CN100356917C - 用作糖尿病治疗中的PPAR－α和PPAR－γ激活剂的羧酸取代的噁唑衍生物 - Google Patents

用作糖尿病治疗中的PPAR－α和PPAR－γ激活剂的羧酸取代的噁唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物及其药学可接受的盐和酯，其中R1-R7如本说明书和权利要求中所定义。这些化合物用于治疗诸如糖尿病这样的疾病。

Description

用作糖尿病治疗中的PPAR-α和PPAR-γ激活剂 的羧酸取代的唑衍生物
本发明涉及新唑衍生物、其制备方法及其用作药物的应用。本发明特别涉及通式(I)的化合物及其药学可接受的盐和酯类：
Figure C0281009600071
其中：
R1是芳基或杂芳基；
R2、R3、R4和R6彼此独立为氢、羟基、低级链烯基、卤素、低级烷基和低级烷氧基，其中R2、R3、R4和R6中至少一个不是氢；或
R3和R4彼此结合联同它们所连接的碳原子一起成环，和R3和R4共同为-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)3-5-、-O-(CH2)2-3-或-(CH2)2-3-O-和，其中R2和R6如上述所定义；
R5是低级烷氧基、低级链烯基氧基、
Figure C0281009600072
或
Figure C0281009600073
R7是氢或低级烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是氢或低级烷基；
R10是芳基；
n是1、2或3；
其中碳原子Ca与碳原子Cb之间的键是碳碳单键或双键。
过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPAR′s)是核激素受体超家族成员，这些成员是调节基因表达的配体-活化性转录因子。已经鉴定并克隆了它们的不同亚型。这些不同的亚型包括PPARα、PPARβ(也称作PPARδ)和PPARγ。存在至少两种主要的PPARγ同工型。尽管PPARγ1在大部分组织中遍在表达，但是几乎仅在脂肪细胞中发现了较长的同种型PPARγ2。相反，PPARα主要在肝、肾和心脏中表达。PPAR′s调节各种身体反应，包括葡萄糖稳态和脂质稳态、细胞分化、炎症反应和心血管情况。
糖尿病是患者控制血糖水平的能力受损的疾病，因为患者已经部分丧失了对胰岛素作用作出适当反应的能力。在通常称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的并且折磨着80-90％的发达国家中全部糖尿病患者的II型糖尿病(T2D)中，胰腺中的胰岛仍然产生胰岛素。然而，主要为肌肉、肝和脂肪组织的靶器官对胰岛素刺激表现出深度抗性且身体通过产生非生理性的高水平胰岛素补偿。而在疾病的晚期阶段，因胰腺衰竭而导致胰岛素分泌下降。除此之外，T2D是代谢-心血管疾病综合征。与T2D相关的合并疾病(comorbidities)中例如有胰岛素抗性、脂血异常(dyslipidemia)、高血压、内皮机能障碍和炎性动脉粥样硬化。
目前对糖尿病的一线疗法通常包括低脂肪和低葡萄糖膳食以及锻炼。然而，顺应性是有限的且随着疾病的进展，用例如磺酰脲或二甲双胍这样的降血糖药治疗就变得必不可少。目前已经引入了使患者对其自身胰岛素恢复敏感的具有前途的一类新药(胰岛素致敏剂)，由此使血糖和甘油三酯水平恢复至正常并消除，或至少减少对外源性胰岛素的需求。吡格列酮(pioglitazone)(ActosTM)和罗西格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂且是在几个国家被批准用于NIDDM的首批代表性药物。然而，这些化合物存在各种副作用，包括罕见的但却是严重的肝毒性(正如使用曲格列酮所观察到的)，且它们增加人的体重。因此，迫切需要用于治疗NIDDM的新的、更好的且更有效的药物。近期的研究提供了PPARα和PPARγ的共同激动作用(coagonism)可以产生具有增强的治疗潜能、即除了对葡萄糖和胰岛素水平正常化之外，还具有改善的脂质分布作用的化合物(Keller和Wahli：《内分泌与代谢趋向》(TrendsEndocrin.Metab.)1993；4：291-296，Macdonald和Lane：《最新生物学》(Current Biology)第5卷pp.618-621(1995))。
本发明的新化合物优于本领域中已知的化合物，因为它们几乎可以同时和极为有效地结合PPARα和PPARγ并激活它们。因此，这些化合物结合了PPARγ活化的降血糖(anti-gylcemic)作用和PPARα活化的抗脂血异常(anti-dyslipidemic)作用。因此，血糖和胰岛素减少(＝胰岛素致敏)，甘油三酯降低，而HDL胆固醇增加(＝脂质分布改善)。此外，这类化合物还可以降低LDL胆固醇、降血压并对抗炎性动脉粥样硬化。由于通过PPARα和PPARγ共激动剂(coagonists)致力于T2D疾病综合征的多方面，所以预计它们与本领域中已知的化合物相比具有增强的治疗潜能。
与已知化合物相比，本发明的化合物表现出改善的药理特性。
除非应有说明，列出下列定义来举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，所用的术语″低级″指的是由1-7个、优选1-4个碳原子组成的基团。
术语″卤素″指的是氟、氯、溴和碘。
术语″保护基″指的是用于暂时阻断官能基的活性的基团，诸如、例如酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、甲硅烷基或亚胺衍生物。众所周知的保护基例如有可以用于保护氨基的叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、芴基甲氧基羰基或二苯基亚甲基，或可以用于保护羧基的低级烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯类。
单独或与其它基团联用的术语″烷基″指的是1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。烷基可以被例如卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-羰基、NH2、N(H，低级烷基)和/或N(低级烷基)2取代。
单独或与其它基团联用的术语″低级烷基″指的是1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步以诸如甲基，乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等这样的基团为典型。低级烷基可以具有上述关于术语″烷基″的取代方式。
″烷氧基″指的是基团R′-O-，其中R′是烷基。术语″低级烷氧基″指的是基团R′-O-，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。
单独或与其它基团联用的术语″低级链烯基″表示含有烯键和多达8个、优选多达6个、特别优选多达4个碳原子的直链或支链烃残基。链烯基的实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。优选的实例是2-丙烯基。
术语″低级链烯基氧基″指的是基团R″-O-，其中R″是低级链烯基。低级链烯基氧基的实例是丁烯氧基，特别是丁-3-烯氧基。
术语″芳基″指的是苯基或萘基，优选苯基，它们可以任选被下列基团单取代或多取代、特别是单取代或二取代：卤素、羟基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、羧基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、芳基和/或芳氧基。优选的取代基是卤素、CF3、低级烷基和/或低级烷氧基。
术语″杂芳基″指的是可以含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的5-或6-元芳环，诸如呋喃基、吡啶基、1，2-二嗪基、1，3-二嗪基和1，4-二嗪基、噻吩基、异唑基、唑基、咪唑基或吡咯基。术语″杂芳基″进一步指的是：含有两个5-或6-元环的二环芳香基，其中一个环或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，诸如吲哚或喹啉；或部分氢化的二环芳香基，诸如，例如二氢吲哚基。杂芳基可以具有上述有关术语″芳基″的取代方式。优选的杂芳基例如是可以任选如上所述被取代、优选被卤素、CF3、低级烷基和/或低级烷氧基取代的噻吩基和呋喃基。
术语″药学可接受的盐″包括通式(I)化合物与无机酸或有机酸形成的对活生物体而言是无毒性的盐，所述的无机酸或有机酸诸如有盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。优选的与酸形成的盐是甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐。通式I的化合物进一步与药学可接受的碱成盐，诸如：碱金属盐，例如Na-盐和K-盐；碱土金属盐，例如Ca-盐和Mg-盐；和铵盐或取代的铵盐，诸如，例如三甲铵盐。术语″药学可接受的盐″也指的是这类盐。
通式I的化合物也可以是溶剂化、例如水化。可以在制备过程中进行溶剂化或例如可以因最初无水的通式I化合物的吸湿特性而进行(水化)。术语药物上接受的盐还包括药学可接受的溶剂合物。
通式I化合物的药学可接受的酯类指的是通式(I)的化合物可以在官能基上被衍生成能够在体内转化成其母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理上可接受的且代谢不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，任何类似于代谢不稳定的酯类能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的生理上可接受的等价物都属于本发明的范围。
更具体的说，例如，可以使通式I化合物的COOH基酯化。烷基和芳烷基酯类是合适的酯类的实例。甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和苄酯是优选的酯类。尤其优选甲酯和乙酯。药物上有用的酯类的其它实例是例如使羟基酯化的通式I的化合物。这类酯的实例有甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、异丁酸酯、戊酸酯、2-甲基丁酸酯、异戊酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。优选的酯是乙酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。
通式I的优选化合物是通式Ib的化合物及其药学可接受的盐：
Figure C0281009600111
其中：
R1是芳基或杂芳基；
R2、R3和R4彼此独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中R2、R3和R4中至少一个不是氢；或
R3和R4与它们所连接的碳原子彼此结合成环和R3和R4共同为-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)3-5-；且其中R2如上述所定义；
R5是低级烷氧基或
Figure C0281009600121
本发明在特别优选的实施方案中涉及通式的(I)化合物，其特征在于通式(Ibb)及其药物上会接受的盐：
Figure C0281009600122
其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义。通式(Ibb)指的是带有按照Cahn-Ingold-Prelog-规则(Convention)的S构型的不对称碳原子C*。
此外，优选如上文所定义的化合物，其中R1是任选被1-3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自卤素、CF3、低级烷基和低级烷氧基组成的组，而未取代的苯基是尤其优选的。此外，优选如上文所定义的化合物，其中R1是任选被1-3个取代基取代的噻吩基，所述的取代基独立地选自卤素、CF3、低级烷基和低级烷氧基组成的组，特别优选未取代的噻吩基。
还优选通式(I)的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳原子彼此结合成环和R3和R4共同为-CH＝CH-CH＝CH-，且R2和R6为氢。这类化合物由此含有下列部分：
Figure C0281009600131
此外，优选通式(I)的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳原子彼此结合成环和R3和R4共同为-CH＝CH-S-，且R2和R6为氢。这类化合物由此含有下列部分：
Figure C0281009600132
此外，优选如上文所定义的化合物，其中R2、R3和R4彼此独立为氢或低级烷基，特别优选其中的R2和R3是甲基且R4是氢的那些化合物。通式(I)的其它特别优选的化合物是这样一些化合物，其中R2是甲基且R3和R4是氢。通式(I)的其它特别优选的化合物是这样一些化合物，其中R4是甲基且R2和R3是氢。特别优选的是R6是氢的那些通式I化合物。
R5是低级烷氧基的通式(I)的化合物代表本发明优选的实施方案；在代表本发明特别优选的实施方案的那些化合物中，R5是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基或己氧基。其它优选的化合物是这样一些化合物，其中R5是：
Figure C0281009600133
优选通式I的化合物及其药学可接受的盐。特别优选通式I的化合物。
本发明的优选方面在于通式I的化合物及其药学可接受的盐，其中：R2、R3和R4彼此独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中R2、R3和R4中至少一个不是氢；或
R3和R4与它们所连接的碳原子彼此结合成环，和R3和R4共同为-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)3-5-；且其中R2如上述所定义；
R5是低级烷氧基或
Figure C0281009600141
R6是氢；
R7是甲基；
n是2；
其中碳原子Ca与碳原子Cb之间的键是碳碳单键。
优选通式I的化合物，其中R1是任选被一个或多个、特别是1-3个取代基取代的苯基或噻吩基，所述的取代基独立地选自三氟甲基、芳基、烷基、烷氧基和卤素。特别优选通式I的化合物，其中R1是苯基或被1-3个独立地选自烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基。
本发明的另一个优选的方面是通式I的化合物，其中R2、R3、R4和R6彼此独立地选自氢、羟基、低级烷基和低级烷氧基，其中R2、R3、R4和R6中至少一个不是氢；或R3和R4与它们所连接的碳原子彼此结合成环，和R3和R4共同为-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-；且其中R2和R6如上述所定义。
特别优选通式I的化合物，其中R2、R3、R4和R6彼此独立地选自氢、羟基、低级烷基和低级烷氧基且其中R2、R3、R4和R6中至少一个不是氢。另外特别优选通式I的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳原子彼此结合成环，和R3和R4共同为-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-；且其中R2和R6如上述所定义。同样特别优选通式I的化合物，其中R6是氢。
其它优选的是通式I的化合物，其中R2和R6是氢且R3和R4与它们所连接的碳原子彼此结合成环，和R3和R4共同为-CH＝CH-S-或-S-CH＝CH-。
特别优选通式I的化合物，其中R3和R4共同为-CH＝CH-S-。这类化合物由此是下列通式的化合物：
Figure C0281009600151
本发明的另一个优选的方面是通式I的化合物，其中R5是低级烷氧基或
Figure C0281009600152
特别优选通式I的化合物，其中R5是低级烷氧基。其它特别优选的化合物是通式I的化合物，其中R5是甲氧基、乙氧基或丙氧基。
本申请的其它优选方面是通式I的化合物，其中R7是烷基。特别优选通式I的化合物，其中R7是甲基。
另外优选通式I的化合物，其中R8是低级烷基、特别是甲基。
另外优选通式I的化合物，其中R9是氢。其它优选的是通式I的化合物，其中R9是低级烷基。
其它优选的是通式I的化合物，其中R10是苯基或被低级烷基取代的苯基。特别优选通式I的化合物，其中R10是苯基。
优选通式I的化合物，其中n是1。其它优选的是通式I的化合物，其中n是2或3。特别优选通式I的化合物，其中n是2。
通式I的化合物可以含有几个不对称中心且可以作为旋光纯对映体、对映体混合物、诸如、例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物混合物的形式存在。例如，可以通过拆分所述的外消旋物、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂(adsorbens)或洗脱剂进行的色谱法)获得旋光形式。
术语″不对称碳原子″(C*)指的是带有4个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog-规则，不对称碳原子可以具有″R″或″S″构型。
优选通式(I)的手性化合物，其特征在于通式(Ia)；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上文所定义。通式(Ia)指的是不对称碳原子C*具有S构型：
Figure C0281009600162
特别优选通式(Ia)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7和n如上文所定义且其中R5指的是低级烷氧基。
优选通式I的化合物，其中碳原子Ca与碳原子Cb之间的键是碳碳双键(按照Cahn-Ingold-Prelog-规则的E-或Z-构型)。因此，这些化合物具有下列通式(Ic)：
Figure C0281009600171
优选E-构型。特别优选Z-构型。
此外，特别优选通式I的化合物，其中碳原子Ca与碳原子Cb之间的键是碳碳单键。因此，这些化合物具有下列通式(Id)：
Figure C0281009600172
通式(I)的优选化合物是选自下列组的那些化合物：
1.2-甲氧基-3-{4-2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
2.2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
3.3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-丙氧基-丙酸；
4.2-丁氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
5.2-异丁氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
6.2-己氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
7.2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸；
8.2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸；
9.3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸；
10.2-丁氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸；
11.(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
12.(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
13.(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸；
14.(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸；
15.2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸；
16.2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
17.3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
18.2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
19.2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
20.2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
21.(S)-2-甲氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸；
22.(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸；
23.(S)-2-甲氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
24.(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
25.(S)-3-{4-[2-(2-联苯基-4-基-5-甲基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸；
26.(S)-3-{4-[2-(2-联苯基-4-基-5-甲基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸；
27.(S)-3-{4-[2-(2-联苯基-4-基-5-甲基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-丙氧基-丙酸；
28.(S)-3-{4-[2-(2-联苯基-4-基-5-甲基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-甲氧基-丙酸；
29.(S)-3-{4-[2-(2-联苯基4-基-5-甲基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-丙酸；
30.(S)-3-{4-[2-(2-联苯基-4-基-5-甲基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸；
31.(S)-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸；
32.(S)-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-丙酸；
33.(S)-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸；
34.(S)-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸；
35.(S)-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-甲氧基-丙酸；
36.[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸；
37.[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸；
38.[rac]-2-丁氧基-3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
39.[rac]-2-丁氧基-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
40.[rac]-2-丁氧基-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
41.[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸；
42.[rac]-2-甲氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸；
43.[rac]-3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-2-甲氧基-丙酸；
44.[rac]-2-甲氧基-3-(4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
45.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
46.[rac]-3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-2-异丙氧基-丙酸；
47.(S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸；
48.[rac]-3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸；
49.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸；
50.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸；
51.[rac]-3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸；
52.[rac]-3-(4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-2-甲氧基-丙酸；
53.[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸；
54.[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸；
55.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
56.[rac]-2-甲氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
57.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
58.[rac]-3-(4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸；
59.[rac]-3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸；
60.[rac]-3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸
61.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸；
62.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸；
63.[rac]-3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸；
64.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
65.(S)-2-丁-3-烯氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
66.[rac]-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-丙氧基-丙酸；
67.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸；
68.[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-异丙氧基-丙酸；
69.(S)-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-异丙氧基-丙酸；
70.[rac]-3-(4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-丙氧基-丙酸；
71.[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸；
72.[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-丙氧基-丙酸；
73.[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-异丙氧基-丙酸；
74.[rac]-2-异丙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸；
75.2Z-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸；
76.[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
77.2(S)-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
78.2(R)-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
79.3-{2，3-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2Z-乙氧基-丙烯酸；
80.[rac]-3-{2，3-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基]-2-乙氧基-丙酸；
81.3-{2，6-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2Z-乙氧基-丙烯酸；
82.[rac]-3-{2，6-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
83.2Z-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙烯酸；
84.2E-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙烯酸；
85.[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙酸；
86.[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基}-丙酸；
87.2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-4-基}-丙烯酸；
88.2E-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-4-基}-丙烯酸；
89.[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-4-基}-丙酸；
90.[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基}-丙酸；
91.[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙酸；
92.[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸；
93.[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸；
94.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并b]噻吩-7-基)-丙酸；
95.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
96.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
97.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
98.(S)-2-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸；
99.2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙烯酸；
100.(S)-2-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙酸；
101.[rac]-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-甲氧基-丙酸；
102.[rac]-2-甲氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸；
103.2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙烯酸；
104.[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸；
105.[rac]-2-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-(Z)-丙烯基氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
106.[rac]-2-[1-甲基-3-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-(Z)-丙烯基氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
107.[rac]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-[3-氧代-3-苯基-1-三氟甲基-(Z)-丙烯基氨基]-丙酸；
108.[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸；
109.[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-丙酸；
110.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸；
111.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸；
112.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸；
113.[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸；
114.[rac]-2-甲氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
115.[rac]-2-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
116.[rac]-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸锂
117.[rac]-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；
118.[rac]-3-{2-羟基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；
119.[rac]-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基-(Z)-丙烯基氨基)-丙酸；
120.[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯并呋喃-7-基]-丙酸；
121.[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-唑-4-基甲氧基)-苯并呋喃-7-基]-丙酸；
122.[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙酸；
123.[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸；
124.[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙酸；
125.[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基]-丙酸；
126.[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基}-丙酸；
127.[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸；
128.[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基}-丙酸；
129.[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
130.[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
131.[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸；
132.[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
133.[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸；
134.(S)-2-丁-3-烯氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
135.3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2Z-乙氧基-丙烯酸；
136.[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸；
137.[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
138.[rac]-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸；
139.2Z-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙烯酸；
140.[rac]-2-乙氧基-3-[3-甲基-4-(2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
141.(S)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸；
142.2Z-丁-3-烯氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸；
143.2E-丁-3-烯氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸；
144.[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
145.[rac]-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
146.[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；
147.[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸；
148.[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸；
149.[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸；
150.[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-丙酸；
151.[rac]-2-乙氧基-3-[7-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-4-基]-丙酸；
152.[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸；
153.[rac]-2-乙氧基-3-(7-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸；
154.[rac]-3-(7-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-4-基)-2-乙氧基-丙酸；
155.[rac]-3-{7-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-2-乙氧基-丙酸；
156.(S)-2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
157.(2S)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
158.[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
159.[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-丙酸；
160.(2S)-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
161.(2S)-2-乙氧基-3-{2-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
162.[rac]-2-异丙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
163.(S)-2-异丙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
164.[rac]-3-{3-烯丙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸.
特别优选的通式I的化合物选自下列组：
2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-丙氧基-丙酸；
(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
(S)-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸；
(S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸；
2Z-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸；
2(S)-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
2Z-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙烯酸；
[rac]-2-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-(Z)-丙烯基氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b噻吩-7-基}-丙酸；
[rac]-3-{2-羟基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；
[rac]-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基-(Z)-丙烯基氨基)-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸；
(2S)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；和
(2S)-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。
其它特别优选的是(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸及其药学可接受的盐和酯类。最优选(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
通式(I)的化合物可以带有一个和多个不对称碳原子且可以异旋光纯对映体的形式或作为外消旋物存在。本发明包括所有这些形式。
可以理解的是，可以将本发明通式(I)化合物的官能基衍生成能够在体内转化成其母体化合物的衍生物。
本发明的另一个方面是通式I化合物的制备方法，该方法包括使通式II的化合物脱保护的步骤：
Figure C0281009600291
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上文所定义且PG是保护基。
本发明还涉及如上文所定义的通式(I)化合物的制备方法，
Figure C0281009600301
其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义且PG是保护基，该方法包括下列步骤：除去通式(IIa)化合物上的保护基；且任选将所得通式(I)的化合物转化成药学可接受的盐。
通式(II)化合物上可能的保护基PG例如是低级烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯，可以将它们用于保护相应的羧基。可以例如在10-50℃的温度范围内、有诸如、例如LiOH或NaOH这样的碱存在的情况下和在诸如、例如H2O、乙醇、四氢呋喃或二烷这样的溶剂或这类溶剂的混合物中除去低级烷基-酯保护基。可以例如在10-50℃的温度范围内和有乙酸锌存在的情况下除去β-三氯乙酯保护基。可以例如在20-65℃的温度范围内和有氟化四丁铵存在的情况下在四氢呋喃中除去-三甲代甲硅烷基乙酯保护基。将如上所定义的通式(I)化合物转化成药物上会接受的盐的方法是本领域中公知的。
本发明进一步涉及按照如上所定义的方法制备的如上所定义的通式(I)的化合物。
如上所述，可以将本发明的通式(I)的化合物用作治疗和/或预防由PPAR和/或PPARγ激动剂调节的疾病的药物。这类疾病的实例是糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、升高的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化性疾病和代谢综合征。优选用作治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病的药物的应用。
本发明由此涉及包括如上所定义的化合物和药学可接受的载体和/或辅剂的药物组合物。
此外，本发明涉及作为治疗活性物质、特别是作为用于治疗和/或预防由PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的治疗活性物质的如上所定义的化合物。这类疾病的实例是糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、升高的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化性疾病和代谢综合征，优选非胰岛素依赖性糖尿病。
本发明在另一个实施方案中涉及由PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的治疗方法，该方法包括对人或动物给予通式I的化合物的步骤。这类疾病的优选实例是糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、升高的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化性疾病和代谢综合征，优选非胰岛素依赖性糖尿病的治疗和/或预防方法。
本发明进一步涉及如上所定义的化合物在治疗和/或预防由PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病中的应用。这类疾病的优选实例是糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、升高的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化性疾病和代谢综合征，优选非胰岛素依赖性糖尿病。
此外，本发明涉及如上所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防由PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的药物中的应用。这类疾病的优选实例是糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、升高的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化性疾病和代谢综合征，优选非胰岛素依赖性糖尿病。这类药物包括如上所定义的化合物
可以按照下列方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备通式(I)的化合物。各反应步骤所用的适宜反应条件对本领域技术人员而言是公知的。原料可以商购或可以按照类似于下列方法或实施例中的方法的方法或通过本领域中公知的方法制备，例如来自WO 94/27995、WO 98/42704和EP 1078923及其中引述的文献和下文中引述的文献的方法。
例如，可以按照反应流程1、反应流程2和反应流程3中所述的方法或通过类似方法合成通式(I)化合物的外消旋物(反应流程1中的化合物11、反应流程2中的化合物8、反应流程3中的化合物rac-6)以及带有烷氧基取代基R5的式(I)的非手性烯属化合物(反应流程1中的化合物11)。
例如，可以按照反应流程3中所述的方法或通过类似方法合成带有氨基取代基R5的通式(I)化合物的外消旋物和旋光纯类似物(反应流程3中的化合物6)。
可以按照反应流程4中所述的方法或通过类似方法制备带有烷氧基取代基R5的通式(I)化合物的纯手性化合物(反应流程4中的化合物8)。
反应流程1，第1部分
Figure C0281009600321
反应流程1，第2部分
Figure C0281009600331
酚类1和/或醛类6是公知的或可以通过本领域中公知的方法合成。反应流程5-10中给出了这类酚和醛的可能的合成的实例。按照众所周知的步骤使芳基-唑化合物2(如反应流程11-12中所述制备)与酚类1或醛类6缩合：如果R12代表羟基，那么例如通过Mitsunobu-反应，使用三苯膦和二-叔-丁基-、二异丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯作为试剂；Mitsunobu-反应优选在环境温度下和如甲苯或四氢呋喃这样的溶剂中进行。备选地，如果R12代表卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，那么可以在室温-140℃的范围的温度、优选在50℃左右的温度和有如碳酸铯或碳酸钾这样的弱碱存在的情况下在如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲基-乙基酮这样的溶剂中使芳基-唑化合物2与酚类1或醛类6反应；由此得到醚化合物3或醛类5(步骤a)。然后，例如通过优选在0℃下通过用三烷和HBr、优选62％HBr水溶液在惰性溶剂、优选二氯甲烷中处理而使前者进行溴甲基化，从而得到高度反应性的通常十分不稳定的亲电子试剂4(步骤b)。该亲电子试剂适合于使烷氧基-乙酸酯7的烯醇化物(R11＝低级烷基)、优选使在-78℃下通过用强非亲核碱、如二异丙基酰胺锂在惰性溶剂、如四氢呋喃中处理7制备的锂-烯醇化物烷基化。为了增加烯醇化物亲电子试剂的反应性，该反应优选在有共溶剂、如六甲基磷酰胺甲基(HMPA)或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)存在的情况下进行而得到酯类9(步骤d)。另一方面，还可以通过Vilsmeier甲酰化或通过在-78℃-溶剂的回流温度的温度和有四氯化钛存在的情况下在二氯甲烷中用二氯甲基甲醚甲酰化得到醛化合物5(步骤c)，优选在-78℃左右的温度下和如四氢呋喃这样的惰性溶剂中使得到的醛化合物5与烷氧基-乙酸酯7的烯醇化物反应(优选用强非亲核碱、如二异丙基酰胺锂在惰性溶剂、如四氢呋喃中处理7制备的锂-烯醇化物)，从而得到羟醛8、为非对映体混合物(步骤e)。在0℃-60℃和有路易斯酸、如三氟化硼或质子酸、如三氟乙酸存在的情况下在适宜溶剂、如三氟乙酸本身中用还原剂、例如三乙基硅烷除去8上的苄羟基而得到外消旋酯类9(步骤f)。另一方面，可以在有碱、如碳酸钾或8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在的情况下使醛类5与维悌希盐、诸如(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物或(甲氧基-甲氧基羰基-甲基)-三苯基-磷溴化物在溶剂、如异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃或其混合物中并优选在0℃-该溶剂的回流温度下反应而得到丙烯酸酯类10、为E和/或Z异构体(步骤g)。使用钯/活性碳作为催化剂、优选在室温和1个大气压下以及溶剂、如甲醇、四氢呋喃、乙酸、二氯甲烷及其混合物中氢化丙烯酸酯类10而得到外消旋酯类9(步骤h)。可以使用延长的反应时间对R3-R4与连接的苯环共同形成苯并呋喃部分的化合物进行氢化而得到相应的苯并-二氢呋喃类似物。在R3-R4与连接的苯环共同形成苯并噻吩部分的化合物中，优选在如四氢呋喃/甲醇这样的溶剂中和室温-该溶剂的回流温度之间进行双键还原。可以按照标准步骤、例如通过用碱金属氢氧化物、如LiOH或NaOH在极性溶剂混合物、如四氢呋喃/乙醇/水中处理任选使酯类9和10水解而得到羧酸11(步骤i)。
反应流程2
Figure C0281009600351
可以通过已知甲酰化反应、诸如Vilsmeier甲酰化或通过在有四氯化钛存在的情况下、优选在二氯甲烷中和-78℃-该溶剂的回流温度之间的温度下用二氯甲基甲醚甲酰化而由酚类1或被护酚类2(引入保护功能基，优选苄醚：步骤a)得到醛类3(任选携带保护官能基)(步骤b)。然后在有碱、如碳酸钾或8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在的情况下使醛类3与维悌希盐、诸如(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物或(甲氧基-甲氧基羰基-甲基)-三苯基-磷溴化物在溶剂、如异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃或其混合物中并优选在0℃-该溶剂的回流温度下反应而得到丙烯酸酯类4、为E和/或Z异构体(步骤c)。在如甲醇、乙醇或四氢呋喃这样的溶剂中用钯/活性碳对丙烯酸酯类4进行催化氢化而得到酚类5(步骤d)。在R3-R4与连接的苯环共同形成苯并噻吩部分的情况中，优选两步过程：在第一个反应中，在甲醇与四氢呋喃的混合物中和室温-该溶剂的回流温度之间使用镁还原丙烯酸酯部分中的双键。随后例如在溶剂、如二氯甲烷中和室温-该溶剂的回流温度下通过使用二甲硫和醚合三氟化硼裂解如苄醚这样的保护基而得到酚类化合物5。然后使用对用芳基唑类缩合酚类1或4-羟基-苯甲醛类所述的众所周知的步骤用芳基唑类6将得到的酚类化合物5缩合成醚化合物7(步骤e)。可以使用碱水解的标准条件任选将酯类7皂化成酸类8(步骤f)。
反应流程3
Figure C0281009600361
Figure C0281009600371
可以通过下列步骤制备α氨基酯类4：i)优选在-78℃下通过用强非亲核碱、如二异丙基酰胺锂在惰性溶剂、如四氢呋喃中处理强被护的甘氨酸酯、优选N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯转化成相应的烯醇化物、优选锂-烯醇化物；ii)优选在-78℃-室温下和且优选在有增加亲电子试剂、如六甲基磷酰胺(HMPA)或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)反应性的共溶剂存在的情况下使由此形成的烯醇化物与苄基溴1(反应流程1中的化合物4)反应；iii)用例如稀释的氯化氢溶液这样的酸水解亚胺中间体(步骤a)。另一方面，可以通过下列步骤由醛类2(反应流程1中的化合物5)制备α氨基酯类4：i)获自有诸如Huenig′s碱这样的碱存在的情况下用适宜的膦酰基甘氨酸酯、例如在溶剂、如二氯甲烷或四氢呋喃中N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯中和室温-该溶剂的回流温度下进行缩合而得到氨基甲酸烯胺酯3；ii)在有钯/活性碳存在的情况下和溶剂、如乙酸乙酯、四氢呋喃或甲醇中例如使用氢对氨基甲酸烯胺酯进行催化氢化并脱保护(步骤b，c)。可以i)通过使用制备手性HPLC柱色谱分离成对映体或ii)通过在有携带手性配体、如1，2-双[(2S，5S)-2，5-二乙基正膦酰基]-苯[比较《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)(2000)，122(16)，3830-3838]的铑催化剂存在的情况下在溶剂、如甲醇中对氨基甲酸烯胺酯3进行催化氢化、随后使用标准反应条件、如借助于钯催化剂的氢解除去Z-保护基得到旋光纯的α氨基酯类4(优选其(S)-异构体)。然后通过任选在有催化剂、如对甲苯磺酸存在的情况下和回流温度下在惰性溶剂、如甲苯中与适宜酮类反应而将α氨基酯类4转化成烯胺类5。在这种情况中，在有Pd/活性炭存在的情况下和180℃左右将2-苯甲酰基-环己酮在惰性溶剂、如茴香醚中用作酮成分，随后通过芳构化形成烯胺(步骤d)。可以使用碱性水解的步骤条件任选将烯胺-酯类rac-5或(S)-5皂化成酸rac-6或(S)-6(步骤e)。
反应流程4
Figure C0281009600381
可以按照反应流程4中所述的方法或通过本领域中公知的类似方法制备式8的纯手性α烷氧基苯基-丙酸化合物。
在-78℃左右和有强碱、如正丁基锂存在的情况下在惰性溶剂、如四氢呋喃中使众所周知的手性助剂2[(S)-4-苄基-唑烷-2-酮]与烷氧基-乙酰氯缩合成结构单元3(步骤a)。然后按照文献步骤[《不对称四面体》(Tetrahedron Asymmetry)(1999)，10，1353-1367]用二丁基三氟甲磺酸酯和叔丁胺、如三乙胺在二氯甲烷中处理后者而生成相应的烯醇化硼，随后在低温下使其与苯甲醛类4(反应流程1中的化合物5)反应而得到化合物5(步骤b)。在化合物5中，主要为全部4种可能立体异构体之一(没有严格验证表示的立体化学)。然后如非议论者1种将化合物8转化成化合物9所述以还原方式除去苄羟基而得到前末端基中间体6(步骤c)。最终可以通过下列步骤不经外消旋化得到酯类7或酸化合物8：在0℃左右的温度下使用乙醇钠在相应的作为溶剂的醇种或在入四氢呋喃或二烷中谨慎进行醇解(步骤d)；或在0℃下通过用四氢呋喃/水稀释的NaOH谨慎氢解(步骤e)。可以通过手性HPLC或通过1H-NMR-光谱在有手性溶剂、如1-(9-蒽基)-2，2，2-三氟-乙醇存在的情况下测定化合物7和8的光学纯度且发现在所有例举的情况中该纯度均很高。
酚类1和/或醛类6(反应流程1)、酚类1和/或被护酚类2和/或被护醛类3(反应流程2)和唑类2(反应流程1)是已知的或可以通过本领域中公知的方法合成。将用于合成这些关键中间体的可行的方法的实例列在反应流程5-12中。
反应流程5
Figure C0281009600401
4-羟基-苯并呋喃类5[《合成通讯》(Synthetic Communications)(1986)，16(13)，1635-1640；Helvetica Chimica Acta(1933)，16，121-129]和4-羟基-苯并噻吩类8[Jpn.Kokai Tokkyo Koho(2001)，2001048876A2]是已知的。因此，可以在甲醇中和0℃-甲醇的回流温度温度下以及有碱、如氢氧化钾存在的情况下使5-位上携带可变取代基R6的环己烷-1，3-二酮类与溴-丙酮酸在反应，随后在100℃下用盐酸处理而得到呋喃甲酸类3(步骤a)。优选在回流状态下和惰性溶剂、如十氢化萘中以及有氢受体、如十二碳烯和钯/碳存在的情况下处理这些呋喃甲酸类3，从而得到羧基-苯并呋喃类4(步骤b)，通过在200℃-240温度下的喹啉中用铜粉使其脱羧而得到苯并呋喃类5(步骤c)。优选在-78℃-室温的温度范围内和溶剂、如四氢呋喃或1，2-二甲氧基-乙烷中用适宜的乙烯基锂或乙烯基镁衍生物处理2-噻吩醛6，随后在原位用乙酐处理而得到带有可变取代R6的噻吩类7(步骤d)。优选在100℃-160℃温度范围内和一般含有乙酐、三乙胺、甲苯或四氢呋喃的溶剂混合物中优选在20-60巴的压力下使用一氧化碳、钯催化剂、如乙酸钯、膦、如三苯膦处理噻吩类7而在皂化乙酸酯官能基后得到苯并噻吩类8(步骤e)。
反应流程6
Figure C0281009600411
可以将在5位上任选被溴取代的2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛1转化成苯并[b]噻吩-7-醇6或5-溴-苯并[b]噻吩-7-醇6。该步骤可以按照与《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)Perkin Trans.1 1983(12)，2973-7中所述类似的方式进行。为了将2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛转化成苯并[b]噻吩-7-醇：优选在0℃-室温的温度和有含水碱、如氢氧化钾水溶液或在有有机碱、如二异丙基乙胺存在的情况下在溶剂、如四氢呋喃中用N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯处理而生成硫代氨基甲酸酯类2(步骤a)；在200℃-280℃的温度下不使用溶剂或优选在惰性溶剂、如二苯醚中进行热重排而得到S-芳基硫代氨基甲酸酯类3(步骤b)；然后在溶剂、如醇中优选在室温-该溶剂的回流温度之间用碱、如氢氧化钠或氢氧化钾皂化而得到苯硫酚类4(步骤c)；苯硫酚类4与氯乙酸钠在有碱、如氢氧化钠或氢氧化钾存在的水或水醇混合物中和室温-该溶剂的回流温度温度范围内发生反应而得到苯并噻吩-甲酸类5(步骤d)；例如在200℃-240℃的℃下和有铜粉存在的喹啉中脱羧，随后例如通过用氢溴酸的乙酸水溶液在回流状态下处理裂解甲基醚官能基，最终得到苯并[b]噻吩-7-醇类6(步骤e)。7-羟基-苯并呋喃是已知和商购的[《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1987)，30(1)，62-7]。按照与上述相似的顺序，通过在60℃-120℃的温度下和有碱、如碳酸钾存在的溶剂、如N，N-二甲基钾酰胺中与氯乙酸乙酯反应而由2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛1制备5-溴-类似物，从而得到苯并呋喃甲酸7(步骤f)。如上所述脱保护且然后在200℃左右的温度下优选用盐酸吡啶确保醚裂解而得到5-溴-7-羟基-苯并呋喃8(步骤g)。
反应流程7
Figure C0281009600421
具有5、6和7的环大小的1-羟基-萘1和2，3-增环的酚类2是商购或已知的[参见：《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)(1988)，110(19)，6471-6480；U.S.(2000)6121397；PCT国际申请(1999)WO99/10339]。可以通过充分建立的步骤、即还原硝基官能基、例如通过在有巴催化剂存在的情况下氢化、随后重氮化、Sandmeyer反应并裂解甲醚官能基而由3-硝基-1-甲氧基-萘3[Monatsh.Chem.(1992)，123(6-7)，637-645]制备携带在后续步骤中进行合成修饰的官能基的中间体3-溴-1-羟基-萘4，从而得到3-溴-1-羟基-萘4(步骤a、b、c)。2，3-增环的羧酸类5是已知的、其3-溴类似物是已知的或可以通过溴化芳核的建立方法制备[《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1978)，43(11)，2167-70；Ger.Offen.(1977)，DE 2633905](步骤d)。然后可以通过公知方法，诸如：例如用硼烷彻底还原成相应的醇、例如通过使用Swern条件(草酰氯/二甲亚砜/三乙胺的二氯甲烷溶液，-78℃-室温)氧化成相应的醛、随后用过乙酸(40％)进行Baeyer-Villiger氧化而将这类3-溴-苯甲酸转化成相应的酚类7(步骤e，f，g)。
反应流程8
Figure C0281009600431
特征在于增环的六氢吡喃环的溴-甲氧基化合物1是已知的[《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)(1982)，60(16)，2093-8]。在200℃左右的温度下用盐酸吡啶裂解甲氧基醚官能基而得到3-溴-苯酚2(步骤a)。可以如下获得异构体结构单元：可以将羧酸3[U.S.(1999)，美国专利US5,856,529 A]溴化成3-溴衍生物4(步骤b)，可以按照反应流程7中将化合物6转化成化合物7所述类似的顺序将3-溴衍生物4转化成苯酚5(步骤c、d、e)。
反应流程9
可以首先通过将溴化合物转化成相应的芳基-锂衍生物(例如优选在-78℃左右的温度下通过在如四氢呋喃这样的溶剂中使用烷基锂试剂)且然后使用本领域中众所周知的各种亲电子试剂使后者骤冷将任选携带保护官能基的3-溴-苯酚1转化成携带可变取代基R6的类似酚类(步骤a)。为了合成酚类(R＝OH)，在-78℃-四氢呋喃的回流温度的温度下使芳基锂化合物与三甲基硼酸酯反应，随后优选在四氢呋喃的回流温度下用例如N-甲基码啉N-氧化物氧化[比较《合成通讯》(Synlett)1995(09)，931-932]。然后可以通过众所周知的方法将带有R6＝OH的这些酚类2转化成相应的醚化合物。
反应流程10
Figure C0281009600442
Figure C0281009600451
可以通过已知的亲电芳香取代方法进一步将任选携带保护官能基的酚类1官能化成携带其它取代基R2的酚类2。在许多情况中，形成不同比例的邻位/对位取代产物和邻位/对位二取代产物的混合物，这取决于精确的反应条件。在这类情况中，可以使反应条件最佳化以便获得可能的最高产率的一邻位产物；还可以通过已知方法、诸如硅胶层析法任选将产物混合物分离成纯异构体(步骤a)。可以通过已知的甲酰化、诸如Vilsmeier甲酰化或通过优选在二氯甲烷中和-78℃-该溶剂的回流温度的温度下用存在四氯化钛的二氯甲基甲醚甲酰化而由任选携带保护官能基的酚类1得到4-甲酰基化合物3(步骤b)。然后可以将4-甲酰基化合物3再次用作用于已知亲电芳香取代方法的原料，从而得到携带另一R2取代基的化合物4(步骤c)。
反应流程11
Figure C0281009600461
醛类1是商购或已知的。在有强酸、一般为HCl存在的极性溶剂、如ACOH中按照文献步骤(Diels，O.；Riley，K.；Chem Ber(1915)，48，897)使它们与二酮基一肟类2缩合而得到唑-N-氧化物3(步骤a)。随后在回流状态下用POCl3的二氯甲烷溶液处理而得到相应的伯氯化物4(Goto，Y.；Yamazaki，M.；Hamana，M.；《化学药物简报》(Chem Pharm Bull)(1971)，19，2050，步骤b)。这些中间体或者以其本身使用，按照充分确定的方法转化成相应的醇类或活化的醇类如甲磺酸酯类或甲苯磺酸酯类或转化成溴化物或碘化物，或最终通过与NaCN的SN2-反应而加工，通过腈类5(步骤c)，彻底水解(步骤d)和还原(步骤e)，例如在四氢呋喃中用硼烷，而得到结构单元7。
优选例如如《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)(2000)，10(17)，2041-2044中所述的由相应的芳基或杂芳基甲酰胺类和1，3-二氯丙酮制备R7等于氢的4-氯甲基-2-芳基或2-杂芳基-唑类4。
反应流程12
Figure C0281009600462
Figure C0281009600471
N-酰基-甘氨酸酯类1是商购、已知的或可以通过标准N-酰化操作制备。一般易于在-78℃下和如THF这样的非质子溶剂中通过用强非亲核碱、如LiHMDS进行双脱质子化得到一-烯丙基化的酯类2，随后用烯丙基溴处理而选择性生成C-烷基化产物2(步骤a)。进行步骤水解而生成中间体酸类3(步骤b)，然后按照充分建立的文献步骤(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1996)，39，3897)将它们转化成化合物4(步骤c)。使用三氟乙酸和三氟乙酸酐作为试剂进行环合成唑而得到关键的中间体5(步骤d)，最终通过在THF中例如用9-BBN硼氢化得到目标醇类6并随后用H2O2和NaOH彻底氧化处理而对中间体5进行处理(步骤e)。
进行下列试验以便测定通式I化合物的活性。
可以在下列文献中找到有关进行试验的背景信息：Nichols JS等“对过氧化物酶体增殖物激活性受体γ配体结合结构域的闪烁亲近测定法的研发”(″Development of a scintillation proximity assay for peroxisomeproliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″)，(1998)-《生物化学年鉴》(Anal.Biochem.)257：112-119。
通过RT-PCR分别从人脂肪细胞和小鼠肝cRNA中获得人PPARα和小鼠PPARγ的全长cDNA克隆，将它们克隆入质粒载体并通过DNA测序验证。构建细菌和哺乳动物表达载体以产生与PPARγ(aa 174-476)和PPARα(aa 167-469)配体结合结构域(LBD)融合的谷胱苷肽-s-转移酶(GST)和Gal4 DNA结合结构域蛋白。为了完成该步骤，通过PCR由全长克隆扩增编码LBDs的克隆的序列的部分且然后将它们亚克隆入质粒载体pGEX4T-2(Pharmacia)和pFA-CMV(Stratagene)。通过DNA序列分析验证最终的克隆。
通过标准方法在大肠杆菌菌株BL21(pLysS)细胞中进行GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化(参考文献：《最新分子生物学方案》(CurrentProtocols in Molecular Biology)，Wiley Press，由Ausubel等编辑)。
放射性配体结合试验
在TKE10(10mM Tris-HCl，pH 8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中测试PPARα受体的结合情况。对96孔的各孔而言，在RT下将2.4 ug等量的GST-PPARα-LBD融合蛋白和放射性配体、例如40000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸在100ul体积中保温2小时。通过固相分离、使用填充了80ul SG25的MultiScreen平板(Millipore)、按照制造商的建议从未结合的配体中除去结合的配体。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH 8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中测试PPARγ受体的结合情况。对96孔的各孔而言，通过振摇使140ng等量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白与10ug SPA珠(PharmaciaAmersham)在50ul终体积中结合。将所得淤浆在RT下保温1小时并以1300g离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液并在50ul TKE中再溶解含有受体(recptor)包被的珠的半干性沉淀。为进行放射性配体结合，例如加入50u1体积中的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，将该反体系在RT下保温1小时并进行闪烁亲近计数。所有结合试验均在96孔平板上进行且使用OptiPlates(Packard)在PackardTopCount上测定结合配体的量。在有10-4M未结合化合物存在的情况下测定非特异性结合值。按照一式三份制作10-10M-10-4M浓度范围内的剂量反应曲线。
荧光素酶转录报道基因试验
使幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)生长在37℃下和95％O2∶5％CO2气中的含有10％FBS的DMEM培养基中。以105个细胞/孔的密度将细胞接种在6孔平板上且然后用pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表达质粒+pFR-luc报道质粒(Stratagene)和编码作为标准化对照品的碱性磷酸酶(SEAP)的可分泌形式的表达质粒进行批量转染。按照提示的方案使用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)完成转染。在转染后6小时通过胰蛋白酶消化收集细胞并以104个细胞/孔的密度接种在96孔平板上。使细胞粘着24小时后，除去培养基并用100ul不含酚红而含有测试物质或对照配体(终浓度0.1％DMSO)的培养基替换。在将细胞淤物质一起保温24小时后，回收50ul上清液并分析SEAP活性(Roche MolecularBiochemicals)。弃去剩余的上清液，每孔加入50ul PBS，随后加入一个体积的荧光素酶Constant-Light试剂(Roche Molecular Biochemicals)以裂解细胞并引发荧光素酶反应。用Packard TopCount测定SEAP和荧光素酶的发光。将荧光素酶活性对SEAP对照品校准并将有测试物质存在情况下的转录活化表示为在没有所述物质存在情况下保温的细胞中的折叠-活化(fold-activation)。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算EC50值。
本发明的化合物对PPARα和PPARγ显示出的IC50值为0.1nM-50μM、优选1 nM-10μM、特别是1-3500nM、更优选1-500nM。这些化合物进一步对PPARα和PPARγ显示出的EC50值为0.1nM-50μM、优选1nM-10μM、更优选1-3500nM、特别是1-500nM。
PPARαIC50 PPARγIC50 PPARαEC50 PPAIγEC50
实施例1 117nmol/l 46nmol/l 27nmol/l 94nmol/l
实施例2 21.7nmol/l 6.6nmol/l 13nmol/l 21nmol/l
实施例7 114nmol/l 113nmol/l 17nmol/l 68nmol/l
实施例11 38.2nmol/l 18.8nmol/l 50nmol/l 2lnmol/l
实施例48 n.d 3170nmol/l 8nmol/l 464nmol/l
实施例83 109nmol/l 25nmol/l 746nmol/l 188nmol/l
实施例106 259nmol/l 112nmol/l 138nmol/l 501nmol/l
罗西格列酮 失活 465nmol/l 失活 25nmol/l
可以将通式I的化合物及其药学可接受的盐和酯类作为药剂使用，例如，作为直肠、非肠道或局部给药用的药物制剂形式使用。例如，可以通过口服、例如以片剂、包衣片、锭剂、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式给予通式I的化合物及其药学可接受的盐和酯类；通过直肠、例如以栓剂形式给予通式I的化合物及其药学可接受的盐和酯类；通过非经肠道、例如以注射液或输液形式给予通式I的化合物及其药学可接受的盐和酯类；或通过局部、例如以软膏剂、霜剂或油剂形式给予通式I的化合物及其药学可接受的盐和酯类。
可以按照与本领域技术人员熟知的方式进行药物制剂的制备，其通过将所述通式I的化合物及其药学可接受的盐或酯类与适宜的无毒性的惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质且如果需要与常用药物辅剂一起制成格林给药剂型来实现。
合适的载体物质不仅有无机载体物质，而且还有有机载体物质。因此，例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐用作片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊用的载体物质。用于软胶囊的载体物质例如是植物油、蜡和半固体液体多元醇类(取决于活性组分的性质，不过，在软胶囊的情况中不需要非载体)。用于生产溶液和糖浆剂的适宜载体物质例如是水、多元醇类、蔗糖、转化糖等。用于注射液的适宜载体物质例如是水、醇类、多元醇类、甘油和植物油。用于栓剂的适宜载体物质例如是天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇类。用于局部用制剂的使用载体物质是甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇类、固醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
考虑将常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、增稠剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、加溶剂、着色剂和遮盖剂以及抗氧化剂用作药物辅剂。
通式I化合物的剂量可以在宽限内改变，这取决于所控制的疾病、患者的年龄和个体情况以及给药方式；且该剂量当然应适应每种特定情况中的个体需要。对成年患者而言，考虑每日剂量约为1mg-约1000mg，尤其是约1mg-约100mg。随剂量的不同，适宜分几个剂量单位给予所述的每日剂量。
所述的药物制剂方便地含有约0.5-500mg、优选0.5-100mg的通式I的化合物。
下列实施例用于更具体地举例说明本发明。然而，这些实施例不以任何方式来限定本发明的范围。
实施例
缩写：
nBu2BOTf＝二丁基三氟甲磺酸硼；br.＝宽峰，DBAD＝二叔丁基偶氮二羧酸酯；DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯；DEAD＝二乙基偶氮二羧酸酯；DIAD＝二异丙基偶氮二羧酸酯；DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮；eq.＝当量；HPLC＝高效液相色谱法；LDA＝二异丙基氨基化锂(lithium diisopropylamide)；POCl3＝磷酰氯；quint.＝五重峰；RT＝室温；sept.＝七重峰；sext.＝六重峰；THF＝四氢呋喃。
实施例1
a]2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯
在-5°下通过用注射器向0.162g(1.6mmol)二异丙胺溶于3ml无水THF所得到的溶液中加入1.0ml nBuLi(1.5M，己烷)来制备LDA。在冷却至-78°后，加入溶于1ml无水THF的0.177g甲氧基乙酸乙酯(1.50mmol)并将该混合物在该温度下保持15分钟以确保完全脱保护。然后加入溶于5ml无水THF的0.343g 4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑(0.80mmol)。随后加入3ml的DMPU。在干冰温度下搅拌15分钟且在0°下搅拌30分钟后，将该反应混合物倾入碎冰、用AcOEt提取、用水洗涤、用硫酸钠干燥并蒸发至干。进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝75/25)而在0℃下从己烷中结晶而得到0.206g的标题化合物、为白色固体，mp.59-61°。
MS：465.1(M)+，348.0，186.0.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)1.21(t，J＝7，3H)，2.43(s，3H)，3.09(t，J＝6.5，2H)，3.15-3.3(m，2H)，3.33(s，3H)，4.15(m，1H)，4.17(q，J＝7，2H)，4.40(t，J＝6.5，1H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.12(d，J＝8.5，1H)，7.32(d，J＝5.5，1H)，7.42-7.50(m，4H)，8.01(br d，J＝8，2H).
b]2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
将0.184g的2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯(0.40mmol)溶于1ml的THF/MeOH＝1/1并用0.670ml的3N NaOH处理。将该反应混合物在RT下保持过夜且然后通过倾在碎冰/HCl上使其骤冷。用AcOEt进行双重提取、用水洗涤、用硫酸钠干燥并蒸发溶剂而得到粗产物，通过从AcOEt/己烷中结晶使其得到纯化，从而得到0.158g的标题化合物、为白色固体，mp.121-122°.
ISP MS：(MNa)+460.3，(MH)+438.3.
IR(cm-1)：3078，2922，2853，1737，1653，1554，1462，1378，1341，1272，1185，1125，1064，1025，719，688.
NMR：(DMSO-d6，1H，δ，TMS)2.40(s，3H)，3.02(t，J＝6.5，2H)，3.00-3.10(m，1H)，3.13(dxd，J＝5，J＝14.5，1H)，3.20(s，3H)，4.06(m，1H)，4.34(t，J＝6.5，2H)，6.89(d，J＝8，1H)，7.15(d，J＝8，1H)，7.39(d，J＝5.5，1H)，7.42-7.52(m，3H)，7.63(d，J＝5.5，1H)，7.92(br d，J＝8，2H)，12.8(br s，1H).
实施例2
2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
按照与实施例1类似的方式制备标题化合物，但在步骤a]中使用乙氧基乙酸乙酯而不是甲氧基-衍生物并得到白色结晶。
mp.147-148°.
ISP MS：(M+Na)+474.2，(M+H)+452.4.
NMR：(DMSO-d6，1H，δ，TMS)0.99(t，J＝7，3H)，2.39(s，3H)，3.02(t，J＝6.5，2H)，3.00-3.10(m，1H)，3.12(dxd，J＝5，J＝14.5，1H)，3.22-3.32(m，1H)，3.48-3.58(m，1H)，4.12(m，1H)，4.35(t，J＝6.5，2H)，6.90(d，J＝8，1H)，7.15(d，J＝8，1H)，7.39(d，J＝5，1H)，7.45-7.53(m，3H)，7.63(d，J＝5.5，1H)，7.91(brd，J＝8，2H)，12.7(br s，1H).
实施例3
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基-2-丙氧基-丙酸
按照与实施例1类似的方式制备标题化合物，但在步骤a]中使用丙氧基乙酸乙酯而不是甲氧基-衍生物并得到其灰白色固体。
mp.106-109°.
ISP MS：(M+K)+504.2，(M+Na)+488.2，(M+H)+466.3.
实施例4
2-丁氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
按照与实施例1类似的方式制备标题化合物，但在步骤a]中使用丁氧基乙酸乙酯而不是甲氧基-衍生物并得到其灰白色固体。
mp.123°(dec.).
MS：(M-H)-478.3.
实施例5
2-异丁氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
按照与实施例1类似的方式制备标题化合物，但在步骤a]中使用丁氧基乙酸乙酯而不是甲氧基-衍生物并得到其白色固体。
mp.102°(dec.).
MS：(M-H)-478.3.
IR(cm-1)：2924，2853，1737，1653，1555，1461，1384，1342，1271，1174，1121，1066，1030，718，689.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)0.78，0.79(2xd，J＝7，2x3H)，1.75(septett，J＝7，1H)，2.40(s，3H)，3.06(t，J＝6.5，2H)，3.00-3.10(m，1H)，3.19(dxd，J＝8，J＝14.5，1H)，3.27(m，1H)，3.36(dxd，J＝4.5，1＝14.5，1H)，4.24(m，1H)，4.37(t，J＝6.5，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.15(d，J＝8，1H)，7.32(d，J＝5.5，1H)，7.38-7.48(m，3H)，7.48(d，J＝5.5，1H)，7.98(br d，J＝8，2H)，9.5(极br s，1H).
实施例6
2-己氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
按照与实施例1类似的方式制备标题化合物，但在步骤a]中使用己氧基乙酸乙酯而不是甲氧基-衍生物并得到其淡黄色固体。
mp.79-82°.
ISP MS：(M+K)+ 546.1，(M+Na)+530.2，(M+H)+508.4.
实施例7
a]4-[2-(4-溴甲基-萘-1-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑
在氩气环境中将0.494 g的5-甲基-4-[2-(萘-1-基氧基)-乙基]-2-苯基-唑(1.50mmol)溶于6ml的CH2Cl2并冷却至0°。加入0.455ml的62％HBr水溶液，随后加入58mg的三烷(0.644mmol，1.29eq.)。2小时后，再加入0.455ml的62％HBr水溶液并在严格温度控制下总计持续搅拌5小时。然后将该反应混合物用CH2Cl2稀释、用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用CH2Cl2再次提取水层，用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发至干。该步骤得到0.70g的粗标题化合物，将其直接用于下一步。该产物十分不稳定且不能通过SiO2柱层析法纯化；它在TLC-板上还易于分解。
b]2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯
在-5°下通过用注射器向0.162g(1.6mmol)of二异丙胺溶于3ml无水THF所得到的溶液中加入1.0ml nBuLi(1.5M，己烷)来制备LDA。在冷却至-78°后，加入溶于1ml无水THF的0.177g甲氧基乙酸乙酯(1.50mmol)并将该混合物在该温度下保持15分钟以确保完全脱保护。然后加入溶于6ml无水THF的0.38g 4-[2-(4-溴甲基-萘-1-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑(＜0.90mmol，如上述有关1mmol规模所述制备)。随后加入3ml的DMPU。在干冰温度下搅拌15分钟且在0°下搅拌30分钟后，将该反应混合物倾在碎冰上、用AcOEt提取两次、用水洗涤、用硫酸钠干燥并蒸发至干。进行双倍快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝74/26、然后76/24)而得到0.145g的标题化合物、为无色油状物。
MS：459.2(M)+，386.1，342.1.
c]2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸
将0.137g的2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯(0.2980mmol)溶于2ml的THF/MeOH＝1/1并用0.745ml的2N NaOH处理。将该反应混合物在环境温度下保持24小时且然后通过倾在碎冰/HCl上使其骤冷。用AcOEt进行双重提取、用水洗涤、用硫酸钠干燥并蒸发溶剂而得到粗产物，通过从AcOEt/己烷中双重结晶使其得到纯化，从而得到0.076g的标题化合物、为白色固体，
mp.128-130°.
MS：(M-H)-430.5.
IR(cm-1)：2924，2854，1733，1650，1585，1553，1460，1381，1343，1270，1249，1165，1112，1094，1026，766，714，692.
NMR：(DMSO-d6，1H，δ，TMS)2.42(s，3H)，3.08(t，J＝6，2H)，3.17(s，3H)，3.19(dxd，1H)，3.36(dxd，J＝5，J＝14.5，1H)，3.96(m，1H)，4.38(t，J＝6.5，2H)，6.94(d，J＝8，1H)，7.26(d，J＝8，1H)，7.45-7.55(m，4H)，7.57(t，J＝7，1H)，7.92(br d，J＝8，2H)，8.01(d，J＝8.5，1H)，8.18(d，J＝8，1H)，12.8(br s，1H).
实施例8
2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸
按照与实施例7类似的方式制备标题化合物，但在步骤b]中使用乙氧基乙酸乙酯而不是甲氧基-衍生物并得到其灰白色结晶。
mp.105-108°.
MS：(M)+445.3.
实施例9
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸
按照与实施例7类似的方式制备标题化合物，但在步骤b]中使用丙氧基乙酸乙酯而不是甲氧基-衍生物并得到其白色结晶。
mp.103-105°.
MS：459.2(M)+，415.2，372.2，342.1.
实施例10
2-丁氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸
按照与实施例7类似的方式制备标题化合物，但在步骤b]中使用丁氧基乙酸乙酯而不是甲氧基-衍生物并得到其白色结晶。
mp.88-90°(dec.).
MS：(M-H)-472.2.
实施例11
a](S)-4-苄基-3-((2S，3R)-3-羟基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酰基)-唑烷-2-酮
在氩气环境中将0.249g of(S)-4-苄基-3-甲氧基乙酰基-唑烷-2-酮(1.00mmol)溶于2.5ml的无水CH2Cl2丙用0.167ml的三乙胺(1.2eq.)处理。在冷却至-78°后，缓慢加入nBu2BOTf(1.1ml的1M CH2Cl2溶液)并使enolborinate形成在-78°下进行50分钟且在0°下进行50分钟。再次冷却后，通过滴液漏斗加入0.363g of4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-醛(1.0mmol)溶于3.5ml无水CH2Cl2所得到的溶液并将该混合物在-78°下保持30分钟且在0°下保持60分钟。将该体系倾在碎冰上、用AcOEt进行双重提取、用盐水和水洗涤、用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，随后进行快速层析(硅胶，己烷/AcOEt＝7/3)而最终得到0.259g的标题化合物、为淡黄色泡沫。根据NMR，主要存在4种异构体之一。按照《不对称四面体》(Tetrahedron Asymmetry)1999，1353所述将其构型暂定为2S，3R。
b](S)-4-苄基-3-((2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酰基)-唑烷-2-酮
将上述制备的(S)-4-苄基-3-((2S，3R)-3-羟基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酰基)-唑烷-2-酮(0.255g，0.42mmol)溶于2.2ml的三氟乙酸、在0°下用0.663ml的三乙基硅烷(10eq.)处理且然后在环境温度下保持3小时，此时TLC显示原料不存在。将该反应混合物倾在碎冰/AcOEt/NaHCO3上，用水和盐水洗涤有机层(水相pH8)、用硫酸镁干燥并蒸发至干。进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)而得到0.196g的标题化合物、为无色泡沫。
MS：596.4(M)+，564.3，348.2.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)2.39(s，3H)，2.78(d xd，J＝9.5，J＝13.5，1H)，3.05(t，J＝6.5，2H)，3.25-3.31(m，3H)，3.41(s，3H)，3.91(t，J＝8，1H)，4.07(m，1H)，4.37(t，J＝6.5，2H)，4.42(m，1H)，5.42((t，J＝6.5，1H)，6.75(d，J＝8，1H)，7.17-7.4(m，7H)，7.40-7.46(m，4H)，7.98(br d，J＝8，2H).
c](S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
将0.195g上述制备的(S)-4-苄基-3-((2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酰基)-唑烷-2-酮(0.32mmol)溶于2.25ml的THF并用0.81ml的1N NaOH(2.5eq.)处理。将该反应混合物保持在0°下并进行水解，随后进行TLC。1小时后，通过将该反应混合物倾在碎冰/HCl上使其骤冷。用AcOEt进行双重提取、用水和盐水洗涤、用硫酸镁干燥并蒸发溶剂而得到粗产物，通过从AcOEt/己烷中进行双重结晶使其得到纯化而除去手性助剂。由此得到0.102g的标题化合物、为白色固体，mp.118-120°。在有大量过量旋光纯三氟甲基-蒽基-乙醇存在下根据1H-NMR将过量的对映异构体判断为＞95％。根据手性HPLC(Chiralpak-AD)，其量达到99.3％。
MS：436.3(M-H)-，404.3.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)2.40(s，3H)，3.06(t，J＝6.5，2H)，3.20(dxd，J＝7.5，J＝14.5，1H)，3.32(s，3H)，3.36(dxd，1H)，4.20(m，1H)，4.36(t，J＝6.5，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.15(d，J＝8，1H)，7.32(d，J＝5.5，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.48(d，J＝5.5，1H)，7.97(br d，J＝8，2H)，COOH极br.
实施例12
(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
按照与实施例11类似的方式制备标题化合物，但在步骤a]中使用(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-唑烷-2-酮而不是甲氧基-衍生物且得到其白色结晶，mp.133-134°(dec.)。根据相应甲酯的手性HPLC(Chiracel-ODH)对映异构体过量达到＞99％。该化合物在化学上被少量手性助剂污染。
MS：(M-H)-450.3.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)1.09(t，J＝7，3H)，2.40(s，3H)，3.07(t，J＝6.5，2H)，3.18(dxd，J＝4.5，J＝14.5，1H)，3.33-3.39(m，2H)，3.52(m，1H)，4.27(m，1H)，4.37(t，J＝6.5，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.15(d，J＝7.5，1H)，7.32(d，J＝5.5，1H)，7.41-7.48(m，3H)，7.48(d，J＝5.5，1H)，7.98(br d，J＝8，2H)，COOH极br.
实施例13
(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸
按照与实施例11类似的方式制备标题化合物，但在步骤a]中使用4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-醛而不是4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-醛且得到其白色结晶，mp.132-133°。在有大量过量旋光纯三氟甲基-蒽基-乙醇存在下根据1H-NMR将过量的对映异构体判断为＞95％。根据手性HPLC(Chiralpak-AD)，其量达到99.4％。该化合物在化学上被少量手性助剂污染。
MS：(M-H)-430.4.
IR(cm-1)：2926，2854，1773，1650，1585，1552，1461，1381，1343，1270，1249，1164，1110，1095，1026，766，714，693.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)2.42(s，3H)，3.12(t，J＝6，2H)，3.24(s，3H)，3.26(dxd，1H)，3.62(dxd，J＝4，J＝14.5，1H)，4.11(m，1H)，4.41(t，J＝6.5，2H)，6.78(d，J＝7.5，1H)，7.28(d，J＝8，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.55(t，J＝7，1H)，7.92(br d，J＝7，2H)，8.00(d，J＝8.5，1H)，8.30(d，J＝8，1H).
实施例14
(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸
按照与实施例13类似的方式制备标题化合物，但在步骤a]中使用(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-唑烷-2-酮而不是甲氧基-衍生物且得到其白色结晶，mp.133-134°(dec.)。根据相应甲酯的手性HPLC(Chiracel-ODH)对映异构体过量达到＞99％。该化合物在化学上被少量手性助剂污染。
MS：445.4(M)+，401.3，372.2，342.3.
实施例15
a]2-(二苯亚甲基-氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯
在-10°下通过用注射器向0.324g(3.2mmol)的二异丙胺溶于6ml无水THF所得到的溶液中加入2.0ml nBuLi(1.5M，己烷)来制备LDA。在冷却至-78°后，逐滴加入溶于2ml无水THF的0.802g N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(3.0mmol)并将该混合物在该温度下保持15分钟以确保完全脱保护。然后加入溶于12ml无水THF的0.813g 4-[2-(7-溴甲基-萘-1-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑(＜0.20mmol，如上述有关2.06mmol规模制备[实施例7a])。随后加入53ml的DMPU。在干冰温度下搅拌30分钟且在0°下搅拌90分钟后，将该均匀反应混合物倾在碎冰上、用AcOEt提取两次、用NH4Cl洗涤至pH7、用硫酸钠干燥并蒸发至干。进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)而得到0.829g的标题化合物、为无色粘稠油状物。
MS：(M)+608.3.
b]2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯
将上述制备的2-(二苯亚甲基-氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯溶于20ml的THF并在0°下用5ml的2NHCl处理。通过TLC监测裂解保护基。5小时后，将该反应混合物倾在碎冰/NaHCO3上并用AcOEt提取、用水洗涤、用硫酸钠干燥并在i.V.除去溶剂。进行快速层析(flash chromatography)(SiO2，AcOEt)而得到0.505g的标题化合物、为无色油状物。
ISP MS：(M+Na)+467.3，(M+H)+445.4.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)1.22(t，J＝7，3H)，1.49(br s，2H)，2.43(s，3H)，3.05(dxd，J＝8.5，J＝14，1H)，3.13(t，J＝6.5，2H)，3.58(dxd，J＝5，J＝14，1H)，3.83(dxd，J＝5，J＝8.5，1H)，4.14(q，J＝7，2H)，4.42(t，J＝6.5，2H)，6.79(d，J＝7.5，1H)，7.23(d，J＝7.5，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.54(br t，J＝7，1H)，7.96-8.02(m，3H)，8.30(d，J＝8.5，1H).
c]2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯
将0.345g的2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯溶于6ml的茴香醚并依次用0.181g(1.15eq.)of 2-苯甲酰基-环己酮和60mg的Pd/C(10％)处理且在氩气环境中加热至180-185℃。80分钟后，再加入60mg新制的催化剂且再持续加热3.5小时。将该反应体系冷却至RT、倾在碎冰上、用AcOEt进行双重提取、用水洗涤、用硫酸钠干燥并通过快速层析法纯化(SiO2，己烷/AcOEt 7/3)而得到0.075g的极性较低级分的标题化合物和0.285g的中间体烯胺，将它们如上所述在处理一次。最终的纯化得到的合并收率为0.221g的2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯、为黄色粘稠油状物。
ISP MS：(M+Na)+647.2，(M+H)+625.1.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)1.13(t，J＝7，3H)，2.41(s，3H)，3.10(t，J＝6.5，2H)，3.44(dxd，J＝8.5，J＝14，1H)，3.71(dxd，J＝5.5，J＝14，1H)，4.13(q，J＝7，2H)，4.38(t，J＝6.5，2H)，4.52(q，J＝7，1H)，6.52(m，2H)，6.76(d，J＝8，1H)，7.23(t，J＝7.5，1H)，7.35-7.6(m，12H)，7.97(br d，J＝7.5，2H)，8.04(d，J＝8.5，1H)，8.28(d，J＝8.5，1H)，8.96(d，J＝7，1H)
d]2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸
将0.213g(0.341mmol)的2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯溶于1.6ml的THF/EtOH＝1/1并用0.568ml的3N NaOH(5eq)处理。在环境温度下将该反应烧瓶内容物搅拌20小时。然后将该混合物倾在碎冰/NH4Cl上、用AcOEt提取两次、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并蒸发至干。从己烷/AcOEt中进行双重结晶而得到0.199g的标题产物、为黄色结晶。
mp.125°(dec.).
ISP MS：(M+K)+635.1，(M+Na)+619.1，(M+H)+597.1.
IR(cm-1)：3318，2925，2854，1734，1622，1585，1514，1460，1379，1336，1249，1157，1090，1047，1025，938，701，643.
NMR：(DMSO-d6，1H，δ，TMS)2.40(s，3H)，3.03(t，J＝6，2H)，3.41(dxd，1H)，3.70(dxd，1H)，4.29(m，1H)，4.31(t，J＝6，2H)，6.37(t，J＝7.5，1H)，6.46(d，J＝8.5，1H)，6.85(d，J＝8，1H)，7.13(t，J＝7.5，1H)，7.20(d，J＝7.5，1H)，7.31(d，J＝8，1H)，7.40-7.60(m，10H)，7.91(brd，J＝8，2H)，8.12(t，J＝7.5，2H)，8.87(d，J＝7，1H)，14(极br s，1H).
实施例16
2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
按照与实施例15类似的方式制备标题化合物，但在步骤a]中使用
4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑而不是4-[2-(4-溴甲基-萘-1-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑且得到黄色固体。
mp.124-127°.
ISP MS：(M+K)+641.1，(M+Na)+625.1，(M+H)+603.0.
IR(cm-1)：3303，2925，2854，1732，1624，1574，1516，1460，1379，1346，1258，1179，1095，1047，1027，937，701，643.
NMR：(DMSO-d6，1H，δ，TMS)2.35(s，3H)，2.98(t，J＝6.5，2H)，3.24(dxd，J＝7.5，J＝14.5，1H)，3.37(dxd，J＝4.5，J＝14.5，1H)，4.30(t，J＝6.5，2H)，4.63(m，1H)，6.54(t，J＝7.5，1H)，6.76(d，J＝8.5，1H)，6.84(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.29(d，J＝8，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.45-7.60(m，9H)，7.90(br d，J＝6，2H)，8.73(d，J＝7.5，1H)，13.5(极br s，1H).
实施例17
a]4-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑
将1.1g的2，6-二甲基苯酚、2.01g的2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙醇和2.6g的三苯膦溶于30ml THF并在0°下用1.6ml DEAD(二乙基偶氮甲酸酯)处理。将该反应混合物在RT下保持过夜。加入水。用AcOEt进行双重提取、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并蒸发溶剂而得到粗产物，将其通过层析法纯化(SiO2；***/环己烷)而得到0.89的标题化合物、为淡黄色油状物。
MS：(M)+307.2.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：2.14(s，6H)，2.39(s，3H)，2.93(t，J＝7，2H)，3.99(t，J＝7，2H)，6.87-7.02(m，3H)，7.45-7.55(m，3H)，7.90-7.97(m，2H).
b]4-[2-(4-溴甲基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑
使0.86g的4-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑和0.19g低聚甲醛溶于HBr的乙酸溶液(33％)所得到的溶液在RT下稳定3天。将该混合物倾在碎冰上并用二氯甲烷提取。用饱和碳酸氢钠溶液提取合并的有机层、用盐水洗涤、用硫酸镁干燥并蒸发。通过层析法纯化得到的粗产物(SiO2；***/环己烷)并从己烷中结晶而得到0.50g的标题化合物、为白色固体。
MS：(M)+399.1.
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：2.20(s，6H)，2.39(s，3H)，2.98(t，J＝6.5，2H)，4.04(t，J＝6.6，2H)，4.41(s，2H)，7.02(s，2H)，7.41-7.44(m，3H)，7.97-8.01(m，2H).
c]3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例2类似的方式制备标题化合物，但使用4-[2-(4-溴甲基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑而不是4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑作为原料且得到淡黄色油状物。
ISP MS：(M+K)+462.2，(M+Na)+446.3，(M+H)+424.4.
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：1.16(t，J＝6.9，3H)，2.18(s，6H)，2.39(s，3H)，2.85(dxd，J＝14.17.8，1H)，2.95-3.03(m，3H)，3.39-3.50(m，1H)，3.52-3.60(m，1H)，3.99-4.04(m，3H)，6.85(s，2H)，7.40-7.45(m，3H)，7.96-8.00(m，2H).
实施例18
2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
按照与实施例17类似的方式制备标题化合物，但使用邻甲酚而不是2，6-二甲基苯酚作为原料且得到白色固体。
ISN MS：(M-H)-408.4.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：1.03(t，J＝7.0，3H)，2.06(s，3H)，2.35(s，3H)，2.74(dxd，J＝128，1H)，2.83(dxd，J＝12 8，1H)，2.92(t，J＝7，2H)，3.22-3.39(m，1H)，3.41-3.56(m，1H)，3.87-3.95(m，1H)，4.17(t，J＝7，2H)，6.84(d，J＝8，1H)，6.97(s，1H)，6.98(d，J＝7，1H)，7.45-7.55(m，3H)，7.87-7.96(m，2H).
实施例19
2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
按照与实施例15类似的方式制备标题化合物，但使用4-[2-(4-溴甲基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑(实施例17b)而不是4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑作为原料且得到淡黄色结晶。
ISN MS：(M-H)-573.2.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：2.02(s，6H)，2.35(s，3H)，2.88(t，J＝6.3，2H)，2.94(dxd，J＝13.8 6.6，1H)，3.07(dxd，J＝13.8 5.1，IH)，3.91(t，J＝6.3，2H)，4.52(dxd，J＝7.2 7.2，1H)，6.60(t，J＝7.2，1H)，6.81(s，2H)，6.83(d，J＝9，1H)，7.34-7.58(m，10H)，7.89-7.92(m，2H)，8.64(d，J＝7.8，1H)，13(极br s，1H).
实施例20
2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸
按照与实施例15类似的方式制备标题化合物，但使用4-[2-(4-溴甲基-2-甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑(按照与合成4-[2-(4-溴甲基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑(实施例17)类似的方式制备)而不是4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑作为原料且得到淡黄色结晶。
ISP MS：(M+K)+599.1，(M+Na)+583.1，(M+H)+561.3.
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：2.11(s，3H)，2.34(s，3H)，2.96(t，J＝6.3，2H)，3.1I(dxd，J＝13.8 6.9，1H)，3.22(dxd，J＝13.8 6.0，1H)，4.13(t，J＝6.3，2H)，4.36(dxd，J＝6 6，1H)，6.61(t，J＝8，1H)，6.71(t，J＝7.5，2H)，7.06(s，1H)，7.07(d，J＝8.7，1H)，7.34-7.60(m，10H)，7.93-7.96(m，2H)，8.82(br d，J＝6，1H).
实施例21
a]4，5-二甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑3-环氧化物(oxide)
将17.4g的4-三氟甲基-苯甲醛(100mmol)溶于50ml的AcOH并用1eq.的二乙酰基一肟(10.1g)处理。将反应烧瓶冷却至0°并使干HCl气流通过该溶液发泡30分钟(轻度放热)。再经过1小时后，加入150ml的EtOEt并通过过滤分离沉淀。由此得到18.6g的标题化合物、为白色结晶，mp.179-81°
EI MS：(M)+257.1，(M-OH)+240.
b]4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑
将18.5g上述制备的4，5-二甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑3-氧化物(72mmol)溶于250ml的CH2Cl2并用7.909ml的POCl3(86.4mmol)处理。将该反应混合物回流过夜且然后通过谨慎倾在碎冰/3N NaOH上使该反应混合物骤冷。分离各层、再用CH2Cl2提取水相并用硫酸镁干燥合并的有机层，从而在蒸发溶剂后得到19.78g的粗产物、为淡棕色结晶，将其用于下一步。
ISP MS：(M+H)+276.2.
c][5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙腈
通过滴液漏斗向溶于72ml DMSO的5.39g NaCN(110mol)中加入19.57g上述制备的4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑溶于144ml DMSO所得到的溶液(轻度放热)。然后将该反应混合物在35°下保持1小时并在40°下保持一夜。随后将该反应混合物倾在碎冰/AcOEt上、用水和盐水洗涤有机层、用硫酸镁干燥并蒸发至干。进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)而得到8.81g标题化合物、为淡黄色结晶，mp.85-86°。EI MS：(M)+266.1.
d][5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙酸
将8.69g上述制备的[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙腈(32.6mmol)溶于100ml EtOH/水＝1/1并用10eq.的NaOH-颗粒(13g)处理。使水解在85°下进行过夜。将该体系倾在碎冰/HCl上，用AcOEt进行双重提取、用水洗涤、用硫酸镁干燥、蒸发溶剂、随后从AcOEt/己烷中重结晶而得到7.35g的标题酸、为灰白色结晶。
EI MS：(M)+285.1.
e]2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙醇
将7.33g上述制备的[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙酸(25.7mmol)溶于120ml无水THF并在0°下用64ml 1M BH3THF(2.5eq.)处理。然后在将该反应混合物在环境温度下保持过夜。用MeOH和冰谨慎冷却、用AcOEt进行双重提取、用水和盐水洗涤、用硫酸镁干燥冰蒸发溶剂而得到粗产物，将其在MeOH中回流30分钟以定量释放出游离醇。进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)而最终得到6.38g的标题化合物、为灰白色结晶。
f]4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-甲醛
将2.00g的2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙醇(7.37mmol)溶于37ml甲苯并在0°下依次用1.27g的4-羟基-萘-1-醛(7.37mmol)、1.93g的三苯膦(7.37mmol)和1.49g(7.37mmol)的DIAD处理。然后除去冷却浴并持续搅拌2小时。随后将该反应混合物在真空中蒸发至干。进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝75/25)，随后在***中达到沸腾而得到1.28g的标题化合物、为灰白色结晶。
g](S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-羟基-2-甲氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酰基]-唑烷-2-酮
在氩气环境中将0.374 g的(S)-4-苄基-3-甲氧基乙酰基-唑烷-2-酮(1.50mmol)溶于16ml无水CH2Cl2并用0.251ml三乙胺(1.2eq.)处理。在冷却至-78°后，缓慢加入nBu2BOTf(1.65ml的1M CH2Cl2溶液)并使烯醇硼酸酯(enolborinate)形成在-78°下进行15分钟且在0°下进行50分钟。冷却后通过滴液漏斗加入0.638g的4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-醛(1.5mmol)溶于12ml无水CH2Cl2所得到的溶液并将该混合物在-78°下保持30分钟且在0°下保持60分钟。倾在碎冰上、用AcOEt进行双重提取、用盐水和水洗涤、用硫酸镁干燥并蒸发溶剂、随后进行快速层析(硅胶，己烷/AcOEt＝1/1)而最终得到0.840g的标题化合物、为白色泡沫。
ISP MS：(M+H)+675.1，(M+Na)+697.
h](S)-4-苄基-3-[(S)-2-甲氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酰基]-唑烷-2-酮
将0.837g上述制备的(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-羟基-2-甲氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酰基]-唑烷-2-酮(1.23mmol)溶于3.2ml三氟乙酸、在0°下用0.977ml的三乙基硅烷(5eq.)处理且然后在环境温度下保持16小时，此时TLC显示原料不存在。然后将该反应混合物倾在碎冰/AcOEt/NaHCO3上，用水和盐水洗涤有机层(水相pH为8)，用硫酸镁干燥并蒸发至干。进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)而得到0.702g的标题化合物、为白色泡沫。
ISP MS：(M+H)+659.1，(M+Na)+681.1.
i](S)-2-甲氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸
将0.698g上述制备的(S)-4-苄基-3-[(S)-2-甲氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酰基]-唑烷-2-酮(1.03mmol)溶于7.5ml的THF并用2.57ml的1N NaOH(2.5eq.)处理。将该反应混合物保持在0°下.并进行水解，随后进行TLC。1小时后将该反应混合物倾在碎冰上并用***提取以除去手性助剂。然后用HCl酸化水层，用AcOEt提取两次，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。从AcOEt中结晶而最终得到0.356g的标题化合物、为白色结晶，
mp.167-68°.
ISN-MS：498.2(M-H)+.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)2.44(s，3H)，3.14(t，J＝6.5，2H)，3.25(s，3H)，3.28(dxd，J＝9，J＝14.5，1H)，3.61(dxd，J＝14.5，J＝4，1H)，4.11(m，1H)，4.41(t，J＝6.5，2H)，6.78(d，J＝8，1H)，7.30(d，J＝8，1H)，7.49(m，1H)，7.55(m，1H)，7.68(d，J＝8.5，2H)，8.02(d，J＝8.5，1H)，8.09(d，J＝8.5，2H)，8.28(d，J＝7，1H)，COOH极br.
实施例22
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸
按照与实施例21类似的方式制备该化合物，但在步骤g]中使用(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-唑烷-2-酮替代甲氧基-衍生物，该化合物为白色结晶，mp.153-55°.
ISN-MS：512.2(M-H)+.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)1.015(t，J＝7，3H)，2.45(s，3H)，3.14(t，J＝6.5，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.44(m，1H)，3.63(dxd，J＝14.5，J＝4，1H)，4.17(m，1H)，4.42(t，J＝6.5，2H)，6.79(d，J＝8，1H)，7.29(d，J＝8，1H)，7.48(m，1H)，7.55(m，1H)，7.68(d，J＝8.5，2H)，8.03(d，J＝8.5，1H)，8.09(d，J＝8.5，2H)，8.28(d，J＝8.5，1H)，COOH极br.
实施例23
(S)-2-甲氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例21类似的方式制备该化合物，但在步骤f]中使用4-羟基-苯并[b]噻吩-7-醛[Ger.Offen.(1998)DE 19711617 A1]替代4-羟基-萘-1-醛，该化合物为灰白色结晶，mp.173-75°.
ISN-MS：504.2(M-H)+.
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)2.43(s，3H)，3.08(t，J＝6.5，2H)，3.21(dxd，J＝8，J＝14.5，1H)，3.33(s，3H)，3.38(dxd，J＝14.5，J＝4.5，1H)，4.20(m，1H)，4.38(t，J＝6.5，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.15(d，J＝8.5，1H)，7.33(d，J＝5.5，1H)，7.47(d，J＝5.5，1H)，7.68(d，J＝8，2H)，8.08(d，J＝8.5，2H)，COOH极br.
实施例24
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例22类似的方式制备该化合物，但在步骤f]中使用4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛[Ger.Offen.(1998)DE 19711617 A1]替代4-羟基-萘-1-甲醛，该化合物为白色结晶，mp.126-28°.
ISN-MS：518.1(M-H)+.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)1.09(t，J＝7，3H)，2.42(s，3H)，3.07(t，J＝6.5，2H)，3.20(dxd，J＝8，J＝14.5，1H)，3.3-3.4(m，2H)，3.51(m，1H)，4.27(m，1H)，4.38(t，J＝6.5，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.15(d，J＝8，1H)，7.33(d，J＝5，1H)，7.48(d，J＝5，1H)，7.68(d，J＝8.5，2H)，8.08(d，J＝8.5，1H)，COOH极br.
实施例25
(S)-3-{4-[2-(2-联苯基-4-基-5-甲基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例22类似的方式制备该化合物，但以4-苯基-苯甲醛而不是4-三氟甲基-苯甲醛开始该顺序，该化合物为白色固体，mp.140-45°.
ISN-MS：520.3(M-H)+.
实施例26
(S)-3-{4-[2-(2-联苯基-4-基-5-甲基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸
按照与实施例25类似的方式制备该化合物，但在羟醛偶联步骤中使用(S)-4-苄基-3-丙氧基乙酰基-唑烷-2-酮而不是乙氧基-类似物，该化合物为白色固体，mp.151-54°.
ISN-MS：534.2(M-H)+.
实施例27
(S)-3-{4-[2-(2-联苯基-4-基-5-甲基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-丙氧基-丙酸
按照与实施例26类似的方式制备该化合物，但在Mitsunobu-反应中使用4-羟基-苯并[b]噻吩-7-醛[Ger.Offen.(1998)DE 19711617 A1]而不是4-羟基-萘-1-醛，该化合物为灰白色固体，mp.147-51°.
ISN-MS：540.2(M-H)+.
实施例28
(S)-3-{4-[2-(2-联苯基-4-基-5-甲基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-甲氧基-丙酸
按照与实施例26类似的方式制备该化合物，但在羟醛偶联步骤中使用(S)-4-苄基-3-甲氧基乙酰基-唑烷-2-酮而不是丙氧基-类似物，该化合物为白色固体，mp.156-59°.
ISP-MS：508.4(M+H)+.
实施例29
(S)-3-{4-[2-(2-联苯基-4-基-5-甲基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-丙酸
按照与实施例28类似的方式制备该化合物，但在羟醛偶联步骤中使用(S)-4-苄基-3-[(2，2，2-三氟-乙氧基)-乙酰基]-唑烷-2-酮而不是甲氧基-类似物，该化合物为白色固体，mp.199-200°.
ISN-MS：574.0(M-H)+.
实施例30
(S)-3-{4-[2-(2-联苯基-4-基-5-甲基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例27类似的方式制备该化合物，但在羟醛偶联步骤中使用(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-唑烷-2-酮而不是丙氧基-类似物，该化合物为白色固体，mp.163-164°.
ISN-MS：526.0(M-H)+.
实施例31
(S)-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基-2-甲氧基-丙酸
按照与实施例23类似的方式制备该化合物，但使用4-异丙基-苯甲醛而不是4-三氟甲基-苯甲醛作为原料，该化合物为淡黄色结晶，mp.95-97°.
ISN-MS：478.2(M-H)+
实施例32
(S)-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-丙酸
按照与实施例31类似的方式制备该化合物，但在羟醛偶联步骤中使用(S)-4-苄基-3-[(2，2，2-三氟-乙氧基)-乙烯基]-唑烷-2-酮而不是甲氧基-类似物，该化合物为白色结晶，mp.181-182°.
ISP-MS：548.2(M+H)+.
实施例33
(S)-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸
按照与实施例23类似的方式制备该化合物，但在整个反应过程中以3，5-二甲基苯甲醛作为原料开始，该化合物为白色结晶，mp.184-185°.
ISN-MS：464.2(M-H)+.
实施例34
(S)-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸
按照与实施例23类似的方式制备该化合物，但在整个反应过程中以3，5-二甲氧基苯甲醛而不是4-三氟甲基-苯甲醛作为原料开始，该化合物为白色结晶，
mp.194-195°.
ISN-MS：496.0(M-H)+.
实施例35
(  S)-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-甲氧基-丙酸
按照与实施例28类似的方式制备该化合物，但在整个反应过程中以3，5-二甲氧基苯甲醛而不是4-苯基苯甲醛作为原料开始，该化合物为白色结晶，mp.197-198°.
ISN-MS：458.3(M-H)+.
实施例36
a]3-(4-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-3-羟基-2-甲氧基-丙酸乙酯
按照标准步骤在-10°下由O.171g二异丙基胺(1.69mmol)和1.02ml1.5M nBuLi(己烷)溶于3ml无水THF所得到的溶液制备LDA-的THF溶液。在冷却至-78°后，加入溶于1mlTHF的0.181g甲氧基乙酸酯(1.54mmol)并持续搅拌15分钟以完全形成烯醇化物。加入溶于1.5ml THF的0.166g 4-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-醛(0.38mmol)并在该温度下将该混合物在保持30分钟。倾在碎冰/NH4Cl上、用AcOEt进行双重提取、用水和盐水洗涤、用硫酸镁干燥并蒸发溶剂、随后进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)而得到0.174g的标题化合物、为顺式/反式异构体。如实施例21 a]-f]中所述制备必需的醛(4-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-醛)，但在整个反应过程中使用3，5-二氯-苯甲醛而不是4-三氟甲基-苯甲酸且就Mitsunobu反应而言使用4-羟基-苯并[b]噻吩-7-醛[Ger.Offen.(1998)DE19711617 A1]而不是4-羟基-萘-1-甲醛作为原料开始°
ISP-MS：550.1(M+H)+.
b][rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸乙酯
将0.173上述制备的3-(4-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-3-羟基-2-甲氧基-丙酸乙酯(0.31mmol)溶于1.0ml的三氟乙酸、在0°下用0.250ml三乙基硅烷(5eq.)处理且然后在该温度下保持4小时，此时TLC显示原料不存在。然后将该反应混合物倾在碎冰/AcOEt/NaHCO3上(水层pH为7.5)，用水和盐水洗涤有机层(水相pH为8)、用硫酸镁干燥并蒸发至干。进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝85/15)而得到0.143g标题化合物、为白色结晶，mp.100-102°.
ISP-MS：535.3(M+H)+.
c][rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸
将0.142g上述制备的[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(0.27mmol)溶于4ml的THF/EtOH＝1/1并用0.68ml的1N NaOH(2.5eq.)处理。在环境温度下搅拌该反应混合物并进行水解，随后进行TLC。2小时后将该反应混合物倾在碎冰/稀HCl上并用AcOEt提取两次。将有机层用水和盐水洗涤、用硫酸镁干燥并蒸发至干。从AcOEt/己烷中结晶而最终得到0.107g的标题产物、为白色结晶，                  mp.160-61°.
ISN-MS：504.1(M-H)+.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)2.41(s，3H)，3.06(t，J＝6.5，2H)，3.21(dxd，J＝8，J＝14.5，1H)，334(s，3H)，336(m，1H)，4.20(m，1H)，4.37(t，J＝6.5，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.15(d，J＝8，1H)，7.33(d，J＝5.5，1H)，7.37(s，1H)，7.46(d，J＝5.5，1H)，7.86(d，J＝1.5，2H)，COOHvery br.
实施例37
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸
按照与实施例36类似的方式制备该化合物，但在整个反应过程中使用3，5-二氟-苯甲醛而不是3，5-二氯-苯甲醛作为原料开始，该化合物为白色结晶，                                     mp.141-142°.
ISP-M5：474.5(M+H)+.
实施例38
[rac]-2-丁氧基-3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例37类似的方式制备该化合物，但将丁氧基-乙酸丁酯而不是甲氧基-乙酸乙酯用作羟醛反应中的偶联配偶体，该化合物为白色结晶，                     mp.95-96°.
ISN-MS：514.2(M-H)+.
实施例39
[rac]-2-丁氧基-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例38类似的方式制备该化合物，但在整个反应过程中使用3，5-二甲氧基-苯甲醛而不是3，5-二氟-苯甲醛作为原料开始，该化合物为白色结晶，mp.161-162°.
ISN-MS：538.2(M-H)+.
实施例40
[rac]-2-丁氧基-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例38类似的方式制备该化合物，但在整个反应过程中使用3，5-二甲基-苯甲醛而不是3，5-二氟-苯甲醛作为原料开始，该化合物为白色结晶，                                  mp.174-175°.
ISN-MS：506.2(M-H)+.
实施例41
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例38类似的方式制备该化合物，但将丁氧基-乙酸丁酯而不是甲氧基-乙酸乙酯用作羟醛反应中的偶联配偶体，该化合物为白色结晶，                               mp.148-150°.
ISN-MS：486.2(M-H)+.
实施例42
a]2-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-戊-4-烯酸乙酯
将11.7 g的(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙酸乙酯(49.6mmol)溶于250ml无水THF所得到的溶液冷却至-78°并用2.1eq.的六甲基二硅氮化锂(104ml 1M[己烷])处理。在搅拌30分钟后，通过注射器加入1.1eq.纯的烯丙基溴(4.62ml)并将该反应混合物在-78°下保持15分钟且在0°下保持30分钟。倾在碎冰上、用AcOEt进行双重提取、用水洗涤两次、用硫酸钠干燥并蒸发溶剂、随后进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝85/15)而得到10.56g的标题化合物、为灰白色固体，mp.76-78°，还得到2.74g的二烷基化产物、为淡黄色油状物。
ISP-MS：278.2(M+H)+.
b]2-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-戊-4-烯酸
将10.56g上述制备的2-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-戊-4烯酸乙酯(38.1mmol)溶于120ml的THF/EtOH＝1/1并在0°下用38ml的2N NaOH处理。将该反应混合物在该温度下保持3小时。然后将其倾在碎冰/HCl上、用AcOEt提取两次、用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂、随后在-20°下从AcOEt中结晶而得到8.41g标题酸、为白色结晶，m.p.121-124°.
ISN-MS：248.1(M-H)+.
c]N-(1-乙酰基-丁-3-烯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
向8.41g上述制备的2-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-戊-4-烯酸(33.7mmol)溶液中依次加入21.2ml的吡啶和15.95ml的Ac2O(5eq.)。然后在90°下将该反应混合物保持45分钟。冷却后加入15.8ml的水并在将该混合物在85°下再保持30分钟以确保完全水解。此后将该体系倾在碎冰/HCl上、用AcOEt提取、用2N HCl和水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂。随后进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)而得到6.45g的标题化合物、为黄色固体，mp.58-59°.
ISP-MS：248.3(M+H)+.
d] 4-烯丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑
在40°下将上述制备的N-(1-乙酰基-丁-3-烯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(6.45g，26.1mmol)在43.9ml的三氟-乙酸(22eq.)和21.75ml的三氟-乙酐(6eq.)的混合物中搅拌7小时并在环境温度下搅拌16小时。将该体系倾在碎冰上、用EtOEt进行双重提取、用Na2CO3-溶液洗涤三次、用硫酸钠干燥并蒸发溶剂、随后进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)而最终得到4.5lg的标题化合物、为无色油状物。
EI-MS：229.2(M)+.
e]3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙-1-醇
将上述制备的4-烯丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑(4.51g，19.7mmol)溶于60ml无水THF并在0°下用9-BBN-溶液(0.5M己烷)处理。使硼氢化在RT下进行2小时。此后同时加入56ml的3N NaOH和114.5ml的30％H2O2，由此使内部温度升至45°。1小时后用冰水稀释该不均匀混合物、用AcOEt提取两次、用水洗涤冰用硫酸钠干燥。蒸发溶剂、随后进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝1/3)而得到4.54g的标题化合物、为无色油状物。
EI-MS：247.1(M)+.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)1.89(quint.，J＝5.5，2H)，2.3 1(s，3H)，2.62(t，J＝6.5，2H)，3.55(br s，OH)，3.75(t，J＝5.5，2H)，3.85(s，3H)，6.94(d，J＝7，2H)，7.89(d，J＝7，2H).
f]4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-醛
将1.00g上述制备的3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙-1-醇(4.04mmol)溶于21ml的甲苯并在0°下依次用0.696g的4-羟基-萘-1-醛(4.04mmol)、1.061g的三苯膦(4.04mmol)和0.818g(4.04mmol)的DIAD处理。然后除去冰浴冰持续搅拌3小时。将该体系倾在碎冰上、用AcOEt进行双重提取、用3N NaOH和水洗涤、用硫酸镁干燥并蒸发溶剂、随后进行快速层析(硅胶，己烷/AcOEt＝7/3)而得最终得到1.084g的标题化合物、为淡黄色树胶。
ISP-MS：402.5(M+H)+.
g]3-羟基-2-甲氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸乙酯
在-10°下和4ml无水THF中由0.166g二异丙基胺(1.64mmol)和0.964ml 1.5M nBuLi(己烷)按照标准步骤制备LDA-的THF溶液。在冷却至-78°下后，加入溶于1.3mlTHF的0.177g的甲氧基乙酸乙酯(1.49mmol)并持续搅拌15分钟以确保烯醇化物完全形成。加入溶于2ml THF的0.200g上述制备的4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-醛(0.50mmol)并将该混合物在该温度下再保持30分钟。将该体系倾在碎冰/NH4Cl上。用AcOEt进行双重提取、用水洗涤、用硫酸钠干燥并蒸发溶剂、随后进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)而得到0.228g的标题化合物、为顺式/反式-异构体(无色树胶)。
ISP-MS：520.3(M+H)+.
h][rac ]-2-甲氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸乙酯
将0.228g上述制备的3-羟基-2-甲氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸乙酯(0.44mmol)溶于2.3ml的三氟乙酸、在0°下用0.697ml的三乙基硅烷(10eq.)处理且然后在0°下保持4小时。然后将该反应混合物倾在碎冰/AcOEt/NaHCO3上、用水将有机层洗涤两次、用硫酸钠干燥并蒸发至干。进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)而得到0.143g的标题化合物、为无色油状物。
ISP-MS：(M+H)+504.4.
i][rac]-2-甲氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸
将0.143g上述制备的[rac]-2-甲氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸乙酯(0.28mmol)溶于1.5ml的THF/EtOH＝1/1并用0.47ml的3N NaOH(5eq.)处理。将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时且然后倾在碎冰/稀HCl上且用AcOEt提取两次。用水洗涤有机层、用硫酸钠干燥并蒸发至干。从AcOEt/己烷中结晶而最终得到0.120g的标题产物、为白色结晶，               mp.67-70°.
ISN-MS：(M+H)+474.1.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)2.22(s，3H)，2.29(quint.，J＝6.5，2H)，2.79(t，J＝6.5，2H)，3.26(s，3H)，3.28(dxd，J＝8.5，J＝14.5，1H)，3.63(dxd，J＝14.5，J＝4，1H)，3.86(s，3H)，4.1-4.2(m，3H)，6.72(d，J＝8，1H)，6.94(d，J＝9，2H)，7.28(d，J＝8，1H)，7.48(m，1H)，7.55(m，1H)，7.92(d，J＝8.5，2H)，8.03(d，J＝8.5，1H)，8.35(d，J＝8.5，1H)，COOH  极br.
实施例43
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-2-甲氧基-丙酸
按照与实施例42类似的方式制备该化合物，但使用4-氯-苯甲醛而不是4-甲氧基-苯甲醛作为反应过程的起始原料，该化合物为白色泡沫。
ISN-MS：478.2 (M-H)+.
实施例44
[rac]-2-甲氧基-3-(4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例42类似的方式制备该化合物，但使用4-三氟甲基-苯甲醛而不是4-甲氧基-苯甲醛且对Mitsunobu-反应(步骤f])而言使用4-羟基-苯并[b]噻吩-7-醛[Ger.Offen.(1998)DE 19711617 A1]而不是4-羟基-萘-1-醛作为反应过程的起始原料，该化合物为白色结晶，mp.115-116°.
ISN-MS：518.0(M-H)+.
实施例45
rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例44类似的方式制备该化合物，但将乙氧基乙酸乙酯而不是甲氧基乙酸乙酯作为偶联配偶体用于羟醛反应(步骤g])，该化合物为白色结晶，                                  mp.112-114°.
ISN-MS：532.1(M-H)+.
实施例46
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-2-异丙氧基-丙酸
按照与实施例43类似的方式制备该化合物，但将异丙氧基乙酸乙酯而不是甲氧基乙酸乙酯作为偶联配偶体用于羟醛反应(步骤g])，该化合物为灰白色结晶，                          mp.157-158°.
ISN-MS：506.2(M-H)+.
实施例47
(S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸
按照与实施例21类似的方式制备该化合物，但将3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-丙-1-醇(按照与实施例42 a]-e类似的方式制备])而不是2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙醇用于Mitsunobu-反应(步骤f])，该化合物为无色泡沫。
ISN-MS：512.3(M-H)+.
实施例48
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸
按照与实施例43类似的方式制备该化合物，但将4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛[Ger.Offen.(1998)DE 19711617 A1]而不是4-羟基-萘-1-甲醛用于Mitsunobu-反应(步骤f])，该化合物为白色结晶，mp.105-107°.
ISN-MS：484.1(M-H)+.
实施例49
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸
按照与实施例42类似的方式制备该化合物，但将乙氧基乙酸乙酯而不是甲氧基乙酸乙酯作为偶联配偶体用于羟醛反应，该化合物为灰白色结晶，                                        mp.141-142°.
ISN-MS：488.2(M-H)+.
实施例50
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸
按照与实施例49类似的方式制备该化合物，但使用4-异丙基-苯甲醛而不是4-甲氧基-苯甲醛作为反应过程的起始原料，该化合物为白色泡沫。
ISN-MS：500.3(M-H)+.
实施例51
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例49类似的方式制备该化合物，但使用4-氯-苯甲醛而不是4-甲氧基-苯甲醛作为反应过程的起始原料，该化合物为灰白色固体。
mp.147-149°.
ISN-MS：492.1(M-H)+.
实施例52
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-2-甲氧基-丙酸
按照与实施例50类似的方式制备该化合物，但将甲氧基乙酸乙酯而不是乙氧基乙酸乙酯作为偶联配偶体用于羟醛反应，该化合物为白色泡沫，
ISN-MS：486.3(M-H)+.
实施例53
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例40类似的方式制备该化合物，但将乙氧基乙酸乙酯而不是丁氧基乙酸丁酯作为偶联配偶体用于羟醛反应，该化合物为白色结晶，
150°.
ISN-MS：478.2(M-H)+.
实施例54
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例39类似的方式制备该化合物，但将乙氧基乙酸乙酯而不是丁氧基乙酸丁酯作为偶联配偶体用于羟醛反应，该化合物为白色结晶，                                     mp.158-159°.
ISN-MS：510.2(M-H)+.
实施例55
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例49类似的方式制备该化合物，但将4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛[Ger.Offen.(1998)DE 1971 1617 A1]而不是4-羟基-萘-1-甲醛用于Mitsunobu-反应(步骤f])，该化合物为灰白色结晶，mp.121-123°.
ISN-MS：494.1(M-H)+.
实施例56
[rac]-2-甲氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例55类似的方式制备该化合物，但将甲氧基乙酸乙酯而不是乙氧基乙酸乙酯作为偶联配偶体用于羟醛反应，该化合物为白色结晶，                             mp.127-129°.
ISN-MS：480.2(M-H)+.
实施例57
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例55类似的方式制备该化合物，但使用4-异丙基-苯甲醛而不是4-甲氧基-苯甲醛作为反应过程的起始原料，该化合物为白色固体，mp.90-93°.
ISN-MS：506.2(M-H)+.
实施例58
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸
按照与实施例57类似的方式制备该化合物，但将甲氧基乙酸乙酯而不是乙氧基乙酸乙酯作为偶联配偶体用于羟醛反应，该化合物为白色结晶，                                 mp.103-105°.
ISN-MS：492.2(M-H)+.
实施例59
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例57类似的方式制备该化合物，但使用4-氯-苯甲醛而不是4-异丙基-苯甲醛作为反应过程的起始原料，该化合物为白色固体，
mp.89-95°.
ISN-MS：498.0(M-H)+.
实施例60
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸
按照与实施例59类似的方式制备该化合物，但将甲氧基乙酸乙酯而不是乙氧基乙酸乙酯作为偶联配偶体用于羟醛反应，该化合物为白色结晶，                      mp.105107°.
ISN-MS：484.1(M-H)+.
实施例61
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸
按照与实施例42类似的方式制备该化合物，但将乙氧基乙酸乙酯而不是甲氧基乙酸乙酯作为偶联配偶体用于羟醛反应，该化合物为灰白色结晶，                                   mp.141-142°.
ISN-MS：488.2(M-H)+.
实施例62
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸
按照与实施例61类似的方式制备该化合物，但使用4-异丙基-苯甲醛而不是4-甲氧基-苯甲醛作为反应过程的起始原料，该化合物为白色泡沫。
ISN-MS：500.3(M-H)+.
实施例63
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例61类似的方式制备该化合物，但使用4-氯-苯甲醛而不是4-甲氧基-苯甲醛作为反应过程的起始原料，该化合物为灰白色固体，                            mp.147-149°.
ISN-MS：492.1(M-H)+.
实施例64
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例53类似的方式制备该化合物，但使用4-异丙基-苯甲醛而不是3，5-二甲基-苯甲醛作为整个反应过程的起始原料，该化合物为白色结晶，                            mp.128-129°.
ISN-MS：492.1(M-H)+.
实施例65
(S)-2-丁-3-烯基氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例31类似的方式制备该化合物，但将(S)-4-苄基-3-丁-3-烯基氧基乙酰基-唑烷-2-酮而不是(S)-4-苄基-3-甲氧基乙酰基-唑烷-2-酮用于羟醛偶联步骤，该化合物为白色结晶，mp.124-126°.
ISN-MS：518.1(M-H)+.
如下制备必需的结构单元(S)-4-苄基-3-丁-3-烯基氧基乙酰基-唑烷-2-酮：
a]丁-3-烯基氧基-乙酸
在0°下向480mg的NaH(50％矿物油溶液，20mmol)溶于10ml无水THF所得到的溶液中加入721 mg的3-丁烯-1-醇(10mmol)丙将该混合物搅拌5分钟(H2-放出)。然后加入溶于10ml THF的1.39g溴-乙酸(10mmol)并将该混合物在0°下保持5分钟且在环境温度下保持2小时。将该体系倾在碎冰/稀HCl上、用AcOEt进行双重提取、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并蒸发溶剂而得到1.65g的标题化合物，该化合物中污染有矿物油，但纯度足以用于下一步。
b](S)-4-苄基-3-丁-3-烯基氧基乙酰基-唑烷-2-酮
用3.35ml＝5.03g草酰氯(4eq.)和一滴无水DMF处理1.6g上述制备的丁-3-烯基氧基-乙酸(9.9mmol)。开始有中间体气体放出并将该反应混合物保持3小时。谨慎蒸发过量的试剂并干燥而得到1.35g的酰基氯，不经进一步纯化而将其用于下一步。
将1.77g的(S)-4-苄基-2-唑烷酮(10mmol)溶于30ml无水THF并冷却至-78°。通过注射器加入6.67ml的1.5M nBuLi(己烷)(强烈放热)以使NH脱质子化10分钟，此后加入溶于10ml THF的上述制备的酰基氯并在-78°下持续搅拌30分钟且在0°下搅拌30分钟。将该体系倾在碎冰/NH4Cl上、用AcOEt提取两次、用水洗涤、用硫酸钠干燥并蒸发溶剂、随后进行快速层析(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)而得到0.691g的标题化合物、为无色粘性油状物。
ISP-MS：290.3(M+H)+，307.4(M+NH)+.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)2.46(m，2H)，2.81(dxd，J＝9.5，J＝13.5，1H)，3.34(dxd，J＝3，J＝13.5，1H)，3.66(t，J＝7，2H)，4.20-4.34(m，2H)，4.62-4.76(m，3H)，5.09(d，J＝10.5，1H)，5.15(d，J＝17，1H)，5.86(m，1H)，7.20-7.39(m，5H).
实施例66
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-丙氧基-丙酸
按照与实施例64类似的方式制备该化合物，但将4-羟基-萘-1-醛而不是4-羟基-苯并[b]噻吩-7-醛用于Mitsunobu-反应，而将丙氧基-乙酸乙酯而不是乙氧基-乙酸乙酯用于羟醛偶联步骤，该化合物为白色泡沫。
ISN-MS：500.2(M-H)+.
实施例67
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸
按照与实施例66类似的方式制备该化合物，但将乙氧基-乙酸乙酯而不是丙氧基-乙酸乙酯用于羟醛偶联步骤，该化合物为白色泡沫。
ISN-MS：486.3(M-H)+.
实施例68
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-异丙氧基-丙酸
按照与实施例39类似的方式制备该化合物，但将丙氧基-乙酸乙酯而不是丁氧基-乙酸丁酯用于羟醛偶联步骤。如上述对丁-3-烯基氧基-乙酸(参见实施例65)所述由iPrOH、NaH，和溴-乙酸合成上述试剂，随后用EtOH进行酸催化的酯化。
ISN-MS：524.1(M-H)+.
实施例69
(S)-3-(4-{2-[2-(3，5-二氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-异丙氧基-丙酸
按照与实施例33类似的方式制备该化合物，但使用3，5-二甲氧基-苯甲醛而不是3，5-二甲基-苯甲醛作为整个反应过程的起始原料并将(S)-4-苄基-3-异丙氧基乙酰基-唑烷-2-酮而不是(S)-4-苄基-3-甲氧基乙酰基-唑烷-2-酮用于羟醛偶联步骤，该化合物为白色固体；尚未测定mp.，因为该产物污染了少量手性助剂。
ISN-MS：524.1(M-H)+.
实施例70
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-丙氧基-丙酸
按照与实施例58类似的步骤制备该化合物，但使用丙氧基-乙酸乙酯而不是甲氧基-乙酸乙酯用于羟醛偶联步骤，该化合物为白色结晶，mp.72-73°.
ISN-MS：520.2(M-H)+.
实施例71
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例54类似的步骤制备该化合物，但将4-羟基-萘-1-醛而不是4-羟基-苯并[b]噻吩-7-醛用于Mitsunobu-反应，该化合物为白色结晶，
mp.164-165°.
ISN-MS：504.2(M-H)+.
实施例72
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-丙氧基-丙酸
按照与实施例71类似的步骤制备该化合物，但使用丙氧基-乙酸乙酯而不是乙氧基-乙酸乙酯用于羟醛偶联步骤，该化合物为白色结晶，
mp.140-141°.
ISN-MS：518.1(M-H)+.
实施例73
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-异丙氧基-丙酸
按照与实施例68类似的步骤制备该化合物，但将4-羟基-萘-1-醛而不是4-羟基-苯并[b]噻吩-7-醛用于Mitsunobu-反应，该化合物为白色结晶，
mp.166-167°.
ISN-MS：518.1(M-H)+.
实施例74
[rac]-2-异丙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸
按照与实施例73类似的方式制备该化合物，但使用4-异丙基-苯甲醛而不是3，5-二甲氧基-苯甲醛作为整个反应过程的起始原料，该化合物为白色泡沫。
ISN-MS：500.2(M-H)+.
实施例75
a]5-甲基-2-苯基-4-(2-间-甲苯基氧基-乙基)-唑
在0°下和20分钟内用偶氮二甲酸乙酯(DEAD)溶于75ml THF所得到的溶液处理3.50g甲酚、9.87g 2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙醇和12.73g三苯膦溶于190ml THF所得到的溶液并在22°下将该棕色溶液搅拌24小时。蒸发该溶液并使残余物分配在CH2Cl2(300ml)与0.1 N NaOH水溶液(100ml)之间。用水(2×100ml)洗涤有机层、干燥、蒸发有机溶剂并对残余物进行硅胶层析(n-己烷/AcOEt，20∶1)而得到7.43g(78％)的标题化合物、为白色结晶。
MS：(M+H)+294.3.
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：7.97(m，2H)，7.45-7.35(m，3H)，7.14(t，J＝7.6，1H)，6.77-6.67(m，3H)，4.23(t，J＝6.8，2H)，2.97(t，J＝6.8，2H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H).b]2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛
在0°下和15分钟内用11.2ml TiCl4处理6.00g 5-甲基-2-苯基-4-(2-间-甲苯基氧基-乙基)-唑和4.70g二氯甲基甲醚溶于30ml CH2Cl2所得到的溶液并在0°下持续搅拌2.5小时。在0°下用600ml 1 N HCl水溶液处理该红色溶液，用0.1N NaOH水溶液洗涤有机层并用盐水洗涤两次。干燥有机层、蒸发溶剂并对残余物进行硅胶层析(正己烷/AcOEt，7∶1)而得到3.42g(52％)的标题化合物、为淡黄色固体。
MS：(M)+321.2.
IR(石蜡)：1691s和1679 s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：10.10(s，1H)，7.96(m，2H)，7.73(d，J＝8.6，1H)，7.45-7.36，m，3H)，6.84(dxd，J＝8.6，2.8，1H)，6.73(d，J＝2.8，1H)，4.32(t，J＝6.8，2H)，3.00(t，J＝6.8，2H)，2.62(s，3H)，2.38(s，3H).
c] 2Z-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯
在22°下将1.50g 2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛、3.00g维悌希盐[(乙氧基-乙氧基羰基甲基)-三苯基-磷氯化物，《四面体》(Tetrahedron)50(25)，7543-56(1994)]和0.97g的碳酸钾溶于30ml i-PrOH所得到的混悬液搅拌6天。再加入部分1.50g维悌希盐和0.48g碳酸钾并在60°下持续搅拌过夜并再加入部分1.50g维悌希盐和0.48g碳酸钾并在60°下持续搅拌过夜。此后转化完全。蒸发该混合物并使残余物分配在40ml的CH2Cl2与40ml的饱和NH4Cl水溶液之间。用40ml水洗涤有机层、干燥并蒸发。对残余物进行硅胶层析(正己烷/AcOEt，8∶1)而得到1.53g(75％)的标题化合物、为淡黄色固体。
MS：(M)+435.2.
IR(nujol)：1715 s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：8.05(d，J＝8.8，1H)，7.97(m，2H)，7.45-7.35(m，3H)，7.16(s，1H)，6.75(dxd，J＝8.8，2.4，1H)，6.72(d，J＝2.4，1H)，4.29(q，J＝6.8，2H)，4.27(t，J＝6.8，2H)，3.89(q，J＝6.8，2H)，2.98(t，J＝6.8，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，1.35(t，J＝6.8，3H)，1.28(t，J＝6.8，3H).
d] 2Z-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸
在22°下向0.40 g 2Z-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基}-苯基}-丙烯酸乙酯溶于10m1 THF、5ml MeOH和5m1水所得到的溶液中加入0.116g的LiOH×H2O并持续搅拌2天。蒸发该黄色溶液，将残余物溶于20ml水并使用约2.6ml的1 N HCl水溶液将pH调节至5。过滤该混悬液，用水洗涤残余物并干燥至得到0.34 g(91％)标题化合物、为白色固体。
MS：(M+H)+408.3.
IR(nujol)：3106-2500m，br.(COOH)，1705 s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：10.5(s，very br.，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.98(m，2H)，7.47-7.37(m，3H)，7.3 1(s，1H)，6.77(dxd，J＝8.8，2.8，1H)，6.73(d，J＝2.8，1H)，4.27(t，J＝6.8，2H)，3.9l(q，J＝7.2，2H)，2.99(t，J＝6.8，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，1.30(t，J＝7.2，3H).
实施例76
[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
在22°/l巴下使100mg 2Z-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基}-苯基}-丙烯酸和26mg Pd/C(10％)溶于2ml MeOH所得到的混悬液氢化2天。过滤该混悬液，蒸发滤液并干燥至得到89mg(89％)的标题化合物、为淡黄色固体。
MS：(M+H)+410.4.
IR(MIR)：3100-2400 m，br.(COOH)1725 m(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：10.5(s，very br.，1H)，7.96(m，2H)，7.45-7.35(m 3H)，7.09(d，J＝8.4 1H)，6.68(s，br.，1H)，6.66(d，br.J＝8.4，1H)，4.19(t，J＝6.8，2H)，3.96(m，1H)，3.50(m，1H)，3.27(m，1H)，3.07(m，1H)，2.95(t，J＝6.8，2H)，2.87(m，1H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，1.08(t，J＝7.2，3H).
实施例77、78
a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯
在22°/l巴下使100mg 2Z-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基}-苯基}-丙烯酸乙酯和98 mg Pd/C(10％)溶于8mlMeOH、2ml THF和0.5ml AcOH所得到的混悬液氢化过夜。过滤该混悬液，蒸发滤液并干燥至得到380mg(95％)的标题化合物、为无色油状物。
b]2(S)-和2(R)-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯
通过在制备型柱(Chiralpak AD，正庚烷/EtOH，98∶2)上拆分[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基}-苯基]丙酸乙酯来制备两种标题化合物，首先洗脱的是2(S)-对映体。
2(S)-和2(R)-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
如实施例75d]所述对所述酯进行水解而得到两种标题化合物，e.e.＞99％(Chiralpak AD，正庚烷e/EtOH，97∶3)。光谱数据与实施例76中所述的外消旋化合物的光谱数据相同。通过对2(S)-酸进行X射线分析确立绝对构型。使晶体在22℃下的CHCl3/正己烷中生长。
实施例79
a]4-[2-(2，3-二甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑
按照与实施例75a]类似的方式制备标题化合物，但使用2，3-二甲基苯酚而不是间甲酚，从而得到淡黄色固体(6.72g，67％)。
MS：(M)+307.3.
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：7.97(m，2H)，7.45-7.35(m，3H)，7.02(t，J＝7.6，1H)，6.77-6.70(m，2H)，4.23(t，J＝6.8，2H)，2.99(t，J＝6.8，2H)，2.38(s，3H)，2.25(s，3H)，2.11(s，3H).b]2，3-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛
按照与实施例75 b]]类似的方式制备标题化合物，但使用4-[2-(2，3-二甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑作为原料，从而得到淡黄色固体(4.12g，71％)。
MS：(M)+335.1.
IR(nujol)：1689s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：10.13(s，1H)，7.98(m，2H)，7.64(d，J＝8.4，1H)，7.46-7.36(m，3H)，6.85(d，J＝8.4，1H)，4.33(t，J＝6.4，2H)，3.03(t，J＝6.4，2H)，2.58(s，3H)，2.39(s，3H)，2.16(s，3H).
c]3-{2，3-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯
按照与实施例75 c]类似的方式制备标题化合物，但使用2，3-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基}-苯甲醛作为原料，从而得到白色固体(50 mg，54％)。
MS：(M+H)+450.4.
IR(nujol)：1709 s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：7.97(m，2H)，7.81(d，J＝8.8，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.24(s，1H)，6.76(d，J＝8.8，1H)，4.29(q，J＝7.2，2H)，4.27(t，J＝6.4，2H)，3.84(q，J＝6.8，2H)，3.00(t，J＝6.4，2H)，2.38(s，3H)，2.26(s，3H)，2.15(s，3H)，1.36(t，J＝7.2，3H)，1.24(t，J＝6.8，2H).
d]3-{2，3-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2Z-乙氧基-丙烯酸
按照与实施例75 d]类似的方式制备标题化合物，但使用3-{2，3-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯作为原料，从而得到白色固体(0.32g，86％)。
MS：(M+H)+422.3.
IR(nujol)：3100-2500 m，br.(COOH)，1698 s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：11-10(s，very br.，1H)，7.98(m，2H)，7.80(d，J＝8.8，1H)，7.46-7.36(m，4H)，6.77(d，J＝8.8，1H)，4.28(t，J＝6.4，2H)，3.85(q，J＝7.2，2H)，3.02(t，J＝6.4，2H)，2.39(s，3H)，2.27(s，3H)，2，15(s，3H)，1.26(t，J＝7.2，3H).
实施例80
[rac]-3-{2，3-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例76类似的方式制备标题化合物，但使用3-{2，3-二甲基4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2Z-乙氧基-丙烯酸作为原料，从而得到白色固体(92mg，91％)。
MS：(M+H)+424.4.
IR(nujol)：3100-2500m，br.(COOH)，1724 s(C＝O).
NMR (CDCl3，1H，δ，TMS)：11-10(s，very br.，1H)，7.97(m，2H)，7.46-7.36 (m，3H)，6.98(d， J＝8.4， 1H)，6.66 (d，J＝8.4，1H)， 4.19(t，J＝6.4，2H)，3.97(m，1H)，3.49(m，1H)，3.29(m，1H)，3.15(dxd，J＝14.4，4，1H)，2.98(t，J＝6.4，2H)，2.91(dxd，J＝14.4，8.8，1H)，2.37(s，3H)，2.23 (s，3H)，2.13 (s，3H)，1.09(t，J＝6.8，3H).
实施例81
a]4-[2-(3，5-二甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑
按照与实施例75a]类似的方式制备标题化合物，但使用3，5-二甲基苯酚而不是间甲酚，从而得到淡黄色油状物(5.94g，59％)。
MS：(M+H)+308.2.
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：7.97(m，2H)，7.43-7.33(m，3H)，6.59(s，br.，1H)，6.53(s，br.，2H)，4.20(t，J＝6.4，2H)，2.96(t，J＝6.4，2H)，2.38(s，3H)，2.26(s，6H).
b]2，6-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛
按照与实施例75 b]类似的方式制备标题化合物，但使用4-[2-(3，5-二甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑作为原料，从而得到位置异构物的1∶1混合物，为淡黄色固体(83mg，78％)。在制备型HPLC(RP-18，CH3CN/H2O，梯度)上分离该混合物而得到标题化合物、为白色固体(41mg，38％)。
MS：(M)+335.2.
IR (nujol)：1672
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)： 10.46 (s，1H)，7.97 (m，2H)，7.46-7.36 (m，3H)，6.59 (s，2H)，4.30(t，J＝6.4，2H)，2.99(t，J＝6.4，2H)，2.58(s，6H)，2.38(s，3H).
c]3-2，6-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯
将2.88g维悌希盐[(乙氧基-乙氧基羰基甲基)-三苯基-磷氯化物，《四面体》(Tetrahedron)50(25)，7543-56(1994)]和15ml THF的混悬液冷却至-78°、用6.7ml的LiN(TMS)2(1M THF溶液)处理，在1小时内将该黄色溶液温至22°下并冷却至-78°。用1.40g 2，6-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛溶于15ml THF所得到的溶液处理该溶液并在70°下持续搅拌7天。用1.44g的维悌希盐和3.35ml的LiN(TMS)2(1M的THF溶液)再次处理该混合物并在70°下持续搅拌6天。蒸发该反应混合物并使残余物分配在CH2Cl2与饱和NH4Cl水溶液之间，用水洗涤有机层、干燥并蒸发。对残余物进行硅胶层析(正己烷/AcOEt，8∶1)而得到0.55g(29％)的标题化合物、为淡黄色油状物。
MS：(M)+449.2.
IR(净)：1721 s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：7.97(m，2H)，7.46-7.36 (m，3H)，7.03(s，1H)，6.60 (s，2H)，4.30(q，J＝7.2，2H)，4.23 (t，J＝6.4，2H)，3.56 (q，J＝7.2，2H)，2.97(t，J＝6.4，2H)，2.37(s，3H)，2.22(s，6H)，1.35 (t，7.2，3H)，1.05(t，J＝7.2，3H).
d]3-{2，6-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2Z-乙氧基-丙烯酸
按照与实施例75 d]类似的方式制备标题化合物，但使用3-{2，6-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯作为原料，从而得到白色固体(155mg，41％)。
MS：(M+H)+422.3.
IR(nujol)：3100-2500m，br.(COOH)，1716s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，8，TMS)：9.50(s，br.，1H)，7.98(m，2H)，7.46-7.36 (m，3H)，7.15(s，1H)，6.61(s，2H)，4.23(t，J＝6.4，2H)， 3.54 (q，J＝7.2，2H)，2.98 (t，J＝6.4，2H)，2.38(s，3H)，2.21(s，6H)，1.10(t，J＝7.2，3H).
实施例82
a][rac]-3-{2，6-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯
向30mg的3-{2，6-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯溶于1.5ml甲醇所得到的溶液中依次加入1mg碘和17mg镁并持续搅拌3小时。再加入部分67mg的镁并持续搅拌1.5小时。过滤该混悬液，蒸发滤液并在制备型HPLC(RP-18，CH3CN/H2O，梯度)上分离残余物而得到2mg(7％)的标题化合物、为白色固体。
NMR (CDCl3，1H，δ，TMS)：7.98 (m，2H)，7.45-7.35 (m，3H)，6.57 (s，2H)，4.20(t，J＝6.4，2H)， 3.92(dxd，J＝8.8，4.8，1H)，3.72(s，3H)，3.52(m，1H)，3.21(m，1H)，3.05-2.93(m，4H)，2.38(s，3H)，2.31(s，6H)，1.09(t，J＝7.2，3H).
b][rac]-3-{2，6-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例75 d]类似的方式制备标题化合物，但使用[rac]-3-{2，6-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯作为原料，从而得到白色固体(1.4mg，72％)。
MS：(M+H)+424.3.
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：7.97(m，2H)，7.46-7.36(m，3H)，6.59(s，2H)，4.21(t， J＝6.4，2H)，3.95(m，1H)，3.45(m，1H)，3.18(m，1H)，3.10(m，1H)，3.05-2.94(m，4H)，2.38(s，3H)，2.33(s，6H)，1.05(t，J＝7.2，3H).
实施例83、84
a]4-[2-(苯并呋喃-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑
按照与实施例75a]类似的方式制备标题化合物，但使用4-羟基-苯并呋喃[《合成通讯》(Synthetic Communications)(1986)，16(13)1635-1640；Helvetica Chimica Acta(1933)，16，121-129]而不是间甲酚，从而得到白色固体(2.41g，76％)。
MS：(M)+319.1.
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：7.97(m，2H)，7.52(d，J＝2.4，1H)，7.46-7.36(m，3H)，7.19(t，J＝8.0，1H)，7.12(d，J＝8.0，1H)，6.83(d，J＝2.4，1H)，6.68(d，J＝8.0，1H)，4.39(t，J＝6.4，2H)，3.06(t，J＝6.4，2H)，2.40(s，3H).
b]4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-7-甲醛
按照与实施例75 b]类似的方式制备标题化合物，但使用4-[2-(苯并呋喃-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑作为原料，从而得到白色固体(0.82g，33％)。
MS：(M+H)+348.4.
IR(MIR)：1680 s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：10.21(s，1H)，7.98(m，2H)，7.74(d，J＝8.4，1H)，7.67(d，J＝2.0，1H)， 7.46-7.38 (m，3H)， 6.89 (d，J＝2.0，1H)，6.81(d，J＝8.4，1H)，4.49(t，J＝6.4，2H)，3.09(t，J＝6.4，2H)，2.41(s，3H).
c]2Z-和2E-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙烯酸乙酯
按照与实施例75 c]类似的方式制备标题化合物，但使用4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-7-醛作为原料，从而得到2Z-异构体、为白色固体(0.64g，65％)。在第二种级分种得到2E-异构体(79mg，8％)、为无色油状物。
2Z-异构体数据
MS：(M+H)+462.3.
IR (nujol)：1713 s和1704 s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：8.14(d，J＝8.4，1H)，7.98 (m，2H)，7.56 (d，J＝2，1H)，7.52 (s，1H)，7.46-7.36(m，3H)，6.84 (d，J＝2，1H)，6.72 (d，J＝8.4，1H)，4.43 (t，J＝6.4，2H)，4.31(q，J＝7.2，2H)，4.03 (q，J＝7.2，2H)，3.06(t，J＝6.4，2H)，2.40(s，3H)，1.39(t，J＝7.2，3H)，1.38(t，J＝7.2，3H).
2E-异构体数据
MS：(M+H)+462.3.
IR(净)：1732 s，br.(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：7.99(m，2H)，7.49(d，J＝2，1H)，7.46-7.36(m，3H)，7.07(d，J＝8，1H)，6.82(d，J＝2，1H)，6.63(d，J＝8，1H)，6.22(s，1H)，4.37(t，J＝6.4，2H)，4.05(q，J＝7.2，2H)，4.00(q，J＝7.2，2H)，3.05(t，J＝6.4，2H)，2.40(s，3H)，1.43(t，J＝7.2，3H)，0.96(t，J＝7.2，3H).
d]2Z-和2E-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙烯酸
按照与实施例75 d]类似的方式制备标题化合物，但使用2Z-和2E-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙烯酸乙酯作为原料，从而得到2Z-异构体、为白色固体(0.53g，94％)和2E-异构体(40mg，67％)、为白色固体。
2Z-异构体数据
MS：(M-H)-432.4.
IR(石蜡)：3100-2500 w，br.(COOH)，1709 s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：10.5，(s，极br.，1H)，8.15(d，J＝8.8，1H)，7.99(m，2H)，7.68(s，1H)，7.55(d，J＝2，1H)，7.46-7.36(m 3H)，6.83 (d，J＝2，1H)，6.74(d，J＝8.8，1H)，4.45(t，J＝6.4，2H)，4.05 (q，J＝7.2，2H)，3.09(t，J＝6.4，2H)，2.41(s，3H)，1.38(t，J＝7.2，3H).
2E-异构体数据
MS：(M-H)-432.4.
IR(MIR)：3100-2500 w，br.(COOH)，1712 m，br.(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，8，TMS)：10(s，极br.，1H)，7.95(m，2H)，7.48(d，J＝2，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.32 (d， J＝8.4，1H)，6.78 (d，J＝2，1H)，6.58 (d，J＝8.4，1H)，6.38(s，1H)，4.28(t，J＝6.4，2H)，4.04(q，J＝7.2，2H)，3.02 (t，J＝6.4，2H)，2.39(s，3H)，1.45(t，J＝7.2，3H).
实施例85
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙酸
在22°/l巴下使50mg 2Z-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基-乙氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙烯酸和12 mg Pd/C(10％)溶于1ml MeOH和1ml CH2Cl2所得到的混悬液氢化1小时。过滤该混悬液，蒸发滤液并通过制备型HPLC(RP-18，CH3CN/H2O，梯度)纯化残余物而得到标题化合物(29mg，57％)、为白色固体。
MS：(M-H)-434.4.
IR(MIR)：3100-2500 w，br.(COOH)，1724 s，br.(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：9.5(s，very br.，1H)，7.98(m，2H)，7.53(d，J＝2.4，1H)，7.46-7.36(m，3H)，7.06(d，J＝8，1H)，6.82(d，J＝2.4，1H)，6.61(d，J＝8，1H)，4.35(t，J＝6.4，2H)，4.26(m，1H)，3.57-3.41(m，3H)，3.19(m，1H)，3.06(t，J＝6.4，2H)，2.40(s，3H)，1.08(t，J＝7.4，3H).
实施例86
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基}-丙酸
在22°/l巴下使100mg 2Z-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙烯酸和25mg Pd/C(10％)溶于2ml MeOH和2ml CH2Cl2所得到的混悬液氢化过夜。过滤该混悬液并再次用25mg新制催化剂使滤液氢化过夜。过滤该混悬液，蒸发滤液并通过制备型HPLC(RP-18，CH3CN/H2O，梯度)纯化残余物而得到标题化合物(56mg，56％)、为淡黄色固体。
MS：(M-H)-436.4.
IR(nujol)：3100-2400 w，br.(COOH)，1715 s，br.(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：9.5(s，verybr.，1H)，7.97(m，2H)，7.46-7.35(m，3H)，6.90(d，J＝8.4，1H)，6.34(d，J＝8.4，1H)，4.56(t，J＝8.8，2H)，4.23(t，J＝6.4，2H)，4.15(m，1H)，3.53(m，2H)，3.15-3.05 (m，3H)，2.96(t，6.4，2H)，2.88(m，1H)，2.37(s，3H)，1.14(t，J＝7.2，3H).
实施例87、88
a]4-[2-(苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑
按照与实施例75 a]类似的方式制备标题化合物，但使用7-羟基-苯并呋喃[《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1987)，30(1)，62-7]而不是间甲酚，从而得到白色固体(2.54g，80％)。
MS：(M)+319.1.
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：7.97(m，2H)，7.61(d，J＝2.0，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.18(d，J＝7.8，1H)，7.14(t，J＝7.8，1H)，6.83(d，J＝7.8，1H)，6.75(d，J＝2.0，1H)，4.47(t，J＝6.4，2H)，3.09(t，J＝6.4，2H)，2.40(s，3H).
b]7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-4-甲醛
按照与实施例75 b]类似的方式制备标题化合物，但使用4-[2-(苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑作为原料。通过从CH2Cl2/正己烷中结晶而不是进行层析纯化而得到白色固体(1.57g，71％)。
MS：(M)+347.1.
IR(nujol)：1690 s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：10.03(s，1H)，7.97(m，2H)，7.77(d，J＝2.0，1H)，7.65(d，J＝8，1H)，7.52(d，J＝2，1H)，7.47-7.37(m，3H)，6.93(d，J＝8，1H)，4.57(t，J＝6.4，2H)，3.13(t，J＝6.4，2H)，2.42(s，3H).
c]2Z-和2E-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-4-基}-丙烯酸乙酯
按照与实施例75 c]类似的方式制备标题化合物，但使用7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基}-苯并呋喃-4-醛作为原料，从而得到2Z-异构体、为白色固体(0.93g，80％)。在第二种级分中得到2E-异构体(85mg，7％)、为无色油状物。
2Z-异构体数据
MS：(M+H)+462.3.
IR(nujol)：1715 s和1703 s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：7.99(m，3H)，7.65(d，J＝2.0，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.26(s，1H)，6.98(d，J＝2.0，1H)，6.86(d，J＝7.2，1H)，4.51(t，J＝6.4，2H)，4.32(q，J＝7.2，2H)，3.96(q，J＝7.2，2H)，3.10(t，J＝6.4，2H)，2.40(s，3H)，1.38(t，J＝7.2，3H)，1 33(t，J＝7.2，3H).
2E-异构体数据
MS：(M)+461.2.
IR(净)：1730 s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：7.97(m，2H)，7.60(d，J＝2.0，1H)，7.46-7.35(m，3H)，6.97(d，J＝8，1H)，6.76(d，J＝8，1H)，6.70(d，J＝2.0，1H)，6.23(s，1H)，4.45(t，J＝6.4，2H)，4.02(q，J＝7.2，2H)，3.98(q，J＝7.2，2H)，3.09(t，J＝6.4，2H)，2.40(s，3H)，1.44(t，J＝7.2，3H)，0.95(t，J＝7.2，3H).
d]2Z-和2E-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-4-基}-丙烯酸
按照与实施例75 d]类似的方式制备标题化合物，但使用2Z-和2E-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-4-基}-丙烯酸乙酯作为原料，从而得到2Z-异构体、为白色固体(0.61g，97％)和2E-异构体(48mg，72％)、为白色固体。
2Z-异构体数据
MS：(M-H)-432.3.
IR(nujol)：3100-2500 w，br.(COOH)，1708 s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：11(s，very br.，1H)，7.99(m，3H)，7.66(d，J＝2.0，1H)，7.47-7.37(m，4H)，6.97(d，J＝2.0，1H)，6.88(d，J＝8.8，1H)，4.52(t，J＝6.4，2H)，3.99(q，J＝7.2，2H)，3.12(t，J＝6.4，2H)，2.42(s，3H)，1.24(t，J＝7.2，3H).
2E-异构体数据
MS：(M-H)-432.3.
IR(nujol)：3100-2500 w，br.(COOH)，1710 s(C＝O).
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：13.0(s，1H)，7.95(d，J＝2.0，1H)，7.91(m，2H)，7.55-7.45(m 3H)，7.01(d，J＝8，1H)，6.96(d，J＝2.0，1H)，6.88(d，J＝8，1H)，6.17(s，1H)，4.39(t，J＝6.4，2H)，3.95(q，J＝7.2，2H)，3.00(t，J＝6.4，2H)，2.38(s，3H)，1.32(t，J＝7.2，3H).
实施例89、90
[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-4-基}-丙酸和[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基}-丙酸
在22°/l巴下使100mg 2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-乙氧基]-苯并呋喃-4-基}-丙烯酸和25mg Pd/C(10％)溶于2ml MeOH和2mlCH2Cl2所得到的混悬液氢化过夜。过滤该混悬液并再次用25mg新制催化剂使滤液氢化过夜。过滤该混悬液，蒸发滤液并通过制备型HPLC(RP-18，CH3CN/H2O，梯度)纯化残余物而得到[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基}-丙酸(12.5mg，12％)。第二种级分中含有[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-4-基}-丙酸(50mg，50％)、为白色固体。[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基}-丙酸的数据
MS：(M+H)+438.4.
IR(nujol)：3100-2500 w，br.(COOH)，1736 s and 1716 s(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：10(s，极br.1H)，7.97(m，2H)，7.46-7.36(m，3H)，6.72(d，J＝8.4，1H)，6.66(d，J＝8.4，1H)，4.61(t，J＝8.8，2H)，4.29(t，J＝6.4，2H)，4.04(m，1H)，3.57(m，1H)，3.42(m，1H)，3.21(m，2H)，3.06-2.97(m，3H)，2.88(m 1H)，2.36(s，3H)，1.16(t，J＝7.2，3H).
[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-4-基}-丙酸的数据：
MS：(M+H)+436.4.
IR(nujol)：3100-2500 w，br.(COOH)，1733 s，br.(C＝O).
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：10(s，very br.，1H)，7.97(m，2H)，7.61(d，J＝2.0，1H)，7.46-7.36(m，3H)，7.00(d，J＝8，1H)，6.85(d，J＝2.0，1H)，6.76(d，J＝8，1H)，4.43(t，J＝6.4，2H)，4.11(m，1H)，3.52(m，1H)，3.40-3.27(m，2H)，3.13(m，1H)，3.08(t，J＝6.4，2H)，2.40(s，3H)，1.10(t，J＝7.2，3H).
实施例91
a]4-[2-(茚满-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑
将4.00g甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙酯[PCT国际申请(2000)W00008002](14.22mmol)、2.00g 4-茚满醇(indanol)(14.93mmol)和487.6mg四丁基硫酸氢铵溶于65ml甲苯并加热至80°下。然后缓慢加入KOH(10.66ml的2M H2O溶液，21.33mmol)，保持温度在75-80°。将所得混合物在80°下搅拌4小时。加入35ml水，将该混合物在80°下再搅拌5分钟且然后除去水相。向甲苯相中加入20ml水，将该混合物在80°下甲苯5分钟并取出水相。用二氯甲烷将水相提取3次。用MgSO4干燥合并的有机相并蒸发而得到4.90g(100％)的4-[2-(茚满-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑、为棕色固体。
MS：319.2(M)+，186.2(M-茚满醇)+.
NMR：(CDCl3，1 H，δ，TMS，300 MHz)2.05(quint.，J＝7.5，2H)，2.36(s，3H)，2.83(t，J＝7.5，2H)，2.90(t，J＝7.5，2H)，2.98(t，J＝6.5，2H)，4.25(t，J＝6.5，2H)，6.66(d，J＝7.5，1H)，6.82(d，J＝7.5，1H)7.08(t，J＝8，1H)，7.25-7.45(m，3H)，7.97(br d，J＝8，2H).
b]7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-甲醛
将4.00g的4-[2-(茚满-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑(12.52mmol)和2.29ml的二氯甲基甲醚(25.05mmol)溶于300ml的二氯甲烷。将该溶液冷却至0°并缓慢加入5ml的四氯化钛(44.69mmol)溶于75ml二氯甲烷所得到的溶液。将所得深色溶液在0°下搅拌30分钟且然后在0°下缓慢加入200ml的1N HCl。将该混合物在0°下搅拌30分钟、分离2水相并用二氯甲烷将水相提取3次。用MgSO4干燥合并的有机相并蒸发至得到4.5 g淡棕色固体。进行快速层析(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝9/1，然后是环己烷/乙酸乙酯＝4/1)而最终得到2.96 g(68％)的7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满4-甲醛、为米黄色结晶。
MS：347.3(M)+，1 87.2.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)2.12(quint.，J＝7.5，2H)，2.39(s，3H)，2.82(t，J＝7.5，2H)，3.02(t，J＝6.5，2H)，3.28(t，J＝7.5，2H)，4.35(t，J＝6.5，2H)，6.81(d，J＝8.4，1H)，7.43(m，3H)，7.62(d，J＝8.5，1H)，7.96-7.99(m，2H)，9.98(s，1H).
c]2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙烯酸乙酯
在氩气环境中将1.39g的7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-醛(4.00mmol)和1.89g的(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物[《四面体》(Tetrahedron)50(25)，7543-56(1994)](4.40mmol)溶于9ml的二氯甲烷/2-丙醇(1/1，v/v)。将该溶液冷却至-10°并加入855mg碳酸钾(6.00mmol)。将所得混悬液搅拌过夜并使该体系达到室温。再加入1.89g的(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物(4.40mmol)，将该溶液冷却至-10°并加入855mg碳酸钾(6.00mmol)。将所得混悬液搅拌60小时并使该体系达到室温。再加入1.89g的(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物(4.40mmol)，将该溶液冷却至-10°并加入855mg碳酸钾(6.00mmol)。将所得混悬液搅拌过夜并使该体系达到室温。过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤并蒸发滤液。将残余物溶于二氯甲烷并用盐水洗涤。用硫酸镁干燥并蒸发溶剂、随后进行行快速层析(硅胶，环己烷，然后是环己烷/乙酸乙酯＝95/5，然后是环己烷/乙酸乙酯＝4/1)而最终得到1.215g(65.8％)的2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙烯酸乙酯、为米黄色结晶。
MS：461.2(M)+，186.1.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)133(t，J＝6.6，3H)，1.36(t，J＝6.6，3H)，2.07(quint.，J＝7.5，2H)，2.38(s，3H)，2.86(t，J＝7.5，2H)，2.99(t，J＝6.9，4H)，3.93(q，J＝7.1，2H)，4.28(q，J＝7.2，2H)，4.29(t，J～7Hz，2H)，6.73(d，J＝8.7，1H)，7.05(s，1H)，7.39-7.46(m，3H)，7.96-7.99(m，2H)，8.05(d，J＝8.7，1H).
d][rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙酸乙酯
在氩气环境中将250mg的Pd/C加入到溶于10ml四氢呋喃的850mg 2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙烯酸乙酯(1.84mmol)中。然后用H2取代氩气并将该混悬液在室温下H2环境中快速搅拌4小时。用代卡立特过滤并蒸发溶剂而得到850mg(99.6％)的[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙酸乙酯、为棕色油状物。
MS：464.4(M+H)+.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.14(t，J＝6.9，3H)，1.21(t，J＝7.1，3H)，2.04(quint.，J＝7.5，2H)，2.38(s，3H)，2.84(t，J＝7.5，2H)，2.95(m，6H)，3.32(m，1H)，3.56(m，1H)，3.95(t，J＝6.8，1H)，4.15(q，J＝7.1，2H)，4.22(t，J＝6.4，2H)，6.61(d，J＝8.3，1H)，6.95(d，J＝8.2，1H)，7.40-7.46(m，3H)，7.96-7.99(m，2H).
e][rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙酸
将[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙酸乙酯(850mg，1.83mmol)溶于10ml二烷；然后在室温下缓慢加入5ml水和LiOH(4.58ml的1N水溶液，4.58mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜且然后倾在冰上，用HCl(1N)中和至pH 4冰用AcOEt提取3次。用水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥冰蒸发至得到无色固体，将其在CH3CN中研磨15分钟、过滤干燥至得到470mg(58.9％)的[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙酸、为无色结晶。
MS：434.4(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.14(t，J＝7，3H)，2.04(quint.，J＝7.4，2H)，2.38(s，3H)，2.84(t，J＝7.5，2H)，2.88-2.90(m，3H)，2.93(t，J＝6.3，2H)，3.01(dxd，J＝4.8和9，1H)，3.37(m，1H)，3.55(m，1H)，4.01(dxd，J＝4.8和8.1，1H)，4.21(t，J＝6.3Hz，2H)，6.62(d，J＝8.1，1H)，6.98(d，J＝8.1，1H)，7.39-7.46(m，3H)，7.95-7.98(m，2H)，COOH极br.
实施例92
a]4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-甲醛
按照与实施例91 a]和b]类似的步骤使5，6，7，8-四氢-萘-1-醇与甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙酯[PCT国际申请(2000)WO0008002]反应而得到5-甲基-2-苯基-4-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙基]-唑。用二氯甲基甲醚且然后用四氯化钛处理5-甲基-2-苯基-4-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙基]-唑而得到4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-甲醛、为黄色固体。
MS：361.2(M)+，186.2.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.76(br，4H)，2.38(s，3H)，2.63(br，2H)，3.02(t，J＝6.5，2H)，3.17(br，2H)，4.32(t，J＝6.5，2H)，6.80(d，J＝8.5，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.62(d，＝8.5，1H)，7.95-7.99(m，2H)，10.08(s，1H).
b]2Z-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙烯酸乙酯
按照与实施例91c]类似的步骤使4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-醛与(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物反应而得到5-甲基-2-苯基-4-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙基]-唑。用二氯甲基甲醚且然后用四氯化钛处理5-甲基-2-苯基-4-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙基]-唑而得到2Z-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙烯酸乙酯、为米黄色固体。
MS：476.2(M+H)+.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.27(t，J＝7.1，3H)，1.35(t，J＝7.1，3H)，1.76(br，4H)，2.38(s，3H)，2.62(t，J＝5.8，2H)，2.75(t，J＝5.8，2H)，2.99(t，J＝6.4，2H)，3.86(q，J＝7.0，2H)，4.28(m，4H)，6.71(d，J＝8.7，1H)，7.18(s，1H)，7.39-7.46(m，3H)，7.90(d，J＝8.7，1H)，7.96-7.99(m，2H).
c][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸
按照实施例91 d]和e]中所述类似的步骤使2Z-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙烯酸乙酯氢化至得到[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸乙酯。然后皂化[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸乙酯而得到[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸、为无色结晶。
MS：450.4(M+H)+.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.12(t，J＝6.9，3H)，1.74(br，4H)，2.37(s，3H)，2.62(br，2H)，2.72(br，2H)，2.89(dxd，J＝14.4，8.7，1H)，2.98(t，J＝6.，2H)，3.05(dxd，J＝14.4，4.2，1H)，3.31(似-quint.，J～7，1H)，3.52(似-quint.，J～7，1H)，3.98(dxd，J＝8.7，4.2，1H)，4.19(t，J＝6.3，2H)，6.63(d，J＝8.1，1H)，6.98(d，J＝8.4，1H)，7.39-7.46(m，3H)，7.96-7.99(m，2H)，COOH极br.
实施例93
a](3-(4-苄基氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯
在氩气环境中将0.537 g(2.00mmol)4-苄基氧基-苯并[b]噻吩-7-醛[Ger. Offen.(1998)DE 19711617 A1]溶于15ml的2-丙醇。在冷却至-20°后，加入0.944 g(2.20 mmol)(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物[《四面体》(Tetrahedron)50(25)，7543-56(1994)]并加入0.415g(3.00mmol)干碳酸钾。将所得混悬液在冰浴上搅拌并使该体系达到室温且在环境温度下搅拌过夜。如上所述在-20°下第二次加入相同量的维悌希试剂和碳酸钾。在过滤并蒸发溶剂后，通过快速层析法纯化残余物(硅胶，己烷/EtOAc 98∶2-9∶1)而最终得到0.586g(77％)3-(4-苄基氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯、为淡黄色油状物。
MS：382.2(M)+，291.2，189.1.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.36(t，J＝7，3H)，1.40(t，J＝7，3H)，4.01(q，J＝7，2H)，4.34(q，J＝7，2H)，5.26(s，2H)，6.88(d，J＝8，1H)，7.23(s，1H)，7.35-7.45(m，4H)，7.50(m，2H)，7.59(d，J＝5，1H)，8.19(d，J＝8，1H).
b][rac]-3-(4-苄基氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯
在氩气环境中将0.383g(1.00mmol)3-(4-苄基氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯溶于20ml THF/MeOH(1∶1)。加入0.248g(10.2mmol)镁且然后将该反应混合物温至50°。30分钟后，将该体系冷却至室温并在环境温度下搅拌过夜。在25°下加入5ml HCl(25％水溶液)后，将该反应混合物剧烈搅拌1小时，然后用EtOAc提取(3次)；用盐水洗涤有机相、用MgSO4干燥、过滤并蒸发。通过快速层析法纯化黄色油状物(硅胶，己烷/EtOAc 9∶1-4∶1)而得到0.366 g(99％)[rac]-3-(4-苄基氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯、为淡黄色油状物。
MS：370.1(M)+，311.2，253.1.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.13(t，J＝8，3H)，3.23(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，-3.70 (s，3H)，4.24(m，1H)，5.21(s，2H)，6.78(d，J＝9，1H)，7.13(d，J＝9，1H)，7.38-7.48(m，6H)，7.59(d，J＝6，1H).
c][rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯
在环境温度下和氩气环境中将4.68g(12.6mmol)[rac]-3-(4-苄基氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯溶于150ml CH2Cl2。逐滴加入23.9ml二甲硫和16.03ml醚合三氟化硼。在室温下5小时后，通过将该反应混合物倾入碎冰水而使其骤冷，然后用CH2Cl2提取3次。用盐水洗涤有机相、用MgSO4干燥、过滤并蒸发至得到4.92g黄色油状物。通过快速层析法纯化(硅胶，己烷，CH2Cl2和MeOH)而得到3.51g(99％)[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯、为淡黄色固体。
MS：279.1(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.13(t，J＝7，3H)，3.22(m，2H)，3.35(m，1H)，3.61(m，1H)，3.71(s，3H)，4.24(m，1H)，5.32(s，1H)，6.66(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.35(d，J＝5，1H)，7.48(d，J＝5，1H).
d][rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DEAD(偶氮二甲酸乙酯)存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯与2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(按照与实施例21 a]-21 e]类似的方式通过将4-氯-苯甲醛转化成2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇制备)反应而得到[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸、为淡黄色固体。
MS：484.3(M-H)-，438.3.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.09(t，J＝7，3H)，2.39(s，3H)，3.06(t，J＝6，2H)，3.18(m，1H)，3.28-3.43(m，2H)，3.50-3.63(m，1H)，4.20-4.29(q，J＝5，1H)，4.35(t，J＝6，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.11-7.24(m，3H)，7.32(d，J＝6，1H)，7.47(d，J＝6，1H)，7.88(d，J＝9，2H)，COOH very br.
实施例94
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DEAD(偶氮二甲酸乙酯)存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯与2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇[《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1998)，41(25)，5037-5054]反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸、为淡黄色固体。
MS：468.2 (M-H)-，422.2.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz) 1.10(t，J＝7，3H)，2.39(s，3H)，3.05(t，J＝6，2H)，3.16-3.24(m，1H)，3.31-3.43(m，2H)，3.51-3.63(m，1H)，4.23-4.29(m，1H)，4.35(t，J＝6，2H)，6.72(d，J＝8，1H)，7.05-7.16(m，3H)，7.32(d，J＝5，1H)，7.48(d，J＝5，1H)，7.93-7.99(m，2H)，COOH极br.
实施例95
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DEAD(偶氮二甲酸乙酯)存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯与2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(由4-氟-2-羟基-苯甲醛[J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1994)，(13)，1823-31]通过下列步骤制备：i)用乙基碘、碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中处理而得到2-乙氧基-4-氟-苯甲醛；ii)按照与实施例21a]-21 e]中所述类似顺序将2-乙氧基-4-氟-苯甲醛转化成2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇)反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基-}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸、为淡黄色固体。
MS：512.2 (M-H)-，494.1，466.2.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)：1.09(t，J＝7，3H)，1.44(t，J＝7，3H)，2.38(s，3H)，3.09 (t，J＝6，2H)，3.12-3.39(m，3H)，3.51-3.61(m，1H)，4.08(q，J＝6，2H)，4.25(m，1H)，4.36(t，J＝6，2H)，6.64-6.75(m，3H)，7.11-7.24(m，1H)，7.29(d，J＝6Hz，1H)，7.48(d，J＝6，1H)，7.80(dxd，1H)，COOH极宽.
实施例96
[rac]-2-乙氧基-3-(4-[2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DEAD(偶氮二甲酸乙酯)存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯与2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇[《药物化学杂志》
(J.Med.Chem.)(1998)，41(25)，5037-5054]反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸、为无色无定形固体。
MS：480.3(M-H)-，434.3.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)：1.09(t，J＝7，3H)，2.38(s，3H)，3.05(t，J＝6，2H)，3.13-3.60(m，4H)，3.85(s，3H)，4.25(m，1H)，4.33(t，J＝6，2H)，6.71(d，＝8，1H)，6.93(d，J＝9，2H)，7.13(d，J＝8，1H)，7.31(d，J＝5，1H)，7.64-7.73(m，1H)，7.91(d，J＝9，2H)，COOH极宽
实施例97
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DEAD(偶氮二甲酸乙酯)存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯与2-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇[PCT国际申请(2000)，WO0008002A1]反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基-苯基-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸、为淡黄色无定形固体。
MS：508.3(M-H)-，462.3.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.09(t，J＝6，3H)，1.35(d，＝6，6H)，2.37(s，3H)，3.04 t，J＝6，2H)，3.12-3.40(m，3H)，3.52-3.61(m，1H)，4.22-4.29(m，1H)，4.35(t，J＝6，2H)，4.55-4.67(m，1H)，6.72(d，J＝7，1H)，6.89(d，J＝8，2H)，7.15(d，J＝8，1H)，7.31(d，J＝5，1H)，7.63-7.73(m，1H)，7.88(d，J＝8，2H)，COOH  极宽.
实施例98
a]7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-甲醛
按照与实施例91 a]和b]中所述类似的步骤使苯并[b]噻吩-7-醇[J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1983)，(12)，2973-7]与甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙酯[PCT国际申请(2000)WO0008002])反应而得到4-[2-(苯并[b]噻吩-7-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑，用二氯甲基甲醚且然后用四氯化钛处理4-[2-(苯并[b]噻吩-7-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑而得到7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-甲醛、为黄色固体。
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)2.45(s，3H)，3.12(t，＝6，2H)，4.55(t，J＝6，2H)，6.92(d，J＝8，1H)，7.39-7.46(m，3H)，7.66(d，＝5，1H)，7.80(d，J＝8，1H)，7.95-7.99(m，2H)，8.35(d，J＝5，1H)，10.1(s，1H).
b](S)-2-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸
按照与实施例11 a]-11 c]中所述类似的步骤使7-[2-(5-甲基-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-醛与(S)-4-苄基-3-甲氧基乙酰基-唑烷-2-酮和nBu2BOTf反应而得到(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-羟基-2-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酰基]-唑烷-2-酮(根据NMR，以4种异构体之一为主；按照《不对称四面体》(Tetrahedron Asymmetry)1999，1353所述将其构型推定为2S，3R)。然后在三氟乙酸中用三乙基硅烷还原(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-羟基-2-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酰基]-唑烷-2-酮而得到(S)-4-苄基-3-(2(S)-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酰基)-唑烷-2-酮。随后用1N NaOH的THF溶液皂化(S)-4-苄基-3-(2(S)-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酰基)-唑烷-2-酮至得到(S)-2-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸、为无色固体。
MS：436.4(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)2.44(s，3H)，3.06(t，J＝6，2H)，3.21-3.31(m，4H)，3.40-3.46(dxd，J1＝4，J2＝14，1H)，4.04-4.08(m，1H)，4.38(t，J＝6，2H)，6.73(d，J＝8，1H)，7.17(d，J＝8，1H)，7.40-7.47(m，5H)，7.95-7.98(m，2H)，COOH  极宽.
实施例99
2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙烯酸
将2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙烯酸乙酯(实施例91 c])(150mg，0.325mmol)溶于1.7ml的二烷，然后在室温下缓慢加入0.9ml水和LiOH(0.812ml的1N水溶液，0.813mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将其倾在冰上，用HCl(1N中和至pH 4并用AcOEt提取3次。用水洗涤合并的有机相、用硫酸镁干燥并蒸发至得到140mg(99.4％)的2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙烯酸、为无色结晶。
MS：432.5(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.32(t，J＝7.1，3H)，2.08(quint.，J＝7.5，2H)， 2.39(s，3H)，2.86 (t，J＝7.5，2H)，3.00(m，4H)，3.95(q，J＝7.1，2H)，4.30(t，J＝6.5，2H)，6.74(d，J＝8.7，1H)，7.20(s，1H)，7.39-7.46(m，3H)，7.96-7.99(m，2H)，8.02(d，J＝8.7，1H)，COOH极br.
实施例100
(S)-2-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙酸
按照与实施例11 a]-11c]中所述类似的步骤使7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-醛(实施例91 b])与(S)-4-苄基-3-甲氧基乙酰基-唑烷-2-酮和nBu2BOTf反应而得到(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-羟基-2-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基[-茚满-4-基}-丙酰基]-唑烷-2-酮(按照NMR，以4种异构体之一为主；按照《不对称四面体》(Tetrahedron Asymmetry)1999，1353所述将其构型推定为2S，3R)。然后在三氟乙酸中用三乙基硅烷还原(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-羟基-2-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙酰基]唑烷-2-酮而得到(S)-4-苄基-3-(2(S)-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙酰基)-唑烷-2-酮。随后用1N NaOH的THF溶液皂化(S)-4-苄基-3-(2(S)-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙酰基)-唑烷-2-酮至得到(S)-2-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-丙酸，使其从AcOEt/己烷中结晶后为无色固体。根据手性HPLC(Chiralpak-AD)将对映体过量判断为97.7％。
MS：420.4(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)2.05(quint.，J＝7.5，2H)，2.38(s，3H)，2.84(t，J＝7.5，2H，)，2.87-3.00(m，5H)，3.05(dxd，J＝14.4，4.8，1H)，3.35(s，3H)，3.95(dxd，J＝7.8，4.8，1H)，4.21(t，J＝6.3，2H)，6.63(d，J＝8.4，1H)，6.98(d，J＝8.4，1H)，7.40-7.46(m，3H)，7.95-7.99(m，2H)，COOH极br.
实施例101
a][rac]-3-(4-羟基-萘-1-基)-2-甲氧基-丙酸甲酯
按照与实施例93 a]中所述类似的步骤使4-苄基氧基-萘-1-醛(在室温下和N，N-二甲基甲酰胺中由4-羟基-萘-1-醛、苄基氯、碳酸钾制备)与(甲氧基-甲氧基羰基-甲基)-三苯基-磷溴化物[《四面体》(Tetrahedron)53(50)，17097-17114(1997)]反应而得到3-(4-苄基氧基-萘-1-基)-2(Z，E)-甲氧基-丙烯酸甲酯。如实施例91d]中所述氢化3-(4-苄基氧基-萘-1-基)-2(Z，E)-甲氧基-丙烯酸甲酯而得到[rac]-3-(4-羟基-萘-1-基)-2-甲氧基-丙酸甲酯，为淡玫瑰色油状物。
MS：259.1(M-H)-，229.2.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)：3.31-3.38(m，4H)，3.44-3.49(q，＝5，1H)，3.72(s，3H)，4.09-4.13(dxd，J1＝5，J2＝8，1H)，5.63(s，1H)，6.71(d，J＝7，1H)，7.18(d，J＝8，1H)，7.47-7.58(m，2H)，8.00-8.03(m，1H)，8.23-8.26(m，1H).
b][rac]-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-甲氧基-丙酸
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)存在的情况下使[rac]-3-(4-羟基-萘-1-基)-2-甲氧基-丙酸甲酯与2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(实施例95)反应而得到[rac]-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-甲氧基-丙酸甲酯，按照实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-甲氧基-丙酸、为无色固体。
MS：492.2(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)：1.42 (t，J＝7，3H)，2.41(s，3H)，3.12(t，J＝6，2H)，3.23-3.31(m，4H)，3.52-3.58(dxd，J1＝4，J2＝14，1H)，4.04-4.11(m，3H)，4.37(t，J＝7，2H)，6.65-6.77(m，3H)，7.25-7.27(m，1H)，7.44-7.56(m，2H)，7.79-7.84(dxd，J1＝6，J2＝9，1H)，8.01(d，J＝8，1H)，8.28(m，1H)，COOH极宽。
实施例102
[rac]-2-甲氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)存在的情况下使rac]-3-(4-羟基-萘-1-基)-2-甲氧基-丙酸甲酯与2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(实施例95)反应而得到[rac]-2-甲氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸，按照实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-甲氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸、为无色固体。
MS：460.3(M-H)-，428.3.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)2.40(s，3H)，3.10(t，J＝6，2H)，3.26-3.32(m，4H)，3.55-3.61(dxd，J1＝4，J2＝14，1H)，3.84(s，3H)，4.09-4.13(dxd，J1＝4，J2＝9，1H)，4.36(t，J＝7，2H)，6.75(d，J＝8，1H)，6.92-6.95(m，2H)，7.28(m，1 H)，7.44-7.57(m，2H)，7.88-7.92(m，2H)，8.02(d，J＝8，1H)，8.28(m，1H)，COOH极宽。
实施例103
2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙烯酸
按照与实施例91 c]中所述类似的步骤在有碳酸钾存在的情况下用(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物基[《四面体》(Tetrahedron)50(25)，7543-56(1994)]处理7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-醛(实施例98 a])而得到2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙烯酸乙酯。按照与实施例99中所述类似的步骤将The 2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙烯酸乙酯进一步皂化成2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙烯酸、为无色固体。
MS：448.2(M-H)-，376.2.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.33(t，J＝6，3H)，2.45(s，3H)，3.11(t，J＝5，2H)，3.99(q，J＝6，2H)，4.50(t，J＝5，2H)，6.87(d，J＝7，1H)，7.39-7.46(m，3H)，7.49-7.57(m，2H)，7.64(s，1H)，7.97-8.00(m，2H)，8.24(d，J＝7，1H)，COOH极宽
实施例104
[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸
在60°和60巴压力下在乙醇中用外消旋Ru(OAc)2[3，5-xyl-MeOBIPHEP]催化剂氢化0.175g(0.39mmol)2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙烯酸(实施例103)而得到O.167g[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸、为浅灰色固体。
MS：450.2(M-H)-，404.0.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300 MHz)1.06(t，J＝6，3H)，2.44(s，3H)，3.07(t，J＝5，2H)，3.22-3.31(m，2H)，3.40-3.55(m，2H)，4.10-4.14(m，1H)，4.38(t，J＝5，2H)，6.72(d，J＝7，1H)，7.16(d，J＝7，1H)，7.40-7.47(m，6H)，7.95-7.98(m，2H).
实施例105
a][rac]-2-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-(Z)-丙烯基氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯
将0.334g(0.75mmol)[rac]-2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯(按照与实施例15 a]和15 b]中所述类似的顺序由4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑[PCT国际申请(2001)WO01/79202]和N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯制备)和0.161g(0.97mmo1)苯甲酰丙酮溶于25ml甲苯。然后加入0.21ml(1.5mmol)三乙胺和0.026g(0.15mmol)4-甲苯磺酸并将该反应混合物在回流状态下加热2小时。在减压条件下除去溶剂后，将残余物用水/碳酸氢钠溶液稀释并用二氯甲烷提取该反应混合物。用MgSO4干燥合并的有机相并蒸发。通过快速层析法纯化残余物(硅胶，洗脱剂：己烷和乙酸乙酯梯度)而得到0.38g(85％)[rac]-2-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-(Z)-丙烯基氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯、为淡黄色油状物。
MS：595.1(M+H)+.
NMR：(CDC13，1H，δ，TMS，300MHz)1.26(t，J＝6，3H)，1.64(s，3H)，2.39(s，3H)，3.03-3.08(t，J＝6，2H)，3.17-3.25(dxd，J1＝8，J2＝13，1H)，3.44-3.51(dxd，J1＝5，J2＝12，1H)，4.19-4.26(q，J＝6，2H)，4.34-4.39(t，J＝5，2H)，4.58-4.66(m，1H)，6.70-6.73(d，J＝7，1H)，7.12-7.14(d，J＝7，1H)，7.26-7.52(m，9H)， 7.84-7.99 (m，4H)，11.73-11.76 (d，J＝8，1H).
b][rac]-2-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-(Z)-丙烯基氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
将0.333 g(0.56mmol)[rac]-2-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-(Z)-丙烯基氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯溶于THF/EtOH 1∶1(10ml)并用1.4ml(1.4mmol)氢氧化钠水溶液(1摩尔)处理并在室温下将该反应混合物搅拌1小时。然后用1N盐酸酸化该体系并用二氯甲烷提取。用MgSO4干燥合并的有机相并蒸发。通过快速层析法纯化(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷和甲醇梯度)而得到0.218g(69％)[rac]-2-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-(Z)-丙烯基氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸、为淡黄色无定形固体。
MS：565.1(M-H)-，521.2.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.56(s，3H)，2.38(s，3H)，3.03-3.07(t，J＝6，2H)，3.20-3.28(m，1H)，3.54-3.59(m，1H)，4.30-4.32(t，J＝6，2H)，4.64(m，1H)，5.55(s，1H)，6.66-6.69(d，J＝7，1H)，7.10-7.13(d，J＝7，1H)，7.26-7.53(m，9H)，7.84-7.98(m，4H)，11.85-11.88(d，J＝8，1H).
实施例106
a]1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮
在室温下向保持在氩气环境中搅拌的1.70g(39mmol)氢化钠溶于20ml THF所得到的混悬液中加入3.94ml(40mmol)乙酸乙酯，随后加入0.1ml的乙醇。然后在低于25°的温度下加入3.76g(20mmol)4-三氟甲基-苯乙酮溶于20ml THF所得到的溶液，最终加入0.12g(0.32mmol)二苯并-18-冠-6并将该反应混合物在回流状态下加热90分钟。在冷却至约0°后，用20ml硫酸(10％水溶液)酸化该反应混合物并通过用***提取分离反应产物。用MgSO4干燥合并的有机相并蒸发。最终通过快速层析法纯化形成的残余物(硅胶，洗脱剂：己烷和乙酸乙酯梯度)而得到3.54g(77％)的1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮、为黄色结晶。
MS：230.1(M)，215.0，173.0.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz) 2.24 (s，3H)，6.20(s，1H)，7.69-7.72(d，J＝7，2H)，7.96-7.99 (d，J＝7，2H)，15.99(s，1H).
b] [rac]-2-[1-甲基-3-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-(Z)-丙烯基氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
按照与实施例105a]类似的步骤在有催化量的对甲苯磺酸存在的甲苯中和回流状态下使[rac]-2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯与1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮反应而得到[rac]-2-[1-甲基-3-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-(Z)-丙烯基氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯，按照与实施例实施例105 b]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-[1-甲基-3-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-(Z)-丙烯基氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸、为淡黄色固体。
MS：635.1(M+H)+，591.1.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.59(s，3H)，2.39(s，3H)，3.04-3.09(t，J＝6，2H)，3.23-3.28(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，4.30-4.34(t，J＝6，2H)，4.67(m，1H)，5.53(s，1H)，6.67-6.70(d，J＝7，1H)，7.10-7.12(d，J＝7，1H)，7.29-7.31(d，1＝5，1H)，7.40-7.48(m，4H)，7.61-7.64(d，J＝7，2H)，7.92-7.97(m，4H)，11.93-11.96(d，J＝8，1H)，COOH极宽.
实施例107
a][rac]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-[3-氧代-3-苯基-1-三氟甲基-(Z)-丙烯基氨基]-丙酸乙酯
在5°下将0.41ml(2.3mmol)N-乙基-二异丙基胺加入到0.347g(0.77mmol)[rac[-2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯和0.322 g(1.16mmol)(E/Z)-3-溴-4，4，4-三氟-1-苯基-丁-2-烯-1-酮[PCT国际申请(2000)，WO0008002A1]溶于10ml MeOH所得到的溶液中并将该反应混合物在环境温度下搅拌18小时。然后用水稀释该反应体系并用乙酸乙酯提取。用MgSO4干燥合并的有机相并蒸发。通过快速层析法纯化形成的残余物(硅胶，洗脱剂：己烷和乙酸乙酯梯度)而得到0.49g(98％)的[rac]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-[3-氧代-3-苯基-1-三氟甲基-(Z)-丙烯基氨基]-丙酸乙酯、为淡黄色固体。
MS：649.2(M+H)+.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.15(t，J＝6，3H)，2.38(s，3H)，3.03-3.07(t，J＝6，2H)，3.27-3.34(m，1H)，3.40-3.47(m，1H)，4.10-4.17(q，J＝6，2H)，4.37(t，J＝6，2H)，4.70-4.73(m，1H)，6.22(s，1H)，6.71-6.74(d，J＝7，1H)，7.1 1-7.14(d，J＝7，1H)，7.30-7.32(d，J＝5，1H)，7.40-7.49(m，7H)，7.87-7.99(m，4H)，10.96-10.99(d，J＝9，1H).
b][rac]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-[3-氧代-3-苯基-1-三氟甲基-(Z)-丙烯基氨基]-丙酸
按照与实施例105 b]中所述类似的步骤将[rac]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-[3-氧代-3-苯基-1-三氟甲基-(Z)-丙烯基氨基]-丙酸乙酯皂化成[rac]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-[3-氧代-3-苯基-1-三氟甲基-(Z)-丙烯基氨基]-丙酸、为玫瑰色固体。
MS：619.0(M-H)-，575.0.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300 MHz)2.37(s，3H)，3.02-3.06(t，J＝6，2H)，3.39-3.45(m，2H)，4.22-4.26(t，J＝6，2H)，4.77-4.81(m，1H)，6.23(s，1H)，6.65-6.68(d，J＝7，1H)，7.15-7.18(d，J＝7，1H)，7.26-7.28(d，J＝5，1H)，7.38-7.51(m，7H)，7.85-7.95(m，4H)，11.01-11-04 d，J＝9，1H)，COOH极宽。
实施例108
a]4-苄基氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-甲醛
按照与实施例91 b]中所述类似的步骤用二氯甲基甲醚和四氯化钛处理5-苄基氧基-1，2，3，4-四氢-萘[《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(2001)，66(5)，1775-1780]而得到4-苄氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-甲醛、为黄色固体。
MS：266.2(M)，91.2.
NMR：(CDCl3，1H，8，TMS，300MHz) 1.78-1.82 (m， 4H)， 2.74-2.76 (m，2H)，3.18-3.20(m，2H)，5.16(s，2H)，6.84-6.87(d，J＝7，1H)，7.34-7.45(m，5H)，7.63-7.66(d，J＝7，1H)，10.12(s，1H).
b][rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸乙酯
按照与实施例93 a]中所述类似的步骤使4-苄氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-醛与(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物[《四面体》(Tetrahedron)50(25)，7543-56(1994)]反应而得到3-(4-苄基氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。如实施例91 d]中所述氢化3-(4-苄基氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯而得到[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸乙酯、为淡黄色油状物。
MS：310.4 (M+NH4)+，293.4(M+H)+，247.3，201.2.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.14-1.17(t，J＝7，3H)，1.21-1.25(t，J＝7，3H)，1.79-1.80(m，4H)，2.64-2.79(m，4H)，2.92-2.94(d，J＝6，2H)，3.29-3.36(m，1H)，3.53-3.61(m，1H)，3.94-3.97(t，J＝6，1H)，4.14-4.20(q，J＝7，2H)，4.58 (s，1H)，6.55-6.57(d，J＝8，1H)，6.90-6.92(d，J＝8，1H).
c][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-5，6.7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸乙酯
在低于30°和氩气环境中将0.037g(1.54mmol)氢化钠分小部分加入到0.30g(1.03mmol)[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸乙酯溶于5.0ml N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液中。10分钟后，加入0.384g(1.54mmol)4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑(按照与实施例21 a]和b]中所述类似的步骤由4-异丙基-苯甲醛和二乙酰一肟制备，随后用POCl3处理)且然后将该反应混合物在环境温度下搅拌16小时。然后用水稀释该反应体系并用***提取。用MgSO4干燥合并的有机相并蒸发。通过快速层析法纯化残余物(硅胶；洗脱剂：己烷和乙酸乙酯梯度)而得到0.35g(67％)的[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸乙酯、为无色油状物。
MS：506.5 (M+H)+， 528.4(M+Na)+.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.14-1.17 (t，J＝7，3H)，1.20-1.24(t，J＝7，3H)，1.27-1.28(d， J＝7， 6H)， 1.76 (m， 4H)，2.42 (s，3H)，2.70-2.75(m，4H)，2.94-2.96(m，3H)，3.31-3.35(m，1H)，3.55-3.59(m，1H)，3.96-3.99(t，J＝7，1H)，4.14-4.19(q，J＝7，2H)，4.97(s，2H)，6.74-6.76(d，J＝8，1H)，6.98-7.00(d，J＝8，1H)，7.29-7.31(d，J＝8，2H)，7.92-7.94 (d，J＝8，2H).
d][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸
按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸乙酯皂化成[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸、为无色固体。
MS：476.2(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.11-1.15(t，J＝9，3H)，1.26-1.29(d，J＝8，6H)，1.74-1.76(m，4H)，2.43(s，3H)，2.65-2.97(m，6H)，3.07-3.12(dxd，J1＝4，J2＝13，1H)，3.29-3.35(m，1H)，3.50-3.56(m，1H)，3.98-4.03(dxd，J1＝4，J2＝8，1H)，4.97(s，2H)，6.75-6.78(d，J＝7，1H)，7.01-7.04(d，J＝7，1H)，7.28-7.31(d，J＝7，2H)，7.91-7.94(d，J＝7，2H)，COOH极宽
实施例109
[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-丙酸
按照与实施例108 c]中所述类似的步骤在N，N-二甲基甲酰胺中用4-氯甲基-5-甲基-2-苯基唑和氢化钠处理[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸乙酯而得到[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-丙酸乙酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-丙酸、为无色固体。
MS：434.3(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.11-1.15(t，J＝7，3H)，1.69-1.82(m，4H)，2.44(s，3H)，2.66-2.94(m，5H)，3.07-3.12(m，1H)，3.29-3.37(m，1H)，3.50-3.57(m，1H)，4.00-4.03(m，1H)，4.99(s，2H)，6.76-6.78(d，J＝8，1H)，7.02-7.04(d，J＝8，1H)，7.4：3-7.47(m，3H)，8.00-8.02(m，2H)，COOH极宽
实施例110
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸乙酯(实施例108 b])与2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(实施例95)反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸乙酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸、为无色固体。
MS：510.3(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300 MHz)1.10-1.14(t，J＝7，3H)，1.44-1.47(t，J＝7，3H)，1.67-1.82(m，4H)，2.36(s，3H)，2.63-2.75(m，4H)，2.86-2.92(m，1H)，2.97-3.00(t，J＝6，2H)，3.06-3.10(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.07-4.13(q，J＝7，2H)，4.18-4.21(t，J＝7，2H)，6.62-6.64(d，J＝8，1H)，6.67-6.72(m，2H)，6.97-6.99(d，J＝8，1H)，7.80-7.84(m，1H)，COOH very broad.
实施例111
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸乙酯(实施例108 b])与2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇[《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1998)，41(25)，5037-5054]反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸乙酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸、为无色固体。
MS：466.2(M-H)-，422.3.
NMR：(CDCl3，1H，6，TMS，400MHz)1.12(t，J＝7.2，3H)，1.74(m，4H)，2.37(s，3H)，2.62-2.92(m，5H)，2.97(t，J＝6.4，2H)，3.09(dxd，J1＝4，J2＝14.4，1H)，3.31-3.35(m，1H)，3.49-3.53(m，1H)，3.98-4.01(m，1H)，4.18-4.23(m，2H)，6.63(d，J＝8，1H)，6.98(d，J＝8，1H)，7.09-7.13(m，2H)，7.94-7.98(m，2H)，COOH极宽
实施例112
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸乙酯(实施例108 b])与3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙醇(实施例42 e])反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸乙酯，按照与实施例9 1 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸、为无色固体。
MS：492.2(M-H)-，448.3.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，400MHz)1.11(t，3H)，1.74(m，4H)，2.13(t，J＝6.4，2H)，2.24(s，3H)，2.66-2.93(m，7H)，3.08(d，J＝12.4，1H)，3.32(m，1H)，3.55(m，1H)，3.84-3.98(m，6H)，6.57(d，J＝8.4，1H)，6.93(d，J＝8.8，2H)，6.99(d，J＝8.4，1H)，7.90(d，J＝8.8，2H)，COOH极宽。
实施例113
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸乙酯(实施例108 b])与2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙醇(按照与实施例21a-21e中所述类似的顺序通过将4-三氟甲基-苯甲醛转化成2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙醇制备])反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸乙酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸、为无色固体。
MS：516.2(M-H)-，472.1.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.13(t，J＝7.0，3H)，1.69-1.80(m，4H)，2.40(s，3H)，2.60-2.74(m，4H)，2.86-3.05(m，4H)，3.30-3.35(m，1H)，3.51-3.57(m，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.20(t，J＝6.4，2H)，6.63(d，J＝8.4，1H)，6.99(d，J＝8.4，1H)，7.66(d，J＝8.2，2H)，8.08(d，J＝8.1，2H)，COOH极宽.
实施例114
a](苄氧基羰基-甲氧基-甲基)-三苯基-磷氯化物
在0°下将二甲氧基乙酸甲酯(1.094g，8.15mmol)和LiOH(420mg，10mmol)溶于5ml二烷和5ml水并将该反应混合物在0°下搅拌30分钟且在室温下搅拌0.75小时。然后用tBuOMe稀释该反应体系并用NaOH 1M/冰洗涤。将水层酸化至pH 2并用AcOEt提取3次，用Na2SO4干燥合并的有机相并蒸发至得到二甲氧基-乙酸、为黄色油状物(600mg)。在0°下将获自类似制备过程的二甲氧基-乙酸(8.86g，73.8mmol)溶于100ml乙腈，加入苄醇(7.3ml，70mmol)、EDCI(15g，80mmol)和DMAP(855mg，7mmol)并将该反应混合物在室温下的18小时过程中搅拌。然后将该反应体系用AcOEt稀释、用水、HCl 1M、盐水、Na2CO3(10％)和盐水再次洗涤并用Na2SO4干燥合并的有机相且蒸发至得到二甲氧基-乙酸苄酯(10.4g)。向二甲氧基-乙酸苄酯(4.86g)中加入乙酰氯(2ml)和作为催化剂的碘(100mg)并在65°下的4小时过程中加热该混合物，在加入100ml***后蒸发、用10ml CH2Cl2稀释并加入到三苯膦(25mmol，6.63g)溶于50mlCH2Cl2所得到的溶液中且在室温下搅拌24小时。进行层析(硅胶；0.6kg；用AcOEt和1/1 AcOEt/乙醇洗脱)而得到(苄基氧基羰基-甲氧基-甲基)-三苯基-磷氯化物、为白色泡沫(6.87g，62％)。
MS：(M+H+)+442.3.
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：3.91(s，3H)，4.92-5.17(d，2H)，6.98(dxd，2H)，7.19-7.31(m，3H)，7.55-7.90(m，15H)，8.64(br.d，1H).
b]3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛
在80℃下和17小时过程中在400ml甲苯/100ml水中加热4-羟基-3-甲基苯甲醛(9g，66.10mmol)、甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙酯[PCT国际申请(2000)WO0008002](22.5g，80mmol)、KOH(80mmol，4.48g)和四丁基硫酸氢铵(2g)。然后将该反应混合物冷却至0℃、用水/冰和盐水洗涤、用tBuOMe提取水层、用Na2SO4干燥合并的有机层病蒸发。通过层析法纯化粗产物(SiO2；AcOEt/庚烷)并使产物从CH2Cl2/庚烷中结晶而得到15g(72％)的标题化合物、为白色固体。
MS：(M+H+)+322.3，(2M+H+)+643.2.
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：2.23(s，3H)，2.38(s，3H)，3.03(t，2H)，4.35(t，2H)，6.94(dxd，1H).7.40-7.45(m，3H)，7.66-7.68(m，2H)，7.96-7.99(m，2H)，9.83(s，1H).c]2(Z，E)-甲氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸苄酯
将3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛(540mg，1.68mmol)溶于2ml CH2Cl2且在0℃下冷却，加入(苄氧基羰基-甲氧基-甲基)-三苯基-磷氯化物(1.04g，2.18mmol)，随后加入1，1，3，3-四甲基胍并将该反应混合物在室温下搅拌3天，同时加入两次以上的磷盐和碱(各一个当量)。用AcOEt稀释该反应混合物、用HCl 1M/冰和盐水洗涤、用AcOEt提取水层、用Na2SO4干燥合并的有机相并蒸发。通过层析法纯化粗产物(SiO2；AcOEt/庚烷)而得到605mg(74％)标题化合物、为黄色油状物。
MS：(M+H+)+484.4.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：2.10(s，3H)，2.36(s，3H)，2.96(t，2H)，3.67(s，3H)，4.25(t，2H)，5.25(s，2H)，6.81(s，1H)，7.00(dxd，1H)，7.30-7.63(m，10H)，7.90-7.92(m，2H).
d][rac]-2-甲氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
用Pd-C 10％处理溶于5ml乙醇的2(Z，E)-甲氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸苄酯(600mg，1.24mmol)并将该反应混合物在室温下和H2环境中剧烈搅拌7小时。然后将该反应体系通过C盐过滤、蒸发、进行层析(SiO2；AcOEt)并结晶(AcOEt/庚烷)而得到145mg(30％)的标题化合物、为白色固体。
MS：(M-H)-394.2.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：2.05(s，3H)，2.36(s，3H)，2.71-2.76(2xd-xd，2x1H)，2.92(t，2H)，3.20(s，3H)，3.81-3.85(m，1H)，4.16(t，2H)，6.84(dxd，1H)，6.95-6.97(m，2H)，7.48-7.50(m，3H)，7.90-7.92(m，2H)，12.8(br.s，1H).
实施例115
[rac]-2-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
按照与实施例114 b]、c]和d]中所述类似的步骤使香草醛与甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙酯[PCT国际申请(2000)WO0008002]反应而得到3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛。然后用(苄基氧基羰基-甲氧基-甲基)-三苯基-磷氯化物处理3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛而得到2(Z，E)-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸苄酯，使其氢化而得到[rac]-2-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸、为无色固体。
MS：(M-H)-410.4.
NMR (DMSO-d6，1H，δ，TMS)： 2.36 (s，3H)，2.76(dxd，1H)，2.86(dxd，1H)，2.91(t，2H)，3.21(s，3H)，3.71(s，3H)，3.84-3.88(m，1H)，4.14(t，2H)，6.70(dxd，1H)，6.82(d，1H)，6.85(d，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.89-7.92(m，2H)，12.90(br.s，1H).
实施例116
a][rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯
按照与实施例93 a]中所述类似的步骤使4-苄基氧基-3-甲氧基-苯甲醛与(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物[《四面体》(Tetrahedron)50(25)，7543-56(1994)]而得到3-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。如实施例91 d]中所述氢化3-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯而得到[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯、为无色固体。
MS：(M)+268.1.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：1.03(t，3H)，1.12(t，3H)，2.80(dxd，2H)，3.30-3.40(m，1H)，3.42-3.52(m，1H)，3.73(s，3H)，4.01-4.09(m，3H)，6.57(dxd，1H)，6.65(d，1H)，6.77(d，1H)，8.74(br.s，1H).
b][rac]-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DBAD(偶氮二甲酸二-叔丁酯)存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯与2-(2-苯基-5-甲基-唑-4-基)-乙醇反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯、为无色油状物。
MS：(M+H+)+454.3，(M+2H+)+455.2.
c][rac]-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸锂
将[rac]-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯(306mg，0.67mmol)溶于3ml二烷和2ml水，加入50mg氢氧化锂并将该混合物在室温下搅拌24小时的过程。然后对该反应混合物进行层析(MCI-凝胶；CH3CN/H2O)、为锂盐，从而得到125mg(43％)的标题化合物、为白色树胶。
MS：(M-H)-424.4.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：0.98(t，3H)，2.36(s，3H)，2.55(dxd，1H)，2.80(dxd，1H)，2.85(t，2H)，3.05-3.15(m，1H)，3.48(dxd，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.70(s，3H)，4.13(t，2H)，6.67(dxd，1H)，6.80-6.83(m，2H)，7.47-7.51(m，3H)，7.92(dxd，2H).
实施例117
[rac]-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
按照与实施例114 b]、c]和d]中所述类似的步骤使3，5-二甲基-4-羟基-苯甲醛与甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙酯[PCT国际申请(2000)WO0008002]反应而得到3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛。然后用(苄基氧基羰基-甲氧基-甲基)-三苯基-磷氯化物处理3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛而得到3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2(Z，E)-甲氧基-丙烯酸苄酯，使其氢化而得到[rac]-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸、为淡黄色油状物。
MS：(M-H)-408.2.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：2.09(s，6H)，2.38(s，3H)，2.67-2.80(2xdxd，2x1H)，2.91(t，2H)，3.20(s，3H)，3.84-3.90(m，1H)，3.95(t，2H)，6.82(s，2H)，7.45-7.55(m，3H)，7.92(dxd，2H)，12.8(br.s，1H).
实施例118
a]2-羟基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛
将2，4-二羟基-苯甲醛(2g，14.5mmol)溶于20ml THF所得到的溶液冷却至0℃。向该溶液中加入三苯膦(9.7g，37mmol)、2-(2-苯基-5-甲基-唑-4-基)-乙醇(2.84g，14mmol)且最终在0.75小时过程中加入偶氮二甲酸叔丁酯(8.52g，37mmol)溶于20ml THF所得到的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜、蒸发至干、通过层析法纯化(SiO2；AcOEt/庚烷)并使产物从AcOEt/醚/庚烷中结晶而得到2.2g(46％)、为无色固体。
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：2.37(s，3H)，2.97(t，2H)，4.31(t，2H)，6.44(d，1H)，6.53(dxd，1H)，7.39-7.43(m，4H)，7.95-7.99(m，2H)，9.70(s，1H)，11.42(s，1H).
b]2-(4-甲氧基-苄基氧基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛
在80℃下和6小时过程中加热2-羟基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛(54mg，0.167mmol)、4-甲氧基-苄基氯化物(58mg，0.368mmol)、KOH(56mg，1mmol)和四丁基硫酸氢铵(50mg)溶于6ml甲苯和5ml水所得到的混合物。然后将该反应混合物冷却至0℃、用水/冰和盐水洗涤、用AcOEt提取水层、用Na2SO4干燥合并的有机层并蒸发。通过层析法纯化粗产物(SiO2；AcOEt/庚烷)并使产物从庚烷中结晶而得到25mg(34％)、为白色固体。
MS：(M+H+)+444.4，(M+Na+)+466.3.
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)：2.37(s，3H)，2.99(t，2H)，3.82(s，3H)，4.31(t，2H)，5.06 (s，2H)，6.52(d，1H)，6.55 (dxd，1H)，6.91(d，2H)，7.33(d，2H)，7.40-7.43(m，3H)，7.80(d，1H)，7.98(dxd，2H)，10.32(s，1H).
c]2(Z，E)-甲氧基-3-{2-(4-甲氧基-苄基氧基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸苄酯
将2-(4-甲氧基-苄基氧基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛(400mg，0.90mmol)溶于2ml CH2Cl2并冷却至0℃，加入(苄基氧基羰基-甲氧基-甲基)-三苯基-磷氯化物(实施例114a])(1.04g，2.18mmol)，随后加入1，1，3，3-四甲基胍(1ml，8mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌3小时的过程。然后将该反应体系用AcOEt稀释、用HCl(1M)/冰和盐水洗涤并用AcOEt提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机相并蒸发。通过层析法纯化粗产物(SiO2；AcOEt/庚烷)而得到424mg(纯度50％)、为油状物。
MS：(M+H+)+606.0，(M+Na+)+628.1.
d][rac]-3-{2-羟基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
将2(Z，E)-甲氧基-3-{2-(4-甲氧基-苄基氧基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸苄酯(360mg，0.6mmol)溶于5ml AcOEt并在有Pd-C 10％的室温下和H2环境中将该反应混合物剧烈搅拌18小时。然后将该反应体系通过C盐过滤、蒸发、进行层析(MCI-凝胶，CH3CN，H2O)并结晶(AcOEt/庚烷)而得到30mg(13％)的标题化合物、为白色固体。
MS：(M+H+)+398.3.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：2.36(s，3H)，2.55(dxd，1H)，2.87-2.92(m，3H)，3.25(s，3H)，3.46(m，1H)，4.10(t，2H)，6.24-6.26(m，2H)，6.90(d，1H)，7.48-7.50(m，3H)，7.90-7.92(m，2H)，12.8(br.s，2H).
实施例119
a]2(Z，E)-苄基氧基羰基氨基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯
向冷却至0℃下的3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛(500mg，1.56mmol)(实施例114b])溶于2ml CH2Cl2和1ml THF所得到的溶液中加入N-(苄基氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(773mg，2.33mmol)，随后加入Hunig′s碱(0.5ml)并将该反应混合物在室温下搅拌6小时。然后将该反应体系用AcOEt稀释、用HCl 1M/冰和盐水洗涤、用AcOEt提取水层、用Na2SO4干燥合并的有机相并蒸发。通过层析法纯化粗产物(SiO2；AcOEt/庚烷)并结晶(AcOEt/庚烷)而得到548mg(67％)的标题化合物、为白色固体。
MS：(M+H+)+527.2.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：2.06(s，3H)，2.36(s，3H)，2.96(t，2H)，3.69(s，3H)，4.26(t，2H)， 5.10 (s， 2H)， 6.99 (d，1H)，7.23-7.40(m， 6H)，7.45-7.55(m，5H)，7.90-7.92(m，2H)，9.01(br.s，1H).
b][rac]-2-氨基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
在有Pd-C 10％存在的室温下和H2环境中将溶于20mlAcOEt的2(Z，E)-苄基氧基羰基氨基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(552mg，1.05mmol)剧烈搅拌16小时。然后将该反应混合物通过C盐过滤、蒸发、进行层析(SiO2；AcOEt)并使产物结晶(HCl的***溶液)而得到174mg(40％)的标题化合物、为白色固体。
MS：(M+H+)+395.4.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：2.07(s，3H)，2.37(s，3H)，2.93(t，2H)，2.95-3.06(m，2H)，3.67(s，3H)，4.18(t，2H)，6.89-6.99(m，3H)，7.47-7.52(m，3H)，7.90-7.92(m，2H)，8.45(br.s，3H).
c][rac]-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基-(Z)-丙烯基氨基)-丙酸甲酯
将[rac]-2-氨基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯[1.83g，4.64mmol，通过提取HCl盐(二氯甲烷，碳酸钠水溶液)得到]和苯甲酰丙酮(7.52g，46mmol)溶于茴香醚(20ml)所得到的混合物在190℃下回流3天的过程、蒸发、进行层析(SiO2；AcOEt/庚烷)冰结晶而得到840mg(33％)的白色粉末。
MS：(M+H+)+539.3.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：1.88(s，3H)，2.03(s，3H)，2.33(s，3H)，2.93(t，2H)，2.95(dxd，1H)，3.02(dxd，1H)，3.67(s，3H)，4.17(t，2H)，4.63-4.69(m，1H)，5.76(s，1H)，6.87(d，1H)，6.97-6.99(m，2H)，7.40-7.49(m，6H)，7.82(dxd，2H)，7.91(dxd，2H)，11.4(s，1H).
d][rac]-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基-(Z)-丙烯基氨基)-丙酸，钙盐(1∶0.5)
按照与实施例105 b]中所述类似的步骤皂化[rac]-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基-(Z)-丙烯基氨基)-丙酸甲酯而得到[rac]-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基-(Z)-丙烯基氨基)-丙酸粗品(0.798g，1.52mmol)，将其溶于存在有三乙胺(2.28mmol)的10ml乙醇。在70分钟过程中将该反应混合物加热至60℃下、冷却至室温冰在15分钟内加入到Ca(CH3COO)2(132mg，0.84mmol)溶于5ml水所得到的溶液中。将该混悬液用50ml水稀释、冷却冰搅拌1小时。通过过滤分离钙盐、用50ml水洗涤并干燥至得到灰白色固体(620mg，75％)。
MS：(M-H)-523.1.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：1.65(s，3H)，2.01(s，3H)，2.33(s，3H)，2.68(dxd，1H)，2.89(t，2H)，3.12(dxd，1H)，3.95-4.02(m，1H)，4.14(t，2H)，5.15(s，1H)，6.81(d，1H)，6.97-6.99(m，2H)，7.37-7.49(2m，2x3H)，7.76(dxd，2H)，7.90(dxd，2H)，11.4(d，1H).
实施例120
a]4-苄基氧基-苯并呋喃
在2℃下和氩气环境中向碳酸钾(2.68g，19.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)所得到的混悬液中加入was added a solution of 4-羟基-苯并呋喃(2.6g，19.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)所得到的溶液(为制备4-羟基-苯并呋喃，参见：G.Kneen，P.J.Maddocks，《合成通讯》(Syn.Commun.)1986，16，1635-1640.)。在2℃下搅拌50分钟后，在2℃下和15分钟内加入苄基溴(3.3ml，19.4mmol)。将该混悬液在2℃下再搅拌30分钟并在环境温度下搅拌1.5小时。在加入冰水(20ml)后，用***将该溶液提取两次。用盐水将合并的提取物洗涤三次并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂而得到黄色油状物，将其通过柱层析法纯化(硅胶，己烷)而得到4.3g(19.2mmol，99％)的标题化合物、为无色油状物。
MS：224.1(M)+，91.2.
NMR：(CDCl3，1H，400MHz，δ，TMS)5.21(s，2H)，6.72(d，J＝8，1H)，6.91(d，J＝2，1H)，7.14-7.26(m，2H)，7.31-7.42(m，3H)，7.48(d，J＝8，2H)，7.54(d，J＝2，1H).
b]4-苄氧基-苯并呋喃-7-甲醛
在搅拌和冷却条件下和氩气环境中以使温度不超过10℃的速率将干N，N-二甲基甲酰胺(12.1g，166mmol)逐滴加入到磷酰氯(11.4g，75mmol)中。在10℃下30分钟后，在30分钟内逐滴加入4-苄氧基-苯并呋喃(9.3g，41mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(9ml)所得到的溶液。将该反应混合物在环境温度下搅拌30分钟且然后持续加热至100℃。在100℃下10分钟后，将该混合物在85℃下加热3小时、冷却至10℃、用25％乙酸钠水溶液中和、同时冷却并用***提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤该提取物并用硫酸钠干燥。在减压条件下除去溶剂而得到棕色油状物，将其通过柱层析法纯化(硅胶，己烷/AcOEt＝19/1)而得到1.8g(7mmol，17％)的标题化合物、为黄色油状物。
MS：252.1(M)+，91.1.
NMR：(CDCl3，1H，400MHz，δ，TMS)5.30(s，2H)，6.85(d，J＝8，1H)，6.97(d，J＝2，1H)，7.36-7.48(m，5H)，7.69(d，J＝2，1H)，7.75(d，J＝8，1H)，10.24(s，1H).
c]3-(4-苄基氧基-苯并呋喃-7-基)-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯
在环境温度下和氩气环境中将(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物(2.04g，4.8mmol)和DBU(0.8g，5.2mmoJ)溶于THF(40ml)所得到的混悬液搅拌10分钟[为制备(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物，参见：K.K.Bach，H.R.E1-Seedi，H.M.Jensen，H.B.Nielsen，I.Thomson，K.B.G.Torssell，《四面体》(Tetrahedron)1994，50，7543-7556]。加入4-苄氧基-苯并呋喃-7-醛(0.8g，3.2mmol)并将该混合物在回流状态下加热12小时。在减压条件下浓缩溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NH4Cl水溶液洗涤并用盐水洗涤两次。用硫酸钠干燥有机层，在减压条件下除去溶剂并通过柱层析法纯化残余物(硅胶，己烷/AcOEt＝9/1)而得到0.8g(2.2mmol，69％)的标题化合物、为无色油状物。
MS：366.1(M)+，275.1，173.0，91.1.
NMR：(CDCl3，1H，400MHz，δ，TMS)1.37-1.45(m，6H)，4.04(q，J＝8，2H)，4.32(q，J＝8，2H)，5.24 (s，2H)，6.77(d，J＝9，1H)，6.92 (d，J＝2，1H)，7.33-7.49(m，5H)，7.53(s，1H)，7.58(d，J＝2，1H)，8.15(d，J＝8，1H).
d][rac]-3-(4-苄氧基-苯并呋喃-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯
在环境温度下将镁的粗加工品(turnings)(0.5g，20.6mmol)加入到3-(4-苄氧基-苯并呋喃-7-基)-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯(0.8g，2.18mmol)溶于甲醇(26ml)和THF(13ml)所得到的搅拌溶液中。将该混悬液温至40℃，直到开始放出氢气为止。然后用水浴取代热浴，再加入镁的粗加工品(1g，41.2mmol)并将该反应混合物持续搅拌12小时。将该混悬液冷却至0℃，然后加入25％盐酸水溶液，直到全部固体溶解为止。将该混合物用乙酸乙酯提取两次并用水将合并的乙酸乙酯溶液洗涤三次且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂至得到标题化合物(0.77g，2.16mmol，99％)，不经进一步纯化而将其用于进一阶段。
MS：354.2(M)+，237.2，91.2.
NMR：(CDCl3，1H，400MHz，δ，TMS) 1.12 (t，J＝7.2，3H)，3.19-3.38(m，3H)，3.55-3.61(m，1H)，3.68(s，3H)，4.23(dxd，J＝8.8，J＝6.4，1H)，5.18(s，2H)，6.65(d，J＝8.8，1H)，6.90(d，J＝2.4，1H)，7.05(d，J＝8.8，1H)，7.34-7.42(m，3H)，7.47 (d，J＝8，2H)，7.55(d，J＝2.4，1H).
e][rac]-2-乙氧基，3-(4-羟基-苯并呋喃-7-基)-丙酸甲酯
在氩气环境中将二甲硫(4.4ml，60mmol)和醚合三氟化硼(46％纯度，3.3ml，12mmol)加入到[rac]-3-(4-苄基氧基-苯并呋喃-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(0.85g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(25ml)所得到的冰***液中。将该混合物在环境温度下搅拌6小时、倾入冰水并用二氯甲烷提取三次。将合并淀粉提取物用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压条件下除去溶剂而得到棕色油状物，将其通过柱层析法纯化(硅胶，己烷/AcOEt＝4/1)而得到0.45g(1.7mmol，71％)的标题化合物、为淡黄色油状物。
MS：263.0(M-H)-
NMR：(CDCl3，1H，400 MHz，δ，TMS)1.13(t，J＝7.2，3H)，3.19-3.41(m，3H)，3.56-3.65(m，1H)，3.67(s，3H)，4.22(dxd，J＝8，J＝7.2，1H)，5.04(s，1H)，6.54(d，J＝8.8，1H)，6.83(d，J＝2.4，1H)，6.99(d，J＝8.8，1H)，7.56(d，J＝2.4，1H).
f][rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯并呋喃-7-基]-丙酸
将碳酸钾(37mg，300μmol，1.4eq.)和碘化钾(4mg，30μmol，0.1eq.)加入到[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并呋喃-7-基)-丙酸甲酯(50 mg，189μmol)和4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-唑(39mg，189μmol，1eq.)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)所得到的溶液中。将该混合物在80℃下振摇12小时、过滤并在真空中蒸发滤液而得到[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯并呋喃-7-基]-丙酸甲酯。将[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯并呋喃-7-基]-丙酸甲酯粗品溶于THF/乙醇/水的2∶1∶1混合物。加入氢氧化锂(40mg，945μmol，5eq.)并将该溶液在环境温度下振摇12小时。用25％盐酸水溶液酸化并在真空中蒸发溶剂，随后通过制备型HPLC柱进行纯化而得到标题化合物(28mg，66μmol，35％)、为白色固体。
MS：420.2(M-H)-，374.2，249.1.
NMR：(DMSO-d6，1H，400MHz，δ，TMS)1.00(t，J＝7.2，3H)，2.46(s，3H)，3.09(dxd，J＝15.2，J＝8，1H)，3.19(dxd，J＝15.2，J＝6.4，1H)，3.28-3.30(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)，4.13(dxd，J＝8.8，J＝5.6，1H)，5.13(s，2H)，6.90(d，J＝8.0，1H)，6.91(d，J＝2.4，1H)，7.12(d，J＝8.0，1H)，7.52-7.54(m，3H)，7.90(d，J＝2.4，1H)，7.94-7.97(m，2H)，12.69(s，1H).
实施例121
[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-唑-4-基甲氧基)-苯并呋喃-7-基]-丙酸
按照与实施例120 f]中所述类似的步骤在有碳酸钾和碘化钾存在的情况下使2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并呋喃-7-基)-丙酸甲酯(实施例120 e])与4-氯甲基-5-甲基-2-噻吩-2-基-唑(按照与实施例21 a]和b]中所述类似的步骤由噻吩-2-醛和二乙酰一肟制备，随后用POCl3处理)而得到[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-唑-4-基甲氧基)-苯并呋喃-7-基]-丙酸甲酯，将其按照与实施例120 f]中所述类似的步骤进一步皂化而得到[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-唑-4-基甲氧基)-苯并呋喃-7-基]-丙酸、为白色固体。
MS：426.2(M-H)-，380.2，249.0.
NMR：(DMSO-d6，1H，400MHz，δ，TMS)1.00(t，J＝7.2，3H)，2.43(s，3H)，3.07(dxd，J＝15.2，J＝8，1H)，3.19(dxd，J＝15.2，J＝6.4，1H)，3.28-3.32(m，1H)，3.49-3.53(m，1H)，4.12(dxd，J＝8，J＝6.4，1H)，5.10(s，2H)，6.87(d，J＝8，1H)，6.90(d，J＝2.4，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.21(t，J＝4，1H)，7.66(d，J＝4，1H)，7.76(d，J＝4，1H)，7.90(d，J＝2.4，1H)，12.70(b r.s，1H).
实施例122
a]4-氯甲基-2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑
按照与实施例21 a]中所述类似的步骤在有冰醋酸和干氯化氢气流存在的情况下使4-乙基-苯甲醛与二乙酰一肟反应而得到2-(4-乙基-苯基)-4，5-二甲基-唑3-氧化物，按照与实施例21 b]中所述类似的步骤将其进一步用磷酰氯的二氯甲烷溶液处理而得到4-氯甲基-2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑、为无色结晶。
MS：236.2(M+H)+，200.3，129.0.
NMR：(CDCl3，1H，400MHz，δ，TMS)1.26(t，J＝7.2，3H)，2.42(s，3H)，2.69(q，J＝7.2，2H)，4.55(s，2H)，7.27(d，J＝8，2H)，7.91(d，J＝8，2H).
b][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙酸
按照与实施例120 f]中所述类似的步骤在有碳酸钾和碘化钾存在的情况下使2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并呋喃-7-基)-丙酸甲酯(实施例120 e])与4-氯甲基-2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙酸甲酯，按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙酸、为白色固体。
MS：448.2(M-H)-，375.1，281.2.
NMR：(DMSO-d6，1H，400MHz，δ，TMS)1.00(t，J＝7.2，3H)，1.21(t，J＝8，3H)，2.45(s，3H)，2.67(q，J＝8，2H)，3.06(dxd，J＝15.2，J＝8，1H)，3.19(dxd，J＝15.2，J＝6.4，1H)，3.28-3.32(m，1H)，3.49-3.53(m，1H)，4.12(dxd，J＝8，J＝6.4，1H)，5.12(s，2H)，6.90(d，J＝8，1H)，6.91(d，J＝2.4，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.36(d，J＝8，2H)，7.86(d，J＝8，2H)，7.90(d，J＝2.4，1H)，12.70(br.s，1H).
实施例123
a]2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-5-甲基-唑
按照与实施例21 a]中所述类似的步骤在有冰醋酸和干氯化氢气流存在的情况下使4-叔丁基-苯甲醛与二乙酰一肟反应而得到2-(4-叔丁基-苯基)-4，5-二甲基-唑3-氧化物，按照与实施例21 b]中所述类似的步骤将其进一步用磷酰氯的二氯甲烷溶液处理而得到2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-5-甲基-唑、为无色固体。
MS：264.3 (M+H)+，228.3，187.2.
NMR：(CDCl3，1H，400MHz，δ，TMS)1.34(s，9H)，2.42(s，3H)，4.56(s，2H)，7.45 (d，J＝8.8，2H)，7.92(d，J＝8.8，2H).
b][rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例120 f]中所述类似的步骤在有碳酸钾和碘化钾存在的情况下使2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并呋喃-7-基)-丙酸甲酯(实施例120 e])与2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-5-甲基-唑反应而得到[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸、为白色固体。
MS：476.2(M-H)-，430.3，381.1，281.2.
NMR：(DMSO-d6，1H，400MHz，δ，TMS)1.00(t，J＝7.2，3H)，1.31(s，9H)，2.45(s，3H)，3.07(dxd，J＝15.2，J＝8，1H)，3.19(dxd，J＝15.2，J＝6.4，1H)，3.26-3.32(m，1H)，3.48-3.55(m，1H)，4.12(dxd，J＝8，J＝6.4，1H)，5.12(s，2H)，6.89(d，J＝8，1H)，6.90(d，J＝2.4，1H)，7.11(d，1＝8，1H)，7.54(d，J＝8，2H)，7.88(d，J＝8，2H)，7.90(d，J＝2.4，1H)，12.70(br.s，1H).
实施例124
a]4-氯甲基-2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑
按照与实施例21 b]中所述类似的步骤在有冰醋酸和干氯化氢气流存在的情况下使4-异丙氧基-苯甲醛与二乙酰一肟反应而得到2-(4-异丙氧基-苯基)-4，5-二甲基-唑3-氧化物，按照与实施例21 b]中所述类似的步骤将其进一步用磷酰氯的二氯甲烷溶液处理而得到4-氯甲基-2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑、为无色液体。
MS：266.3(M+H)+，224.2，188.3.
NMR：(CDCl3，1H，400 MHz，δ，TMS)1.36(d，J＝7.2，6H)，2.40(s，3H)，4.54(s，2H)，4.61(sept.，J＝7.2，1H)，6.92(d，J＝8，2H)，7.91(d，J＝8，2H).
b][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙酸
按照与实施例120f]中所述类似的步骤在有碳酸钾和碘化钾存在的情况下使2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并呋喃-7-基)-丙酸甲酯(实施例120 e])与4-氯甲基-2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙酸甲酯，按照与实施例120f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙酸、为白色固体。
MS：478.2(M-H)-，432.6，375.2，281.2.
NMR：(DMSO-d6，1H，400 MHz，δ，TMS)1.00(t，J＝7.2，3H)，1.29(d，J＝6.4，6H)，2.43(s，3H)，3.07(dxd，J＝15.2，J＝8，1H)，3.19(dxd，J＝15.2，J＝6.4，1H)，3.27-3.33(m，1H)，3.48-3.55(m，1H)，4.13(dxd，J＝8，J＝6.4，1H)，4.70(sept.，J＝6.4，1H)，5.10(s，2H)，6.89(d，J＝8，1H)，6.91(d，J＝2.4，1H)，7.03(d，J＝8.8，2H)，7.11(d，J＝8，1H)，7.85(d，J＝8.8，2H)，7.90(d，J＝2.4，1H)，12.70(br.s，1H).
实施例125
a][rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-丙酸乙酯
在环境温度下用10％钯/活性炭(100mg)使3-(4-苄氧基-苯并呋喃-7-基)-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯(420mg，1.15mmol)(实施例120 c])溶于甲醇(17ml)所得到的溶液氢化20小时。过滤出催化剂，在减压条件下蒸发溶剂并对残余物进行层析(硅胶，己烷/AcOEt＝4/1)而得到240mg(0.86mmol，75％)的标题化合物、为无色液体。
MS：279.1(M-H)-，265.2，217.1，141.0.
NMR：(CDCl3， 1H，400MHz，δ，TMS) 1.16(t，J＝7.2，3H)，1.22(t，J＝7.2，3H)，2.87-2.97(m，2H)，3.15(t，J＝7.2，2H)，3.36-3.44(m，1H)，3.55-3.62(m，1H)，4.08 (t，J＝7.2，1H)， 4.15(q，J＝7.2，2H)，4.59(t，J＝8，2H)，4.64(br.s，1H)，6.22(d，J＝8，1H)，6.84(d，J＝8，1H).
b][rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基]-丙酸
按照与实施例120f]中所述类似的步骤在有碳酸钾和碘化钾存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-丙酸乙酯与4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-唑反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基]-丙酸乙酯，按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基]-丙酸、为白色固体。
MS：422.2(M-H)-，378.3，251.1.
NMR：(DMSO-d6，1H，400MHz，δ，TMS)1.03(t，J＝7.2，3H)，2.44(s，3H)，2.71(dxd，J＝15.2，J＝8，1H)，2.83(dxd，J＝15.2，J＝6.4，1H)，3.06(t，J＝8，2H)，3.25-3.32(m，1H)，3.45-3.52(m，1H)，3.96(dxd，J＝8，J＝6.4，1H)，4.52(t，J＝8，2H)，5.00(s，2H)，6.58(d，J＝8，1H)，6.93(d，J＝8，1H)，7.48-7.55(m，3H)，7.93-7.96(m，2H)，12.55(br.s，1H).
实施例126
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基}-丙酸
按照与实施例120 f]中所述类似的步骤在有碳酸钾和碘化钾存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-丙酸乙酯(实施例125 a])与4-氯甲基-2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑(实施例122 a])反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基}-丙酸乙酯，按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基}-丙酸、为白色固体。
MS：450.3(M-H)-，406.2，251.1.
NMR：(DMSO-d6，1H，400MHz，δ，TMS)1.03(t，J＝7.2，3H)，1.21(t，J＝8，3H)，2.43(s，3H)，2.64-2.74(m，3H)，2.83(dxd，J＝15.2，J＝6.4，1H)，3.06(t，J＝8，2H)，3.25-3.32(m，1H)，3.45-3.52(m，1H)，3.96(dxd，J＝8，J＝6.4，1H)，4.51(t，J＝8，2H)，4.98(s，2H)，6.58(d，J＝8，1H)，6.92(d，J＝8，1H)，7.36(d，J-8，2H)，7.85(d，J＝8，2H)，12.60(br.s，1H).
实施例127
[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例120 f]中所述类似的步骤在有碳酸钾和碘化钾存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-丙酸乙酯(实施例125 a])与2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-5-甲基-唑(实施例123 a])反应而得到[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸、为白色固体。
MS：478.2(M-H)-，434.4，375.1，299.1，281.2，251.1.
NMR：(DMSO-d6，1H，400MHz，δ，TMS) 1.03 (t，J＝7.2，3H)，1.31(s，9H)，2.43 (s，3H)，2.71(dxd，J＝15.2，J＝8，1H)，2.83(dxd，J＝15.2，J＝6.4，1H)，3.06 (t，J＝8，2H)，3.25-3.32(m，1H)，3.45-3.52(m，1H)，3.95(dxd，J＝8，J＝6.4，1H)，4.51(t，J＝8，2H)，4.99(s，2H)，6.58(d，J＝8，1H)， 6.92 (d，J＝8，1H)，7.54(d，J＝8，2H)，7.87(d，J＝8，2H)，12.60(br.s，1H).
实施例128
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基}-丙酸
按照与实施例120 f]中所述类似的步骤在有碳酸钾和碘化钾存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-丙酸乙酯(实施例125 a])与4-氯甲基-2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑(实施例124 a])反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基}-丙酸乙酯，按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基}-丙酸、为白色固体。
MS：480.3(M-H)-，436.7，281.2，251.1.
NMR：(DMSO-d6，1H，400MHz，δ，TMS) 1.03(t，J＝7.2，3H)，1.29(d，J＝7.2，6H)，2.41(s，3H)，2.71(dxd，J＝15.2，J＝8，1H)，2.83(dxd，J＝15.2，J＝6.4，1H)，3.06 (t，J＝8，2H)，3.25-3.32(m，1H)，3.45-3.52(m， 1H)，3.96 (dxd，J＝8，J＝6.4，1H)，4.51(t，J＝8，2H)，4.70(sept.，J＝7.2，1H)，4.97(s，2H)，6.57(d，J＝8，1H)，6.92(d，J＝8，1H)，7.03(d，J＝8，2H)，7.84(d，J＝8，2H)，12.60(br.s，1H).
实施例129
a] 4-苄基氧基-2-甲基-苯甲醛
在搅拌和冷却条件下和氩气环境中以使温度不超过10℃的速率将干N，N-二甲基甲酰胺(34.2g，444mmol)逐滴加入到磷酰氯(18.3g，200mmol)中。在0℃下30分钟后，在30分钟内逐滴加入1-苄氧基-3-甲基-苯(22g，111mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(22ml)所得到的溶液(为了制备1-苄氧基-3-甲基-苯，参见：D.Bogdal，J.Pielichowski，A.Boron，《合成通讯》(Syn.Commun.)1998，28，3029-3039)。将该反应混合物在环境温度下搅拌30分钟且然后持续加热至100℃。在110℃下10分钟后，将该混合物在90℃下加热3.5小时、冷却至10℃、用25％乙酸钠水溶液中和、同时冷却并用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥。在减压条件下除去溶剂而得到棕色油状物，将其通过柱层析法纯化(硅胶，己烷/AcOEt＝19/1)而得到4.3g(19mmol，17％)的标题化合物、为黄色固体。
MS：226.1(M)+，91.2.
NMR：(CDCl3，1H，400MHz，δ，TMS)2.65(s，3H)，5.13(s，2H)，6.83(d，J＝1.6，1H)，6.91(dxd，J＝8.8，J＝1.6，1H)，7.32-7.44(m，5H)，7.75(d，J＝8.8，1H)，10.12(s，1H).
b]3-(4-苄基氧基-2-甲基-苯基)-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯
在10℃下和氩气环境中将(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物(3.79g，8.8mmol)和碳酸钾(1.46g，10.6mmol)加入到4-苄氧基-2-甲基-苯甲醛(0.8g，3.5mmol)溶于异丙醇(10ml)所得到的溶液中[为了制备(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物，参见：K.K.Bach，H. R.El-Seedi，H.M.Jensen，H.B.Nielsen，I.Thomson，K.B.G.Torssell，《四面体》(Tetrahedron)1994，50，7543-7556]。将该混悬液加热至60℃下。在12小时后和20小时后，再次加入(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物(每次3.79g，8.8mmol)和碳酸钾(每次1.46g，10.6mmol)。36小时后，将该混悬液过滤并在减压条件下蒸发滤液。将残余物溶于二氯甲烷，用饱和氯化铵水溶液和冰水洗涤且用硫酸钠干燥。在减压条件下除去溶剂并通过柱层析法纯化残余物(硅胶，二氯甲烷)而得到0.7g(2.1mmol，58％)的标题化合物、为黄色液体。
MS：340.2(M)+，249.2，147.1，91.1.
NMR：CDCl3，1H，400MHz，δ，TMS)1.31(t，J＝7.2，3H)，1.37(t，J＝7.2，3H)，2.37(s，3H)，3.91(q，J＝7.2，2H)，4.30 (q，J＝7.2，2H)，5.07(s，2H)，6.82-6.85(m，2H)，7.18(s，1H)，7.33-7.44(m，5H)， 8.08 (d，J＝8.8，1H).
c][rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯
在环境温度下用10％钯/活性炭(250mg)使3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯(1g，2.9mmol)溶于乙醇(50ml)所得到的溶液氢化2小时。过滤出催化剂并在减压条件下蒸发溶剂而得到600mg(2.4mmol，81％)的标题化合物、为黄色液体，不经进一步纯化而将其用于下一阶段。
MS：270.4(M+NH4)+，253(M)+，207.2，165.3.
NMR：(CDCl3，1H，400MHz，δ，TMS)1.15(t，J＝7.2，3H)，1.22(t，J＝7.2，3H)，2，30(s，3H)，2.95(d，J＝7.2，2H)，3.28-3.36(m，1H)，3.54-3.62(m，1H)，3.95(t，J＝7.2，1H)，4.16(q，J＝7.2，2H)，4.54(s，1H)，6.59(dxd，J＝8，J＝1.6，1H)，6.63(d，J＝1.6，1H)，7.04(d，J＝8，1H).
d][rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸
按照与实施例120f]中所述类似的步骤在有碳酸钾和碘化钾存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯与4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-唑反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac ]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸、为淡黄色固体。
MS：394.2(M-H)-348.5.
NMR：(CDCl3，1H，300MHz，δ，TMS)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.34(s，3H)，2.44(s，3H)，2.93(dxd，J＝15.2，J＝8，1H)，3.11(dxd，J＝15.2，J＝4，1H)，3.30-3.36(m，1H)，3.50-3.57(m，1H)，4.01(dxd，J＝8，J＝4，1H)，4.97(s，2H)，6.79(dxd，J＝8，J＝1.6，1H)，6.83(d，J＝1.6，1H)，7.13(d，J＝8，1H)，7.43-7.46(m，3H)，8.00-8.03(m，2H).
实施例130
[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸
按照与实施例120 f]中所述类似的步骤在有碳酸钾和碘化钾存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例129 c])与4-氯甲基-5-甲基-2-噻吩-2-基-唑反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，按照与实施例120f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸、为淡黄色固体。
MS：400.3(M-H)-，354.1，281.2.
NMR：(CDCl3，1H，300MHz，δ，TMS)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.34(s，3H)，2.41(s，3H)，2.93(dxd，J＝15.2，J＝8.8，1H)，3.12(dxd，J＝15.2，J＝4，1H)，3.30-3.38(m，1H)，3.49-3.57(m，1H)，4.01(dxd，J＝8，J＝4.8，1H)，4.94(s，2H)，6.78(dxd，J＝8，J＝1.6，1H)，6.82(d，J＝1.6，1H)，7.08-7.14(m，2H)，7.40(dxd，J＝4.8，J＝0.8，1H)，7.64(dxd，J＝4.0，J＝0.8，1H).
实施例131
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸
按照与实施例120f]中所述类似的步骤在有碳酸钾和碘化钾存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例129 c])与4-氯甲基-2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑(实施例122 a])反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸、为淡黄色固体。
MS：422.2(M-H)-，376.3.
NMR：(CDCl3，1H，300 MHz，δ，TMS)1.12(t，J＝7.2，3H)，1.26(t，J＝8，3H)，2.33(s，3H)，2.42(s，3H)，2.69(q，J＝8，2H)，2.93(dxd，J＝15.2，J＝8.8，1H)，3.11(dxd，J＝15.2，J＝4，1H)，3.30-3.35(m，1H)，3.49-3.57(m，1H)，4.00(dxd，J＝8，J＝4，1H)，4.95(s，2H)，6.79(dxd，J＝8，J＝1.6，1H)，6.82(d，J＝1.6，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.27(d，J＝8，2H)，7.92(d，J＝8，2H).
实施例132
[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例120f]中所述类似的步骤在有碳酸钾和碘化钾存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例129 c])与2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-5-甲基-唑(实施例123 a])反应而得到[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，按照与实施例120f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸、为淡黄色固体。
MS：450.3 (M-H)-，422.2，404.3.
NMR：(CDCl3，1H，300MHz，δ，TMS) 1.12(t，J＝7.2，3H)，1.35(s，9H)，2.34(s，3H)，2.43(s，3H)，2.93(dxd，J＝15.2，J＝8.8，1H)，3.13(dxd，J＝15.2，J＝4.8，1H)，3.26-3.38(m，1H)，3.48-3.58(m，1H)，4.00(dxd，J＝8，J＝4，1H)，4.96(s，2H)，6.79 (dxd，J＝8，J＝1.6，1H)，6.82(d，J＝1.6，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.45(d，J＝8，2H)，7.93(d，J＝8，2H).
实施例133
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸
按照与实施例120f]中所述类似的步骤在有碳酸钾和碘化钾存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例129 c])与4-氯甲基-2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑(实施例124 a])反应而得到[rac ]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸、为淡黄色固体。
MS：452.3(M-H)-，406.3，281.2.
NMR：(CDCl3，1H，300MHz，δ，TMS)1.12(t，J＝7.2，3H)，1.36(d，J＝7.2，6H)，2.37(s，3H)，2.41(s，3H)，2.92(dxd，J＝15.2，J＝8.8，1H)，3.12(dxd，J＝15.2，J＝4.8，H)，3.26-3.36 (m，1H)，3.48-3.58(m，1H)，4.01(dxd，J＝8，J＝4，1H)，4.61(sept.，J＝7.2，1H)，4.94(s，2H)，6.79(dxd，J＝8，J＝1.6，1H)，6.83(d，J＝1.6，1H)，6.92(d，J＝8，1H)，7.12(d，J＝8，2H)，7.93 (d，J＝8，2H).
实施例134
(S)-2-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
按照与实施例11a]-11c]中所述类似的步骤使3，5-二甲基-4-[2-5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛(实施例117)与(S)-4-苄基-3-(2-丁-3-烯基氧基-乙酰基)-唑烷-2-酮(为了制备(S)-4-苄基-3-(2-丁-3-烯基氧基-乙酰基)-唑烷-2-酮，参见：M.T.Crimmins，A.L.Choy，《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1999，121，5653-5660)和nBu2BOTf反应而得到(S)-4-苄基-3-((2S，3R)-2-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-3-羟基-丙酰基)-唑烷-2-酮(根据NMR，主要存在4种异构体之一；根据D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens在《不对称四面体》(Tetrahedron Asymmetry)1999，10，1353-1367种所述将其构型推定为2S，3R)。用三乙基硅烷的三氟乙酸溶液处理(S)-4-苄基-3-((2S，3R)-2-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-3-羟基-丙酰基)-唑烷-2-酮而得到(S)-4-苄基-3-((2S)-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-唑烷-2-酮。随后用1 M NaOH的THF溶液皂化(S)-4-苄基-3-((2S)-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基l-苯基}-丙酰基)-唑烷-2-酮而得到(S)-2-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸、为无色固体。
MS：438.3(M-H)-，394.2，293.2，263.1，219.4.
NMR：(DMSO-d6，1H，400MHz，δ，TMS)2.10(s，6H)，2.18(q，J＝7.2，2H)，2.38(s，3H)，2.67-2.77(m，1H)，2.81(dxd，J＝15.2，J＝5.6，1H)，2.91(t，J＝7.2，2H)，3.23-3.32(m，2H)，3.51-3.57(m，1H)，3.90-3.98(m，3H)，4.94(dxd，J＝8.8，J＝0.8，1H)，5.00(dxd，J＝16.8，J＝0.8，1H)，5.63-5.74(m，1H)，6.85(s，2H)，7.45-7.52(m，3H)，7.92(dxd，J＝8，J＝0.8，2H)，12.65(br.s，1H).
实施例135
3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2Z-乙氧基-丙烯酸
按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯{由3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛(实施例117)和(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物(K.K.Bach，H.R.El-Seedi，H.M.Jensen，H.B.Nielsen，I.Thomson，K.B.G.Torssell，《四面体》(Tetrahedron)1994，50，7543-7556)按照与实施例114 c]中所述类似的步骤制备}皂化成3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2Z-乙氧基-丙烯酸、为无色结晶。
MS：420.3(M-H)-，348.3，281.2，255.2，235.2.
NMR：(CDCl3，1H，400MHz，δ，TMS)1.38(t，J＝7.2，3H)，2.23(s，6H)，2.40(s，3H)，3.01(t，J＝7.2，2H)，3.98(q，J＝7.2，2H)，4.09(t，J＝7.2，2H)，7.02(s，1H)，7.41-7.46(m，5H)，7.99(dxd，J＝8，J＝0.8，2H).
实施例136
[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例21f]中所述类似的步骤在有三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并呋喃-7-基)-丙酸甲酯(实施例120 e])与[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-甲醇(R.C.Self，W.E.Barber，J.P.Machin，J.M.Osbond，C.E.Smithen，B.P.Tong，J.C.Wickens，D.P.Bloxham，D.Bradshaw，C.H.Cashin，B.B.Dodge，E.J.Lewis，D.Westmacott，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1991，34，772-777)反应而得到[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，按照与实施例120 f]中所述的步骤将其进一步皂化成[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸、为无色固体。
MS：454.2(M-H)-，408.1，299.1，249.1.
NMR：(DMSO-d6，1H，400MHz，δ，TMS)0.99(t，J＝7.2，3H)，2.46(s，3H)，3.06(dxd，J＝15.2，J＝8，1H)，3.19(dxd，J＝15.2，J＝6.4，1H)，3.23-3.45(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，4.10(t，J＝7.2，1H)，5.13(s，2H)，6.89(d，J＝8，1H)，6.90(d，J＝1.6，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.60(d，J＝8.8，2H)，7.90(d，J＝1.6，1H)，7.96(d，J＝8.8，2H)，12.90(br.s，1H).
实施例137
[rac]-3-4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例21f]中所述类似的步骤在有三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例129 c])与[2-(4-氯-苯基)5-甲基-唑-4-基]-甲醇(R.C.Self，W.E.Barber，J.P.Machin，J.M.Osbond，C.E.Smithen，B.P.Tong，J.C.Wickens，D.P.Bloxham，D.Bradshaw，C.H.Cashin，B.B.Dodge，E.J.Lewis，D.Westmacott，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1991，34，772-777)反应而得到[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，按照与实施例120 f]中所述的步骤将其进一步皂化成[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸、为无色固体。
MS：428.32(M-H)-，384.1，349.0，255.4.
NMR：(CDCl3，1H，400MHz，δ，TMS) 1.06(t，J＝7.2，3H)，2.23(s，3H)，2.36(s，3H)，2.88(dxd，J＝15.2，J＝8，1H)，5.05(dxd，J＝15.2，J＝4.8，1H)， 3.22-3.31(m，1H)，3.43-3.51 (m，1H)，3.94 (dxd，J＝8，J＝4.8，1H)，4.88(s，2H)，6.73(dxd，J＝8，J＝1.6，1H)，6.76(d，J＝1.6，1H)，7.06(d，J＝8，1H)，7.34(d，J＝8，2H)， 7.88(d，J＝8，2H).
实施例138
[rac]-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例120f]中所述类似的步骤在有碳酸钾和碘化钾存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并呋喃-7-基)-丙酸甲酯(实施例120 e])与4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑(按照与实施例21 a]和b]中所述类似的步骤由3，5-二甲氧基-苯甲醛和二乙酰一肟制备，随后用POCl3处理)反应而得到[rac]-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基-丙酸、为无色固体。
MS：480.2(M-H)-，434.3，390.2，249.1.
NMR：(DMSO-d6，1H，400MHz，δ，TMS)1.00(t，J＝7.2，3H)，2.46(s，3H)，3.08(dxd，J＝15.2，J＝8，1H)，3.19(dxd，J＝15.2，J＝6.4，1H)，3.26-3.32(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.82(s，6H)，4.13(dxd，J＝8，J＝6.4，1H)，5.12(s，2H)，6.64 (t，J＝0.8，1H)，6.89(d，J＝8，1H)，6.91(d，J＝1.6，1H)，7.06 (d，J＝0.8，2H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.90(d，J＝1.6，1H)，12.70(br. s，1H).
实施例139
2Z-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙烯酸
按照与实施例120f]中所述类似的步骤在有碳酸钾和碘化钾存在的情况下使4-羟基-2-甲基-苯甲醛(为了制备4-羟基-2-甲基-苯甲醛，参见：H.H.Hodgson，T.A.Jenkinson，《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)1929，469，1639-1641)与4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑(按照与实施例21 a]和b]中所述类似的步骤由4-异丙基-苯甲醛和二乙酰一肟中部随后用POCl3处理)反应而得到4-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯甲醛。在有DBU存在的情况下按照与实施例120 c]中所述类似的步骤使4-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯甲醛与(乙氧基-乙氧基-羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物[为了制备(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物，参见：K.K.Bach，H.R.El-Seedi，H.M.Jensen，H. B.Nielsen，I.Thomson，K.B.G.Torssell，《四面体》(Tetrahedron)1994，50，7543-7556]反应而得到2Z-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙烯酸乙酯，按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成2Z-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙烯酸、为淡绿色固体。
MS：434.3(M-H)-，362.2，293.2.
NMR：(DMSO-d6，1H，400 MHz，δ，TMS)1.21(t，J＝8，3H)，123(d，J＝7.2，6H)，2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，2.95(sept.，J＝7.2，1H)，3.90(q，J＝7.2，2H)，5.01(s，2H)，6.92(dxd，J＝8，J＝0.8，1H)，6.95(d，J＝0.8，1H)，7.03(s，1H)，7.40(d，J＝8，2H)，7.87(d，J＝8，2H)，8.00(d，J＝8，1H)，12.80(br.s，1H).
实施例140
[rac]-2-乙氧基-3-[3-甲基-4-(2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸
按照与实施例108c]中所述类似的步骤使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯[PCT国际申请(2001)，WO01/40172A1]与4-氯甲基-2-苯基-唑[如《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)(2000)，10(17)，2041-2044中所述由苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备]和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺反应而得到[rac ]-2-乙氧基-3-[3-甲基-4-(2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，按照与实施例91e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-[3-甲基-4-(2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸、为无色树胶。
MS：380.2(M-H)-
NMR：(CDCl3，1H，400MHz，δ，TMS)1.18(t，J＝7.0，3H)，2.25(s，3H)，2.92(dxd，J＝14.4，J＝7.6，1H)，3.06(dxd，J＝14.4，J＝4，1H)，3.48(dxq，J＝13.6，J＝7.2，1H)，3.56(dxq，J＝13.6，J＝7.2，1H)，4.05(dxd，J＝8，J＝4.4，1H)，5.07(s，2H)，6.86(d，J＝8.8，1H)，7.04(arom.H，2H)，7.45-7.48(arom.H，3H)，7.71(s，1H)，8.05(m，arom.H，2H)，8-11(极宽，1H).
实施例141
(S)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸
按照与实施例11 a]-11 c]中所述类似的步骤使3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛(实施例117)与(S)-4-苄基-3-丙氧基乙酰基-唑烷-2-酮(实施例26)和nBu2BOTf反应而得到(S)-4-苄基-3-((2S，3R)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-3-羟基-2-丙氧基-丙酰基)-唑烷-2-酮(根据NMR，主要存在4种异构体之一；根据D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens在《不对称四面体》(Tetrahedron Asymmetry)1999，10，1353-1367种所述将其构型推定为2S，3R)。用三乙基硅烷的三氟乙酸溶液还原(S)-4-苄基-3-((2S，3R)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-3-羟基-2-丙氧基-丙酰基)-唑烷-2-酮而得到(S)-4-苄基-3-((2S)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酰基)-唑烷-2-酮。随后用1 M NaOH的THF溶液皂化(S)-4-苄基-3-((2S)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑4-乙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酰基)-烷-2-酮而得到(S)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸、为无色固体。
MS：436.4(M-H)-，376.3，251.1，217.1.
NMR：(DMSO-d6，1H，400MHz，δ，TMS)0.87(t，J＝7.2，3H)，1.56(sext.，J＝7.2，2H)，2.18(s，6H)，2.39(s，3H)，2.86(dxd，J＝15.2，J＝8，1H)，2.98(t，J＝7.2，2H)，3.02(dxd，J＝15.2，J＝4.8，1H)，3.31-3.37(m，1H)，3.44-3.50(m，1H)，4.01-4.04(m，3H)，6.85(s，2H)，7.40-7.45(m，3H)，7.98(dxd，J＝8，J＝0.8，2H).
实施例142
a]2-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-3-羟基-丙酸乙酯
在-78℃下向搅拌的LDA溶于THF(0.38ml，0.76mmol)所得到的2M溶液中加入冷却的丁-3-烯基氧基-乙酸乙酯(120mg，0.76mmol)溶于THF(3ml)所得到的溶液(为了制备丁-3-烯基氧基-乙酸乙酯，参见：A.F.Noels，A.Demonceau，N.Petiniot，A.J.Hubert，P.Teyssié，《四面体》(Tetrahedron)1982，38，2733-2739)。将该溶液搅拌10分钟且然后加入3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛(254mg，0.76mmol，实施例117)溶于THF(3ml)所得到的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟且然后通过添加饱和NH4Cl使该反应体系骤冷。用水和乙酸乙酯稀释该溶液，分离各层并用乙酸乙酯将水相提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂而得到黄色油状物，将其通过柱层析法纯化(硅胶，己烷/AcOEt＝9/1)而得到160mg(0.32mmol，43％)的标题化合物、为无色油状物的非对映体混合物。
MS：494.2(M+H)+，476.3，446.3，402.4，186.4.
NMR：(CDCl3，1H，300MHz，δ，TMS)116(t，J＝7.2，3H)，2.20(s，6H)，2.25-2.35(m，2H)，2.39(s，3H)，2.87(d，J＝4.8，0.7H)，2.98(t，J＝7.2，2H)，3.30-3.44(m，1H)，3.63-3.75(m，1H)，3.88(d，J＝7.2，0.3H)，3.98-4.03(m，2H)，4.16(q，J＝7.2，2H)，4.76(t，J＝6.4，0.3H)，4.84(t，J＝6.4，0.7H)，4.99-5.13(m，2H)，5.63-5.82(m，1H)，6.98(s，2H)，7.40-7.45(m，3H)，7.97-8.00 (m，2H).
b]2Z-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯
在0℃下向2-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-3-羟基-丙酸乙酯(150mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷所得到的溶液中依次加入三乙胺(55μl，0.4mmol)和甲磺酰氯(42μl，0.36mmol)。将该反应体系温至环境温度过夜且然后通过添加饱和NaHCO3使该反应体系骤冷。分离各层并用二氯甲烷将水相提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机层并在真空中浓缩至得到2-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-3-甲磺酰氧基-丙酸乙酯粗品，将其溶于THF(2ml)。在环境温度下加入DBU(139[mu]1，0.9mmol)并将该混合物在50℃下搅拌8小时。通过添加水使该反应骤停，分离各层并用二氯甲烷将水相提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机层并在减压条件下除去溶剂而得到棕色油状物，将其通过柱层析法纯化(硅胶，己烷/AcOEt＝9/1)而得到79mg(0.166mmol，55％)的标题化合物、为亮黄色油状物和29mg(61μmol，20％)2E-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯、为亮黄色油状物。Z-异构体数据
MS：476.3(M+H)+，328.4，293.4，186.3.
NMR：(CDCl3，1H，400MHz，δ，TMS)1.35(t，J＝8，3H)，2.22(s，6H)，2.40(s，3H)，2.51(q，J＝7.2，2H)，2.99(t，J＝7.2，2H)，3.94(t，J＝7.2，2H)，4.08(t，J＝7.2，2H)，4.28(q，J＝8，2H)，5.09(dxd，J＝8.8，J＝0.8，1H)，5.16(dxd，J＝16.8，J＝0.8，1H)，5.84-5.94(m，1H)，6.89(s，1H)，7.39-7.46(m，5H)，7.99(dxd，J＝8，J＝1.6，2H).
c]2Z-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸
按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将2Z-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯皂化成2Z-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸、为无色固体。
MS：446.0(M-H)-，391.7，327.1，256.9，212.9，185.6.
NMR：(CDCl3，1H，400MHz，δ，TMS) 2.23(s，6H)，2.40(s，3H)，2.51(q，J＝7.2，2H)， 3.01(t，J＝7.2， 2H)，3.96(t，J＝7.2，2H)，4.09(t，J＝7.2，2H)，5.12(dxd，J＝8.8，J＝0.8，1H)，5.18(dxd，J＝16.8，J＝0.8，1H)， 5.84-5.94(m，1H)，7.03(s，1H)，7.41-7.46 (m，5H)，7.99(dxd，J＝8，J＝1.6，2H).
实施例143
2E-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸
按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将2E-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯(实施例142 b])皂化成Z-丁-3-烯基氧基-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸、为无色油状物。
MS：446.1(M-H)-，392.0，384.4，253.2，216.6，161.5.
NMR：(CDCl3， 1H， 400MHz，δ，TMS)2.17(s，6H)，2.39(s，3H)，2.55(q，J＝7.2，2H)，2.98(t，J＝7.2，2H)，3.93(t，J＝7.2，2H)，4.03(t，J＝7.2，2H)，5.15 (dxd， J＝8.8， J＝0.8， 1H)， 5.19(dxd， J＝16.8，J＝0.8，1H)，5.83-5.91(m，1H)，6.20(s，1H)，7.02 (s，2H)，7.42-7.51(m，3H)，7.98(dxd，J＝8，J＝1.6，2H).
实施例144
a][rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯
将碳酸铯(97mg，300μmol，1.5eq.)和微量碘化钾加入到[rac]-2-乙氧基-3＝(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(50mg，200μmol，1 eq.，实施例129 c])和4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-唑(72mg，300μmol，1.5 eq.，按照与实施例21 a]和b]中所述类似的步骤由2-氯-苯甲醛和二乙酰一肟制备，随后用POCl3处理)溶于丙酮(4ml)所得到的溶液。将该混合物在回流状态下加热12小时、过滤丙在真空中蒸发滤液。将残余物溶于乙酸乙酯和冰冷的1 M盐酸。将有机层年个盐水洗涤两次并用硫酸钠干燥。在减压条件下除去溶剂而得到黄色油状物，将其通过柱层析法纯化(硅胶，己烷/AcOEt＝9/1)而得到72 mg(160μmol，79％)的标题化合物、为无色油状物。
MS：458.3(M+H)+，414.1，384.1，247.1，206.1，179.1.
NMR：(CDCl3，1H，300MHz，δ，TMS)1.15(t，J＝7.2，3H)，1.22(t，J＝8，3H)，2.33(s，3H)，2.46(s，3H)，2.97(d，J＝7.2，2H)，3.25-3.37(m，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.96(t，J＝7.2，1H)，4.16(q，J＝8，2H)，5.00(s，2H)，6.79(dxd，J＝8，J＝1.6，1H)，6.83(d，J＝1.6，1H)，7.10(d，J＝8，1H)，7.33-7.37(m，2H)，7.47-7.50(m，1H)，7.95-7.98(m，1H).
b][rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例120f]中所述类似的步骤将[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯皂化成[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸、为无色油状物。
MS：428.2(M-H)-，382.0，222.7，176.8.
NMR：(CDCl3，1H，300MHz，δ，TMS)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.34(s，3H)，2.46(s，3H)，2.93(dxd，J＝15.2，J＝8.8，1H)，3.13(dxd，J＝15.2，J＝4，1H)，3.31-3.37(m，1H)，3.48-3.56(m，1H)，4.01(dxd，J＝8.8，J＝4.8，1H)，5.30(s，2H)，6.81(dxd，J＝8，J＝1.6，1H)，6.85(d，J＝1.6，1H)，7.13(d，J＝8，1H)，7.33-7.37(m，2H)，7.47-7.51(m，1H)，7.95-7.98(m，1H).
实施例145
[rac]-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例144 a]中所述类似的步骤在有碳酸铯和碘化钾存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例129 c])与4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-唑(按照与实施例21 a]和b]中所述类似的步骤由3-氯-苯甲醛和二乙酰一肟制备，随后用POCl3处理)反应而得到[rac]-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸、为白色固体。
MS：428.2(M-H)-，382.1，337.7，223.0，176.2.
NMR：(CDCl3，1H，300 MHz，δ，TMS)1.13(t，J＝8，3H)，2.34(s，3H)，2.44(s，3H)，2.93(dxd，J＝15.2，J＝8.8，1H)，3.14(dxd，J＝15.2，J＝4，1H)，3.31-3.39(m，1H)，3.49-3.57(m，1H)，4.02(dxd，J＝8.8，J＝4，1H)，4.96(s，2H)，6.80(dxd，J＝8，J＝0.8，1H)，6.83(d，J＝0.8，1H)，7.13(d，J＝8，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.90(dxt，J＝7.2，J＝0.8，1H)，8.01-8.02(m，1H).
实施例146
[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
按照与实施例21 f]中所述的步骤在有三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例129c])与3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-丙-1-醇(J.L.Collins，M.Dezube，J.A.Oplinger，A.Jeffrey，T.M.Willson，国际专利申请号WO0008002(A1)，2000)反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸、为无色油状物。
MS：422.2(M-H)-，375.9，308.7，222.8，179.4.
NMR：(CDCl3，1H，300MHz，δ，TMS)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.14(quint.，J＝7.2，2H)，2.28(s，3H)，2.32(s，3H)，2.69(t，J＝7.2，2H)，2.92(dxd，J＝15.2，J＝8.8，1H)，3.13(dxd，J＝15.2，J＝4，1H)，3.29-3.40(m，1H)，3.47-3.58(m，1H)，3.95(t，J＝7.2，2H)，4.03(dxd，J＝8.8，J＝4，1H)，6.68(dxd，J＝8，J＝1.6，1H)，6.71(d，J＝1.6，1H)，7.10(d，J＝8，1H)，7.40-7.46(m，3H)，7.98(dxd，J＝8，J＝0.8，2H).
实施例147
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸
按照与实施例144 a]中所述类似的步骤在有碳酸铯和碘化钾存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例129 c])与4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-唑(按照与实施例21 a]和b]中所述类似的步骤由4-氟-3-甲基-苯甲醛和二乙酰一肟制备，随后用POCl3处理)反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸、为无色固体。
MS：426.2 (M-H)-，380.1，336.5，283.3，255.4.
NMR：(DMSO-d6，1H，300MHz，8，TMS)1.02(t，J＝7.2，3H)，2.27(s，3H)，2.31(s，3H)，2.43(s，3H)，2.79(dxd，J＝15.2，J＝8，1H)，2.89(dxd，J＝15.2，J＝6.4， 1H)， 3.20-3.32 (m， 1H)，3.45-3.52 (m，1H)，3.91(dxd，J＝8，J＝6.4，1H)，4.94(s，2H)，6.78 (dxd，J＝8，J＝0.8，1H)， 6.83(d，J＝0.8，1H)，7.07(d，J＝8， 1H)， 7.29 (t，J＝8，1H)，7.77-7.82(m，1H)，7.89(dxd，J＝8，J＝0.8，1H)，12.65(br.s，1H).
实施例148
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸
按照与实施例144 a]中所述类似的步骤在有碳酸铯和碘化钾存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例129 c])与4-氯甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑(按照与实施例21 a]和b]中所述类似的步骤由2-甲氧基-苯甲醛和二乙酰一肟制备，随后用POCl3处理)反应而得到2-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，按照与实施例120 f]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸、为白色固体。
MS：424.3(M-H)-，380.3，334.8，299.3，255.3.
NMR：(CDCl3，1H，400 MHz，δ，TMS)1.12(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.44(s，3H)，2.91(dxd，J＝15.2，J＝8，1H)，3.10(dxd，J＝15.2，J＝4，1H)，3.29-3.36(m，1H)，3.49-3.57(m，1H)，3.94(s，3H)，3.99(dxd，J＝8，J＝4，1H)，4.99(s，2H)，6.79(dxd，J＝8，J＝1.6，1H)，6.83(d，J＝1.6，1H)，7.01-7.05(m，2H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.41(dxt，J＝8，J＝0.8，1H)，7.90(dxd，J＝8，J＝0.8，1H).
实施例149
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸乙酯(实施例108 b])与2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(按照与实施例21 a]-21 e]中所述类似的步骤通过将4-氯-苯甲醛转化成2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇制备)反应而得到[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸、为无色油状物。
MS：484.3(M+H)+，506.2(M+Na)+.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.12(t，J＝7.2，3H)，1.73-1.79(m，4H)，2.37(s，3H)，2.60-2.74(m，4H)，2.91-3.05(m， 4H)，3.32-3.35(m，1H)，3.50-3.56(m，1H)，3.96-4.01(m，1H)，4.19(t，J＝6.3，2H)，6.61(d，J＝8.4，1H)，6.98(d，J＝8.4，1H)，7.39(d，J＝6.9，2H)，7.90(d，8.7，2H)，COOH极宽.
实施例150
a][rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-萘-1-基)-丙酸乙酯
按照与实施例93 a]中所述类似的步骤使4-苄氧基-萘-1-醛(在室温下的N，N-二甲基甲酰胺中由4-羟基-萘-1-醛、苄基氯和碳酸钾制备)与(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物[《四面体》(Tetrahedron)50(25)，7543-56(1994)]反应而得到3-(4-苄氧基-萘-1-基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯。如实施例91 d]中所述氢化3-(4-苄基氧基-萘-1-基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯而得到[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-萘-1-基)-丙酸乙酯、为淡棕色油状物。
MS：288.3(M)，242.2，215.3，157.2.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.11(t，J＝7.0，3H)，1.17(t，J＝7.1，3H)，3.26-3.60(m，4H)，4.10-4.19(m，3H)，5.67(s，1H)，6.82(d，J＝7.6，H)，7.20(d，J＝7.6，JH)，7.46-7.58(m，2H)，8.03(d，J＝7.8，1H)，8.24(d，J＝7.9，JH).
b][rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-丙酸
按照与实施例108 c]中所述类似的步骤使[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-萘-1-基)-丙酸乙酯与4-氯甲基-5-甲基-2-苯基唑和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-丙酸乙酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-丙酸、为无色固体。
MS：430.3(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.01(t，J＝7.0，3H)，2.47(s，3H)，3.15-3.25(m，2H)，3.41-3.63(m，2H)，4.16(dxd，J1＝3.9，J2＝6.9，1H)，5.17(s，2H)，6.90(d，J＝7.9，1H)，7.30(d，J＝7.9，1H)，7.44-7.57(m，5H)，8.02-8.05(m，3H)，8.34(d，J＝8.2，1H)，COOH极宽.
实施例151
a][rac]-2-乙氧基-3-(7-羟基-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸甲酯
按照与实施例91 b]中所述类似的步骤在0℃下使7-苄氧基-苯并[b]噻吩(在室温下的N，N-二甲基甲酰胺中由苯并[b]噻吩-7-醇[《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)，Perkin Trans.1(1983)，(12)，2973-7]、苄基氯、碳酸钾制备)与二氯甲基甲醚在二氯甲烷中反应而得到7-苄氧基-苯并[b]噻吩-4-醛。按照与实施例93 a]中所述类似的步骤在2-丙醇中用(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷氯化物和碳酸钾处理7-苄基氧基-苯并[b]噻吩-4-醛而得到3-(7-苄基氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。按照与实施例93 b]中所述类似的步骤在50℃下和THF/MeOH(1∶1)中用镁还原3-(7-苄氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯而得到[rac]-3-(7-苄基氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，随后按照与实施例93 c]中所述类似的步骤在室温下和二氯甲烷中用二甲硫和醚合三氟化硼除去苄基保护官能基而得到[rac]-2-乙氧基-3-(7-羟基-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸甲酯、为淡黄色油状物。
MS：279.0(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.12(t，J＝7.0，3H)，3.23-3.36(m，3H)，3.56-3.61(m，1H)，3.68(s，3H)，4.1 1-4.15(dxd，J1＝5.5，J2＝7.7，1H)，5.83(s，1H)，6.63(d，J＝7.8，1H)，7.08(d，J＝7.8，1H)，7.45(s，2H).
b][rac]-2-乙氧基-3-[7-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-4-基]-丙酸
按照与实施例108 c]中所述类似的步骤使[rac]-2-乙氧基-3-(7-羟基-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸甲酯与4-氯甲基-5-甲基-2-苯基唑和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-[7-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-4-基]-丙酸甲酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-[7-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-4-基]-丙酸、为无色固体。
MS：436.2(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300 MHz)1.07(t，J＝7.0，3H)，2.47(s，3H)，3.19-3.33(m，2H)，3.40-3.55(m，2H)，4.10-4.15(dxd，J1＝4.1，J2＝8.3，1H)，5.20(s，2H)，6.87(d，J＝8.0，1H)，7.19(d，J＝8.0，1H)，7.43-7.48(m，5H)，8.00-8.03(m，2H)，COOH极宽。
实施例152
[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸
按照与实施例108 c]中所述类似的步骤使[rac]-2-乙氧基-3-(7-羟基-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸甲酯(实施例151a])与4-氯甲基-2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑(按照与实施例21 a]和b]中所述类似的步骤由4-异丙氧基-苯甲醛和二乙酰一肟制备，随后用POCl3处理)和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸甲酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸、为无色固体。
MS：494.1(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TM5，300MHz)1.07(t，J＝6.9，3H)，1.36(d，J＝6.3，6H)，2.44(s，3H)，3.18-3.30(m，2H)，3.38-3.44(dxd，J1＝4.2，J2＝14.1，1H)，3.49-3.55(m，1H)，4.09-4.13(dxd，J1＝3.9，J2＝8.1，1H)，4.58-4.66(m，1H)，5.17(s，2H)，6.86(d，J＝7.8，1H)，6.93(d，J＝8.7，2H)，7.18(d，J＝7.8，1H)，7.42-7.47(dxd，J1＝5.4，J2＝9.9，2H)，7.91-7.94(dxd，J1＝1.8，J2＝6.9，2H)，COOH极宽.
实施例153
[rac]-2-乙氧基-3-(7-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(7-羟基-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸甲酯(实施例151a])与2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(实施例95)反应而得到[rac]-2-乙氧基-3-(7-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸甲酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-2-乙氧基-3-(7-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸、为无色固体。
MS：512.2(M-H)-.
NMR：(DMSO-d6，1H，δ，TM5，300MHz)0.99(t，J＝6.9，3H)，1.33(t，J＝6.9，3H)，2.36(s，3H)，2.98(t，J＝6.3，2H)，3.17-3.33(m，3H)，3.46-3.57(m，1H)，3.99-4.04(dxd，J1＝5.4，J2＝7.5，1H)，4.09-4.16(q，J＝6.9，2H)，4.37(t，J＝6.3，2H)，6.85-6.91(m，2H)，7.04-7.08(dxd，J1＝2.1，J2＝11.4，1H)，7.15(d，J＝8.1，1H)，7.49(d，J＝5.4，1H)，7.71(d，J＝5.4，1H)，7.76-7.81(dxd，J1＝6.9，J2＝12，1H)，12.67(s，1H).
实施例154
[rac]-3-(7-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-4-基)-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)存在的情况下使[rac]-2-乙氧基-3-(7-羟基-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸甲酯(实施例151 a])与2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(按照与实施例21a]-21 e]中所述类似的顺序通过通过将4-氯-苯甲醛转化成2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇制备)反应而得到[rac]-3-(7-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-4-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-3-(7-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-4-基)-2-乙氧基-丙酸、为无色油状物。
MS：484.2(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz) 1.07(t，J＝7.0，3H)，2.44 (s，3H)，3.05 (t，J＝6.2，2H)，3.22-3.31(m，2H)，3.39-3.45(dxd，J1＝4.4，J2＝14.2，1H)，3.51-3.57(m，1H)，4.09-4.13(dxd，J1＝4.4，J2＝8.1，1H)，4.37(t，J＝6.2，2H)，6.71(d，J＝8.0，1H)，7.16(d，J＝8.0，1H)，7.37-7.49(m，4H)，7.87-7.91(m，2H)，COOH极宽.
实施例155
[rac]-3-{7-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例108 c]中所述类似的步骤使[rac]-2-乙氧基-3-(7-羟基-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸甲酯(实施例151 a])与4-氯甲基-2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑(按照与实施例21 a]和b]中所述类似的步骤由4-叔丁基-苯甲醛和二乙酰一肟制备，随后用POCl3处理)和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中反应而得到[[rac]-3-{7-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-3-{7-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-2-乙氧基-丙酸、为无色无定形固体。
MS：492.2(M-H)-，448.2.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS，300MHz)1.07(t，J＝7.2，3H)，135(s，9H)，2.46(s，3H )，3.26(m，2H)，3.51(m，2H)，4.13(m，1H)，5.20(s，2H)，6.87(d，J＝8.1，1H)，7.19(d，J＝8.1，1H)，7.45-7.48(m，4H)，7.94(d，J＝8.7，2H)，COOH极宽.
实施例156
(S)-2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
按照与实施例11a]-11 c]中所述类似的步骤使3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛(实施例114 b])与(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-唑烷-2-酮和nBu2BOTf反应而得到(S)-4-苄基-3-((2S，3R)-2-乙氧基-3-羟基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-唑烷-2-酮(根据NMR，主要为4种异构体之一；根据《不对称四面体》(Tetrahedron Asymmetry)1999，1353将其构型推定为2S，3R)。然后用三乙基硅烷在三氟乙酸中还原(S)-4-苄基-3-((2S，3R)-2-乙氧基-3-羟基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-唑烷-2-酮而得到(S)-4-苄基-3-((2S)-2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-唑烷-2-酮。随后用1N NaOH的THF溶液将(S)-4-苄基-3-((2S)-2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-唑烷-2-酮皂化成(S)-2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸、为无色固体。根据手性HPLC(Chiralpak-AD)将对映体过量判断为99.3％。
MS：(M+H+)+410.5.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：1.03(t，3H)，2.06(s，3H)，2.35(s，3H)，2.75(dxd，1H)，2.82(dxd，1H)，2.91(t，2H)，3.23-3.32(m，1H)，3.45-3.52(m，1H)，3.90(dxd，1H)，4.18(t，2H)，6.69(dxd，1H)，6.95-6.99(m，2H)，7.47-7.52(m，3H)，7.92(dxd，2H)，12.6(s，1H).
实施例157
(2S)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例11 a]-11 c]中所述类似的步骤使3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛(实施例117)与(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-唑烷-2-酮和nBu2BOTf反应而得到(S)-4-苄基-3-((2S，3R)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基)-唑烷-2-酮(根据NMR，主要为4种异构体之一；根据《不对称四面体》(Tetrahedron Asymmetry)1999，1353将其构型推定为2S，3R)。然后用三乙基硅烷在三氟乙酸中还原(S)-4-苄基-3-((2S，3R)-3-}3，5-二甲基4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基)-唑烷-2-酮而得到(S)-4-苄基-3-((2S)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酰基)-唑烷-2-酮。随后用1NNaOH的THF溶液将(S)-4-苄基-3-((2S)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酰基)-唑烷-2-酮皂化成(2S)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸、为无色固体。根据手性HPLC (Chiralpak-AD)将对映体过量判断为98.8％。
MS：(M-H)-422.2.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：1.05(t，3H)，2.09(s，6H)，2.38(s，3H)，2.72(dxd，1H)，2.80(dxd，1H)，2.91(t，2H)，3.23-3.32(m，1H)，3.45-3.52(m，1H)，3.90-4.02(m，3H)，6.84(s，2H)，7.47-7.52(m，3H)，7.92(dxd，2H)，12.8(s，1H).
实施例158
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
按照与实施例114 b]、c]和d]中所述类似的步骤使3-氟-4-羟基-苯甲醛与甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙酯[PCT国际申请(2000)WO0008002]反应而得到3-氟-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛。用(苄氧基羰基-乙氧基-甲基)-三苯基-磷氯化物(按照与合成实施例114 a]中(苄氧基羰基-甲氧基-甲基)-三苯基-磷氯化物所述类似的步骤制备)处理3-氟-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛而得到2(Z，E)-乙氧基-3-{3-氟-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸苄酯，将其氢化成[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸、为无色固体。
MS：(M-H)- 412.2.
NMR(DMSO-d6.1H，δ，TMS)：1.03(t，3H)，2.35(s，3H)，2.78(dxd，1H)，2.88(dxd，1H)，2.95(t，2H)，3.23-3.32(m，1H)，3.45-3.52(m，1H)，3.95-4.00(m，1H)，4.26(t，2H)，6.95(d，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.47-7.52(m，3H)，7.92(dxd，2H)，12.7(s，1H).
实施例159
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-丙酸
按照与实施例114 b]、c]和d]中所述类似的步骤使3-烯丙基-4-羟基-苯甲醛与甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙酯[PCT国际申请(2000)WO0008002]反应而得到3-烯丙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛。用(苄氧基羰基-乙氧基-甲基)-三苯基-磷氯化物(按照与合成实施例114 a]中(苄氧基羰基-甲氧基-甲基)-三苯基-磷氯化物所述类似的步骤制备)处理3-烯丙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛而得到3-{3-烯丙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸苄酯，将其氢化成[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-丙酸、为无色固体。
MS：(M-H)-436.3.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：0.77(t，3H)，1.03(t，3H)，1.32-1.42(m，2H)，2.35(s，3H)，2.35-2.45(m，2H)，2.76(dxd，1H)，2.85(dxd，1H)，2.92(t，2H)，3.23-3.32(m，1H)，3.45-3.52(m，1H)，3.90(dxd，1H)，4.19(t，2H)，6.82(d，1H)，6.92(d，1H)，6.97(dxd，1H)，7.47-7.52(m，3H)，7.92(dxd，2H)，12.7(s，1H).
实施例160
(2S)-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
按照与实施例11 a]-11 c]中所述类似的步骤使3-甲氧基-4-[2-(5-甲基2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛(按照与实施例114 b]中所述类似的步骤由4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛和甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙酯制备)与(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-唑烷-2-酮和nBu2BOTf反应而得到(S)-4-苄基-3-((2S，3R)-2-乙氧基-3-羟基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-唑烷-2-酮(根据NMR，主要为4种异构体之一；根据《不对称四面体)》(Tetrahedron Asymmetry)1999，1353将其构型推定为2S，3R)。然后用三乙基硅烷在三氟乙酸中还原(S)4-苄基-3-((2S)-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-唑烷-2-酮而得到(S)-4-苄基-3-((2S)-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-唑烷-2-酮。随后用1N NaOH的THF溶液将(S)-4-苄基-3-((2S)-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-唑烷-2-酮皂化成(2S)-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸、为无色固体。根据手性HPLC(Chiralcel-OJ)将对映体过量判断为98.7％。
MS：(M-H-)424.3.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：1.04(t，3H)，2.36(s，3H)，2.75-2.87(2xdxd，2x1H)，2.91(t，2H)， 3.27-3.32 (m，1H)，3.49-3.52 (m，1H)，3.72(s，3H)，3.94-3.96(m，1H)，4.14(t，2H)，6.71(dxd，1H)，6.84-6.87(m 2H)，7.48-7.50(m，3H)，7.90-7.92(m，2H)，12.7(s，1H).
实施例161
(2S)-2-乙氧基-3-{2-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
按照与实施例11a]-11 c]中所述类似的步骤使-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛(按照与实施例114 b]中所述类似的步骤由4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛和甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙酯制备)与(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-唑烷-2-酮和nBu2BOTf反应而得到(S)-4-苄基-3-((2S，3R)-2-乙氧基-3-羟基-3-{2-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-唑烷-2-酮(根据NMR，主要为4种异构体之一；根据《不对称四面体》(Tetrahedron Asymmetry)1999.1353将其构型推定为2S，3R)。然后用三乙基硅烷在三氟乙酸中还原S)-4-苄基-3-((2S，3R)-2-乙氧基-3-羟基-3-{2-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-唑烷-2-酮而得到(S)-4-苄基-3-((2S)-2-乙氧基-3-{2-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-唑烷-2-酮。随后用1N NaOH的THF溶液将(S)-4-苄基-3-((2S)-2-乙氧基-3-{2-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-唑烷-2-酮皂化成(2S)-2-乙氧基-3-{2-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸、为无色固体。
MS：(M-H-)424.5.
NMR(DMSO-d6，1H，δ，TMS)：1.01(t，3H)，2.36(s，3H)，2.72(dxd，1H)，2.84(dxd，1H)，2.92(t，2H)，3.22-3.29(m，1H)，3.41-3.49(m，1H)，3.75(s，3H)，3.89-3.92(m，1H)，4.19(t，2H)，6.44(dxd，1H)，6.50(d，1H)，6.99(d，1H)，7.48-7.50(m，3H)，7.90-7.92(m，2H)，12.6(s，1H).
实施例162
[rac]-2-异丙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
按照与实施例68中所述类似的步骤制备该化合物，但使用未取代的4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-醛[由4-羟基-苯并[b]噻吩-7-醛[Ger.Offen.(1998)DE 19711617 A1]和2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙醇在存在有三苯膦和DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)存在的四氢呋喃中制备]作为羟醛步骤中的亲电子偶联配偶体，该化合物为灰白色固体，
mp.146-147°.
1SN-MS：464.1(M-H)+.
实施例163
(S)-2-异丙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
按照与实施例11中所述制备该化合物，但在步骤a]中使用(S)-4-苄基-3-异丙氧基乙酰基-唑烷-2-酮而不是(S)-4-苄基-3-甲氧基乙酰基-唑烷-2-酮作为偶联配偶体，该化合物未灰白色结晶，mp.167-168℃。按照与上述实施例65中所述类似的方法由异丙氧基-乙酸和(S)-4-苄基-2-唑烷酮制备上述试剂。
1SN-MS：464.2(M-H)+.
实施例164
a][rac]-3-(3-烯丙基-4-羟基-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸乙酯
在160℃和不使用任何溶剂的条件下将0.87g(2.65mmol)[rac]-3-(4-烯丙氧基-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸乙酯[在60℃下由[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-萘-1-基)-丙酸乙酯(实施例150 a]和烯丙基溴、碳酸钾在丙酮中制备]搅拌2小时。通过快速层析法纯化深色残余物(硅胶，己烷lAcOEt＝4∶1)而得到0.82g(94％)的[rac]-3-(3-烯丙基-4-羟基-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸乙酯、为黄色油状物。
MS：327.2(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)1.10(t，J＝7，3H)，1.18(t，J＝7，3H)，3.23-3.35(m，3H)，3.42-3.44(d，1＝5，1H)，3.53-3.57(m，2H)，4.10-4.18(m，3H)，5.20-5.27(m，2H)，5.47(s，1H)，6.02-6.1 1(m，1H)，7.13(s，1H)，7.47-7.54(m，2H)，8.00-8.03(m，1H)，8.20-8.23(m，1H).
b][rac]-3-{3-烯丙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸
按照与实施例17 a]中所述类似的步骤在有三苯膦和DBAD(偶氮二甲酸二叔丁酯)存在的情况下使[rac]-3-(3-烯丙基1-4-羟基-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸乙酯与2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙醇在四氢呋喃中反应而得到[rac]-3-{3-烯丙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，按照与实施例91 e]中所述类似的步骤将其进一步皂化成[rac]-3-{3-烯丙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸、为无色固体。
MS：484.3(M-H)-.
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)0.97-1.02(t，J＝7，3H)，2.43(s，3H)，3.08-3.22(m，4H)，3.43-3.59(m，4H)，4.12-4.16(dxd，J1＝3.5，J2＝9，1H)，4.23-4.27(t，J＝6.5，2H)，5.00-5.06(m，2H)，5.92-6.01(m，1H)，7.22(s，1H)，7.40-7.50(m，5H)，8.00-8.10(m，4H)，COOH极br.
实施例A
可以按照常规方式生产含有下列组分的片剂：
组分             每片
通式I的化合物   10.0-100.0mg
乳糖            125.0mg
玉米淀粉        75.0mg
滑石            4.0mg
硬脂酸镁        1.0mg
实施例B
可以按照常规方式生产含有下列组分的胶囊剂：
组分              每粒胶囊
通式I的化合物    25.0mg
乳糖             150.0mg
玉米淀粉         20.0mg
滑石             5.0mg
实施例C
注射液可以含有下列组分：
通式I的化合物    3.0mg
明胶             150.0mg
苯酚             4.7mg
注射用水         加至1.0ml

Claims (19)

1.通式(I)的化合物：
其中：
R1是芳基或杂芳基；
R2、R3、R4和R6彼此独立为氢、羟基、低级链烯基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中R2、R3、R4和R6中至少一个不是氢；或
R3和R4彼此结合联同它们所连接的碳原子一起成环，和R3和R4共同为-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)3-5-、-O-(CH2)2-3-或-(CH2)2-3-O-且，其中R2和R6如上述所定义；
R5是低级烷氧基、低级链烯基氧基、
Figure C028100960002C2
或
R7是氢或低级烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是氢或低级烷基；
R10是芳基；
n是1、2或3；
其中碳原子Ca与碳原子Cb之间的键是碳碳单键或双键；及其药学可接受的盐和酯。
2.权利要求1的化合物，其中：
R2、R3和R4彼此独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中R2、R3和R4中至少一个不是氢；或
R3和R4与它们所连接的碳原子彼此结合成环，和R3和R4共同为-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)3-5-；且其中R2为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R5是低级烷氧基或
Figure C028100960003C1
R6是氢；
R7是甲基；
n是2；
其中碳原子Ca与碳原子Cb之间的键是碳碳单键。及其药学可接受的盐
3.权利要求1的化合物，其中R1是苯基或被1-3个独立地选自烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基。
4.权利要求1的化合物，其中R2、R3、R4和R6彼此独立为氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基，其中R2、R3、R4和R6中至少一个不是氢；或R3和R4与它们所连接的碳原子彼此结合成环，和R3和R4共同为-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-，且，其中R2和R6彼此独立为氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基。
5.权利要求1的化合物，其中R2和R6是氢且R3和R4与它们所连接的碳原子彼此结合成环，和R3和R4共同为-CH＝CH-S-或-S-CH＝CH-。
6.权利要求1的化合物，其中R5是低级烷氧基或
7.权利要求1的化合物，其中R5是甲氧基、乙氧基或丙氧基。
8.权利要求1的化合物，其中R7是甲基。
9.权利要求1的化合物，其中R8是甲基。
10.权利要求1的化合物，其中R9是氢。
11.权利要求1的化合物，其中R10是苯基。
12.权利要求1的化合物，其中n是2。
13.权利要求1的化合物，其特征在于通式(Ia)：
Figure C028100960004C2
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如权利要求1-12中所定义。
14.权利要求1的化合物，选自：
2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-丙氧基-丙酸；
(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
(S)-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸；
(S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-丙氧基}-萘-1-基)-丙酸；
2Z-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸；
2(S)-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
2Z-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙烯酸；
[rac]-2-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-(Z)-丙烯基氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
[rac]-3-{2-羟基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；
[rac]-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基-(Z)-丙烯基氨基)-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸；
(2S)-3-{3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；和
(2S)-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。
15.权利要求1的化合物，其中该化合物是(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
16.权利要求1-15中任意一项的化合物的制备方法，包括使式II的化合物脱保护
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如权利要求1-15中任意一项所定义且PG是保护基。
17.药物组合物，包括权利要求1-15中任意一项的化合物和药学可接受的载体和/或辅剂。
18.权利要求1-15中任意一项的化合物在制备用于治疗/或预防由PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的药物中的应用。
19.权利要求18的应用，其中所述的疾病是糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、升高的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化性疾病或代谢综合征。
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