DE69817584T2 - 2-aminopyridin enthaltende kondensierte zyklische systeme als nos hemme - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft gewisse 2-Aminopyridine, die ankondensierte Ring-Substituenten enthalten und eine Aktivität als Stickstoffoxidsynthase-(NOS-)Inhibitoren zeigen, pharmazeutische Zusammenetzungen, welche diese enthalten, und ihre Verwendung bei der Behandlung und Verhütung von Krankheiten des zentralen Nervensystems, entzündlichen Krankheiten, septischem Schock und anderen Krankheiten.
  • Es gibt drei bekannte Isoformen von NOS – eine induzierbare Form (I-NOS) und zwei konstitutive Formen, die als neuronale NOS (N-NOS) bzw. als endotheliale NOS (E-NOS) bezeichnet werden. Jedes dieser Enzyme führt als Antwort auf verschiedene Stimuli die Umwandlung von Arginin in Citrullin durch, wobei ein Molekül Stickstoffoxid (NO) erzeugt wird. Man nimmt an, daß eine übermäßige Stickstoffoxid-(NO-)Produktion durch NOS bei der Pathologie einer Anzahl von Krankheiten und Zuständen in Säugern eine Rolle spielt. Beispielsweise glaubt man, daß NO, das von I-NOS erzeugt wird, bei Krankheiten eine Rolle spielt, an denen eine systemische Hypotonie beteiligt ist, wie bei toxischem Schock und der Therapie mit gewissen Cytokinen. Es wurde gezeigt, daß Krebs-Patienten, die mit Cytokinen, wie Interleukin 1 (IL-1), Interleukin 2 (IL-2) oder Tumornekrosefaktor (TNF), behandelt werden, aufgrund von NO, das von Makrophagen erzeugt wird, das heißt von induzierbarer NOS (I-NOS), an Cytokininduziertem Schock und Cytokin-induzierter Hypotonie leiden, siehe Chemical & Engineering News, Dez. 20, S. 33, (1993). 1-NOS-Inhibitoren können dies umkehren. Man nimmt auch an, daß I-NOS eine Rolle bei der Pathologie von Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Ischämie, eine Rolle spielt. Beispielsweise wurde gezeigt, daß die Inhibierung von I-NOS einen zerebralen Ischämie-Schaden bei Ratten verbessert, siehe Am. J. Physiol., 268, S. R286 (1995). Die Unterdrückung von Adjuvans-induzierter Arthritis durch selektive Inhibierung von I-NOS wird in Eur. J. Pharacol., 273, S. 15–24 (1995) mitgeteilt.
  • Man nimmt an, daß NO, das von N-NOS erzeugt wird, eine Rolle bei Krankheiten wie zerebraler Ischämie, Schmerz und Opiat-Toleranz spielt. Beispielsweise verringert die Inhibierung von N-NOS das Infarktvolumen nach proximaler mittlerer zerebraler Arterienokklusion bei der Ratte, siehe J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, S. 924–929 (1994). Es wurde auch gezeigt, daß die N-NOS-Inhibierung bei der Antinozizeption wirksam ist, wie durch die Aktivität in der späten Phase der Assays des Formalin-induzierten Hinterpfotenleckens und des Essigsäure-induzierten abdominalen Zusammenziehens belegt, siehe Br. J. Pharmacol., 110, S. 219–224 (1993). Zusätzlich induziert eine subkutane Injektion von Freund-Adjuvans in der Ratte eine Zunahme der NOS-positiven Neuronen im Rückenmark, die sich in einer erhöhten Empfindlichkeit für Schmerzen manifestiert und mit NOS-Inhibitoren behandelt werden kann, siehe Japanese Journal of Pharmacology, 75, S. 327–335 (1997). Schließlich wurde berichtet, daß der Opioid-Entzug in Nagern durch die N-NOS-Inhibierung verringert wird, siehe Neuropsychopharmacol., 13, S. 269–293 (1995).
  • Die WO-A-97/36871, WO-A-98/24766, WO-A-96/18616, JP9-132529 und JP8-311028 offenbaren Aminopyridin-Derivate. Die EP-A-0657459 offenbart die Verwendung von 2-Aminopyridinen bei der Herstellung von Thienothiazin-Derivaten mit einer angegebenen Formel, die als entzündungshemmende Mittel oder Analgetika nützlich sind.
  • So stellt die vorliegende Erfindung in einem Aspekt eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    bereit, in der der Ring A ein ankondensierter 5- bis 7-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Ring ist, in dem null bis zwei Ringglieder Heteroatome sind, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß zwei benachbarten Ringglieder nicht beide Heteroatome sein können;
    X Sauerstoff oder eine Bindung ist;
    n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; und
    R1 und R2 unabhängig aus (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Tetrahydronaphthalin und Aralkyl ausgewählt sind, wobei das Aryl und die Aryl-Einheit des Aralkyls Phenyl oder Naphthyl ist und die Alkyl-Einheit gerade oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und wobei das (C1-C6)-Alkyl, das Aryl, das Tetrahydronaphthalin und die Aryl-Einheit des Aralkyls gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig aus Halogen, Nitro, Hydroxy, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkylamino ausgewählt sind;
    oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Piperazin-, Azetidin-, Piperidin- oder Pyrrolidin-Ring oder einen azabicyclischen Ring bilden, der 6 bis 14 Ringglieder enthält, von denen 1 bis 3 Stickstoff sind und von denen der Rest Kohlenstoff ist;
    und wobei der Piperazin-, Azetidin-, Piperidin- und Pyrrolidin-Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus (C1-C6)-Alkyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [Di-(C1-C6)-alkyl]amino, mit Phenyl substituierten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl ausgewählt sind und wobei die Phenyl-Einheiten von irgendeinem der vorangehenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, substituiert sein können, die unabhängig aus Halogen (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3 ausgewählt sind;
    R1 oder R2 auch mit der (CH2)n-Gruppe unter Bildung eines Rings mit 4 bis 7 Gliedern verbunden sein können;
    und das pharmazeutisch annehmbare Salz derartiger Verbindungen.
  • Vorzugsweise ist NR1R2 ein gegebenenfalls substituierter Piperidin-, Azetidin-, Piperazin- oder Pyrrolidin-Ring oder ein 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin-Ring;
    und können der Piperazin-, Azeditin, Piperidin- und Pyrrolidin-Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, substituiert sein, die unabhängig aus (C1-C6)-Alkyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [Di-(C1-C6)-alkyl]amino, mit Phenyl substituierten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringe Stickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl ausgewählt sind und wobei die Phenyl-Einheiten von irgendeinem der vorangehenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, substituiert sein können, welche unabhängig aus Halogen, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3 ausgewählt sind.
  • Beispiele für azabicyclische Ringe sind:
    Figure 00040001
    worin R3 und R4 aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-, HC(=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, Phenyl-C(=O)-, Naphthyl-C(=O)- und R6R7NC(=O)- ausgewählt sind, wobei R6 und R7 unabhängig aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl ausgewählt ist;
    R5 aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(C1-C6)-alkylund Naphthyl-(C1-C6)-alkyl- ausgewählt ist.
  • Die folgenden Verbindungen sind bevorzugt:
    6-(4-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]ethyl}naphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin
    6-{4-[2-(3,4-Difluorbenzylamino)ethyl]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
    6-{4-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzylamino)ethyl]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
    6-{4-[2-(3-Chlorbenzylamino)ethyl]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
    6-(4-{2-[(Furan-2-ylmethyl)amino]ethyl}naphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin
    6-{4-[2-(3,4-Dichlorbenzylamino)ethyl]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
    6-(4-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]ethoxy}naphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin
    6-[4-(1-Benzylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
    6-[4-(Pyrrolidin-2-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
    6-[4-(1-Isobutylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
    6-[4-(1-Furan-2-ylmethylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
    6-[4-(1-Methylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
    6-[4-(2-Aminocyclohexyloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
    6-[4-(Piperidin-3-ylmethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
    6-[4-(1-Isobutylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
    6-[4-(1-Furan-2-ylmethylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
    6-[4-(Pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
    6-[4-(2-Aminocyclohexyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
    6-[4-(Azetidin-2-ylmethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
    6-[4-(1-Pyridin-3-ylmethylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
    6-(4-(1-Pyridin-2-ylmethylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
    6-[4-(N-Methylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
    6-[4-(N-Isopropylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin.
  • Die folgenden Verbindungen sind bevorzugte Verbindungen der Erfindung:
    6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-(4-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]ethoxy}naphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)naphthalin-1-yloxy]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin;
    6-{4-[2-(4-Phenethylpiperazin-1-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Benzylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(Piperidin-4-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(Pyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Isobutylpiperidin-4-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Furan-2-ylmethylpiperidin-4-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Isobutylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Furan-2-ylmethylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Morpholin-4-ylethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Diisopropylaminoethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Methylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(3-Dimethylaminopropoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Piperidin-1-ylethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-Dimethylaminopiperidin-1-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-tert.-Butylmethylamino)ethoxy]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-Phenylpiperidin-1-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(7,8-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl]ethoxy]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(Piperidin-2-ylmethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Methylpiperidin-2-ylmethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Methylpiperidin-3-ylmethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Aminocyclohexyloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(Piperidin-3-ylmethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Isobutylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Furan-2-ylmethylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(Azetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)napthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(Azetidin-2-ylmethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[7-(2-Dimethylaminoethoxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[7-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-{7-[2-(Benzylmethylamino)ethoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-{7-[2-(4-Phenethylpiperazin-1-yl)ethoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-{7-[2-(4-Isobutylpiperazin-1-yl)ethoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-[7-(2-Morpholin-4-ylethoxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[7-(2-Diisopropylaminoethoxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-{7-[2-(7,8-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl)ethoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-{7-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-{7-[2-(tert.-Butylmethylamino)ethoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-{7-[2-(4-Dimethylaminopiperidin-1-yl)ethoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-[8-(Dimethylaminoethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaphthalin-5-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[8-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalin-5-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(tert.-Butylmethylamino)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Diisopropylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Diethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Piperidin-1-ylethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Morpholin-4-ylethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(7,8-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-(2-(4-Dimethylaminopiperidin-1-yl)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(7,8-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Isobutylpiperidin-3-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(1-Methylpiperidin-3-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(2-Diethylaminoethoxy)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(Piperidin-3-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-(4-(2-Aminocyclohexyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2- ylamin;
    6-[4-(Pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin; und
    6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorstehenden Verbindungen.
  • Die folgenden sind zusätzliche Beispiele für Verbindungen dieser Erfindung:
    6-[4-(2-Aminocyclopentyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Aminocyclobutyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Aminocyclopropyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(3-Aminocyclohexyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(3-Aminocyclopentyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(3-Aminocyclobutyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(4-Aminocyclohexyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Aminocyclopentyloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Aminocyclobutyloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Aminocyclopropyloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(3-Aminocyclohexyloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(3-Aminocyclopentyloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(3-Aminocyclobutyloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(4-Aminocyclohexyloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Aminocyclopentyloxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Aminocyclobutyloxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Aminocyclopropyloxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(3-Aminocyclohexyloxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(3-Aminocyclopentyloxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(3-Aminocyclobutyloxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(4-Aminocyclohexyloxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-Piperidin-3-ylmethoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Pyrrolidinylethoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Aminocyclohexyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-(4-Dimethylaminopiperidin-1-yl)ethoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-1-yl]pyridin-2-ylamin; und
    6-[4-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der obenerwähnten Basenverbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind diejenigen, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, das heißt Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, saures Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, saures Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d. h. 1,1-Methylenbis(2-hydroxy-3-naphthoat-)] Salz.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie hierin verwendet, schließt, falls nichts anderes angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder deren Kombinationen ein.
  • Der Ausdruck "ein oder mehrere Substituenten", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Zahl von Substituenten, die gleich Eins bis zur maximalen Zahl der Substituenten ist, die auf der Grundlage der Zahl der verfügbaren Bindungsstellen möglich ist.
  • Der Ausdruck "Halogenid" und "Halogen", wie hierin verwendet, schließt, falls nichts anderes angegeben, Chlor, Fluor, Brom und Iod ein.
  • Beispiele für speziellere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen:
    • (a) Verbindungen der Formel I, in denen der Ring A Pyrrolo ist;
    • (b) Verbindungen der Formel I, in denen der Ring A Pyrido ist;
    • (c) Verbindungen der Formel I, in denen X eine Bindung ist;
    • (d) Verbindungen der Formel I, in denen der Ring A Pyrimido ist;
    • (e) Verbindungen der Formel I, in der n für 2 oder 3 steht;
    • (f) Verbindungen der Formel I, in der X Sauerstoff ist;
    • (g) Verbindungen der Formel I, in der R1 und R2 unabhängig aus (C1-C6)-Alkyl ausgewählt sind;
    • (h) Verbindungen der Formel I, in der R1 und R2 keinen Ring mit dem Stickstoff bilden, an den sie gebunden sind,
    • (i) Verbindungen der Formel I, in der R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Piperazin-, Azetidin-, Piperidin- oder Pyrrolidin-Ring bilden;
    • (j) Verbindungen der Formel I, in der R1 aus (C1-C6)-Alkyl ausgewählt ist und R2 aus Aryl, Tetrahydronaphthalin und Aralkyl ausgewählt ist; und
    • (k) Verbindungen der Formel I, in der der Ring A Thieno oder Thiazolo ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Migräne, entzündlichen Krankheiten (z. B. Asthma), Schlaganfall, akuten oder chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsverletzung, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, Multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neuronentoxizität, Depression (z. B. starker depressiver Erkrankung und Dysthymie), Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, chemischen Abhängigkeiten und Suchtrankheiten (z. B. Abhängigkeiten von Drogen, Alkohol und Nikotin), Emesis, Epilepsie, Angst, Psychose, Schädeltrauma, Schocklunge (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und -induzierten Entzugssymptomen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Huntington-Krankheit, Glaukom, Makula-Degeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, welche eine Menge der Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, die für die Behandlung oder Verhütung eines derartigen Zustandes wirksam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Migräne, entzündlichen Krankheiten (z. B. Asthma), Schlaganfall, akuten oder chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsverletzung, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, Multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neuronentoxizität, Depression (z. B. starker depressiver Erkrankung und Dysthymie), Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, chemischen Abhängigkeiten und Suchtkrankheiten (z. B. Abhängigkeiten von Drogen, Alkohol und Nikotin), Emesis, Epilepsie, Angst, Psychose, Schädeltrauma, Schocklunge (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und -induzierten Entzugssymptomen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Huntington-Krankheit, Glaukom, Makula-Degeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von Stickstoffoxidsynthase (NOS) in einem Säuger, einschließlich eines Menschen, welche eine NOS-inhibierende wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer NOSinhibierenden wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von NOS in einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Migräne, entzündlichen Krankheiten (z. B. Asthma), Schlaganfall, akuten oder chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsverletzung, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, Multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neuronentoxizität, Depression (z. B. starker depressiver Erkrankung und Dysthymie), Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, chemischen Abhängigkeiten und Suchtkrankheiten (z. B. Abhängigkeiten von Drogen, Alkohol und Nikotin), Emesis, Epilepsie, Angst, Psychose, Schädeltrauma, Schocklunge (ARDS), Morphininduzierter Toleranz und -induzierten Entzugssymptomen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Huntington-Krankheit, Glaukom, Makula-Degeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, welche eine NOS-inhibierende wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer NOSinhibierenden wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben für die Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Migräne, entzündlichen Krankheiten (z. B. Asthma), Schlaganfall, akuten oder chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsverletzung, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, Multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neuronentoxizität, Depression (z. B. starker depressiver Erkrankung und Dysthymie), Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, chemischen Abhängigkeiten und Suchtkrankheiten (z. B. Abhängigkeiten von Drogen, Alkohol und Nikotin), Emesis, Epilepsie, Angst, Psychose, Schädeltrauma, Schocklunge (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und -induzierten Entzugssymptomen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Huntington-Krankheit, Glaukom, Makula-Degeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Verbindungen der Formel I können chirale Zentren enthalten und können deshalb in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen. Die Erfindung betrifft alle optischen Isomere und alle Stereoisomere von Verbindungen der Formel I und deren Mischungen und alle oben definierten pharmazeutischen Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren, welche sie enthalten bzw. verwenden.
  • Die obige Formel I schließt Verbindungen ein, die mit den dargestellten identisch sind, außer bezüglich der Tatsache, daß ein oder mehrere Wasserstoff-, Kohlenstoff- oder andere Atome durch Isotope derselben ersetzt sind. Derartige Verbindungen können als Forschungs- und diagnostische Werkzeuge in pharmakokinetischen Metabolismusstudien und in Bindungsassays nützlich sein.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, wie es in den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Erörterung beschrieben ist. Falls nicht anders angegeben, sind der Ring A, X, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 und die Strukturformel I in den Reaktionsschemata und der Erörterung, die folgen, wie oben definiert.
  • SCHEMA I
    Figure 00150001
  • SCHEMA 2
    Figure 00160001
  • SCHEMA 2 Fortsetzung
    Figure 00170001
  • SCHEMA 3
    Figure 00180001
  • Schema 1 veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der X eine Bindung ist und der Ring A Benzo ist. Die Schemata 2 und 3 veranschaulichen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der X Sauerstoff ist und der Ring A Benzo ist. Die Ausgangsmaterialien, die in den Verfahren der Schemata 1 und 2 verwendet werden, sind entweder im Handel erhältlich, im Stand der Technik bekannt oder durch Verfahren, die dem Fachmann offensichtlich sind, leicht aus bekannten Verbindungen erhältlich.
  • Mit Bezug auf Schema 1 wird die Verbindung der Formel II in trockenem Tetrahydrofuran (THF) auf etwa –70°C abgekühlt, und dann wird eine Lösung von n-Butyllithium dazugegeben. Die resultierende Lösung wird mit Triethylborat behandelt, und man läßt sie sich auf Raumtemperatur erwärmen, um die Verbindung der Formel III zu bilden.
  • Die Verbindung der Formel III wird mit der Verbindung der Formel IV unter Bildung der Verbindung der Formel V umgesetzt. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem wäßrigen Ethanol-Lösungsmittel in Anwesenheit von Natriumcarbonat und Tetrakistriphenylphosphinpalladium bei etwa Rückflußtemperatur durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel VI kann auf die folgende Weise gebildet werden. Zuerst wird die Verbindung der Formel V mit N-Bromsuccinimid (NBS) und Bis(1-cyano-1-aza)cyclohexan in Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt und etwa 8 Stunden refluxiert, wobei zusätzliche Portionen des Initiators nach etwa 1,2 und 4 Stunden zugesetzt werden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt dieser Reaktion bei etwa Raumtemperatur mit Triethylammoniumcyanid in Methylenchlorid umgesetzt, um die Verbindung der Formel VI zu bilden.
  • Die Sättung einer Lösung der Verbindung der Formel VI in Ethanol mit Chlorwasserstoff, gefolgt vom Refluxieren der Mischung und anschließenden Erwärmen in wäßriger Salzsäure liefert die Verbindung der Formel VII.
  • Die Verbindung der Formel VII, die in dem vorangehenden Schritt gebildet wird, kann auf die folgende Weise in die Verbindung der Formel IA umgewandelt werden. Zuerst wird die Verbindung der Formel VII mit der geeigneten Verbindung der Formel R2R1NH und N-Ethyl-N-dimethylaminopropylcarbodiimid (EDAC) in Anwesenheit einer Base umgesetzt. Beispiele für geeignete Basen sind aus Trialkylaminen, Alkalimetallcarbonaten und Erdalkalimetallcarbonaten ausgewählt. Diese Reaktion wird typisch in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder N,N-Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Anwesenheit eines katalytischen Zusatzes, wie N-Hydroxysuccinamid oder Hydroxybenzotriazol, durchgeführt.
  • Das Produkt der vorangehenden Reaktion wird dann unter Verwendung von dem Fachmann wohlbekannten Verfahren reduziert. Beispielsweise kann die Reduktion unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran mit oder ohne Aluminiumchlorid oder unter Verwendung von Boranmethylsulfid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa –78°C bei etwa 0°C, vorzugsweise bei etwa –70°C, durchgeführt werden, was die gewünschte Verbindung der Formel IA liefert.
  • Mit Bezug auf Schema 2 wird die Verbindung der Formel VIII bei etwa Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumtribromid in 1,2-Dichlorethan umgesetzt. Das Produkt dieser Reaktion wird dann mit Benzylbromid und Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel wie Acetonitril bei etwa Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung unter Bildung der Verbindung der Formel IX behandelt.
  • Die Verbindung der Formel IX wird dann durch das Verfahren, das oben für die Herstellung des Boronsäure-Derivats der Formel III in Schema 1 beschrieben wurde, in 1-Benzyloxynaphthalin-4-boronsäure umgewandelt.
  • Die Reaktion von 1-Benzyloxynaphthalin-4-boronsäure mit der Verbindung der Formel X in einem Ethanol-Lösungsmittel in Anwesenheit von Natriumcarbonat und Tetrakistriphenylpalladium bei etwa Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung liefert die Verbindung der Formel XI.
  • Die Verbindung der Formel XI kann unter Verwendung des folgenden zweistufigen Verfahrens in die Verbindung der Formel XIII umgewandelt werden. Die Verbindung der Formel XI wird mit Ammoniumformiat und 10% Palladium auf Kohle in einem Ethanol-Lösungsmittel bei etwa Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung umgesetzt, was die analoge Verbindung zu derjenigen mit der Formel XI liefert, wobei die Benzyloxygruppe der Formel XI durch eine Hydroxygruppe ersetzt ist. Die Verbindung der Formel XII wird dann durch Umsetzung des obigen Hydroxy-Derivats mit 2-Bromethylacetat und Kaliumcarbonat in Acetonitril bei etwa Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung gebildet.
  • Die basische Hydrolyse der Verbindung der Formel XII, gefolgt von der Reaktion mit N-Ethyl-N-3-dimethylaminopropylcarbodiimid (EDAC) und der geeigneten Verbindung mit der Formel R1R2NH, liefert die gewünschte Verbindung der Formel XIII. Die Basenhydrolyse wird typisch unter Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids in einer Mischung von THF, Methanol und Wasser bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion mit R1R2NH und EDAC wird im allgemeinen unter Verwendung des Verfahrens durchgeführt, das oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel IA aus denjenigen der Formel VII in Schema 1 beschrieben wurde.
  • Die Verbindung der Formel XIII kann wie folgt in die gewünschte Verbindung der Formel IB überführt werden. Die Verbindung der Formel XIII wird reduziert, um die entsprechende Verbindung zu bilden, in der die Carbonylgruppe durch eine Methylengruppe ersetzt ist, wonach die 2,5-Dimethylpyrrolyl-Schutzgruppe entfernt wird. Die Reaktion kann unter Verwendung von dem Fachmann wohlbekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran mit oder oder Aluminiumchlorid oder unter Verwendung von Boranmethylsulfid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 0°C, vorzugsweise etwa –70°C.
  • Die Entfernung der 2,5-Dimethylpyrrolyl-Schutzgruppe kann durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid bewerkstelligt werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei etwa Rückflußtemperatur, über etwa 8 bis etwa 72 Stunden durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel I, die mit denjenigen der Formel IB identisch sind, außer bezüglich der Tatsache, daß der Ring A von Benzo verschieden ist, können auf analoge Weise hergestellt werden, ausgehend von der geeigneten Verbindung, die analog zu derjenigen der Formel VIII ist, wobei der unsubstituierte Benzo-Ring der Formel VIII durch einen von Benzo verschiedenen Ring, der innerhalb der Definition des Rings A liegt, ersetzt wird.
  • Mit Bezug auf Schema 3 wird das bekannte 1-Fluornaphthalin XIV mit Brom in Essigsäure bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung über etwa 1 bis etwa 48 Stunden bromiert, und das Bromid wird in trockenem Tetrahydrofuran (THF) auf etwa –70°C abgekühlt, und dann wird eine Lösung von n-Butyllithium dazugegeben. Die resultierende Lösung wird dann mit Triethylborat behandelt, und man läßt sie sich auf Raumtemperatur erwärmen, um die Verbindung der Formel XV zu bilden. Die Verbindung der Formel XV wird mit der Verbindung der Formel IV umgesetzt, um die Verbindung der Formel XVI zu bilden. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem wäßrig-ethanolischen Lösungsmittel in Anwesenheit von Natriumcarbonat und Tetrakistriphenylphosphinpalladium bei etwa Rückflußtemperatur durchgeführt. Die Verbindung der Formel XVI wird dann mit einem Alkalimetallalkoholat behandelt, das aus einer Verbindung der Formel HO(CH2)nNR1R2 und Natriumhydrid in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 140°C über etwa 1 bis etwa 48 Stunden hergestellt wird. Diese Reaktion erzeugt die entsprechende Verbindung der Formel XVII, die dann deblockiert wird, um die 2,5-Dimethylpyrrolyl-Schutzgruppe durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid zu entfernen. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei etwa Rückflußtemperatur, über etwa 8 bis etwa 72 Stunden durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel I, die mit denjenigen der Formel IA und IB identisch sind, außer der Tatsache, daß der Ring A von Benzo verschieden ist, können auf analoge Weise hergestellt werden, wobei man mit den geeigneten Ausgangsmaterialien beginnt, die zu denjenigen der Formeln VIII und XIV in den Schemata 1, 2 bzw. 3 analog sind, wobei der unsubstituierte Benzo-Ring derartiger Ausgangsmaterialien durch einen von Benzo verschiedenen Ring, der innerhalb der Definition des Rings A liegt, ersetzt ist.
  • Die Herstellung von anderen Verbindungen der Form I, die nicht speziell in dem vorangehenden experimentellen Abschnitt beschrieben sind, kann unter Verwendung von Kombinationen der oben beschriebenen Reaktionen, die dem Fachmann offensichtlich sind, bewerkstelligt werden.
  • In jeder der oben erörterten oder veranschaulichten Reaktionen ist der Druck nicht kritisch, falls nicht anders angegeben. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind im allgemeinen annehmbar, und Umgebungsdruck, das heißt etwa 1 Atmosphäre, ist aus Gründen der Bequemlichkeit bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel I ("die aktiven Verbindungen dieser Erfindung"), die basischer Natur sind, können mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren eine große Vielfalt von verschiedenen Salzen bilden. Obwohl derartige Salze für die Verabreichung an Tiere bzw. Menschen pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es in der Praxis häufig wünschenswert, eine Verbindung der Formel I als ein pharmazeutisch unannehmbares Salz aus der Reaktionsmischung zu isolieren und dann einfach das letztgenannte durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens zurück in die freie Basen-Verbindung umzuwandeln und anschließend die letztgenannte freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz zu überführen. Die Säureadditionssalze der aktiven Basenverbindungen dieser Erfindung werden leicht hergestellt, indem man die Basenverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wäßrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, behandelt. Nach vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten.
  • Die aktiven Verbindungen dieser Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind als NOS-Inhibitoren nützlich, das heißt, sie besitzen die Fähigkeit, das NOS-Enzym in Säugern zu inhibieren, und deshalb sind sie in der Lage, als therapeutische Mittel bei der Behandlung der obenerwähnten Störungen und Krankheiten in einem betroffenen Säuger zu wirken.
  • Die aktiven Verbindungen dieser Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können entweder auf oralem, parenteralem oder topischem Weg verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen am wünschenswertesten in Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 250 mg pro Tag in einer einzelnen Dosis oder in aufgeteilten Dosen (d. h. 1 bis 4 Dosen pro Tag) verabreicht, obwohl Abwandlungen notwendigerweise abhängig von der Spezies, dem Gewicht und dem Zustand des behandelte Subjekts und dem speziellen gewählten Verabreichungsweg auftreten. Jedoch wird eine Dosierungshöhe, die im Bereich von etwa 0,07 mg bis etwa 21 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, am wünschenswertesten verwendet. Abwandlungen können nichtsdestoweniger auftreten, abhängig von der behandelten Spezies des Tieres bzw. Menschen und dessen individueller Antwort auf das Medikament sowie vom Typ der gewählten pharmazeutischen Formulierung und der Zeitspanne und dem Intervall, bei dem eine solche Verabreichung durchgeführt wird. In einigen Fällen können Dosierungsniveaus unterhalb der unteren Grenze des genannten Bereichs geeigneter sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen verwendet werden könnten, ohne irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen zu verursachen, vorausgesetzt, daß solche größeren Dosen zuerst in mehrere kleinere Dosen für die Verabreichung über den Tag hinweg aufgeteilt werden.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmitteln auf einem der vorstehend angegebenen drei Wege verabreicht werden, und eine derartige Verabreichung kann in einer einzigen Dosis oder in mehreren Dosen durchgeführt werden. Spezieller können die neuen therapeutischen Mittel dieser Erfindung in einer großen Vielfalt von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, das heißt, sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Trochisken, Pillen, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Unguenta, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben, wäßrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen vereinigt werden. Derartige Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und so weiter ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet gesüßt und/oder mit Geschmacksstoff versetzt werden. Im allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in derartigen Dosierungsformen bei Konzentrationen im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vor.
  • Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe enthalten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, zusammen mit verschiedenen Zerfallsmitteln, wie Stärke (und bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiocastärke), Algininsäure und gewissen komplexen Silicaten, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidin, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Zusätzlich werden häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke verwendet. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, kann der aktive Bestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, farbigem Material oder Farbstoffen und, falls gewünscht, auch emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen derselben vereinigt werden.
  • Für die parenterale Verabreichung können Lösungen einer aktiven Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol verwendet werden. Die wäßrigen Lösungen sollten geeignet gepuffert (vorzugsweise pH größer als 8) werden, falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isoton gemacht werden. Diese wäßrigen Lösungen sind für den Zweck der intravenösen Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken bewerkstelligt, die dem Fachmann wohlbekannt sind.
  • Zusätzlich ist es auch möglich, die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch zu verarbreichen, wenn entzündliche Zustände der Haut behandelt werden, und dies kann mittels Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Pflastern, Salben und dergleichen gemäß pharmazeutischer Standardpraxis vorgenommen werden.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I, NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung von in der Literatur beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I, endotheliale NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung der Verfahren bestimmt werden, die von Schmidt et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, S. 365–369 (1991) und von Pollock et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, S. 10480–10484 (1991) beschrieben werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I, induzierbare NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung der Verfahren bestimmt werden, die von Schmidt et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, S. 365–369 (1991) und von Garvey et al. in J. Biol. Chem., 269, S. 26669–26676 (1994) beschrieben werden. Die Fähigkeiten der Verbindungen der Formel I, neuronale NOS zu inhibieren, können unter Verwendung des Verfahrens bestimmt werden, das von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 682–685 (1990) beschrieben wird.
  • Von sechzehn Verbindungen der Formel I, die getestet wurden, zeigten alle eine IC50 < 10 μM für die Inhibierung von sowohl induzierbarer als auch neuronaler NOS.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
  • Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die kernmagnetischen Protonenresonanzspektren (1H-NMR) und die kernmagnetischen 13C-Resonanzspektren wurden bei Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3) oder in CD3OD oder CD3SOCD3 gemessen, und die Peakpositionen sind in Teile pro Million (ppm) bei tiefem Feld bezüglich Tetramethylsilan (TMS) ausgedrückt. Die Peakformen sind wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett, m, Multiplett, b, breit.
  • BEISPIEL 1
  • 6-{4-[2-(4-Phenethylpiperazin-1-yl)ethyl]naphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin
  • A. N-t-(Butylcarbonyl-6-brompyridyl-2-amin
  • In einen 125 ml-Rundkolben, der mit einem N2-Einlaß versehen war, wurden 0,865 g (5 mMol) 6-Brom-2-aminopyridin, 0,677 ml (5,5 mMol) Trimethylacetylchlorid, 15 ml trockenes Acetonitril und 1,045 ml (7,5 mMol) Triethylamin gegeben. Die Reaktion wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und gerührt, bis sich ein fester Niederschlag gebildet hatte. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 1,04 g (81%) lieferte, F.p. 87–90°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,28 (s, 9H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,52 (t, J = 8, 1H), 8,00 (bs, 1H), 8,19 (d, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 27,3, 39,8, 112,2, 123,3, 139,0, 140,5, 151,6, 177,1.
  • B. 4-Methylnaphthalin-1-boronsäure
  • In einen 125 ml Rundkolben, der mit einem N2-Einlaß versehen war, wurden 1,78 g (11,4 mMol) 1-Brom-4-methylnaphthalin und 20 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf –70°C abgekühlt, und 5,49 ml (13,7 mMol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurde über 5 Minuten dazugegeben, und die Reaktion wurde 10 Minuten bei –70°C gerührt. Die Lösung wurde dann mit 2,34 ml (13,7 mMol) Triethylborat behandelt, 5 Minuten bei –70°C gerührt, dann auf Raumtemperatur aufgewärmt und 40 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung gequencht, in 0,5 N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Festkörper eingedampft; nach Digerieren mit Hexan F. p. 224–228°C, 1,9 g (90%).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,63 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,3–7,5 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 19,4, 124,5, 125,5, 125,7, 126,0, 128,5, 128,9, 129,9, 131,6, 134,9, 135,3.
  • C. N-t-Butylcarbonyl-6-(4-methylnaphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin
  • In einen 100 ml-Rundhalskolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 975 mg (3,795 mMol) N-t-Butylcarbonyl-6-brompyridyl-2-amin, 706 mg (3,795 mMol) 4-Methylnaphthalin-1-boronsäure, 1,61 g (15,18 mMol) Natriumcarbonat, 50 mg (0,04 mMol) Tetrakistriphenylhosphinpalladium, 18 ml Ethanol und 2 ml Wasser gegeben, und die Reaktion wurde 13 Stunden bei 80°C erwärmt. TLC zeigte eine Hauptfleck bei Rf = 0,2 in 15% Ethylacetat in Hexan und LCMS zeigte einen Hauptpeak bei M + 1 = 319. Die Reaktion wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Eluent chromatographiert, was 1,25 g (~100%) eines Schaums lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,32 (s, 9H), 2,73 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,3–7,5 (m, 4H), 7,81 (t, J = 8, 1H), 8,00 (d, J = 8, 1H), 8,05 (d, J = 8, 1H), 8,145 (bs, 1H), 8,31 (d, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 19,7, 27,5, 60,4, 112,1, 121,1, 124,4, 125,8, 126,08, 126,11, 126,16, 126,9, 131,1, 132,9, 135,3, 138,7, 151,3, 157,8, 177,3.
    MS (%): 319 (Molekülpeak + 1, 100).
  • D. N-t-Butylcarbonyl-6-(4-cyanomethylnaphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin
  • In einen 100 ml-Rundhalskolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 1,21 g (3,795 mMol) N-t-Butylcarbonyl-6-(4-methylnaphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin, 810 mg (4,554 mMol) N-Bromsuccinimid, 35 ml Tetrachlorkohlenstoff und 10 mg Bis(1-cyano-1-azo)cyclohexan gegeben. Die Reaktion wurde insgesamt 8 Stunden am Rückfluß erwärmt, wobei zusätzliche Initiator-Portionen nach 1,2 und 4 Stunden zugesetzt wurden. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit Tetrachlorkohlenstoff filtriert und eingedampft. Das rote Öl, 2,5 g, wurde direkt verwendet.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,33 (s, 9H), 5,00 (s, 2H), 7,26 (d, J = 7,5, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 8,02 (d, J = 8, 1H), 8,115 (bs, 1H), 8,22 (d, J = 8, 1H), 8,36 (d, J = 7,5, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 27,6, 31,6, 39,9, 112,6, 121,0, 124,1, 126,6, 126,7, 127,3, 131,5, 131,7, 134,1, 138,8, 139,5, 151,4, 157,1, 177,35.
    MS (%): 397/399 (Molekülpeak + 1, 100).
  • Das obige Öl wurde in 35 ml trockenem Methylenchlorid aufgenommen und mit 593 mg (3,795 mMol) Tetraethylammoniumcyanid behandelt, und die Reaktion wurde 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. LCMS zeigte einen Hauptpeak bei M + 1 = 344, und TLC zeigte einen Hauptfleck bei Rf = 0,6 in 10% Ethylacetat in Methylenchlorid. Die Reaktion wurde eingedampft, und der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluent chromatographiert, was 1,00 g (77%) eines Schaums lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,32 (s, 9H), 4,18 (s, 3H), 7,26 (d, J = 7,5, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 7,92 (d, J = 8, 1H), 8,04 (d, J = 8,5, 1H), 8,10 (bs, 1H), 8,34 (d, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,0, 27,5, 39,9, 112,6, 121,0, 122,75, 126,0, 126,7, 126,9, 127,2, 131,2, 131,4, 138,9, 139,1, 151,4, 156,9, 177,35.
    MS (%): 344 (Molekülpeak + 1, 100).
  • E. 6-(4-Carboxymethylnaphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 1,00 g (2,915 mMol) N-t-Butylcarbonyl-6-(4-cyanomethylnaphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin und 35 ml Ethanol gegeben. Die Lösung wurde mit HCl gesättigt und 14 Stunden refluxiert, wobei zwei Tropfen Wasser zugesetzt wurden, nachdem sie Rückfluß erreicht hatte. Die Reaktion (LCMS zeigte M + 1 = 391) wurde abgekühlt und eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, 1,09 g (96%), das direkt verwendet wurde.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,21 (t, J = 7, 3H), 1,31 (s, 9H), 4,09 (s, 2H), 4,13 (q, J = 7, 2H), 7,25 (d, J = 7,5, 1H), 7,4–7,6 (m, 4H), 7,82 (t, J = 7,5, 1H), 7,99 (d, J = 8, 1H), 8,06 (d, J = 8, 1H), 8,13 (bs, 1H), 8,31 (d, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 14,2, 27,5, 39,5, 60,4, 61,0, 112,3, 121,1, 124,2, 126,3, 126,4, 126,8, 127,5, 131,4, 131,7, 132,5, 137,8, 138,7, 151,3, 157,5, 171,4, 177,3.
    MS (%): 391 (Molekülpeak + 1, 100).
  • Das obige Öl wurde in 25 ml 6 N Salzsäure aufgenommen und 12 Stunden bei 95–100°C erwärmt. LCMS zeigte M + 1 = 279. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit Ether gewaschen und eingedampft, schließlich unter Vakuum zu einem weißen Festkörper, 0,85 g (93% gesamt) des Produkts als Hydrochlorid-Salz, getrocknet.
  • MS (%): 279 (Molekülpeak + 1, 100).
  • F. 6-(4-(4-(2-Phenylethyl)piperazinylcarbonyl)methylnaphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 175 mg (0,50 mMol) 6-(4-Carboxymethylnaphthalin-1yl)pyridin-2-ylamin, 95 mg (0,50 mMol) N-Phenethylpiperazin, 96 mg (0,50 mMol) N-Ethyl-N-3-dimethylaminopropylcarbodiimid, 0,230 ml (1,65 mMol) Triethylamin, 10 mg N-Hydroxybenzotriazol und 7 ml trockenes Acetonitril gegeben. Die Reaktion wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (LCMS zeigte M + 1 = 451 und TLC zeigte Rf = 0,3 in 10% Methanol/Methylenchlorid), dann eingedampft, und der Rückstand wurde unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Eluent auf Kieselgel chromatographiert, was das Produkt als Schaum lieferte, 230 mg (~100%).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,37 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,73 (bs, 2H, NH2), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 7,5, 1H), 7,1–7,6 (m, 10H), 7,98 (d, J = 8, 1H), 8,14 (d, J = 8,5, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,4, 38,5, 41,8, 46,1, 52,8, 53,2, 60,2, 137,2, 115,2, 123,5, 125,6, 126,1, 126,2, 126,3, 126,5, 127,0, 128,5, 128,7, 131,6, 132,2, 138,1, 138,5, 139,9, 157,4, 158,3, 169,7.
    MS (%): 451 (Molekülpeak + 1, 100).
  • G. 6-(4-[2-(4-Phenethylpiperazin-1-yl)ethyl]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 200 mg Aluminiumchlorid und 5 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und 3,50 ml (3,50 mMol) einer 1,0 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran wurde dazugegeben. Das Rühren wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt, dann wurde die Lösung auf –70°C abgekühlt, und eine Lösung von 225 mg (0,50 mMol) 6-(4-(4-(2-Phenylethyl)piperazinylcarbonyl)methylnaphthalin- 1-yl)pyridin-2-ylamin in 7 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde dazugegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde bei –70°C, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt (LCMS zeigte M + 1 = 437), gefolgt von einem vorsichtigen Quenchen mit 5 ml 1 N Salzsäure. Nach 20-minütigem Rühren wurde die Reaktion mit 6 ml 6 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung behandelt und mit mehreren Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was ein Öl lieferte, das unter Verwendung von HCl in Ether in das Hydrochlorid-Salz überführt wurde, was das Produkt, 175 mg (64%), als weißen Festkörper, F. p. 80–105°C, lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,65 (m, 6H), 2,76 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 4,68 (bs, 2H, NH2), 6,44 (d, J = 8, 1H), 6,85 (d, J = 7, 1H), 7,1–7,6 (m, 10H), 8,11 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 30,9, 33,7, 53,3, 59,7, 60,6, 106,9, 115,2, 123,9, 125,77, 125,83, 126,1, 126,7, 126,9, 128,4, 128,7, 131,4, 132,3, 136,9, 137,8, 138,0, 140,4, 157,9, 158,2.
    MS (%): 437 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C29H32N4·Cl·3/2H2O·1/2(C4H10O): C 69,32, H 7,69, N 10,43. Gefunden: C 69,46, H 7,35, N 10,36.
  • BEISPIEL 2
  • 3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)naphthalin-1-yl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.O]hex-6-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 mit einem zusätzlichen Deblockierungsschritt unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid, um eine t-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe zu entfernen, mit 71% Ausbeute, F. p. 250–260°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,24 (bs, 2H), 1,36 (bs, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,1–3,2 (m, 4H), 4,63 (bs, 2H, NH2), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 7, 1H), 7,3–7,6 (m, 5H), 8,07 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,8, 29,7, 32,7, 55,0, 56,7, 106,8, 115,2, 123,9, 125,7, 125,9, 126,6, 126,8, 131,5, 132,2, 137,1, 137,6, 138,0, 157,9, 158,1.
    MS (%): 345 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C22H24N4·7/4HCl·(C4H10O): C 64,74, H 7,47, N 11,61. Gefunden: C 64,34, H 6,94, N 11,20.
  • BEISPIEL 3
  • 6-{4-[2-(4-Benzhydrylpiperidin-1-yl)ethyl]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1, mit 74% Ausbeute, F. p. 225–235°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,32 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,55 (d, J = 8, 1H), 3,75 (m, 2H), 4,64 (bs, 2H, NH2), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,85 (d, J = 7, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,2–7,6 (m, 14H), 8,10 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,7, 31,0, 31,5, 39,7, 54,0, 59,0, 60,1, 68,0, 106,8, 115,2, 123,9, 125,7, 125,8, 126,1, 126,2, 126,7, 126,9, 128,1, 128,6, 131,6, 132,3, 137,1, 137,7, 138,0, 143,9, 157,9, 158,2.
    MS (%): 498 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C35H35N3·2HCl: C 73,67, H 6,54, N 7,36. Gefunden: C 73,86, H 6,97, N 7,04.
  • BEISPIEL 4
  • 6-{4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)ethyl]naphthalin-1yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1, mit 56,5% Ausbeute, F. p. 172–176°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,87 (m, 6H), 3,41 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,826 (s, 3H), 3,831 (s, 3H), 4,60 (bs, 2H, NH2), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,5, 1H), 7,4–7,6 (m, 5H), 8,12 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 28,7, 31,3, 51,1, 55,7, 55,80, 55,83, 59,3, 106,8, 109,4, 111,3, 115,15, 123,8, 125,67, 125,74, 126,0, 126,5, 126,8, 131,5, 132,2, 136,8, 137,7, 138,0, 147,1, 147,4, 157,8, 158,0.
    MS (%): 440 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C28H29N3O2·1/4H2O: C 75,73 H 6,70, N 9,46. Gefunden: C 75,66, H 6,54, N 9,17.
  • BEISPIEL 5
  • 6-P{4-[2-(6-Methoxy-1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)ethyl]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1, mit 60% Ausbeute, F. p. 132–138°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,81 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 3,51 (bs, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,61 (bs, 2H, NH2), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,75 (dd, J = 2,5, 8,7, 1H), 6,84 (d, J = 7, 1H), 6,92 (d, J = 2,5, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,36 (d, J = 7, 1H), 7,4–7,6 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8, 1H), 8,13 (dd, J = 1,8, 1H), 8,39 (bs, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,5, 50,2, 51,1, 55,8, 58,7, 67,9, 100,2, 103,9, 107,8, 110,7, 111,3, 115,2, 123,8, 125,7, 125,8, 126,1, 126,6, 126,8, 127,5, 131,1, 131,6, 132,1, 132,8, 136,8, 137,6, 138,1, 153,7, 157,7, 158,0.
    MS (%): 449 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C29H28N4O·(C4H10O): C 75,83, H 7,33, N 10,72.
    Gefunden: C 75,80, H 7,00, N 11,33.
  • BEISPIEL 6
  • 6-(4-{2-[(Benzol[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]ethyl}naphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1, mit 77% Ausbeute, F. p. 80–110°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 3,00 (t, J = 7, 2H), 3,31 (t, J = 7, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,62 (bs, 2H, NH2), 5,90 (s, 2H), 6,48 (d, J = 8, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,85 (d, J = 7, 1H), 7,4–7,6 (m, 5H), 8,09 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,7, 49,7, 53,7, 100,9, 106,9, 108,1, 108,7, 115,2, 121,2, 123,9, 125,76, 125,80, 126,1, 126,5, 126,8, 131,7, 132,3, 134,2, 136,5, 137,8, 138,1, 146,5, 147,7, 157,8, 158,1.
    MS (%): 398 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C25H23N3O2·2HCl·H2O·1/2(C4H10O): C 61,72, H 6,41, N 8,00. Gefunden: C 61,81, H 5,97, N 7,56.
  • BEISPIEL 7
  • 6-{4-[2-(3,4-Difluorbenzylamino)ethyl]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1, mit 91% Ausbeute, F. p. 70–80°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,93 (t, J = 7, 2H), 3,315 (t, J = 7, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,76 (bs, 2H, NH2), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,81 (d, J = 7, 1H), 7,0–7,2 (m, 3H), 7,4–7,6 (m, 5H), 8,06 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 32,9, 49,2, 52,2, 107,1, 115,0, 117,1, 123,7, 124,2, 125,9, 126,1, 126,4, 126,7, 131,6, 132,0, 135,8, 137,8, 138,1, 148,1, 148,3, 148,8, 149,0, 150,6, 150,7, 151,3, 151,4, 157,4, 158,1.
    MS (%): 390 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H21N3F2·3/2HCl·1/2H2O·(C4H10O): C 63,78, H 6,40, N 7,97. Gefunden: C 63,94, H 5,95, N 7,89.
  • BEISPIEL 8
  • 6-{4-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzylamino)ethyl]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1, mit 80% Ausbeute, F. p. 75–95°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 3,02 (t, J = 7, 2H), 3,34 (t, J = 7, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,795 (s, 3H), 4,655 (bs, 2H, NH2), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,82 (d, J = 7,5, 1H), 7,4–7,6 (m, 5H), 8,08 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,5, 49,7, 54,0, 55,9, 60,7, 104,7, 106,9, 115,0, 123,8, 125,4, 125,70, 125,74, 126,1, 126,4, 126,7, 131,6, 132,1, 135,8, 136,3, 136,6, 137,8, 138,0, 153,1, 157,6, 158,1.
    MS (%): 444 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C27H29N3O3·2HCl·(C4H10O): C 63,05, H 7,00, N 7,11.
    Gefunden: C 63,04, H 6,70, N 6,96.
  • BEISPIEL 9
  • 6-{4-[2-(3-Chlorbenzylamino)ethyl]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3,4-Dichlorbenzylamin als Vorstufe. In diesem Fall entfernte die Reduktion mit Lithiumaluiniumydrid/Aluminiumchlorid eines der Chloratome, was die 3-Chlorbenzyl-Verbindung lieferte. Das Endprodukt wurde mit 73% Ausbeute, F. p. 60–75°C, als Hydrochlorid-Salz hergestellt.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,99 (t, J = 7, 2H), 3,30 (t, J = 7, 2H), 3,73 (bs, 2H), 4,675 (bs, 2H, NH2), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 7, 1H), 7,2–7,6 (m, 9H), 8,07 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,6, 49,7, 68,0, 107,0, 115,1, 123,9, 125,8, 126,1, 126,5, 126,8, 128,5, 129,5, 131,7, 132,2, 136,3, 137,8, 138,1, 157,7, 158,2.
    MS (%): 388 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H22N3Cl·HCl·H2O·1/2(C4H10O): C 65,13, H 6,31, N 8,76. Gefunden: C 64,84, H 6,25, N 8,35.
  • BEISPIEL 10
  • 6-(4-{2-[(Furan-2-ylmethyl)amino]ethyl}naphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1, mit 44% Ausbeute, F. p. 185–205°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 3,00 (d, J = 7, 2H), 3,295 (d, J = 7, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,68 (bs, 2H, NH2), 6,13 (bs, 1H), 6,26 (bs, 1H), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 7,5, 1H), 7,3–7,6 (m, 6H), 8,08 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,4, 46,1, 49,5, 106,9, 107,0, 110,0, 115,05, 123,8, 125,7, 126,0, 126,4, 126,7, 131,6, 132,1, 136,2, 137,7, 138,0, 141,75, 153,5, 157,6, 158,1.
    MS (%): 344 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C22H21N3·HCl·3/2H2O: C 64,23, H 6,25, N 10,21.
    Gefunden: C 64,42, H 6,04, N 9,86.
  • BEISPIEL 11
  • 6-{4-[2-(3,4-Dichlorbenzylamino)ethyl]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von Boranmethylsulfid anstelle der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid im Endschritt. Das Endprodukt wurde mit 68,5% Ausbeute, F. p. 145–170°C, als Nydrochlorid-Salz hergestellt.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,98 (t, J = 7, 2H), 3,295 (t, J = 7, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,60 (bs, 2H, NH2), 6,49 (d, J = 8, 1H), 6,85 (d, J = 7,5, 1H), 7,2–7,6 (m, 7H), 8,08 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,6, 49,7, 52,7, 107,0, 115,3, 123,8, 125,8, 125,9, 126,2, 126,5, 126,9, 127,3, 127,4, 129,9, 130,0, 130,2, 130,7, 131,7, 132,2, 132,3, 136,2, 138,1, 140,7, 157,8, 158,1.
    MS (%): 388 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H21N3Cl2·NCl·2H2O·1/2(C4H10O): C 58,71, H 5,87, N 7,90. Gefunden: C 58,35, H 5,92, N 6,62.
  • BEISPIEL 12
  • 6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Mit Bezug auf Schema 2
  • A. 4-Brom-1-benzyloxynaphthalin:
  • In einen 250 ml-Rundkolben, der mit einem Zugabetrichter und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 2,88 g (20 mMol) 1-Naphthol und 50 ml 1,2-Dichlorethan und tropfenweise über 10 Minuten unter Rühren eine Lösung von 9,64 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumtribromid in 30 ml 1,2-Dichlorethan gegeben. Nach weiterem 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit verdünntem wäßrigem Natriumbisulfit und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Mischung von Produkt und Tributylammonium-Salzen wurde direkt verwendet.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 7,22 (d, J = 8, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,50 (dt, J = 1,8, 1H), 8,05 (d, J = 8, 1H), 8,18 (d, J = 8 , 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 109,8, 111,4, 122,7, 125,3, 126,25, 126,7, 137,4, 129,9, 132,5, 153,0.
  • Das obige Öl wurde in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 3,57 ml (30 mMol) Benzylbromid und 5,53 g (40 mMol) Kaliumcarbonat behandelt, dann 14 Stunden refluxiert. TLC zeigte einen Hauptfleck bei Rf = 0,2 in 5% Methylenchlorid/Hexan. Die Reaktion wurde abgekühlt, in verdünnte wäßrige Salzsäure/Ethylacetat gegossen, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan als Eluent chromatographiet, was 5,8 g (93%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 5,22 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,4–7,7 (m, 8H), 8,21 (d, J = 8, 1H), 8,39 (d, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 70,3, 105,9, 113,6, 122,7, 126,1, 126,9, 127,0, 127,4, 127,9, 128,1, 128,7, 129,5, 132,6, 136,7, 154,3.
    MS (%): 314 (Molekülpeak + 1, 100).
  • B. 1-Benzyloxynaphthalin-4-boronsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens in Beispiel 1A wurden 5,95 g (19 mMol) 4-Brom-1-benzyloxynaphthalin mit 55% Ausbeute in das Produkt als weißen Festkörper, F. p. 149–152°C, überführt.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 5,18 (s, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,2–7,8 (m, 8H), 8,28 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 69,9, 104,5, 104,7, 122,2, 122,4, 124,8, 125,0, 126,5, 126,6, 127,6, 127,7, 127,9, 128,0, 128,5, 130,9, 132,9, 136,9.
  • C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-benzyloxy-1-naphthyl)pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 B, mit ~ 100% Ausbeute, als Öl.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,25 (s, 6H), 5,29 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8, 1H), 7,21 (d, J = 7,5, 1H), 7,3–7,6 (m, 9H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 70,1, 104,8, 106,8, 119,7, 122,5, 123,4, 125,2, 125,3, 125,9, 126,4, 126,9, 127,3, 127,9, 128,2, 128,6, 130,5, 132,0, 136,9, 138,0, 151,8, 155,0, 159,1.
    MS (%): 405 (Molekülpeak + 1, 100).
  • D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-hydroxy-1-naphthyl)-pyridin
  • In einen 125 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 1,53 g (3,795 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-benzyloxy-1-naphthyl)pyridin, 1,20 g (18,975 mMol) Ammoniumformiat, 100 mg 10%Palladium auf Kohle und 30 ml Ethanol gegeben. Die Reaktion wurde 4 Stunden refluxiert, wobei zusätzlicher Katalysator und zusätzliches Formiat nach 2 und 3 Stunden dazugegeben wurden, dann abgekühlt und mit Ethanol und Methylenchlorid durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat/wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem hellbraunen Festkörper eingedampft, 1,21 g (~100%).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,105 (s, 6H), 5,775 (s, 2H), 6,66 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8, 1H), 7,72 (t, J = 8, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,18 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,8, 106,7, 106,8, 107,6, 119,6, 122,55, 124,5, 124,7, 125,0, 126,5, 128,4, 128,5, 128,7, 132,0, 138,2, 151,5, 153,9, 159,3.
    MS (%): 315 (Molekülpeak + 1, 100).
  • E. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(2-carboethoxymethyloxy)-1-naphthyl)pyridin
  • In einen 125 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 1,19 g (3,795 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-hydroxy-1-naphthyl)pyridin, 0,505 ml (4,554 mMol) Ethylbromacetat, 1,05 g (7,59 mMol) Kaliumcarbonat und 25 ml Acetonitril gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden refluxiert, abgekühlt (TLC Rf = 0,6 in 1/1-Ethylacetat/Nexan), in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Kieselgel unter Verwendung von Nexan/Ethylacetat als Eluent chromatographiert, was 2,05 g (~ 100%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,31 (t, J = 7, 3H), 2,26 (s, 6H), 4,29 (q, J = 7, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,5–7,6 (m, 5H), 7,87 (t, J = 8, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,50 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,6, 14,2, 61,4, 65,7, 104,6, 107,0, 119,9, 122,6, 123,6, 125,3, 125,6, 125,8, 127,2, 128,0, 128,6, 131,4, 132,1, 138,3, 151,8, 154,3, 158,9, 168,6.
    MS (%): 401 (Molekülpeak + 1, 100).
  • F. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(2-carboxymethyloxy)-1-naphthyl)pyridin
  • In einen 125 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 1,52 g (3,795 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(2-carboethoxymethyloxy)-1-naphthyl)pyridin, 15 ml Tetrahydrofuran und 478 mg (11,385 mMol) Lithiumhydroxidhydrat in 15 ml Wasser gegeben, mit zusätzlichem Methanol, um eine Lösung aufrechtzuerhalten. Die Reaktion wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (LCMS M + 1 = 373), in verdünnte wäßrige Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Festkörper eingedampft, 1,27 g (90%).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,20 (s, 6H), 4,74 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,765 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,4–7,6 (m, 4H), 7,885 (t, J = 8, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,44 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,3, 65,3, 104,5, 106,9, 120,3, 122,6, 124,0, 125,0, 125,6, 125,7, 127,2, 128,0, 128,7, 130,8, 132,0, 138,6, 151,7, 154,3, 158,9, 170,9.
    MS (%): 373 (Molekülpeak + 1, 100).
  • G. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(2-(dimethylaminocarbonyl)methyloxy)-1-naphthyl)pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1D mit ~100% Ausbeute als Öl.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,225 (s, 6H), 2,97 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8, 1H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,4–7,6 (m, 4H), 7,90 (t, J = 8, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,38 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 35,8, 36,8, 67,9, 104,7, 106,8, 119,9, 122,2, 123,5, 125,4, 125,56, 125,63, 127,1, 128,1, 128,6, 131,2, 132,1, 138,2, 151,8, 154,1, 159,0, 167,7.
    MS (%): 400 (Molekülpeak + 1, 100).
  • H. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(2-(2-dimethylaminoethyl)methoxy)-1-naphthyl)pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1E mit ~100% Ausbeute als Öl.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,24 (s, 6H), 2,42 (s, 6H), 2,915 (t, J = 6, 2H), 4,30 (t, J = 6, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,5–7,7 (m, 4H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,37 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 46,2, 58,2, 67,0, 104,3, 106,8, 119,7, 122,5, 123,5, 125,2, 125,3, 123,8, 126,9, 128,3, 138,6, 130,4, 132,0, 138,1, 151,8, 155,3, 159,1.
    MS (%): 386 (Molekülpeak + 1, 100).
  • I. 6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 155 mg (0,403 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(2-(2-dimethylaminoethyl)methoxy)-1-naphthyl)pyridin, 500 mg Hydroxylaminhydrochlorid, 9 ml Ethanol und 1 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde 40 Stunden refluxiert (LCMS M + 1 = 308), abgekühlt, in verdünnte wäßrige Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 6 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 12 eingestellt und mit mehreren Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Festkörper eingedampft, 81 mg (65%), F. p. 98–106°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,395 (s, 6H), 2,89 (t, J = 6, 2H), 4,27 (t, J = 6, 2H), 4,65 (bs, 2H, NH2), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,4–7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 46,2, 58,2, 66,9, 104,2, 106,8, 115,2, 122,2, 125,1, 125,7, 125,8, 126,7, 127,2, 131,4, 132,2, 138,0, 154,7, 157,8, 158,2.
    MS (%): 308 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C19H21N3O·1/4H2O: C 73,17, H 6,95, N 13,47. Gefunden: C 73,18, H 7,00, N 13,43.
  • BEISPIEL 13
  • 6-[4-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12 mit 69% Ausbeute, F. p. 245–255°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,79 (bs, 4H), 2,685 (bs, 2H), 3,035 (t, J = 6, 2H), 4,30 (t, J = 6, 2H), 4,68 (bs, 2H, NH2), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,4–7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 23,6, 54,9, 55,0, 67,8, 104,2, 106,6, 115,1, 122,2, 125,0, 125,7, 125,8, 126,6, 127,3, 131,4, 132,2, 138,0, 154,7, 157,7, 158,2.
    MS (%): 334 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C21H23N3O2·HCl·1/2(C4H10O): C 63,30, H 6,82, N 9,48.
    Gefunden: C 62,23, H 6,41, N 9,56.
  • BEISPIEL 14
  • 6-(4-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]ethoxy}naphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12 mit 75% Ausbeute, F. p. 60–80°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 3,12 (t, J = 6, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,25 (t, J = 6, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,7–6,8 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 7,4–7,5 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,28 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 47,9, 53,5, 67,7, 100,9, 104,4, 106,6, 108,1, 108,7, 115,1, 121,3, 122,0, 125,1, 125,7, 125,8, 126,7, 127,3, 131,5, 132,2, 134,1, 138,0, 146,6, 147,8, 154,6, 157,6, 158,3.
    MS (%): 414 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C25H23N3O3·HCl·3/2H2O: C 62,96, H 5,71, N 8,81.
    Gefunden: C 63,17, H 5,63, N 8,48.
  • BEISPIEL 15
  • 6-{4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12 mit 61% Ausbeute, F. p. 130–150°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,83 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,105 (t, J = 6, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,37 (t, J = 6, 2H), 4,69 (bs, 2H, NH2), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,4–7,5 (m, 4H), 8,11 (m, 1H), 8,33 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 28,6, 51,6, 55,9, 56,1, 56,8, 67,0, 104,3, 106,6, 109,5, 111,3, 115,1, 122,2, 125,1, 125,7, 125,8, 125,9, 126,4, 126,7, 127,3, 147,2, 147,5, 154,6, 157,6, 158,2.
    MS (%): 456 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C28H29N3O3·2HCl·H2O: C 61,54, H 6,09, N 7,69.
    Gefunden: C 61,77, H 6,04, N 7,35.
  • BEISPIEL 16
  • 3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)naphthalin-1-yloxylethyl}-3-azabicyclo[3.1.01]-hex-6-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12 mit 63% Ausbeute (nach einem Deblockierungsschritt mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid, um eine t-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe zu entfernen), F. p. 140–155°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,35 (bs, 2H), 1,41 (s, 1H), 2,53 (bs, 2H), 2,93 (t, J = 6, 2H), 3,11 (m, 4H), 4,185 (t, J = 6, 2H), 4,67 (bs, 2H, NH2), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,4–7,5 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,8, 32,6, 54,0, 55,6, 67,7, 104,2, 106,6, 115,2, 122,2, 125,1, 125,7, 125,9, 126,6, 127,3, 132,1, 133,7, 138,0, 154,7, 157,7, 158,2.
    MS (%): 361 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C22H24N4O·2HCl·1/2(C4H10O): C 61,28, H 6,64, N 11,91.
    Gefunden: C 61,89, H 6,44, N 11,83.
  • BEISPIEL 17
  • 6-{4-[2-(4-Phenethylpiperazin-1-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12 mit 78%Ausbeute, F. p. 45–80°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,5–2,9 (m, 12H), 3,00 (t, J = 6, 2H), 4,325 (t, J = 6, 2H), 4,62 (bs, 2H), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 6,85 (d, J = 7, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,53, 53,14, 53,64, 57,135, 60,43, 66,61, 104,26, 106,49, 115,165, 122,10, 125,04, 125,43, 125,61, 125,94, 126,57, 127,15, 128,29, 128,61, 131,41, 132,40, 137,92, 140,23, 154,61, 157,67, 158,03.
    MS (%): 453 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C29H32N4O·3HCl·3/2H2O·(C4H10O): C 59,77, H 7,30, N 8,45. Gefunden: C 59,42, H 7,19, N 8,05.
  • BEISPIEL 18
  • 6-{4-[2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12 mit 59% Ausbeute, F. p. 70–90°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,25 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,035 (t, J = 6, 2H), 4,30 (t, J = 6, 2H), 4,59 (bs, 2H), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,4–7,6 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 35,14, 50,90, 53,95, 54,71, 64,63, 67,60, 104,19, 106,45, 115,21, 122,12 125,00, 125,60, 126,54, 126,72, 127,16, 137,92, 142,45, 147,38, 154,66, 156,33, 157,92.
    MS (%): 349 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C21H24N4O·2HCl·2(C4H10O)·1/3(CH2Cl2): C 58,92, H 7,87, N 9,37. Gefunden: C 58,93, H 7,84, N 7,77.
  • BEISPIEL 19
  • 6-[4-(2-Diisopropylaminoethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12 mit 97,5% Ausbeute als amorpher Festkörper.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,09 (d, J = 6,6, 12H), 3,01 (t, J = 7, 2H), 3,11 (m, 2H), 4,12 (t, J = 7, 2H), 4,62 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,47 (m, 4H), 8,14 (m, 1H), 8,35 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 20,94, 44,49, 49,61, 69,61, 104,27, 106,50, 115,22, 124,97, 125,70, 125,86, 126,59, 127,34, 131,20, 132,17, 137,98, 154,93, 157,90, 158,14.
    MS (%): 364 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C23H30N3O: 364,2389. Gefunden: 364,2383.
  • BEISPIEL 20
  • 6-[4-(2-Morpholin-4-ylethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12 mit 60% Ausbeute als amorpher Festkörper.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,66 (m, 4H), 2,96 (t, J = 6, 2H), 3,74 (m, 4H), 4,32 (t, J = 6, 2H), 4,60 (bs, 2H), 6,48 (d, J = 8, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 8,11 (m, 1H), 8,30 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 54,10, 57,55, 66,54, 66,94, 104,32, 106,49, 115,19, 122,02, 125,07, 125,61, 125,78, 126,60, 127,13, 131,42, 132,10, 137,97, 154,56, 157,59, 157,93.
    MS (%): 350 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C21H23N3O2·1/4H2O: C 72,18, H 6,63, N 12,03.
    Gefunden: C 71,62, H 6,67, N 11,69.
  • BEISPIEL 21
  • 6-[4-(2-Piperidin-1-ylethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12 mit 68% Ausbeute als amorpher Festkörper als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,45 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,93 (t, J = 6, 2H), 4,30 (t, J = 6, 2H), 4,66 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 8,11 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 24,19, 26,07, 55,08, 57,91, 66,66, 104,33, 106,54, 115,09, 122,22, 125,07, 125,75, 125,86, 126,62, 127,18, 131,46, 132,17, 137,94, 154,71, 157,75, 158,24.
    MS (%): 348 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C22H25N3O·2HCl·3N2O·1/4(C4H10O): C 56,04, H 7,26, N 8,52. Gefunden: C 56,20, H 7,11, N 8,27.
  • BEISPIEL 22
  • 6-{4-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12 mit 26% Ausbeute als amorpher Festkörper als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,96 (m, 4H), 3,16 (t, J = 6, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,42 (t, J = 6, 2H), 4,58 (bs, 2H), 6,48 (d, J = 8, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 8,12 (m, 1H), 8,36 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 28,96, 51,46, 56,43, 56,79, 66,94, 104,34, 106,45, 115,21, 122,10, 125,04, 125,57, 125,64, 125,84, 126,11, 126,52, 126,57, 127,16, 128,61, 131,46, 132,13, 133,98, 134,48, 137,92, 154,63, 157,73, 157,96.
    MS (%): 396 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C26H28N3O: 396,2076. Gefunden: 396,2080.
  • BEISPIEL 23
  • 6-{4-[2-(4-Dimethylaminopiperidin-1-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12 mit 73% Ausbeute als amorpher Festkörper als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,56 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,18, (m, 3H), 2,26 (s, 6H), 4,28 (t, J = 6, 2H), 3,10 (m, 2H), 4,28 (t, J = 6, 2H), 4,58 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,44 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 28,33, 29,70, 41,61, 53,65, 57,12, 62,11, 66,77, 76,76, 104,33, 106,51, 115,22, 122,15, 125,09, 125,70, 125,85, 126,64, 127,23, 131,49, 132,15, 137,97, 154,65, 157,80, 158,08.
    MS (%): 391 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H30N4O·3HCl·3H2O·1/2(C4H10O): C 52,84, H 7,50, N 9,48. Gefunden: C 52,65, H 7,78, N 9,38.
    HAMS Berechn. für C24H31N4O: 391,2498. Gefunden: 391,2485.
  • BEISPIEL 24
  • 6-[4-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • A. 4-Brom-1-fluornaphthalin
  • In einen 50 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 3,75 ml (5,0 g, 34,25 mMol) 1-Fluornaphthalin und 10 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 1,7 ml (5,5 g, 34,375 mMol) Brom über 3 Minuten. Die Reaktion wurde auf 50–60°C erwärmt, als sich über 2 Stunden HBr entwickelte, dann abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und über Nacht bei 0°C gehalten. Nach Filtration mit kaltem Methanol war das Produkt mit einem F. p. nahe Raumtemperatur 4,62 g (60%) eines gelben Öls.
  • 1H-NMR (δ, CDCl3): 7,02 (t, J = 8, 1H), 7,6–7,7 (m, 3H), 8,10 (d, J = 8,5, 1H), 8,20 (d, J = 8,5, 1H).
  • GCMS (%): 224/226 (Molekülpeak, Br79/Br8 1 100).
  • B. 4-Fluornaphthalin-1-boronsäure
  • In einen 250 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Septum und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 4,62 g (2,53 mMol) 4-Brom-1-fluornaphthalin und 100 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf –70°C abgekühlt, und 15,4 ml (24,64 mMol) einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan wurde tropfenweise über 5 Minuten dazugegeben. Die Reaktion wurde 10 Minuten bei –70°C gerührt, dann wurden 4,2 ml (3,59 g, 24,64 mMol) Triethylborat dazugegeben, und die Reaktion wurde 20 Minuten bei –70°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung gequencht, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (zweimal). Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan digeriert, was ein weißliches Pulver, 1,97 g (51%), als eine Mischung von Monoaryl- und Diarylboronsäure ergab.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 7,2–7,4 (m, 1H), 7,5–7,7 (m, 3H), 8,0–8,5 (m, 1H), 8,5 und 9,2 (m, 1H).
    APCl (-) (%): 189 (Molekülpeak –1, 60).
  • C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-fluornaphth-1-yl)pyridin
  • In einen 50 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 404 mg (2,13 mMol) 4-Fluornaphthalin-1-boronsäure 5,34 mg (2,13 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-brompyridin, 902 mg (8,51 mMol) Natriumcarbonat, 150 mg Tetrakistriphenylphosphin, 10 ml Ethanol und 2 ml Wasser gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht refluxiert, abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Vereinigung mit einem anderen Ansatz in größerem Maßstab wurde die vereinigte organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Eluent chromatographiert, was 4,27 g (85%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,25 (s, 6H), 5,92 (s, 2H), 7,1–7,2 (m, 2H), 7,4–7,6 (m, 4H), 7,95 (t, J = 8, 1H), 8,12 (d, J = 8, 1H), 8,19 (d, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,41, 106,97, 108,82, 109,02, 120,18, 120,78, 120,84, 123,42, 123,81, 123,96, 125,48, 126,20, 127,32, 127,68, 127,76, 128,56, 132,35, 133,90, 138,22, 151,87, 157,82, 158,30, 160,34.
    MS (%): 317 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C21H18N2F (Molekülpeak + 1): 317,1454. Gefunden: 317,1462.
  • D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-((N-benzyl)-4-piperidinyloxy)naphth-1-yl)-pyridin
  • In einen 20 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 121 mg (0,633 mMol) 4-Hydroxy-N-benzylpiperidin und 5 ml trockenes Dimethylformamid gegeben, gefolgt von 32 mg (0,791 mMol) Natriumhydrid (60 %ig in Öl). Die Reaktion wurde auf 70°C erwärmt, um die vollständige Bildung des Alkoholats sicherzustellen, und dann wurden 100 mg (0,316 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-fluornaphth-1-yl)pyridin in 2 ml trockenem Dimethylformamid dazugegeben, und die Reaktion wurde 10 Minuten bei 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Vereinigung mit einem anderen Ansatz in größerem Maßstab wurde die vereinigte organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Eluent chromatographiert, was 489 mg (54%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,04 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,44 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,6 (m, 7H), 7,90 (t, J = 8, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,39 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,55, 30,69, 50,43, 63,19, 72,54, 105,94, 106,84, 119,72, 122,68, 123,50, 125,22, 126,69, 126,90, 127,08, 128,27, 128,32, 128,67, 129,09, 129,19, 130,12, 132,22, 138,09, 138,40, 151,83, 153,75, 159,16.
    MS (%): 488 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C33H34N3O (Molekülpeak + 1): 488,2702. Gefunden: 488,2703.
  • E. 6-[4-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)napthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12I mit 93% Ausbeute, F. p. 265–285°C (Zers.), als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,9–2,1 (m, 4H), 2,41 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,68 (bs, 2H, NH2), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,2–7,5 (m, 9H), 8,12 (m, 1H), 8,37 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 30,65, 50,37, 63,10, 72,53, 106,05, 106,49, 115,08, 122,37, 124,97, 125,67, 126,52, 126,70, 126,97, 127,12, 128,16, 129,11, 131,24, 132,38, 137,89, 138,35, 153,16, 157,66, 158,16.
    MS (%): 410 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C27H27N3O·2HCl·5/3H2O: C 63,28, H 6,36, N 8,20.
    Gefunden: C 63,18, H 6,40, N 7,88.
  • BEISPIEL 25
  • 6-[4-(1-Benzylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 98% Ausbeute, F. p. 160–170°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,15 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,69 ABq, J = 13, Dn = 20, 2H), 4,74 (bs, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 8,1H), 7,2–7,6 (m, 9H), 8,14 (m, 1H), 8,38 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 32,37, 52,84, 60,17, 60,35, 77,0, 105,32, 106,52, 114,95, 122,40, 125,02, 125,70, 126,11, 126,62, 127,03, 127,12, 128,28, 128,82, 131,33, 132,28, 137,88, 138,70, 153,59, 157,59, 158,26.
    MS (%): 396 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C26H25N3O·2HCl·5/3H2O: C 62,65, H 6,13, N 8,43.
    Gefunden: C 62,73, H 6,06, N 8,40.
  • BEISPIEL 26
  • 6-[4-(4-Dimethylaminobutoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 71% Ausbeute, F. p. 78–90°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1 H-NMR (δ, CDCl3): 1,75 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,37 (m, 2H), 4,16 (t, J = 6, 2H), 4,63 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,4–7,6 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 24,33, 27,12, 45,31, 59,34, 67,90, 104,06, 106,44, 115,11, 122,09, 124,91, 125,57, 125,83, 126,49, 127,17, 131,12, 132,08, 137,88, 154,86, 157,73, 158,06.
    MS (%): 336 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C21H25N3O·2HCl·1/2(H2CO3)·5/4H20: C 55,91, H 6,66, N 9,10. Gefunden: C 55,89, H 6,89, N 8,80.
  • BEISPIEL 27
  • 6-[4-(Piperidin-4-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 88% Ausbeute, F. p. 65–75°C als freie Base und F. p. 205–220°C als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,80 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,71 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,4–7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,34 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 32,01, 43,63, 73,20, 106,09, 106,44, 114,95, 122,30, 124,94, 125,66, 126,49, 126,67, 127,05, 131,32, 132,35, 137,84, 153,03, 157,64, 158,19.
    MS (%): 320 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C20H21N3O·3/4(C4H8O2)·1/2H2O: C 70,03, H 7,15, N 10,65. Gefunden: C 70,30, H 6,77, N 10,99.
  • BEISPIEL 28
  • 6-[4-(Pyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 75% Ausbeute, F. p. 60–70°C als freie Base und 180–200°C als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,05 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,73 (bs, 2H), 4,94 (m, 1H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 7, 1H), 7,42 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,24 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,44, 46,13, 53,62, 76,81, 105,43, 106,47, 114,91, 122,06, 124,98, 125,70, 126,13, 126,54, 127,00, 131,35, 132,23, 137,82, 153,29, 157,56, 158,23.
    MS (%): 306 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C19H20N3O: 306,1606. Gefunden: 306,1608.
  • BEISPIEL 29
  • 6-[4-(1-Isobutylpiperidin-4-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 38% Ausbeute, F. p. 198–200°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 0,92 (d, J = 7, 6H), 1,81 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,16 (d, J = 7, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,59 (m, 3H), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,4–7,6 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,33 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 20,92, 25,59, 30,46, 50,83, 66,81, 72,56, 106,06, 106,42, 115,16, 122,30, 124,92, 125,63, 126,49, 126,70, 127,07, 131,24, 132,33, 137,89, 153,14, 157,76, 158,00.
    MS (%): 376 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H28N3O·2HCl·3/2H2O: C 60,63, H 7,21, N 8,84.
    Gefunden: C 60,77, H 7,30, N 8,48.
  • BEISPIEL 30
  • 6-[4-(1-Furan-2-ylmethylpiperidin-4-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 38% Ausbeute, F. p. 178–195°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,07 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 4,5 (bs, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,4–7,6 (m, 5H), 8,09 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 30,42, 49,93, 54,93, 72,00, 106,08, 106,44, 108,69, 109,98, 115,16, 122,30, 124,95, 125,61, 126,49, 126,70, 127,05, 131,29, 132,33, 137,89, 142,07, 151,74, 153,06, 157,73, 158,02.
    MS (%): 400 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C25H25N3O2·2HCl·9/4H2O: C 58,54, H 6,19, N 8,19.
    Gefunden: C 58,66, H 6,13, N 8,04.
  • BEISPIEL 31
  • 6-[4-(1-Isobutylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 45% Ausbeute, F. p. 78–85°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 0,94 (d, J = 7, 6H), 1,76 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,2–2,4 (m, 3H), 2,6–2,9 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 4,59 (bs, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 6,85 (d, J = 8, 1H), 7,4–7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,33 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 20,35, 21,02, 27,31, 32,20, 53,31, 60,50, 64,82, 105,29, 106,42, 115,15, 122,37, 124,92, 125,56, 126,16, 126,56, 127,05, 131,20, 132,21, 137,88, 153,66, 157,73, 158,03.
    MS (%): 362 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C23H28N3O: 362,2232. Gefunden: 362,2217.
  • BEISPIEL 32
  • 6-[4-(1-Furan-2-ylmethylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 46% Ausbeute, F. p. 140–160°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,15 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,7–2,9 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,72 (ABq, J = 7, Dn = 20, 2H), 4,60 (bs, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 6,44 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 7, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,44 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 32,34, 51,72, 52,53, 59,80, 76,70, 105,19, 106,47, 107,98, 110,03, 115,12, 122,37, 124,95, 125,57, 126,06, 126,59, 127,02, 131,30, 132,21, 137,89, 141,98, 152,21, 153,53, 157,67, 158,05.
    MS (%): 386 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H23N3O2·2HCl·9/4H2O: C 57,78, H 5,96, N 8,42.
    Gefunden: C 57,96, H 5,98, N 8,14.
  • BEISPIEL 33
  • 6-[4-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 90% Ausbeute, F. p. 179–187°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,00 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,645 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,76 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,78 (d, J = 7, 1H), 6,81 (d, J = 8, 1H), 7,41 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,33 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 30,46, 46,13, 52,35, 71,64, 105,93, 106,51, 114,88, 122,27, 124,95, 125,66, 126,47, 126,59, 127,07, 131,26, 132,32, 137,84, 153,02, 157,47, 158,26.
    MS (%): 334 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C2 1H23N3O·2HCl·H2O·(C4H8O): C 60,48, H 7,11, N 8,46.
    Gefunden: C 60,19, H 7,61, N 9,94.
  • BEISPIEL 34
  • 6-[4-(1-Methylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 77% Ausbeute, F. p. 138–145°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,10 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,395 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 4,69 (bs, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,81 (d, J = 8, 1H), 7,43 (m, 4H), 8,07 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 32,97, 42,10, 55,09, 62,34, 77,39, 105,13, 106,51, 115,04, 122,39, 124,94, 125,54, 126,03, 126,57, 126,99, 131,26, 132,21, 137,88, 153,53, 157,57, 158,15.
    MS (%): 320 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C20H21N3O·2HCl·3H2O: C 53,82, H 6,55, N 9,41.
    Gefunden: C 54,02, H 6,45, N 9,13.
  • BEISPIEL 35
  • 6-[4-(3-Dimethylaminopropoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 91,5% Ausbeute, F. p. 105–120°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,08 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,54 (t, J = 7, 2H), 4,18 (t, J = 6, 2H), 4,72 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 27,47, 45,41, 56,52, 66,39, 104,16, 106,47, 115,01, 122,03, 124,91, 125,63, 125,77, 126,47, 127,20, 131,17, 132,08, 137,85, 154,78, 157,63, 158,17
    MS (%): 322 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C20H23N3O·2HCl·7/2H2O: C 52,52, H 7,05, N 9,19.
    Gefunden: C 52,62, H 6,77, N 8,73.
  • BEISPIEL 36
  • 6-[4-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 89% Ausbeute, F. p. 220–228°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,41 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,78 (m, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,71 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,81 (d, J = 7, 1H), 7,43 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 19,61, 24,37, 25,15, 46,53, 47,33, 55,73, 73,44, 105,38, 106,47, 114,95, 122,07, 125,01, 125,73, 126,24, 126,54, 127,05, 131,29, 132,33, 137,84, 153,00, 157,56, 158,20.
    MS (%): 346 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C22H23N3O·2HCl·5/2H2O: C 57,02, H 6,52, N 9,07.
    Gefunden: C 57,07, H 6,27, N 8,88.
  • BEISPIEL 37
  • 6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • A. 4-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-1-benzyloxynaphthalin
  • In einen 250 ml-Rundkolben, der mit einem Zugabetrichter und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 2,96 g (20 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-ol und 50 ml 1,2-Dichlorethan und tropfenweise über 10 Minuten unter Rühren eine Lösung von 9,64 g (20 mMol) Tributylammoniumtribromid in 30 ml 1,2-Dichlorethan gegeben. Nach zusätzlichem 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Wasser, verdünntem wäßrigem Natriumbisulfit und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Mischung von Produkt und Tributylammoniumbromid wurde direkt verwendet.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,70 (m, 4H), 2,56 (t, J = 6, 2H), 2,61, (t, J = 6, 2H), 7,02 (AB, 2H), 8,0 (bs, 1 H, OH).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,2, 22,9, 23,8, 30,5, 114,0, 114,7, 126,6, 129,0, 136,7, 154,1.
  • Das obige Öl wurde in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 3,57 ml (30 mMol) Benzylbromid und 5,53 g (40 mMol) Kaliumcarbonat behandelt, dann 14 Stunden refluxiert. TLC zeigte einen Hauptfleck bei Rf = 0,3 in 10%Methylenchlorid/Hexan (mit Benzylbromid bei Rf = 0,4). Die Reaktion wurde abgekühlt, in verdünnte wäßrige Salzsäure/Ethylacetat gegossen, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan als Eluent chromatographiert, was 4,0 g (63%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,77 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 5,045 (s, 2H), 6,62 (d, J = 9, 1H), 7,3–7,5 (m, 6H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,2, 22,9, 24,0, 30,7, 69,9, 109,8, 116,7, 127,1, 127,9, 128,6, 129,1, 129,3, 137,2, 137,5, 155,6.
  • B. 5,6,7,8-Tetrahydro-1-benzyloxynaphthalin-4-boronsäure
  • Hergestellt wie in Beispiel 12B als weißer Festkörper nach Digerieren mit Hexan, F. p. 199–205°C, in 72% Ausbeute.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,72 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 5,005 (s, 2H), 6,66 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,4 (m, 5H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,6, 22,9, 23,4, 30,0, 107,8, 125,9, 127,0, 127,6, 128,4, 131,1, 137,5, 140,8, 156,9.
  • C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12C mit 100% Ausbeute als Öl.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,81 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,93 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8, 1H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,32 (d, J = 8, 1H), 7,4–7,6 (m, 6H), 7,89 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 22,5, 23,0, 24,0, 28,9, 69,8, 106,8, 108,2, 119,6, 123,1, 126,8, 127,2, 127,8, 127,9, 128,6, 128,7, 132,8, 136,8, 137,6, 138,0, 151,4, 156,8, 160,4.
    MS (%) 409 (Molekülpeak + 1, 100).
  • D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12D mit 100% Ausbeute als niedrigschmelzender Festkörper.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,3 (bs, 1H, OH), 6,51 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,35 (d, J = 8, 1H), 7,83 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,3, 22,3, 22,8, 23,3, 28,6, 106,6, 112,1, 119,7, 123,3, 124,2, 127,8, 128,7, 131,9, 136,6, 138,1, 151,2, 154,4, 160,5.
    MS (%): 319 (Molekülpeak + 1, 100).
  • E. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-carboethoxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12E mit 83,5% Ausbeute als Öl.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,31 (t, J = 7, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 4,26 (q, J = 7, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,35 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,4, 14,2, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 61,2, 65,5, 106,7, 107,8, 119,6, 123,0, 126,9, 127,7, 128,5, 133,4, 137,0, 138,1, 151,3, 156,0, 160,1, 169,0.
    MS (%): 405 (Molekülpeak + 1, 100).
  • F. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-carboxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12F mit 100% Ausbeute als Festkörper, F. p. 199 –206°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,62 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,66 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 6,58 (d, J = 8, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8, 1H), 7,80 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 12,95, 22,1, 22,6, 23,4, 28,4, 65,0, 106,5, 107,7, 119,9, 123,3, 126,7, 127,4, 128,5, 132,8, 136,6, 138,3, 151,1, 155,9, 160,1, 171,2.
    MS (%): 377 (Molekülpeak + 1, 100).
  • G. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(N,N-dimethylcarboxamido)methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12G mit 100% Ausbeute als Öl.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,76 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,16 (d, J = 8, 1H), 7,34 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,3, 22,2, 22,8, 23,6, 28,6, 35,7, 36,7, 67,7, 106,5, 107,7, 119,6, 122,9, 126,5, 127,8, 128,6, 133,2, 136,8, 138,0, 151,2, 155,9, 160,2, 168,1.
    MS (%): 404 (Molekülpeak + 1, 100).
  • H. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(N,N-dimethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12H mit 93% Ausbeute als Öl.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,69 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 2,73 (t, J = 7, 2H), 2,78 (m, 4H), 4,11 (t, J = 7, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,36 (d, J = 8, 1H), 7,81 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,3, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 46,2, 58,4, 66,6, 106,6, 107,6, 119,5, 122,95, 126,5, 127,7, 128,6, 132,4, 136,6, 137,9, 151,2, 156,9, 160,35.
    MS (%): 390 (Molekülpeak + 1, 100).
  • I. 6-[4-(N,N-Dimethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12I mit 57% Ausbeute als Hydrochlorid-Salz, F. p. 239–242°C aus Methanol/Isopropylether.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,64 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,67 (m, 4H), 2,74 (t, J = 6, 2H), 4,07 (t, J = 6, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,36 (d, J = 8, 1H), 6,62 (d, J = 8, 1H), 6,67 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,40 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,3, 22,8, 23,6, 28,1, 46,0, 58,2, 66,4, 106,0, 107,4, 114,3, 126,2, 126,8, 133,5, 136,2, 137,6, 156,3, 157,6, 158,8.
    MS (%): 312 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C19H25N3O·2HCl·1/4H2O: C 58,69, H 7,13, N 10,81.
    Gefunden: C 58,72, H 7,14, N 10,79.
  • 6-[4-(N,N-Dimethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Kann auch gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • J. 4-Brom-1-(N,N-dimethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin
  • In einen 1I-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 10,0 g (44 mMol) 4-Brom-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-ol (Beispiel 37A), 19 g (130 mMol) 2-Dimethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid, 30,3 g (220 mMol) pulverförmiges Kaliumcarbonat und 600 ml Acetonitril gegeben. Die Reaktion wurde 60 Stunden refluxiert, gefolgt von einer zusätzlichen Portion des Chlorids, und man refluxierte weitere 24 Stunden. Die Reaktion wurde abgekühlt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Eluent chromatographiert, was 8,55 g (65%) eines hellbraunen Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,72 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6, 2H), 4,01 (t, J = 6, 2H), 6,53 (d, J = 8, 1H), 7,28 (d, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,1, 22,8, 23,7, 30,5, 46,0, 538,2, 66,6, 109,2, 116,4, 128,8, 129,2, 137,2, 155,6.
    MS: 298/300 (Molekülpeak + 1).
  • K. 1-(N,N-Dimethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-4-boronsäure
  • In einen 1I-Dreihalsrundkolben, der mit einem Septum und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 8,55 g (28,7 mMol) 4-Brom-1-(2-dimethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf –70°C abgekühlt, und 13,8 ml (34,4 mMol) einer 2,5 M Lösung von Butyllithium in Hexanen wurde dazugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei –70°C gerührt, dann wurden 5,9 ml (34,4 mMol) Triethylborat dazugegeben, und die Reaktion wurde 2 Stunden bei –70°C gerührt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde mit wäßriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gequencht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan zu einem weißen Festkörper digeriert, 6,3 g (83,5%).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,79 (m, 4H), 2,44 (s, 6H), 2,68 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 8,03 (d, J = 8, 1H).
  • L. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(N,N-dimethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yllpyridin
  • In einen 500 ml Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurde 6,3 g (23,4 mMol) 1-(N,N-Dimethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-4-boronsäure, 6,0 g (23,4 mMol) 6-Brom-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin, 10,1 g (95,6 mMol) Natriumcarbonat, 552 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 200 ml Ethanol und 20 ml Wasser gegeben. Die Reaktion wurde 20 Stunden refluxiert, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, in 1 N Natriumhydroxid-Lösung aufgenommen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Eluent chromatographiert, was 7,67 g (82%) des Produkts als Öl lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,69 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 2,73 (t, J = 7, 2H), 2,78 (m, 4H), 4,11 (t, J = 7, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,36 (d, J = 8, 1H), 7,81 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,3, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 46,2, 58,4, 66,6, 106,6, 107,6, 119,5, 122,95, 126,5, 127,7, 128,6, 132,4, 136,6, 137,9, 151,2, 156,9, 160,35.
    MS (%): 390 (Molekülpeak + 1, 100).
  • Das Material wurde dann durch das in Beispiel 37I angegebene Verfahren mit 83% Ausbeute in 6-[4-(N,N-Dimethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin überführt.
  • BEISPIEL 38
  • 6-[4-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 58% Ausbeute als hygroskopischer Festkörper als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR(δ, CDCl3): 1,64 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 2,89 (t, J = 6, 2H), 4,10 (t, J = 6, 2H), 4,52 (bs, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,63 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,40 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,4, 22,9, 23,5, 23,7, 28,2, 54,9, 55,0, 67,4, 106,1, 107,5, 114,4, 126,3, 126,9, 133,5, 136,3, 137,7, 156,4, 157,7, 158,9.
    MS (%): 338 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C21H27N3O·2HCl.3H2O: C 54,31, H 7,60, N 9,05.
    Gefunden: C 54,00, H 7,83, N 9,19.
  • BEISPIEL 39
  • 6-{4-[2-(tert.-Butylmethylamino)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 93% Ausbeute, F. p. 65–90°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,08 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,325 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,79 (t, J = 6, 2H), 4,01 (t, J = 6, 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,64 (d, J = 8, 1H), 6,68 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,41 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,44, 22,89, 23,72, 26,07, 28,24, 36,67, 50,50, 67,89, 106,05, 107,50, 114,52, 126,21, 126,88, 133,32, 136,19, 137,73, 156,56, 157,65, 158,97
    MS (%): 354 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C22H31N3O·2HCl·3N2O: C 55,00, H 8,18, N 8,75.
    Gefunden: C 55,29, H 8,25, N 8,57.
  • BEISPIEL 40
  • 6-[4-(2-Diisopropylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 83% Ausbeute, F. p. 50–60°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,04 (d, J = 7, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,83 (t, J = 7, 2H), 3,05 (Septett, J = 7, 1H), 3,90 (t, J = 7, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,42 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 20,79, 22,37, 22,81, 23,63, 28,16 44,51, 49,42, 69,26, 105,99, 107,53, 114,39, 126,14, 126,79, 133,18, 136,12, 137,67, 156,51, 157,60, 158,88.
    MS (%): 368 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C23H33N3O·2HCl·5/2H2O·(C4H10O): C 57,95, H 9,01, N 7,15. Gefunden: C 57,74, H 8,62, N 7,25.
  • BEISPIEL 41
  • 6-[4-(2-Diethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 42% Ausbeute als hygroskopischer Festkörper als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,07 (t, J = 7, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,735 (m, 2H), 2,6–2,8 (m, 8H), 2,91 (t, J = 6, 2H), 4,05 (t, J = 6, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 8, 1H), 6,69 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,43 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 11,92, 22,35, 22,80, 23,60, 25,28, 28,11, 47,78, 51,67, 66,62, 105,96, 107,43, 114,43, 126,20, 126,77, 133,39, 136,20, 137,64, 156,43, 157,54, 158,91.
    MS (%): 340 (Molekülpeak + 1, 100).
  • BEISPIEL 42
  • 6-{4-(2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 67% Ausbeute als amorpher Festkörper als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,67 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,94 (m, 4H), 3,03 (t, J = 6, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6, 2H), 4,87 (bs, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 8, 1H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,0–7,2 (m, 5H), 7,43 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,39, 22,81, 23,73, 28,17, 28,82, 32,46, 51,37, 56,38, 56,86, 66,47, 106,29, 107,47, 114,25, 125,56, 126,10, 126,14, 126,53, 126,95, 128,61, 133,25, 133,98, 134,47, 136,30, 137,84, 156,31, 157,79, 158,46.
    MS (%): 400 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C26H30N3O: 400,2383. Gefunden: 400,2389.
  • BEISPIEL 43
  • 6-[4-(2-Piperidin-1-ylethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 93% Ausbeute als Schaum als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,42 (m, 2H), 1,58 (m, 6H), 1,74 (m, 2H) 2,51 (m, 4H), 2,67 (m, 4H), 2,79 (t, J = 6, 2H), 4,10 (t, J = 6, 2H), 4,535 (bs, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,63 (d, J = 8, 1H), 6,67 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,39 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,43, 22,87, 23,71, 24,18, 26,04, 28,23, 55,04, 58,01, 66,24, 106,05, 107,56, 114,37, 126,26, 126,88, 133,55, 136,26, 137,70, 156,38, 157,72, 158,90.
    MS (%): 352 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C22H23N3O·2HCl·2N2O·1/2(C4H10O): C 57,94, H 8,10, N 8,45. Gefunden: C 58,25, H 7,78, N 8,69.
  • BEISPIEL 44
  • 6-[4-(2-Morpholin-4-ylethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-1-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 67% Ausbeute als weißer amorpher Festkörper.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,64 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 2,81 (t, J = 6, 2H), 3,71 (m, 4H), 4,11 (t, J = 6, 2H), 4,45 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,66 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,43 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,39, 22,85, 23,72, 28,21, 54,16, 57,73, 66,26, 67,03, 106,12, 107,61, 114,53, 126,36, 126,88, 136,39, 137,80, 156,30, 157,57, 158,83.
    MS (%): 354 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C21H27N3O2·1/2H2O: C 69,59, H 7,79, N 11,59.
    Gefunden: C 69,61, H 7,51, N 11,56.
  • BEISPIEL 45
  • 6-{4-[2-(7,8-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 82% Ausbeute als weißer amorpher Festkörper als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,65 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,84, (m, 4H), 2,98 (t, J = 6, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,20, (t, J = 6, 2H), 4,52 (bs, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8, 1H), 6,68 (d, J = 8, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,42 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,44, 22,89, 23,79, 28,25, 29,09, 51,47, 56,57, 56,87, 66,69, 100,59, 106,11, 106,47, 107,57, 108,43, 114,46, 126,31, 126,92, 127,04, 127,51, 133,65, 136,38, 137,76, 145,67, 146,03, 156,35, 157,68, 158,87.
    MS (%): 444 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C27H29N3O3: C 73,11, H 6,59, N 9,47. Gefunden: C 73,37, H 7,19, N 8,96.
    HAMS Berechn. für C27H30N3O3: 444,2287. Gefunden: 444,2287.
  • BEISPIEL 46
  • 6-{4-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 100% Ausbeute als amorpher Festkörper als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,62 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,4–2,8 (m, 12H), 2,81 (t, J = 6, 2H), 4,09 (t, J = 6, 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,63 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,39 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,4, 22,9, 23,37, 28,2, 46,1, 53,37, 55,2, 57,3, 66,3, 106,1, 107,6, 114,4, 126,3, 126,9, 133,6, 136,3, 137,7, 156,3, 157,7, 158,9.
    MS (%): 367 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C22H30N4O·3HCl·H2O·1/2(C4H10O): C 54,29, H 7,59, N 10,55. Gefunden: C 54,20, H 7,59, N 10,50.
  • BEISPIEL 47
  • 6-{4-[2-(4-Dimethylaminopiperidin-1-yl)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 32% Ausbeute als amorpher Festkörper als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,54 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 2,12 (m, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,66 (m, 4H), 2,80 (t, J = 6, 2H), 3,03 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,64 (d, J = 8, 1H), 6,67 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,41 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,32, 22,78, 23,61, 28,27, 41,56, 53,55, 57,15, 62,04, 66,31, 105,96, 107,51, 114,36, 126,23, 126,79, 133,52, 136,22, 137,62, 149,63, 156,25, 157,56, 158,85.
    MS (%): 395 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C24H35N4O: 395,2807. Gefunden: 395,2811.
  • BEISPIEL 48
  • 6-[4-(Piperidin-3-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-lyamin
  • A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-N-(4-toluolsulfonyl)-(piperidin-3-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
  • In einen 125 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 2,0 g (6,3 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)pyridin, 4,0 g (9,4 mMol) 3-(Hydroxymethyl)-piperidindi-p-toluolsulfonat, 3,5 g (25,2 mMol) Kaliumcarbonat und 60 ml trockenes Dimethylformamid gegeben. Die Reaktion wurde 14 Stunden bei 140°C erwärmt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde gründlich mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Eluent chromatographiert, was 3,1 g (86%) eines weißen Festkörpers lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,25 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,77 (m, 4H), 2,15 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,6–3,9 (m, 5H), 5,87 (s, 2H), 6,66 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,18 (d, J = 8, 1H), 7,3–7,4 (m, 3H), 7,63 (m, 2H), 7,82 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 21,43, 22,19, 22,74, 23,53, 23,97, 26,44, 28,53, 35,74, 46,60, 49,30, 69,59, 106,48, 107,31, 119,42, 122,83, 126,39, 127,63, 128,55, 129,51, 132,52, 133,17, 136,62, 137,77, 143,34, 151,14, 156,50, 160,11.
    MS (%): 570 (Molekülpeak + 1, 100).
  • B. 6-[4-N-(4-Toluolsulfonyl)-(piperidin-3-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyiridin-2-ylamin
  • In einen 500 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 3,1 g (5,4 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-N-(4-toluolsulfonyl)-(piperidin-3-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin, 7,6 g (109 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 250 ml Ethanol und 25 ml Wasser gegeben. Die Reaktion wurde 5 Tage refluxiert, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und 1 N Salzsäure aufgenommen, und die organische Schicht wurde mit zusätzlichem Ethylacetat gewaschen und mit 6 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 12 eingestellt, dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was 2,87 g (100%) eines hellbraunen Schaums lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,16 (m, 1H), 1,6–1,8 (m, 7H), 2,2–2,4 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 3,7–3,9 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H), 6,395 (d, J = 8, 1H), 6,61 (d, J = 8, 1H), 6,64 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,62 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 21,53, 22,39, 22,85, 23,62, 24,09, 26,52, 28,23, 35,84, 46,70, 49,43, 69,70, 106,19, 107,36, 114,43, 126,35, 126,87, 127,73, 129,61, 133,16, 133,71, 136,44, 137,80, 143,42, 156,18, 157,67, 158,73.
    MS (%): 492 (Molekülpeak + 1, 100).
  • C. 6-[4-(Piperidin-3-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyiridin-2-ylamin
  • In einen Dreihalsrundkolben, der mit einem Kühler, einem Septum und einem N2-Einlaß versehen war, wurden 4,5 g (33,6 mMol) Aluminiumchlorid und 150 ml trockenes 1,2-Dimethoxyethan gegeben. Die Reaktion wurde auf 0 °C abgekühlt, und 79 ml (79 mMol) einer 1,0 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran wurden dazugegeben. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann auf –70°C abgekühlt, und eine Lösung von 2,77 g (5,6 mMol) 6-[4-N-(4-Toluolsulfonyl)-(piperidin-3-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin in 150 ml trockenem 1,2-Dimethoxyethan wurde über 10 Minuten dazugegeben. Die Reaktion wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt, dann 3 Tage am Rückfluß erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt, vorsichtig mit 1 N Salzsäure gequenscht, dann mit 6 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 12 eingestellt. Die Mischung wurde mit mehreren Portionen Methylenchlorid extrahiert, und die organische Schicht wurde mit wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid/Triethylamin als Eluent chromatographiert, was 784 mg (41,5%) eines weißlichen Festkörpers lieferte, der in das Hydrochlorid-Salz überführt wurde.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,21 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,6–2,0 (m, 8H), 2,4–2,6 (m, 2H), 2,66 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,57 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,60 (d, J = 8, 1H), 6,63 (d, J = 8, 1H), 7,39 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,4, 22,9, 23,6, 25,3, 27,6, 28,2, 36,6, 46,2, 49,3, 70,7, 106,2, 107,3 114,4, 126,4, 126,8, 133,5, 135,3, 137,8, 156,5, 157,8, 158,7.
    MS (%): 338 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C21H27N3O·1/2H2O: C 72,80, H 8,15, N 12,13. Gefunden: C 73,11, H 8,29, N 11,89.
  • BEISPIEL 49
  • 6-[4-(1-Methylpiperidin-3-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus Beispiel 48 durch reduktive Aminierung mit Formaldehyd in Ameisensäure mit 84,5% Ausbeute als gelber amorpher Festkörper als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,12 (m, 2H), 1,6–2,0 (m, 8H), 2,18 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,69 (m, 4H), 2,79 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 4,44 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,43 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,32, 22,80, 23,54, 24,83, 26,71, 28,16, 36,45, 46,60, 56,13, 59,30, 70,68, 105,98, 107,24, 114,49, 126,26, 126,74, 127,83, 133,29, 136,16, 137,68, 156,44, 157,49, 158,89.
    MS (%): 352 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C22H30N3O: 352,2389. Gefunden: 352,2365.
  • BEISPIEL 50
  • 6-[4-(1-Isobutylpiperidin-3-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronapthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus Beispiel 48 durch reduktive Aminierung mit Isobutyraldehyd mit 5,7% Ausbeute als heller braungelber amorpher Festkörper als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 0,90 (d, J = 6, 6H), 1,19 (m, 1H), 1,6–2,0 (m, 10H), 2,15 (m, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,83 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,435 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 20,99, 21,06, 22,42, 22,87, 23,61, 24,44, 25,36, 27,34, 28,22, 35,98, 54,48, 57,44, 67,05, 70,71, 106,19, 107,36, 114,54, 126,33, 126,86, 133,14, 136,24, 137,86, 156,58, 157,59, 158,82.
    MS (%): 394 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C25H36N3O: 394,2858. Gefunden: 394,2893.
  • BEISPIEL 51
  • 6-{4-[2-(7,8-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 12 mit 65% Ausbeute als amorpher Festkörper.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,85 (m, 2H), 2,93, (m, 2H), 3,15 (t, J = 6, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,415 (t, J = 6, 2H), 4,56 (bs, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,51 (d, J = 8, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,4–7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 28,9, 51,4, 56,4, 56,6, 66,8, 100,5, 104,3, 106,4, 106,5, 108,3, 115,3, 122,1, 125,1, 125,6, 125,8, 126,6, 26,8, 127,2, 131,3, 132,1, 138,0, 145,7, 146,0, 154,6, 157,6, 157,8.
    MS (%): 440 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C27H26N3O3: 440,1974. Gefunden: 440,1971.
  • BEISPIEL 52
  • 6-[7-(2-Dimethylaminoethoxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 ausgehend von 1-Indanol mit 57% Ausbeute, F. p. 215–218°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,00 (quin, J = 6, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,32 (s, 6H), 2,72 (t, J = 6, 2H), 2,86 (t, J = 7, 2H), 3,06 (t, J = 7, 2H), 4,10 (t, J = 6, 2H), 4,63 (bs, 2H), 6,32 (d, J = 8, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 6,76 (d, J = 8, 1H), 7,39 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,31, 29,56, 33,78, 46,07, 58,24, 66,46, 106,02, 109,34, 112,88, 127,97, 129,99, 132,66, 137,80, 144,30, 15,24, 157,34, 158,08.
    MS (%): 298 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C18H23N3O·2HCl·1/2H2O: C 56,99, H 6,91, N 11,08.
    Gefunden: C 56,59, H 6,93, N 11,01.
  • BEISPIEL 53
  • 6-[7-(2-Diisopropylaminoethoxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 63% Ausbeute als gelbbrauner amorpher Festkörper als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,06 (d, J = 6, 12H), 2,02 (quin, J = 7, 2H), 2,875 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,98 (m, 2H), 4,52 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 6,80 (d, J = 8, 1H), 7,41 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 20,71, 25,33, 29,56, 33,81, 44,65, 49,86, 68,95, 105,94, 109,31, 112,99, 127,99, 129,76, 132,48, 137,83, 144,27, 155,39, 157,45, 157,94.
    MS (%): 354 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C22H31N3O·2HCl·H2O·1/2(C4H10O): C 59,87, H 8,37, N 8,73. Gefunden: C 59,69, H 8,19, N 8,75.
  • BEISPIEL 54
  • 6-[7-(2-Morpholin-4-ylethoxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 93% Ausbeute als gelbbrauner amorpher Festkörper.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,01 (quin, J = 7, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,79 (t, J = 6, 2H), 2,86 (t, J = 7, 2H), 3,09 (t, J = 7, 2H), 3,71 (m, 4H), 4,14 (t, J = 6, 2H), 4,57 (bs, 2H), 6,33 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,40 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,20, 29,50, 33,73, 54,10, 57,56, 66,18, 66,92, 105,89, 109,33, 112,81, 127,91, 130,07, 132,59, 137,71, 144,29, 155,04, 157,26, 157,95.
    MS (%): 340 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C20H25N3O2: C 70,77, H 7,42, N 12,38. Gefunden: C 70,49, H 7,58, N 12,02.
  • BEISPIEL 55
  • 6-{7-[2-(7,8-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl)ethoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 81% Ausbeute als Schaum.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,04 (quin, J = 7, 2H), 2,8–3,0 (m, 8H), 3,11 (t, J = 7, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6, 2H), 4,63 (bs, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8, 1H), 6,81 (d, J = 8, 1H), 7,4–7,5 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,25, 28,83, 29,56, 33,75, 51,24, 56,29, 56,46, 66,49, 100,52, 105,99, 106,39, 108,34, 109,30, 112,86, 126,89, 127,28, 127,98, 129,88, 132,59, 137,82, 144,32, 145,63, 145,99, 155,12, 157,13, 157,87.
    MS (%): 430 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C26H28N3O3: 430,2160. Gefunden: 430,2131.
  • BEISPIEL 56
  • 6-{7-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 81% Ausbeute als gelbbrauner Festkörper, F. p. > 205°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,00 (quin, J = 7, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,4–2,7 (m, 8H), 2,8– 2,9 (m, 4H), 3,08 (t, J = 7, 2H), 4,13 (t, J = 6, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,40 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,20, 29,46, 33,72, 45,96, 53,55, 55,04, 57,08, 66,24, 105,85, 109,32, 112,86, 127,86, 129,97, 132,61, 137,69, 144,23, 155,08, 157,31, 157,87.
    MS (%): 353 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C21H29N4O: 353,2345. Gefunden: 353,2341.
  • BEISPIEL 57
  • 6-{7-[2-(tert.-Butylmethylamino)ethoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 96% Ausbeute, F. p. schäumt bei 110°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,10 (s, 9H), 2,005 (quin, J = 7, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7, 2H), 2,87 (t, J = 7, 2H), 3,07 (t, J = 7, 2H), 4,09 (t, J = 7, 2H), 4,79 (bs, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,40 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 14,11, 25,26, 25,89, 29,47, 32,51, 33,65, 36,50, 50,31, 67,47, 106,04, 109,13, 112,84, 128,01, 129,50, 132,33, 137,81, 144,07, 155,34, 156,10, 157,24, 158,05.
    MS (%): 340 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C21H30N3O: 340,2381. Gefunden: 340,2389.
  • BEISPIEL 58
  • 6-{7-[2-(4-Dimethylaminopiperidin-1-yl)ethoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 100% Ausbeute als amorpher Festkörper als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,60 (m, 2H), 1,82 (m, 3H), 2,00 (quin, J = 7, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,80 (t, J = 6, 2H), 2,85 (t, J = 7, 2H), 3,06 (t, J = 7, 2H), 4,15 (t, J = 6, 2H), 4,75 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 6,76 (d, J = 8, 1H), 7,405 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,22, 27,83, 29,47, 32,47, 33,63, 41,37, 53,51, 56,96, 61,98, 66,14, 106,04, 109,30, 112,86, 127,99, 129,77, 132,49, 137,81, 144,16, 155,09, 155,91, 157,20, 158,00.
    MS (%): 381 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C23H33N4O: 381,2669. Gefunden: 381,2654.
  • BEISPIEL 59
  • 6-[7-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 72% Ausbeute, F. p. 113–117°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,77 (m, 4H), 2,01 (quin, J = 7, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 3,08 (t, J = 7, 2H), 4,15 (t, J = 6, 2H), 4,52 (bs, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,73 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,40 (m, 4H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 23,53, 25,30, 29,57, 33,78, 54,88, 54,98, 67,37, 105,94, 109,36, 112,99, 127,97, 129,94, 132,65, 137,80, 144,28, 155,27, 157,45, 157,95.
    MS (%): 324 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C20H25N3O·2HCl·3/2H2O: C 56,74, H 7,14, N 9,92.
    Gefunden: C 56,40, H 7,07, N 9,48.
  • BEISPIEL 60
  • 6-[7-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethoxy)]indan-4-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 48% Ausbeute, F. p. 110–130°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,045 (quin, J = 7, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,87 (t, J = 6, 2H), 2,92 (t, J = 7, 2H), 3,13 (t, J = 7, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,16 (t, J = 6, 2H), 4,65 (bs, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 6,82 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,6 (m, 7H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,37, 29,67, 33,86, 43,04, 55,84, 62,74, 66,54, 106,04, 109,25, 112,94, 127,07, 128,04, 128,32, 129,06, 129,98, 132,62, 137,84, 139,06, 144,34, 155,34, 157,42, 158,13.
    MS (%): 374 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H27N3O·2HCl: C 64,57, H 6,55, N 9,41. Gefunden: C 64,52, H 6,88, N 9,38.
  • BEISPIEL 61
  • 6-[7-[(4-Phenethylpiperazin-1-yl)ethoxy]indan-4-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 41% Ausbeute, F. p. 105–130°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,995 (quin, J = 7, 2H), 2,5–2,9 (m, 16H), 3,08 (t, J = 7, 2H), 4,13 (t, J = 6, 2H), 4,61 (bs, 2H), 6,30 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,76 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,5 (m, 7H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,31, 29,57, 33,60, 33,82, 53,20, 53,69, 57,22, 60,55, 66,27, 105,95, 109,35, 112,82, 126,02, 128,00, 128,37, 128,66, 128,69, 130,07, 132,62, 137,76, 140,29, 144,30, 155,17, 157,34, 158,10.
    MS(%): 443 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C28H34N4O·2HCl: C 65,24, H 7,04, N 10,87. Gefunden: C 65,03, H 7,23, N 10,81.
  • BEISPIEL 62
  • 6-[7-[(4-Isobutylpiperazin-1-yl)ethoxy]indan-4-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 mit 92% Ausbeute, F. p. 170–190°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 0,85 (d, J = 6, 6H), 1,73 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 2,04 (d, J = 7, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,79 (t, J = 7, 2H), 2,84 (t, J = 7, 2H), 3,07 (t, J = 7, 2H), 4,13 (t, J = 6, 2H), 4,57 (bs, 2H), 6,32 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,76 (d, J = 8, 1H), 7,38 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,16, 25,28, 29,45, 33,69, 53,47, 53,70, 57,16, 66,22, 66,84, 105,82, 109,32, 112,79, 127,88, 129,96, 132,56, 137,65, 144,20, 155,12, 157,33, 157,92.
    MS (%): 395 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H34N4O·3HCl·H2O: C 55,23, H 7,53, N 10,73.
    Gefunden: C 55,51, H 7,72, N 10,46.
  • BEISPIEL 63
  • 6-[4-(2-Aminocyclohexyloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 96% Ausbeute, F. p. 218–230°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,36 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,0–2,4 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,62 (bs, 2H), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 6,93 (d, J = 8, 1H), 7,4–7,6 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 24,30, 24,49, 29,60, 33,36, 54,87, 83,58, 106,14, 106,51, 115,12, 122,07, 125,00, 125,71, 126,50, 126,57, 127,12, 131,32, 132,28, 137,94, 153,86, 157,64, 158,05.
    MS (%): 334 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C21H23N3O·2HCl·1/4H2O·1/2(C4H8O): C 60,73, H 6,54, N 9,24. Gefunden: C 60,63, H 6,58, N 9,10.
  • BEISPIEL 64
  • 6-[4-(Piperidin-3-ylmethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 38% Ausbeute, F. p. 164–185°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,2–1,4 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,8–3,0 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,71 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,78 (d, J = 8, 1H), 6,82 (d, J = 8, 1H), 7,4–7,6 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,72, 27,81, 36,93, 46,67, 49,84, 71,04, 103,97, 106,55, 115,05, 122,04, 125,02, 125,60, 125,73, 126,60, 127,17, 131,17, 132,05, 137,95, 154,79, 157,60, 158,13.
    MS (%): 334 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C21H23N3O·2HCl·1/2H2O·1/4(C4H8O): C 60,41, H 6,45, N 9,61. Gefunden: C 60,33, H 6,50, N 9,28.
  • BEISPIEL 65
  • 6-[4-(1-Isobutylazetidin-3-yloxy)napthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 57% Ausbeute, F. p. 133–148°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 0,91 (d, J = 6, 6H), 1,65 (Septett, J = 6, 1H), 2,37 (d, J = 7, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,56 (bs, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,59 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 7,3–7,5 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,30 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 20,89, 27,19, 62,17, 67,03, 68,54, 104,60, 106,61, 115,26, 122,16, 125,20, 125,66, 125,73, 126,78, 127,05, 131,87, 132,25, 138,04, 152,89, 157,70, 158,04.
    MS (%): 348 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C22H25N3O·2HCl·1/2H2O·(C4H8O): C 60,35, H 7,01, N 8,12. Gefunden: C 60,50, H 7,05, N 8,00.
  • BEISPIEL 66
  • 6-[4-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 93% Ausbeute, F. p. 260–275°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,0–2,3 (m, 8H), 2,305 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 4,59 (bs, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 7, 1H), 7,4–7,6 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,81, 35,97, 40,52, 59,84, 69,09, 104,46, 106,38, 115,09, 122,16, 125,00, 125,70, 126,31, 126,47, 127,12, 130,74, 132,39, 137,89, 153,06, 157,79, 158,00.
    MS (%): 360 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C23H25N3O·1/2(CO2) (d. h. ½ Carboxylat): C 73,99, H 6,61, N 11,02. Gefunden: C 74,00, H 6,65, N 10,85.
  • BEISPIEL 67
  • 6-[4-(1-Furan-2-ylmethylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 50% Ausbeute, F. p. 75–90°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 3,34 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,58 (bs, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8, 1H), 6,57 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 7, 1H), 7,3–7,5 (m, 5H), 8,09 (m, 1H), 8,30 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 54,99, 61,12, 66,84, 104,54, 106,57, 107,86, 110,06, 115,18, 122,07, 125,15, 125,63, 126,72, 126,95, 131,79, 132,16, 138,01, 142,28, 151,47, 152,74, 157,49, 157,90.
    MS (%): 372 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C23H22N4O2: 372,1712. Gefunden: 372,1690.
  • BEISPIEL 68
  • 6-[4-(Pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 48 unter Verwendung von R-N-t-BOC-pyrrolidin-2-methanol, gefolgt von der Umwandlung in das Tosylat und Alkylierung mit 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)pyridin, dann Deblockieren, was einen gelbbraunen Festkörper mit 95% Ausbeute als Hydrochlorid-Salz liefert.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,63 (m, 3H), 1,74 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,68 (m, 4H), 2,96 (AB, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,56 (bs, 2H), 6,37 (d, J = 8,1H), 6,63 (d, J = 7, 1H), 6,67 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,40 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,31, 22,77, 23,57, 25,28, 27,91, 28,13, 46,50, 57,42, 70,65, 106,06, 107,50, 114,32, 126,16, 126,80, 133,51, 136,22, 137,67, 156,28, 157,63, 158,72.
    MS (%): 324 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C20H26N3O: 324,2076. Gefunden: 324,2055.
  • BEISPIEL 69
  • 6-[4-(1-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 unter Verwendung von S-(-)-1-Methyl-2-pyrrolidinmethanol, was nach Deblockierung mit 88% Ausbeute einen gelbbraunen Festkörper lieferte, F. p. 80–95°C, αD = –36,47° (c = 1, CH2Cl2).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 4,13 (AB, 2H), 4,63 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 23,00, 28,92, 41,87, 57,79, 64,27, 71,57, 104,06, 106,45, 115,09, 122,07, 124,97, 125,64, 125,73, 126,01, 126,53, 127,20, 131,29, 132,06, 137,89, 154,78, 157,69, 158,07.
    MS (%): 334 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C21H23N3O·1/3H2O: C 74,31, H 7,03, N 12,38. Gefunden: C 74,11, H 7,19, N 12,22.
  • BEISPIEL 70
  • 6-[4-(2-Aminocyclohexyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 48 über die folgende Vierstufen-Sequenz: 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin wurde zuerst mit 2-Chlorcyclohexanon unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base und einer katalytischen Menge von Natriumiodid 24 Stunden bei 80°C in Dimethylformamid alkyliert, mit 92% Ausbeute. Das resultierende Keton wurde unter Verwendung von O-Methylhydroxylaminhydrochlorid und Triethylamin in Methanol am Rückfluß über 16 Stunden mit 81% Ausbeute in dem Oximmethylether überführt. Der Oximether wurde dann unter Verwendung von Boranmethylsulfid in Tetrahydrofuran am Rückfluß über 2 Tage, gefolgt von Refluxieren in Ethanol mit Natriumcarbonat und Cäsiumfluorid über 16 Stunden, mit 12% Ausbeute zu dem Amin reduziert. Das Amin wurde dann mit Hydroxylaminhydrochlorid in refluxierendem wäßrigem Ethanol deblockiert, was das gewünschte Endprodukt mit 89% Ausbeute als gelbbraunen Festkörper nach Überführung in das Hydrochlorid-Salz lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,2–1,5 (m, 6H), 1,6–1,9 (m, 6H), 2,70 (m, 4H), 2,94 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,55 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,43 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 20,3, 22,4, 22,37, 23,7, 23,9, 27,4, 28,2, 30,9, 52,1, 75,8, 106,1, 108,6, 114,4, 126,8, 127,0, 133,1, 136,5, 137,7, 154,9, 157,6, 158,7.
    MS (%): 338 (Molekülpeak + 1, 100).
    HAMS Berechn. für C21H28N3O: 338,2232. Gefunden: 338,2256.
  • BEISPIEL 71
  • 6-[4-(Azetidin-2-ylmethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 unter Verwendung von L-Azetidin-2-carbonsäure als Vorstufe zu N-t-BOC-azetidin-2-methanol als Reagens zur Zugabe zu 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-fluornaphth-1-yl)pyridin, gefolgt von der Entfernung von Blockierungsgruppen, was mit 45% Ausbeute einen Festkörper lieferte, F. p. 135–150°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,33 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 3,4 (bs, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,625 (bs, 2H), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 23,93, 44,25, 57,45, 72,10, 104,39, 106,54, 115,15, 122,00, 125,04, 125,63, 125,73, 126,63, 127,15, 131,50, 132,06, 137,95, 154,59, 157,62, 158,03.
    MS (%): 306 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C19H19N3O·2HCl·3/2H2O·1/2(C4H8O): C 56,13, H 6,28, N 9,35. Gefunden: C 56,24, H 6,52, N 9,05.
  • BEISPIEL 72
  • 6-[4-(1-Pyridin-3-ylmethylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 24% Ausbeute, F. p. 150–180°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 3,29 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,57 (bs, 2H), 5,005 (m, 1H), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,56 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8, 1H), 7,5–7,6 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,54 (s, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 60,9, 61,4, 66,8, 104,5, 106,6, 115,1, 122,0, 123,4, 125,5, 125,7, 126,7, 126,9, 132,0, 132,2, 133,3, 136,0, 138,0, 148,7, 149,8, 152,7, 157,5, 158,0.
    MS (%): 383 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H22N4O·3HCl·3N2O·1/3(C4H8O): C 53,39, H 5,95, N 9,83. Gefunden: C 53,22, H 6,18, N 9,43.
  • BEISPIEL 73
  • 6-[4-(Azetidin-3-ylmethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24, wobei N-BOC-azetidin-3-methanol zu 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-fluornaphth-1-yl)pyridin gegeben wurde, wie in Beispiel 24D, gefolgt von der aufeinanderfolgenden Entfernung der BOC- und Pyrrolyl-Schutzgruppe, wobei die Endstufe mit 75% Ausbeute stattfand, F. p. 88–110°C, als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 3,27 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,25 (d, J = 6, 2H), 4,63 (bs, 2H), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,4–7,6 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 34,2, 49,8, 69,8, 104,2, 106,5, 115,1, 122,0, 125,0, 125,4, 125,6, 125,7, 126,6, 127,1, 131,4, 132,0, 138,0, 154,7, 157,6, 158,1.
    MS (%): 306 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C19H19N3O·2HCl·2H2O·3/2(C4H8O): C 57,25, H 7,00, N 8,04. Gefunden: C 57,47, H 7,14, N 8,21.
  • BEISPIEL 74
  • 6-[4-(1-Pyridin-2-ylmethylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 mit 24% Ausbeute, F. p. 97–120°C, als Hydrochlorid-Salz aus Tetrahydrofuran.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 3,42 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,015 (m, 2H), 4,62 (bs, 2H), 5,045 (m, 1H), 6,47 (d, J = 8 , 1H), 6,57 (d, J = 8 , 1H), 6,82 (d, J = 7, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,3–7,5 (m, 5H), 7,64 (t, J = 8 , 1H), 8,07 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,55 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 61,62, 64,89, 67,10, 104,52, 106,64, 115,14, 122,09, 122,13, 122,42, 125,18, 125,60, 126,73, 126,92, 131,75, 132,16, 136,58, 138,04, 149,30, 152,77, 157,41, 157,76, 157,96.
    MS (%): 383 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H22N4O·3HCl·7/4H2O: C 55,08, H 5,49, N 10,70.
    Gefunden: C 55,44, H 5,61, N 10,31.
  • BEISPIEL 75
  • 6-[4-(N-Methylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 unter Verwendung von Formaldehyd in Methanol mit Natriumcyanborhydrid bei Raumtemperatur mit 30% Ausbeute, F. p. 240–255°C, als Hydrochlorid-Salz aus Tetrahydrofuran.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,45 (s, 3H), 2,75 (bs, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 6,47 (d, J = 8 , 1H), 6,55 (d, J = 8 , 1H), 6,80 (d, J = 7, 1H), 7,3–7,5 (m, 4H), 8,03 (m, 1H), 8,28 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 45,81, 63,07, 66,19, 104,44, 106,84, 115,08, 121,97, 125,23, 125,43, 125,57, 126,76, 126,87, 131,82, 132,15, 138,14, 152,56, 157,13, 158,05.
    MS (%): 306 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C19H19N3O·2HCl·2N2O: C 55,08, H 6,08, N 10,14.
    Gefunden: C 55,34, H 6,01, N 9,82.
  • BEISPIEL 76
  • 6-[4-(N-Isopropylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 24 als Nebenprodukt der Reaktion, die für die Herstellung von Beispiel 75 verwendet wurde, aus Aceton in dem Methanol mit 19% Ausbeute, F. p. 120–135°C, als Hydrochlorid-Salz aus Tetrahydrofuran.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 0,99 (d, J = 6, 6H), 2,49 (Septett, J = 6, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,65 (bs, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8 , 1H), 6,60 (d, J = 8 , 1H), 6,81 (d, J = 6, 1H), 7,4–7,5 (m, 4H), 8,03 (m, 1H), 8,27 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 19,30, 50,44, 58,78, 65,40, 104,52, 106,81, 115,12, 122,00, 125,20, 125,45, 125,56, 126,73, 126,89, 131,78, 132,15, 138,15, 152,66, 157,21, 158,02.
    MS (%): 332 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C21H23N3O·2HCl·2N2O: C 57,02, H 6,61, N 9,50.
    Gefunden: C 57,04, H 6,51, N 9,29.
  • BEISPIEL 77
  • 6-[4-(2-Dimethylaminethoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 37 unter Verwendung von 4-Hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten als Ausgangsmaterial, das wie folgt hergestellt wurde: 8 g (71,4 mMol) 2-Hydroxypyron (Syn. Commun., 5, 461, (1975)) und 20 ml Cyclohepten wurden in einem verschlossenen Rohr 24 Stunden bei 150°C umgesetzt, was 1-Oxo-3,4,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzocyclohepten mit 49,5 Ausbeute ergab, gefolgt von der Reaktion mit Isopropenylacetat, was das Enolacetat liefert, und Behandlung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon bei 90°C über 1,5 Stunden (siehe J. Med. Chem., 37, 3803 (1994)), was 4-Acetoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten mit 69% Ausbeute als Öl lieferte. Die Hydrolyse mit 3,7 Äquivalenten pulverförmigem Kaliumhydroxid in Ethanol bei Raumtemperatur über 2 Stunden ergab nach Reinigung durch Säulenchromatographie eine Ausbeute von 44% des gewünschten 4-Hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptens als weißen Festkörper. Die verbleibenden Stufen in der Sequenz folgten dann Beispiel 48. Die Endstufe fand mit 89% Ausbeute statt, was das Produkt als amorphen Festkörper als Hydrochlorid-Salz aus Ether ergab.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,58 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,75 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 4,06 (t, J = 6, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8 , 1H), 6,62 (d, J = 8 , 1H), 6,74 (d, J = 8 , 1H), 7,10 (d, J = 8 , 1H), 7,41 (d, J = 8 , 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,51, 27,36, 27,75, 31,21, 32,46, 46,03, 58,35, 67,43, 105,94, 109,95, 114,72, 127,58, 132,85, 133,74, 137,54, 142,88, 155,43, 157,74, 159,32.
    MS (%): 326 (Molekülpeak + 1, 100).

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00880001
    in der der Ring A ein ankondensierter 5- bis 7-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Ring ist, in dem null bis zwei der Ringglieder Heteroatome sind, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass zwei benachbarte Ringglieder nicht beide Heteroatome sein können; X Sauerstoff oder eine Bindung ist; n eine ganze Zahl von zwei bis sechs ist; und R1 und R2 unabhängig aus (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Tetrahydronaphthalin und Aralkyl ausgewählt sind, wobei das Aryl und die Aryl-Einheit des Aralkyls Phenyl oder Naphthyl ist und die Alkyl-Einheit gerade oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und wobei das (C1-C6)-Alkyl, das Aryl, das Tetrahydronaphthalin und die Aryl-Einheit des Aralkyls gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Nitro, Hydroxy, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkylamino ausgewählt sind; oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie geknüpft sind, einen Piperazin-, Azetidin-, Piperidin- oder Pyrrolidin-Ring oder einen azabicyclischen Ring bilden, der 6 bis 14 Ringglieder enthält, von denen 1 bis 3 Stickstoff sind und von denen der Rest Kohlenstoff ist; und wobei der Piperazin-, Azetidin-, Piperidin- und Pyrrolidin-Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die unabhängig aus (C1-C6)-Alkyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [Di(C1-C6)-alkyl]amino, Phenyl-substituierten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ring-Stickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl ausgewählt sind und wobei die Phenyl-Einheiten von irgendeinem der vorangehenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise null bis zwei Substituenten, substituiert sein können, welche unabhängig aus Halogen, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3 ausgewählt sind; R1 oder R2 auch mit der (CH2)n-Gruppe verbunden sein kann, um einen Ring mit 4 bis 7 Gliedern zu bilden; und das pharmazeutisch annehmbare Salz derartiger Verbindungen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der NR1R2 ein gegebenenfalls substituierter Piperidin-, Azetidin-, Piperazin- oder Pyrrolidin-Ring oder ein 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin-Ring ist; und wobei der Piperazin-, Azetidin, Piperidin- und Pyrrolidin-Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten, substituiert sein können, die unabhängig aus (C1-C6)-Alkyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [Di-(C1-C6)-alkyl]amino, Phenylsubstituierten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl ausgewählt sind und wobei die Phenyl-Einheiten von irgendeinem der vorangehenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten, substituiert sein können, welche unabhängig aus Halogen, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3 ausgewählt sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, in der NR1R2 einen azabicyclischen Ring mit der Formel
    Figure 00900001
    bildet, in der R3 und R4 aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl Naphthyl, (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-, HC(=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, Phenyl-C(=O)-, Naphthyl-C(=O)- und R6R7NC(=O)- ausgewählt sind, worin R6 und R1 unabhängig aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl ausgewählt sind; und R5 aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(C1-C6)-alkylund Naphthyl-(C1-C6)-alkyl- ausgewählt ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen, Schlaganfall, akuten und chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsverletzung, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, Depression, Parkinson-Krankheit, multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativer Krankheit, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, chemischen Abhängigkeiten und Suchtkrankheiten, Emesis, Epilepsie, Angst, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und -induzierten Entzugserscheinungen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Huntington-Krankheit, Glaukom, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs in einem Säuger, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die bei der Behandlung oder Verhütung eines derartigen Zustandes wirksam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 und der pharmazeutischen Salze derselben für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen, Schlaganfall, akuten und chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsverletzung, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativer Krankheit, Neuronentoxizität, Depression, Parkinson- krankheit, Alzheimer-Krankheit, chemischen Abhängigkeiten und Suchtkrankheiten, Emesis, Epilepsie, Angst, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und -induzierten Entzugserscheinungen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Huntington-Krankheit, Glaukom, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs in einem Säuger.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung der Stickoxidsynthase (NOS) in einem Säuger nach Anspruch 1, umfassend eine NOS-inhibierende wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  7. Verwendung einer NOS-inhibierenden wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutischen Salzes derselben für die Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von NOS in einem Säuger.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen, Schlaganfall, akuten und chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsverletzung, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativer Krankheit, Neuronentoxizität, Depression, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, chemischen Abhängigkeiten und Suchtkrankheiten, Emesis, Epilepsie, Angst, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und -induzierten Entzugserscheinungen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Huntington-Krankheit, Glaukom, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs in einem Säuger, umfassend eine NOS-inhibierende wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  9. Verwendung einer NOS-inhibierenden wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutischen Salzes derselben für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen, Schlaganfall, akuten und chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsverletzung, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativer Krankheit, Neuronentoxizität, Depression, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, chemischen Abhängigkeiten und Suchtkrankheiten, Emesis, Epilepsie, Angst, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und -induzierten Entzugserscheinungen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Huntington-Krankheit, Glaukom, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs in einem Säuger.
  10. Die Verbindungen: 6-(4-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]ethyl}naphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin 6-{4-[2-(3,4-Difluorbenzylamino)ethyl]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin 6-{4-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzylamino)ethyl]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin 6-{4-[2-(3-Chlorbenzylamino)ethyl]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin 6-(4-{2-[(Furan-2-ylmethyl)amino]ethyl}naphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin 6-{4-[2-(3,4-Dichlorbenzylamino)ethyl]naphthalin-1-yl}pyridin-2-ylamin 6-(4-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]ethoxy}naphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin 6-[4-(1-Benzylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin 6-[4-(Pyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin 6-[4-(1-Isobutylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin 6-[4-(1-Furan-2-ylmethylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin 6-[4-(1-Methylpyrrolidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin 6-[4-(2-Aminocyclohexyloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin 6-[4-(Piperidin-3-ylmethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin 6-[4-(1-Isobutylazetidin-3-yloxy)naphthalinl-yl]pyridin-2-ylamin 6-[4-(1-Furan-2-ylmethylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin 6-[4-(Pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin 6-[4-(2-Aminocyclohexyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin 6-[4-(Azetidin-2-ylmethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin 6-[4-(1-Pyridin-3-ylmethylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin 6-[4-(1-Pyridin-2-ylmethylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin 6-[4-(N-Methylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin 6-[4-(N-Isopropylazetidin-3-yloxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
IL138899A0 (en) 1998-04-10 2001-11-25 Japan Tobacco Inc Amidene derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
ES2235475T3 (es) * 1998-06-03 2005-07-01 Pfizer Products Inc. 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados como inhibidores de oxido nitrico sintasa.
EE200100084A (xx) * 1998-08-11 2002-08-15 Pfizer Products Inc. NOS inhibiitorite uued farmatseutilised kasutusv�imalused
KR20010114213A (ko) 1999-02-25 2001-12-31 실버스타인 아써 에이. 접합 고리 치환기를 함유한 2-아미노피리딘
GB0004152D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004149D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
FR2805818B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
NZ524741A (en) * 2000-08-16 2005-01-28 Upjohn Co Heterocyclic amines, phenylazacycloalkanes, cabergoline and aromatic bicyclic amines for the treatment of alcohol, nicotine and drug addiction
AU2002342244B2 (en) 2001-05-15 2005-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as PPAR-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
DE10159922A1 (de) * 2001-12-06 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-1H-indol-Derivate
CA2490152C (en) 2002-07-03 2009-04-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazole derivatives and their use as insulin sensitizers
RU2323217C2 (ru) * 2002-08-14 2008-04-27 Ньюросерч А/С Новые хинуклидиновые производные и их применение
PL375779A1 (en) 2002-08-30 2005-12-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-arylthiazole compounds as pparalpha and ppargamma agonists
CN100577660C (zh) 2002-09-12 2010-01-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为ppar激动剂用于治疗糖尿病的n-取代-1h-吲哚-5-丙酸化合物
US20040092741A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Pfizer Inc Substituted pyridines via boronic acid coupling
PL377320A1 (pl) 2002-11-25 2006-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne indolilowe
US7160876B2 (en) 2003-12-22 2007-01-09 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7655657B2 (en) 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20080194547A1 (en) * 2004-07-09 2008-08-14 Glaxo Group Limited Antibacterial Agents
JP2008523058A (ja) * 2004-12-10 2008-07-03 アボット・ラボラトリーズ 縮合ビシクロ複素環置換キヌクリジン誘導体
WO2009029617A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Diarylamine-substituted quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2009029592A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic-substituted quinolones useful as nitric oxide synthase inhibitors
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
DE102008054141A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Patent Gmbh Neue Materialien für organische Elektrolumineszenzvorrichtungen
DE102009033371A1 (de) 2009-07-16 2011-05-12 Merck Patent Gmbh Materialien für elektronische Vorrichtungen
WO2014138460A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Northwestern University 2-aminopyridine-based selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors
CN104725249B (zh) * 2013-12-20 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 苄胺类衍生物及其在药物上的应用
US9951014B2 (en) 2014-11-04 2018-04-24 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
US10759791B2 (en) 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
CN106478376A (zh) * 2016-10-08 2017-03-08 贵州大学 一种4‑氟萘‑1‑醇的制备工艺
CN114560779A (zh) * 2022-01-25 2022-05-31 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司 一种米拉贝隆关键中间体的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400845B (de) * 1993-12-06 1996-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1996018616A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
JPH08311028A (ja) * 1995-05-17 1996-11-26 Japan Tobacco Inc ２−アミノピリジン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
JPH09132529A (ja) * 1995-11-09 1997-05-20 Ono Pharmaceut Co Ltd 一酸化窒素合成酵素阻害剤
PT891332E (pt) * 1996-03-29 2004-07-30 Pfizer Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina

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