SK1402000A3 - 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors - Google Patents

2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK1402000A3
SK1402000A3 SK140-2000A SK1402000A SK1402000A3 SK 1402000 A3 SK1402000 A3 SK 1402000A3 SK 1402000 A SK1402000 A SK 1402000A SK 1402000 A3 SK1402000 A3 SK 1402000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyridin
ylamine
disease
nmr
alkyl
Prior art date
Application number
SK140-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
John Adams Lowe Iii
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK1402000A3 publication Critical patent/SK1402000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Description

Predkladaný vynález sa týka určitých 2-aminopyridínov obsahujúcich kondenzované kruhové substituenty, ktoré sú účinné ako inhibítory syntázy oxidu dusnatého CNOS). Ďalej sa vynález týka farmaceutických prostriedkov ria báze týchto zlúčenín a ich použitia na liečenie alebo prevenciu porúch centrálneho nervového systému. zápalových chorôb, septického Šoku a iných porúch.
Doteraiží stav techniky
LxiSitu jú tri známo formy NOS s Indukova teľná forma (I-NOS) u dve konštitutívne formy, ktorú sú označované ako neuronálna Nlis C N NOS) a endoteliálna NNS (Π-NUS). Každý z týchto enzýmov pri odpovedi, na rôzne stimuly uskutočňuje konverziu arginíriu na citrul.ľn, ktorá .je sprevádzaná vznikom molekuly oxidu dusnatého (NO). Predpokladá sa, že nadmerná produkcia oxidu dusnatého prostredníctvom NOS hrá určitú úlohu v patológii mnohých chorôb a stavov u cicavcov. lak sa napríklad predpokladá, že oxid dusnatý produkovaný 1-ΝΓΙΚ má určitú úlohu v prípade chorôb, ktorí': zahrnujú systémovú hypotenziu, ako je toxický šok a liečenie určitými cytokínmi. Ukázalo sa, že pacienti s rakovinou liečení' cytokínmi., ako napríklad J.nterl eukínom i (IL-1), interleukínom 2 (IL-2) alebo faktorom riekrózy nádorov (TNF), sú postihnutí Sokom indukovaným cytokínom a hypotenziou pôsobením oxidu dusnatého, ktorý je produkovaný makroFágmi, to znamená indukovateľnou formou NOS (I-NOS) (pozri Chemical & Engineering News, 20 decembra, str. 33 (1.993)). Inhibítory NOS môžu tento proces zvrátiť. Tiež sa predpokladá, že I-NOS úči.nkuje v patológii chorôb centrálneho nervového systému, ako je ischémia. Napríklad sa ukázalo, že inhibícia I-NOS znižuje škody spôsobené cerebrálriou ischémiou u potkanov (pozri Am. J. Physiol. 268, str. R 286 (1995)).
Potlačenie adjuvantnej indukovanej artritis selektívnou inhibíciou I-NOS je popísané v Eur. J. Pharmacol. 273, str. 15 až (1995).
Oxid dusnatý produkovaný N-NOS je považovaný za Činiteľa rôznych chorôb, ako je cerebrálna ischémia, bolesť a tolerancia voči opiátom. Tak napríklad inhibícia N-NOS znižuje objem infarktu po proximálriej oklúzii strednej cerebrálnej artérie u potkanov, pozri J. Cerebr. Blood Flou Metab.. 14. str. 924 až 929 C1994). Ukázalo sa, že inhibícia N-NOS má antinoticeptívne úCinky, Co dokazuje účinnosť v neskorej fáze skúšky s formalínom indukovaným olizovaním zadnej labky a skúškou abdomlnálnej konstrikcie indukovanej kyselinou octovou, pozri Br. J. Pharmacol. 110. str. 219 až 224 C1993) . Ďalej. subkutánria injekcia Freundovho adjuvans u potkana Indukuje zvýšenie v NOS-pozitívnych neurónoch v mieche, Co sa prejaví zvýšením citlivosti na bolesť, ktorá môže byť liečená inhibítormi NOS, pozri Japanese Journal of Pharmacology, 75. str. 327-335 C1997). Napokon v Neuropsychopharmacol. 13. str. 269 až 293 <1995) sa uvádza, že syndróm po odobraní opiodov u hlodavcov je znižovaný inhibíciou N-NOS.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúCeniny s všeobecným vzorcom
kde
A znamená kondenzovaný 5-7 Členný nasýtený alebo nenasýtený kruh. kde nula až dva kruhové Členy sú heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, kyslíka a síry. s tým, že dva susedné kruhové Členy nemôžu byť obidva heteroatómy;
znamená kyslík alebo väzbu:
.je celé Číslo od dva do šesť; a
R1 a Ra predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. arylskuplnu. tetrahydronaftylovú skupinu alebo aralkylskuplnu. kde uvedená arylskupina a uvedenej aralkylovej skupiny predstavuje alebo naftylskupinu a rozvetvená a obsahuje uvedená alkylskupina s arylová CasĽ fenylskupinu alkylová Časť je priama alebo 1 až 6 atómov uhlíka. prlCom 1 až 6 atómami uhlíka, uvedená arylová skupina, tetrahydronaftalénskupina a arylová Časť uvedenej arylalkylskupiny sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi. prednostne 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z halogénu Cnapríklad chlóru, fluóru, brómu a jódu), nitroskupiny, hydroxyskupiriy, kyanoskuplny. aminoskuplriy, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylaminoskuplny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo
R1 a Ra dokopy, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria piperazinový, aze t idírio vý. p j per idí nový alebo pyrolidínový kruh alebo azablcyklický zvyšok obsahujúci fi až 14 kruhových Členov, z ktorých 1 až 3 sú dusíky a zvyšok sú uhlíky. napríklad azabicyklické kruhy so vzorcom
R3R4N'
N R3 R4
R1 alebo R® mOžu byť tiež spojené do skupiny CCH2)n za vzniku kruhu s 4 až 7 členmi;
kde
R3 a R* sú vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu, CC1-C<í,5alkyl-ĽC=O)-. HCC=O)-. CCi-C^.) alkoxy-CC=0)-, fenyl—CC =0)-, naftyl-CC=O). a R^R^NCC =0)kde RA a Rx sú nezávisle vybrané z vodíka a alkylskupiny s 1 až G atómami uhlíka;
Rs znamená vodík. alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl5 fenyl-<Cj -CA>alkyl- a naf ty J.·· skupinu. naftylskupinu.
CCx-Cô)alkyl-s a kde uvedený piperazínový, azetidínový. piperidínový a pyrolidínový kruh mOžc byĽ prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi. prednostne 0 až 2 substituentmi. nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z alkylskupiny s 1 a? H atómami uhlíka, aminoskupiny. alkylamlnoskupiny s J. až G atómami uhlíka. Cdialkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových Častí. fenylsubstituovariého 5- alebo 6-Clenného heterocyklického zvyčku obsahujúceho 1 až 4 kruhové dusíky, berizoylskupiny. benzoylmetylskupiny, benzylkarbonylskupiny. fenylaminokar bony.Lskupiny, fenyletylskupiny a f enoxy kar bony 1skupiny, pričom fenylové Časil ktoréhokoľvek z vySSle uvedených substituentov sú prípadne substituované jedným alebo viacerými, prednostne 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru zloženého z halogénu. alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a]koxyskupiny s i až 3 atómami uhlíka, nitroskuplny, aminoskupiny, kyanoukuplny, trlfluórmetylskuplny a Lrifluór me toxywkup i.ny a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnými. zlúčeninami podľa vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny«
6-L 4-ζ 2-Dimetylamino-etuxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín;
E»—C 4 -< 2-f’yrolid tn-l-yl-e toxy ) -naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín;
6-C 4-C2-C C BezoC1, 3]dioxol-5-ylmetyl)-amino]-etoxy1-naftalen-1-yl]-pyridin-2-ylamín;
6-C 4-C 2-C B. 7-Dl.metoxy-3, 4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)-etoxy]-naftalen-l-ylJ-pyridin-2-ylamín;
3-í 2-Ľ4-C6-Ainíno-pyrldin-2-y3.) -naf Ľa3.en-i-yloxy 3-etyl 1-3--azabicykloľ 3.1.O3hex-6-ylamín:
E-í 4-Ľ 2-< 4-Fenetyl-piperazj.n-l-yl) -etoxy 3 -naf ta3.en-l-yl>-pyr'±din-2-ylamí n;
6-í 4-1.2~C3-Anri.no-pyrolidln-l-yl)-etoxy3 -naf ta3.en-l-yl J-pyrldln-2-ylamín;
ti - Γ 4-C .L-nenzy3.-p±per±d i.n -4--yloxy)-naf ta3.en-l-yl3-pyr±d±n-2-yJ amín s
6-Ľ4-Ci-UenzyJ-pyrolldln-3-yloxy)-naftalen-l-yl3-pyridin-2-ylamín;
Fi-M-< Piperidín-4-yloxy) -nafta! en-l.-ylJ-pyrldtn-2-ylaniíns ti-C 4-C Pyr olJ.d i.n-3-yloxy) -naf talen-i-yl3 -pyr j.di.n-2-ylamín;
ti -I 4 - C1-Izobu ty J.-pi perid í π-4-y 3.oxy ) -naf talen-i-y13 -pyridin - 2-ylamí.n;
6-f 4-Cl-Furan -2-y3.nietyl-piperidin--4-yloxy) -naftalen-l-yl3-pyr i.dín-2-ylamín;
6-Γ 4-Cl-Izobutyl-pyrol±din-3-yloxy)-naftalen-l-yl3-pyridiri-2-y3.am:ín;
6-ľ 4-C l-Furan-2-yImetyl-pyrolid±ri-3-yloxy 5 -naf talen-l-yl3 -pyridin-2-ylamín;
6-Ľ 4-C 2-l*lorf olin-4-yl-etoxy ) -naf talen-l-yl3 -pyridin-2-ylamín;
6-Ľ 4-C 2-Diizopropylamino-etoxy ) -naf taleri-l-yl.3 -pyridin-2-ylam í 11
-Ľ 4-C l-l*letyl-plperidin-4-yloxy ) -naf talen-l-yl3 -pyridln-2Ί
I
-ylamín;
6-Ľ 4-C l-Pletyl-piperldtn-4-yloxy) -naftalen-l-yl] -pyrld±n-2-ylamínj
6-Ľ 4-C 3-Dimetylamino-propoxy)-naftalen-l-yl]-pyridln-2-ylainín;
6-Ľ 4-C 1-Aza-bi.cykloĽ 2.2.2] cikt-3-yloxy ) -naftalen-l-yl] -pyridl n-2 -ylamín;
E»—Ľ 4-C 2-Piperidln-J-yl-etoxy) -naf talen-l-yl] -pyridin-2-ylamín;
6-C4-Ľ 2-C 3. 4-Dlhydro-lH-izcichinoli.n-2-yl-etoxy] -naftalen-1-yll-pyridin-2-ylamín;
6-C 4 -L 2-C 4 -Dlmety.l amtno-piperidin-l-yl-etoxy] -naf talen-1-yl J-pyridin-2-ylam Íri;
6-C4-L 2-C terc. Butyl-metyl-amino) -etoxy]-naf talen-l-yl1-pyrldln-2-ylamín;
6-C4-Ľ 2-C 4-rietyl-piperazln-l-yll-etoxyJ-nafLalen-l-yll-pyr idtn-2-ylamíri; .....
6-C4-Ľ2-C 4-Feriyl-plperidin-l-yl )-etoxy]-naf talen-l-yl 1-pyridin-2-ylamln;
6-C4-Ľ2-C7. 8-Dihydro-5H-Ľ 1. 3]d±oxoloL4. 5-g]izochinolin-6-yl)-etoxy]-naftalen-l-yll-pyridin-2-ylamín;
6-E 4-C Piperldin-2-ylmetoxy) -naf talen-l-yl] -pyridin-2-ylamín;
6-Ľ 4-C l-l*letyl-piperldin-2-ylmetoxy ) -naf talen-l-yl] -pyridin-2-ylamín;
El
G-C 4-Cl-l*letyl-piperidln-3-ylmetoxy)-naftalen-l-yl)-pyridin-2-ylamln s
6-E 4-C2-Amino-c.yklohexyloxy)-naftalen-l-ylJ-pyridin-2-ylamín s
6-C4-CPiperidi.n-3-ylmet.oxy) -naftalen-l-ylJ-pyridin-2-ylamins
6-C 4-Cl-lzobutyl-azetidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín;
-L A -C 1 -l-ur an-2-ylmetyl-azetidin-3-yloxy ) -naf talen-l-yl] pyridin-2-ylamín;
6-C 4-C O-Metyl-8-aza-bi.cykloC 3.2. 1J ok L-3-yJ.oxy) -naf talen-l-yl'J pyridin-2-yJamín;
6- C 4 -C Azeti.diri-3~yloxy) -na ftalen-1-y.l.J -pyr idin-2-ylamin;
b-C4-Cl-Metyl-pyralidÍn-2-ylnieLoxy)-naf Lalen-l-ylO-pyridin-2-ylam£n;
-Ľ 4 -C Aze t J.d Ln -2-yime toxy ) -na f talen-l-yl J -pyr idin-2-ylamí.n;
6-1 7-C2-D i.mety Lamí rio-etoxy) -1 ndan-4-yJ.]-pyr idin-2-ylamín;
6-L 7-C2-Pyrolidi n-l-yl-etoxy)-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamín;
6-C 7-C 2-C Berizy.'L-metyl-amino) -etoxy] -indan-4-ylJ-pyridin-2-ylainin;
6-í 7-C 2-C 4-Ferie tyl-piperazin-l-yl)-etoxy] -indan-4-yl?pyridin-2-ylamín;
6-C7-C 2-C 4-Izobutyl-piperazin-l-yl)-etoxy]-indan-4-yllpyridin-2-ylamín;
6-C 7-C 2-Morfolin-4-yl-etoxy) -indan-4-yl)-pyridin-2-ylamín;
6-Ľ 7-C 2-Diizopropylamino-etoxy)-indan-4-yl3-pyridin-2-ylamín;
6-C7-Ľ2-C7. 8-Dihydro-5H-Ľ1. 33dioxoloĽ4. 5-g3izochinolin-6-yl)-etoxy3-indan-4-yll-pyridin-2-ylamin;
6-C 7-Ľ 2-C 4-ľletyl-piperazin-l-yl) -etoxy 3 -indan-4-yl 1-pyridin-2-ylamin;
6-C7-Ľ 2-C terc. buty3.-mety3.-ami.no) -etoxy3 -indan-4-ylJ-pyridin-2-ylamin;
6-C7-Ľ 2-C 4-Dimetylamino-piperidin-l-yl) -e taxy 3 -indan-4-yll-pyridln-2-ylamin;
6-[ 8-C2-Dimetylamino-etaxy)-l. 2. 3. 4-tetrahydro-l. 4-metanonaftalen-5-yl3 -pyridin-2-ylamin ;
6-L8-C2-Pyrolidin-l-yl-etoxy)-3.. 2, 3, 4-tetrahydro-l. 4-metanonaftalen-5-yl3-pyridi n-2-ylamín;
6-Ľ4-C2-Uimetylainino-etoxy)-5. 6, 7, 8-tetrahydro-naftalen-1-yl3-pyridin-2-ylamíns
6-Ľ4-C2-Pyrolidin-l-yl-etoxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yl3 -pyridin-2-y.lamín;
6-C4-Ľ2-Cterc.Butyl-metyl-ainino)-etoxy3-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yl l-pyri.din-2-y3.ami n;
6-Ľ 4-C 2-Diizopropylamino-etoxy) -5. 6. 7. 8-tetrahydro-naftalen-I -yl3-pyridin-2-ylamín;
6-Ľ4-C2-Dietylamino-etoxy)-5, 6. 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yl3-pyridin-2-ylamín;
6-C4-Ľ2-C3. 4-Dihydro-lH-izochinolin-2-yl)-etoxy3-5, 6, 7, 810
I
-tetrahydro-naftalen-l-yl J-pyrid ín-2-ylamín s
6-L4-C2-Piper±d±n-l-yl-etoxy)-5, 6. 7. 8-tetrahydro-naftalen-l-yl] -pyri.dín-2-ylamín;
6-C4-C2-l*lorfol±n-4-yl-etoxy)-5. 6, 7. 8-tetrahydro-naf talen-1-yl] -pyridin-2-y].amín;
6-C4-C2-C7, 8-Dlhydro-5H-Cl. 3]dioxoloC4, 5-g]izochinolin-6-yl)-etoxy3-5, G, 7. 8-tetrahydro-naf talen-l-yll-pyrid.TL.n-2-yJ.amin;
6--í4-Ľ2-C4-rietyl-píperaz±n-l-yl>-etoxy]-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naf talen-l-yl l-pyridin-2-y lamí n;
6-C4-L2-C4-Dlmetylaminoplperi.din-l-yl>-etoxy]-5, 6. 7, 8- te trahydro-naf talen-l-yl 1-pyrIdin -2-ylamí n s
G-Í4-L2-C7. S-Dlhydro-SH-Ľ1, 33di.oxo3.oL4, 5-g]izochinolin-6-yl) -etoxy]-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yl}-pyridIn-2-ylamínj
6-L4-Cl-Izobuty].-piperidin-3-ylmetoxy)-5, 6. 7. 8-tetrahydronaftalen-l-yl]-pyridln-2-ylamín;
6-L4-Cl-rietyl-piperldín-3-ylmetoxy)-5, 6. 7, 8-tetrahydro-naf ta]en-l-yl]-pyridin-2-ylamín;
6-<4-r2-C2-Dietylamino-etoxy)-etoxy]-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naf talen-l-yl1-pyridin-2-ylamín;
6-Ľ4-CPiperidin-3-ylmetoxy)-5. 6. 7. 8-tetrahydro-naftalen-l-yl] -pyrldin-2-ylamín;
6-C4-C2-Amino-cyklohexyloxy)-5, 6. 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-y] I -pyridin-2-ylamín;
6-C4-CPyrolldln-2-ylmetoxy)-5, 6. 7. 8-tetrahydro-naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamín s
6-C4-CDiinetylamino-etoxy)--6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-yl]-pyridin-2-ylamín;
a farmaceutický prijateľné soli vyššie uvedených zlúCenín.
Ďalej sú uvedené ďalšie príklady zlúCenín podľa vynálezu*
6-C4-C2-Amino-cyklopentyloxy)-5. 6. 7. 8-tetrahydro-naftalen-l-y] ] -pyridin-2-ylamín;
6-Ľ4-C2-Amino-cyklobutyloxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yl I -pyridi n-2-ylamín;
6-E4-C2-Amino-cyklopropyloxy)-5,6.7. 8-tetrahydro-naftalen-l-yI) -pyridín-2-ylamín:
6-1 4-C 3-Ainino-cyklohexyloxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naf talen-l-y 1.1 -pyridín-2-ylamín s
6-L4-C3-Amlno-cyk]opentyloxy)-5. 6. 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yI I -pyridin-2-ylamín;
6-Ľ4-<3-Amino-cyklobutyloxy)-5,6.7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl 1 -pyridin-2-ylamín;
6-[4-C4-Amino-cyklohexyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-ylI-pyridin-2-ylamín;
6-C 4-C 2-Amino-cyklopentyloxy) -naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamín;
6-C 4-C 2-Amino-cyklobutyloxy) -naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín;
6-C 4-C 2-Amino-cyklopropyloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín;
6-L 4-C 3-Amino-cyklohexyloxy) -naf talen-l-yl] -pyridin-2-ylamín;
I
6-E 4-C 3-Amino-cyklopentyloxy)-na FLalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín s
6-Ľ 4-C3-Amino-cyklobutyloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín:
6-Ľ 4-<4-Amino-cyklohexyloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín;
6-Ľ 4-C 2-Amino-cyklopentyloxy)-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamín;
6-E 4-C 2-Amlno-cyklobu Lylcixy ) -indan-4-yl] -pyridin-2-ylamín;
6-C 4-C 2-Amino-cyklopr opyloxy)-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamín;
6-E 4-C 3-Amino-cyklohexyloxy)-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamín;
B-C 4-C 3-Amino-cyklopentyloxy)-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamin;
6-E 4-C 3-Amirio-cyklobuLyloxy ) -indan-4-yl] -pyridin-2-ylamín;
6-E 4-C 4-Amino-cyklohexyloxy)-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamin;
6-Ľ4-P.Lperidin-3-y]meLoxy)-6, 7, 8. 9-tetrahydro-5U-benzocyklohepten-l-yl] -pyr i din-2-ylamf.n;
6-L4-C2-Pyrolidiriyl-eLoxy)-6. 7, 0, 9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-yll -pyridl.n-2-ylamín;
6-Ľ4-(2-Amlnocyklohexyloxy)-6. 7. 8, 9-tetrahydro-5H-benzocyklohepLen-l-yl]-pyridin-2-ylamín 5
6-E4-C2-C4-Dimetylamino-piperidin-l-yl)-etoxy)-6. 7. 8, 9tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-yl]-pyridin-2-ylamín; a
6-Ľ4-C2-C4-l*letyl-piperazin-l-yl)-etoxy)-6. 7. 8. 9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-yl]-pyridin-2-ylamín.
Predmetom vynálezu sú Leda tiež farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín s kyselinami. Pre prípravu farmaceutický vhodných adičných soli vyššie uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, to znamená soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takýchto solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty. hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulf onáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, ρ-toluénsulfonáty a pamoáty Ctj. 1. ľ-metylénbisC2-hydroxy-3-naftoáty).
Pod pojmom alkyl sa tu rozumejú, ak nie je uvedené niečo iné. jednoduché jednoväzbové uhľovodíkové zvyšky, ktoré majú reťazec priamy, rozvetvený alebo cyklický alebo kombinovaný.
Pod pojmom jeden alebo viac substituentov sa tu rozumie počet substituentov, ktorý zodpovedá jednému substituentu až maximálne možnému počtu substituentov, ktorý je daný počtom väzbových miest.
Pod pojmom halogén sa tu rozumie, ak nie je uvedené niečo dné, chlór, fluór, bróm a jód.
Príklady prednostných zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú i
C a) zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde kruh A je pyrolo;
Cb) zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde kruh A je pyrido;
(c) zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde X je väzba;
Cd) zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde kruh A je pyrimido;
Ce) zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde n je 2 alebo 3;
(f) zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde X je kyslík;
Cg) zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde R1 a Ra sú vybrané nezávisle z alkylu s 1 až 6 atómami uhlíka;
Ch) zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde R1 a R® netvoria kruh s dusíkom, ku ktorému sú viazané;
C i) zlúčeniny s všeobecným vzorcom I. kde R1 a R® tvoria spoločne s dusíkom, ku ktorému sú viazané, piperazínový, azetidínový, piperidínový alebo pyrolidínový kruh;
C j) zlúCeniny s všeobecným vzorcom T. kde R1 je vybraný z alkylu s 1 až 6 atómami uhlíka a Ra je vybraný z arylu. tetrahydronaftalónu a aralkylu: a
Ck) zlúCeniny s všeobecným vzorcom I. kde kruh A je tieno alebo tlazolo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na lieCenle alebo prevenciu stavov, ktorými sú migréna. zápalové choroby (napríklad astma). mŕtvica, akútna a chronická bolesť, hypovolemický šok. traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnova choroba, ulceratívna kolltída, septický šok, roztrúsená skleróza, demencia spojená s AIDS. neurodegeneratívrie choroby, neurónová toxicita, depresia. napríklad veľká depresia a dystýmia, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, návyk a závislosť od chemických látok (napríklad drogová, alkoholová a nikotínová závislosť), emeza, epilepsia, úzkosť, psychózy, traumy hlavy, syndróm respiračného distresu u dospelých (ARDS), tolerancia a abstinenčné symptómy indukované morfínom, zápalová choroba čriev, osteoartritída, reumatoidriá artritída, ovulácia, dilatovaná kardiomyopatia, akútne poranenie miechy, Huntingtonova choroba, glaukóm, degenerácia makuly, diabetická neuropatia, diabetická nefropatia, a rakovina u cicavcov, vrátane Človeka, ktorá zahrnuje zlúčeninu s všeobecným vzorcom I alebo je i farmaceutický vhodnú soľ v množstve úCinnom pre lieCenle alebo prevenciu takéhoto stavu.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia alebo prevencie stavov, ktorými sú migréna, zápalové choroby (napríklad astma), mŕtvica. akútna a chronická bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok. reperfúzne poškodenie. Crohnova choroba, ulceratívna kolltída. septický šok. roztrúsená skleróza, demencia spojená s AIDS. neurodegeneratívne choroby, neurónová toxicita, depresia, napríklad veľká depresia a dystýmia. Parkinsonova choroba. Alzheimerova choroba, návyk a závislosť od chemických látok (napríklad drogová. alkoholová a nikotínová závislosť), emeza. epilepsia, úzkosť. psychózy. traumy hlavy, syndróm respiračného dlstresu u dospelých (ARDS), tolerancia a abstinenčné symptómy Indukované morfínom, zápalová choroba Čriev. osteoartritída, reumatoidná artritída, ovulácia, dilatovaná kardiomyopatla. akútne poranenie miechy. Huntlngtonova choroba. glaukóm, degenerácia makuly, diabetická neuropatia. diabetická nefropatia a rakovina u cicavcov, vrátane Človeka, pri ktorom sa cicavcovi podá zlúCenlna s všeobecným vzorcom 1 alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve úClrinom pre lieCenle alebo prevenciu takéhoto stavu.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na inhibíciu syntézy oxidu dusna tého (NOS) u cicavcov, vrátane* Človeka, ktorá zahrnuje zlúCeninu s všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve úCinnom pre inhibiciu NOS a farmaceutický vhodný nosiC.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob inhibície NOS u cicavcov, vrátane Človeka, pri ktorom sa takémuto cicavcovi podáva zlúCenlna s všeobecným vzorcom 1 alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve úCinriom pre inhibíciu NOS.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na lieCenle alebo prevenciu stavov, ktorými sú migréna. zápalové choroby (napríklad astma), mŕtvica, akútna a chronická bolesť, hypovolemlcký šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohriova choroba, ulceratívna kolitída, septický šok, roztrúsená skleróza. demencia spojená s AIDS, neurodegeneratívne choroby, neurónová toxicita, depresia. napríklad veľká depresia a dystýmia, Parkirisonova choroba, Alzheimerova choroba, návyk a závislosť od chemických látok (napríklad drogová, alkoholová a nikotínová závislosť), emeza, epilepsia, úzkosť, psychózy, traumy hlavy, syndróm respiračného dlstresu u dospelých (ARDS), tolerancia a abstinenčné symptómy Indukované morfínom. zápalová choroba Čriev, osteoartritída, reumatoidná artritída, ovulácia, dilatovaná kardiomyopatla. akútne poranenie miechy, Huntlngtonova choroba. glaukóm, degenerácia makuly, diabetická neuropatia. diabetická nefropatia a rakovina u cicavcov, vrátane človeka, ktorá zahrnuje zlúčeninu s všeobecným vzorcom I alebo jc farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom pre inhibíciu NOS a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečby alebo prevencie stavov, ktorými sú migréna, zápalové choroby (napríklad astma), mŕtvica, akútna a chronická bolesť. hypovolemický šok. traumatický šok, reperfúzne poškodenie. Crohnova choroba, ulceratívna kolitída, septický šok, roztrúsená skleróza, demencia spojená s AIDS, neurodegenerativne choroby, neurónová toxicita, depresia, napríklad veľká depresia a dystýmia. Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, návyk a závislosť od chemických látok (napríklad drogová, alkoholová a nikotínová závislosť), emeza. epilepsia, úzkosť, psychózy, traumy hlavy. syndróm respiračného distresu u dospelých (AKDS), tolerancia a abstinenčné symptómy indukované morfínom. zápalová choroba čriev, osteoartritída, reumatoidná artritída, ovulácia, dilaLovaná kardiomyopatia, akútne poranenie miechy. Huntingtonová choroba, glaukóm. degenerácia makuly, diabetická neuropatia, diabetická riefropatia a rakovina u cicavcov, vrátane človeka, pr i ktorom sa takémuto cicavcovi podáva zlúčenina s všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom pre i nhibíclu NOS.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I môžu obsahovať centrá chirality a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych a dlasteroizomérnych formách. Predmetom vynálezu sú všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín s všeobecným vzorcom I a ich zmesi a ďalej tiež farmaceutické prostriedky, ktoré tieto formy obsahujú a spôsoby liečby, pri ktorých sa používajú.
Všeobecný vzorec I zahrnuje zlúčeniny, ktoré sú totožné so znázornenými štruktúrami, pričom však je v týchto zlúčeninách jeden alebo viac vodíkov, uhlíkov alebo iných atómov nahradených ich izotopmi. Takéto zlúčeniny je možné použiť ako skúšobné alebo diagnostické prostriedky pri metabolických alebo farmakokirietických štúdiách a väzbových skúškach.
Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I je možné pripravovať postupmi znázornenými v nasledujúcich reakčných schémach a popísanými, v diskusii. Ak nie je uvedené niečo iné. všeobecné symboly A, X, n. R1, R=‘. R3. R“*, R'5. RA a Rx a všeobecný vzorec 1 majú v reakčných schémach a v nasledujúcej diskusii vyššie uvedený význam.
I
Schéma 1
1. NBS,CC(4
2. Εζ,ΝΌΝ-, CH2CI2
(X = väzba, kruh A = benzo)
VII
Schéma 2
1. BuLi, B(OEt)3
2. Pd °, Na2CO3
H,C
1. NH„ *OaCH·, Pd/C
2. BrCHaCOjEl, KjCO
1. LiOH, HaO,THF/MeOH/HaO
2. EDAC. R’R*NH
XII |·
Schéma 2 (pokračovanie)
1. LÍAlH4, aici3
2. NH2OH HCI
(X = O, kruh A = benzo)
Schéma 3
F
1. Br2, HOAc
2. BuLi, B(OEt)3
B(OH)2
XV
XIV
Na2CO3, Pd° *
nh2ohhci >
EtOH, H2O
IB (kruh A = benzo, X = O)
Schéma 1 znázorňuje spôsob prípravy zlúčenín s všeobecným vzorcom I. kde X je väzba a A je berizo. Schémy 2 a 3 znázorňujú spôsoby prípravy zlúčenín s všeobecným vzorcom 1, kde X je kyslík a kruh A je benzo. Východiskové látky, ktoré sa používajú pri postupe podľa schém 1 a 2. sú dostupné na trhu. známe z doterajšieho stavu techniky, alebo je možné ich lahko získať zo známych zlúčenín spôsobmi, ktoré sú odborníkom zrejmé.
Postupom podlá schémy 1 sa zlúčenina so vzorcom II ochladí na približne -70 °C v suchom tetrahydrofuráne CTHF) a potom sa pridá roztok n-butyllítia. Vzniknutý roztok sa potom spracuje s trietylbor átoin a nechá sa ohriať na teplotu miesLnosti za vzniku zlúčeniny so vzorcom III.
Zlúčenina s všeobecným vzorcom 111 reaguje so zlúčeninou :«i vzorcom J V za vzniku zlúčeniny V. lá to reakcia sa obvyklí: uskutočňuje vo vodnom etariolovom rozpúšťadle, v prítomnosti uhličitanu sodného a LeLrakisteny1tosfínpaládia pri teplote okoJo teploty späLného toku.
ľJ účenj na
IV sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom
Na jpr v sa zlúčenina so vzorcom V reagu je s N-brňmsukcíriimidom C NBS) a td.s-C 3.-kyano-Í-aza)-cykJ.ohexánoin v chloride uhličitom a zahrieva sa pri spätnom toku približne 8 hodín, pričom sa ďalšie dávky iniciátora pridajú po približne i, 2 a 4 hodinách. Po odparení rozpúšťadla produkt tejto reakcie reaguje s trimetylamórii.um kyanidom v metylénchloride pri teplote okolo teploty miestnosti za vzniku zlúčeniny so vzorcom VI.
Saturácia roztoku zlúčeniny so chlorovodíkom nasledovaná zahrievaním potom zahrievaním zmesi vo vodnej poskytuje zlúčeninu so vzorcom VII.
vzorcom VI v etanole n zmesi pri spätnom toku a kyseline chlorovodíkové i
Zlúčenina so vzorcom VII, ktorá sa pripravila v predchádzajúcom stupni, môže byť prevedená ria zlúčeninu so vzorcom IA nasledujúcim spôsobom. Najprv reaguje zlúčenina so vzorcom VII o vhodnou zlúčeninou s všeobecným vzorcom R1R®NH u N-etyl-N-dimetylaminopropylkarbodlimidom (EDAC) v prítomnosti bázy. Príklady vhodných báz sú vybrané z trialkylamínov. uhličitanov alkalických kovov a uhliči.tanov kovov alkalických zemín. Reakcia sa typicky uskutoční v rozpúšťadle. ako je acetonitril. metylénchlorid alebo N, N-dime ty lf ormamid (DI*IF). pri teplote okolo teploty miestnosti až 100 °C. vhodne pri teplote miestnosti. Výhodne sa reakcia uskutoční v prítomnosti katalyzátora. ako je N-hydroxysukcínamid alebo hydroxybenzotriazol.
Produkt z vyšši.e uvedenej reakcie sa potom redukuje pri použití metód. ktoré sú veľmi dobre známe odborníkom. Napríklad sa redukcia môže uskutočniť pri. použili lítiumalumí niumhydridu v tetrahydrofuráne, s alebo bez chloridu hlinitého alebo pri. použi. Lí búranmetylísulfldu v tetrahydrofuráne, pri teplote oko j o -70 °C až 0 °C. výhodne okolo -7ú °C, za získania zlúčeniny uu vzor com IA.
Podľa schémy 2 reaguje zlúčenina so vzorcom VIII letrabutylamúrii.urnLri.bromldom v 1. 2-dl.chIéreLáne pri. teplote okolo teploty miestnosti. Produkt tejto reakcie sa potom spracuje í; benzylbromidom a uhličitanom draselným v rozpúšťadle, ako ju acetonitril, pri teploLe okolo teploty spätného toku reakčnej zmesi, za vzniku zlúčeniny so vzorcom IX.
Zlúčenina so vzorcom IX sa potom prevedie na 1-benzyloxy-na f talén-4-borónovú kyselinu postupom popísaným vyššie pri·: prípravu derivátu kyseliny borónovej so vzorcom III v schéme 1.
Reakcia 1-benzyloxy-naftalén-4-borúnovej kyselina so zlúčeninou so vzorcom X v etanolovom rozpúšťadle, v prítomnosti uhličitanu sodného a tetrakisfenylpaládia. pri teplote okolo teploty spätného toku reakčnej zmesi poskytuje zlúčeninu so vzorcom XI.
Zlúčenina so vzorcom XI sa môže previesť na zlúčeninu so vzorcom XIII pri použili nasledujúceho postupu. Zlúčenina su vzorcom XI reaguje ε: mravenčanom amónnym a 10 percentami paládia na uhlíka a v etanolovom rozpúšťadle prd teplote približne teploty spätného toku reakčnej zmesi a získa sa zlúčenina so vzorcom XI. kde benzyloxyskupiria je nahradená hydroxyskupinou. Zlúčenina s všeobecným vzorcom XII sa potom tvorí reakciou vyššie uvedeného hydroxyderivátu s 2-brómetylacetátom a uhličitanom draselným v aceLonitrile pri teplote približne teploty spätného toku reakčnej zmesi.
Bázická hydrolýza zlúčeniny so vzorcom XII nasledovaná reakciou s N-etyl-N-3-d.lmety.laminopropylkarbodiimidom CELIAC) a vhodnou zlúčeninou majúcou všeobecný vzorec RlR®NH poskytuje požadovanú zlúčeninu s všeobecným vzorcom XIII. Bázická hydrolýza sa typicky uskutoční pri použití hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín v zmesi THF, metanolu a vody pri teplote okoJo teploty miestnosti. Reakcia s R'R^NH a EDAC sa obvykie uskutoční, pri. použití postupu popísaného vyššie na prípravu zlúčenín so vzorcom IA zo zlúčenín s všeobecným vzorcom VIJ. v schéme J..
ZJúčenJna s všeobecným vzorcom XIII sa inOže previesť na zlúčeninu s všeobecným vzorcom IH nasledujúcim spôsobom. 71účenina s všeobecným vzorcom XIII sa redukuje za vzniku príslušnej zlúčeniny, kde karboriylová skupina je nahradená metylénnvou skupinou, a potom oa chrániaca 2,5-dimetylpyrolová skupina odstráni,. Redukcia sa môže uskutočniť pri použití spôsobov velmi dobre známych odborníkom. napríklad pri použití lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne s alebo bc-:z alumíniumchloridu pri použití bóranmetylsulfidu v tetrahydrofuráne pri teplote okolo -78 °C až 0 °C, výhodne okolo -711 °C.
Odstránenie 2. 5-dimetylpyrolovej chrániacej skupiny sa môže dokončiť reakciou s hydroxylamínom. Táto reakcia sa obvykle uskutoční v alkoholickom alebo vodnom rozpúšťadle, pri teplote od približne teploty miestnosti do teploty okolo teploty spätného toku reakčnej zmesi., výhodne pri teplote spätného toku, počas približne 8 až približne 72 hodín.
Zlúčeniny o všeobecným vzorcom I, ktoré sú identické so zlúčeninami so vzorcom IB, kde kruh A je iný ako benzo, sa môžu pripraviť analogickým spôsobom, vychádzajúc s vhodnej zlúčeniny, ktorá je analógom zlúčeniny so vzorcom VIII, kde nesubstituovaný benzénový kruh so vzorcom VIII je nahradený iným kruhom ako je benzénový kruh v rámci definície kruhu A.
Podľa schémy 3 sa známy 1-fluórnaftalén XIV brómuje brómom v kyseline octovej pri teplote od prib.l ižne teploty miestnosti do približne teploty spätného toku reakčnej zmesi počas približne 1 až približne 48 hodín a broinid sa ochladí na približne -70 °C v ouchoín tetrahydrofuráne CTHF) a potom sa pridá roztok n-butyllí bi a. Na vzniknutý roztok sa pôsobí Lrietylborátom a roztok na nechá ohriaĽ na teplotu miestnosti za vzniku zlúčeniny XV. Zlúčenina so vzorcom XV reaguje so zlúčeninou so vzorcom IV za vzniku zlúčeniny so vzorcom XVI. Táto reakcia sa obvykle uskutoční vn vhodnom etanolovom rozpúšťadle v prítomnosti uhličitanu sodného a tetrakisfenylfosfínpaládia pri teplote okolo spätného toku reakčnej zmesi. Na zlúčeninu so vzorcom XVI sa potom pôsobí alkoxidom alkalického kovu pripraveným zo zlúčeniny s všeobecným vzorcom HOCCHe)„NR1Ra a hydr j.doni sodným v polárrium rozpúšťadle, ako je di metyl formainld, pri teplote od okolo teploty miestnosti do J.40 r,C počas približne 1 až približne 48 hodín. Pri tejto reakcii vzniká príslušná zlúčenina XVII, u ktorej sa potom odstráni 2, 5-dimetyl.pyrolová chrániaca skupina reakciou s hydroxylamínhydrochloridom. Táto reakcia sa obvykle uskutoční v alkoholickom alebo vodnom alkoholickom rozpúšťadle pri teplote od približne teploty miestnosti do približne teploty spätného toku počas 8 až 72 hodín.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1, ktoré sú identické so zlúčeninami so vzor com IA a IB, ale kde kruh A je iný ako benzo, sa môžu pripraviť analogickým spôsobom, vychádzajúc z vhodných východiskových materiálov, ktoré sú analogické
2G
T materiálom so vzorcami VIII a XIV v schémach 1, 2 a 3, k ch: nesubstituovaný benzénový kruh takýchto východiskových materiálov je nahradený iným kruhom ako je benzo, ktorý leží v rámci, definície kruhu A.
Spôsoby prípravy zlúčenín s všeobecným vzorcom I, ktoré nie sú konkrétne popísané v predchádzajúcich odstavcoch. je možnú uskutočňovať pri použití kombinácii reakcií uvedených vySšie, ktoré si odborník v tomto odbore ľahko odvodí.
Vo všetkých vyššie uvedených alebo diskutovaných alebo znázornených reakciách tlak nepredstavuje kritickú veličinu, ak nie je uvedené niečo iné. Pre tieto postupy sú všeobecne prijateľné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa. prednosť sa však dáva tlaku okolia, Lo znamená tlaku okolo 100 kPa, vzhľadom na účelnosť.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom ľ (účinné zlúčeniny podľa vynálezu), ktoré majú bázickú povahu. sú schopné tvoriť mnohí i rôznych solí s najrôznejšími anorganickými a organickými, kyselinami. Napriek tomu. že tieto soli musia byť farmaceutický vhodné na podávanie živočíchom, často je v praxi žiadúce izolovať zlúčeninu s všeobecným vzorcom I z reakčnej zmesi, najprv vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú soľ previesť na voľnú bázu spracovaním s alkalickým činidlom a napokon previesť vzniknutú voľnú bázu na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli účinných bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko vyrábajú tak, že sa na východiskovú zlúčeninu v podobe bázy pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú soľ je potom možné získať po šetrnom odparení rozpúšťadla.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceuticky vhodné soli sú užitočné ako inhibítory NOS, to znamená, že vykazujú schopnosť inhibovať enzým NOS u cicavcov a teda môžu účinkovať ako terapeutické Činidlá pri lieCení vyššie uvedených porúch a chorôb posLihnutých cicavcov.
ÚClnné zlúCeniny podľa vynálezu je možné podávať orálne. parenLeráJne alebo topickou cestou. Prednosť sa dáva orálnemu podaniu. Obvykle sa tieto zlúCeniny podávajú v dávkach ležiacich v rozmedzí od aoi 0.01 mg do asi 250 mg za deň vo forme jednej alebo niekoľkých Čiastkových dávok (to znamená jednej až Štyroch dávok za deň). napriek tomu. že sa samozrejme budú vyskytovať variácie týchto dávok v závislosti od druhu, hmotnosti a stavu lieCeného subjektu a konkrétne zvolenej cesty podávania. Najvhodnejšia denná dávka leží v rozmedzí od asi 0,07 mg do asi 21 mg ria kilogram telesnej hmotnosti. Môžu sa však vyskytovaĽ odchýlky od tohoto rozmedzia v závislosti od druhu liečeného živočícha a individuálnej odpovede na toto liečivo, ako aj od typu zvoleného farmaceutického prostriedku a časového obdobia a intervalu, v ktorom na liečivo podáva. V niektorých prípadoch môže byt výhodne jši.a nižší.a úroveň dávkovania ako je uvedená spodná hranica, zatiaľ čo v iných prípadoch môže byt výhodnejšie použiť aj dávky presahujúce vyššie uvedenú hornú hranicu, bez toho. aby Lu vyvo Lal o nejaké škodlivé vedľajšie účinky, prj predpoklade, že takéto zvýšenie dávky sa najprv rozdelí do niekoľkých menších Čiastkových dávok, ktorých podanie sa rozloží počas dňa.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať samotné: alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosiCmi alebn riedidlami niektorou z vyššie uvedených ciest. priCom sa môže podávať jedna alebo viac dávok. Nové terapeutické Činidlá podľa vynálezu sa môžu podávať vo Forme najrôznejších dávkovacích foriem. v ktorých môžu byť zmiešané s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosiCmi a spracované do podoby tabliet, kapsuliek, pastiliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov. krémov, salves, čapikov, želé. gélov, pást. kozmetických kvapalín, mastí, vodných sprejov, injekčných roztokov, elixírov, sirupov a pod. Takéto nosiCe zahrnujú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá, atď.
Farmaceutické prostriedky na orálne podávanie môžu okrem tohn prípadne obsahovať sladidlá a/alebo aromatizačné prísady. Terapeuticky účinné zlúčeniny podľa vynálezu sú v takýchto dávkových formách prítomné v koncentrácii od asi 5.0 do asi 7(1 X hmotnostných.
Pri orálnom podávaní sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzni: excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymj rozvoľňovadlami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo taplokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné silikáty s grariulačnýml spojivami. ako je polyviriylpyrolidún, sacharóza, Želatína a živica. Pre tabletovacie účely môžu byĽ prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý. nítriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobné typu môžu byť tiež prítomné ako náplne v želatínových kapsulkách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne tiež laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylériglykoly. Pri výrobu vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sú vhodné pre orálni: podávanie. sa môže účinná prísada miešať s rôznymi sladidlami alebo ar omatlzačriýrni látkami, farbiacimi prísadami či farbivami n - ak Jc to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenzačnými činidlami a ďalej Lakými riedidlami, ako je voda, etanol propylénglykol, glycerol a i ch rôzne kombinácie.
Pri parenterálnom podávaní sa môžu použiť roztoky terapeuticky užitočných zlúčenín podľa vynálezu buď v sezamovom alebo arašídovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Vodnú roztoky by mali byť, ak je to nutné, účelne pufrované (prednostní·: na pH vyššie ako 8) a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotorilzované. Takéto vodné roztoky sú vhodné pri intravenóznom podávaní. Olejové roztoky sú vhodné pri intraartikulárnom, intramuskulárnom a subkutánnom injekčnom podávaní. Výroba všetkých takýchto roztokov pri sterilných podmienkach sa ľahko uskutočňuje štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore.
I
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podával', topicky pri liečení zápalových chorflb kože a to sa môže prednostne uskutočňovať pri použití krémov, želé, gélov, pást, mastí a pod.. ktoré sa vyrábajú podľa štandardných farmaceutických technológií.
Schopnosť zlúčenín s všeobecným vzorcom I inhibovať NOS je možné stanoviť použitím postupov popísaných v literatúre. Schopnosť zlúčenín s všeobecným vzorcom I inhibovať endotelíálnu NOS je možné stanoviť pri. použití postupov popísaných v Schmidt a kol.. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88. str. 365 až 369 (1991) a Pollock a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, str. 10480 až 10484 (1991). Schopnosť zlúčenín s všeobecným vzorcom I inhibovať i.ndukovateľnú NOS je možné stanoviť použitím postupov popísaných v Schmidt a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, str. 365 až 36H (1991) a Garvey a kol.. J. HiuL. Chem., 269, str. 26669 až 2667K (J.994). Schopnosť zlúčenín s všeobecným vzorcom I inhibovať neuronálnu NOS je možné stanoviť použitím postupov popísaných Bredtom a Synderom. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 682 až 685 (1990).
I
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
6-í 4-E 2-C 4-Fenyletyl-piperazin-l-yl)etyl! -naf ta'ien-l-yl ?-pyridin-2-ylamín
Λ. N-terc. Butylkarbonyl-6-bróm--pyridy] -2-amí.n
ÍJo 125 ml banky s guľatým dnom vybavenej vstupom Na su vloží 0.665 g C 5 mmol) 6-brúm-2-amiriopyridínu. 0,677 ml C 5, b mmol) trimetylacetylchloridu. 15 mL suchého acetonitrilu u 1.045 ml C 7, 5 mmol) trie tylám friu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti. 14 hodín. vleje sa do vody a mieša sa dokiaľ sa neLvorí pevná zrazenina. Pevná látka sa filtruje. premyje sa vodou a sušením sa získa i. 04 g CU1 %) produktu, s Lepl.otuu topenia 87 až 90 °C.
lH-NI*IR C6, CDC1.S): 1.28 (s. 9H). 7.17 Cd. J-8. 1H). 7.52 C t, J=8, 1H). 8.00 Cbs. JII). 0. J 9 C d, J-8. 1H) .
' 3C-NI*IR C 6. CDCl·»)» 27.3. 39.8. 112.2. 123.3. 139.0.
140,5, 151,6. 177.1.
B. 4-ľletylriaf Lalén-J.-borúnová kyselina
Do 125 ml banky s guľatým dnom vybavenej vstupom Na sa vloží 1,78 g C11. 4 mmol) l-brúm-4-metylnaftalénu a 20 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na -70 °C a počas 5 minút pridá sa 5.49 ml C13, 7 mmol) 2,51*1 roztoku n-butyllítia v hexáne a reakčná zmes sa mieša pri -70 °C počas 10 minút. Roztok sa potom spracuje 2,34 ml C13, 7 mmol) trietylboritanu. mieša sa 5 minút pri -70 °C, potom sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa 40 hodín. Reakčná zmes sa ochladí vodným roztokom chloridu amónneho, vleje sa do 0, 5 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou. suší sa nad síranom sodným a odparením sa získa biela pevná látka, ktorá sa trituruje s hexánom a získa sa 1.9 g produktu <90 %). s teplotou topenia 224 až 220 C.
’H-NFIR C S. CDC13): 2.63 <s. 31-0, 7.25 (m. 1H), 7,3-7.5 Cm, 3H), 7.75 <in. 1H), 7,95 Cm, 11-0.
1 MC-NI*IR C6, CDCls): 19,4. 124.5, 125.5, 125,7, 126. U,
120.5, 120,9. 129.9, 131,6. 1.34,9, 135,3.
C. N-terc.Butylkarbonyl-6-<4-metylnaftalen-l-yl)-pyridin-2-ylamín
Do 100 ml banky s guľatým dnom vybavenej chladičom a vstupom Na sa vloží 975 mg C3. 795 mmol) N-terc.butylkarbonyl-b-bróm-pyrldyl-2-amínu. 706 mg C 3, 795 mmol) 4-metyInaftaléri-J -borúnovej kyseliny, 1.61 C15.10 mmol) uhličitanu sodného, 50 mg CO. 04 mmol) tetr akistri fenyl ros fínpaládia, 18 ml. etanolu a 2 ml vody a reakčná zmes sa zahrieva pri. 80 “C počas 13 hodín. TL.l: ukazuje hlavnú Škvrnu pri R.f - 0,2 v 15% etylacetátu v hexám: a LCI4S ukazuje hlavný pík pri Ρ-ι 1 = 319. Reakčná zmes sa ochladí, vleje sa do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou. suší sa nad síranom sodným a odparí sa. ZvySok oa chromabctgrafuje na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu ako eluenbu a získa sa 1,25 g (cca 100 X) peny.
’H-NHR (6. CDCls): 1.32 (s, 9H), 2,73 (s, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.3-7,5 (m. 4H), 7,81 (t. J-8. 1H). 8.00 (d, J=8, 1H), 8.05 (d, J=8. 1H). 8,145 (bs. 1H), 8.31 (d. J=8. 1H) .
’ 3C-NI*IR (6, CDCl-s). 19,7. 27,5, 60.4, 112.1. 121.1. 124, 4. 125, 8. 126, 08, 126. 11, 126. 16. 126. 9, 131. 1, 132. 9, 135. 3, 138. 7, 151. 3, 157. 8. 177. 3.
US (X) 319 (rodičovskými, 100).
D. N-terc.Butylkarbonyl-6-C4-kyanometylnaftalen-l-yl)-pyridin-2-ylamín
Do 100 ml banky s guľatým dnom vybavenej chladičom a vstupom Na sa vloží. 1,21 g <3.795 mmol) N-terc.butylkarbonyJ-6-<4-metylnaftalen-l-yl)-pyri.din-2-ylamínu, 810 mg <4.554 mmol) N-brúmsukcínlmidu, 35 ml chloridu uhličitého a 10 mg bis-Cl-kyano-l-azo)-cyklohexánu. Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku celkovo 8 hodín, pričom ďalšie časti Iniciátora sa pridajú po 1. 2 a 4 hodinách. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje s chloridom uhličitým a ochladí sa. Červený olej <2,5 g) sa použije priamo.
11 l-NFIR <8, CDCI3) s 1,33 <s, 9H). 5.00 <s. 2H). 7.26 <d.
J-7, 5, 1H). 7.49 <m. 2H). 7.63 <m. 2H). 7.84 <t. J=8. 1H). 8,02 <d. J-=8, 1H). 8.115 <bs. 1H). 8.22 <d. J=8, 1H). 8.36 <d. J=7, b.
II I) .
t3C-NľlR <8, CDCla) « 27.6, 31.6. 39,9, 112,6. 121,11. 124.1. 126.6, 126,7. 127.3, 13J., 5. 131,7. 134.1, 138.8. 139,5,
151,4, 157,1. 177.35.
I*IS <%) 397/399 <rodičovský+l, 100).
Vyššie uvedený olej sa prenesie do 35 ml suchčhi i metylénchloridu a spracuje sa 593 mg <3.795 mmo.l) tetraetylamóniumkyanidu a reakčná zmes sa mieša pri teplotu miestnosti 13 hodín. LCľlS ukazuje hlavný pík pri P+l = 344 a ll.C ukazuje hlavnú škvrnu pri R.,. =0.6 v 10% etylacetátu v metylénchloride. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa chromatografuje ria silikagéle pri použití etylacetátu a metylénchloridu ako eluentu a získa sa 1, 00 g <77 %) peny.
’H-NPIR <8. CDCls) = 1,32 <s. 9H). 4.18 <s. 3H), 7.26 <d, J=7, 5, 1H). 7,53 <m. 2H), 7,63 <m, 2H), 7.84 < t. J=8, 1H), 7,92 <d. J=8. 1H). 8,04 <d, J=8, 5, 1H), 8,10 <bs, 1H). 8,34 <d, J=8, 1H) .
13C-NI*IR <6. CDCls).· 22,0. 27.5, 39,9. 112.6, 121.0 í
122, 75, 126, O, 126. 7. 126, 9. d 27, 2, 131. 2. 131, 4. 136. 9, 139. J.,
151.4. J 56, 9, 177,35.
I*IS (X). 344 (rodičovský+1, 100).
E. 6-( 4-Karboxymetylnaf talen-l-yl) -pyridin-2-ylamí.n
Do 100 ml banky s guľatým dnom vybavenej chladičom a vstupom Na sa vloží 1.00 g (2.915 mmol) N-terc.butylkarbonyl-6-(4-kyanometylnaftalen-l-yl)-pyridin-2--ylamíriu a 35 ml etanolu. Roztok sa nasýti. IIC1 a zahrieva sa pri spätnom toku 14 hodín a pridajú sa dve kvapky vody a opäť sa zahrieva pri spätnom toku. Reakčná zmes (LCMS ukazuje P + 1 - 391) sa ochladí a odparí, a zvyšok sa prevedie do etylacetátu, premyje sa vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa na 1.09 g olejem (96 X), ktorý sa použi je prlamo.
ΊΙ- -NMR (6. CDCla) s 1. 21 (L, J-7, 3H), 1,31 (β. 9H), 4,09
(s. 21-1). 4. 13 (q, J-7. 2H) . 7. 25 (d, J =7, 5, J.H) , 7, 4—7. 6 (m.
4H). 7. 82 (L, J-7, 5. 1H), 7. 99 (d, J =8. 1H). 8.06 (d, J=8. 1H).
8, 13 (bs. 1H), 8,31 (d, J -8, J.H) .
13C-NMR (6. CDCl,)t 14,2. 27,5, 39,5. 60,4. 61.0, 112,3.
121. 1. J.24, 2, 126. 3. 126, 4. 126. 8. 127. 5. 131, 4. 131, 7, 132. 5.
137,8, 138,7, 151,3, 157.5. 171.4. 177.3.
MS (X) s 391 (rodičovský+1. 100).
Vyššie uvedený olej sa prenesie do 25 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a zahrieva sa na 95 až 100 °C počas 12 hodín. LCMS ukazuje P + 1 = 279. Reakčná zmes sa ochladí, premyje sa éterom a odparí. napokon sa suší vo vákuu na bielu pevnú látku, a získa sa 0, 85 g (celkovo 93 produktu ako hydrochloridová soľ.
MS (X). 279 (rodičovský+1, 100).
F. 6-f 4-<4-<2-Fenyletyl )piperazinylkarboriyl)-metylnaf talen-l-yll-pyrid.ln-2-ylamín
Do 100 ml banky s guľatým dnom vybavenej chladičom a vstupom Na sa vloží 157 mg <0.50 mmol) B-< 4-karboxymetyl -naftalen-l-yl)-pyridin-2-ylamínu, 95 mg <0.50 mmol) N-fenety]piperazínu, 9B mg <0.50 mmol) N-etyl-N-3-dimetylaminopropyl-karbodiimidu. 0.230 ml <1,65 mmol) trietylaminu. 10 mg N-hydroxybenzotriazolu, a 7 ml suchého acetonitrilu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 12 hodín <LCľlS ukazuje P+1 = 45.1. a TLC ukazuje R« = 0.3 v J0X zmesí metanolu a metylénchloridu), potom sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle prd
použití zmesi metanolu a metylénchloridu ako eluentu a získa sa
230 mg produktu ako pena (cca 100 X) •
1H-NMR <6. CDCl-a) s 2, 37 <m. 2H). 2, 52 <m. 2H). 2.59 <m.
2N). 2.76 <m. 2H). 3.46 <m, 211). 3. 76 <m. 2H). 4. J 7 < s. 2H).
4,73 < tis. 2H, NH-s), 6,46 <d. J-8, 1H). 6. 83 <d. J=7. 5, 111),
7.1-7.6 <m, 10H). 7.98 <d. J=8, 1H). 8. 14 <d. J =8. 5, 1H) .
13C-NI*IR <6, CDCla) ; 33.4. 38,5, 41,8, 46,1. 52.8. 53,2,
60.2. 137.2, 115.2. 123.5. 125.6. 126,1. J 26. 2. 126,3. 127.(1.
128.5, 128.7. 131.6, 132,2. 138.5, 139.9. 157,4, 158,3. 169.7.
MS <X)« 451 C rodičovský·*·!. 100).
G. 6-C4-C 2-< 4-Fenetyl-piperazin-l-yl)-etyl] -riaf talen-l-yll-pyridin-2-ylamín
Oo 100 ml banky s guľatým dnom vybavenej chladičom a vstupom Na sa vloží 200 mg chloridu amónneho a 5 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa 3.50 ml <3.50 mmol) 1.0 ľl roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Miešanie pokračuje pri teplote miestnosti 20 minút a potom sa roztok ochladí na -70 °C a pridá sa roztok 225 mg <0,50 mmol) 6-<4-<4-<2-fenyletyl)piperazinylkarbonyl)metyl35
I naftalen-l-yl)-pyridin-2-ylamíriu v 7 inl suchého tetrahydrofuráriu. Miešanie pokračuje 1 hodinu prd. -70 °C, potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. CLCMS ukazuje F’+l = 473) a nasleduje opatrné ochladenie s 5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Po 20 minútovom miešaní Cmin.) sa reakčná zmes spracuje s 6 ml 6 N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát metylénchloridom. Organická fáza sa súši nad síranom sodným a odparením sa získa olej. ktorý sa prevedie na hydrochloridovú soľ pri použití UCI v éteri a získa sa produkt, 175 mg C 64 %) ako biela pevná látka, s teplotou topenia 80 až 105 °C.
1H-NMR C8. CDCls): 2.65 Cm. 6H). 2.76 Cm. 4H). 2.84 Cm. 4H). 3.33 Cm. 2H). 4.68 Cbs. 211. NHa). 6.44 Cd. J-8. JH). 6. Oh Cd. J=7. 1H). 7.1-7.6 Cm. 10H). 8.11 Cm, 2H) .
13Ľ-NMR C8. CDCls)» 30.9. 33.7. 53.3. 59.7, 60.6. 106.9.
115.2. 123.9. 125.77. J 25. 83. 126.1. J 26. 7. 126.9. í28. 4. 128.7.
131.4. 132.3. 136.9. 137. 8, 138.0. 140.4. 157. 9. 158.2.
MS C%): 437 CrodLčovský+1, J.00) .
Analýza.· Vypočítané pre C2VH.^N^.C1.3/2H20.1/2CC^HioO) : C 69.32. U 7.69. N 10.43. Zistené: C 69.46. H 7.35. N 10.36.
Príklad 2
3-C2-C 4-C 6-Amino-pyridiri-2-yl) -naf talen-1-yll -etyll-S-aza-bicykloC 3.1.0]hex-6-ylamín
Postupuje sa ako v príklade 1. pri použi.tí zvláštneho stupňa na odstránenie chrániacej skupiny použitím trifluóroctovej kyseliny v metylénchloride, pričom sa odstráni terc.butoxykarbonylová chrániaca skupina, výťažok 71 Z. teplota topenia 250 ax 260 “C, ako hydrochloridová soľ.
1H-NMR CS. CDCls): 1.24 Cbs. 2H). 1.36 Cbs. 1H). 2.43 Cm.
2H). 2.72 Cm. 2H). 3.1-3.2 Cm. 4H), 4.63 Cbs, 2H, NH2), 6,45 Cd, (m, 5H), 8.07 Cm. 2H) .
I
J=0. 1H). 6,83 C d. J=7. 1H), 7.3-7.6 13C-NMR C 6. COC13)» 25.0. 29.7. 32.7. 55.0. 56.7. 106.8.
115. 2. 123. 9. 125. 7. 125. 9. 126. 6. 126, 8, 131, 5, 132. 2. 137. 1.
137.6. 138.0. 157.9. 158.1.
MS C X) . 345 Crodičovskýn-l, 100).
Analýza» Vypočítané pre . 7/4HC1. l/2CC^HiOCl) =
C 64,74, H 7.47. N 11.61. Zistené. C 64.34, H 6,94. N 11.20.
Príklad 3
6-C4-L2-C4-0enzhydryl-piperidin-l-yl)-etyl]-naftalen-l-yl)-pyridin-2-ylamín
Pripravený podľa príkladu J v 74% výťažku, teplota topenia 225 až 235 °C, ako hydrochloridová soľ.
ΊΙ-NMR (6, CDC1») » 1,32 Cm. JU). 1,64 Cm. 1H). 2,07 (m,
2H). 2.17 Cm, 1H). 2,70 Cm. 2H). 3.06 Cm, 2H). 3.31 (m. 211),
3.55 Cd, J=8. 1H), 3,75 (m. 2H). 4,64 (bss, 2H. NHa), 6.45 Cd,
J=8, 1H). 6,85 Cd. J-7. 1H). 7.16 Cm, 1H). 7.2-7,6 Cm, 14H),
0.10 Cm, 2H) .
l3C-NMR C 6. CDC13)« 25, 7, 31.0, 31. 5. 39, 7. 54. 0. 59. 0
60. 1. 68, 0. 106, 0, 115. 2, 123, 8, 125. 7. 125. 8, 126, 1, 126. 2
126. 7. 126. 9. 128. 1. 128. 6. 131. 6. 132. 3. 137, 1, 137, 7. 138, 0
143, 9. 157, 9. 158, 2.
MS (X). rodičovský+1. 100) •
Analýza. Vypočítané pre C3!5H33N3. 2HC1. C 73.67. H 6.54,
N 7.36. Zistené. C 73,86. H 6,97, IM 7.04.
Príklad 4
6-í4-C 2-C 6, 7-0imetoxy-3.4-dihydro-JH-izochinolin-2-yl)-etyl]-na f talen-l-yl 1-pyr idin-2-ylamín
Pripravený ako v príklade 1, v 56# výťažku, teplota topenia 172 až 176 °C.
1I-I-NMR Í6. CDCl»)* 2.87 Cm. 6U), 3.41 Cm. 21-1). 3.71 Cm.
2H). 3.826 Cs, 3H). 3,831 (s, 3H), 4.60 Cbs. 2H. NHa). 6.47 Cd,
J=8. JU). 6.56 Cs. 1H). 6.60 Cs. 1H). 6.84 Cd. J=7. 5. 1H).
7.4-7.6 Cm, 5H), 8,12 Cm. 2H) .
1ľiC-IMľ1R C 6. CUC1t,)« 28.7. 31.3, 51.1. 55.7. 55,80, 55.03.
59.3. 106.8. 109.4. 111,3. 115.15. 123.8. 125.67. 125.74. 126.0.
126,5, 126.8. 131.5. 132.2. 136.0. 137.7, 138.0. 147.1. 147.4.
157, 8. .1.58. 0.
MS c%): 440 C r od i.Covský+1. 100).
Analýza* VypoCítané pre . 1 /4Hu0< C 75.73.
H 6,70, N 9,46. Zistené* C 75.66. H 6,54, N 9,17.
Príklad 5
6-í4-Ľ2-C6-Metoxy-l. 3. 4, 9--teLrahydro--B-karboliri-2--yl)etyl]riaf Lalen-J -yl l-pyridir i-2-ylamín
Pripravený ako v príklade 1, v 60fc výťažku, teplota topenia 132 až 138 °C.
lH-NI*IR CC. CDC13) . 2.81 Cm. 2H). 2.91 Cm. 4H). 3.31 Cm.
2H). 3. 51 Cbs. 2H) . 3, 83 C s. 3H), 4.61 Cbs. 2H. NHa), 6. 46 C d.
J=8. IH). 6. 75 Cdd. J=2. 5. 8. 7. 1H), 6.84 C d. J=7, 1H). 6. 92 C d.
J=2. 5. 1H). 7.08 C d. J=8, 1). 7.36 C d. J=7, 1H). 7. 4-7. 6 Cm.
3H). 8. 08 C d. J=8. 1H). 8,13 Cdd. J-l. 8. IH), 8.39 Cbs. 1H) .
l3SC-NMR C S. CDCls). 25,5. 50.2. 51.1. 55.8. 58.7. 67.9.
100. 2. 103. 9. 107. 8, 110, 7, lll. 3. 115. 2, 123. 8. 125, 7. 125. tí,
I
126.1. 126.6. 126.8. 127.5. 131.1. 131.6. 132.1. 132.8. 136.8
137. 6. 138. 1. 153. 7, 157. 7. 158, 0.
l*IS CX): 449 Crodičovský+l. 100).
Analýza: Vypočítané pre C=.r?HaaN40. CC^Hlo0) : C 75.83
II 7.33. IM 10.72. Zistené: C 75.80, H 7.00. N 11.33.
Príklad 6
6-C 4-Í2-C C BenzoC i, 31 di.oxol-5-ylmetyl) -amino] -etyl)-na ftaleri-2-ylainín
Pripravený ako v príklade 1, v 77X výt'ažku, teplôt
topenia 80 až 110 °C, ako hydrochloridová soľ.
lC—IMMR C 6. CDC13): 3.00 C L. J =7. 211). 3. 31 C t. J=7, 211)
3.70 C s. 2H). 4. 62 Cbc. 2H. ΝΗ=.). 5.90 C s. 211). 6.48 Cd. J=8
111). 6,72 C s. 1H), 6.73 Cm. 111). 6. 8J Cm, 1H), 6.85 C d. J=7
JH). 7.4-7.6 Cm. 5H). 8.09 Cm. 2H) .
1:’C-NI*IR C 6. ĽDCl-s) : 33. 7, 49. 7. 53. 7. 100. 9. 106. 3
108. 1. 108. 7. :l 15. 2. 121. 2. 123. 9. 125. 76, 125. 80, 126, 1. 126. 5
126,8. 131.7. 132.3. 134.2. J 36. 5. 137. 8. 138. 1. 146, 5. 147, 7
1.57. 8. 158. J..
MS CX): 398 Crodičovský+l. 100).
Analýza: Vypočítané .2HCl.HaU.l/2CC. ^Hlo0)
C 61.72. H 6.14. N 8.00. Zistené: C 61.81. H 5.97. N 7.56.
Príklad 7
6-C4-C 2-C 3. 4-Difluórberizy lamino)-e tyl] -naf talen-i-yl J-pyridiri-2-ylarnín
Pripravený ako v príklade 1. v 91X výťažku, teplôt
J=7. 210. 3.315 C t, J=7. 2H).
6,47 C d. J=8, 1H). 6.81 (d,
I topenia 70 až 80 °C, ako hydrochloridová soľ.
lH-NMR <8. CDC13). 2,93 C t,
3.70 C s. 2H). 4.76 Cbs. 2H, NHa). J=7. 1H), 7,0-7,2 Cm, 3H), 7,4-7,6
ι, 5H), 8,06 Cm, 2H).
49, 2, 52. 2, 107. 1. 115. 0,
126, 4, 126. 7, 131. 6, 132, 0,
148, 8. 149. 0. 150. 6. 150. 7,
i:,C-NMR C 6. CDCls): 32,
117. 1, 123. 7. 124, 2, 125. 9, 126,
135. 8. 137, 8. 138. 1. 148.1. 148,
151. 3, 151. 4. 157. 4 . 158.1.
MS C X) : 390 C rodičovský+1,
100) .
Analýza: Vypočítané pre CÄ^Ha1IMaFa.3/2HĽl.i/2HaO. CCAH1OCB = C 63,78. H 6.40. N 7,97. Zistené: C 63,94. H 5,95. N 7.09.
Príklad 8
6-C4-Ľ2-C3, 4, 5-TrimeLoxybenzyland.no)-etyl]-riaftalen-l-yl?-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako v príklade 1, v 002 výťažku, teplota topenia 75 až 95 °C, ako hydrochloridová soľ.
1H-NMR <8, CDCI-b). 3.02 C t, J=7. 2H), 3,34 C t. J=7, 2H), 3.73 C s, 2H), 3.78 (s. 6H). 3.795 C s, 3H), 4.655 Cbs. 2H. NHa).
6,46 Cd. J=8, 1H), 6,49 Cs. 2H), 6,82 Cd, J=7, 5, 1H), 7,4-7.6 Cm, 5H). 8.08 Cm. 2H) .
13SC-NMR C 8. CDCla): 33,5. 49.7. 54.0, 55,9, 60,7. 104.7. 106. 9. 115. 0. 123. 8. 125, 4, 125. 70. 125. 74. 126. 1, 126. 4, 126, 7, 131. 6, 132. 1, 135. 8. 136. 3, 136. 6. 137. 8, 138. 0. 153, 1, 157. 6. 158. 1.
MS C X) 444 Crodičovský+1. 100)
Analýza
Vypočítané pre .2HC1.C C„Hx o0):
C 63.05. H 7.00. N 7.11. Zistené: C 63.04, H 6.70, N 6.96.
Príklad 9
6-C4-Ľ 2-C 3--CI ílúrbenzylainino) -ety].] -naftalen-l-yl ]-pyridin-2-ylainíri
Pripravený ako v príklade 1. pri použití prekurzora 3, 4-dlchlórbenzylamíriu. V tomto prípade sa redukciou systémom lítiumalumíniumhydrid/chlorid hlinitý odstráni, jeden atém chlóru a získa sa 3-chlórbenzylová zlúčenina. Finálny produkt sa pripraví v 73X výťažku. s teplotou topenia 75 °C, aku hydrochloridová soľ.
’H-NMR (6, COCl3)t 2.99 (t. J-7, 2H), 3,30 (t. J=7. 211), 3.73 Cbs. 2H), 4,675 Cbs. 2H. NHa), 6,46 (d, J=6. 1H). 6.03 (d, J=7. 1H), 7,2-7.6 Cm. 9H), 0,07 Cm, 2H) .
123, 9. J.32, 2, 1 ^C-NMR C 6, ĽDC13) : 33,6, 49, 7, 60,0, 1U7, U, 115,1. i 25, 0. 126, 1, 126. 5, 126, 6, J 20, 5, 129. 5. 131, 7.
136,3. 137,8. 138,1. 157,7, 158,2.
MS CXí) : 388 Crodičovský+1. 100).
Analýza: Vypočítané pre ϋ3<Η£.αΝ401.Η01.ΙΙΐίϋ.1/2<0<Η1ο0) t C 65,13, H 6,31, N 8, 76. Zistené: C 64, 84, II 6,25, N 8,35.
Príklad 10
6-C4-C2-Ľ CFuran-2-ylmetyl)-amino]-etyl]-naftalen-l-yl)-pyrídi.n-2-ylamín
Pripravený ako v príklade 1, v 44X výĽažku, teplota topenia 185 až 205 eĽ. ako hydrochloridová soľ.
‘H-NMR CS. ĽDCla): 3.00 Cd. J=7, 2H). 3.295 (d, J=7. 2H), 3,79 C s, 2H). 4,68 (bs, 2H. NHa). 6.13 Cbs, 1H), 6,26 Cbs. 1H). 6.45 (d. J=8, 1H), 6,83 C d, J=7. 5. 1H). 7.3-7,6 Cm, 6H), 8.08 Cm. 2H) .
l3C-NMR C 6, CDĽls): 33.4, 46.1. 49,5. 106.9. 107,0. 110, 0. 115, 05. 123. 8, 125. 7. 126. 0. 126. 4, 126. 7. 131, 6.
132, 1, 136, 2, 137. 7. 138. 0. 141, 75, 153, 5, 157. 6, 158. 1.
l*IS CX) : 344 C rodičovský+1, ICO).
Analýza: Vypočítané pre Ca=iHaiN3O.HCl.3/2Ha0: C 64.23. H 6,25, N 10,21. Zistené: C 64. 42. H 6,04. N 9,86.
Príklad 11
6-í 4-Ľ 2-í 3. 4-Dichlórbenzylamino) -etyl.] -riaf talen-l-yl )-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako v príklade 1. pri použití bóranmetylsulfidu namiesto systému li tiunialumíriiumhydrid/chlorid amónny vo finálnom s Lupni. Finálny produkt sa pripraví v 68.52 výťažku, teplota topenia 145 až 170 eC. ako hydrochloridová sol.
1H-NMR <6, CĽ)C13): 2,98 C t. J “7. 2H), 3,295 Ct, J=7, 2H),
3.71 í s. 211). 4,60 Cbs. 2H. NH-.), 6.49 í d. J=8. IH). 6.85 (d, J-7. 5. III). 7,2-7,6 Cm. 7H). 8,08 Cm, 2H) .
15*C-NMR C 6. 0001-=,) : 33. 6, 49. 7. 52. 7. 107. 0. 115, 3
123, 8, 125. 8, 125. 9. 3 26, 2. 126. 5, 3.26, 9. 127. 3, 127, 4, 129, H,
130, 0, 130, 2, 130, 7. 133.7. 3.32, 2, 132, 3. 136. 2, 138. 1. 140, 7,
157. 8, 158, 1.
MS CX): 380 Crodičovský+l, 100).
Analýza: Vypočítané pre C^H31N3C1-..HC1.2H20.1/2CC^H100) .C 58.71. H 5.87, N 7,90. Zistené: Ľ 58,35. H 5.92, N 6.62.
Príklad 12
6-C 4-C 2-Dimetylamirio-etoxy )-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín Odkaz na schému 2
A. 4-Bróm-l-benzyloxy-naftalén:
Do 250 ml banky s guľatým dnom vybavenej prídavným lievikom a vstupom N2 sa vloží 2,88 g C20 mmol) l-naftolu a 50 ml
J. 2-dichloretánu a pri miešaní sa počas 10 minút pridá po kvapkád roztok 9.64 g C20 mmol) tetrabutylamúnlumtribromidu u 30 ml 1, 2-dichlóretánu. Po miešaní, ďalších 10 minút pri teplotu.: miestnosti sa roztok premyje zriedeným vodným roztokom siriCitanu sudriého a vodou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zmes produktu a tributylamóniovej soli sa použije priamo.
‘H-NMR C6. CDC13). 7.22 Cd, J=8, 1H), 7.43 Cm, 2H), 7.511
CdL. J-l. 8, 1H), 8.05 Cd, J=8. 1). 8, ±8 Cd. J=8, 1H) .
Ar,C-NľlR C 6, CRC]S>. 109.8, 111,4, 122,7. 125.3, 126,2b.
126.7. 137.4, 129.9. 132.5. 153.0.
Vyššie uvedený olej sa rozpustí v 100 ml acetonitriJu a spracuje sa s 3,57 ml C30 inmol) benzyIbrnmldu a 5, 53 g C4li mmol) uhličitanu draselného a zmes sa zahrieva pri spätnom toku 14 hodín. TLC ukazuje hlavnú škvrnu pri R+ = 0.2 v 5% zmesi metylénclilorid/hexán. Reakčná zmes sa nehladí. vleje sa du zriedenej vodnej zmesi kyselina chlorovodíková/etylacetáL. a organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití zmesi, metylénchlorid/hexán ako elueribu a získa sa 5.8 g C93 X) oleje.
1H-NI4R C 6, CDCI3) 1 5.22 C s, 2H). 6,74 C d, J=8, 1H).
7.4-7.7 Cm, 8H). 8.21 C d. J=8. 1H). 8,39 C d. J=8, 1H) .
iSC-NI1R C 6, CDCla) « 70.3, 105,9, 113,6, 122,7, 126,1, 126, 9, 127, 0. 127. 4. 127. 9. 128, 1. 128. 7. 129. 5, 132, 6. 136. 7. 154. 3.
I*IS CZ): 314 Crodičovský+1, 100).
D. Benzyloxy-naftalen-4-borónová kyselina
Pri použití postupu uvedeného v príklade 1A. 5.95 g C:l9 mmol) sa prevedie 4-brúm-l-berizyloxynaftaléri ria produkt v 55Z i
výťažku ako biela pevná látka, teplota topenia 149 až 152 °C.
lH-NI*IR (6, CDCI3) : 5,18 (s. 2H), 8,82 Cm. 1H), 7,2-7.8 Cm, 8H), 8.28 Cm. 2H) .
l3C-NMR C 8. CDC13). 69,9, 104.5. 104.7, 122.2. 122.4. 124, 8, 125. 0, 126, 5. 126, 6. 127. 6. 127. 7. 127. 9. 128. 0. 128, 5, 130. 9. 132, 9, 136. 9.
C. 2-C2, 5-Dimetylpyrolyl)-6-C4-benzyloxy-l-naftyl)-pyridín
Pripravený ako je popísané v príklade 1B, v cca 100% výťažku ako olej.
1H-NMR C S. CDCls) .- 2.25 C s. 6H), 5,29 C s. 2H). 5.92 C s, 2H). 6.95 C d. J=8. 1H). 7.21 C d, J-7. 5. 1H), 7,3-7.6 Cm, 9H),
7,89 C Ľ, J=8, III), 0,14 Cm, 1H), 8,45 Cm. 1H) .
1:5C-NMR C 6, CDC13) : 13,5. 70,1, 104,8, 106,8, 119,7, 122, 5, 1.23, 4, 125. 2. 125. 3. 125, 9, 126. 4, 126, 9. 127. 3, 127. 9. 128.2. 128,6, 130,5, 132,0. 136.9, 138.0. 151,8. 155,0. 159.1.
MS (%)s 405 C rodičovský*1. 100).
D. 2-C2, 5-DimetylpyrOlyl)-6-C4-hydroxy-l-naftyl)-pyridín
Do 125 ml banky s guľatým dnom vybavenej chladičom a vstupom Na sa vloží 1,53 g C3. 795 mmol) 2-C2. 5-dimetylpyrolyl)-6-C4-benzyloxy-l-naftyl)-pyridínu. 1,20 g C18,975 mmol) formiátu amónneho, 100 mg 10% paládia na uhlíku a 30 ml etanolu. Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 4 hodiny, po 2. a 3. hodine sa pridá ďalší katalyzátor a formiát. zmes sa ochladí a filtruje cez Celit s etanolom a metylénchloridom. Filtrát sa odparí a zvyšok sa prenesie do zmesi etylacetátu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad síranom sodným a odparením sa získa svetlohnedá pevná látka, 1.21 g C cca 100 %) .
I
Ή-NMR CS. CDC13). 2.105 Cs. 6H), 5.775 Cs. 2H). 6.66 Cd. J=8. 1H). 7.04 C d. J=8. 1H). 7.29 C in. 2H). 7.38 C d, J=8. 1H).
7.72 C t. J=8. 1H). 7.95 Cm. 1H). 8.18 Cm. 1H) .
13C-NMR C 6. CDC13)= 13.8. 106.7. 106.8. 107.6. 119.6.
122. 55. 124. 5. 124. 7. 125, 0. 126. 5. 128. 4. 128. 5. 128. 7. 132. 0.
138. 2. 151. 5. 153. 9. 159, 3
MS CZ): 315 Crodičovský-·'!, 100).
E. 2-C2, 5-Dimetylpyrolyl)-6-C 4-C2-karboetoxymetyloxy)-1-naftyl)-pyridín
Do 125 ml banky s guľatým dnom vybavenej chladičom a vstupom Na sa vloží 1.19 g C3.795 mmol) 2-C2,5-dimetylpyrolyl)-6-C4-hydroxy-l-naftyl)-pyridínu, 0.505 ml C 4,554 mmol) etylbrómacetátu. 1.05 g C7, 59 mmol) uhličitanu draselného a 25 m l acetonitrilu. Zmes sa zahrieva pri spätnom toku 12 hodín, ochladí sa CTLC R+ = O. 6 v 1/1 zmesi etylacetát/hexán). vleje sa do vody a extrahuje sa etylacetátom.. Organická vrstva sa premyJe soľankou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na slllkagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu ako eluentu a získa sa 2.05 g Ccca 100 Z) oleje.
Ή-NMR CS, COC13) . 1,31 C t. J=7. 3H). 2.26 Cs. 6H). 4.29 Cq. J=7. 2H). 4,82 Cs. 2H). 5.94 Cs. 2H). 6.78 Cd, J=8. 1H), 7.20 C d. J=8. 1H). 7.5-7.6 Cm. 5H). 7.87 C t. J=8. 1H). 8.15 Cm.
1H). 8.50 Cm. 1K) .
13C-NMR C 6. CDCls) : 13, 6. 14. 2. 61. 4. 65. 7. 104. 6. 107. 0.
119. 9. 122, 6, 123. 6. 125. 3. 125. 6. 125, 8, 127, 2, 128, 0. 128, 6.
131. 4. 132. 1. 138.3. 151,8. 154.3 . 158.9. 168,6.
MS CZ)« 401 Crodičovský+1. 100)
F. 2-C2. 5-Dimetylpyrolyl)-6-C4-C2-karboxymetyloxy)-1-naftyl) i
-pyridín
Πα 125 ml banky s guľatým dnom vybavenej chladičom a vstupom Na sa vloží 1.52 g <3.795 mmol) 2-C2.5-dimetylpyrolyl)-6-C 4-C 2-karboetoxyinetyloxy-l-naftyl)-pyridínu, 15 ml tetrahydrof-uránu a 478 mg <11,385 mmol) hydrátu hydroxidu lítnehn v 15 ml vody s ďalším metanolom s cieľom udržania roztoku. Reakčná zmes sa mieša pri. teplote miestnosti 12 hodín C LCPIS P+J. = 373). vleje sa do zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkové i a extrahuje sa do etylacetátu. Organická vrstva sa premyje soľankou. suší sa nad síranom sodným a odparením sa získa pevná látka. 1.27 g <90 Z).
1H-IMMR <6. CDCls)t 2.20 C s. 6H). 4,74 <s. 2H). 5.89 <s.
2H), 6.765 C d. J-8, 1H), 7.20 <d, J=8. 1H). 7.4-7,6 Cm. 4H). 7.885 C t. J=8. 1H). 8. 04 Cm. 1H). 0.44 Cm. 1H) .
'3C-NHR Cť>, CI)ľ:_1^)« 13.3, 65.3, 104. 5, J 06. y. 120, 3
J.22, b, 1 24, 0, 125. 0, 125. 6, 125. 7, 127. 2, 128. 0. 128, 7, 130, 0
132. 0. 138. C, 151. 7. 154, 3. 158. 9, 170, 9.
MS CZ) · 373 C rodičovským·!, 100) .
U. 2-C 2. 5-l)imetylpyrolyl) -6-C 4-C 2-CdimetylaminakarbonyDmetyl“ oxy)-1-naťtyl)-pyridín
Pripravený ako je popísané v príklade ID v cca 100Z výĽažku ako olej.
lH-IMMR C 6, CDC1;,): 2, 225 C s. 6H). 2, 97 C s. 3H), 3, 10 C n.
3H). 4.90 C s, 2H), 5,89 C s, 2H), 6, 93 C d. J=8. 1H), 7. 21 C d.
J=8, 1H). 7,4-7,6 Cm. 4H). 7. 90 C t. J=8. 1H). 8.09 Cm, 1H) . 8, 38
Cm. 1H).
13C—IMMR C 6. CDCls). 13, 5. 35, 8. 36, 8. 67. 9, 104. 7, 106. 8.
119. 9. 122. 2, 123. 5, 125. 4. 125. 56. 125. 63. 127. 1, 128. 1. 128, 6.
131.2. 132.1. 138.2. 151.8, 154,1. 159.0, 167,7.
MS CX): 4UU (rodíčovský+1, 100) .
H. 2-(2. b-UlmetylpyroJ.yl)-6-(4-C2-C2-dimetylamirioetyl)metyloxy) -1-naftyl)-pyrIdin
Pripravený ako jc popísané v príklade lt v cca 1CJUX výťažku ako olej.
JH-NMR Ctí, CDC13): 2.24 C s. tíH). 2,42
J=6, 2H), 4,30 <t, J -tí, 2H). b, 91 (s, 2H), 7,20 Cd, J-tí. 1H). 7. b-Y. 7 Cín. 4H). 7.09 Ct. 1H). 0.37 Cm. 1H) .
C s. 6H). 2.91b C t, 6,90 C d, J =6, 1H),
J =8. 1H). 8,13 Cm, J3C-NMR Ctí, ĽDC.I.a) » 13. b. 46,2, 68,2. 67. U. 104,3, 1UB, O. 119. 7, 122, b, 123. b. L2b. 2, 12b. 3. 123. H, 126, 9, 128. 3. 13U, 6,
130. 4. 132, U. 138.1. Ibl, O. lbb. 3. lbO. 1.
MS CX): 386 (rodičovský+1. 1UU) .
1. 6-1.4--C 2-1 )lme ty lamino-etoxy) -na f-talen-l-yl J -pyrldin-2-ylamin
Do J.UU ml banky s guľatým dnom vybavenej chladičom a vstupom sa vloží lbb mg CO. 403 mmol) 2-C2.b-dlmetylpyrolyl)· -6-C 4-C 2—C 2-dlmetyJ.amj.noeLyl)metyloxy-i-naf tyl) -pyridínu, bUU iii«h hydroxylamínhydrochloridu. 9 ml etanolu a i ml vody. Roztok sa zahrieva pri spätnom toku 40 hodín (LCMS P+l = 308), ochladí sa a vleje sa do zriedeného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové i a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa upraví ria pH 12 pomocou 6 N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa niekoľkými podielmi metylénchloridu. Organická vrstva sa suší nad siranom sodným a odparením sa získa pevná látka, 81 mg C6b X), teplota topenia 98 až 1U6 °Ľ.
’H-NMR C 6, CUC13) : 2.39b C s. 6H). 2.89 C t, J=6. 2H), 4.27 Ct, J=6. 2H), 4,6b (bs, 2H. NHa), 6.43 (d, J=H, 1H). 6,84 (m, 2H). 7.4-7,6 (m. 4H). 8,10 (m, 1H). 8.32 (m, 1H) .
I 13ÍC-NMR <6, CDCJ,)» 46,2, 58,2, 66,9, 104.2, 106,6. 115, 2, 122. 2. 125. 1. 125. 7. 125. 8. 126. 7. 127. 2, 131. 4, 132, 2, 138. 0. 154. 7. 157. 8. 158. 2.
I*IS <%) = 308 Crodičovský+1, 100).
Analýza. Vypočítané pre Ct9HaiNsO. l/4Ha0.· C 73.17, H 6.95, N 13.47. Zistené. C 73.18, H 7,00. N 13.43.
Príklad 13
1. 6-L 4-C 2-Pyrolldin-l-yl -etoxy) -naf talen-l-ylJ -pyridln-2-ylamíi i
Pripravený ako je popísané v príklade 12 v 69% výťažku, teplota topenia 245 až 255 °Ľ, ako hydrochloridová soľ.
AH-I\MR <6. CDCls): 1.79 Cbs, 4H), 2,685 Cbs, 2H). 3.03!·
<t. J =6, 2H). 4.30 C t, J =6. 2H). 4.68 Cbs, 2H, NHa), 6, 41 C d.
J- H. 1.1-1), 6.82 Cm, 2H), 7, 4-'i \6 Cm. 4H). 8.10 Cm. 1H). 8. 31 C m.
.LH) .
' ’C-NNR <6, CDCls): 23.6, 54,9. 55,0, 67,8, 104.2. 106.6,
b.l. 122, 2, 125.0. 125.7, 125,8. 126,6. 127,3, 131.4, 132,2,
138,0, 154,7. 157.7, 158,2.
ns <%): 334 Crodičovský+1. 100).
Analýza: Vypočítané pre CaiHasNs0.2HCl.l/2CC4Hlo0):
C 63.30, H 6.82, N 9.48. Zistené: C 62,23. H 6.41. N 9.56.
Príklad 14
Ei-C 4-C2-C C BerizoE 1, 3] dioxol-5-ylmetyl) -amino! -eLoxy )-naf talen-1-yl)-pyridin-2-ylamin
Pripravený ako je popísané v príklade 12 v 75% výťažku
U teplota topenia 60 až 80 °Ľ. ako hydrochloridová soľ.
lH-NMR <8. CDC1») « 3.12 Ct. J =-6. 214), 3.81 Co, 2H), 4.2b
C L, J=6, 2H). 5.91 Cs, 2H). 6.41 Cd. J=8. 1H), 6.7-6.8 Cm. 4H).
6.89 (s, 1H). 7,4-7,5 Cm, 4H). 8,10 Cm. 1H), 8,28 Cm, 1H) .
13Ľ-NMR C 6, CDCI3) 1 47. 9, 53, 5, 67, 7. 100, 9. 104. 4,
106. 6. 108. 1, 108. 7. 115. 1. 121, 3, 122, 0, 125, 1, 125, 7, 125, 0,
126. 7. 127. 3. 131, 5, 132, 2. 134, 1. 138, 0, 146, 6. 147. 8, 154. 6,
157, 6. 158. 3.
MS C%)» 414 Crodlčovský+1. 100) .
Analýza: Vypočítané pre .HC1.3/2Ha0t C 62, 96,
H 5. 7 i. N 8. 81. Zistené: C 03,17, H 5, 63, N 8. 48.
Príklac 1 15
6-í4L 2-C 6, 7-DlmeLoxy-3, 4-dihydro-J.H-izochinolin-2-yl) -etoxy] -i ia f LaJ en-l-yl )-pyr i.din -2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 12 v 61% výĽažku, teplota topenia 130 až 150 °C. ako hydrochloridová soľ.
*H-NMR CS, CDCls)' 2.83 Cm. 2H), 2.90 Cm. 2H). 3.105 C L. J=6. 214). 3.74 Cs. 214). 3.78 (s, 3H). 3.80 Cs. 314). 4.37 Ct. J-6, 214), 4,69 Cbs, 2K. NI4a), 6,39 C d. J=8. 1H). 6,49 C s, 1H), 6.57 Cs. 1H). 6.84 Cm. 2H). 7.4-7,5 Cm. 4H). 8.11 Cm. 1H). 8.33
Cm. 1H) .
13C-NMR C 8. CDC13) i 28,6. 51.6. 55.9. 56,1. 56.8. 67.0,
104. 3. 106. 6. 109, 5. 111. 3, 3.15, 1, 122. 2. 125. 1. 125. 7. 125. 8.
125.9. 126.4. 126.7. 127.3. 147.2. 147.5. 154.6. 157.6. 158.2.
MS C%): 456 C rodičovský*1. 100).
Analýza: Vypočítané pre .2HC1.HSO: C 61.54
I
Η 6, 09, N 7, G9. Zistené: Ľ 61, 77. H 6. 04. N 7. 35.
Príklad 16
3-í2-Ľ4-(6-Amlno-pyridin-2-yl)-naftalen-l-yl.oxy3-etyll-3-aza-bicykloĽ 3.1.03 hex-6-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 12 v 63X výĽažku (nasleduje stupeň s kyselinou trifluóroctovou v inetylénchloride na odstránenie terc.butoxykarbonylovej chrániacej skupiny), teplota topenia 140 až 155 °C, ako hydrochloridová soľ.
Ή-NMR (S, CDC1S)= 1.35 (bs. 2H). 1.41 (s, 1H). 2,53 (bs, 2H). 2,93 (t. J=6. 2H). 3.11 (m. 4H). 4.185 (t. J=6. 2H). 4.67 (bs. 2H. NH-i·), 6.42 (d, J=8, 1H), 6,81 (m. 2H). 7.4-7,5 (m. 4H). 0,10 (m. 1H). 8,29 (m. 1H) .
l=*C-NMR (6. CDCls): 25,8, 32,6. 54,0. 55,6. 67,7. 104.2,
106,6. 115.2. 122.2. 125.1. 125.7. 125.9. 126,6. 127.3. 132.3.
138. 0. 154. 7, 157. 7, 3 58, 2.
MS (X): 363 (rodiCovský*l. 100).
Analýza.· Vypočítané pre CaaHa4NMK2HCl.l/2(C^Hlo0) = C 61.28, H 6.64. N 11,91. Zistené: C 61,89. H 6,44. N 11.83.
Príklad 17
6-C4-C 2-( 4-Fenetyl-piperazin-l-yl) -etoxy3 -riaf talen-l-yl l-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 12 v 78X výĽažku, s teplotou topenia 45 až 80 °C ako hydrochloridová soľ.
lH-NMR (6. CDCls)» 2.5-2.9 (m, 12H). 3,00 (t. J=6, 2H).
4,325 (t. J=6. 2H). 4.62 (bs. 2H). 6.47 (d. J=8. 1H). 6,84 (d.
J=8. 1H). 6.85 (d. J=7. 1H). 7.20 (m. 3H). 7.28 (m. H). 7.46 (m,
C 6, CDCls): 33.53. 53.14. 53.64. 57.135. 60.43.
106. 49. 115. 165. 122. 10. 125. 04. 125. 43. 125. 61.
3.27, 15, 128, 29, 128, 61, 131, 41, 132, 40, 137, 92,
157. 67. 158. 03
4H). 8.10 Cm. 1H). 8.31 Cm. 1H) .
’ 3C-NMR 66. 61. 104. 26. 125,94. 126,57, 1.40. 23. 154. 61.
MS C X):
453 Crodičovský+l,
100) .
Analýza: Vypočítané pre
C 59.77. H 7.30. N 8.45. Zistené
Cs^HsaN^O.3HC1.3/2HaO.C C^H,o0): C 59.42. H 7.19. N 8.05.
Príklad 18
6-C4-Ľ2-C3-Aminopyrolid±n-l-yl) -eLoxy3-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 12. v 59X výťažku, teplota topenia 70 až 90 °C, ako hydrochloridová soľ.
Ή-NMR Cti. CDCls) · 1,25 Cm. 2H). 2.5 Cm. 1H), 2. 6 Cm,
1H), 2, 88 Cm, 2H), 3,035 C t, J-6, 2H), 4,30 C t, J=6, 2H), 4, 59
Cbs. 2H). 6.47 C d. J=8. 111). 6.85 Cm, 2H). 7.4-7.6 Cm. 4H). 8. 09
Cm. IU). 8,31 Cm. 1H) .
,3C-NMR C 6. CDCls): 35.14. 50.90. 53.95. 54.71. 64.63.
67.60. 104,19, 106.45, 115.21. 122,12. 125.00. 125,60. 126.54.
126. 72. 127. 16. 137. 92. 142. 45. 147. 38. 154. 66. 156. 33. 157. 92.
MS CX): 349 Crodičovský+l. 100).
Analýza: Vypočítané pre C=1Hi.^N40.2HC1.2CCAH1.oO).l/3CCH=.Cla): C 58.92. H 7.87. N 9.37. Zistené: C 58.93. H 7.84. N 7.77.
Príklad 19
6-C 4-C 2-Diizopropylamino-etoxy ) -naf talen-l-yll -pyridin-2-ylamín
I
Pripravený ako je popísané v príklade 12 v 97,5% výťažku ako amorfná pevná látka.
1H-NMR CS, CDC13) « 1.09 Cd, J=6. 6. 12H). 3.01 Ct, J=7. 2H). 3.11 Cm. 2H). 4,12 Ct, J-7. 2H). 4,62 Cbs, 2H), 6.43 Cd. J=8, IH). 6.86 Cm. 2H). 7.47 Cm. 4H). 8.14 Cm. IH). 8.35 Cm. IH) .
lBC-NMR C S. CDCls) s 20,94. 44.49. 49.61. 69.61. 104.27.
106,50. 115.22, J.24, 97, 125.70, 125.86. 126,59. 127.34. 131.20.
132, 17, 137. 98. 154. 93. 157. 90. 158. 14 .
MS C X)s 364 Crodičovský+1, 100).
HRMS Vypočítané pre: 0Ώ3Η3οΝ30: 364.2389. Zistené:
364. 2383.
Príklad 20
6-Γ 4-C2-Morfolin-4-yl-etaxy)-naftalen-l-yl]-pyr J.dln-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 12 v 60% výťažku aku amorfná pevná látka.
lH-NMR CS, CDCls): 2.66 Cm. 4H). 2.96 Ct. J=6. 2H). 3.74 Cm. 4H). 4.32 C t. J=6. 2H). 4.60 Cbs. 2H). 6,48 C d. J=8. IH). 6.86 Cm. 2H). 7.46 Cm. 4H), 8,11 Cm, IH). 8.30 Cm, IH) .
13C-NMR C 6. CDCls)» 54.10. 57,55, 66.54. 66.94. 104.32.
106. 49. 115. 19. 122. 02. 125. 07. 125. 61. 125. 78. 126. 60. 127. 13.
131. 42. 132.10. 137. 97. 154. 56. 157. 59. 157. 93.
MS C%): 350 Crodičovský+1. 100).
Analýza: Vypočítané pre Ο21Η=3Ν3Ο^.. 1/4Η20 j C 72.18,
H 6. 63. N 12. 03. Zistené .· C 71. 62. H 6. 67. N 11. 69.
t
Príklad 21
6-C 4-C2-Piperidin-l-yl-etoxy)-naftalen-l-yl]-pyridln-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 12 v 682 výťažku ako amorfná pevná látka ako hydrochloridová sol.
1H-NľlR <6. CDC13) s 1,45 Cm, 2H). 1.60 Cm. 4H), 2.58 Cm, 4H). 2,93 C t. J=6, 2H). 4,30 C t. J=6. 2H). 4,66 Cbs. 2H). 6,38 Cd. J=8. 1H). 6.82 Cm. 2H), 7.45 Cm, 4H), 8.11 Cm, 1H). 8.32 Cm. 1H) .
l3C-NľIR C 6. CDC13) : 24,19. 26,07. 55,08, 57.91. 66,66.
104, 33. 106. 54. 115. 09. 122. 22. 125. 07. 125. 75, 125. 86. 126, 62.
127. 18, 131, 46, J.32, 17. 137, 94, 154, 71, 157, 75, 158. 24.
MS CZ)i 348 Crodičovský+1, 100).
Analýza: Vypočítané pre CaaHasN30.2HC1.3Hs.0.1/4CC<Hio0) :
C 56.04, H 7,26, 8,52. Zistené. C 56.20, H 7.11, N 8,27.
Príklad 22
6-C4-C2-C3, 4-Dihydro-lH-izochinoliri-2-yl)-etoxy 3-na1: talen-l-yl ?-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 12 v 26% výťažku aku amorfná pevná látka ako hydrochloridová sol.
lH-NMR C6, CDCla). 2,96 Cm, 4H), 3,16 Ct. J=6. 2H). 3.87 Cm. 2H). 4.42 C t. J=6, 2H). 4.58 Cbs. 2H). 6.48 C d. J=8. 1H). 6.88 Cm, 2H), 7,01 Cm, 1H). 7,11 Cm, 3H), 7.50 Cm, 4H), 8.12 Cm, 1H). 8.36 Cm. 1H) .
l3C-NMR C 6, CDC13) . 28.96, 51.46. 56.43. 56.79. 66.94,
104. 34. 106, 45. 115. 21, 122. 10. 125. 04. 125. 57. 125. 64. 125. 84.
!
126. 11. 126, 52, 126, 57. 127, 16, 128, 61. 131. 46, 132, 13. 133, 98,
134. 48, 137. 92, 154, 63. 157. 73. 157. 96.
MS C X) 306 Crodičovský+1. 100).
HRMS vypočítané pre CKÄHs»ÄNsO» 396.2076. Zistené: 396. 2080.
Príklad 23
6-C4-L 2-C 4-dimetylamino-plperidin-l-yl)-etoxy] -naftalen-l-yl) -pyridin-2-ylamín
Pripravený ako v príklade 12 v 73X výťažku ako amorfná pevná látka ako hydrochloridová sol.
ΊΙ-NMR (S, CDCls) = 1.56 Cm. 2H). 1.80 Cm. 2H). 2.18 Cm, 3H), 2,26 Cs. 6H). 4,28 C t, J“6, 211). 3.10 Cm. 2H). 4.28 (t, J-6. 2H), 4.58 (ba, 2H). 6,43 Cd. J-8. 1H), 6.83 Cm. 2H). 7.44
Cm. 4H), 8,09 Cm, 1H). 8,29 Cm, 1H) .
1'Ό-NMR Ctí, ĽDCla): 28.33. 29.70, 41.61, 53,65, 57,12,
62. 11, 66. 77. 76, 76, 104. 33, 106, 51. 115, 22, 122. 15, 125, 09, 125. 70, 125. 85, 12b, K4. J.27, 23. 13J., 49, 132. 15. 135. 97, 154, 65, 157, 8LI, J.58, 08.
MS CX) 391 < rodičovský+1. 100).
Analýza: Vypočítané pre Ca^ll3oN<0.3HCl. 3H3CJ. l/2CC^Hlo0) :
C 52,84, H 7,50, N 9.48. Zistené: C 52,65. H 7.78, N 9,38.
HRMS vypočítané pre Ca^HsiN^Q: 391,2498. Zistené:
39i. 2485.
Príklad 24
6-C 4-C i-Benzyl-piperidin-4-yloxy)-naftalen-l-ylJ-pyridin-254
-ylamín
A. 4-Bróm-l-fluúrnaftalén
Do a vstupom ml banky s sa vloží
Na guľatým dnom vybavenej chladičom 3,75 ml <5. □ g. 34. 25 mmol) 1-fluúrnaftalénu a 10 ml chloridu uhličitého a nasleduje pridanie počas 3 minút po kvapkách 1,7 ml <5,5 g. 34.375 mmol) brómu. Reakčná zmes sa zahrieva na 50 až 60 °C za vývoja HBr počas 2 hodín a potom sa ochladí a koncentruje. Zvyšok sa rozpustí v metanole a udržuje sa cez noc pri 0 °C- Po filtrácii so studeným metanolom sa získa produkt, s teplotou topenia blízkou teplote miestnosti ako žltý olej. 4.62 g <60 2).
’H-NMR <6, CDC13).- 7.02 C t. J-8, IH). 7.6-7.7 Cm. 3H).
8.10 C d. J=8. 5. IH), 8.20 C d. J=8. 5. IH) .
GCMS <%)* 224/226 Crodičovský. Br^/Br0’ 100).
D. 4-Fluórnaftalén-l-borúnová kyselina
Do 250 ml trojhrdelnej banky s guľatým dnom vybavenej priehradkou a vstupom Na sa vloží 4.62 g C20,53 mmol)
4-bróm-1-fluúrnaftalénu a 100 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na -70 °C a po kvapkách a počas minút sa pridá 15. 4 ml C24, 64 mmol) 1.6 M roztoku butyllítia. Reakčná zmes sa mieša pri -70 °C počas 10 minút, potom sa pridá 4,2 ml <3,59 g. 24,64 mmol) trietylborátu a reakčná zmes sa mieša pri -70 °C počas 20 minút a ohreje sa na teplotu miestnosti. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa reakčná zmes ochladí nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. okyslí sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa do etylacetátu Cdvakrát). Spojená organická vrstva sa premyje soľankou. suší sa nad síranom sodným a odparí. Zvyšok sa trituruje s hexánom a získa nie úplne biely prášok, 1,97 g <51 £) ako zmes monoaryl a diaryl borónových kyselín.
’H-NMR C 6. CDCla)
7.2-7.4 Cm, IH), 7.5-7.7 Cm. 3H)
I
8.0-8.5 (m. 1H), 8.5 a 9.2 Cm. 1H) .
APCI C-) <2)> 189 Crodlčovský-1, 60).
C. 2-C 2. 5-Diinetylpyrolyl) -6-C 4-fluórnaf t-l-yl)pyridín
Do 50 ml banky s guľatým dnom vybavenej chladičom a vstupom hla sa vloží 404 mg C 2.13 mmol) 4-f luórnaf talén-i-boróriovej kyseliny, 534 mg C 2.13 mmol) 2-C2.5-dimetylpyrolyl)-6-brómpyrldínu, 902 mg C8.51 mmol) uhličitanu sodného. 150 mg tetrakistrifenylfosfíriu, 10 ml etanolu a 2 ml vody. Reakčná zmes sa zahrieva pri. spätnom toku cez noc. vleje sa do vody a extrahuje sa do etylacetátu. Spojená organická vrstva sa premyje solankou, sučí sa nad síranom, sodným a odparí sa. Zvyčok sa chromatografu je na silikagéle pri použití zmesi hexáriu a etylacetátu ako elueritu a získa sa 4. 72 g C85 2) oleje.
Hl-NMR CS, CDC13) : 2.25 Cs, 6H). 5.92 Cs. 2U). 7,1-7.2 Cm, 2H). 7,4-7,6 Cm, 4H), 7,95 C t. J=8, 1H), 8,12 Cd, J=8. 1H), 8,19 C d. J=8, 1H) .
a3C-NMR 120, 18, 120, 78, 127. 32. 127. 68, 157. 82, 158, 30.
C 6. CDC1S)« 13,41. 106.97, 108.82. 109.02,
120, 84, 123, 42. 123. 81. 123, 96, 125, 48. 126. 2U,
127. 76. 128. 56. 132, 35. 133, 90. 138, 22, 151, 87,
160. 34.
MS C 2)«
317 Crodičovský+1,
100) .
HRMS vypočítané pre CÄXHieNÄF Crodičovský+1)» 317.1454. Zistené« 317, 1462.
D. 2-C2. 5-Dlmetylpyrolyl)-6-C4-CCN-benzyl)-4-piper±dinyloxy)-naft-l-yl)pyridín
Do 20 ml banky s guľatým dnom vybavenej chladičom a vstupom Na sa vloží 121 mg CO. 633 mmol) 4-hydroxy-N-benzylpiperldínu a 5 ml suchého dimetylformamidu a nasleduje pridanie
I mg ¢0.791 mmol) hydridu sodného (60% v oleji). Reakčná zmes sa zahrieva na 70 °C. aby sa zaistila kompletná tvorba alkoxidu a potom sa pridá 100 mg CO. 316 mmol) 2-C2, 5-dimetyl)pyralyl)-6—C4-fluórnaft-l-yl)pyridínu v 2 ml suchého dimetylformamidu a reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C počas 10 minút. Reakčná zmes sa ochladí, vleje sa do vody a extrahuje sa do etylacetátu. Spojená organická vrstva sa premyje soľankou. suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri. použití zmesi metylénchlori.du a metanolu ako eluentu a získa sa 489 mg C54 %) oleje.
1 ll-NMR C6, CDC13) s 2,04 Cm. 2H). 2.10 (m. 2H). 2.25 C s.
6H). 2. 44 Cm, 2H). 2,79 Cm, 2H), 3,58 C s» 2H), 4. 65 Cm. 1H),
5, 91 C s. 2H). 6.92 C d, J=8. 1H). 7.2-7,6 Cm, 7H). 7. 90 C t. J=8,
1H), 8.12 Cm. 1H). 0.39 (m. 1H) .
l3C-NMR (6. COCl-s) : 13.55. 30.69. 50.43. 63.19. 72,54.
105. 94. 106. 84, 119, 72, 122, 68, 123. 50, 125. 22. 126. 69, 126. 90,
127, 08, 128, 27. 128. 32, 128. 67. 129. 09, 129. 19, 130. 12. 132. 22.
138.09. 138.40. 151,83. 153.75, 159.16.
MS (%): 488 Crodičovský+1. 100).
HRMS vypočítané pre C33H3-»NsO Crodičovský+1)i 488,2702. Zlstenés 488,2703.
E. 6-C 4-C l-Benzyl-piperidln-4-yloxy) -ria ftalen-l-yl)-pyridin-2-ylamíri
Pripravený ako je popísané v príklade 12 I. v 93% výťažku, s teplotou topenia 265 až 285 °C (rozklad) ako hydrochloridová soľ.
‘H-NMR (6, CDClj,)» 1.9-2,1 Cm, 4H). 2.41 Cm. 2H). 2.77 (m. 2H). 4.61 Cm, 1H). 4.68 Cbs. 2H. NH). 6,42 Cd. J=8. 1H). 6,86 Cm, 2H). 7.2-7.5 Cm. 9H), 8,12 Cm. 1H). 8.37 Cm. 1H) .
I 13C-NMR C S. CDClzg) . 30.65, 50,37. 63.10. 72.53. 106,05.
106. 49. 115. 00, 122. 37. 124. 97. 125. 67. 126. 52. 126. 70. 126. 97. 127. 12. 128. 16. 129. 11. 131. 24. 132. 38, 137. 89. 138, 35. 153. 16. 157, 66, 158. 16.
MS (X): 410 Crodičovský+1. 100).
Analýza: Vypočítané pre Ca7HÄ7N3O-2HC1.5/3HaO: C 63,28,
H 6.36. N 8.20. Zistené: C 63.18. H 6. 40. N 7.88.
Príklad 25
6-L4-Cl-Denzyl-pyrolidin-3-yloxy)-naf Laleri-l-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24, v 98% výtažku, s teplotou topenia 160 až 170 °C ako hydrochloridová soľ.
lH-NMR C6, CDCl.ii): 2.15 (m. IH), 2,36 Cín, IH). 2.67 Cm. IH). 2,79 Cm. IH). 2.87 Cm. IH). 3,12 Cm. IH). 3.69 CABq, J=13. Un-20. 2H). 4.74 Cbs. 2H). 5.00 Cm. IH). 6,37 C d. J-8. IH). 6.72 Cd, J-8. IH). 6.83 Cd. J=8, IH). 7,2-7.6 Cm. 9H). 8.14 Cin. IH). 8.38 Cm. IH) .
i:sC-NMR C 6. CDC13). 32.37. 52.84. 60,17. 60.35. 77.0. 105. 32. 106. 52, 114. 95. 122. 40. 125. 02. 125, 70. 126, 11. 126. 62. 127. 03. 127. 12. 128. 82. 131. 33. 132. 28. 137. 88. 138. 70. 153. 59. 157. 59. 158. 26.
MS C%): 396 Crodičovský+1, 100).
Analýza: Vypočítané pre CaAHÄSN3O.2HC1.5/3HaO: C 62.65,
H 6.13. N 8,43. Zistené. C 62.73. H 6.06. N 8,40.
Príklad 26
6-Ľ 4-C 4-Dimetylamino-butoxy)-na ftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24. s teplotou topenia 78 až 90 °C ako hydrochloridová v 71X výťažku, soľ.
1H-NMR C6. CDCls). 1.75 Cm. 2H). 1.94 Cm. 2H). 2,23 C s,
6H). 2.37 Cm. 2H). 4.16 Ct. J=6. 2H). 4,63 Cbs. 2H). 6. 43 C d.
J-8. 1H), 6.83 Cm. 2H). 7.4-7.6 Cm. 4H). 8.08 Cm. 1H), 8, 32 Cm,
1H) .
13C-NMR 104. 06. 106. 44. 127. 17. 131. 12.
C 6. CDCls). 24.33. 27.12. 45.31. 59.34.
115. 11. 122. 09. 124. 91. 125. 57. 125. 83.
132. 08. 137. 88. 154, 86, 157. 73. 158. 06.
67. 90. 126. 49.
MS C X) s 336 Crodičovský+l, 100).
Analýza. Vypočítané pre C5siHasNsC.2HCl.l/2HaC03.5/4Ha0s C 55.91. H 6.66. N 9.10. Zistené. C 55.89. H 6.89, N 8.80.
Pr íklad 27
6-C 4-C Piperidin-4-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 88X výťažku, s teplotou topenia 65 až 75 °C ako voľná báza a s teplotou topenia 205 až 220 °C ako hydrochloridová soľ.
^-NMR C6. CDCls). 1.80 Cm, 2H). 2.01 Cm. 2H). 2.72 Cm. 2H). 3.12 Cm. 2H). 4,59 Cm. 1H). 4,71 Cbs. 2H). 6.38 Cd, J=8. 1H), 6,82 Cm. 2H), 7.4-7.6 Cm, 4H), 8,10 Cm, 1H), 8.34 Cm, 1H) .
13C-NMR C6, CDCls). 32.01. 43.63. 73.20. 106.09, 106.44,
114. 95, 122. 30. 124. 94, 125. 66. 126. 49, 126. 67. 127. 05. 131. 32,
132. 35. 137. 84. 153. 03. 157. 64. 158. 19.
MS CX) 320 Crodičovský+l. 100).
Analýza. Vypočítané pre C^oH^iNsO.3/4CCAHBQa).l/2Ha0: C 70.03. H 7.15. N 10,65. Zistené. C 70.30. H 6,77. N 10.99.
Príklad 28
6--C 4-C Pyrolidin-3-yloxy ) -naf talen-l-yl] -pyr±din-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 75X výťažku, s teplotou topenia 60 až 70 °C ako voľná báza a s teplotou topenia 180 až 200 °C ako hydrochloridová soľ.
'H-NMR (6, CDCls): 2,05 Cm. 2H), 2,87 Cm. IH). 3,05 Cm, IH). 3.14 Cm, IH). 3.25 Cm. IH). 4,73 Cbs. 2H). 4,94 Cm. IH). 6.37 C d. J-8. IH), 6.74 C d. J=8. IH), 6.79 C d. J=7. IH). 7.42 Cm, 4H), 8,10 Cm, IH), 8.24 Cm. IH) .
13C-NMR C 6, CDClaj) s 33,44, 46,13, 53.62. 76,81, 105.43. 106. 47. 114, 91. 122. 06. 124. 98. 125, 70, 126. 13. 126. 54. 127. 00,
131,35. 3.32.23, 137.82. 153,29. 157.56, 158,23.
MS <%)« 306 (rodičovský+1. 100).
HRMS vypočítané pre 0ι9Η2οΝ30> 306,1606. Zistené: 306,1608
Príklad 29
6-C 4-C1-Izobutyl-piperidin-4-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 38X výťažku, s teplotou topenia 198 až 210 °C, ako hydrochloridová soľ.
'H-NMR CS. CDCls). 0.92 Cd, J=7. 6H), 1,81 Cm. IH), 2.01 Cm. 2H), 2.12 Cm. 2H). 2,16 Cd. J=7. 2H), 2.39 Cm, 2H), 2,75 Cm, 2H), 4,59 Cm, 3H). 6,46 Cd. J=8, IH). 6.87 Cm. 2H). 7,4-7.6 Cm. 4H), 8.09 Cm, IH). 8.33 Cm, IH) .
1=*C-NMR C 8. CDC1,). 20,92. 25.59, 30,46. 50.83, 66.81,
72. 56, 106. 06. 106. 42. 115. 16. 122, 30, 124, 92, 125. 63. 126. 49.
126, 70. 127, 07. 131. 24. 132. 33, 137. 89. 153. 14. 157. 76. 158. 00.
MS C X). 376 Crodičovský+1, 100).
Analýza: Vypočítané pre Cs4H29N30.2HC1.3/2H20: C 60,63 H 7.21. N 8.84. Zistené: C 60.77. H 7.30, N 8,48.
Príklad 30
6-C 4-C l-Furan-2-ylTnetyl-piperidin-4-yloxy) -naftalen-l-yl]-pyrldin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 38% výťažku s teplotou topenia 178 až 195 “C, ako hydrochloridová sol.
tH-NMR CS, CDC1,) : 2.07 Cm. 4H). 2.48 Cm. 2H). 2.76 Cm 2H). 3.59 Cs. 2H). 4.5 Cbs. 2H). 4. 62 Cm. 1H), 6.21 Cm, 1H) 6.31 Cm. 1H), 6,45 Cd, J-8. 1H). 6.85 Cm. 2H). 7,4-7.6 Cm. 5H)
8,09 Cm, 1H). 8.32 Cm. 1H) .
1“’C—NMR 106. 44. 108. 69. 126.70, 127.05,
157. 73. 158. 02.
C S. CDCls) : 30.42, 49,93. 54.93. 72,0. 106.08
109. 98. 115. 16, 122, 30, 124. 95, 125, 61. 126, 49
131, 29. 132. 33. 137. 89, 142. 07. 151. 74, 153. 06
MS C%) 400 Crodičovský+1. 100)
Analýza: Vypočítané pre Ca5H23N3O2.2HC1.9/4HaO: C 58.54
H 6. 19. N 8, 19. Zistené. C 58, 66, H 6, 13, N 8. 04.
Príklad 31
6-C 4-C l-Izobutyl-pyrolldin-3-yloxy ) -ria f talen-l-yl] -pyrldin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 45% výťažku s teplotou topenia 78 až 85 °C, ako hydrochloridová soľ.
I XH-NMR <6. CDC13). 0.94 C d. J=7. 6H)
Cm. 1H). 2.2-2,4 Cm. 3H). 2,6-2.9 Cm. 3H),
Cbs. 2H). 5.03 Cm. 1H), 6.45 C d. J=8. 1H)
6.85 Cd. J=8. 1H). 7.4-7.6 Cm. 4H). 8,10 Cm.
1.76 Cm. 1H). 2,14 3,10 Cm. 1H), 4,59
6.75 C d. J=8. 1H).
1H), 8.33 Cm, 1H).
13C-NMR C 6. CDC13)« 20.35. 21.02. 27.31. 32.20. 53.31.
60, 50. 64. 82. 105. 29. 106. 42. 115. 15. 122, 37, 124, 92, 125, 56.
126. 16. 126. 56. 127, 05. 131. 20. 132. 21. 137. 88. 153. 66. 157. 73.
158. 03.
MS CZ): 362 (rodičovskými. 100).
HRMS vypočítané pre CasH^sNaO: 362.2232. Zistené:
362. 2217.
Príklad 32
6-Ľ 4-C 1-Furan-2-ylinetyl-pyrolidin-3-yloxy ) -na f Ľalen-l-yl3 -pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 46Z výťažku, s teplotou topenia 140 až 160 “C. ako hydrochloridová sol.
Ή- -NMR C 6, COC13>« 2. 15 Cm, :
3H). 3. 21 Cm, 1H). 3.72 CABe,. J=7,
5. 03 Cm, 1H). 6. 21 C m. 1H). 6. 31
6. 72 C d. J=8, 1H). 6.84 C d. J=7,
4H). 8. 10 Cm, 1H). 8.32 Cm. 1H)
1H). 2.38 Cm, 1H). 2,7-2,9 Cm, Un=20. 2H). 4.60 Cbs. 2H).
Cín, 1H). 6.44 C d. J=8. 1H),
1H), 7,37 Cm. 1H). 7,44 Cm.
13C-NMR C 6. CDC1 3) . 32. 34. 51. 72. 52. 53. 59. 80, 76. 70,
105. 19. 106. 47. 107. 98. 110. 03. 115. 12. 122. 37. 124. 95. 125, 57,
126. 06. 126. 59. 153. 53. 157. 67. 127. 02. 158. 05. 131. 30. 132. 21. 137. 89. 141. 98. 152. 21,
MS CZ). 386 Crodičovský+1. 100).
I
Analýza: Vypočítané pre Ca^Ha3N3Oa-2HC1.9/4HaO* C 57,78
H 5.96. N 8.42. Zistené: C 57.96. H 5.98. N 8.14.
Príklad 33
6-Ľ 4-C l-ľletyl-piperidin-4-yloxy ) -naf talen-l-yl] -pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 90% výťažku s teplotou topenia 179 až 187 °C, ako hydrochloridová sol.
lH-NMR C6. CDCls)» 2.00 Cm, 4H). 2,26 Cs, 3H). 2,33 Cm 2H). 2.645 Cm. 2H). 4.54 Cm. 1H). 4.76 Cbs. 2H). 6.35 (d, J=8
1H). 6,78 Cd, J=7. 1H). 6.81 Cd, J=8, 1H). 7.41 Cm. 4H). 8.09 Cm 1H). 8.33 Cm. 1H) .
l3C-NMR C 6. CDCls) : 30.46, 46.13. 52.35. 71.64. 105.93
106.51. 114.88. 122.27. 124.95. 125.66. 126.47. 126.59. 127.07
132, 26. 132, 32, 137, 84. 153. 02. 157. 47. 158, 26.
MS C%): 334 C rodičovský-· !. 100).
Analýza: Vypočítané pre CaiHasNsO.2HCl.HaO.CC<HeO)
C 60.48, H 7,11. N 8.46. Zistené: C 60.19. H 7.61, N 9,94.
Príklad 34
6-[ 4-Cl-Metyl-pyrolidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 77% výťažku s teplotou topenia 138 až 145 °C, ako hydrochloridová sol.
lH-NMR C6. CDCls)» 2.10 Cm. 1H). 2,35 Cm, 1H). 2.395 Cs 3H), 2.55 Cm. 1H). 2.79 Cm. 1H). 2.89 Cm. 1H), 2,99 Cm. 1H) 4.69 Cbs. 2H). 5,01 Cm. 1H). 6,41 C d. J=8. 1H). 6.70 C d. J=8 1H). 6.81 Cd. J=8, 1H). 7,43 Cm. 4H). 8,07 Cm. 1H). 8.32 Cm. 1H) l3C-NMR C 6. CDCls): 32,97. 42.10. 55.9. 62.34, 77,39
I
105, 13. 106. 51, 115. 04, 122. 39. 124, 94. 125. 54. 126, 03. 126. 57
126. 99. 131, 26. 132. 21. 137. 88. 153. 53. 157. 57, 158. 15 l*IS CZ) « 320 Crodičovský+1, 100).
Analýza: Vypočítané pre CaoHaiN30.2HC1.3Ha0« C 53.82
H 6.55. N 9.41. Zistené. C 54.02. H 6.45. N 9.13.
Príklad 35
6-C4-C 3-Dime tylamino-propoxy)-naf talen-l-ylJ-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 91,5Z výťažku o teplotou topenia 105 až 120 “C, ako hydrochloridová soľ.
1H-NMR C6. CDC13) = 2.08 Cm. 2K). 2,26 Cs. 6H), 2.54 C t
J-7, 2H). 4,18 C t. J=6. 2H). 4,72 Cbs. 2H). 6.40 C d, J-8, 1H)
6,81 Cm, 2H). 7.45 Cm, 4H), 8.08 Cm. 1H), 8,32 Cm, 1H) .
A:*C-NPIR C 6, CDCl,): 27.47, 45,41. 56,52, 66,39, 104, lt.
106. 47. 115, 01, 122, 03. 124, 91. 125. 63, 125. 77, 126, 47, 127. 20
13 L, 17. 132. 08. 137.85, 154,78. 157.63, 158. 17.
I*1S CZ) : 322 Crodičovský+1. 100).
H 7, 05, Analýza: N 9, 19. Vypočítané pre Cs.0Ha.3N Zistené: C 52.62. H 6.77 30.2HC1.7/2Ha0* C , N 8, 73. 52, 52
Príklad 36
6-C 4-C1-Aza-bicykloC 2.2.23 okt-3-yloxy)-naftalen-l-yl3-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 89Z výťažku s teplotou topenia 220 až 228 °C. ako hydrochloridová soľ.
'H-NNR C6. CDCls). 1.41 Cm, 1H). 1.54 Cm, 1H). 1,71 Cm
I
IH). 2.09 Cm. IH). 2.27 Cm. IH), 2.78 Cm, 3H), 2,96 Cm. 2H),
3.30 Cm. IH). 4.56 Cm. IH). 4.71 Cbs. 2H). 6.39 Cd, J=8. IH). 6.70 Cd. J=8, IH), 6.81 Cd, J=7, IH), 7.43 Cm. 4H). 8.09 Cín.
IH). 8.32 Cm, IH) .
l3C-NI*IR C 6. CDCls). 19.61. 24.37. 25.15. 46.53. 47.33.
55. 73. 73. 44. 105. 38. 106. 47. 114. 95. 122. 07. 125. 01. 125. 73.
126. 24. 126, 54. 127. 05, 131, 29, 132. 33. 137, 84. 153. 00. 157. 56.
158. 20.
I*1S CS). 346 Crodičovský+l. 100).
Analýza. Vypočítané pre CsaHasNaO.2HC1.5/2HaO. C 57.02. H 6.52, N 9.07. Zistené. C 57.07. H 6.27. N 8.88.
Príklad 37
6-Ľ4-<2-D±metylamino-etoxy)-5, 6, 7, 8-l.etrahydro-naftalen-l-yl]-pyri dln-2-ylamín
A. 4-Brúm-5. 6, 7, 8-tetrahydro-l-benzyloxynaftalén
Do 250 ml banky s guľatým dnom vybavenej prídavným lievikom a vstupom sa vloží 2,96 g C20 mmol)
5, 6, 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-olu a 50 ml 1, 2-dichloretánu a pr J miešaní sa pridá po kvapkách počas 10 minút roztok 9.64 g C2U mmol) tributylamúniumtribromidu v 30 ml 1.2-dichléretánu. Po miešaní ďalších 10 minút pri teplote miestnosti sa roztok premyje vodou. zriedi sa vodným roztokom hydrogensiričitanu sodného a vodou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zmes produktu a trlbutylamúniumbromidu sa použije priamo.
‘H-NMR <6. CDCls). 1.70 Cm. 4H). 2.56 C t, J=6. 2H). 2.61 C t. J=6. 2H). 7.02 CAB. 2H). 8.0 Cbs. IH. OH).
a3C-NI*IR C6. CDCls). 22.2. 22.9. 23,8. 30,5. 114.0. 114.7.
126. 6. 129. 0. 136. 7. 154. 1.
I
G5
Vyššie uvedený olej sa rozpustí v 100 ml acetonitrilu a spracuje sa 3.57 inl <30 mmol) berizylbromldu a 5,53 g <40 mmol) uhličitanu draselného a zahrieva sa pri spätnom toku 14 hodín. TLC vykazuje hlavnú škvrnu pri R+ = 0,3 v 10X metylérichloride/hexáne <s benzylbromidom pri R^ = 0,4). Reakčná zmes sa ochladí, vleje sa do zmesi zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a etylacetátu a organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou. suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití zmes.i metylénchlorldu a hexánu ako eluenbu a získa sa 4, 0 g <63 X) produktu ako olej.
'H-NMR <6. CDCls) ' 1,77 Cm. 4H). 2.75 Cm. 4H). 5.045 Cs.
2H), 6.62 Cd. J=9. 1H), 7,3-7,5 Cm. 6H) .
'3C-NMR C6. CDCls). 22.2, 22.9. 24.0, 30.7, 69.9, 109, U,
116,7, 127.1. 127.9, 128,6. 129,1. 129.3. 137.2. 137.5. 155,6.
B. 5, 6. 7. 8-Letrahydro-l-benzyloxynaftaléri-4-borónová kyselina
Pripravená ako je popísané v príklade 12B ako biela pevná látka po triturácii s hexánom, s teplotou topenia 3.99 až 205 °C, v 72X výĽažku.
'H-NMR <6, CDCls): 1.72 Cm. 4H), 2.70 Cm, 4H). 5.005 Cs, 2H), 6,66 Cm. 1H), 7.01 Cd. J=8. 1H). 7.2-7.4 Cm, 5H) '=*C-NMR C6. CDCls): 22,6, 22.9. 23,4. 30,0, 107.8. 125,9.
127.0, 127,6, 128.4, 131,1, 137.5. 140.8. 156.9.
C. 2-C 2. 5-Dimetylpyrol)-6-C 4-benzyloxy-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridín
Pripravený ako je popísané v príklade 12C v 100X výĽažku ako olej.
‘H-NMR C6. CDCls).· 1.81 Cín. 2H). 1.91 Cm. 2H). 2.29 Co, 6H), 2.93 Cm. 4H). 5.19 Cs. 2H). 6.02 Cs. 2H). 6.91 Cd. J=0. 1H). 7.21 Cd. J=8, 1H). 7.32 Cd. J=8. 1H), 7.4-7.6 Cm. 6H). 7, 8!-I C t. J-8, 1H).
13C-NI*IR C 6. CDCl-s) « 13.5. 22.5. 23.0. 24.0. 28.9. 69.8.
106. 8. 108. 2. 119. 6. 123. 1. 126. 8. 127. 2. 127. 8. 128. 6. 128. 7.
132, 8. 136, 8, 137. 6. 138. 0. 151. 4, 156. 8. 160. 4 .
I*IS CZ). 409 Crodičovský+1. 100).
D. 2-C2. 5-DimeLylpyrol)-6-Ľ4-hydroxy-5, 6, 7. 8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyr idíri
Pripravený ako je popísané v príklade 120 v 100Z výťažku ako nízko topiaca sa pevná látka.
‘H-NMR C S. CDCl-s) s 1.67 Cm. 2H). 1.77 Cm, 2H). 2,16 C s
RH). 2, 63 C m, 2H). 2.73 Cm. 2H), 5,89 Cs, 2H). 6.3 Cbs, 1H, OH)
6. 51 C d. J=8, 1H), 7,13 Cd. J=8. 1H), 7.35 Cd, J==8, 1H), 7.83 C t
J=8, 1H) .
l3C-NI*IR CS, CDCl-s) . 13, 3. 22.3. 22.8, 23.3, 28,6, 106.6,
112, 1. 119. 7, 123. 3, 124. 2. 127. 8. 128, 7. 131. 9. 136, 6. 138, J ,
151.2, 154,4. 160,5.
I*IS CZ). 319 Crodičovský+1. 100).
E. 2-C2. 5-Dimetylpyrol)-6-Ľ4-karboetoxymetoxy-5. 6, 7. 8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridín
Pripravený ako je popísané v príklade 12E v 83, 5Z výťažku ako olej.
XH-NI*IR C6. CDCla) . 1.31 Ct. J=7. 3H), 1.71 Cm. 2H). 1.83 Cm. 2H). 2.19 Cs. 6H). 4.26 Cq, J=7. 2H). 4.66 Cs. 2H). 5.90 Cs. 2H). 6.64 C d. J-8. 1H). 7.12 C d. J=8. 1H). 7,20 C d. J=8. 1H),
7,35 C d. J=8, 1H). 7.82 C t. J=8, 1H) .
‘3C-NMR C 6. CDC13): 13.4. 14,2, 22.3. 22,9. 23.7. 28.7.
61. 2. 65. 5, 106. 7. 107. 8, 119. 6. 123, 0. 126, 9. 127. 7. 128. 5.
133.4. 137.0. 138.1. 151.3. 156.0. 160.1, 169.0.
MS (%). 405 Crodičovský+1, 100).
F. 2-C2. 5-Dimetylpyrol)-6-Ľ4-karboxymetoxy-5. 6, 7, 8-tetrahydro-na ftalen-l-yl]-pyridín
Pripravený ako je popísané v príklade 12F v 100% výťažku ako pevná látka, s teplotou topenia 199 až 206 °C.
‘H-NMR C6. CDCls)s 1.62 Cm. 2H). 1,72 (m. 2H). 2.08 C s,
6H). 2.66 Cm. 2H). 2.75 Cm, 2H), 4.56 C s. 2H). 5.81 C s. 2H>,
6. 58 C d. J=8, 1H). 7.09 (m. 2H). 7.31 (d. J=8. 1H). 7. 80 C t,
J=0. J.H) .
l3C-NMR C6. CDCls)s 12, 95, 22, 1, 22. 6. 23, 4. 28, 4, 65. 0
106. ! 5. 107. 7. 119. 9. 123. 2 1. 126. 7. 127. 4. 128. 5. 132. 8. 136. 6
130. 3, 151. 1. 155. 9. 160. 1. 171. 2.
I*IS (%): 377 Crcidičovský+l, 100).
G. 2-C2, 5-Dimetylpyrol)-6-Ľ4-(N, N-dimetylkarboxamido)metoxy-5.6, 7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyrldín
Pripravený ako je popísané v príklade 12G v 100% výťažku ako olej.
‘H-NMR (6. CDCls) « 1.67 ’ Cm. 2H). 1. 77 Cm. 2H). 2.14 C s,
6H), 2. 76 Cm, 4H). 2.96 C s. 3H), 3. 08 C s. 3H). 4. 71 C s. 2H),
5. 86 C s. 2H). 6. 75 C d. J=8. 1H). 7. 11 C d. J=8. 1H). 7. 16 (d,
J=8. 1H). 7.34 (d, J=8, 1H). 7, 82 C t, J=8, 1H) e
l3C-NMR (6. CDCls). 13,3, 22,2, 22,8. 23.6. 28.6, 35,7
I
36. 7. 67. 7, 106. 5. 107. 7. 119. 6, 122. 9. 126. 5, 127. 8, 128. 6.
133. 2. 136. 8. 138. 0. 151. 2. 155. 9. 160. 2. 168. 1.
MS C%): 404 Crodičovský+1. 100).
H. 2-C2. 5-Diinetylpyrol)-6-C4-CN, N-dimetylaminoetoxy)metoxy-5, 6, 7. 8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridín
Pripravený ako je popísané v príklade 12H v 93% výťažku ako olej.
AH-NI*IR CS. CDCls) s 1.69 Cm. 2H). 1.78 Cm. 2H). 2.16 Cs.
6H), 2, 36 C s. 6H), 2,36 C s. 611). 2.73 C t. J=7, 2H).
4H). 4. 11 C t. J=7. 2H). 5, 88 C s. 2H). 5.88 C s, 2H),
J=8. 1H). 7. 11 C d, J=0. 1H). 7.20 C d, J=8, 1H), 7,36
1H), 7. 81 C t, J= =8. 1H) .
’^C-NMR C S. CDCls)» 13.3. 22.3. 22.9. 23.7. 28.7. 46.2.
58. 4. 66. 6. 106. 6, 107. 6. 119. 5. 122. 95. 126. 5. 127. 7. 128. 6.
132.4. 136.6. 137.9, 151,2. 156,9. 160,35.
I*IS C%): 390 Crodíčovský+1, 100).
I. 6-E4-CN, N-Dimetylamirio-etoxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-riaftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 121 v 57% výťažku ako hydrochloridová soľ. s teplotou topenia 239 až 242 °C zo zmesi metanol/izopropyléter.
1H-NI*IR CS. CDCls)» 1.64 Cm. 2H). 1.71 Cm, 2H). 2.33 Cs, 6H). 2.67 Cm, 4H), 2.74 C t. J=6. 2H). 4,07 C t. J=6, 2H), 4.55 Cbs. 2H), 6.36 C d. J=8. 1H), 6,62 C d. J=8, 1H). 6,67 C d, J=8. 1H). 7.07 C d. J=8, 1H). 7,40 C t, J=8. 1H) .
l3C-NI*IR C6. CDCls): 22.3. 22.8, 23,6, 28.1. 46.0. 58.2,
66, 4. 106. 0. 107. 4. 114. 3, 126, 2. 126. 8, 133. 5. 136, 2. 137, 6.
I
156. 3, 157, 6. 158. 8.
MS C%): 312 Crodičovský+1. 100)
Analýza: Vypočítané pre Ci5»HasN30.2HCl.l/4Ha0i C 58,69. H 7. 13. N 10, 81. Zistené: C 58. 72. H 7, 14. N 10, 79.
6-L 4-C N, N-Dimetylamino-etoxy) -5, 6, 7. 8-tetrahydro-naftalen-l-ylJ-pyridln-2-ylamín sa tiež môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
J. 4-Bróm-l-CN. N-dimetylamirioetoxy)-5. 6, 7, 8-tetrahydro-naftalén
Do 1 1 banky s guľatým dnom vybavenej chladičom a vstupom Nsa sa vloží 10,0 g C44 mmol) 4-bróni-5, 6, 7. 8-tetrahydro-naftalen-1-olu Cpríklad 37A). 19 g C130 mmol) hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchlor±du. 30.3 g C220 mmol) práškového uhličitanu draselného a 600 ml acetonibrilu. Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 60 hodín, pridá sa ďalšia časť chloridu a pokračuje zahrievanie pri spätnom toku počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití zmesi metanolu a metylénchloridu ako eluentu a získa sa 8.55 g (65 %) produktu ako hnedý olej.
‘H-NMR C 6. 2H), 2.68 Cm. 2H). J=8. IH). 7.28 (d.
CDCls): 1.72 Cm. 4H), 2.33 Cs. 2.73 C t. J=6. 2H). 4.01 C t. J=6, J=8, IH) .
6H), 2.63 C s. 2H). 6.53 C d.
13C-NMR C6. CDCls)» 22.1. 22.8. 23.7. 30,5. 46,0. 538.2.
66.6. 109,2. 116.4. 128.8. 129.2. 137.2, 155.6.
MS: 298/300
Crodičovský+1).
K. 1-CN, N-Dimetylaminoetoxy)-5, 6. 7, 8-tetrahydro-naftalén-4-barónová kyselina
Do 1 1 trojhrdelnej banky s guľatým dnom vybavenej priehradkou a vstupom Na sa vloží 8,55 g C28, 7 mmol) 4-bróm-l-C2-dimetylaminoetoxy)-5. 6, 7. 8-tetrahydro-naftalénu a 300 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na -70 eC a pridá oa 13.8 ml C34, 4 mmol) 2,5 1*1 roztoku butyllítia v hexánoch. Reakčná zmes sa mieša pri -70 °C počas 1 hodiny, potom sa pridá 5.9 ml <34,4 mmol) trietylborátu a reakčná zmes sa mieša pri -70 °f: počas 2 hodín a potom sa zahrieva na teplotu miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa ochladí vodným nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa trikrát s etylacetátom. Organická vrstva sa premyje solankou. suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa trituruje s hexánom a získa sa biela pevná látka, 6, 3 g <83. 5 2) .
1H-NI*IR <6. CDC13): 1.79 <πι, 4H), 2.44 <s, 6H). 2,68 <m, 2H), 2.89 Cm. 2H). 3,32 Cm. 2H), 4.19 Cm. 2H). 6.74 Cd. J-8. 1H). 8,03 C d. J—8, 1H) .
L. 2-C2, 5-0imetylpyrol)-6-r4-CN, N-dlmetylaminoetoxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-riaf talen-l-yl]-pyridín
Do 500 ml banky s guľatým dnom vybavenej chladičom a vstupom Na sa vloží 6,3 g C23,4 mmol) 1-CN, N-dimetylaminoetoxy)-5,6.7-tétrahydro-naftalen-4-borónove j kyseliny, 6, 0 g C23,4 mmol) 6-bróm-2-C2. 5-dimetylpyrolyl)pyridínu. 10,3 g C95.6 mmol) uhličitanu sodného. 552 mg tetrakistrlfenylfosfínpaládia, 200 ml etanolu a 20 ml vody. Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 20 hodín, ochladí sa a filtru je sa. Filtrát sa koncentruje, prevedie sa do IN roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa trikrát do etylacetátu. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití zmesi metanolu a metylénchloridu ako elueritu a získa sa 7,67 g C82 2) produktu ako olej.
lH-NI*IR <6, CDCla). 1.69 Cm. 2H). 1.78 Cm, 2H). 2.16 Cs. 16H). 2,36 C s, 6H). 2.73 C t. J-7, 2H). 2.78 Cm, 4H). 4.11 C t,
J=7. 2H). 5.88 C s. 2H). 6. 74 C d. J=8. 1H). 7.11 C d. J=8. 1H)
7.20 C d. J=8. 1H). 7.36 C d. J-8, 1H). 7.81 C t. J=8, 1H) .
13C-NMR C 6. CDCls): 13.3. 22.3. 22,9. 23.7, 28,7. 46,2
58, 4, 66. 6. 106. 6. 107. 6, 119. 5, 122. 95. 126. 5, 127, 7. 128. 6
132.4. 136.6, 137.9, 151.2. 156.9. 160.35.
MS C%): 390 Crodičovský+1, 100).
Tento materiál sa prevedie na 6-C4-CN,N-dimetylamino -eboxy)-5, 6. 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín spô sobom popísaným v príklade 371 v 83% výťažku.
Príklad 38
6-ľ.4-C2-Pyrolidi.n-l-yl-etoxy)-5, 6. 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísanú v príklade 37, v 58% výťažk ako hyyroskopieká pevná látka ako hydrochloridová soľ.
1H-NMR C6, CDC13): 1,64 Cín, 2H). 1,74 Cm, 2H), 1.77 Cm
4H). 2,62 Cm. 4H). 2,68 Cm, 4H). 2,89 C t. J=6, 2H). 4.10 C L
J=6, 2H). 4.52 Cbs. 2H). 6,37 C d. J=8. 1H). 6, 63 C d. J=8. 1H)
b. 65 C d. J=8. 1H). 7,07 C d , J=8. 1H). 7,40 C t, J=8. 1H) .
13C-NMR C8, CDC13) » 22.4. 22.9, 23,5, 23. 7. 28. 2. 54. 9
55, 0. 67, 4. 106, 1, 107. 5, 114. 4, 126, 3. 126, 9. 133. 5, 136, 3
137. 7. 156. 4. 157, 7, 158. 9.
MS C%): 338 Crodičovský+1.
Analýza: Vypočítané pre H 7. 60, N 9. 05. Zistené« C 54, 00,
100) .
CaiHa^N30.2HC1.3Ha0= H 7. 83, N 9. 19.
C 54,31
Príklad 39
I
6-C4-Ľ2-C terc.Butyl-metyl-amino)-etoxy.1-5, 6. 7. 8-tetrahydro-naf talen-l-ylľl-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37. v 93% výťažku, s teplotou topenia 65 až 90 °C, ako hydrochloridová soľ.
‘H-NMR <6, CDC13)« 1.08 Cs. 9H). 1.64 Cm. 2H), 1.74 Cm.
2H), 2.325 C s. 3H), 2.68 Cm, 4H), 2.79 C t. J=6. 2H). 4,01 C L, J=6, 2H). 4,50 Cbs. 2H). 6.37 C d, J=8. 1H), 6.64 C d. J=8. 1H), 6.68 C d. J=8. 1H). 7,08 C d. J=8. 1H). 7.41 C t, J=8, 1H) .
13Ľ-NMR 36. 67, 50, 50,
133. 32. 136. 19.
C 8, CDC13)» 22.4. 22,89. 23,72, 26.07. 28.24,
67. 89, 106, 05, 107. 50, 114, 52. 126, 21, 126. 88.
137. 73. 156, 56. 157. 65, 158. 97.
I*IS C%): 354 Crodičovský+1, J00).
Analýza: Vypočítané pre 1:22Η31Ν·30.2Η01.3Η2ϋ: C 55. UO,
H 8.18, N 8,75. Zistené» C 55,29. H 8.25. N 8.57.
Príklad 40
6-Ľ4-C2-D±lzopropylamirio-etoxy3-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-ylJ-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37, v 83% výťažku, s teplotou topenia 50 až 60 °C ako hydrochloridová sol.
lH- -NMR C 6, CDC13) . 1.04 C d. J=7. 6H). 1.65 Cm, 2H). 1,7b
Cm. 2H). 2. 69 Cm. 4H), 2,83 C t. J=7, 2H), 3,05 Cseptet, J=7,
1H). 3, 90 ct, J=7. 2H). 4.55 Cbs. 2H), 6.38 C d. J=8. 1H). 6.65
C d. J=8. 1H), 6. 70 C d. J=8. 1H), 7.09 C d. J=8, 1H), 7,42 C t.
J=8. 1H) .
13C-NMR C 6, COC13). 20,79, 22,37, 22,81. 23.63. 28.16.
44, 51. 49. 42. 69. 26. 105. 99. 107. 53, 114. 39. 126, 14. 126. 79.
133. 18. 136. 12. 137. 67. 156. 51. 157, 60. 158, 88.
I*1S (X) s 368 (rodičovský+1, 100).
Analýza» Vypočítané pre C23H33N3O.2HC1.5/2HÄ0. (C4HiO0) C 57. 95. H 9. 01. N 7. 51. Zistené: C 57. 74. H 8. 62. N 7. 25.
Príklad 41
6-[4-(2-Dietylam±no-etoxyľl-5. 6, 7. 8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37. v 42X výťažku ako hygroskopická pevná látka ako hydrochloridová soľ.
’H-NMR (6. CDC1-,) . 1.07 (J=7, 6H). 1.66 (m. 2H). 1, 735 (m
2H). 2.6-2.8 (m. 8H). 2, 91 (t. J=6, 2H). 4. 05 ( L. J=6. 2H). 4,4
(bs. 2H). 6.39 (d. J-8, 1H). 6.65 (d. J=8. 1H). 6.69 C d. J-8
J.H). 7.09 (d. J=8. 1H). 7.43 (t, J=8. J.H)
13C-NMR (6. CDCls)s 11,92, 22.35. 22,80. 23.60, 25.28
28.11. 47,78, 51,67. 66,62. 105,96, 107,43, 114,43. 126, 2ľl 126. 77, 133. 39, 136. 20, 137. 64. 156, 43. 157. 54. 158. 91.
MS (X). 340 (rodičovský+1, 100).
Príklad 42
6-C4-Ľ2-C3, 4-Dihydro-lH-izochinolin-2-yl)-etoxy]-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37 v 67X výťažku ak amorfná pevná látka, ako hydrochloridová soľ.
’-H-NMR (6. CDCla) » 1,67 (m, 2H). 1.79 (m. 2H), 2,73 (m 4H). 2,94 (m, 4H), 3,03 (t, J=6, 2H), 3.83 (s. 2H). 4,24 Ct J=6. 2H), 4.87 (bs. 2H). 6.37 (d. J=8. 1H). 6.65 (d. J=8, 1H) 6.74 (d, J=8. 1H). 7.0-7.2 (m. 5H). 7,43 (t. J=8. 1H) .
I 13C-NMR 32. 46. 51. 37,
125. 56. 126. 10. 134, 47. 136. 30.
(S. CDCls). 22,39. 22,81. 23.73, 28.17,
56, 38. 56,86, 66, 47, 106, 29, 107, 47.
126. 14, 126. 53, 126. 95. 128. 61. 133. 25.
137, 84. 156. 31, 157. 79. 158, 46.
28. 82 114, 25 133. 98
MS CX). 400 Crodičovský+l, 100).
HRMS vypočítané pre C2áH3ON30 400. 2389.
400. 2383.
Zistené
Príklad 43
6-C4-(2-Piperidln-l-yl-etoxy]-5. 6. 7. 8-tetrahydro-riaftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37. v 93X výťažku ako pena ako hydrochloridová sol.
3H-NMR C6, COC13). 1, 42 Cm, 2H), 1,58 Cm, 6H). 1,74 Cm
2H). 2,51 Cm, 4H), 2.67 Cm. 4H). 2. 79 C t. J=6. 2H), 4.10 (t
J =6. 2H), 4,535 Cbs. 2H), 6. 34 C d. J=8, 1H), 6. 63 C d. J=8, 1H)
6, 67 Cd. J-S, 1H), 7.08 Cd, J=8. 1H) . 7. 39 C t. J=8. 1H) .
13C-NMR C6, CDC13). 22, 43. 22. 87. 23, 71, 24, 18, 26. 04
28. 23. 55. 04. 58. 01. 66, 24. 106, 05, 107. 56. 114. 37. 126. 26
126. 88. 133. 55. 136. 26, 137. 70, 156, 38, 157. 72. 158, 90.
MS (X). 352 Crodičovský+1. 100).
Analýza. Vypočítané pre Cas.Ha3N30.2HC1.2Ha0.1/2CC.*Hio0) C 57.94, H 8.10. N 8,45. Zistené. C 58.25, H 7.78. N 8,69.
Príklad 44
6-Ľ4-C2-Morfolin-4-yl-etoxy]-5. 6, 7. 8-tetrahydro-riaftalen-l-ylľl-pyridin-2-ylamín
I v príklade
37. v 67X výťažku.
Pripravený ako biela amorfná ako je popísané pevná látka.
1H-IMI*1R C d. CDCls) i 1.64 Cm. 4H). 2.68 Cm. 4H). 2.81 Ct. J=6.
J=6. 2H). 4.45 Cbs. 2H). 6.39 C d,
C d, J=8. 1H). 7.43 C t. J=8. 1H) .
2H). 1.74 Cm, 2H). 2,58 Cm. 2H). 3,71 Cm. 4H). 4,11 Ct. J=8. 1H). 6.66 Cm. 2H). 7. 09 13C-NI*IR 57. 73. 66. 26.
136. 39. 137. 80,
C d, CDCls): 22,39, 22.85. 23.72. 28,21.
67. 03. 106, 12. 107, 61. 114. 53. 126. 36.
156. 30. 157. 57. 158. 83.
54. 16. 126, 88, l*IS CX) «
354 C rodičovský+1
100) .
Analýza s Vypočítané pre C^iHaT-NsO^. l/2Hi-.LJs C 69,59, H 7.79. N 11.59. Zistené: C 69.61. H 7.51. N 11,56.
Príklad 45
6-C4-C2-C7, 8-Dihydro-5H-L 1, 3JdioxolciĽ4, 5-g]izochinolin-6-yl)-etoxy]-5. 6, 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37 v 82X výťažku akn biela amorfná pevná látka, ako hydrochloridová sol.
lH-NI*IR C d. CDCls)» 1.65 Cm. 2H), 1,76 Cm, 2H). 2,72 Cm.
4H). 2. 84 Cm, 4H). 2,98 C t, .
J=6. 2H) . 4. 52 Cbs. 2H). 5.86
C s. 1H) . 6, 55 Cs. 1H). 6.65
7. 11 . Cd. J=8, 1H). 7.42 C t. J=8,
13C-NI*IR C d. CDCls): 22,
51. 47. 56. 57. 56. 87. 66. 69.
108. 43. 114. 46. 126. 31, 126. 92,
137. 76. 145. 67. 146. 03. 156. 35.
=6. 2H). 3.69 C s. 2H). 4.20 C t.
C s. 2H), 6.37 C d. J=8. 1H). 6.47 d. J=8. 1H). 6,68 C d, J=8, 1H),
1H) .
44. 22. 89. 23. 79. 28. 25. 29. 09.
100. 59, 106. 11. 106. 47. 107. 57.
127. 04. 127, 51. 133. 65. 136. 38.
157.68. 158.87.
7G
MS CX): 444 Crodlčovský+1. 100).
Analýza: Vypočítané pre C27H29N303: C 73.11. H 6.50.
N 0.47. Zistené: C 73,37. H 7.19, N 8.96.
HRMS vypočítané pre C27-H3ON303: 444.2287. Zistené:
444, 2287.
Príklad 46
6-C4-Ľ2-C4-Metyl-piperazin-l-yl)-etoxyl-5. 6, 7. 8-tetrahydro-naftalen-l-yll-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37 v 100% výťažku ako amorfná pevná látka, ako hydrochloridová sol.
1H-NMR C d. CDC13) : 1.62 Cm. 2H). 1.72 Cm. 2H). 2.26 C s, 3H). 2, 4-2. H Cm. 12H), 2,81 C t. J-6. 2H). 4.09 C L. J=-6. 2H). 4,50 Cbs. 2H). 6.35 Cd. J=8. IH). 6.63 Cín. 2H). 7.07 Cd. J=8. IH). 7.39 C t, J-=8, IH) .
iaC-NI1R C d. COC13): 22,4. 22.9. 23,37. 28.2, 46.1, 53.37.
55. 2. 57. 3. 66. 3. 106. J , 107. 6. 114, 4. 126. 3. 126. 9. 133. K.
136. 3. 137. 7. 156. 3. 157. 7. 158. 9.
MS C%). 367 Crodičovský+1. 100).
Analýza: Vypočítané pre Cs.=.H3C,N^0.3HCl.Hs.0.1/2CC^Hlo0) =
C 54. 29, H 7. 59. N 10. 55. Zistené: C 54. 20. H 7, 59. N 10. 50.
Príklad 47
6-C4-Ľ2-C4-Dimetylamino-piperidin-l-yl)-etoxy]-5, 6, 7, 8-tetrahydro-na ftalen-l-ylJ-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37 v 92% výťažku ako amorfná pevná látka, ako hydrochloridová soľ.
1H- NMR C d. CDCls): 1. 54 Cm. 2H). 1.64 Cm, 2H). 1. 77 Cm,
4H). 2. 12 Cm. 3H) . 2.26 C s. 6H). 2. 66 Cm. 4H), , 2. 80 C t. J=6,
2H). 3. 03 Cm, 2H). 4. 09 C t, J=6. 2H). 4, 48 Cbs. 2H). 6.37 C d,
J=8, 1H), 6.64 C d, J-8, 1H). 6.67 C d. J=8. 1H). 7. 07 C d. J=8,
3.H), 7. 41 C t. J=8, 1H) .
13C -NMR C d, CDC13) > 22. 32, 22. 78. 23 . 61. 28. 27. 41, 56,
53. 55, 57. 15, 62. 04. 66. 31. 105. 96. 107. 51. 114. 36, 126. 23.
126. 79. 133. 52. 136. 22. 137. 62. 149. 63. 156. 25. 157. 56. 158. 85.
MS C%): 395 Crodičovský+1. 100).
Analýza· Vypočítané pre C^Hzg^N^O: C 395.2807. Zistené: 395. 2811
Príklad 48
6-L4-CP3peridin-3-ylmetoxy)~5, 6, 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín
A. 2-C2, 5-Dimetylpyrolyl)-6-ľ4-N-C4-toluénsulforiyl)-plperidin-3-ylmetoxy)-5, 6, 7, 8-teLrahydro-naf:talen-l-yl] -pyridín
Do 3.25 ml banky s guľatým dnom vybavenej chladičom a vstupom N-. sa vloží 2.0 g C6. 3 mmol) 2-C2,5-dimetylpyrolyl)-6 -C4-hydroxy-5. 6, 7. 8-tetrahydro-naf talen-l-yl)-pyridínu. 4. 0 q C 9. 4 mmol) 3-Chydroxymetyl)-p±peridiri-di-p-toluénsulfonátu. 3.5 g C25.2 mmol) uhličitanu draselného a 60 ml suchého dimetylformamidu. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje dôkladne vodou a soľankou. suší sa nad síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití hexánu a etylacetátu ako eluentu a získa sa 3.1 g C86 %) biela pevná pevné látka.
‘H-NMR C6. CDCls) « 1.25 Cm. 2H). 1.67 Cm. 4H). 1.77 Cm,
4H). 2.15 Cs, 6H). 2.42 Cs, 3H). 2,66 Cm. 2H). 2,76 Cm. 2H),
3.6-3.9 Cm. 5H), 5.87 Cs. 2H). 6.66 Cd. J=8. 1H), 7.12 Cd. J=8. 1H). 7.18 Cd. J=8. 1H). 7.3-7.4 Cm. 3H). 7.63 Cm. 2H), 7.82 C t. J=8. 1H) .
13C-IMI*IR C d, CDC13)s 21,43, 22,19, 22,74, 23.53, 23,97,
26, 44. 28. 53. 35. 74. 46. 60. 49, 30. 69. 59. 106, 48. 107.31.
119. 42. 122. 83. 126. 39. 127. 63. 128. 55. 129. 51. 132. 52. 133, 17,
136. 62. 137. 77. 143. 34, 151. 14. 156. 50. 160. 11.
I*IS CX): 570 Crodičovský+l. 100).
B. 6-C 4-IM-C4-toluénsulfonyl)-C piperidin-3-ylmetoxy)-5, 6. 7, 8-tetrahydro-riaf talen-l-yl]-pyridin-2-ylamín
Oo 500 ml banky s guľatým dnom vybavenej chladičom a vstupom Na sa vloží 3.1 g C5. 4 mmol) 2-C2,5-dimetylpyrolyl)-6-C4-N-C4-toluénsulfonyl)-piperidin-3-ylmetoxy)-5, 6, 7. 8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridínu. 7.6 g C109 mmol) hydroxylamínhydrochloridu, 250 ml etanolu a 25 ml vody. Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 5 dní. ochladí sa a odparí. Zvyšok sa prenesie do etylacetátu a 1 IM kyseliny chlorovodíkovej a organická vrstva sa premyje ďalším etylacetátom a pomocou h N roztoku hydroxidu sodného sa upraví pH na 12 a potom sa zmes extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou. suší sa nad síranom sodným a po odparení sa získa 2.87 g C100 X) svetlohnedej peny.
Ή-NMR C6. CDCls)» 1.16 Cm, 1H). 1.6-1.8 Cm. 7H). 2.2-2.4 Cm. 3H). 2.41 Cs. 3H). 2,7 Cm. 4H). 3.7-3.9 Cm. 4H). 4.51 Cbs.
2H). 6.395 C d. J=8. 1H). 6.61 C d. J=8. 1H). 6.64 C d. J=8. 1H). 7.08 Cd. J=8. 1H). 7.29 Cm. 2H). 7.42 Ct. J=8, 1H). 7.62 Cm, 2H) .
13C-NI*IR C d. CDCls)» 21.53. 22.39. 22.85. 23.62. 24.09.
26.52. 28. 23. 35. 84. 46. 70. 49. 43, 69. 70. 106. 19, 107. 36.
114. 43. 126. 35. 126. 87. 127. 73. 129. 61. 133. 16. 133. 71. 136. 44.
137. 80. 143. 42. 156. 18. 157. 67. 158. 73.
I*1S CZ). 492 Crodičovský+1. 100).
C. 6-C 4-C Piperidin-3-ylmetoxy) -5. 6. 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yll -pyridin-2-ylamín
Do trojhrdelnej banky s guľatým dnoin vybavenej chladičom, priehradkou a vstupom Na sa vloží 4,5 g C33,6 mmol) chloridu amónneho a 150 ml suchého 1. 2-dimetoxyetánu. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 79 ml C 79 mmol) 1,0 1*1 roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút. potom sa ochladí ria -70 °Ľ a počas 10 minút sa pridá roztok 2.77 g C5, 6 mmol) 6-Ľ4-N-C4-toluénsulfonyl)-Cpiperidin-3-ylmetoxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yll-pyridín-2-ylamínu v 150 ml suchého 1.2-dlmetoxyetánu. Reakčná zmes sa mieša a zahrieva na teplotu miestnosti a potom sa zahrieva pri spätnom toku 3 dni. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa opatrne 1 N kyselina chlorovodíková a potom sa upraví pH na 12 pomocou 6 N roztoku hydroxídu sodného. Zmes sa extrahuje niekoľkými časťami metylénchloridu a organická vrstva sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje pri použití zmesí me t anol/me ty lénchlorid/ trietylamín ako elueritu a získa sa 784 mg C41, 5 Z) nie úplne bielej pevnej látky, ktorá sa prevedie ria hydrochloridovú soľ.
lH-NI*IR C6. CDCls). 1,21 Cm. 1H). 1,46 Cm. 1H). 1,6-2,0 Cm. 8H), 2.4-2.6 Cm, 2H). 2,66 Cm, 3H), 3,1 Cm. 2H), 3,76 Cm, 2H), 4,57 Cbs, 2H), 6.35 Cd, J=8. 1H). 6.60 Cd. J=8. 1H). 6,63 Cd. j=8, 1H). 7,39 C t. J=8, 1H) .
l3C-NI*IR C 6. CDCls). 22, 4. 22. 9. 23. 6. 25, 3, 27. 6. 28, 2
36, 6. 46, 2. 49. 3. 70. 7, 106, 2. 107. 3. 114. 4, 126. 4, 126. 8,
133, 5. 135. 3, 137, 8 , 156,5. 157.8, 158.7.
MS CZ) . 338 Crodičovský+1, 100).
Analýza. Vypočítané pre C^iHs^NsO. l/2Ha0. C 72.80,
I
Η 8. 15, N 12, 13. Zistené: C 73. 11. H 8. 29, N 11. 89.
Príklad 49
6-Ľ4-Cl-Metyl-plperidin-3-ylmetoxy)-5. 6, 7. 8-tetrahydro-naftalen-1-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade amináciou s formaldehydom v kyseline mravčej v 84 žltá amorfná pevná látka ako hydrochloridová soľ.
reduktívnou 5X výťažku ako 'H-NMR C6, CDCla): 1.12 Cm, 2H), 1,6-2,0 Cm. 8H), 2,18 Cm. IH). 2,29 Cs, 3H). 2,69 Cm, 4H). 2.79 Cm, IH), 3,00 Cm. IH). 3,81 Cm, 2H). 4,44 Cbs. 2H). 6,40 Cd. J=8. IH). 6,65 Cm, 2H). 7,08 C d, J=8. IH), 7.43 C t. J=8. IH) .
J ^C-NMR 20. 16, 36, 45.
114.49. 126.26.
157.49, 158,89.
C 6, CDC1-3) : 22,32. 22.80. 23.54. 24,83. 26,71.
46,60. 56.13, 59.30. 70,68. 105.98. 107,24.
126,74, 127,83. 133,29. 136.16, 137,68, 156,44, l*IS CX) :
352 Crodičovský+1, 100).
HRMS vypočítané pre 0=3.Η3οΝ30ϊ
352. 2365.
352, 2389. Zistené ,
Príklad 50
6-C4-Cl-Izobutyl-piperidin-3-ylmetoxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yll-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 48 reduktívnou amináciou s izobutyraldehydom v 5,7X výťažku ako svetlohnedá amorfná pevná látka ako hydrochloridová soľ.
'H-NMR C6. CDCla).
0.90 Cd, J=6, 6H), 1,19 Cm, IH)
1.6-2.0 Cm. 1UH). 2.15 Cm. 3H), 2,68 Cm, 4H), 2,83 Cm. 1H), 2. HH Cm, 1H). 3,83 Cm, 2H). 4.54 Cbs. 2H). 6.41 Cd, J=8. 1H), 6,65 Cm, 2H). 7.08 C d, J=8. 1H). 7.435 C t, J=8. 1H> .
13C-NMR C6, CDCls): 20. 99. 21. 06, 22. 42. 22, 87, 23, 61,
24, 44. 25, 36, 27. 34. 28. 22. 35. 98. 54. 48 l. 57. 44, 67. 05. 70. 71,
106. 19. 107, 36, 114. 54. 126. 33. 126 i, 86, 133, 14. 136. 24. 137. 86,
156, 58, 157, 59, 158. 82.
I*IS C X): 394 C rodičovský-·-!. 100).
HRMS vypočítané pre C^H^N^O« 394.2858. Zistené:
394, 2893.
Príklad 51
6-C4-Ľ2-C7, 8-Dihydro-5H-Ľl, 3]dioxoloC4, 5-g]izochinoliri-6-yl)-etoxy] -riaf talen-l-yl )-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako .je popísané v príklade 12 v 65X výťažku aku amorfná pevná látka.
1 H-NMR Cd, CDCls) . 2.85 Cm, 2H). 2,93 Cm. 2H>. 3.15 Ct, J=6. 2H). 3.77 Cs, 2H), 4.415 C t, J=6. 2H). 4.56 Cbs. 2H), 5,87
Co. 2H>. 6.48 Cs, 1H). 6.51 Cd, J-8, 1H). 6.56 Cs, 1H), 6,88 Cm, 2H), 7.4-7.6 Cm, 4H), 8.10 Cm. 1H), 8,31 Cm, 1H) .
13C-NMR C d, CDCls): 28,9, 51,4. 566,4, 56.6, 66,8, 100,5,
104. 3. 106, 4. 106. 5, 108, 3. 115. 3, 122, 1. 125, 1. 125, 6. 125. 8,
126. 6. 126. 8, 127, 2, 131. 3, 132. 1, 138. 0. 145, 7. 146. 0. 154, 6.
157. 6, 157, 8.
MS CX): 440 Crodičovskými, 100).
HRMS vypočítané pre C27H26N3O3i 440,1974. Zistené:
440. 1971.
Príklad 52
6-C 7-C 2-Dimetylam±no-etoxy)-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37, vychádzajúc z 1-indanolu, v 57Z výťažku, teplota topenia 215 až 218 °C, ako hydrochloridová sol.
1H-IMI*IR C d. CDĽ13): 2.00 Cquin. J=6. 2H). 2. 32 C s. 6H)
2. 72 C t. J=6. 2H). 2.86 C t. J=7. 2H). 3. 06 C t, J=7, 2H), 4,10 (t
J-=6, 2H). 4.63 Cbs. 2H). 6. 32 C d. J=8, 1H). 6.71 C d. J=8. 1H)
6. 76 C d. J=8, 1H), 7. 39 Cm. 2H) .
13C-NI*IR C d. ĽDCla): 25. 31. 29. 56. 33. 78. 46. 07. 58. 24
66, 46, 106. 02, 109. 34. 112. 88. 127. 97. 129. 99. 132. 66, 137. 80.
144.30. 155.24. 157.34. 158.08.
1*15 CZ): 298 C rodičovský+-1. ll'IU) .
Analýza: Vypočítané pre C η oH;23IM30.2HĽ1. l/2H^tJ: C 56,99,
H 6.91. N 11.08. Zistené: C 56.59. H 6.93. N 11.01.
Príklad 53
6-C 7-C 2-Diízopropylamino-etoxy) -indan-4-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37 v 63Z výťažku, ako hnedá amorfná pevná látka, ako hydrochloridová soľ.
lH-NI*IR C d, ĽDĽ13)= 1.06 C d. J=6. 12H). 2.02 Cquin. J=7, 2H). 2.875 Cm. 4H), 3.10 Cm. 4H). 3.98 Cm. 2H). 4.52 Cbs. 2H),
6.35 Cd. J=8, 1H). 6.74 (d. J=8. 1H). 6.80 Cd, J=8, 1H). 7.41 Cm,
2H) .
l3C-NI*IR (d. CDCls) « 20.71. 25.33. 29,56. 33.81, 44.65.
49. 86. 68. 85. 105. 94. 109. 31. 112. 99. 127. 99. 129. 76. 132. 48. 137. 83. 144. 27. 155. 39. 157. 45. 157. 94.
I ľlS (%)» 354 (rod±čovský+l. 100).
Analýza: Vypočítané pre Cass.HslNs0.2HCl.Hs.0.1/2(C^H1oO) =
C 59.87, H 8.37, N 8.73. Zistené; C 59.69. H 8.19. N 8,75.
Príklad 54
6-C 7-C 2-Mor folin-4-yl-etoxy)-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37 v 93% výťažku, ako hnedá amorfná pevná látka.
1H-NMR (d, CDCls); 2,01 (quin. J=7. 2H). 2.58 (m. 4H). 2.79 (t. J-6, 2H). 2.86 (t. J=7. 2H). 3.09 Ct. J=7. 2H). 3.71 Cm. 4H). 4,14 C t. J=6. 2H). 4.57 Cbs. 2H). 6.33 Cd. J=8, 1H). 6.72 C «J, J-8, 1H). 6.79 C d, J==8. 1H), 7,40 Cm, 2H) .
175C-NMR C d. CDCls)» 25.20, 29.50, 33,73, 54.10. 57,66, 66, 18, 66, 92. 105, 89. 109. 33. 112, 81. 127. 91. 130. 07. 132. 59.
137.71. 144.29. 155,04. 157.26. 157.95.
MS (%). 340 C rodičovský-* 1. 100).
Analýza; Vypočítané pre CaoHasN30s!: C 70.77. H 7.42, N 12.38. Zistené: C 70.49. H 7.58. N 12,02.
Príklad 55
6-C7-C2-C7, 8-0ihydro-5H-Cl, 3]dioxoloC4. 5-g3izoehinolin-6-yl)-etoxy]-iridari-4-yl)-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37 v 81% výťažku ako pena.
AH-NMR (d, CDCls)» 2.04 (quin. J=7, 2H), 2.8-3.0 Cm. 8H). 3.11 C t. J=7. 2H). 3.70 C s, 2H). 4.24 C t. J=6. 2H). 4,63 Cbs.
2Η). 5.86 Cs, 2H). 6,35 Cd. J=8, IH). 6,48 Cs. IH). 6.55 Cs
IH). 6,76 C d. J=8. IH). 6.81 C d. J=8, IH). 7.4-7.5 Cm, 2H) .
13C-NMR C d. CDCls).· 25,25, 28.83, 29.56. 33.75, 51,24
56. 29. 56, 46. 66, 49. 100. 52, 105. 99, 106, 39, 108, 34, 109, 30
112. 86. 126. 89. 127. 28. 127. 98. 129. 88. 132. 59. 137. 82. 144. 32
145. 63. 145, 99. 155. 12, 157. 13. 157. 87.
MS CZ): 430 Crodičovský+1. 100).
HRMS vypočítané pre C2AH2BN3O3. 430.2160. Zistené 430, 2131.
Príklad 56
6-f7-C 2-C 4-Metyl-piperazin-l-yl)-etoxy]-indan-4-yll-pyridin-2-yl. amín
Pripravený ako je popísané v príklade 37 v 81Z výťažku
ako hnedá pevná látka. hydrochloridová soľ. s teplotou topenia >205 °C. ak
lH-NMR Cd. CDCls): 2. 00 Cquin, J-7, 2H). 2. 26 C s. 3H)
2.4-2,7 Cm, 8H). 2,8-2.9 Cm. 4H). 3,08 C t. J=7. 2H), 4.13 C t
J=6. 2H), 4.49 Cbs, 2H). 6. 34 C d. J=8. IH). 6.71 C d, J=8. IH)
6.79 C d. J=8, IH). 7.40 C t. J=8, IH) .
13C-NMR C d. CDCls): 25.20. 29.46. 33.72. 45.96. 53,55
55. 04. 57. 08. 66. 24. 105. 85. 109. 32. 112. 86. 127. 86, 129. 97
132.61. 137.69. 144.23. 155.08. 157.31, 157.87.
MS CZ): 353 Crodičovský+1, 100).
HRMS vypočítané pre C2iH29N40i 353.2345. Zistené
353. 2341.
Príklad 57
6-C7-Ľ 2-C terc.Butyl-metylamino)-etoxy]-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37 v 962 výťažku, ako pena pri 110 °C, ako hydrochloridová soľ.
'H-NMR Cd. CDC13)« 1.10 Cs. 9H), 2,005 Cquin, J=7, 2H),
2.34 C s. 3H). 2,81 C t. J=7. 2H), 2.87 C t. J=7. 2H). 3,07 C t.
J=7, 2H), 4,09 C t, J=7, 2H). 4,79 Cbs, 2H), 6,34 C d, J=8, 1H),
6,75 Cm, 2H), 7.40 Cm, 2H) .
13C-NI*IR C d. CDCls>. 14,11, 25.26, 25,89, 29,47. 32,51.
33. 65. 36. 50. 50. 31. 67. 47. 106. 04. 109. 13. 112, 84. 128. 01.
129. 50, 132. 33, 137. 81. 144. 07, 155, 34, 156, 10, 157, 24, 158. 05.
ľlS C 2) s 340 Crodlčovský+1. 100).
HRľlS vypočítané pre 02ιΗ3ΰΝ30» 340.2381. Zistené»
340, 2389.
Príklad 58
6-C7-Ľ 2-C 4-DlmetyIamino-piperidln-l-yl)-etoxy]-indan-4-yll·-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37 v 1002 výťažku, ako amorfná pevná látka, ako hydrochloridová soľ.
1H-NMR C d, CDCla) « 1.60 Cm, 2H), 1,82 Cm. 3H). 2,00 Cquin, =7, 2H). 2,13 Cm, 2H), 2.27 Cs, 6H). 2,80 Ct, J=6, 2H). 2.85 Ct. J=7. 2H). 3,06 C t, J=7, 2H). 4,15 C t. J=6. 2H), 4,75 Cbs, 2H),
6.35 C d. J=8, 1H). 6,72 C d, J=8. 1H). 6.76 C d. J=8, 1H). 7.405 Cm, 2H) .
13C-NriR C d, CDC13) » 25,22. 27.83. 29.47, 32,47, 33,63,
41. 37. 53. 51, 56, 96, 61, 98. 66, 14. 106. 04. 109. 30. 112. 86,
127. 99. 129. 77. 132. 49. 137. 81. 144. 16. 155. 09. 155. 91. 157. 20
158. 00.
MS C%). 381 Crodičovský+1. 100).
HRMS vypočítané pre Ca3tH33,N40.· 381.2669. Zistené
381. 2654.
Príklad 59
6-Ľ 7-C 2-Pyrolidin-l-yl-etoxy ) -indan-4-yl] -pyridin-2-ylamín
Pripravený ako .je popísané v príklade 37 v 72% výťažku s teplotou topenia 113 až 117 °C, ako hydrochloridová soľ.
lH-NMR (d. CDCls): 1. 77 Cm. 4H). 2.01 Cquin. J=7. 2H)
2. 62 Cm. 4H). 2.89 (m. 4H). 3.08 C t’ J=7. 2H), 4.15 C L. J =6
2H). 4.52 Cbs. 2H). 6.34 (d. J=8, IH). 6.73 C d. J=8. IH). 6. 7
C d. J =8. IH). 7.40 Cm. 4H)
13C-NMR C d. CDCls): 23.53. 25.30. 29.57. 33.78. 54.88
54. 98. 67. 37. 105, 94. 109, 36. 112. 99. 127. 97. 129. 94. 132. 65
137.80, 144.28. 155.27. 157.45. 157.95.
MS C%): 324 Crodičovský+1, 100).
Analýza: Vypočítané pre C20Ha.sN3O.2HCl.3/2Ha0: C 56,74
H 7.14. N 9.92. Zistené: C 56.40. H 7.07, N 9.84.
Príklad 60
6-Ľ 7-C 2-C N-Benzyl. N-metylamino)-etoxy)-indan-4-yl]-pyridin-2-yl amín
Pripravený ako je popísané v príklade 37 v 48% výťažku s teplotou topenia 110 až 130 °C, ako hydrochloridová soľ.
1 H-IMMR C d. CDC13) . 2.045 Cquin, J=7. 2H). 2.37 C s, 3H).
2. 87 C t. J=6, 2H), 2.92 C t. J-7. 2H). 3.13 C t, J=7. 2H). 3. 65 C s.
2H). 4, 16Ct. J=6, 2H). 4.65 Cbs. 2H). 6.34 C d, J=8. 1H). 6. 74 C d,
J=8. 1H), 6.82 Cd. J=8. 1H). 7.2-7.6 Cm. 7H) .
l3C-IMMR C d. CDC13). 25.37. 29.67. 33.86. 43.04. 55.84.
62, 74. 66, 54. 106. 04, 109. 25. 112. 94. 127. 07. 128. 04. 128. 32,
129, 06. 129, 98. 132. 62. 137. 84, 139. 06. 144. 34, 155, 34, 157, 42.
158. 13.
MS CZ): 374 Crodičovský+1. 100).
Analýza. Vypočítané pre Ο^Η^Ν^Ο.2HC1. C 64,57. H 6.55, IM 9.41. Zistené: C 64.52. H 6,88, N 9,38.
Príklad 61
6-L 7-Γ C 4-Fenetylplperazin-l-yl)-etoxy]-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamíri
Pripravený ako je popísané v príklade 37 v 41% výťažku, s teplotou topenia 105 až 130 °C, ako hydrochloridová sol.
lH-IMMR Cd, CDCls): 1.995 Cquin. J=7. 2H), 2,5-2.9 Cm.
J.6H), 3.08 C L, J =7. 2H), 4.13 C t. J-6, 2H), 4.61 Cbs, 2H), 6,30
Cd, J=8. 1H). 6,70 Cd, J=8. 1H), 6.76 Cd. J=8. 1H). 7.2-7,5 Cm.
7H) .
13C-NMR C d, CDC13). 25,31. 29.57. 33.60. 33,82. 53.20.
53, 69. 57. 22. 60. 55. 66, 27, 105. 95. 109. 35. 112. 82, 126. 02,
128. 00, 128, 37. 128. 66. 128. 69, 130, 07, 132, 62, 137, 76. 140, 29.
144. 30, 155, 17. 157, 34, 158, 10.
MS C%)« 443 Crodičovský+1. 100).
Analýza. Vypočítané pre C2aH34N40.2HCl< C 65.24, H 7.04, IM 10. 87. Zistené. C 65. 03. H 7. 23. IM 10, 81.
Príklad 62
6-Ľ 7-C C 4-Izobutylpiperazin-l-yl)-etoxy1 -indan-4-yll -pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37 v 92% výťažku, s teplotou topenia 170 až 180 °C, ako hydrochloridová soľ.
H-NMR C d. CDCls): 0,85 C d, J=6, 6H), 1,73 Cm, Cm, 2H). 2.04 Cd. J=7, 2H), 2.40 Cm. 4H), 2.60 Cm, 4H), J=7. 2H). 2,84 C t. J=7. 2H). 3,07 C t, J=7, 2H). 4,13 2H), 4.57 Cbs. 2H). 6,32 C d. J=8. 1H). 6,70 C d. J=8.
C d, J=8. 1H), 7,38 Cm. 2H) .
l3C-NMR Cd. CDCls): 25.16, 25.28. 29.45, 33,69
53. 70, 57, 16, 66. 22, 66, 84, 105. 82, 109. 32. 112, 79 129.96. 132,56. 137,65. 144,20, 155.12. 157,33, 157.92.
1H). 2,0 2.79 C t. C t, J=b. 1H), 6.76 . 53. 47.
, 127, 8U.
MS C%): 395 C rodiCovský+1. 100).
Analýza: Vypočítané pre Ca^Hs^N^O.3HC1.Ha0« H 7.53. N 10,73. Zistené. 55,51. H 7.72, N 10.46.
C 55, 23,
Príklad 63
6-Ľ 4-C 2-Amino-cyklohexyloxy-l-yll-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 96% výťažku, s teplotou topenia 218 až 230 C, ako hydrochloridová soľ.
XH-NMR Cd, CDCls): 1.36 Cm. 4H). 1,76 Cm. ‘ 2H), 2,0-2,4 Cm, 2H). 3.05 Cm, 1H). 4.10 Cm, 1H). 4.62 Cbs. 2H), 6.45 Cd. J=8, 1H). 6.84 Cd. J=8. 1H). 6.93 Cd, J=8. 1H). 7.4-7.6 Cm. 4H). 8.08 Cm, 1H). 8,32 Cm, 1H) .
13C-NMR Cd, CDCls)·
24. 30, 24, 49, 29. 60. 33. 36, 54. 87,
83. 58. 108. 14. 106. 51, 115, 12, 122, 07. 125, 00, 125, 71. 126. 50,
126.57. 127.12. 131.32, 132,28. 137.94, 153.86. 157.64, 158.05.
MS CX). 334 Crodičovský+1, 100).
Analýza. Vypočítané pre CaiHa3N30.2HCl.l/4Ha0.1/2CC<Ha0). C 60. 73. H 6. 54. N 9. 24. Zistené« C 60, 63, H 6. 58. N 9,10.
Príklad 64
6-C 4-C Piperidin-3-ylmetoxy ) -naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 38X výťažku, s teplotou topenia 164 až 185 °C, ako hydrochloridová soľ.
lH-NMR Cd, CDCl-s). 1,2-1.4 Cín. 1H). 1.54 Cm. 1H). 1.69 Cm, 1H), 1,91 Cm, 1H), 2,07 Cm, 1H). 2,45 Cm, 1H). 2.55 Cm, 1H). 2,8-3.0 Cm, 1H), 3,04 Cm. 1H). 3,25 Cín. 1H), 3,92 Cm. 2H), 4.71 Cbs. 2H). 6,43 C d. J=8. 1H), 6,78 C d, J=8. 1H), 6.82 C d. J=H. 1H). 7.4-7,6 Cm, 4H), 8.08 Cm. 1H), 8.29 Cm. 1H) .
13C—NMR C d, CDCls) . 25,72, 27,81, 36,93, 46.67, 49,84,
71. 04. 103. 97, 106. 55. 115. 05. 122. 04. 125. 02, 125, 60, 125. 73.
126. 60. 127. 17. 131, 17, 132. 05, 137, 95, 154, 79. 157, 60, 158, 13.
MS CX). 334 Crodičovský+1. 100).
Analýza. Vypočítané pre CaxHa3N30.2HCl.l/2Ha0.1/4CC<Ha0).
C 60. 41. H 6, 45. N 9, 61. Zistené s C 60, 33, H 6. 50. N 9, 28.
Príklad 65
6-C 4-C l-Izobutyl-azetldln-3-yloxy ) -naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 57X výťažku, s teplotou topenia 133 až 148 °C. ako hydrochloridová soľ.
‘H-NMR (d. CDC13)« 0.91 Cd. J=6. 6H), 1.65 Cseptet. J=6.
1H), 2.37 Cd, J=7. 2H). 3.18 Cm. 2H). 3.98 Cm. 2H). 4.56 Cbs.
2H). 5.01 Cm. 1H), 6.47 Cd. J=8. 1H). 6,59 Cd. J=8. 1H), 6,84 Cd. J=8, 1H). 7.3-7,5 Cm. 4H). 8.09 Cm, 1H). 8.30 Cm. 1H) .
13C-NMR C d, CDC13) ·. 20,89. 27,19. 62.17, 67,03, 68.54.
104. 60. 106, 61. 115. 26, 122. 16. 125, 20. 125. 66, 125, 73, 126. 78,
127. 05. 131, 87. 132. 25. 138. 04, 152, 89, 157, 70. 158. 04 .
MS C%): 348 Crodičovský+1. 100).
Analýza· Vypočítané pre CsaHssNsO.2HC1.l/2Ha0. CC^HBO) : C 60.35. H 7.01. N 8.12. Zistené: C 60.50, H 7.05. N 8.00.
Príklad 66
6-Γ 4-C 8-Metyl-8-aza-bicykloĽ 3.2.13 ok t-3-yloxy ) -naf ta3.en- J.-yl3 -pyridln-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 93% výťažku, s teplotou topenia 260 až 275 °C, ako hydrochloridová soľ.
4H-NMR C d. CD01 3) · 2, 0-2. 3 Cm, 8H), 2,305 C s, 3H). 3.15
Cm, 2H). 4.59 Cbs. 2H). 4. 75 Cm, 1H). 6,43 C d. J =8, 1H), , 6. 79 C d,
J=8. 1H), 6,84 C d. J=7. 1H). 7. 4-7, 6 Cm. 4H), 8,09 Cm, 1H). 8.29
Cm, 1H) .
13C-NMR C d. CDCls): 25,81. 35.97. 40.52, 59,84. 69,09,
104. 46. 106. 38. 115. 09. 122. 16. 125. 00. 125. 70. 126, 31. 126. 47.
127. 12. 130, 74. 132. 39. 137. 89. 153. 06. 157. 79. 158. 00.
MS C%)s 360 Crodičovský+1. 100).
Analýza: Vypočítané pre C23HasN3O.l/2CCOa) Ctj. 1/2 karboxylát)· C 73,99. H 6.61. N 11.02. Zistené· C 74,00. H 6.65. N 10.85.
Príklad 67
6-C 4-C l-Furan-2-ylmetyl-azetidi.n-3-yloxy ) -na ftalen-l-yl3 -pyridin-2-ylainín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 50% výťažku, s teplotou topenia 75 až 90 °C, ako hydrochloridová soľ.
XH-NI*IR CS. CDCls) « 3.34 Cm. 2H), 3,71 Cs. 2H), 3.97 Cm. 2H). 4.58 Cbs, 2H). 5.01 Cm. 1H). 6,20 Cm. 1H). 6.30 Cm. 1H). 6.48 C d. J=8, 1H). 6.57 C d. J=8, 1H). 6.84 C d. J-=7. 1H). 7. 3-7, ľ. Cm. 5H). 8.09 Cm. 1H). 8.30 Cm. 1H) .
15SC-NI*IR C S. CDCls): 54.99. 61.12, 66.84. 104.54. 106,57,
107. 86, 1.10, 06. 115. 18, 122. 07. 125. 15. 125. 63, 126. 72. 126. 95.
131. 79. 132, 16. 138, OJ., 142. 20. 151, 47. ±52. 74. 157, 49. 157. 90.
ľlS (%): 372 Crodičovský+l. 100).
IIRMS vypočítané pre 02,Η2τ.Ν4ίΚ: 372,1712. Zistené:
372, 1690.
Príklad 68
6-Ľ4-C2-Pyrolidln-2-ylmetoxy)-5. 6, 7. 8-tetrahydro-riaftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 48 pri použití R-N-terc.B0C-pyrolidín-2-metanolu. nasleduje konverzia na tozylát a alkylácia s 2-C2, 5-dimetylpyrolyl)-6-C4-hydroxy-5, 6. 7. 8-tetrahydro-naf talen-l-yl)plperidíriom. odstránenie chrániacej skupiny a získa sa hnedá amorfná pevná látka. v 95 % výťažku akn hydrochloridová soľ.
‘H-NMR CS. CDCls)» 1.63 Cm. 3H). 1.74 Cm, 4H), 1.90 Cm. 1H). 2.68 Cm. 4H). 2.96 CAB. 2H). 3.50 Cm. 1H). 3.90 Cm. 2H).
4.56 (bs. 2H). 6.37 (d. J=8. 1H), 6.63 (d. J=7. 1H), 6.67 (d.
J=8, 11-1). 7.07 (d. J=8, 1H). 7.40 (t. J=8. 1H) .
13C-NI*IR <6. CDCls). 22.31. 22.77, 23.57. 25.28. 27.91.
28. 13. 46. 50. 57. 42. 70, 65. 106. 06. 107. 50. 114. 32, 126. 16.
126. 80. 133. 51. 136. 22. 137. 67. 156. 28. 157. 63. 158. 72.
FIS (X): 324 (rodičovskými. 100).
HRFIS vypočítané pre C2OH2li>Ns0: 324,2076. Zistené.
324, 2055.
Príklad 69
6-Ľ4--(l-Fletyl-pyrolidín-2-ylmetoxy)naf talen-l-yl]-pyridin-2-ylainín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 pri použití
S-(-)-l-inetyl-2-pyrolidínmetanolu a po odstránení chrániacej skupiny sa získa hnedá pevná látka, s teplotou topenia 80 až Ub °C. «o - -36.47° Cc=l. CHaCla).
1 H-NFIR (S. CDCls). 1.8 (ιη. 2H). 1.9 (m. 11-1). 2.12 Cm.
1H). 2.34 (m, 1H). 2.56 (s. 3H), 2.83 (m. 1H). 3.13 (m. 1H). 4.13 (AD, 2H), 4.63 (bs, 2H), 6.41 (d, J=8. 1H). 6,83 (m. 2H), 7.46 Cm, 4H). 8.10 Cm. 1H), 8,31 Cm. 1H) .
13C-NF1R C 6. CDCls). 23.00, 28,92. 41,87. 57,79. 64.27.
71, 57. 104. 06, 106. 45, 115, 09. 122. 07. 124. 97. 125. 64. 125, 73, 126. 01. 126, 53. 127. 20, 131, 29, 132, 06. 137, 89, 154, 78, 157, 69, 158, 07.
FIS CX). 334 (rodičovskými. 100).
Analýza: Vypočítané pre 021Η23Ν30.l/3H20: C 74,31,
H 7.03. N 12.38. Zistené: C 74,11, H 7.19, N 12,22.
Príklad 70
6-r4-C2-Amino-cyklohexyloxy)-5. G. 7, 8-tetrahydro-naftalen-l-yl3-pyrid±n-2-ylamín
Pripravený ako je uvedené v príklade 48 nasledujúcou štvorstupňovou sekvenciou: 2-C2,5-dlmetylpyrolyl)-6-Ľ4-hydroxy-5, B. 7. 8-tetrahydro-riaftalen-l-yl]-pyridin sa najprv alkylujc s 2-chlórcyklohexanónom pri použití uhličitanu draselného ako bázy a katalytického množstva jodidu sodného v dimetylformamide pri 8U °C počas 24 hodín v 92% výťažku. Vzniknutý ketón sa konvertuje na oxim metyléter pri použití hydrochloridu O-metylhydroxylamínu a trietylamínu v metanole pri spätnom toku počas 16 hodín v 81% výťažku. Oxím éter sa potom redukuje na amín pri použití bóranmetylsulfidu v tetrahydrofuráne pri spätnom toku počas 2 dní a nasleduje zahrievanie u etanole pri. spätnom toku n uhličitanom sodným a Fluoridom céznym počas 16 hodín v 12% výťažku. V prípade amínu sa odstráni chrániaca skupina hydrochloridoin hydroxylaminu pri spätnom toku vo vodnom etanole a získa sa požadovaný finálny produkt v 89% výťažku ako pevná látka po konverzii na hydrochloridovú soľ.
1 H-NMR C6. CDCI3) « 1.2-1,5 Cm, 6H). 1.6-1.9 Cm, 6H). 2. 7U
Cm, 4H). 2. 94 Cm. 1H), 4. 49 Cín, 1H). 4. 55 Cbs. 2H). 6. 39 C d.
J =8, 1H), 6. 72 C d. ,T=8. 1H), 7, 07 C d. J=8, 1H). 7.07 C d. J=0,
1H). 7. 43 C t, J= =8. 1H) .
13ľ-NMR CS. C0Cl3): 20, 3. 22. 4. 22, 37. 23. 7, 23, 9. 27. 4,
28, 2. 30. 9. 52. 1. 75. 8. 106,1. 108.6, 114, 4. 126, 8, 127. 0,
133, 1, 136. 5. 137. 7. 154. 9. 157,6, 158,7.
MS C%) : 338 Crodičovský+1. 100).
HRMS vypočítané pre C21H2eN3Ut 338.2232. Zistené:
338. 2256.
Príklad 71
6-C 4-(Aze Ľidin-2-ylmetoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 pri použití L-azetidín-2-karboxylovej kyseliny ako prekurzora k N-terc.B0C-azetidín-2-metanolu ako reakčná zložka na pridanie k 2-C2. 5-diinetylpyrolyl)-6-C 4-fluúr-naft-l-yl)pyridínu a nasleduje odstránenie chrániacich skupín a získa sa 45 X výťažku ako pevná látka, s teplotou topenia 135 až 150 C.
Ή-NMR CS, CDĽla). 2,33 Cm. IH). 2.43 Cm. IH). 3.4 Cbs,
IH), 3,54 Cm, IH). 3,67 Cm, IH). 4,20 Cm. 2H), 4.37 Cm, IH).
4,625 Cbs, 2H). 6.45 Cd. J=8. IH). 6.84 Cm. 2H). 7.45 Cm. 4H).
8.10 Cm. IH). 8.31 Cm, IH) .
13C-NI*IR C 6. CDC13). 23.93, 44.25. 57,45. 72.10, 104.39.
106. 54. 115.15. 122. 00, 125, 04, 125. 63. 125, 73. 126. 63. 127, 15,
131. 50. 132, 06, 137, 95. 154. 59. 157. 62. 158, 03.
I*IS CX). 306 C rodičovský *1. 100).
Analýza. Vypočítané pre 0ι^Ηι9Ν·3ϋ.2Η01.3/2Η20.l/2CC^Ha0) : C 56,13. H 6.28, N 9.35. Zistené. C 56.24, H 6,52. N 9,05.
Príklad 72
6-C 4-Cl-Pyr±din-3-ylmetyl-azetidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 24X výťažku, s teplotou topenia 150 až 180 °C ako hydrochloridová soľ.
'H-NMR C 5, CDCla). 3,29 Cm. 2H). 3.71 C s. IH). 3.92 Cm, 2H), 4,57 Cbs, 2H). 5.005 Cm, IH). 6.47 Cd, J=8, IH). 6.56 Cd, J=8. IH). 6,83 Cd. J=7. IH). 7.24 Cm. IH), 7.39 Cd. J=8, IH),
7.5-7.6 Cm. 4H). 7,63 Cm. IH), 8.09 Cm. IH), 8.29 Cm, IH), 8.50 Cm. IH). 8,54 Cs. IH) .
13C-NMR (6. CDC13) : 60.9. 61.4. 66.8. 104.5. 106.6. 115. 1. 122. 0. 123. 4. 125. 5. 125. 7. 126. 7. 126. 9. 132. 0. 132. 2. 133. 3. 136. 0. 138. 0. 148. 7. 149. 8. 152, 7. 157. 5. 158, 0.
MS (X): 383 (rodlčovský+1, 100).
Analýza» Vypočítané pre C^H^N^O.3HC1 .^Η^Ο. 1/3(C«HI3U> . C 53. 39, H 5, 95, N 9. 83. Zistené» C 53. 22. H 6, 18, N 9. 43.
Príklad 73
6-C 4-(Azetidln-3-ylmetoxy)-na ftalen-l-yl]-pyridln-2-ylamín
Pripravený ako je popisané v príklade 24. kedy sa N-BIJC azetidín-3-metanol pridá k 2-(2, 5-dimetylpyrolyl)-6-(4-fluór -naft-l-yl)pyridínu ako v príklade 24D a nasleduje sekvenční': odstránenie BOC a pyrolylovej chrániacej skupiny a získa sa 75X výťažok, s teplotou topenia HH až 110 °C ako hydrochloridová soľ.
lH-NMR (6. CDC13) = 3.27 (in, 1H). 3.64 (in, 2H). 3,78 Cín. 2H), 4,25 (d, J=6, 2H), 4,63 (bs, 2H), 6,45 (d, J=8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7.4-7.6 (m. 4H), 8,09 (m, 1H). 8,29 (m. 1H) .
1=5C—NMR (6. CDCls) : 34,2, 49,8, 69,8, 104.2, 106, h, 115. 1, 122, 0. 125, 0. 125, 4. 125, 6. 125. 7, 126, 6, 127. 1. 131, 4. 132. 0. 138, 0, 154, 7, 157, 6, 158, 1.
MS (X): 306 (rodičovský+1, 100).
Analýza: Vypočítané pre Ci9H19N30.2HC1.2Ha0.3/2(C<Ho0): C 57.25, H 7.00. N 8,04. Zistené: C 57,47, H 7,14, N 8,21.
Príklad 74
6-C 4-(l-Pyrldin-2-ylmetyl-azetldin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridln-2-ylamín
I
Pripravený ako je popísané v príklade 24 v 24% výťažku, s teplotou topenia 97 až 120 °C, ako hydrochloridová soľ z tetrahydrofuránu.
XH-NMR C8, CDCls)» 3. 42 Cm. 2H). 3.89 C s. 2H). 4.015 Cm.
4.62 Cbs. 2H). 5.045 Cm. 1H). 6.47 C d. J=8. 1H). 6. 57 C d.
1H), 6.82 C d, J=7. 1H) . 7, 16 Cm, 1H), 7, 3-7, 5 Cm, 5H). 7,64
(t. J=8. 1H). 8.07 Cm. 1H). 8.55 Cm. 1H) .
13C-NMR C 6. COC13) > 61.62. 64.89. 67.10. 104.52. 106.64.
115. 14. 122. 09, 122. 13. 122, 42. 125. 18, 125. 60. 126. 73. 126. 92, 131. 75. 132. 16. 136. 58. 138. 04. 149. 30. 152. 77. 157. 41. 157. 76. 157. 96.
MS CX). 383 Crodičovský+l. 100).
Analýza. Vypočítané pre Ο=.^Η22ΙΜ^Γ).3HC1.7/4HaU·· C 55.08. H 5.49. N 10.70. Zistené: C 55.44. H 5.61, N 10.31.
Pr íklad 75
6--C 4-C N-Metyl-azetidin-3-yloxy)-na f talen-l-yl] -pyr ldln-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 pri použití formaldehydu v metanole s kyanborohydridom sodným pri teplote miestnosti v 30X výťažku, s teplotou topenia 240 až 245 °C, ako hydrochloridová soľ z tetrahydrofuránu.
XH-NMR C 6. CDCls)» 2.45 C s. 3H). 2.75 Cbs. 2H). 3.30 Cm. 2H). 3.99 Cm. 2H). 4.96 Cm. 1H). 6.47 Cd. J=8. 1H). 6,80 Cd. J=7. 1H). 7.3-7.5 Cin. 4H). 8.03 Cm, 1H), 8,28 Cm. 1H) .
13C-NMR C6. CDCls): 45.81, 63.07. 66.19. 104.44. 106.84. 115. 08. 121. 97. 125. 23. 125. 43. 125. 57. 126. 76. 126. 87. 131. 82,
132.15. 138.14. 152.56. 157.13. 158.05.
I
MS CZ) « 306 C rodičovský+1. 100).
Analýza: Vypočítané pre C19Hi9NsO.2HC1.21-ls.O: C 55,06,
H 6.08 N 10.14. Zistené: C 55.31. H 6.01. N 9.82.
Príklad 76
6-C 4-C N-Izopropyl-azetidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 24 ako vedľajčí produkt reakcie použitej pre prípravu príkladu 75. z acetónu v metanole. v 19Z výťažku, s teplotou topenia 120 až 135 °C. akn hydrochloridová soľ z tetrahydrofuránu.
’H-NI*IR C 6. CDCls): 0.99 C d. J=6. 6H). 2.49 Cseptet. J=6. IH), 3.25 Cm, 2H), 3,96 Cm. 2H), 4.65 Cbs. 2H). 4.97 Cm. IH). 6.48 Cd. J-8, IH). 6.60 Cd. J=8. IH). 6.81 Cd. J=6. IH). 7.4-7.5 Cm. 4H). 8,03 Cm, IH). 8.27 Cm. IH).
’-’C-NMR C 6. CDCls) « 19.30, 50,44. 58.78. 65,40. 104,52,
106, 81, 115. 12. 122. 00. 125. 20. 125. 45. 125, 56, 126. 73. 126. H!3,
131. 78. 132. 15. 138. 15. 152. 66. 157. 21. 158. 02.
MS CZ): 332 Crodičovský+1. 100).
Analýza: Vypočítané pre C2J H=3N3(J.2HC1.2Ha0« C 57.02. H 6.61 N 9.50. Zistené: C 57.04. H 6.51. N 9.29.
Príklad 77
6—C 4-C 2—Dimetylamlrio-etoxy)-6, 7. 8. 9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripravený ako je popísané v príklade 37 pri použití
4-hydroxy-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzocyklohepténu ako východis kového materiálu. ktorý sa pripraví takto: 8 g C71,4 mmol)
2-hydroxypyrónu C Syn. Commun.. 5. 461 ¢1975)) a 20 ml. cyklohepténu reaguje v utesnenej skúmavke pri 150 °C počas 24 hodín za získania l-oxo-3, 4.6.7. 8. 9-hexahydro-5H-benzocyklohepténu v 49. 5% výťažku a nasleduje reakcia s lzopropenylacetátom za získania enolacetátu a pôsobením 2,3-dichlúr-5.6-dikyanobenzochinónu pri 90 C počas 1,5 hodiny Cviz J. Med. Chem.. 37, 3803 C1994)) sa získa 4-acetoxy-6, 7, 8. 9-tetrahydra-5H-benzocykloheptén v 69% výťažku ako olej. Hydrolýzou s 3. 7 ekvivalentmi práškového hydroxidu draselného v etanolu pri teplote miestnosti počas 2 hodín sa získa 44% výťažok požadovaného 4-hydroxy-6. 7. 8. 9-tetrahydro-5H-benzocyklohepténu po čistení stĺpcovou chromatografiou ako pevná biela látka. Zvyšné stupne v sekvencií sú podľa príkladu 48. Finálny stupeň poskytuje 89 % výťažku vo forme amorfnej pevnej látky ako hydrochloridová soľ z éteru.

Claims (9)

1. Zlúčenina s všeobecným vzorcom I kde
A znamená kondenzovaný 5-7 členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, kde nula až dva kruhové členy sú heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka. kyslíka a síry. s tým, že dva susedné kruhové členy nemOžu byt obidva heteroatómy;
X znamená kyslík alebo väzbu;
je celé číslo od dva do šesť; a
R1 a R® predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. arylskupinu, tetrahydronaftylovú skupinu a aralkylskupinu, kde uvedená arylskupina a arylová časť uvedenej aralkylovej skupiny predstavuje alebo naftylskuplnu a rozvetvená a obsahuje uvedená alkylskupina s fenylskupinu alkylová časť je priama alebo 1 až 6 atómov uhlíka, pričom 1 až 6 atómami uhlíka, uvedená arylskupina. tetrahydronaftalénskupina a arylová časť uvedenej arylalkylskupiny sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z halogénu C napríklad chlóru, -fluóru, brómu a jódu), nitroskupiny. hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny. alkoxyskuplny
100 s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo
R1 a R® dokopy, spolu s atómom dusíka. ku ktorému sú pripojené.
tvoria piperazínový, azetidínový, piperidínový alebo pyrolidínový kruh alebo azabicyklický zvyšok obsahujúc.]. 6 až 14 kruhových členov, z ktorých 1 až 3 sú dusíky a zvyšok sú uhlíky;
a kde uvedený piperazínový. azetidínový. piperidínový a pyrolidínový kruh môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z alkylskupiny s 1 až H atómami uhlíka, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (dlalkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každé i z alkylových častí, fenylsubstituovaného 5- alebo 6-Clenného heterocyklického zvyšku obsahujúceho 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylskupiny. benzoylmetylskupiny. benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenyletylskupiny a fenoxykarbonylckupiny, pričom fenylové časti ktoréhokoľvek z vyššie uvedených substituentov sú prípadne substituované jedným alebo viacerými, prednostne 0 až 2. substituentmi nezávisle vybranými zo súboru zloženého z halogénu. alkylskupiny s I až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny a trifluórmetoxyskupiny;
R1 a R® môžu byť tiež spojené do skupiny CCHs·),, za vzniku kruhu s 4 až 7 členmi;
a farmaceutický prijateľné soli takýchto zlúčenín.
2. Zlúčenina podľa nároku 1. kde NR1R® je pripadne substituovaný piperidínový, azetidínový, piperazínový alebo pyrolidínový kruh alebo 3-aza-bicykloC3.1.0]hex-6-ylamínový kruh;
a kde uvedený piperazínový, azetidínový, piperidínový a
101 pyrolídínový kruh mOže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi. prednostne 0 až 2 substltuentmi. nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z alkylskuplny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny. alkylaminoskuplny s 1 až 6 atómami uhlíka, Cdialkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, fenylsubstltuovaného 5- alebo 6-členného heterocykllckého zvyšku obsahujúceho 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylskupiny, benzoylmetylskuplny. benzylkarbonylskuplny. fenylaminokarbonylskupiny, fenyletylskupiny a fenoxykarbonylskuplny, pričom fenylové časti ktoréhokoľvek z vyššie uvedených substituentov sú prípadne substituované jedným alebo viacerými, prednostne 0 až 2. substituentmi nezávisle vybranými zo súboru zloženého z halogénu, alkylskuplny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskuplny s 1 až 3 atómami uhlíka. nitroskuplny. aminoskupiny. kyanoskupiny. trifluórmetylskupiny a trifluórmetoxyskuplny.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde NRlRa tvorí azabicyklický kruh majúci vzorec
™.,ΟΛ
102
NRaR« kde
R3 a R* sú vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu. naftylskuplnu. <C1-Cí,)alkyl-CC=O)-. HCC=O)-, <Cx-CA) alkoxy-CC=0) -. fenyl-C<=0)-. naftyl-CC=O). a R*R=”NC< =0)-, kde Ró a R'z sú nezávisle vybrané z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s
R3 znamená vodík. alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskuplnu. naftylskuplnu, fenyl-<Ci-CA)alkyl- a naftylCCx-CÄ)alkyl-.
4. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu stavov. ktorými sú migréna, zápalové choroby, mŕtvica, akútna a chronická bolesť. hypovolemický šok, traumatický šok. reperfúzne poškodenie, Crohnova choroba, ulceratívna kolitída, septický šok, depresia, Parkinsonova choroba, roztrúsená skleróza, demencla spojená s AIDS. neurodegeneratívne choroby, neurónová toxicita. Alzheimerova choroba, návyk a závislosť od chemických látok. emeza, epilepsia, úzkosť, psychózy, traumy hlavy. syndróm respiračného dlstresu u dospelých CARDS),
103 tolerancia a abstinenčné symptómy Indukované morfínom. zápalová choroba čriev, osteoartritída, reumatoidná artritída, ovulácia, dilatovaná kardiomyopatla, akútne poranenie miechy. Huntlngtonova choroba, glaukóm, degenerácia makuly. diabetická neuropatla, diabetická nefropatia, a rakovina u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje zlúčeninu s všeobecným vzorcom I podľa nároku 1. v množstve účinnom pre liečbu alebo prevenciu takéhoto stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
5. Spôsob liečby alebo prevencie stavov, ktorými sú migréna, zápalové choroby, mŕtvica. akútna a chronická bolesť, hypovolemický šok. traumatický šok. reperfúzne poškodenie, Crohnova choroba, ulceratívna kolitida, septický šok, roztrúsená skleróza, demencia spojená s AIDS. neurodegeneratívne choroby, neurónová toxicita, depresia, Parkinsonova choroba. Alzheimerovu choroba, návyk a závislosť od chemických látok, emeza. epilepsia, úzkosť. psychózy. traumy hlavy, syndróm respiračného distresu u dospelých CARDS), tolerancia a abstinenčné symptómy indukované morfínom, zápalová choroba čriev, osteoartritída, reumatoidná artritída, ovulácia, dilatovaná kardiomyopatla, akútne poranenie miechy, Huntlngtonova choroba, glaukóm, degenerácia makuly. diabetická neuropatla, diabetická nefropatia, a rakovina u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tý m, že sa cicavcovi podá zlúčenina s všeobecným vzorcom I v množstve účinnom pre liečenie alebo prevenciu takéhoto stavu.
6. Farmaceutická kompozícia na inhibíciu syntázy oxidu dusnatého CIMOS) u cicavcov, podľa nároku 1. vyznačujúca sa t ý m, že zahrnuje zlúčeninu s všeobecným vzorcom I podľa nároku 1 v množstve účinnom pre inhibíciu NOS a farmaceutický prijateľný nosič.
7. Spôsob Inhibície NOS u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m. že sa takémuto cicavcovi podáva zlúčenina s všeobecným vzorcom I podľa nároku 1 v množstve účinnom pre inhibíciu NOS.
104
Q. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu stavov. ktorými sú migréna, zápalové choroby, mŕtvica, akútna a chronická bolesť, hypovolemický šok. traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnova choroba, ulceratívna kolltída, septický šok, roztrúsená skleróza, demencla spojená s AIDS, neurodegeneratívne choroby. neurónová toxicita, depresia.
Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, návyk a závislosť od chemických látok. emeza. epilepsia, úzkosť. psychózy, traumy hlavy. syndróm respiračného distresu u dospelých (ARDS), tolerancia a abstinenčné symptómy Indukované morfínom, zápalová choroba čriev, osteoartritída, reumatoidná artritída, ovulácia, dilatovaná kardiomyopatia, akútne poranenie miechy, Huntingtonova choroba, glaukóin, degenerácia inakuly. diabetická neuropatla, diabetická nefropatia. a rakovina u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúca sa t ý m. že zahrnuje zlúčeninu s všeobecným vzorcom I podľa nároku 1 v množstve účinnom pre inhibíciu NOS a farmaceutický prijateľný nosič.
9. Spôsob liečby alebo prevencie stavov, ktorými sú migréna, zápalové choroby, mŕtvica. akútna a chronická bolesU. hypovolemický šok. traumatický šok. reperfúzne poškodenie, Crohnova choroba, ulceratívna kolltída. septický šok. roztrúsená skleróza. demencla spojená s AIDS. neurodegeneratívne choroby, neurónová toxicita, depresia, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, návyk a závislosť od chemických látok, emeza. epilepsia. úzkosĽ. psychózy. traumy hlavy. syndróm respiračného distresu u dospelých (ARDS). tolerancia a abstinenčné symptómy Indukované morfínom, zápalová choroba čriev. osteoartritída. reumatoidná artritída, ovulácia, dilatovaná kardiomyopatia, akútne poranenie miechy, Huntingtonova choroba. glaukóm, degenerácia makuly. diabetická neuropatla, diabetická nefropatia, a rakovina u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým. že sa takémuto cicavcov podáva zlúčenina s všeobecným vzorcom I podľa nároku 1 v množstve účinnom pre inhibíciu NOS.
SK140-2000A 1997-08-27 1998-08-11 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors SK1402000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5709497P 1997-08-27 1997-08-27
PCT/IB1998/001229 WO1999010339A1 (en) 1997-08-27 1998-08-11 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1402000A3 true SK1402000A3 (en) 2000-07-11

Family

ID=22008463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK140-2000A SK1402000A3 (en) 1997-08-27 1998-08-11 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors

Country Status (40)

Country Link
EP (1) EP1007520B1 (sk)
JP (1) JP3411271B2 (sk)
KR (1) KR100367277B1 (sk)
CN (1) CN1268133A (sk)
AP (1) AP1213A (sk)
AR (1) AR014110A1 (sk)
AT (1) ATE248161T1 (sk)
AU (1) AU8458898A (sk)
BG (1) BG104138A (sk)
BR (1) BR9811555A (sk)
CA (1) CA2296313C (sk)
CO (1) CO4970728A1 (sk)
DE (1) DE69817584T2 (sk)
DK (1) DK1007520T3 (sk)
DZ (1) DZ2594A1 (sk)
EA (1) EA003839B1 (sk)
ES (1) ES2203976T3 (sk)
GT (1) GT199800128A (sk)
HN (1) HN1998000118A (sk)
HR (1) HRP980470A2 (sk)
HU (1) HUP0003700A3 (sk)
ID (1) ID24087A (sk)
IL (1) IL133958A0 (sk)
IS (1) IS5344A (sk)
MA (1) MA26537A1 (sk)
NO (1) NO20000958L (sk)
NZ (1) NZ502281A (sk)
OA (1) OA11288A (sk)
PA (1) PA8456901A1 (sk)
PE (1) PE106599A1 (sk)
PL (1) PL338987A1 (sk)
PT (1) PT1007520E (sk)
SK (1) SK1402000A3 (sk)
TN (1) TNSN98154A1 (sk)
TR (1) TR200000535T2 (sk)
UA (1) UA55461C2 (sk)
UY (1) UY25158A1 (sk)
WO (1) WO1999010339A1 (sk)
YU (1) YU10900A (sk)
ZA (1) ZA987726B (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
ATE272630T1 (de) 1998-04-10 2004-08-15 Japan Tobacco Inc Amidin-verbindungen
HUP0102236A3 (en) * 1998-06-03 2003-01-28 Pfizer Prod Inc 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them and their use
OA11595A (en) * 1998-08-11 2004-08-19 Pfizer Prod Inc New pharmaceutical uses for NOS inhibitors.
ID29892A (id) 1999-02-25 2001-10-18 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridin yang mengandung substituen-substituen cincin terlebur
GB0004151D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004149D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
FR2805818B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
BR0112939A (pt) 2000-08-16 2005-11-01 Upjohn Co Compostos para o tratamento de distúrbios de dependência
CN100356917C (zh) 2001-05-15 2007-12-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作糖尿病治疗中的PPAR－α和PPAR－γ激活剂的羧酸取代的噁唑衍生物
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
DE10159922A1 (de) * 2001-12-06 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-1H-indol-Derivate
PL374818A1 (en) 2002-07-03 2005-10-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxazole derivatives and their use as insulin sensitizers
NZ538058A (en) * 2002-08-14 2006-11-30 Neurosearch As Quinuclidine derivatives and their use for treating disorders related to CNS and PNS
JP4533141B2 (ja) 2002-08-30 2010-09-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγアゴニストとしての新規２−アリールチアゾール化合物
EP1539746B1 (en) 2002-09-12 2006-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag N-substituted-1h-indol-5-propionic acid compounds as ppar agonists useful for the treatment of diabetes
US20040092741A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Pfizer Inc Substituted pyridines via boronic acid coupling
ATE405560T1 (de) 2002-11-25 2008-09-15 Hoffmann La Roche Indolderivaten
US7160876B2 (en) 2003-12-22 2007-01-09 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7655657B2 (en) 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
EP1773847A2 (en) * 2004-07-09 2007-04-18 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
JP2008523058A (ja) * 2004-12-10 2008-07-03 アボット・ラボラトリーズ 縮合ビシクロ複素環置換キヌクリジン誘導体
AR068032A1 (es) * 2007-08-27 2009-10-28 Kalypays Inc Quinolonas sustituidas con heterociclicos utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
WO2009029617A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Diarylamine-substituted quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
DE102008054141A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Patent Gmbh Neue Materialien für organische Elektrolumineszenzvorrichtungen
DE102009033371A1 (de) 2009-07-16 2011-05-12 Merck Patent Gmbh Materialien für elektronische Vorrichtungen
WO2014138460A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Northwestern University 2-aminopyridine-based selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors
CN104725249B (zh) * 2013-12-20 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 苄胺类衍生物及其在药物上的应用
WO2016073623A2 (en) 2014-11-04 2016-05-12 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
US10759791B2 (en) 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
CN106478376A (zh) * 2016-10-08 2017-03-08 贵州大学 一种4‑氟萘‑1‑醇的制备工艺
CN114560779A (zh) * 2022-01-25 2022-05-31 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司 一种米拉贝隆关键中间体的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400845B (de) * 1993-12-06 1996-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AU4515696A (en) * 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
JPH08311028A (ja) * 1995-05-17 1996-11-26 Japan Tobacco Inc ２−アミノピリジン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
JPH09132529A (ja) * 1995-11-09 1997-05-20 Ono Pharmaceut Co Ltd 一酸化窒素合成酵素阻害剤
CN1168719C (zh) * 1996-03-29 2004-09-29 辉瑞大药厂 6-苯基吡啶-2-基胺衍生物以及药物组合物和用途
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina

Also Published As

Publication number Publication date
AP9801330A0 (en) 1998-09-30
ID24087A (id) 2000-07-06
HN1998000118A (es) 1999-02-09
BG104138A (en) 2000-11-30
NO20000958L (no) 2000-04-14
PL338987A1 (en) 2000-12-04
AP1213A (en) 2003-10-07
KR20010022433A (ko) 2001-03-15
HRP980470A2 (en) 1999-06-30
CA2296313C (en) 2004-11-02
DZ2594A1 (fr) 2003-02-22
CN1268133A (zh) 2000-09-27
PE106599A1 (es) 1999-11-02
UA55461C2 (uk) 2003-04-15
BR9811555A (pt) 2000-09-12
AU8458898A (en) 1999-03-16
EP1007520B1 (en) 2003-08-27
NO20000958D0 (no) 2000-02-25
IS5344A (is) 2000-01-14
TNSN98154A1 (fr) 2005-03-15
IL133958A0 (en) 2001-04-30
EA200000171A1 (ru) 2000-10-30
EP1007520A1 (en) 2000-06-14
PT1007520E (pt) 2003-12-31
WO1999010339A1 (en) 1999-03-04
ES2203976T3 (es) 2004-04-16
JP2001514176A (ja) 2001-09-11
JP3411271B2 (ja) 2003-05-26
YU10900A (sh) 2002-12-10
ATE248161T1 (de) 2003-09-15
DE69817584D1 (de) 2003-10-02
ZA987726B (en) 2000-02-28
CO4970728A1 (es) 2000-11-07
KR100367277B1 (ko) 2003-01-09
CA2296313A1 (en) 1999-03-04
OA11288A (en) 2003-08-22
DK1007520T3 (da) 2003-11-24
PA8456901A1 (es) 2000-05-24
AR014110A1 (es) 2001-02-07
HUP0003700A2 (hu) 2001-10-28
HUP0003700A3 (en) 2002-09-30
MA26537A1 (fr) 2004-12-20
DE69817584T2 (de) 2004-04-01
TR200000535T2 (tr) 2000-11-21
UY25158A1 (es) 2000-12-29
GT199800128A (es) 2000-02-01
NZ502281A (en) 2002-09-27
EA003839B1 (ru) 2003-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1402000A3 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors
EP0946512B1 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors
BG64310B1 (bg) 6-фенилпиридил-2-аминови производни
CZ292135B6 (cs) 2-Amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituované pyridiny, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
JP2501298B2 (ja) モルフアナン類のｏ−アリ―ルエ―テル
US20010014689A1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
AP1208A (en) 2-Aminopyridines containing fused ring substituents
US7012078B2 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
EP1434624B1 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors
US6803470B2 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
US20040077853A1 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
CZ2000318A3 (cs) 2-Aminopyridiny obsahující kondensované kruhové substituenty jako inhibitory NOS
US20050032847A1 (en) 2-amino-6(2,4,5-substitued-phenyl)-pyridines
MXPA00002030A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors
AU2002341234A1 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors