CZ20004494A3

CZ20004494A3 - 2-aminopyridiny obsahující kondenzované cyklické substituenty jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého

Info

Publication number: CZ20004494A3
Application number: CZ20004494A
Authority: CZ
Inventors: John Adams Lowe Iii
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1999-05-07
Filing date: 1999-05-07
Publication date: 2001-05-16

Abstract

Řešení zahrnuje deriváty 2-aminopyridinu vzorce I, kde R’, R2, n a m mají specifický význam, farmaceutické kompozice obsahující uvedené sloučeniny ajejich použití při léčbě a prevenci chorob centrálního nervového systému a dalších chorob.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká určitých 2-aminopyridinů obsahujících kondenzované cyklické substituenty, které působí jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého (NOS), farmaceutických kompozic obsahujících uvedené sloučeniny a jejich použití při léčbě chorob centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, septického šoku a dalších chorob savců (například člověka a zvířat člověka provázejících).

Dosavadní stav techniky

Jsou známé tři isoformy NOS, indukovatelná forma (I-NOS) a dvě konstitutivní formy nazývané jako neuronální NOS (N-NOS) a endotheliální NOS (E-NOS). Každý z těchto enzymů uskutečňuje jako odezvu na různé podněty konverzi argininu na citrulin za tvorby molekuly oxidu dusnatého (NO). Předpokládá se, že přebytek oxidu dusnatého (NO) produkovaný NOS má svoji úlohu v patologii více chorob a stavů savců. Například se předpokládá, že NO produkovaný I-NOS má úlohu v chorobách projevujících se systémovou hypotenzí jako je toxický šok a terapie určitými cytokiny. Bylo prokázáno, že pacienti trpící zhoubným nádorovým onemocněním léčení cytokiny jako je interleukin 1 (IL-1), interleukin 2 (IL-2) nebo tumor necrosis faktor (TNF) trpí cytokiny indukovaným šokem a hypotenzí vyvolanou NO produkovaným makrofágy, tj. indukovatelnou NOS (I-NOS), víz Chemical & Engineering News, Dec.20, str.33 (1993). Inhibitory I-NOS mohou tento průběh zvrátit. Rovněž se předpokládá, že I-NOS má úlohu v patologii chorob centrálního nervového systému jako je ischemie. Bylo například prokázáno, • · • *

že inhibice I-NOS mírní cerebrální ischemická poškození u krys, viz Am.J.Physiol., 268, str. R 286 (1995).

V Eur.J.Pharmacol., 273, str.15-24 (1995) se uvádí suprese adjuvantně indukované artritidy selektivní inhibicí I-NOS.

Předpokládá se, že NO produkovaný N-NOS má své zastoupení v chorobách jako je cerebrální ischemie, bolest a tolerance k opiátům. Například inhibice N-NOS snižuje rozsah infarktu na krysím modelu okluze proximální střední cerebrální arteríe, viz J.Cerebr.Blood Flow Metab., 14, str. 924-929 (1994). Inhibice N-NOS se rovněž projevila jako účinná v antinocicepci, což bylo zjištěno v druhé fázi testu formalinem indukovaného olizování tlapky a v testu abdominální konstrikce indukované kyselinou octovou, viz Br.J.Pharmacol, 110, str. 219-224 (1993). Kromě toho Freundovo adjuvans podané krysám subkutánní injekcí vede ke zvýšení NOS-pozitivních neuronů v míše, což se projevuje zvýšenou citlivostí na bolest, a tento jev lze léčit inhibitory NOS, viz Japanese Journal of Pharmacology, 75, str. 327-335 (1997). A nakonec, vysazení opiátů hlodavcům má mírnější průběh při inhibicí NNOS, viz Neuropsychopharmacol., 13, str.269-293 (1995).

Podstata vynálezu

Vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I)

NH •3 <

·>

kde n a m v můstkových kruzích nezávisle znamenají 1, 2 nebo 3 a atom uhlíku v jednom z uvedených můstkových kruhů může být nahrazen heteroatomem zvoleným ze skupiny zahrnují O, S a N s tou výhradou, že vrcholový atom uhlíku může být nahrazen pouze dusíkem, a R¹ a R² každý nezávisle znamenají C4 až Cg alkylovou skupinu, která může mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec, nebo může zahrnovat obsahovat jak přímé tak cyklické řetězce nebo rozvětvené a cyklické řetězce a každý R¹a R² může nezávisle být případně substituovaný jedním až třemi substituenty, výhodně zádním až dvěma substituenty znamenajícími skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen (například chlor, fluor, brom, jod), nitro, hydroxy, kyan, amino, (Ci-C4) alkoxy a (Ci~C₄) alkylamino;

nebo R¹ a R² tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené piperazinový, azetidinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh, nebo azabicyklický kruh obsahující 6 až 14členů v kruhu z nichž 1 až 3 znamenají dusík a zbytek tvoří atomy uhlíku, kde distální atom dusíku uvedeného piperazinového nebo azabicyklického kruhu je případně substituovaný skupinami R³ a R⁴ kde R³ a R⁴ znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, C4 až C6 alkyl, fenyl, naftyl, Ci až C6 alkyl-C(=0)-, HC(=O)-, až C6 alkoxy-(C=0)-, fenyl-C(=0)-, naftyl-C(=0)-, a R⁶R⁷NC(=O)-, kde R⁵ a R⁷ každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci až C6 alkylovou skupinu, s tou výhradou, že když uvedený azabicyklický kruh je spirocyklický kruh, distální dusík v uvedeném spirocyklickém kruhu je případně substituovaný R⁵, kde R⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, C₄ až C₆ alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Ci až Cg alkyl-, a naftyl-Ci až C₅ alkyl-;

9

9 9 9 • 999 a kde uvedený piperazinový, azetidinový, piperidinový a pyrrolidinový kruh může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty, výhodně žádným až dvěma substituenty, znamenajícími skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující Ci až C₆ alkyl, amino, C; až C₆ alkylamino, [di-Ci-Cg alkyljamino, fenyl substituovaný 5- až 6-člennými heterocyklickými kruhy obsahujícími 1 až 4 kruhové atomy dusíku, benzoyl, benzoylmethyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenylethyl a fenoxykarbonyl, kde fenylové části kterékoli z předcházejících skupin mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci až C₃ alkyl, Ci až C₃ alkoxy, nitro, amino, kyan,

CF₃ a OCF₃;

s tou výhradou, že žádný atom uhlíku není substituovaný více než jedním substituentem znamenajícím skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino a dialkylamino;

a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.

Příklady azabicyklických kruhů které mohou vzniknout z ΝΡ/ρ² zahrnují

t» t»

kde R³ a R⁴ znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci až alkyl, fenyl, naftyl, Ci až C₆ alkyl-C(=0)-, HC(=O)-, Ci až C₆ alkoxy-(C=0)-, fenyl-C(=O)naftyl-C(=0)-, a R⁶R⁷NC(=O)-, kde R⁶ a R⁷ každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci až C6 alkylovou skupinu; a kde R⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci až Cg alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Ci až C₆ alkyl-, a naftyl-Ci až C₆ alkyl·-.

Výhodné provedení vynálezu zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I), kde NR¹R² znamená případně substituovaný piperidinový, azetidinový, piperazinový nebo pyrrolidinový kruh nebo 3-aza-bicyklo[3.1.0]hex-6-ylaminový kruh;

• · · • 1 • « • ·

• · · · « · ♦ ♦ » · · a kde uvedený piperazínový, azetidinový, piperidinový, pyrrolidinový kruh a 3-aza-bicyklo[3.1.0]hex-6-ylaminový kruh je případně substituovaný jedním nebo více substituenty, výhodně žádným až dvěma substituenty, znamenajícími skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující Ci až C₆ alkyl, amino, Ci až Cg alkylamino, [di-Ci-Cg alkyljamino, fenyl substituovaný 5- až 6-člennými heterocyklickými kruhy obsahujícími 1 až 4 kruhové atomy dusíku, benzoyl, benzoylmethyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenylethyl a fenoxykarbonyl, kde fenylové části kterékoli z předcházejících skupin mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci až C₃ alkyl, Ci až C₃ alkoxy, nitro, amino, kyan,

CF₃ a OCF₃;

a farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují následující sloučeniny:

6-[8-(2-dimethylamino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 4- -methano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[8-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 4-methano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[8-(2-dimethylamino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 4-ethano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[8-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 4-ethano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin;

• · • 4 ·· t · * • · · · « · » * • · · · ?· ··

6-[8-(4-methylpiperazin-l-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naf talen-5-yl]-pyridin-2-ylamin;

6—[8—(4-(2-fenethyl)-piperazin-l-yl-ethoxy)-1,2,3, 4-tetrahydro-1,4-ethano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin.

Další sloučeniny podle vynálezu zahrnují následující sloučeniny:

6—[8 —(2-(4-dimethylamino-piperidin-l-yl)-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1, 4-methano-naf talen-5-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[8-(2-(6,7-dimethoxy-tetrahydroisochinol-2-yl)-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 4-methano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin; a

6—[8 —(2-(4-methylpiperazin-l-yl)-ethoxy) -1,2,3,4- tet rahydro-1, 4-methano-naf talen-5-yl]-pyridin-2-ylamin.

Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin vzorce (I) s kyselinami. Kyseliny, které se používají k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí výše uvedených bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou kyseliny tvořící netoxické adiční soli s těmito kyselinami, tj. soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran, hydrogensíran, fosforečnan, kyselý fosforečnan, acetat, laktat, citrát, kyselý citrát, vínan, kyselý vínan, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, sacharat, benzoat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, • 9 p-toluensulfonat a pamoat (tj. 1,1-methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoat).

Alkylové skupiny uváděné v tomto popisu a alkylové části dalších skupin uváděných v tomto popisu, znamenají pokud není uvedeno jinak nasycené jednomocné uhlovodíkové radikály obsahující přímé, rozvětvené nebo cyklické skupiny nebo jejich kombinace.

Výraz jeden nebo více substituentů použitý v tomto popisu zahrnuje počet substituentů v množství od jednoho až do maximálního možného počtu substituentů tak jak to umožňuje počet dostupných vazebných míst.

Výraz halo nebo halogen použitý pokud není uvedeno jinak, chlor, fluor,

Příklady specifičtějších provedení

a)	sloučeniny	obecného	vzorce	(I)
b)	sloučeniny	obecného	vzorce	(I)
c)	sloučeniny	obecného	vzorce	(I)
d)	sloučeniny	obecného	vzorce	(I)
e)	sloučeniny	obecného	vzorce	(I)
f)	sloučeniny	obecného	vzorce	(I)

nezávisle znamenají Ci až C₆ alkylovou skupinu;

v tomto popisu znamená, brom a jod.

vynálezu zahrnují:

kde n znamená 1;

kde n znamená 2;

kde m znamená 1;

kde m znamená 2;

kde X znamená kyslík;

kde R¹ a R² každý * ·

g) sloučeniny obecného vzorce (I) kde R¹ a R² netvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené kruhovou strukturu;

h) sloučeniny obecného vzorce (I) kde R¹ a R² tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené piperazinový, azetidinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh; a

i) sloučeniny obecného vzorce (I) kde R¹ znamená Ci až Ce alkylovou skupinu a R² znamená cyklopropylovou skupinu.

Předložený vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici, určenou pro léčbu stavu ze skupiny zahrnující migrénu, zánětlivé choroby (například astma a psoriázu), mrtvici, akutní a chronickou bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzní poškození, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, septický šok, sklerózu multiplex, demenci spojenou s AIDS, neurodegenerativní choroby (například Parkinsonovu chorobu), neuronální toxicitu, Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky na chemické látky (například závislosti na drogách, alkoholu a nikotinu), zvracení, epilepsii, úzkost, depresi, psychózy, traumata hlavy, syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), toleranci na morfin a symptomy po vysazení, zánětlivou střevní chorobu, osteoartritidu, revmatoidní artritidu, ovulaci, rozšířenou kardiomyopatii, akutní poškození míchy, Huntingtonovu chorobu, oční choroby (například glaukom a makulární degeneraci) , diabetickou neuropatii, diabetickou nefropatii a rakovinu (například leukémii) savců včetně člověka, kde uvedená kompozice obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceutické přijatelné soli které je účinné pro léčbu nebo • · · »

IV pro prevenci výše uvedených stavů, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Vynález rovněž zahrnuje způsob léčby stavu ze skupiny zahrnující migrénu, zánětlivé choroby (například astma a psoriázu), mrtvici, akutní a chronickou bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzní poškození, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, septický šok, sklerózu multiplex, demenci spojenou s AIDS, neurodegenerátivní choroby (například Parkinsonovu chorobu), neuronální toxicitu, Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky na chemické látky (například závislosti na drogách, alkoholu a nikotinu), zvracení, epilepsii, úzkost, depresi, psychózy, traumata hlavy, syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), toleranci na morfin a symptomy po vysazení, zánětlivou střevní chorobu, osteoartritidu, revmatoidní artritidu, ovulaci, rozšířenou kardiomyopatii, akutní poškození míchy, Huntingtonovu chorobu, oční choroby (například glaukom a makulární degeneraci), diabetickou neuropatii, diabetickou nefropatii a rakovinu (například leukémii) savců včetně člověka, zahrnující podávání množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, které je účinné pro léčbu nebo pro prevenci uvedeného stavu danému savci.

Vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici pro inhibici synthasy oxidu dusnatého (NOS) u savců, včetně člověka, která obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro inhibici NOS a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález rovněž zahrnuje způsob inhibice NOS u savců včetně člověka, který zahrnuje podávání danému savci množství *

• · sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro inhibici NOS.

Vynález také zahrnuje farmaceutickou kompozici pro léčbu stavu ze skupiny zahrnující migrénu, zánětlivé choroby (například astma a psoriázu), mrtvici, akutní a chronickou bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, septický šok, sklerózu multiplex, demenci spojenou s AIDS, neurodegenerativní choroby (například Parkinsonovu chorobu), neuronální toxicitu, Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky na chemické látky (například závislosti na drogách, alkoholu a nikotinu), zvracení, epilepsii, úzkost, depresi, psychózy, traumata hlavy, syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), toleranci na morfin a symptomy po vysazení, zánětlivou střevní chorobu, osteoartritidu, revmatoidní artritidu, ovulaci, rozšířenou kardiomyopatii, akutní poškození míchy, Huntingtonovu chorobu, oční choroby (například glaukom a makulární degeneraci), diabetickou neuropatii, diabetickou nefropatii a rakovinu (například leukémii) savců včetně člověka, obsahující množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, které je účinné pro inhibici NOS a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález také zahrnuje způsob léčby stavu ze skupiny zahrnující migrénu, zánětlivé choroby (například astma a psoriázu), mrtvici, akutní a chronickou bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzní poškození, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, septický šok, sklerózu multiplex, demenci spojenou s AIDS, neurodegenerativní choroby (například Parkinsonovu chorobu), neuronální toxicitu, Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky na chemické látky (například závislosti na drogách, alkoholu a nikotinu), zvracení, • ·

« · « · epilepsii, úzkost, depresi, psychózy, traumata hlavy, syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), toleranci na morfin a symptomy po vysazení, zánětlivou střevní chorobu, osteoartritidu, revmatoidní artritidu, ovulaci, rozšířenou kardiomyopatii, akutní poškození míchy, Huntingtonovu chorobu, oční choroby (například glaukom a makulární degeneraci), diabetickou neuropatii, diabetickou nefropatii a rakovinu (například leukémii) savců včetně člověka, zahrnující podávání množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, které je účinné pro inhibici NOS.

Vynález také zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (VI)

kde n, m, R¹, a R² mají význam uvedený výše pro sloučeniny obecného vzorce (I). Sloučeniny obecného vzorce (VI) jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I).

Vynález také zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (VIII)

Vlil • · kde n, m, R¹, a R² mají význam uvedený výše pro sloučeniny obecného vzorce (I), a kde R⁸ znamená arylovou skupinu jako je fenyl nebo naftyl. Sloučeniny obecného vzorce (VIII) jsou vhodnými meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) ·

Výraz léčba použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak je nutné chápat tak, že zahrnuje i prevenci.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat chirálni centra a proto mohou existovat v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Předložený vynález zahrnuje všechny optické isomery a všechny stereoisomery sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich směsi, a všechny farmaceutické kompozice a způsoby léčby popsané výše které je obsahují nebo ve kterých se používají.

Výše uvedený vzorec (I) zahrnuje také sloučeniny totožné se sloučeninami které tento vzorec znázorňuje až na skutečnost, že jeden nebo více atomů vodíku, uhlíku, nebo jiných atomů je nahrazeno jejich izotopy. Tyto sloučeniny mohou být vhodné ve výzkumu a jako diagnostické prostředky při sledování metabolismu ve farmakokinetických studiích a ve stanoveních vazby.

Podrobný popis vynálezu

Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit podle následujících schémat a z připojeného popisu. Pokud není uvedeno jinak, n, m, R¹ a R²mají v reakčních schématech a v připojeném popisu význam uvedený výše.

• · · ·

Schéma 1

1. BuLi, B(OEt)₃

1. LiOH H,O. THF/MeOH/H₂O

1. NH₄*O₂CH-, Pd/C

- _—>

2, BrCH₂CO₂Et, K₂CO₃

2. EDAC. R'R²NH

1, LiAIH„, aici₃

2. NH₂OH HCI

Podle schématu 1 se sloučenina vzorce (II) připraví reakcí norbornylenu a 2-hydroxypyronu s následnou aromatizací oxidem palladnatým způsobem popsaným v Syn.Commun5, 461, (1975). Tato sloučenina se pak nechá reagovat s tetrabutylamoniumtribromidem v 1,2-dichlorethanu při přibližně teplotě místnosti po asi 10 minut až 10 hodin. Produkt reakce se pak nechá reagovat s benzylbromidem a uhličitanem draselným v rozpouštědle jako je acetonitril, při • ·

• · · • 0 0 9 9 • · · • · ·

1*5* ** přibližně teplotě zpětného toku reakční směsi po asi 1 až 48 hodin a připraví se tak sloučenina vzorce (III).

Sloučenina vzorce (III) se pak převede na kyselinu 5-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methano-naftalen-8-boritou ochlazením sloučeniny vzorce (III) na asi -70 °C v suchém tetrahydrofuranu (THF) s následným přídavkem butyllithia. Získaný roztok se pak zpracuje s triethylboratem za ohřátí na teplotu místnosti při době reakce 1 až 48 hodin, přičemž vznikne kyselina 5-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methano-naftalen-8-boritá. Reakcí kyseliny 5-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naftalen-8-borité s 6-brom-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinem v ethanolovém rozpouštědle v přítomnosti uhličitanu sodného a tetrakistrifenylfosfinpalladia, při přibližně teplotě zpětného toku reakční směsi a době reakce 1 až 48 hodin, se získá sloučenina vzorce (IV).

Sloučeninu vzorce (IV) je možné převést na sloučeninu vzorce (V) následujícím dvoustupňovým způsobem. Sloučenina vzorce (IV) se nechá reagovat s formiatem amonným a 10% palladiem na uhlíku v ethanolovém rozpouštědle při asi teplotě zpětného toku reakční směsi a době reakce od asi 10 minut do asi 10 hodin čímž se získá sloučenina analogická sloučenině vzorce (IV), kde však benzyloxyskupina sloučeniny (IV) je nahrazena hydroxyskupinou. Sloučenina vzorce (V) se pak připraví reakcí výše uvedeného hydroxy-derivátu s

2-bromethylacetatem a uhličitanem draselným v acetonitrilu při přibližně teplotě zpětného toku reakční směsi a době reakce 1 až 48 hodin.

Alkalickou hydrolýzou sloučeniny vzorce (V) a následnou reakcí s N-ethyl-N-3-dimethylaminopropylkarbodiimidem (EDAC) a příslušnou sloučeninou obecného vzorce R¹R²NH se připraví • · · · požadovaná sloučenina vzorce (VI). Alkalická hydrolýza se obvykle provede pomocí hydroxidu alkalického kovu nebo kovu zeminy alkalického kovu ve směsi THF, methanolu a vody při teplotě okolo teploty místnosti a době reakce 1 až 48 hodin. Reakce sloučeniny vzorce (VI) s příslušnou sloučeninou vzorce R¹R²NH a s N-ethyl-N-3-dimethylaminopropylkarbodiimidem (EDAC) se provede v přítomnosti baze. Příklady vhodných baží zahrnují sloučeniny zvolené z trialkylaminů, uhličitanů alkalických kovů a uhličitanů kovů alkalických zemin. Tato reakce se obvykle provede v rozpouštědle jako je acetonitril, methylenchlorid nebo N,N-dimethylformamid (DMF) při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100 °C, výhodně se provádí při asi teplotě místnosti po asi 1 až 48 hodin. Výhodně se tato reakce provede v přítomnosti katalytické přísady jako je Nhydroxysukcinamid nebo hydroxybenzotriazol.

Sloučeninu vzorce (VI) pak lze převést na požadovanou sloučeninu vzorce (I) následujícím způsobem. Sloučenina vzorce (VI) se redukuje na odpovídající sloučeninu ve které karbonylová sloučenina je nahrazeno methylenovou skupinou, tj. na sloučeninu

načež se 2,5-dimethylpyrrolylová chránící skupina odstraní. Tato redukce se provede způsoby známými v oboru, například pomocí hydridu lithno-hlinitého v tetrahydrofuranu, s použitím chloridu hlinitého nebo bez něj, nebo s použitím methylsulfidboranu v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí od « · • · « • · • ·

IT asi -78 °C do asi teploty zpětného toku, výhodně při asi -70 °C až teplotě místnosti a době reakce asi 1 až 24 hodin.

Odstranění 2,5-dimethylpyrrolylové chránící skupiny lze provést reakcí s hydroxylamin-hydrochloridem. Tato reakce se obecně provede v alkoholovém nebo ve vodně-alkoholovém rozpouštědle (výhodně s použitím ethanolu jako alkoholu) při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi, výhodně při asi teplotě zpětného toku, při době reakce od asi 8 do asi 72 hodin.

Sloučeniny vzorce (I) totožné se sloučeninami vzorce (VII) až na to, že jeden z můstkových kruhů obsahuje heteroatom, se připraví způsobem analogickým způsobu znázorněnému ve schématu 1 tak, že jako výchozí sloučenina se použije sloučenina obdobná sloučenině vzorce (II), ve které nesubstituovaný můstkový kruh ve sloučenině (II) je nahrazen můstkovým kruhem obsahujícím heteroatom.

Sloučeninu vzorce (I) totožná se sloučeninou vzorce (VII) s tím rozdílem, že můstkový kruh obsahuje větší nebo menší počet atomů (což obecný vzorec (I) umožňuje), lze připravit analogickým způsobem jaký znázorňuje schéma 1 s tím, že jako výchozí sloučenina se použije analogická sloučenina vzorce (II) obsahující příslušný počet atomů.

Analogickou sloučeninu vzorce (II) lze připravit způsobem znázorněným ve schématu 1 popsaným výše, s použitím sloučeniny mající obecný vzorec

• · • ·

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde n znamená 2 a m znamená 1 lze také připravit pomocí 5-methoxy-l,4-dihydro-1,4-ethano-naftalenu (J.Med.Chem., 30, 2191 (1987) jako výchozí složky. 5-methoxy-l,4-dihydro-l,4-ethano-naftalen lze převést na 5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naftalen (analog sloučeniny vzorce (II) podle schématu 1 kde n=2)hydrogenaci a následnou demethylací. Sloučeniny obecného vzorce (1) kde n znamená 2 a m znamená 1 lze pak připravit z 5-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydro-l,4-ethano-naftalenu podle zbytku schématu 1 následujícího po syntéze sloučeniny vzorce (II).

Sloučeniny obecného vzorce (I) je také možné připravit ze sloučenin vzorce (VIII) způsobem znázorněným ve schématu 2:

Schéma 2

Skupina R⁸ ve schématu 2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl a Ci až C₆ alkyl, kde aryl výhodně znamená fenyl nebo naftyl. Sloučenina vzorce (I) se získá hydrolýzou sloučeniny vzorce (VIII) kyselinou nebo baží. Příklady kyselin které lze použít zahrnují, ale bez omezení jen na ně, minerální kyselinu a sulfonovou kyselinu. Příklady baží které lze použít zahrnují hydroxid alkalického kovu a hydroxid kovu alkalické zeminy. Hydrolýzu sloučenin vzorce (VIII) lze provést v alkoholovém nebo ve vodném rozpouštědle, • ·

při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C, při době reakce asi 1 až 24 hodin.

Přípravu dalších sloučenin vzorce I, které nejsou specificky popsané v předcházejícím popise způsobů přípravy lze provést pomocí kombinací reakcí popsaných výše jak bude pracovníkům v oboru zřejmé.

Ve všech reakcích popsaných a znázorněných výše není tlak kritickým parametrem. Obecně jsou přijatelné tlaky od asi 0,5 atmosfér do asi 5 atmosfér, a z praktické hlediska je výhodné použít tlaku okolního prostředí, tj. tlaku asi 1 atmosféry.

Sloučeniny vzorců I (tj. aktivní sloučeniny podle vynálezu) které jsou přirozeně bazické, jsou schopné tvořit různé soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv uvedené soli musí být pro podání živočichům farmaceuticky přijatelné, často je v praxi žádoucí nejprve sloučeninu vzorce (I) izolovat z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli, pak ji jednoduše převést zpět na volnou bázi této sloučeniny zpracováním s alkalickým prostředkem, a následně převést tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli aktivních bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami lze snadno připravit zpracováním bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je méthanol nebo ethanol. Opatrným odpařením rozpouštědla se pak snadno získá požadovaná sůl v pevné formě.

Aktivní sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné jako inhibitory NOS, tj. mají • · schopnost inhibovat enzym NOS u savců, a proto mohou působit jako terapeutické prostředky při léčbě výše uvedených chorob a poruch postižených savců.

Aktivní sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze podávat buď orálními, parenterálními nebo topickými způsoby. Všeobecně je nejvhodnější podávat sloučeniny podle vynálezu v dávkách v rozmezí od asi 0,01 do asi 250 mg denně, v jedné nebo v rozdělených dávkách (tj. od 1 do 4 dávek denně), i když jsou možné určité odchylky závisející na druhu, hmotnosti a stavu léčeného pacienta a konkrétním způsobu podání. Nicméně nej vhodnější použitá dávka je v rozmezí od asi 0,07 mg do asi 21 mg na kg tělesné hmotnosti denně. Odchylky od uvedeného dávkování se mohou vyskytovat v závislosti na druhu léčeného živočicha a jeho individuální odezvě na dané léčivo, dále na druhu zvolené lékové formy a délce podávání a intervalech podávání.

V některých případech budou dávky pod spodní hranicí výše uvedeného rozmezí více než přiměřené, zatímco v jiných případech se použijí dávky ještě vyšší aniž by došlo ke škodlivým nežádoucím účinkům s tou výhradou, že uvedené vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dávek určených pro podávání v průběhu dne.

Aktivní sloučeniny podle vynálezu lze podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly některým ze tří způsobů podávání uvedených výše, kde uvedené podání lze provést jednou dávkou nebo více dávkami. Podrobněji lze uvést, že nové terapeutické prostředky podle vynálezu lze podávat v různých lékových formách, tj . lze je spojovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči do tablet, tobolek, pastilek, pilulek, bonbónů, prášků, sprejů, krémů, balzámů, čípků, želé, gelů, past, omývadel, ··· ·

mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, tinktur, sirupů a podobně. Uvedené nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Kromě toho k orálním farmaceutickým kompozicím je možné vhodným způsobem přidávat sladidla a/nebo prostředky korigující chuť a vůni. Všeobecně jsou sloučeniny podle vynálezu obsažené v uvedených lékových formách v koncentracích od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostních.

Pro orální podání lze použít tablety obsahující různé přísady jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin současně s různými prostředky ovlivňujícími rozpadavost jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, současně s granulačními pojivý jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Kromě toho se z hlediska procesu tabletování často přidávají kluzné prostředky jako je stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a talek. Pevné kompozice podobného typu je možné použít jako náplně do želatinových tobolek; výhodné prostředky v této souvislosti zahrnují laktosu nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Je-li požadována příprava vodných suspenzí a/nebo tinktur pro orální podání, účinnou složku je možné spojit s různými sladícími prostředky nebo prostředky korigujícími chuť a vůni, barvícími prostředky nebo barvivý a je-li to žádoucí, emulgačními nebo suspendačními prostředky společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich obdobné kombinace.

Pro parenterální podání je možné použít roztoky aktivní sloučeniny podle vynálezu buď sezamovém oleji nebo v podzemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné φφ ·· • · » « ΦΦΦΦ • · Φ · « · Φ · « Φ roztoky by měly být vhodně pufrované (výhodně na pH vyšší než

8) a tekutá ředidla by měla být nejprve isotonizovaná. Uvedené vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční podání. Uvedené olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podání. Příprava všech uvedených roztoků za sterilních podmínek je snadno proveditelná standardními postupy farmaceutické přípravy známými pracovníkům v oboru.

Kromě toho je možné při léčbě zánětlivých kožních stavů podávat aktivní sloučeniny podle vynálezu topicky formou krémů, želé, past, náplastí, mastí a podobně připravenými standardními způsoby farmaceutické přípravy.

Schopnost sloučenin obecného vzorce (I) inhibovat NOS lze stanovit způsoby známými z literatury. Schopnost sloučenin vzorce (I) inhibovat endotheliální NOS lze stanovit způsoby popsanými autory Schmidt a sp., v Proč. Nati.Acad.Sci. USA,

88, str.365-369 (1991) a Pollock a sp., v Proč. Nati.Acad.Sci. USA, 88, str.10480-10484 (1991). Schopnost sloučenin vzorce (I) inhibovat indukovatelnou NOS lze stanovit způsoby popsanými autory Schmidt a sp., v Proč. Nati.Acad.Sci. USA,

88, str.365-369 (1991) a Garvey a sp., v J.Biol.Chem., 269, str. 26669-26676 (1994). Schopnost sloučenin vzorce (I) inhibovat neuronální NOS lze stanovit způsobem popsaným autory Bredt a Snyder v Proč. Nati.Acad.Sci. USA, 87, str.682-685 (1990). Ze dvou sloučenin vzorce (I) které byly testovány, obě vykázaly hodnotu IC₅o < 10 μΜ při inhibici buď indukovatelné nebo neuronální NOS.

Vynález dále objasňují následující příklady. Specifické detaily uváděné v jednotlivých příkladech však vynález nijak neomezují. Teploty tání jsou nekorigované. Spektra protonové ·· »· ·· ·· '· *

- » · · » ···· • ··* » · · · * · ί; · · · ♦ · * · · :

·..··».· ·.. ·:· nukleární magnetické rezonance (¹H NMR) a ¹³C nukleární magnetická rezonance byla měřena v roztocích v deuterochloroformu (CDC1₃) nebo v CD₃OD nebo v CD3SOCD3 a polohy plků jsou vyjádřené v milióntinách celku (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS). Tvary píku jsou označeny následovně: s, singlet; d, duplet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; b, široký.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

6—[8 —(2-dimethylamino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-methano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin

A. 5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-methano-naftalen

Norbornylen (18,1 g, 190 mmol) se nechá reagovat se známou sloučeninou (Syn.Commun., 5, 461, (1975))

2-hydroxypyronem (5,38 g, 48 mmol) v neředěném stavu v utěsněné zkumavce 2 dny při 125 °C a získá se tak směs 1,2a 1,4-, 5,6,7,8-oktahydro-5,8-methano-naft-l-onu v odpovídajících výtěžcích 45 % a 4 %, a produkt se převede na požadovaný fenol v 71% výtěžku zahříváním při teplotě zpětného toku 48 hodin s oxidem palladnatým (0,5 g) a síranem hořečnatým (1,0 g) v toluenu (80 ml).

¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,20 (m, 2H) , 1,50 (m, 1H) , 1,75 (m,

1H) , 1,90 (m, 2H), 3,355 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 5,28 (bs, 1H) , 6,59 (d, J=8, 1H), 6,79 (d, J=7, 1H), 6,95 (t, J=8, 1H) .

¹³C-NMR ((δ, CDC1₃) : 26,4, 27,0, 39,2, 43,9, 49, 0, 113, 1,

113,4, 126,7, 132,4, 148,6, 150,65.

• · · · · · ·

24'

MS(%): 160 (mateřský, 100).

B. 5-hydroxy-8-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methano-naftalen

Do 250 ml baňky s kulovým dnem opatřené přidávací nálevkou a vstupem pro N₂ se vnese 2,9 g (18 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-1,4-methano-naftalen-l-olu a 50 ml 1,2dichlorethanu a za míchání se přidá po kapkách během 10 minut roztok 8,7 g (18 mmol) tributylamoniumtribromidu v 30 ml 1,2dichlorethanu. Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti, pak se roztok promyje vodou, zředí se vodným hydrogensiřičitanem sodným a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Směs produktu a tributylamoniumbromidu se zpracuje chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexan/ethylacetat jako elučního prostředku a získá se tak 3,2 g (74 %) oleje.

	^XH-NMR (δ	, CDC1₃) : 1,20	(m,	2H) ,	1,50	(m, 1H) , 1,75	(m,
1H) ,	1,90 (m,	2H), 3,53 (m,	1H) ,	3,58	(m,	1H), 4,80 (bs,	1H) ,
6,46	(d, J=9,	1H), 7,04 (d,	J=9,	1H) .

C. 5-benzyloxy-8-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methano-naftalen

Výše uvedený olej se rozpustí v 50 ml acetonitrilu a zpracuje se s 1,7 ml (14,4 mmol) benzylbromidu a 3,6 g (26,4 mmol) uhličitanu draselného a pak se reakční směs zahřívá 14 hodin při teplotě zpětného toku. Na TLC chromatogramu je patrná hlavní skvrna při R_f=0,3 při použití mobilní fáze 10 % methylenchlorid/hexan (při použití benzylbromidu při R_f=0,4). Pak se reakční směs ochladí, vlije se do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové/ethylacetatu, organická vrstva se • · • 3 • · oddělí, promyje se vodou a solným roztokem, vysuší se síranem sodným, a odpaří se. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu s použitím methylenchloridu/hexanu jako elučního prostředku a získá se tak 4,1 g (94 %) oleje.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,21 (m, 2H) , 1,50 (m, 1H) , 1,76 (m,

1H) , 1,940 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,77 (m, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 6,61 (d, J=9, 1H), 7,14 (d, J=9, 1H) , 7,3-7,5 (m, 5H).

¹³C-NMR ((δ, CDC1₃) : 26,0, 26, 2, 41,0, 44,7, 48,5, 70, 6, 107,6, 112,6, 127,3, 127,9, 128,8, 129,1, 137,2, 137,6, 149,5,

151,5.

MS(%) : 327/327 (mateřský, Br⁷⁹/Br⁸¹, 100).

D. 5-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methano-naftalen-8-boritá kyselina

Do 125 ml baňky s kulovým dnem opatřené vstupem pro N₂ se vnese 4,1 g (12,5 mmol) 5-benzyloxy-8-brom-l,2,3, 4-tetrahydro-1,4-methano-naftalenu a 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Pak se roztok ochladí na -70 °C, v průběhu 5 minut se přidá 6,5 ml (16,2 mmol) 2,5 M roztoku butyllithia v hexanu a reakční směs se míchá 10 minut při -70 °C. Pak se roztok zpracuje s 2,8 ml (16,2 mmol) triethylboratu, míchá se 5 minut při -70 °C a potom se ohřeje při teplotě místnosti a míchá se 40 hodin. Potom se reakční směs zalije vodným roztokem chloridu amonného, vlije se do 0,5 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, a odpaření se na bílou pěnu po trituraci s hexanem, a získá se 3,6 g produktu (100 %).

• ·

e. « ^-NMR (δ, CDC1₃) : 1,2-1,4 (m, 2H) , 1,55 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , 1,92 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 5,15 a 5,17 (singlety, 2H pro mono- a di-arylboritou kyselinu), 6,77 a 6,83 (duplety,

J=8, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H), 7,8 a 7,92 (duplety, J=9, 1H).

E. 2-(2,5-dimethylpyrrolyl) -6-[8-benzyloxy-l, 2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naftalen-5-yl]-pyridin

Do 500 ml baňky s kulovým dnem opatřené chladičem a vstupem pro N₂ se vnese 3,1 mg (12,2 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-brom-pyridinu, 3,2 mg (12,2 mmol) 5-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methano-naftalen-8-borité kyseliny, 5,2 g (48,8 mmol) uhličitanu sodného, 282 mg (0,24 mmol) tetrakistrifenylfosfinpalladia, 135 ml ethanolu a 15 ml vody, a reakční směs se zahřívá 13 hodin při 80 °C. Na TLC chromatogramu je patrná hlavní skvrna o R_f = 0,4 při použití 20% ethylacetátu v hexanu a spektrum LCMS má hlavní pík P+l = 421. Reakční směs se pak ochladí, vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a solným roztokem, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu s použitím hexanu/ethylacetatu jako elučního prostředku se získá 4,8 g (94 %) bílé pevné hmoty.

^-NMR (δ,	CDC1₃) : 1,33	(m, 2H), 1,50 (m, 1H)	, 1,75 (m,
1H) , 1,98 (m,	2H), 2,22 (s,	6H), 3,73 (bs, 1H) ,	3,85 (bs, 1H),
5,15 (s, 2H),	5,92 (s, 2H) ,	6,81 (d, J=8,5, 1H),	7,10 (d,
J=7,5, 1H), 7	,2-7,5 (m, 7H)	, 7,845 (t, J=8, 1H).
¹³C-NMR (	: (δ, CDC1₃) : 13	, 5, 26, 4, 26, 7, 39, 7,	43,1, 48,9,
70,1, 106,7,	107,6, 110, 65,	119,0, 120,3, 121,0,	126,3, 126, 4,

127,3, 127,5, 127,8, 128,5, 128,7, 136,3, 137,4, 138,0, 148,4,

151,6, 152,7, 158,0.

·· r··· ··· « V « · · · · · W ·· 9 · · · · * • «· *···»» ·» ·

MS(%): 421 (mateřský + 1, 100).

F. 2-(2,5-dimethylpyrroll)-6-[8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-1, 4-methano-naftalen-5-yl]-pyridin

Do 250 ml baňky s kulovým dnem opatřené chladičem a vstupem pro N₂ se vnese 4,8 g (11,4 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[8-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methano-naftalen-5-yl]pyridinu, 3,0 g (47,6 mmol) formiatu amonného, 130 mg 10% palladia na uhlíku a 100 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 4 hodiny, přičemž v 2 a 3 hodině se přidá další katalyzátor a formiat, potom se reakční směs ochladí a zfiltruje se přes křemelinu (obchodní značky Celíte) pomocí ethanolu a methylenchloridu. Pak se filtrát odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetatu/vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným a odpaří se na světle hnědou pevnou hmotu. 3,9 g (asi 100 %) .

^XH-NMR (δ, CDC1₃) : 1,30 (m, 2H) , 1,49 (m, 1H) , 1,72 (m, 1H) ,

1,95 (m, 2H), 2,215 (s, 6H) , 3,59' (bs, 1H), 3,81 (bs, 1H),

5,93 (s, 2H), 6,59 (d, J=8,5, 1H), 7,11 (d, J=8, 1H) , 7,38 (d,

J=8,5, 1H), 7,50 (d, J=8, 1H), 7,855 (t, J=8, 1H).

¹³C-NMR ((δ, CDC1₃) : 13,4, 26, 4, 26, 6, 3,3, 43,0, 48,9,

106,8, 107,2, 113,9, 119,2, 121,4, 127,6, 128,8, 133,5, 138,3,

148,6, 150,0, 158,4 (jeden atom uhlíku není indikován)

MS(%): 329 (mateřský + 1, 100).

• · • · • · · · ί

(t z?

i : . : : :

a « · · · ·· ···· · · ···

G. 2- (2,5-dimethylpyrrolyl) -6-[8-karboethoxymethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l, 4-methano-naftalen-5-yl]-pyridin

Do 250 ml baňky s kulovým dnem opatřené chladičem a vstupem pro N₂ se vnese 3,9 g (11,9 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methano-naftalen-5-yl]pyridinu, 1,6 ml (14,2 mmol) ethylbromacetatu, 2,0 g (14,2 mmol) uhličitanu draselného a 80 ml acetonitrilu. Tato směs se zahřívá 12 hodin při teplotě zpětného toku (TLC R_f = 0,4 při použití 1/3-ethylacetat/hexan), pak se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se pak promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu s použitím hexanu/ethylacetatu jako elučního prostředku a získá se 3,95 g (80 %) oleje.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,29 (t, J=7, 3H) , 1,30 (m, 2H) , 1,49 (m, 1H) , 1,75 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 3,73 (bs,

1H) , 3,82 (bs, 1H), 4,25 (q, J=7, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,63 (d, J=9, 1H), 7,09 (d, J=8, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,835 (t, J=8, 1H) .

¹³C-NMR ((δ, CDC1₃) : 13,4, 14,1, 26, 25, 26, 5, 39,7, 43,0,

48,8, 61,2, 65,8, 106,6, 106,9, 110,1, 119,0, 120,9, 122,0, 127,4, 128,6, 136,4, 137,9, 148,5, 149,1, 151,8, 157,8, 169,0.

MS(%): 415 (mateřský + 1, 100).

H. 2- (2,5-dimethylpyrrolyl) -6-[8-karboxymethoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-1, 4-methano-naf talen-5-yl]-pyridin • ·

29· ·’

Do 125 ml baňky s kulovým dnem opatřené chladičem a vstupem pro N₂ se vnese 3,95 g (9,5 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[8-karboethoxymethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naftalen-5-yl]pyridinu, 30 ml tetrahydrofuranu a 1,2 g (28,6 mmol) hydrátu hydroxidu lithného v 30 ml vody a dále se přidá methanol k zachování rozpustnosti. Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti 12'hodin (LCMS P+l = 389), vlije se do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem vysuší se síranem sodným a odpařením se získá pevný produkt,

2,4 g (65 %).
	^XH-NMR (δ,	CDCI3/CD3OD) :	1,28 (m, 2H), 1,51 (m, ÍH), 1,70
(m,	ÍH), 1,95	(m, 2H), 2,13	(s, 6H), 3,715 (bs, ÍH) , 3,76 (bs
ÍH) ,	4,67 (s,	2H), 4,81 (s,	2H), 6,70 (d, J=8,5, ÍH) , 7,16 (d
J=8,	ÍH), 7,38	! (d, J=8,5, ÍH), 7,55 (d, J=8, ÍH) , 7,95 (t,
J=8,	ÍH) .
	¹³C-NMR (	(δ, CDC1₃) : 12,	3, 25,9, 26,3, 39,6, 42,85, 65,0,
110,	0, 119,7,	121,8, 126,5,	127,2, 128,15, 136,0, 138,7,
148,	4, 151,6,	152,1, 158,1,	171,4.

MS(%): 389 (mateřský + 1, 100).

1. 2 - (2,5-dimethylpyrrolyl) -6-[8- (Ν, N-dime thylkarboxamido)methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-methano-naftalen- 5-yl]-pyridin

Do 100 ml baňky s kulovým dnem opatřené chladičem a vstupem pro N₂ se vnese 200 mg (0,52 mmol) 6-(4-karboxymethyl naftalen-l-yl)-pyridin-2-ylaminu, 85 mg (1,04 mmol)

N, N-dimethylamin-hydrochloridu, 397 mg (2,1 mmol) N-ethyl-N-3-dimethylaminopropylkarbodiimidu, 381 mg (3,1 mmol) :

3β·

4-dimethylaminopyridinu a 10 ml suchého acetonitrilu. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti (LCMS vykazuje P+l =416 a TLC Rf = 0,2 při použití 5% methanolu/methylenchloridu), potom se směs odpaří a zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu s použitím směsi methanol/methylenchlorid jako elučního prostředku a získá se 202 mg (93,5 %) produktu ve formě pěny.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,32 (m, 2H) , 1,50 (m, 1H) , 1,73 (m,

1H), 1,97 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,98 (s, 3H) , 3,10 (s, 3H) , 3,71 (bs, 1H), 3,85 (bs, 1H) , 4,74 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,76 (d, J=9, 1H), 7,09 (d, J=8, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,84 (t, J=8, 1H) .

¹³C-NMR ((δ, CDC1₃) : 13,42, 26,36, 26,54, 35,65, 36, 57, 39,61, 42,99, 48,85, 67,75, 106,62, 110,01, 118,99, 120,90, 126,90, 127,52, 128,58, 135,97, 138,00, 148,43, 151,52,

151,78, 157,87, 167,93.

MS{%): 416 (mateřský + 1, 100) .

J. 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[8-(N, N-dimethylaminoethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-methano-naftalen-5-yl)-pyridin

Do 100 ml baňky s kulovým dnem opatřené chladičem a vstupem pro N₂ se vnese 196 mg (1,5 mmol) chloridu hlinitého a 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Připravený roztok se ochladí na 0 °C a přidá se 3,40 ml (3,40 mmol) 1,0 M roztoku hydridu lithno-hlinitého v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti, potom se ochladí na -70 °C a přidá se roztok 202 mg (0,49 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)— 6—[8 —(N,N-dimethylkarboxamidomethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-1,4-methano-naftalen-5-yl]-pyridinu v 10 ml suchého · · · · • · ·

3ř* ..

κ· · · tetrahydrofuranu. V míchání se pak pokračuje další 1 hodinu při -70 °C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti (LCMS vykazuje P+l - 402), načež se reakční směs opatrně zalije 5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Pak se reakční směs míchá 20 minut a pak se zpracuje s 6 ml 6 N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se několika podíly methylenchloridu. Organická fáze se pak vysuší síranem sodným a odpařením se

získá 152 mg (77 %) oleje.
	¹H-NMR	(δ, CDC1₃) : 1,28 (m, 2H) , 1,48	(m, 1H), 1,	72 (m,
1H)	, 1,96	(m, 2H), 2,22 (s, 6H),	2,37 (s,	6H), 2,78	(t, J=6,
2H)	, 3,67	(bs, 1H), 3,85 (bs, 1H)	, 4,15 (	t, J=6, 2H)	, 5,91 (s,
2H)	, 6,76	(d, J=9, 1H), 7,09 (d,	J=8, 1H)	, 7,52 (m,	2H), 7,83
(t,	J=8, 1H) .

¹³C-NMR ((δ, CDC1₃) : 13,52, 26,42, 26, 66, 30,35, 39,69,

43,10, 46,13, 48,91, 58,32, 66,89, 106,68, 110,21, 118,93, 120,94, 125,55, 126,28, 127,48, 128,66, 136,12, 137,98,

148,29, 151,63, 152,78, 158,10.

MS(%): 402 (mateřský + 1, 100).

K. 6—[8 —(N,N-dimethylamino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin

Do 100 ml baňky s kulovým dnem opatřené chladičem a vstupem pro N₂ se vnese 152 mg (0,36 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)—6—[8— (N, N-dimethylamino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1, 4-methano-naftalen-5-yl]-pyridinu, 506 mg (7,6 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu, 10 ml ethanolu a 1 ml vody. Připravený roztok se zahřívá 40 hodin při teplotě zpětného toku (LCMS P+l = 324), ochladí se, vlije se do vodné zředěné kyseliny chlorovodíkové a promyje se ethylacetátem. Hodnota pH τ · · · · » · · · » * .. ... . _#. . . , « · · · · · « vodné vrstvy se upraví na 12 pomocí 6 N vodného roztoku hydroxidu sodného a vrstva se extrahuje několika podíly methylenchlorídu. Organická vrstva se pak vysuší síranem sodným a odpařením se získá 129 mg (78 %) pevného produktu, o t.t. po konverzi na hydrochloridovou sůl v etheru 130 °C (za rozkladu).

¹H-NMR	(δ,	CDCI3) : 1,25	(m, 2H), 1,42	(m, 1H), 1,67 (m,
1H), 1,89	(m,	2H), 2,34 (s,	6H), 2,74 (t,	J=6, 2H) , 3,615 (bs
1H), 3,74	(bs,	1H), 4,11 (t	, J=6, 2H), 4,	52 (s, 2H), 6,35 (d,
J=8, 1H),	6,70	(d, J=8, 1H)	, 6,80 (d, J=7	,5, 1H), 7,36 (d,
J=8, 1H),	7,42	(t, J=8, 1H)

¹³C-NMR ((δ, CDC1₃) : 26, 5, 26, 7, 39,8, 42,9, 46, 1, 48,8, 58,3, 66,9, 105,9, 110,2, 113,2, 126,9, 127,5, 135,8, 137,8, 148,0, 152,2, 156,9, 158,2.

MS(%): 324 (mateřský + 1, 100).

Analýza: vypočteno pro C20H25N3O.2 HCI.3/2 H₂O.l/2 (C₄H₁₀O) : C 57,39, H 7,66, N 9,13;

nalezeno: C 57,58, H 7,47, N 9,09.

Příklad 2

6-[8-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-methano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-y lamin

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že místo N,N-dimethylamin-hydrochloridu ve stupni II se použije pyrrolidin a produkt se získá v 45% výtěžku ve formě světle hnědé hydrochloridové soli z etheru o t.t. 80 °C (za rozkladu).

···· · · ··

“H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,25 (m, 2H) , 1,44 (m, 1H) , 1,70 (m,

1H) ,	1,80	(m, 4H),	1, 91	(m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,	92	(t, J=6,
2H) ,	3,62	(bs, 1H)	, 4,16	(t, J=6, 2H), 4,46 (bs,	2H)	, 6,38 (d,
J=8,	1H) ,	6,72 (d,	J=8,	1H), 6,82 (d, J=7,5, 1H),	7,	37 (d,
J=8,	1Ή) ,	7,45 (t,	J=8,	1H) .
	¹³C-NMR ( (δ, CDC1₃) :	23,5, 26,4, 26, 6, 39,7,	42,	8, 48,7,
54,8	, 55,0	, 67,7,	105,8,	110,2, 113,2, 126,9, 135	',7,	137,7,
147,	9, 152	,2, 156,	9, 158	,0.

MS(%): 350 (mateřský + 1, 100).

Analýza: vypočteno pro C22H27N3O.2 HCI. 9/4 H₂O.l/2 (C4H10 O): C 57,65, H 7,76, N 8,40; nalezeno: C 57,65, H 7,43, N 8,34.

Příklad 3

6-[8-(2-dimethylamino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-ethano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 1 s tím že jako výchozí složka se použije (místo 5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naftalenu) 5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naftalen, který se připraví hydrogenací pomocí palladia na uhlíku jako katalyzátoru a následnou demethyiací pomocí bromidu boritého v methylenchloridu známé sloučeniny,

5-methoxy-l,4-dihydro-l,4-ethano-naftalenu (J.Med.Chem., 30, 2191 (1987)). 5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-ethano-naftalen vykazuje následující hodnoty spektra “h NMR: 1,36 (m, 4H) , 1,75 (m, 4H) , 2,95 (singlet s jemným štěpením, 1H), 3,28 (singlet s jemným štěpením, 1H), 4,62 (bs, 1H), 6,66 (d, J=7, 1H), 6,76 (d, J=7, 1H) , 7,01 (t, J=7, 1H) a následující hodnoty hmotnostní spektrometrie: P = 174 (60 %, mateřský). Ostatní «·· » · · · · · · ····· · · · · · «··· · · · ·· · 34· ·» ·· ···· ·· «·· stupně se provedou způsobem podle příkladu 1 a získá tak světle hnědý pevný produkt v 74% výtěžku formě hydrochloridové soli z etheru o t.t. 130 °C (za rozkladu).

^XH-NMR (δ, CDC1₃) : 1,33 (m, 4H) , 1,67 (m, 4H) , 2,32 (s, 6H) , 2,75 (t, J=5, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 4,09 (t, J=5,

2H), 4,55 (bs, 2H), 6,38 (d, J=8, 1H), 6,64 (d, J=8, 1H) , 6,77 (d, J=8, 1H), 7,26 (d, J=8, 1H), 7,405 (t, J=8, 1H).

¹³C-NMR ((δ, CDC1₃) : 25,49, 25,72, 29, 88, 45,83, 50,21, 53,37, 58,11, 63,44, 66,85, 105,96, 109,15, 114,29, 126,87, 129,90, 132,35, 137,54, 143,23, 152,76, 157,24, 158,06.

MS(%): 338 (mateřský + 1, 100).

Analýza: vypočteno pro C₂iH₂7N₃0.2 HC1.3/2 H₂O:

C 57,66, H 7,37, N 9, 61; nalezeno: C 57,89, H 7,26, N 9,21.

Příklad 4

6-[8-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 4-ethano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraví se způsobem podle příkladu 3 ve formě hydrochloridové soli z etheru jako olej v 87% výtěžku.

^XH-NMR (δ, CDC1₃) : 1,345 (m, 4H) , 1,69 (m, 4H) , 1,78 (m,

4H), 2,63 (m, 4H), 2,91 (t, J=6, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,54 (m,

1H), 4,14 (t, J=6, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,38 (d, J=8, 1H), 6,67 (d, J=7, 1H), 6,79 (d, J=8, 1H), 7,27 (d, J=8, 1H), 7,41 (t,

J=8, 1H) .

··· * · * · · * · • · · · · ·· · · · • · · · · · · · · · · • · · · 0 » · · ·

3$· ·· ·* ···· ·» · ¹³C-NMR ((δ, CDC1₃) : 23,44, 25,52, 25,75, 26, 09, 29,88, 46,00, 54,71, 54,88, 63,40, 67,90, 105,79, 109,30, 114,30, 126,89, 129,91, 132,36, 137,45, 143,18, 152,81, 157,43, 157,99.

MS (%): 364 (mateřský + 1, 100).

Analýza: vypočteno pro C₂₂H₂7N₃0.2 HCI.5/4 H₂O:

C 60,19, H 7,36, N 9, 16; nalezeno: C 60,15, H 7,01, N 8,95.

Příklad 5

6-[8-(4-methylpiperazin-l-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-ethano-naf talen-5-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraví se způsobem podle příkladu 3 ve formě světle hnědé pevné hydrochloridové soli z etheru v 78% výtěžku, o t.t. 200 °C (za rozkladu).

³H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,33 (m, 4H) , 1,68 (m, 4H) , 2,26 (s,

3H), 2,4-2,8 (m, 10H), 2,81 (t, J=6, 2H), 3,37 (m, IH), 3,51 (m, IH), 4,12 (t, J=6, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,38 (d, J=8, IH), 6,66 (d, J=7, IH), 6,77 (d, J=8, IH), 7,26 (d, J=8, IH), 7,41 (t, J=7, IH) .

¹³C-NMR ((δ, CDC1₃) : 25,59, 25,80, 26, 16, 29,95, 45, 88, 46,03, 53,55, 55,12, 57,17, 66,92, 105,91, 109,42, 114,40, 126,97, 130,05, 132,49, 137,55, 143,29, 152,80, 157,45, 158,07.

MS(%): 393 (mateřský + 1, 100).

Analýza: vypočteno pro C₂₂H₂7N₃0.3 HCI. 3/2 H₂O:

· · · 9 · · ·

J»» ·· ♦ * ···· ··

C 54,50, H 7,24, N 10,59;

nalezeno: C 54,83, H 7,27, N 10,29.

Příklad 6

6-[8-(4-(2-fenethyl)-piperazin-l-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro -1,4-ethano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraví se způsobem podle příkladu 3 ve formě světle hnědé pevné hydrochloridové soli z etheru v 73,5% výtěžku, o t.t. 130 °C (za rozkladu).

¹H-NMR (8, CDC1₃) : 1,36 (m, 4H) , 1,70 (m, 4H) , 1,84 (m,

2H) , 2,5-2,9 (m, 12H), 3,365 (m, ÍH), 3,54 (m, ÍH) , 4,18 (t, J=8, 2H), 4,79 (bs, 2H), 6,38 (d, J=8, ÍH), 6,65 (d, J=7, ÍH), 6,79 (d, J=8, ÍH), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,42 (t, J=7, ÍH).

¹³C-NMR ((δ, CDC1₃) : 25, 61, 25,83, 26,17, 30,00, 31,71, 32,59, 33,49, 53,06, 53,47, 57,17, 60,50, 66,69, 106,15,

109.25, 114,36, 126,06, 127,08, 128,40, 128,72, 129,76,

132,35, 137,70, 140,24, 143,26, 152,82, 156,33, 157,27,

158.26.

MS(%): 483 (mateřský + 1, 100).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce (I) kde n a m v můstkových kruzích nezávisle znamenají 1, 2 nebo 3 a atom uhlíku v jednom z uvedených můstkových kruhů může být nahrazen heteroatomem zvoleným ze skupiny zahrnující O, S a N s tou výhradou, že vrcholový atom uhlíku může být nahrazen pouze dusíkem, a R¹ a R² každý nezávisle znamenají Ci až Cg alkylovou skupinu, která může mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec, nebo může zahrnovat jak přímé tak cyklické rozvětvené a cyklické řetězce a každý R¹ a R² může nezávisle být případně substituovaný jedním až třemi substituenty, výhodně žádním až dvěma substituenty znamenajícími skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, nitro, hydroxy, kyan, amino, (C1-C4) alkoxy a (Cx-CJ alkylamino;

nebo R¹ a R² tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené piperazinový, azetidinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh, nebo azabicyklický kruh obsahující 6 až 14členů v kruhu z nichž 1 až 3 znamenají dusík a zbytek tvoří atomy uhlíku, kde distální atom dusíku uvedeného piperazinového nebo azabicyklického kruhu je případně substituovaný skupinami R³ a R⁴ kde R³ a R⁴ znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny

38’ zahrnující vodík, Ci až Cg alkyl, fenyl, naftyl, Ci až C₆alkyl-C (=0)-, HC(=O)-, Ci až C₆ alkoxy-(C=0)-, fenyl-C(=0)-, naftyl-C(=0)-, a R⁶R⁷NC(=O)-, kde R⁶ a R⁷ každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci až C& alkylovou skupinu, s tou výhradou, že když uvedený azabicyklický kruh je spirocyklický kruh, distální dusík v uvedeném spirocyklickém kruhu je případně substituovaný R⁵, kde R⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci až Cg alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Ci až Cg alkyl-, a naftyl-Ci až Cg alkyl-;

a kde uvedený piperazinový, azetidinový, piperidinový a pyrrolidinový kruh může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty, výhodně žádným až dvěma substituenty, znamenajícími skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující Ci až C₆ alkyl, amino, Ci až Cg alkylamino, [di-Ci-Cg alkyl]amino, fenyl substituovaný 5- až 6-člennými heterocyklickými kruhy obsahujícími 1 až 4 kruhové atomy dusíku, benzoyl, benzoylmethyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenylethyl a fenoxykarbonyl, kde fenylové části kterékoli z předcházejících skupin mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci až C₃ alkyl, Ci až C₃ alkoxy, nitro, amino, kyan,

CF₃ a OCF₃;

s tou výhradou, že žádný atom uhlíku není substituovaný více než jedním substituentem znamenajícím skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino a dialkylamino;

a farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny.
2. Sloučenina, výhodně sloučenina podle nároku 1 zvolená ze skupiny zahrnující

6—[8—(2-dimethylamino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-methano-naf talen-5-yl]-pyridin-2-ylamin ;

6-[8-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-methano-naf talen-5-yl]-pyr idin-2 -ylamin;

6—[8—(2-dimethylamino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 4-ethano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[8-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-ethano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin;

6—[8—(4-methylpiperazin-l-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1, 4-ethano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin; a

6—[8 —(4-(2 —fenethyl)-piperazin-1-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde Ní^R² znamená případně substituovaný piperidinový, azetidinový, piperazinový nebo pyrrolidinový kruh nebo 3-aza-bicyklo[3.1.0]hex-6-ylaminový kruh;

a kde uvedený piperazinový, azetidinový, piperidinový, pyrrolidinový kruh a 3-aza-bicyklo[3.1.0]hex-6-ylaminový kruh je případně substituovaný jedním nebo více substituenty, výhodně žádným až dvěma substituenty, znamenajícími skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující Ci až Cg alkyl, amino, Ci až C₆ alkylamino, [di-Ci-Cg alkyl]amino, fenyl substituovaný

40·'

5- až β-člennými heterocyklickými kruhy obsahujícími 1 až 4 kruhové atomy dusíku, benzoyl, benzoylmethyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenylethyl a fenoxykarbonyl, kde fenylové části kterékoli z předcházejících skupin mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci až C₃ alkyl, Ci až C₃ alkoxy, nitro, amino, kyan,

CF₃ a OCF₃.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde NR^XR² tvoří azabicyklický kruh mající vzorec ze skupiny zahrnující ίΊ

R³R⁴N nebo • · kde R³ a R⁴ znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci až Cg alkyl, fenyl, naftyl, Ci až C₆ alkyl-C(=0)-, HC(=O)-, Ci až C₆ alkoxy-(C=0)-, fenyl-C(=0)-, naftyl-C (=0)-, a R⁶R⁷NC(=O)-, kde R⁶ a R⁷ každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci až Cg alkylovou skupinu; a

R⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík,

Ci až Cg alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Ci až Cg alkyl-, a naftylCi až Cg alkyl-.
5. Farmaceutická kompozice určená léčbu nebo prevenci stavu ze skupiny zahrnující migrénu, zánětlivé choroby, psoriázu, astma, mrtvici, akutní a chronickou bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzní poškození, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, septický šok, sklerózu multiplex, demenci spojenou s AIDS, neurodegenerativní choroby zahrnující Parkinsonovu chorobu, neuronální toxicitu, Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky na chemické látky, zvracení, epilepsii, úzkost, depresi, psychózy, traumata hlavy, syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), toleranci na morfin a symptomy po vysazení, zánětlivou střevní chorobu, osteoartritidu, revmatoidní artritidu, ovulaci, rozšířenou kardiomyopatii, akutní poškození míchy, Huntingtonovu chorobu, oční choroby, makulární degeneraci, diabetickou neuropatii, diabetickou nefropatii a rakovinu savců, vyznačující se tím, že uvedená kompozice obsahuje množství sloučeniny • » • · · ·

42·· ·· ♦·...... ··· podle nároku 1 které je účinné pro léčbu nebo pro prevenci výše uvedených stavů a farmaceuticky přijatelný nosič.
6. Způsob léčby nebo prevence stavu ze skupiny zahrnující migrénu, zánětlivé choroby, psoriázu, astma, mrtvici, akutní a chronickou bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzní poškození, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, septický šok, sklerózu multiplex, demenci spojenou s AIDS, neurodegenerativní choroby zahrnující Parkinsonovu chorobu, neuronální toxicitu, Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky na chemické látky, zvracení, epilepsii, úzkost, depresi, psychózy, traumata hlavy, syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), toleranci na morfin a symptomy po vysazení, zánětlivou střevní chorobu, osteoartritidu, revmatoidní artritidu, ovulaci, rozšířenou kardiomyopatii, akutní poškození míchy, Huntingtonovu chorobu, oční choroby, diabetickou neuropatii, diabetickou nefropatii a rakovinu savců, vyznačuj ící se t í m , že uvedená léčba zahrnuje podávání danému savci množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné pro léčbu nebo pro prevenci výše uvedených stavů.
7. Farmaceutická kompozice pro inhibicí synthasy oxidu dusnatého (NOS) u savce podle nároku lvyznačuj ící se t í m , že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1 které je účinné pro inhibicí NOS a farmaceuticky přijatelný nosič.
8. Způsob inhibice synthasy oxidu dusnatého (NOS) u savce vyznačující se tím, že zahrnuje podávání danému savci množství sloučeniny podle nároku 1 které je účinné pro inhibicí NOS.

4?
9. Farmaceutická kompozice určená léčbu nebo prevenci stavu ze skupiny zahrnující migrénu, zánětlivé choroby, psoriázu, astma, mrtvici, akutní a chronickou bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzní poškození, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, septický šok, sklerózu multiplex, demenci spojenou s AIDS, neurodegenerativní choroby zahrnující Parkinsonovu chorobu, neuronální toxicitu, Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky na chemické látky, zvracení, epilepsii, úzkost, depresi, psychózy, traumata hlavy, syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), toleranci na morfin a symptomy po vysazení, zánětlivou střevní chorobu, osteoartritidu, revmatoidní artritidu, ovulaci, rozšířenou kardiomyopatii, akutní poškození míchy, Huntingtonovu chorobu, oční choroby, makulární degeneraci, diabetickou neuropatií, diabetickou nefropatii a rakovinu savců, vyznačující se tím, že uvedená kompozice obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1 které je účinné pro inhibici NOS a farmaceuticky přijatelný nosič.
10. Způsob léčby nebo prevence stavu ze skupiny zahrnující migrénu, zánětlivé choroby, psoriázu, astma, mrtvici, akutní a chronickou bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzní poškození, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, septický šok, sklerózu multiplex, demenci spojenou s AIDS, neurodegenerativní choroby zahrnující Parkinsonovu chorobu, neuronální toxicitu, Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky na chemické látky, zvracení, epilepsii, úzkost, depresi, psychózy, traumata hlavy, syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), toleranci na morfin a symptomy po vysazení, zánětlivou střevní chorobu, osteoartritidu, revmatoidní artritidu, ovulaci, rozšířenou kardiomyopatii, akutní poškození míchy, Huntingtonovu chorobu, oční choroby, diabetickou neuropatií, diabetickou nefropatii a rakovinu savců, vyznačuj ící • · • · • · se t í m , že uvedená léčba zahrnuje podávání danému savci množství sloučeniny podle nároku 1 které je účinné pro inhibici NOS.
11. Sloučenina obecného vzorce (VI)

CH

VI kde n a m v můstkových kruzích nezávisle znamenají 1, 2 nebo 3 a atom uhlíku v jednom z uvedených můstkových kruhů může být nahrazen heteroatomem zvoleným ze skupiny zahrnující 0, S a N s tou výhradou, že vrcholový atom uhlíku může být nahrazen pouze dusíkem, a R¹ a R² každý nezávisle znamenají Ci až C6 alkylovou skupinu, která může mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec, nebo může zahrnovat jak přímé tak cyklické rozvětvené a cyklické řetězce a každý R¹ a R² může nezávisle být případně substituovaný jedním až třemi substituenty, výhodně žádním až dvěma substituenty znamenajícími skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, nitro, hydroxy, kyan, amino, (Ci~C4) alkoxy a (Ci~C₄) alkylamino;

nebo R a R tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené piperazinový, azetidinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh, nebo azabicyklický kruh obsahující 6 až 14 členů v kruhu z nichž 1 až 3 znamenají dusík a zbytek tvoří atomy uhlíku, • · • · • · · ·

45· · • · · · ···· ·· ··· kde distální atom dusíku uvedeného piperazinového nebo azabicyklického kruhu je případně substituovaný skupinami R³ a R⁴ kde R³ a R⁴ znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci až C6 alkyl, fenyl, naftyl, Ci až C6alkyl-C(=0)-, HC(=O)-, Cx až C6 alkoxy-(C=0)-, fenyl-C(=0)-, naftyl-C (=0)-, a R⁶R⁷NC(=O)-, kde R⁶ a R⁷ každý nezávisle znamenají vodík nebo Cx až Cg alkylovou skupinu, s tou výhradou, že když uvedený azabicyklický kruh je spirocyklický kruh, distální dusík v uvedeném spirocyklickém kruhu je případně substituovaný R⁵, kde R⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci až Cg alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Ci až C_s alkyl-, a naftyl-Ci až Cg alkyl-;

a kde uvedený piperazínový, azetidinový, piperidinový a pyrrolidinový kruh může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty, výhodně žádným až dvěma substituenty, znamenajícími skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující Ci až Cg alkyl, amino, Ci až Cg alkylamino, [di-Ci-Cg alkyljamino, fenyl substituovaný 5- až 6-člennými heterocyklickými kruhy obsahujícími 1 až 4 kruhové atomy dusíku, benzoyl, benzoylmethyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenylethyl a fenoxykarbonyl, kde fenylové části kterékoli z předcházejících skupin mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci až C₃ alkyl, Ci až C₃ alkoxy, nitro, amino, kyan,

CF₃ a OC F₃;

s tou výhradou, že žádný atom uhlíku není substituovaný více než jedním substituentem znamenajícím skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino a dialkylamino.

9 9 9 • 9 9 9 9

99 9999 99 o

Vlil kde n a m v můstkových kruzích nezávisle znamenají 1, 2 nebo 3 a atom uhlíku v jednom z uvedených můstkových kruhů může být nahrazen heteroatoraem zvoleným ze skupiny zahrnující 0, S a N s tou výhradou, že vrcholový atom uhlíku může být nahrazen pouze dusíkem, a R¹ a R² každý nezávisle znamenají Ci až Cg alkylovou skupinu, která může mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec, nebo může zahrnovat jak přímé tak cyklické rozvětvené a cyklické řetězce a každý R¹ a R² může nezávisle být případně substituovaný jedním až třemi substituenty, výhodně žádním až dvěma substituenty znamenajícími skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, nitro, hydroxy, kyan, amino, Ci až C₄ alkoxy a Ci až C₄ aikylamino;

nebo R¹ a R² tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené piperazinový, azetidinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh, nebo azabicyklický kruh obsahující 6 až 14 členů v kruhu z nichž 1 až 3 znamenají dusík a zbytek tvoří atomy uhlíku, kde distální atom dusíku uvedeného piperazinového nebo azabicyklického kruhu je případně substituovaný skupinami R³ a

R⁴ kde R³ a R⁴ znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, C_x až C₆ alkyl, fenyl, naftyl, C; až C₆alkyl-C(=0)-, HC(=O)-, C₄ až Cě alkoxy-(C=0)-, fenyl-C(=0)-, *·· · · · · · ···«· · ♦ · · naftyl-C (=0)a R⁶R⁷NC (=0)-, kde R⁶ a R⁷ každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci až C₆ alkylovou skupinu, s tou výhradou, že když uvedený azabicyklický kruh je spirocyklický kruh, distální dusík v uvedeném spirocyklickém kruhu je případně substituovaný R⁵, kde R⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci až Cg alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Ci až Cg alkyl-, a naftyl-Ci až Cg alkyl-;

kde uvedený piperazinový, azetidinový, piperidinový a pyrrolidinový kruh může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty, výhodně žádným až dvěma substituenty, znamenajícími skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující Ci až C₆ alkyl, amino, Ci až Cg alkylamino, [di-Ci-Cg alkyl]amino, fenyl substituovaný 5- až 6-člennými heterocyklickými kruhy obsahujícími 1 až 4 kruhové atomy dusíku, benzoyl, benzoylmethyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenylethyl a fenoxykarbonyl, kde fenylové části kterékoli z předcházejících skupin mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci až C₃ alkyl, Ci až C₃ alkoxy, nitro, amino, kyan,

C F₃ a OCF₃;

s tou výhradou, že žádný atom uhlíku není substituovaný více než jedním substituentem znamenajícím skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino a dialkylamino, a kde R⁸ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl.