ES2203976T3 - 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados. - Google Patents
2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.Info
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- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Un compuesto de fórmula, en la que el anillo A es un anillo condensado de 5-7 eslabones, saturado o insaturado, en el que de cero a dos de los eslabones del anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dos miembros adyacentes del anillo no pueden ser heteroátomos; X es oxígeno o un enlace; n es un número entero de dos a seis; y R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-C6), arilo, tetrahidronaftaleno y aralquilo, en los que el citado arilo y el radical arilo del citado aralquilo es fenilo o naftilo, y el resto alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y en los que el citado alquilo (C1-C6), el citado arilo, el citado tetrahidronaftaleno y el resto arilo del citado aralquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi (C1-C4) y (alquil (C1-C4)amino; o R1 y R2 forman, junto con elnitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina, azetidina, piperidina o pirrolidina o un anillo azabicíclico que contiene de 6 a 14 eslabones, 1 a 3 de los cuales son nitrógeno y el resto de los cuales son carbono.
Description
2-aminopiridinas que contienen
sustituyentes de anillo condensados.
La presente invención se refiere a ciertas
2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de
anillos condensados, que presentan actividad como inhibidores de la
óxido nítrico sintasa (NOS), a composiciones farmacéuticas que las
contienen y a su uso en el tratamiento y prevención de trastornos
del sistema nervioso central, trastornos inflamatorios, choque
séptico y otros trastornos.
Se conocen tres isoformas de la NOS: una forma
inducible (I-NOS) y dos formas constitutivas
denominadas, respectivamente, NOS neuronal (N-NOS) y
NOS endotelial (E-NOS). Cada una de estas enzimas
realiza la conversión de arginina a citrulina produciendo una
molécula de óxido nítrico (NO) en respuesta a diversos estímulos.
Se cree que la producción de óxido nítrico (NO) en exceso por la
NOS desempeña un papel en la patología de una serie de trastornos y
dolencias en mamíferos. Por ejemplo, se cree que el NO producido por
la I-NOS desempeña un papel en enfermedades que
implican hipotensión sistémica, como choque tóxico y terapia con
ciertas citocinas. Se ha demostrado que pacientes con cáncer
tratados con citocinas, como interleucina 1 (IL-1),
interleucina 2 (IL-2) o factor de necrosis tumoral
(TNF), sufren choque inducido por citocinas e hipotensión debido al
NO producido de macrófagos, esto es, NOS inducible
(I-NOS) (véase Chemical & Engineering
News, 20 de diciembre, pág. 33, 1993). Los inhibidores de la
I-NOS pueden invertir esto. También se cree que la
I-NOS desempeña un papel en la patología de
enfermedades del sistema nervioso central, como la isquemia. Por
ejemplo, se ha demostrado que la inhibición de la
I-NOS mejora el daño isquémico cerebral en ratas
(véase Am. J. Physiol., 268, pág. R286, 1995). En Eur. J.
Pharmacol., 273, pág. 15-24, 1995, se publica
la supresión de artritis inducida adyuvante por inhibición selectiva
de la I-NOS.
Se cree que el NO producido por la
N-NOS desempeña un papel en enfermedades como la
isquemia cerebral, dolor y tolerancia a opiáceos. Por ejemplo, la
inhibición de la N-NOS disminuye el volumen
infartado después de la oclusión de la arteria cerebral media
proximal en ratas (véase J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14,
pág. 924-929, 1994). También se ha demostrado que
la inhibición de la N-NOS es eficaz en
antirecepción de estímulos, como se pone de manifiesto por la
actividad en la fase final de los ensayos de lamido de las patas
traseras inducido por formalina y de constricción abdominal
inducida por ácido acético (véase Br. J. Pharmacol., 110,
pág. 219-224, 1993). Además, la inyección subcutánea
de adyuvante de Freund a ratas induce un incremento en neuronas
NOS-positivas en la espina dorsal que se manifiesta
en sensibilidad al dolor incrementada, que puede ser tratada con
inhibidores de la NOS (véase Japanese Journal of
Pharmacology, 75, pág. 327-335, 1997).
Finalmente, se ha publicado que el síndrome de abstinencia de
opiáceos en roedores se reduce por inhibición de la
N-NOS (véase Neuropsychopharmacol., 13, pág.
269-293, 1995).
Los documentos
WO-A-97/36871,
WO-A-98/24766,
WO-A-96/18616,
JP9-132529 y JP8-311028 dscriben
derivados de aminopiridina. El documento
EP-A-0657459 describe el uso de
2-aminopiridinas en la preparación de derivados de
tienotiazina de una fórmula específica que son útiles
antiinflamatorios o analgésicos.
Así que visto desde un aspecto la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula
en la que el anillo A es un anillo condensado de
5-7 eslabones, saturado o insaturado, en el que de
cero a dos de los eslabones del anillo son heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, con
la condición de que dos eslabones adyacentes del anillo no pueden
ser
hereoátomos;
X es oxígeno o un enlace;
n es un número entero de dos a seis; y
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de alquilo C_{1}-C_{6},
arilo, tetrahidronaftaleno y aralquilo, en los que el citado arilo y
el radical arilo del citado aralquilo son fenilo o naftilo, y el
radical alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos
de carbono, y en los que el citado alquilo
C_{1}-C_{6}, el citado arilo, el citado
tetrahidronaftaleno y el radical arilo del citado aralquilo pueden
estar sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halo, nitro, hidroxi, ciano,
amino, alcoxi C_{1}-C_{4} y (alquil
C_{1}-C_{4})-amino,
\newpage
o R^{1} y R^{2} forman, junto con el
nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina, azetidina,
piperidina o pirrolidina o un anillo azabicíclico que contiene de 6
a 14 eslabones, 1 a 3 de los cuales son nitrógeno y el resto de los
cuales son carbono;
y en el que dichos anillos de piperazina,
azetidina, piperidina y pirrolidina pueden estar sustituidos
opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan,
independientemente, de alquilo C_{1}-C_{6},
amino, (alquil C_{1}-C_{6}) amino,
[di(alquil C_{1}-C_{6})] amino, anillos
heterocíclicos de 5 a 6 eslabones fenil sustituidos que contienen de
1 a 4 átomos de nitrógeno, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo,
fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y en el que los
radicales fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores se
pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes,
preferiblemente con de cero a dos sustituyentes, que se
seleccionan, independientemente, de halo, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, nitro, amino, ciano, CF_{3} y
OCF_{3};
también R^{1} o R^{3} se puede conectar en el
grupo (CH2)_{n} para formar un anillo de 4 a 7
eslabones;
y la sal farmacéuticamente aceptable de dichos
compuestos.
Preferiblemente, NR^{1}R^{2} es un anillo de
piperidina, azetidina, piperazina o pirrolidina sustituido
opcionalmente o un anillo
3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina;
y dichos anillos de piperazina, azetidina,
piperidina y pirrolidina pueden estar sustituidos opcionalmente con
uno o más sustituyentes, preferiblemente con de cero a dos
sustituyentes que se seleccionan, independientemente, de alquilo
C_{1}-C_{6}, amino, (alquil
C_{1}-C_{6}) amino, [di(alquil
C_{1}-C_{6})] amino, anillos heterociclícos de
5 a 6 eslabones fenil sustituidos que contienen de 1 a 4 átomos de
nitrógenos, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo,
fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y donde los
radicales fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores se
pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes,
preferiblemente con de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan,
independientemente, de halo, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, nitro, amino, ciano, CF_{3} y
OCF_{3}.
Los ejemplos de los citados anillos azabicíclicos
son los siguientes:
en los que R^{3} y R^{4} se seleccionan de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo,
naftilo, (alquil
C_{1}-C_{6})-C(= O)-, HC(= O)-,
(alcoxi C_{1}-C_{6})-C(= O)-,
fenil-C(= O)-, naftil-C(= O)- y
R^{6} R^{7} NC(= O) - en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, naftilo,
fenil(alquilo C_{1}-C_{6}) y
naftil(alquilo C_{1}-C_{6}),
Se prefieren los siguientes compuestos:
6-(4-{2-[(benzol[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]etil}-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4-difluoro-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3-cloro-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-(4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]-etil}-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4-dicloro-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-(4-{2-[(benzo-[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-etoxi}-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-bencil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-furan-2-ilmetil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-amino-ciclohexiloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(piperidin-3-ilmetoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-furan-2-ilmetil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-amino-ciclohexiloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(azetidin-2-ilmetoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-piridin-3-ilmetil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-piridin-2-ilmetil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(N-metil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(N-isopropil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina.
Los siguientes compuestos son compuestos
preferidos de la invención:
6-[4-(2-dimetilaminoetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-(4-{2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]etoxi}naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
3-{2-[4-(6-aminopiridin-2-il)naftalen-1-iloxi]etil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilamina,
6-{4-[2-(4-fenetilpiperazin-1-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3-aminopirrolidin-1-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-bencilpirrolidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(piperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(pirrolidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutilpiperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-furan-2-ilmetilpiperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutilpirrolidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-furan-2-ilmetilpirrolidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metilpirrolidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(terc-butilmetilamino)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(4-fenilpiperidin-1-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-[4-(piperidin-2-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metilpiperidin-2-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclohexiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(piperidin-3-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutilazetidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-furan-2-ilmetilazetidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(azetidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(azetidin-2-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[7-(2-dimetilaminoetoxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-{7-[2-(bencilmetilamino)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina,
6-{7-[2-(4-fenetilpiperazin-1-il)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina,
6-{7-[2-(4-isobutilpiperazin-1-il)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina,
6-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[7-(2-diisopropilaminoetoxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-{7-[2-(7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina,
6-{7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina,
6-{7-[2-(terc-butilmetilamino)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina,
6-{7-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina,
6-[8-(2-dimetilaminoetoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il]piridin-2-ilamina,
6-[8-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-pirrolidin-2-iletoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(terc-butilmetilamino)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-dietilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-[4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutilpiperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(2-dietilaminoetoxi)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-[4-(piperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclohexiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-pirrolidin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina
y
6-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il]piridin-2-ilamina,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos antes mencionados.
Los siguientes son ejemplos adicionales de
compuestos de esta invención:
6-[4-(2-aminociclopentiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclobutiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclopropiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclohexiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclopentiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclobutiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(4-aminociclohexiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclopentiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclobutiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclopropiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclohexiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclopentiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclobutiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(4-aminociclohexiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclopentiloxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclobutiloxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclopropiloxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclohexiloxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclopentiloxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclobutiloxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(4-aminociclohexiloxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-piperidin-3-ilmetoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-pirrolidiniletoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclohexiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il]piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)etoxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il}piridin-2-ilamina
y
6-[4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi))-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il]piridin-2-ilamina.
La presente invención se refiere también a las
sales por adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, de
compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las
sales por adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, de los
compuestos básicos antes mencionados de esta invención son los que
forman sales no tóxicas por adición de ácidos, esto es, sales que
contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato,
fosfato, fostato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido,
tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato,
sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [esto
es,
1,1-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato)].
El término "alquilo", tal como se usa aquí,
salvo que se indique lo contrario, incluyeradicales hidrocarbonados
monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o
cíclicos, o combinaciones de los mismos.
El término "uno o más sustituyentes", tal
como se usa aquí, se refiere a un número de sustituyentes que es de
uno al número máximo de sustituyentes posibles basados en el número
de sitios posibles de enlace.
El término "halo" o "halógeno", tal
como se usa aquí, salvo que se indique lo contrario, incluye cloro,
fluoro, bromo y yodo.
Los ejemplos de realizaciones más específicas de
la presente invención inlcuyen:
(a) compuestos de fórmula I en la que el anillo A
es pirrolo,
(b) compuestos de fórmula I en la que el anillo A
es pirido,
(c) compuestos de fórmula I en la que X es un
enlace,
(d) compuestos de fórmula I en la que el anillo A
es pirimido,
(e) compuestos de fórmula I en la que n es 2 ó
3,
(f) compuestos de fórmula I en la que X es
oxígeno,
(g) compuestos de fórmula I en la que R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente de alquilo
C_{1}-C_{6},
(h) compuestos de fórmula I en la que R^{1} y
R^{2} no forman un anillo con el nitrógeno al que están
unidos,
(i) compuestos de fórmula I en la que R^{1} y
R^{2} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un
anillo de piperazina, azetidina, piperidina o pirrolidina,
(j) compuestos de fórmula I en la que R^{1} se
selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{2} se
selecciona de arilo, tetrahidronaftaleno y aralquilo, y
(k) compuestos de fórmula I en la que el anillo A
es tieno o tiazolo.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para tratar o prevenir una afección
seleccionada del grupo formado por migraña, enfermedades
inflamatorias (por ejemplo, asma), accidentes cerebrovasculares,
dolor agudo y crónico, choque, hipovolémico, choque traumático,
daños de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque
séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con SIDA,
enfermedades neurodegenerativas, toxicidad de las neuronas,
depresión (por ejemplo, trastorno importante y distimia, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicción a
sustancias químicas (por ejemplo, dependencias a drogas, alcohol y
nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, trauma de la
cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS),
síntomas de tolerancia y abstinencia inducidos por la morfina,
enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis
reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, dolor agudo de la
espina dorsal, enfermedad de Huntington, glaucoma, degeneración
macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un
mamífero, incluido el hombre, que comprende una cantidad de un
compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, que sea eficaz para tratar o prevenir dicha afección y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para tratar o prevenir un trastorno seleccionado del
grupo formado por migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo,
asma), accidentes cerebrovasculares, dolor agudo y crónico, choque
hipovolémico, choque traumático, daños por reperfusión, enfermedad
de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, eslerosis múltiple,
demencia asociada con SIDA, enfermedades neurodegenerativas,
toxicidad de las neuronas, depresión (por ejemplo, trastorno
depresivo importante y distimia), enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a sustancias
químicas (por ejemplo, dependencias a drogas, alcohol y nicotina),
emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, trauma de la cabeza, síndrome
de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), síntomas de
tolerancia y abstinencia inducidos por la morfina, enfermedad
inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide,
ovulación, cadiomiopatía dilatada, daño agudo de la espina dorsal,
enfermedad de Huntington, glaucoma, degeneración macular,
neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero,
incluido el hombre.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para inhibir la óxido nítrico sintasa
(NOS) en un mamífero, incluido el hombre, que comprende una
cantidad eficaz, inhibidora de la NOS, de un compuesto de fórmula
I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también al uso
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I inhibidora de
la NOS, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la
fabricación de un medicamento para inhibir la NOS en un mamífero,
incluido el hombre.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno
seleccionado del grupo formado por migraña, enfermedades
inflamatorias (por ejemplo, asma), accidentes cerebrovasculares,
dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, daños
por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque
séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con SIDA,
enfermedades neurodegenerativas, toxicidad de las neuronas,
depresión (por ejemplo, trastorno depresivo importante y distimia),
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, dependencias y
adicciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias a
drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis,
trauma de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria de
adultos (ARDS), síntomas de tolerancia y abstinencia inducidos por
la morfina, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis,
artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo
de la espina dorsal, enfermedad de Huntington, glaucoma,
degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y
cáncer en un mamífero, incluido el hombre, que comprende una
cantidad eficaz, inhibidora de la NOS, de un compuesto de fórmula
I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también al uso
de una cantidad eficaz, inhibidora de la NOS, de un compuesto de
fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para
tratar o prevenir una afección seleccionada del grupo formado por
migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma), accidentes
cerebrovasculares, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico,
choque traumático, daños por reperfusión, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia
asociada con SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad de las
neuronas, depresión (por ejemplo, trastorno depresivo importante y
distimia), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer,
dependencias y adicciones a sustancias químicas (por ejemplo,
dependencias a drogas, alcohol o nicotina), emesis, epilepsia,
ansiedad, psicosis, trauma de la cabeza, síndrome de insuficiencia
respiratoria de adultos (ARDS), síntomas de tolerancia y abstinencia
inducidos por la morfina, enfermedad inflamatoria del intestino,
osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía
dilatada, daño agudo de la espina dorsal, enfermedad de Huntington,
glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía
diabética y cáncer en un mamífero, incluido el hombre.
Los compuestos de fórmula I pueden contener
centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en diferentes
formas enantiómeras y diastereómeras. Esta invención se refiere a
todos los isómeros ópticos y a todos los estereisómeros de
compuestos de fórmula I y a mezclas de los mismos, y a todas las
composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento antes
definidos que las contienen o emplean, respectivamente.
La fórmula I anterior incluye compuestos
idénticos a los representados, pero con la particularidad de que
uno o más hidrógenos, carbonos u otros átomos están reemplazados
por isótopos de los mismos. Dichos compuestos pueden ser útiles
como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios
farmacocinéticos de metabolismo y en ensayos de unión.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
como se describe en los siguientes esquemas de reacciones y
discusión. Salvo que se indique lo contrario, el anillo A, X, n,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} y la
fórmula estructural I en los esquemas de reacciones y discusión que
siguen son los definidos anteriormente.
Esquema
1
Esquema 1
(continuación)
Esquema
2
Esquema 2
(continuación)
Esquema
3
(anillo A = benzo; X =
O)
El esquema 1 ilustra un procedinmiento para
preparar compuestos de fórmula I en la que X es un enlace y el
anillo A es benzo. Los esquemas 2 y 3 ilustran procedimientos para
preparar compuestos de fórmula I en la que X es oxígeno y el anillo
A es benzo. Los materiales de partida usados en los procedimientos
de los esquemas 1 y 2 se pueden conseguir comercialmente, son
conocidos en la técnica o se pueden obtener fácilmente a partir de
compuestos conocidos por procedimientos que serán evidentes a los
expertos en la materia.
Con referencia al esquema 1, se enfría el
compuesto de fórmula II hasta aproximadamente -70ºC en
tetrahidrofurano (THF) seco y se le añade después una solución de
n-butil-litio. La solución
resultante se trata después con borato de trietilo y se deja que se
caliente hasta la temperatura ambiente para formar el compuesto de
fórmula III.
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula III
con el compuesto de fórmula IV para formar el compuesto de fórmula
V. Esta reacción se realiza generalmente en etanol acuoso como
disolvente, en presencia de carbonato sódico y
tetrakistrifenilfosfinapaladio, a aproximadamente la temperatura de
reflujo.
Se puede formar el compuesto de fórmula VI de la
siguiente manera. Primero, se hace reaccionar el compuesto de
fórmula V con N-bromosuccinimida (NBS) y
bis(1-ciano-1-aza)ciclohexano
en tetracloruro de carbono y se mantiene a reflujo durante
aproximadamente 8 horas, añadiéndose porciones adicionales del
iniciador a aproximadamente 1, 2 y 4 horas. Después de evaporar el
disolvente, se hace reaccionar el producto de esta reacción con
cianuro de trietilamonio en cloruro de metileno a aproximadamente
la temperatura ambiente para formar el compuesto de fórmula VI.
La saturación de una solución del compuesto de
fórmula VI en etanol con cloruro de hidrógeno, seguido del reflujo
de la mezcla y calentamiento en ácido clorhídrico acuoso da el
compuesto de fórmula VII.
El compuesto de fórmula VII formado en la etapa
precedente se puede convertir en el compuesto de fórmula IA de la
siguiente manera. Primero, se hace reaccionar el compuesto de
fórmula VII con el compuesto apropiado de fórmula R^{2}R^{1}NH
y
N-etil-N-dimetilaminopropilcarbodiimida
(EDAC) en presencia de una base. Los ejemplos de bases adecuadas
son las seleccionadas de trialquilaminas, carbonatos de metales
alcalinos y carbonatos de metales alcalinotérreos. Esta reacción se
realiza típicamente en un disolvente como acetonitrilo, cloruro de
metileno o N,N-dimetilformamida (DMF), a una
temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a
aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente la
temperatura ambiente. Preferiblemente, la reacción se realiza en
presencia de un aditivo catalítico, como
N-hidroxisuccinamida o hidroxibenzotriazol.
El producto de la reación antes mencionada se
reduce después usando procedimientos bien conocidos por los expertos
en la materia. Por ejemplo, la reducción se puede realizar usando
hidruro de litio-aluminio en tetrahidofurano, con o
sin cloruro de aluminio, o usando borano/sulfuro de metilo en
tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a
aproximadamente 0ºC, preferiblemente a aproximadamente -70ºC, para
dar el compuesto deseado de fórmula IA.
Con referencia al esquema 2, se hace reaccionar
el compuesto de fórmula VIII con tribromuro de tetrabutilamonio en
1,2-dicloroetano a aproximadamente la temperatura
ambiente. Después el producto de esta reacción se trata con bromuro
de bencilo y carbonato potásico en un disolvente como acetonitrilo,
a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de la
reacción, para formar el compuesto de fórmula IX.
El compuesto de fórmula IX se convierte después
en ácido
1-benciloxinaftaleno-4-borónico
por el procedimiento antes descrito para preparar el derivado del
ácido borónico de fórmula III en el esquema 1.
La reacción del ácido
1-benciloxinaftaleno-4-borónico
con el compuesto de fórmula X en etanol como disolvente, en
presencia de carbonato sódico y tetrakistrifenilfosfinapaladio, a
aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de la
reacción, da el compuesto de fórmula XI.
El compuesto de fórmula XI se puede convertir en
el compuesto de fórmula XIII usando el siguiente procedimiento en
dos etapas. Se hace reaccionar el compuesto de fórmula XI con
formiato amónico y paladio al diez por ciento sobre carbono, en
etanol como disolvente, a aproximadamente la temperatura de reflujo
de la mezcla de la reacción, para dar un compuesto análogo al de
fórmula XI, en el que el grupo benciloxi de fórmula XI está
reemplazado por un grupo hidroxi. Se forma después el compuesto de
fórmula XII haciendo reaccionar el hidroxiderivado anterior con
acetato de 2-bromoetilo y carbonato potásico en
acetonitrilo, a aproximadamente la temperatura de reflujo de la
mezcla de la reacción.
La hidrólisis básica del compuesto de fórmula
XII, seguida de la reacción con
N-etil-N-3-dimetilaminopropilcarbodiimida
(EDAC) y el compuesto apropiado de fórmula R^{1}R^{2}NH da el
compuesto deseado de fórmula XIII. La hidrólisis básica se realiza
típicamente usando un hidróxido de un metal alcalino o
alcalinotérreo en una mezcla de THF, metanol y agua a
aproximadamente la temperatura ambiente. La reacción con
R^{1}R^{2}NH y EDAC se realiza generalmente usando el
procedimiento antes descrito para la preparación de compuestos de
fórmula IA a partir de los de fórmula VII en el esquema 1.
El compuesto de fórmula XIII se puede convertir
en el compuesto deseado de fórmula IB como sigue. Se reduce el
compuesto de fórmula XIII para formar el correspondiente compuesto
en el que el grupo carbonilo está reemplazado por un grupo
metileno, después de lo cual se separa el grupo protector
2,5-dimetilpirrolilo. La reducción se puede
realizar usando procedimientos bien conocidos por los expertos en
la materia, por ejemplo, usando hidruro de litio y aluminio en
tetrahidrofurano, con o sin cloruro de aluminio, o usando
borano/sulfuro de metilo en tetrahidrofurano, a una temperatura de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC, preferiblemente a
aproximadamente -70ºC.
La separación del grupo protector
2,5-dimetilpirrolilo se puede realizar generalmente
por reacción con clorhidrato de hidroxilamina. Esta reacción se
realiza generalmente en un disolvente alcohólico o alcohólico
acuoso, a una temperatura de aproximadamente la temperatura
ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla
de la reacción, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de
reflujo, durante aproximadamente 8 a aproximadamente 72 horas.
Se pueden preparar compuestos de fórmula I que
son idénticos a los de fórmula IB, pero con la característica de
que el anillo A es distinto del benzo, de una manera análoga,
partiendo del compuesto apropiado análogo al de fórmula VIII, en la
que el anillo benzo no sustituido de fórmula VIII está reemplazado
por un anillo distinto del benzo que está dentro de la definición
del anillo A.
Con referencia al esquema 3, el conocido
1-fluoronaftaleno (XIV) se broma con bromo en ácido
acético a una temperatura de aproximadamente la temperatura
ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de
la reacción durante aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas, y
se enfría el bromuro hasta aproximadamente -70ºC en
tetrahidrofurano (THF) seco y después se le añade una solución de
n-butil-litio. La solución
resultante se trata después con borato de trietilo y se deja que se
caliente a temperatura ambiente para formar el compuesto de fórmula
XV. Se hace reaccionar el compuesto de fórmula XV con el compuesto
de fórmula IV para formar el compuesto de fórmula XVI. Esta reacción
se realiza generalmente en etanol acuoso como disolvente, en
presencia de carbonato sódico y tetrakistrifenilfosfinapaladio, a
aproximadamente la temperatura de reflujo. El compuesto de fórmula
XVI se trata después con un alcóxido de un metal alcalino, preparado
a partir de un compuesto de fórmula
HO(CH_{2})_{n}NR^{1} R^{2} e hidruro sódico en
un disolvente polar, como dimetilformamida, a una temperatura de la
temperatura ambiente a 140ºC, durante aproximadamente 1 a
aproximadamente 48 horas. La reacción produce el correspondiente
compuesto de fórmula XVII que después se desbloquea para separar el
grupo protector 2,5-dimetilpirrolilo por reacción
con clorhidrato de hidroxil-amina. Esta reacción se
realiza generalmente en un disolvente alcohólico o alcohólico
acuoso, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente
a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de la
reacción, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de
reflujo, durante aproximadamente 8 a aproximadamente 72 horas.
Se pueden preparar compuestos de fórmula I que
son idénticos a los de fórmula IA y IB, pero con la característica
de que el anillo A es distinto del benzo, de una manera análoga,
partiendo de los materiales de partida apropiados análogos a los
de fórmulas VIII y XIV, en los esquemas 1, 2 y 3, respectivamente,
en los que el anillo benzo no sustituido de dichos materiales de
partida está reemplazado por un anillo distinto del benzo que esté
dentro de la definición del anillo A.
La preparación de otros compuestos de fórmula I
no descritos específicamente en la sección experimental anterior se
puede realizar usando combinaciones de las reacciones descritas
anteriormente que deben ser evidentes a los expertos en la
materia.
En cada una de las reacciones discutidas o
ilustradas anteriormente, la presión no es crítica salvo que se
indique lo contrario. Son aceptables presiones de aproximadamente
50,65 kPa a aproximadamente 506,5 kPa y, por conveniencia, se
prefiere la presión ambiente, esto es, aproximadamente 101,3
kPa.
Los compuestos de fórmula I ("los compuestos
activos de esta invención") que son de naturaleza básica pueden
formar una gran variedad de diferentes sales con diversos ácidos
inorgánicos u orgánicos. Aunque dichas sales deben ser
farmacéuticamente aceptables para administrarlas a animales, a veces
es deseable en la práctica aislar inicialmente de la mezcla de la
reacción un compuesto de fórmula I en forma de sal no aceptable
farmacéuticamente, y después convertir simplemente esta última en
el compuesto en forma de base libre por tratamiento con un reactivo
alcalino y convertir posteriormente la base libre en una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición
de ácidos de los compuestos básicos activos de esta invención se
preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido,
en un medio disolvente acuoso o en un medio orgánico adecuado, como
metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del disolvente, se
obtiene fácilmente la sal sólida deseada.
Los compuestos activos de esta invención y sus
sales farmacéuticamente aceptables son útiles como inhibidores de
la NOS, esto es, tienen la ccapacidad de inhibir la enzima NOS en
mamíferos y, por lo tanto, pueden actuar como agentes terapéuticos
en el tratamiento de los trastornos y enfermedades antes
mencionadas en un mamífero que las padezca.
Los compuestos activos de esta invención y sus
sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar por vía
oral, parenteral o tópica. En general, estos compuestos se
administran lo más deseablemente en dosis que varían de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg por día, en una única
dosis o en dosis divididas (esto es, de 1 a 4 dosis por día),
aunque pueden producirse necesariamente variaciones, dependiendo de
la especie, peso y afección del paciente a tratar y de la vía de
administración particular elegida. Sin embargo, lo más deseablemente
resulta emplear un nivel de dosificación que está en el intervalo
de aproximadamente 0,07 mg a aproximadamente 21 mg por kg de peso
corporal y día. No obstante, pueden ocurrir variaciones,
dependiendo de la especie animal a tratar y de su respuesta
individual al citado medicamento, así como del tipo de formulación
farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo en que se
realiza dicha administración. En algunos casos pueden ser más que
adecuados unos niveles de dosificación por debajo del límite
inferior del intervalo antes mencionado, mientras que en otros
casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar efectos
secundarios perjudiciales, con la condición de que dichas dosis
mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para
administrarlas a lo largo del día.
Los compuestos activos de la invención se pueden
administrar solos o combinados con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables, por cualquiera de las tres vías
indicadas anteriormente, y dicha administración se puede realizar
en una única dosis o en dosis divididas. Más particularmente, los
nuevos agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar
en una gran variedad de diferentes formas de dosificación, esto es,
se pueden combinar con diversos vehículos inertes aceptables
farmacéuticamente, en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas,
trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, pomadas,
supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos,
suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y
formas similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o
cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos
no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales
pueden ser edulcoradas y/o aromatizadas adecuadamente. En general,
los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están
presentes en dichas formas de dosificación a niveles de
concentración de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en
peso.
Para la administración oral, se pueden emplear
comprimidos que contienen diversos excipientes, como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
bicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes, como almidón
(y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de
granulación, como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga. Además, para la formación de comprimidos a menudo son
agentes lubricantes muy útiles, como estearato magnésico,
laurilsulfato sódico y talco. Como cargas en cápsulas de gelatina
se pueden emplear también composiciones sólidas de tipo similar;
los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o
azúcar de la leche así como poolietilenglicoles de peso molecular
elevado. Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o elixires para la
administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con
diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes
y, si se desea, también con agentes emulsionantes y/o de suspensión,
junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol,
glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.
Para la administración parenteral, se pueden
emplear soluciones de un compuesto activo de la presente invención
en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las
soluciones acuosas deben ser tamponadas adecuadamente
(preferiblemente a pH superior a 8), si fuera necesario, y primero
se debe hacer isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones
acuosas son adecuadas para inyecciones intravenosas. Las soluciones
oleosas son adecuadas para inyecciones intraarticulares,
intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas
soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por
técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en
la técnica.
Además, también es posible administrar
tópicamente los compuestos activos de la presente invención para
tratar afecciones inflamatorias de la piel y esto se puede hacer
por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, ungüentos y
formas similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica
convencional.
La capacidad de los compuestos de fórmula I para
inhibir la NOS puede ser determinada usando procedimientos descritos
en la bibliografía. La capacidad de compuestos de fórmula I de
inhibir la NOS endotelial se puede determinar usando los
procedimientos descritos por Schmidt et al. en Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 88, pág. 365-369, 1991, y por Pollock
et al. En Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pág.
10.480-10.484, 1991. La capacidad de los compuestos
de fórmula I para inhibir la NOS inducible se puede determinar
usando los procedimientos descritos por Schmidt et al. en Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 88, pág. 365-369, 1991, y
por Garvey et al. en J. Biol. Chem., 269, pág.
26.669-26.676, 1994. La capacidad de los compuestos
de fórmula I para inhibir la NOS neuronal se puede determinar
usando el procedimiento descrito por Bredt y Snyder en Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 87, pág. 682-685,
1990.
De dieciseis compuestos de fórmula I ensayados,
todos presentaban una CI_{50} < 10\muM para la inhibición de
NOS inducible o neuronal.
La presente invención se ilustra por los
siguientes ejemplos. Los puntos de fusión (p.f.) son sin corregir.
Los espectros de resonancia magnéticca nuclear de protón
(RMN-^{1}H) y los espectros de resonancia
magnética nuclear de ^{13}C (RMN-^{13}C) se
midieron en soluciones en deutorocloroformo (CDCl_{3}) o en
CD_{3}OD o CD_{3}SOCD_{3} y las posiciones de los picos se
expresan en partes por millón (ppm) campo abajo con respecto al
tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se expresan como
sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m,
multiplete; b, ancho.
A un matraz de 125 ml de fondo redondo, equipado
con entrada de N_{2}, se añadieron 0,865 g (5 mmol) de
6-bromo-2-aminopiridina,
0,677 ml (5,5 mmol) de cloruro de trimetilacetilo, 15 ml de
acetonitrilo seco y 1,045 ml (7,5 mmol) de trietilamina. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, se
vertió en agua y se agitó hasta que se formó un precipitado sólido.
El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó dando 1,04 g (81%),
p.f. 87-90ºC.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,28 (s, 9H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,52 (t, J = 8,
1H), 8,00 (sa,1H), 8,19 (d, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 27,3, 39,8, 112,2, 123,3, 139,0, 140,5, 151,6,
177,1.
A un matraz de 125 ml de fondo redondo, equipado
con entrada de N_{2}, se añadieron 1,78 g (11,4 mmol) de
1-bromo-4-metilnaftaleno,
y 20 ml de tetrahidrofurano seco. Se enfrió la solución hasta
-70ºC, se añadieron en 5 minutos 5,49 ml (13,7 mmol) de una
solución 2,5M de n-butil-litio en
hexano y se agitó la solución a -70ºC durante 10 minutos. Después
la solución se trató con 2,34 ml (13,7 mmol) de borato de trietilo,
se agitó durante 5 minutos a -70ºC y después se calentó hasta
alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 40 horas. La
reacción se cortó con solución acuosa de cloruro amónico, se vertió
en ácido clorhídrico 0,5N y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y
se evaporó dando un sólido blanco después de trituración con hexano,
1,9 g (90%), p.f. 224-228ºC.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,63 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,3-7,5
(m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 19,4, 124,5, 125,5, 125,7, 126,0, 128,5, 128,9, 129,9,
131,6, 134,9, 135,3.
A un matraz de 100 ml de fondo redondo, equipado
con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 975 mg (3,795
mmol) de
N-t-butilcarbonil-6-bromopiridil-2-amina,
706 mg (3,795 mmol) de ácido
4-metilnaftaleno-1-borónico,
1,61 g (15,18 mmol) de carbonato sódico, 50 mg (0,04 mmol) de
tetrakistrifenilfosfinapaladio, 18 ml de etanol y 2 ml de agua, y la
reacción se calentó a 80ºC durante 13 horas. La TLC mostró una
mancha principal a R_{f} = 0,2 en acetato de etilo al 15% en
hexano, y la LCMS mostró un pico principal a P + 1 = 319. La
reacción se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel
de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente dando 1,25 g
(\sim100%) de una espuma.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,32 (s, 9H), 2,73 (s, 3H), 7,25 (m, 1H),
7,3-7,5 (m, 4H), 7,81 (t, J = 8, 1H), 8,00 (d, J =
8, 1H), 8,05 (d, J = 8, 1H), 8,145 (sa, 1H), 8,31 (d, J = 8,
1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 19,7, 27,5, 60,4, 112,1, 121,1, 124,4, 125,8, 126,08,
126,11, 126,16, 126,9, 131,1, 132,9, 135,3, 138,7, 151,3, 157,8,
177,3.
MS (%): 319 (ion molecular+1, 100).
A un matraz de 100 ml de fondo redondo, equipado
con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 1,21 g (3,795
mmol) de
N-t-butilcarbonil-6-(4-metilnaftalen-1-il)piridin-2-ilamina,
810 mg (4,554 mmol) de N-bromosuccinimida, 35 ml de
tetracloruro de carbono y 10 mg de
bis(1-ciano-1-azo)ciclohexano.
La reacción se calentó a reflujo durante un total de 8 horas
añadiendo porciones adicionales de iniciador a 1, 2 y 4 horas. La
reacción se enfrió, se filtró con tetracloruro de carbono y se
evaporó. El aceite rojo, 2,5 g, se usó directamente.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,33 (s, 9H), 5,00 (s, 2H), 7,26 (d, J = 7,5, 1H),
7,49 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 8,02 (d, J = 8,
1H), 8,115 (sa, 1H), 8,22 (d, J = 8, 1H), 8,36 (d, J = 7,5,
1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 27,6, 31,6, 39,9, 112,6, 121,0, 124,1, 126,6, 126,7,
127,3, 131,5, 131,7, 134,1, 138,8, 139,5, 151,4, 157,1, 177,35.
MS (%): 397/399 (ion molecular+1, 100)
El aceite anterior se recogió en 35 ml de cloruro
de metileno seco y se trató con 593 mg (3,795 mmol) de cianuro de
tetraetilamonio y se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 13 horas. El LCMS mostró un pico principal a P+1 = 344 y la
TLC mostró una mancha principal a R_{f} = 0,6 en acetato de etilo
del 10% en cloruro de metileno. La reacción se evaporó y el residuo
se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo en
cloruro de metileno como eluyente, dando 1,00 g (77%) de una
espuma.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,32 (s, 9H), 4,18 (s, 3H), 7,26 (d, J = 7,5, 1H),
7,53 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 7,92 (d, J = 8,
1H), 8,04 (d, J = 8,5, 1H), 8,10 (sa, 1H), 8,34 (d, J = 8, 1).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,0, 27,5, 39,9, 112,6, 121,0, 122,75, 126,0, 126,7,
126,9, 127,2, 131,2, 131,4, 138,9, 139,1, 151,4, 156,9, 177,35.
MS (%): 344 (ion molecular+1, 100).
A un matraz de 100 ml de fondo redondo, equipado
con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 10,0 g (2,915
mmol) de
N-t-butilcarbonil-6-(4-cianometilnaftalen-1-il)piridin-2-ilamina
y 35 ml de etanol. La solución se saturó con HCl y se mantuvo a
reflujo durante 14 horas, añadiendo dos gotas de agua una vez que
se hubo alcanzado el reflujo. La reacción (la LCMS mostró P + 1 =
391) se enfrió y se evaporó y el residuo se recogió en acetato de
etilo, se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico, agua, y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó dando un aceite,
1,09 g (96%), que se usó directamente.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,21 (t, J = 7, 3H), 1,31 (s, 9H), 4,09 (s, 2H), 4,13
(c, J = 7, 2H), 7,25 (d, J = 7,5, 1H), 7,4-7,6 (m,
4H), 7,82 (t, J = 7,5, 1H), 7,99 (d, J = 8, 1H), 8,06 (d, J = 8,
1H), 8,13 (sa, 1H), 8,31 (d, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 14,2, 27,5, 39,5, 60,4, 61,0, 112,3, 121,1, 124,2,
126,3, 126,4, 126,8, 127,5, 131,4, 131,7, 132,5, 137,8, 138,7,
151,3, 157,5, 171,4, 177,3.
MS (%): 391 (ion molecular+1, 100).
El aceite anterior se recogió en 25 ml de ácido
clorhídrico 6N y se calentó a 95-100ºC durante 12
horas. La LCMS mostró P + 1 = 279. La reacción se enfrió, se lavó
con éter, se evaporó y finalmente se secó dando un sólido blanco,
0,85 g (93% total) del producto como sal clorhidrato.
MS (%): 279 (ion molecular+1, 100).
A un matraz de 100 ml de fondo redondo, equipado
con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 157 mg (0,50
mmol) de
6-(4-carboximetilnaftalen-1-il)piridin-2-ilamina,
95 mg (0,50 mmol) de N-fenetilpiperazina, 96 mg
(0,50 mmol) de
N-etil-N-3-dimetilaminopropilcarbodiimida,
0,230 ml (1,65 mmol) de trietilamina, 10 mg de
N-hidroxibenzotriazol y 7 ml de acetonitrilo seco.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas (la
LCMS mostró P + 1 = 451 y la TLC mostró R_{f} = 0,3 en metanol al
10%/cloruro de metileno) y después se evaporó y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de
metileno como eluyente, dando el producto en forma de una espuma,
230 mg (\sim100%).
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,37 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,76 (m,
2H), 3,46 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,73 (sa, 2H,
NH_{2}), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 7,5, 1H),
7,1-7,6 (m, 10H), 7,98 (d, J = 8, 1H), 8,14 (d, J =
8,5, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 33,4, 38,5, 41,8, 46,1, 52,8, 53,2, 60,2, 137,2,
115,2, 123,5, 125,6, 126,1, 126,2, 126,3, 126,5, 127,0, 128,5,
128,7, 131,6, 132,2, 138,1, 138,5, 139,9, 157,4, 158,3, 169,7.
MS (%): 451 (ion molecular+1, 100).
A un matraz de 100 ml de fondo redondo, equipado
con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 200 mg de
cloruro de aluminio y 5 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se
enfrió hasta 0ºC y se añadieron 3,50 ml (3,50 mmol) de una solución
1,0 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. Se
continuó agitando a temperatura ambiente durante 20 minutos y
después se enfrió la solución hasta -70ºC y se añadió una solución
de 225 mg (0,50 mmol) de
6-(4-(4-(2-feniletil)piperazinilcarbonil)metilnaftalen-1-il)piridin-2-ilamina
en 7 ml de tetrahidrofurano seco. Se continuó agitando durante 1
hora a -70ºC y después durante 2 horas a temperatura ambiente (la
LCMS mostró P + 1 = 437), seguido del corte cuidadoso de la
reacción con 5 ml de ácido clorhídrico 1N. Después de agitar
durante 20 minutos, la reacción se trató con 6 ml de solución
acuosa 6N de hidróxido sódico y se extrajo con varias porciones de
cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y
se evaporó dando un aceite, que se convirtió en la sal clorhidrato
usando HCl en éter, dando el producto, 175 mg (64%), en forma de un
sólido blanco, p.f. 80-105ºC.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,65 (m, 6H), 2,76 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 3,33 (m,
2H), 4,68 (sa, 2H, NH_{2}), 6,44 (d, J = 8, 1H), 6,85 (d, J
= 7, 1H), 7,1-7,6 (m, 10H), 8,11 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 30,9, 33,7, 53,3, 59,7, 60,6, 106,9, 115,2, 123,9,
125,77, 125,83, 126,1, 126,7, 126,9, 128,4, 128,7, 131,4, 132,3,
136,9, 137,8, 138,0, 140,4, 157,9, 158,2.
MS (%): 437 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{29}H_{32}N_{4}.Cl.3/2H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C 69,32;
H 7,69; N 10,43. Encontrado: C 69,46; H 7,35; N 10,36.
Se preparó como en el ejemplo 1, con una etapa
extra de desbloqueo usando ácido trifluoroacético en cloruro de
metileno para separar un grupo protector
t-butoxicarbonilo, con un rendimiento de 71%, p.f.
250-260ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,24 (sa, 2H), 1,36 (sa, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,72 (m,
2H), 3,1-3,2 (m, 4H), 4,63 (sa, 2H,
NH_{2}), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 7, 1H),
7,3-7,6 (m, 5H), 8,07 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 25,8, 29,7, 32,7, 55,0, 56,7, 106,8, 115,2, 123,9,
125,7, 125,9, 126,6, 126,8, 131,5, 132,2, 137,1, 137,6, 138,0,
157,9, 158,1.
MS (%): 345 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{2}H_{24}N_{4}.7/4HCl.C_{4}H_{10}O: C 64,74; H 7,47; N
11,61. Encontrado: C 64,34; H 6,94; N 11,20.
Se preparó como en el ejemplo 1, con un
rendimiento de 74%, p.f. 225-235ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,32 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 2,17 (m,
1H), 2,70 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,55 (d, J = 8, 1H),
3,75 (m, 2H), 4,64 (sa, 2H, NH_{2}), 6,45 (d, J = 8, 1H),
6,85 (d, J = 7, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,2-7,6 (m,
14H), 8,10 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 25,7, 31,0, 31,5, 39,7, 54,0, 59,0, 60,1, 68,0, 106,8,
115,2, 123,9, 125,7, 125,8, 126,1, 126,2, 126,7, 126,9, 128,1,
128,6, 131,6, 132,3, 137,1, 137,7, 138,0, 143,9, 157,9, 158,2.
MS (%): 498 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{35}H_{35}N_{3}.2HCl: C 73,67; H 6,54; N 7,36. Encontrado:
C 73,86; H 6,97; N 7,04.
Se preparó como en el ejemplo 1, con un
rendimiento de 56,5%, p.f. 172-176ºC.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,87 (m, 6H), 3,41 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,826 (s,
3H), 3,831 (s, 3H), 4,60 (sa, 2H, NH_{2}), 6,47 (d, J = 8,
1H), 6,56 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,5, 1H),
7,4-7,6 (m, 5H), 8,12 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 28,7, 31,3, 51,1, 55,7, 55,80, 55,83, 59,3, 106,8,
109,4, 111,3, 115,15, 123,8, 125,67, 125,74, 126,0, 126,5, 126,8,
131,5, 132,2, 136,8, 137,7, 138,0, 147,1, 147,4, 157,8, 158,0.
MS (%): 440 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{28}H_{29}N_{3}O_{2}.1/4H_{2}O: C 75,73; H 6,70; N
9,46. Encontrado: C 75,66; H 6,54; N 9,17.
Se preparó como en el ejemplo 1, con un
rendimiento de 60%, p.f. 132-138ºC.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,81 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 3,51 (sa,
2H), 3,83 (s, 3H), 4,61 (sa, 2H, NH_{2}), 6,46 (d, J = 8,
1H), 6,75 (dd, J = 2,5,8,7, 1H), 6,84 (d, J = 7, 1H), 6,92 (d, J =
2,5, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,36 (d, J = 7, 1H),
7,4-7,6 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8, 1H), 8,13 (dd, J =
1,8, 1H), 8,39 (sa, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 25,5, 50,2, 51,1, 55,8, 58,7, 67,9, 100,2, 103,9,
107,8, 110,7, 111,3, 115,2, 123,8, 125,7, 125,8, 126,1, 126,6,
126,8, 127,5, 131,1, 131,6, 132,1, 132,8, 136,8, 137,6, 138,1,
153,7, 157,7, 158,0.
NS (%): 449 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{29}H_{28}N_{4}O.C_{4}H_{10}O: C 75,83; H 7,33; N
10,72. Encontrado: C 75,80; H 7,00; N 11,33.
Se preparó como en el ejemplo 1, con un
rendimiento de 77%, p.f. 80-110ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 3,00 (t, J = 7, 2H), 3,31 (t, J = 7, 2H), 3,70 (s,
2H), 4,62 (sa, 2N, NH_{2}), 5,90 (s, 2H), 6,48 (d, J = 8,
1H), 6,72 (s, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,85 (d, J = 7, 1H),
7,4-7,6 (m, 5H), 8,09 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 33,7, 49,7, 53,7, 100,9, 108,1, 108,7, 115,2, 121,2,
123,9, 125,76, 125,80, 126,1, 126,5, 126,8, 131,7, 132,3, 134,2,
136,5, 137,8, 138,1, 146,5, 147,7, 157,8, 158,1.
MS (%): 398 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{25}H_{23}N_{3}O_{2}.2HCl.H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C
61,72; H 6,14; N 8,00. Encontrado: C 61,81; H 5,97; N 7,56.
Se preparó como en el ejemplo 1, con un
rendimiento de 91%, p.f. 70-80ºC, como sal
hidrocluro.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,93 (t, J = 7, 2H), 3,315 (t, J = 7, 2H), 3,70 (s,
2H), 4,76 (sa, 2H, NH_{2}), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,81 (d, J
= 7, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,4-7,6
(m, 5H), 8,06 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 32,9, 49,2, 52,2, 107,1, 115,0, 117,1, 123,7, 124,2,
125,9, 126,1, 126,4, 126,7, 131,6, 132,0, 135,8, 137,8, 138,1,
148,1, 148,3, 148,8, 149,0, 150,6, 150,7, 151,3, 151,4, 157,4,
158,1.
MS (%): 390 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{24}H_{21}N_{3}F_{2}.3/2HCl.1/2H_{2}O.C_{4}H_{10}O:
C 63,78; H 6,40; N 7,97. Encontrado: C 63,94; H 5,95; N 7,89.
Se preparó como en el ejemplo 1, con un
rendimiento de 80%, p.f. 75-95ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 3,02 (t, J = 7, 2H), 3,34 (t, J = 7, 2H),3,73 (s, 2H),
3,78 (s, 6H), 3,795 (s, 3H), 4,655 (sa, 2H, NH_{2}), 6,46
(d, J = 8, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,82 (d, J = 7,5, 1H),
7,4-7,6 (m, 5H), 8,08 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 33,5, 49,7, 54,0, 55,9, 60,7, 104,7, 106,9, 115,0,
123,8,125,4,125,70, 125,74, 126,1, 126,4, 126,7, 131,6, 132,1,
135,8, 136,3, 136,6, 137,8, 138,0,153,1, 157,6, 158,1.
MS (%): 444 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{27}H_{29}N_{3}O_{3}.2HCl.C_{4}H_{10}O: C 63,05; H
7,00; N 7,11. Encontrado: C 63,04; H 6,70; N 6,96.
Se preparó como en el ejemplo 1, usando como
precursor 3, 4-diclorobencilamina. En este caso, la
reducción con hidruro de litio y aluminio/cloruro de aluminio
separó uno de los átomos de cloro, dando el compuesto
3-clorobencílico. El producto final se preparó con
un rendimiento de 73%, p.f. 75ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,99 (t, J = 7, 2H), 3,30 (t, J = 7, 2H), 3,73 (sa,
2H), 4,675 (sa, 2H, NH_{2}), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d,
J = 7, 1H), 7,2-7,6 (m, 9H), 8,07 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 33,6, 49,7, 68,0, 107,0, 115,1, 123,9, 125,8, 126,1,
126,5, 126,8, 128,5, 129,5, 131,7, 132,2, 136,3, 137,8, 138,1,
157,7, 158,2.
MS (%): 388 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{24}H_{22}N_{3}Cl.HCl.H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C 65,13;
H 6,31; N 8,76. Encontrado: C 64,84; H 6,25; N 8,35.
Se preparó como en el ejemplo 1, con un
rendimiento de 44%, p.f. 185-205ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 3,00 (d, J = 7, 2H), 3,295 (d, J = 7, 2H), 3,79 (s,
2H), 4,68 (sa, 2H, NH_{2}), 6,13 (sa, 1H), 6,26 (sa, 1H),
6,45 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 7,5, 1H), 7,3-7,6
(m, 6H), 8,08 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 33,4, 46,1, 49,5, 106,9, 107,0, 110,0, 115,05, 123,8,
125,7, 126,0, 126,4, 126,7, 131,6, 132,1, 136,2, 137,7, 138,0,
141,75, 153,5, 157,6, 158,1.
MS (%): 344 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{22}H_{21}N_{3}O.HCl.3/2H_{2}O: C 64,23; H 6,25; N 10,21.
Encontrado: C 64,42; H 6,04; N 9,86.
Se preparó como en el ejemplo 1, usando en la
etapa final borano/sulfuro de metilo en lugar de la reducción con
hidruro de litio y aluminio/cloruro de aluminio. El producto final
se preparó con un rendimiento de 68,5%, p.f.
145-170ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,98 (t, J = 7, 2H), 3,295 (t, J = 7, 2H), 3,71 (s,
2H), 4,60 (sa, 2H, NH_{2}), 6,49 (d, J = 8, 1H), 6,85 (d, J
= 7,5, 1H), 7,2-7,6 (m, 7H), 8,08 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 33,6, 49,7, 52,7, 107,0, 115,3, 123,8, 125,8, 125,9,
126,2, 126,5, 126,9, 127,3, 127,4, 129,9, 130,0, 130,2, 130,7,
131,7, 132,2, 132,3, 136,2, 138,1, 140,7, 157,8, 158,1.
MS (%): 388 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{24}H_{21}N_{3}Cl_{2}.HCl.2H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C
58,71; H 5,87; N 7,90. Encontrado: C 58,35; H 5,92; N 6,62.
A un matraz de 250 ml de fondo redondo, equipado
con embudo dosificador y entrada de N_{2}, se añadieron 2,88 g (20
mmol) de 1-naftol, 50 ml de
1,2-dicloroetano y agitando, gota a gota, en 10
minutos, una solución de 9,64 g (20 mmol) de tribromuro de
tetrabutilamonio en 30 ml de 1,2-dicloroetano.
Después de agitar durante 10 minutos más a temperatura ambiente, la
solución se lavó con bisulfito sódico acuoso diluido y agua, se
secó sobre sulfato sódico y se evaporó. La mezcla de producto y
sales de tributilamonio se usó directamente.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 7,22 (d, J = 8, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,50 (dt, J = 1,8,
1H), 8,05 (d, J = 8, 1H), 8,18 (d, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 109,8, 111,4, 122,7, 125,3, 126,25, 126,7, 137,4,
129,9, 132,5, 153,0.
El aceite anterior se disolvió en 100 ml de
acetonitrilo, se trató con 3,57 ml (30 mmol) de bromuro de bencilo
y 5,53 g (40 mmol) de carbonato potásico y se mantuvo a reflujo
durante 14 horas. La TLC mostró una mancha principal a R_{f} =
0,2 en cloruro de metileno al 5%/hexano. La reacción se enfrió, se
vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido/acetato de etilo y la
capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel
de sílice usando cloruro de metileno/hexano como eluyente, dando
5,8 g (93%) de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 5,22 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,
4-7,7 (m, 8H), 8,21 (d, J = 8, 1H), 8,39 (d, J = 8,
1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 70,3, 105,9, 113,6, 122,7, 126,1, 126,9, 127,0, 127,4,
127,9, 128,1, 128,7, 129,5, 132,6, 136,7, 154,3.
MS (%): 314 (ion molecular+1, 100).
Usando el procedimiento del ejemplo 1A, 5,95 g
(19 mmol) de 4-bromo-1
-benciloxinaftaleno se convirtieron en el producto en forma de un
sólido blanco con un rendimiento de 55%, p.f.
149-152ºC.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 5,18 (s, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,2-7,8
(m, 8H), 8,28 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 69,9, 104,5, 104,7, 122,2, 122,4, 124,8, 125,0, 126,5,
126,6, 127,6, 127,7, 127,9, 128,0, 128,5, 130,9, 132,9, 136,9.
Se preparó como en el ejemplo 1B, con un
rendimiento de \sim100%, en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,25 (s, 6H), 5,29 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,95 (d, J =
8, 1H), 7,21 (d, J = 7,5, 1H), 7,3-7,6 (m, 9H), 7,89
(t, J = 8, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 13,5, 70,1, 104,8, 106,8, 119,7, 122,5, 123,4, 125,2,
125,3, 125,9, 126,4, 127,3, 127,9, 128,2, 128,6, 130,5, 132,0,
136,9, 138,0, 151,8, 155,0, 159,1.
MS (%): 405 (ion molecular+1, 100).
A un matraz de 125 ml de fondo redondo, equipado
con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 1,53 g (3,795
mmol) de
2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-benciloxi-1-naftil)piridi-na,
1,20 g (18,975 mmol) de formiato amónico, 100 mg de paladio al 10%
sobre carbono y 30 ml de etanol. La reacción se mantuvo a reflujo
durante 4 horas, añadiéndose catalizador adicional a las 2 y 3
horas, y después se enfrió y se filtró a través de Celite con
etanol y cloruro de metileno. Se evaporó el filtrado y el residuo
se suspendió en acetato de etilo/solución acuosa de bicarbonato
sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se evaporó dando un sólido de color marrón claro,
1,21 g (\sim100%).
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,105 (s, 6H), 5,775 (s, 2H), 6,66 (d, J = 8, 1H),
7,04 (d, J = 8, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8, 1H), 7,72 (t, J =
8, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,18 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 13,8, 106,7, 106,8, 107,6, 119,6, 122,55, 124,5,
124,7, 125,0, 126,5, 128,4, 128,5, 128,7, 132,0, 138,2, 151,5,
153,9, 159,3.
MS (%): 315 (ion molecular+1, 100).
A un matraz de 125 ml de fondo redondo, equipado
con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 1,19 g (3,795
mmol) de
2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-hidroxi-1-naftil)piridina,
0,505 ml (4,554 mmol) de bromoacetato de etilo, 1,05 g (7,59 mmol)
de carbonato potásico y 25 ml de acetonitrilo. La mezcla se mantuvo
a reflujo durante 12 horas, se enfrió (TLC: Rf = 0,6 en acetato de
etilo/hexano 1/1), se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente, dando 2,05 g
(\sim100%) de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,31 (t, J = 7, 3H), 2,26 (s, 6H), 4,29 (c, J = 7,
2H), 4,82 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J =
8, 1H), 7,5-7,6 (m, 5H), 7,87 (t, J = 8, 1H), 8,15
(m, 1H), 8,50 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 13,6, 14,2, 61,4, 65,7, 104,6, 107,0, 119,9, 122,6,
123,6, 125,3, 125,6, 125,8, 127,2, 128,0, 128,6, 131,4, 132,1,
138,3, 151,8, 154,3, 158,9, 168,6.
MS (%): 401 (ion molecular+1, 100).
A un matraz de 125 ml de fondo redondo, equipado
con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 1,52 g (3,795
mmol) de
2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(2-carboetoximetiloxi)-1-naftil]piridina,
15 ml de tetrahidrofurano y 478 mg (11,385 mmol) de hidróxido de
litio hidratado en 15 ml de agua, añadiendo adicionalmente metanol
para mantener una solución. La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 12 horas (LCMS: P + 1 = 373), se vertió en ácido
clorhídrico acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y
se evaporó dando un sólido, 1,27 g (90%).
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,20 (s, 6H), 4,74 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,765 (d, J
= 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H),
7,885 (t, J = 8, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,44 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 13,3, 65,3, 104,5, 106,9, 120,3, 122,6, 124,0, 125,0,
125,6, 125,7, 127,2, 128,0, 128,7, 130,8, 132,0, 138,6, 151,7,
154,3, 158,9, 170,9.
MS (%): 373 (ion molecular+1, 100).
Se preparó como en el ejemplo 1D, con un
rendimiento de 100%, en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,225 (s, 6H), 2,97 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,90 (s,
2H), 5,89 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8, 1H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,21
(d, J = 8, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,90 (t, J = 8,
1H), 8,09 (m, 1H), 8,38 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 13,5, 35,8, 36,8, 67,9, 104,7, 106,8, 119,9, 122,2,
123,5, 125,4, 125,56, 125,63, 127,1, 128,1, 128,6, 131,2, 132,1,
138,2, 151,8, 154,1, 159,0, 167,7.
MS (%): 400 (ion molecular+1, 100).
Se preparó como en el ejemplo 1E, con un
rendimiento de \sim100%, en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,24 (s, 6H), 2,42 (s, 6H), 2,915 (t, J = 6, 2H), 4,30
(t, J = 6, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8,
1H), 7,5-7,7 (t, J = 8, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,37 (m,
1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 13,5, 46,2, 58,2, 67,0, 104,3, 106,8, 119,7, 122,5,
123,5, 125,2, 125,3, 123,8, 126,9, 128,3, 138,6, 130,4, 132,0,
138,1, 151,8, 155,3, 159,1.
MS (%): 386 (ion molecular+1, 100).
A un matraz de 100 ml de fondo redondo, equipado
con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 155 mg (0,403
mmol) de
2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-{4-[2-(2-dimetilaminoetil)metiloxi]-1-naftil}piridina,
500 mg de clorhidrato de hidroxilamina, 9 ml de etanol y 1 ml de
agua. La solución se mantuvo a reflujo durante 40 horas (LCMS: P+1
= 308), se enfrió, se vertió en ácido clorhídrico acuoso y se lavó
con acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 12 con solución
acuosa 6N de hidróxido sódico y se extrajo con varias porciones de
cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico
y se evaporó hasta dar un sólido, 81 mg (65%), p.f.
98-106ºC.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,395 (s, 6H), 2,89 (t, J = 6, 2H), 4,27 (t, J = 6,
2H, NH_{2}), 4,65 (sa, 2H, NH_{2}), 6,43 (d, J =
8, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,10 (m,
1H), 8,32 (m,1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 46,2, 58,2, 66,9, 104,2, 106,6, 115,2, 122,2, 125,1,
125,7, 125,8, 126,7, 127,2, 131,4, 132,2, 138,0, 154,7, 157,8,
158,2.
MS (%): 308 (ion molecular+1, 100)
Análisis calculado para
C_{19}H_{21}N_{3}O.1/4H_{2}O: C 73,17; H 6,95; N 13,47.
Encontrado: C 73,18; H 7,00; N 13,43.
Se preparó como en el ejemplo 12, con un
rendimiento de 69%, p.f. 245-255ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,79 (sa, 4H), 2,685 (sa, 2H), 3,035 (t, J = 6, 2H),
4,30 (t, J = 6, 2H), 4,68 (sa, 2H, NH_{2}), 6,41 (d, J = 8,
1H), 6,82 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H),
8,31 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 23,6, 54,9, 55,0, 67,8, 104,2, 106,6, 115,1, 122,2,
125,0, 125,7, 125,8, 126,6, 127,3, 131,4, 132,2, 138,0, 154,7,
157,7, 158,2.
MS (%): 334 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{21}H_{23}N_{3}O.HCl.1/2C_{4}H_{10}O: C 63,30; H 6,82;
N 9,48. Encontrado: C 62,23; H 6,41; N 9,56.
Se preparó como en el ejemplo 12, con un
rendimiento de 75%, p.f. 60-80ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 3,12 (t, J = 6, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,25 (t, J = 6,
2H), 5,91 (s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,7-6,8 (m,
4H), 6,89 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 8,10 (m, 1H),
8,28 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 47,9, 53,5, 67,7, 100,9, 104,4, 106,6, 108,1, 108,7,
115,1, 121,3, 122,0, 125,1, 125,7, 125,8, 126,7, 127,3, 131,5,
132,2, 134,1, 138,0, 146,6, 147,8, 154,6, 157,6, 158,3.
MS (%): 414 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{25}H_{23}N_{3}O_{3}.HCl.3/2H_{2}O: C 62,96; H 5,71; N
8,81. Encontrado: C 63,17; H5,63; N 8,48.
Se preparó como en el ejemplo 12, con un
rendimiento de 61%, p.f. 130-150ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,83 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,105 (t, J = 6, 2H), 3,74
(s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,37 (t, J = 6, 2H), 4,69 (sa,
2H, NH_{2}), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,49 (s,1H), 6,57 (s,
1H), 6,84 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H), 8,11 (m, 1H),
8,33 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 28,6, 51,6, 55,9, 56,1, 56,8, 67,0, 104,3, 106,6,
109,5, 111,3, 115,1, 122,2, 125,1, 125,7, 125,8, 125,9, 126,4,
126,7, 127,3, 147,2, 147,5, 154,6, 157,6, 158,2.
MS (%): 456 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{28}H_{29}N_{3}O_{3}.2HCl.H_{2}O: C 61,54; H 6,09; N
7,69. Encontrado: C 61,77; H 6,04; N 7,35.
Se preparó como en el ejemplo 12, con un
rendimiento de 63% (siguiendo una etapa de desbloqueo con ácido
trifluoroacético en cloruro de metileno para separar un grupo
protector t-butoxicarbonilo), p.f.
140-155ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,35 (sa, 2H), 1,41 (s, 1H), 2,53 (sa, 2H), 2,93 (t, J
= 6, 2H), 3,11 (m, 4H), 4,185 (t, J = 6, 2H), 4,67 (sa, 2H,
NH_{2}), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,81 (m, 2H),
7,4-7,5 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 25,8, 32,6, 54,0, 55,6, 67,7, 104,2, 106,6, 115,2,
122,2, 125,1, 125,7, 125,9, 126,6, 127,3, 132,1, 133,7, 138,0,
154,7, 157,7, 158,2.
MS (%): 361 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{22}H_{24}N_{4}O.2HCl.1/2C_{4}H_{10}O: C 61,28; H 6,64;
N 11,91. Encontrado: C 61,89; H 6,44; N 11,83.
Se preparó como en el ejemplo 12, con un
rendimiento de 78%, p.f. 45-80ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,5-2,9 (m, 12H), 3,00 (t, J = 6, 2H),
4,325 (t, J = 6, 2H), 4,62 (sa, 2H), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J
= 8, 1H), 6,85 (d, J = 7, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,46 (m,
4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 33,53, 53,14, 53,64, 57,135, 60,43, 66,61, 104,26,
106,49, 115,165, 122,10, 125,04, 125,43, 125,61, 125,94, 126,57,
127,15, 128,29, 128,61, 131,41, 132,40, 137,92, 140,23, 154,61,
157,67, 158,03.
MS (%): 453 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{29}H_{32}N_{4}O.3HCl.3/2H_{2}O.C_{4}H_{10}O: C 59,77;
H 7,30; N 8,45. Encontrado: C 59,42; H 7,19; N 8,05.
Se preparó como en el ejemplo 12, con un
rendimiento de 59%, p.f. 70-90ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,25 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,88 (m, 2H),
3,035 (t, J = 6, 2H), 4,30 (6, J = 6, 2H), 4,59 (sa, 2H), 6,47 (d,
J = 8, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,09 (m,
1H), 8,31 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 35,14, 50,90, 53,95, 54,71, 64,63, 67,60, 104,19,
106,45, 115,21, 122,12, 125,00, 125,60, 126,54, 126,72, 127,16,
137,92, 142,45, 147,38, 154,66, 156,33, 157,92.
MS (%): 349 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{21}H_{24}N_{4}O.2HCl.2C_{4}H_{10}O.1/3CH_{2}Cl_{2}:
C 58,92; H 7,87; N 9,37. Encontrado: C 58,93; H 7,84; N 7,77.
Se preparó como en el ejemplo 12, con un
rendimiento de 97,5%, en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,09 (d, J = 6,6, 12H), 3,01 (t, J = 7, 2H), 3,11 (m,
2H), 4,12 (t, J = 7, 2H), 4,62 (sa, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,86
(m, 2H), 7,47 (m, 4H), 8,14 (m, 1H), 8,35 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 20,94, 44,49, 49,61, 104,27, 106,50, 115,22, 124,97,
125,70, 125,86, 126,59, 127,34, 131,20, 132,17, 137,98, 154,93,
157,90, 158,14.
MS (%): 364 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{23}H_{30}N_{3}O:
364,2389. Encontrado: 364,2383.
Se preparó como en el ejemplo 12, con un
rendimiento de 60%, en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,66 (m, 4H), 2,96 (t, J = 6, 2H), 3,74 (m, 4H), 4,32
(t, J = 6, 2H), 4,60 (sa, 2H), 6,48 (d, J = 8, 1H), 6,86 (m, 2H),
7,46 (m, 4H), 8,11 (m, 1H), 8,30 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 54,10, 57,55, 66,54, 66,94, 104,32, 106,49, 115,19,
122,02, 125,07, 125,61, 125,78, 126,60, 127,13, 131,42, 132,10,
137,97, 154,56, 157,59, 157,93.
MS (%): 350 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{21}H_{23}N_{3}O_{2}.1/4H_{2}O: C 72,18; H 6,63; N
12,03. Encontrado: C 71,62; H 6,67; N 11,69.
Se preparó como en el ejemplo 12, con un
rendimiento de 68%, como sal clorhidrato en forma de un sólido
amorfo.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,45 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,93 (t, J =
6, 2H), 4,30 (t, J = 6, 2H), 4,66 (sa, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H),
6,82 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 8,11 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 24,19, 26,07, 55,08, 57,91, 66,66, 104,33, 106,54,
115,09, 122,22, 125,07, 125,75, 125,86, 126,62, 127,18, 131,46,
132,17, 137,94, 154,71, 157,75, 158,24.
MS (%): 348 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{22}H_{25}N_{3}O.2HCl.3H_{2}O.1/4C_{4}H_{10}O: C
56,04; H 7,26; N 8,52. Encontrado: C 56,20; H 7,11; N 8,27.
Se preparó como en el ejemplo 12, con un
rendimiento de 26%, como sal clorhidrato en forma de un sólido
amorfo.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,96 (m, 4H), 3,16 (t, J = 6, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,42
(t, J = 6, 2H), 4,58 (sa, 2H), 6,48 (d, J = 8, 1H), 6,88 (m, 2H),
7,01 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 8,12 (m, 1H), 8,36 (m,
1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 28,96, 51,46, 56,43, 56,79, 66,94, 104,34, 106,45,
115,21, 122,10, 125,04, 125,57, 125,64, 125,84, 126,11, 126,52,
126,57, 127,16, 128,61, 131,46, 132,13, 133,98, 134,48, 137,92,
154,63, 157,73, 157,96.
MS (%): 396 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{26}H_{26}N_{3}O:
396,2076. Encontrado: 396,2080.
Se preparó como en el ejemplo 12, con un
rendimiento de 73%, como sal clorhidrato en forma de un sólido
amorfo.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,56 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,18 (m, 3H), 2,26 (s,
6H), 4,28 (t, J = 6, 2H), 3,10 (m, 2H), 4,28 (t, J = 6, 2H), 4,58
(sa, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,44 (m, 4H), 8,09 (m,
1H), 8,29 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 28,33, 29,70, 41,61, 53,65, 57,12, 62,11, 66,77,
76,76, 104,33, 106,51, 115,22, 122,15, 125,09, 125,70, 125,85,
126,64, 127,23, 131,49, 132,15, 137,97, 154,65, 157,80, 158,08.
MS (%): 391 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{24}H_{30}N_{4}O.3HCl.3H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C
52,84; H 7,50; N 9,48. Encontrado: C 52,65; H 7,78; N 9,38.
HRMS calculado para C_{24}H_{31}N_{4}O:
391,2498. Encontrado: 391,2485.
A un matraz de 50 ml de fondo redondo, equipado
con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 3,75 ml (5,0 g,
34,25 mmol) de 1-fluoronaftaleno y 10 ml de
tetracloruro de carbono, seguido de la adición gota a gota de 1,7 ml
(5,5 g, 34,375 mmol) de bromo en 3 minutos. La reacción se calentó
hasta 50-60ºC mientras se desprendía HBr durante 2
horas, y después se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió
en metanol y se mantuvo a 0ºC durante una noche. Después de filtrar
con metanol frío, el producto, con un punto de fusión próximo a la
temperatura ambiente, resultó 4,62 g (60%) de un aceite
amarillo.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 7,02 (t, J = 8, 1H), 7,6-7,7 (m, 3H),
8,10 (d, J = 8,5, 1H), 8,20(d, J = 8,5, 1H).
GCMS (%): 224/226 (ion molecular
BR^{79}/Br^{81} 100).
A un matraz de 250 ml de fondo redondo, de tres
bocas, equipado con un septo y una entrada de N_{2}, se añadieron
4,62 g (20,53 mmol) de
4-bromo-1-naftaleno
y 100 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se enfrió hasta -70ºC
y se añadieron gota a gota, en 5 minutos, 15,4 ml (24,64 mmol) de
una solución 1,6M de butil-litio en hexano. La
reacción se agitó a -70ºC durante 10 minutos, se añadieron después
4,2 ml (3,59 g, 24,64 mmol) de borato de trietilo y la reacción se
agitó a -70ºC durante 20 minutos y se calentó hasta alcanzar la
temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente
durante una noche, la reacción se cortó con solución acuosa
saturada de cloruro amónico, se acidificó con ácido clorhídrico 1N y
se extrajo con acetato de etilo (dos veces). La capa orgánica
combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó. El residuo se trituró con hexano dando un polvo
blanquecino, 1,97 g (51%), en forma de mezcla de ácidos
monoarilborónico y diarilborónico.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 7,2-7,4 (m, 1H),
7,5-7,7 (m, 3H), 8,0-8,5 (m, 1H),
8,5 y 9,2 (m, 1H).
APCI (-) (%): 189 (ion
molecular-1, 60).
A un matraz de 50 ml de fondo redondo, equipado
con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 404 mg (2,13
mmol) de ácido 4-fluoronaftalenoborónico, 534 mg
(2,13 mmol) de
2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-bromopiridina,
902 mg (8,51 mmol) de carbonato sódico, 150 mg de
tetrakistrifenilfosfina, 10 ml de etanol y 2 ml de agua. La
reacción se mantuvo a reflujo durante una noche, se enfrió, se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de
combinar con otra reacción realizada a escala mayor, la capa
orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
usando hexano/acetato de etilo como eluyente, dando 4,72 g (85%) de
un aceite.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,25 (s, 6H), 5,92 (s, 2H), 7,1-7,2
(m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H),7,95 (t, J = 8, 1H), 8,12
(d, J = 8, 1H), 8,19 (d, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 13,41, 106,97, 108,82, 109,02, 120,18, 120,78, 120,84,
123,42, 123,81, 123,96, 125,48, 126,20, 127,32, 127,68, 127,76,
128,56, 132,35, 133,90, 138,22, 151,87, 157,82, 158,30, 160,34.
MS (%): 317 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{21}H_{18}N_{2}F:
317,1454. Encontrado: 317,1462.
A un matraz de 20 ml de fondo redondo, equipado
con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 121 mg (0,633
mmol) de
4-hidroxi-N-bencilpiperidina
y 5 ml de dimetilformamida seca, seguido de 32 mg (0,791 mmol) de
hidruro sódico (60% en aceite). La reacción se calentó hasta 70ºC
para asegurar la formación completa del alcóxido y después se
añadieron 100 mg (0,316 mmol) de
2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-fluoronaft-1-il)piridina
en 2 ml de dimetilformamida seca y la reacción se calentó a 80ºC
durante 10 minutos. La reacción se enfrió, se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. Después de combinar con otra reacción
realizada a escala mayor, la capa orgánica combinada se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno
como eluyente, dando 489 mg (54%) de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,04 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,44 (m,
2H), 2,79 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,92
(d, J = 8, 1H), 7,2-7,6 (m, 7H), 7,90 (t, J = 8,
1H), 8,12 (m, 1H), 8,39 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 13,55, 30,69, 50,43, 63,19, 72,54, 105,94, 106,84,
119,72, 122,68, 123,50, 125,22, 126,69, 126,90, 127,08, 128,27,
128,32, 128,67, 129,09, 129,19, 130,12, 132,22, 138,09, 138,40,
151,83, 153,75, 159,16.
MS (%): 488 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{33}H_{34}N_{3}O (ion
molecular+1): 488,2702. Encontrado: 488,2703.
Se preparó como en el ejemplo 12I, con un
rendimiento de 93%, p.f. 265-285ºC (se descompone),
como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,9-2,1 (m, 4H), 2,41 (m, 2H), 2,77
(m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,68 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,86
(m, 2H), 7,2-7,5 (m, 9H), 8,12 (m, 1H), 8,37
(m,1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 30,65, 50,37, 63,10, 72,53, 106,05, 106,49, 115,08,
122,37, 124,97, 125,67, 126,52, 126,70, 126,97, 127,12, 128,16,
129,11, 131,24, 132,38, 137,89, 138,35, 153,16, 157,66, 158,16.
MS (%): 410 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{27}H_{27}N_{3}O.2HCl.5/3H_{2}O: C 63,28; H 6,36; N 8,20.
Encontrado: C 63,18; H 6,40; N 7,88.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 98%, p.f. 160-170ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,15 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,79 (m,
1H), 2,87 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,69 (AB_{c}, J = 13, Dn = 20,
2H), 4,74 (sa, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J =
8, 1H), 6,83 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,6 (m, 9H), 8,14
(m, 1H), 8,38 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 32,37, 52,84, 60,17, 60,35, 77,0, 105,32, 106,52,
114,95, 122,40, 125,02, 125,70, 126,11, 126,62, 127,03, 127,12,
128,28, 128,82, 131,33, 132,28, 137,88, 138,70, 153,59, 157,59,
158,26.
MS (%): 396 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{26}H_{25}N_{3}O.2HCl.5/3H_{2}O: C 62,65; H 6,13; N 8,43.
Encontrado: C 62,73; H 6,06; N 8,40.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 71%, p.f. 78-90ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,75 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,37 (m,
2H), 4,16 (t, J = 6, 2H), 4,63 (sa, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,83
(m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), 8,32 (m,
1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 24,33, 27,12, 45,31, 59,34, 67,90, 104,06, 106,44,
115,11, 122,09, 124,91, 125,57, 125,83, 126,49, 127,17, 131,12,
132,08, 137,88, 154,86, 157,73, 158,06.
MS (%): 336 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{21}H_{25}N_{3}O.2HCl.1/2H_{2}CO_{3}.5/4H_{2}O: C
55,91; H 6,66; N 9,10. Encontrado: C 55,89; H 6,89; N 8,80.
Se preparó como en el ejemplo 24 con un
rendimiento de 88%, p.f. 65-75ºC como base libre y
p.f. 205-220ºC como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,80 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,12 (m,
2H), 4,59 (m, 1H), 4,71 (sa, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,82 (m, 2H),
7,4-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,34 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 32,01, 43,63, 73,20, 106,09, 106,44, 114,95, 122,30,
124,94, 125,66, 126,49, 126,67, 127,05, 131,32, 132,35, 137,84,
153,03, 157,64, 158,19.
MS (%): 320 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{20}H_{21}N_{3}O.3/4C_{4}H_{8}O_{2}.1/2H_{2}O: C
70,03; H 7,15; N 10,65. Encontrado: C 70,30; H 6,77; N 10,99.
Se preparó como en el ejemplo 24 con un
rendimiento de 75%, p.f. 60-70ºC como base libre y
p.f. 180-200ºC como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,05 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,14 (m,
1H), 3,25 (m, 1H), 4,73 (sa, 2H), 4,94 (m, 1H), 6,37 (d, J = 8, 1H),
6,74 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 7, 1H), 7,42 (m, 4H), 8,10 (m,
1H), 8,24 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 33,44, 46,13, 53,62, 76,81, 105,43, 106,47, 114,91,
122,06, 124,98, 125,70, 126,13, 126,54, 127,00, 131,35, 132,23,
137,82, 153,29, 157,56, 158,23.
MS (%): 306 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{19}H_{20}N_{3}O:
306,1606. Encontrado: 306,1608.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 38%, p.f. 198-210ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 0,92 (d, J = 7, 6H), 1,81 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 2,12
(m, 2H), 2,16 (d, J = 7, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,59 (m,
3H), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,4-7,6 (m,
4H), 8,09 (m, 1H), 8,33 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 20,92, 25,59, 30,46, 50,83, 66,81, 72,56, 106,06,
106,42, 115,16, 122,30, 124,92, 125,63, 126,49, 126,70, 127,07,
131,24, 132,33, 137,89, 153,14, 157,76, 158,00.
MS (%): 376 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{24}H_{29}N_{3}O.2HCl.3/2H_{2}O: C 60,63; H 7,21: N 8,84.
Encontrado: C 60,77; H 7,30: N 8,48.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 38%, p.f. 178-195ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,07 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,59 (s,
2H), 4,5 (sa, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 6,45
(d, J = 8, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 5H), 8,09
(m, 1H), 8,32 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 30,42, 49,93, 54,93, 72,00, 106,08, 106,44, 108,69,
109,98, 115,16, 122,30, 124,95, 125,61, 126,49, 126,70, 127,05,
131,29, 132,33, 137,89, 142,07, 151,74, 153,06, 157,73, 158,02.
MS (%): 400 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{25}H_{25}N_{3}O_{2}.2HCl.9/4H_{2}O: C 58,54; H 6,19; N
8,19. Encontrado: C 58,66; H 6,13; N 8,04
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 45%, p.f. 78-85ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 0,94 (d, J=7, 6H), 1,76 (m, 1H), 2,14 (m, 1H),
2,2-2,4 (m, 3H), 2,6-2,9 (m, 3H),
3,10 (m, 1H), 4,59 (sa, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,45 (d, J = 8, 1H),
6,75 (d, J = 8, 1H), 6,85 (d, J = 8, 1H), 7,4-7,6
(m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,33 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 20,35, 21,02, 27,31, 32,20, 53,31, 60,50, 64,82,
105,29, 106,42, 115,15, 122,37, 124,92, 125,56, 126,16, 126,56,
127,05, 131,20, 132,21, 137,88, 153,66, 157,73, 158,03.
MS (%): 362 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{23}H_{28}N_{3}O:
362,2232. Encontrado: 363,2217.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 46%, p.f. 140-160ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,15 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,7-2,9
(m, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,72 (ABc, J = 7, Dn = 20, 2H), 4,60 (sa,
2H), 5,03 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 6,44 (d, J = 8, 1H),
6,72 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 7, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,44 (m,
4H), 8,10 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 32,34, 51,72, 52,53, 59,80, 76,70, 105,19, 106,47,
107,98, 110,03, 115,12, 122,37, 124,95, 125,57, 126,06, 126,59,
127,02, 131,30, 132,21, 137,89, 141,98, 152,21, 153,53, 157,67,
158,05.
MS (%): 386 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{24}H_{23}N_{3}O_{2}.2HCl.9/4H_{2}O: C 57,78; H 5,96; N
8,42. Encontrado: C 57,96; H 5,98; N 8,14.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 90%, p.f. 179-187ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,00 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,645 (m,
2H), 4,54 (m, 1H), 4,76 (sa, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,78 (d, J =
7, 1H), 6,81 (d, J = 8, 1H), 7,41 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,33 (m,
1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 30,46, 46,13, 52,36, 71,64, 105,93, 106,51, 114,88,
122,27, 124,95, 125,66, 126,47, 126,59, 127,07, 131,26, 132,32,
137,84, 153,02, 157,47, 158,26.
MS (%): 334 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{21}H_{23}N_{3}O.2HCl.H_{2}O.C_{4}H_{8}O: C 60,48; H
7,11; N 8,46. Encontrado: C 609,19; H 7,61; N 9,94.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 77%, p.f. 138-145ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,10 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,395 (s, 3H), 2,55 (m,
1H), 2,79 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 4,69 (sa, 2H), 5,01
(m, 1H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,81 (d, J = 8,
1H), 7,43 (m, 4H), 8,07 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 32,97, 42,10, 55,09, 62,34, 77,39, 105,13, 106,51,
115,04, 122,39, 124,94, 125,54, 126,03, 126,57, 126,99, 131,26,
132,21, 137,88, 153,53, 157,57, 158,15.
MS (%): 320 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{20}H_{21}N_{3}O.2HCl.3H_{2}O: C 53,82; H 6,55; N 9,41.
Encontrado: C 54,02; H 6,45; N 9,13.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 91,5%, p.f. 105-120ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,08 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,54 (t, J = 7, 2H), 4,18
(t, J = 6, 2H), 4,72 (sa, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,81 (m, 2H),
7,45 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 27,47, 45,41, 56,52, 66,39, 104,16, 106,47, 115,01,
122,03, 124,91, 125,63, 125,77, 126,47, 127,20, 131,17, 132,08,
137,85, 154,78, 157,63, 158,17.
MS (%): 322 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{20}H_{23}N_{3}O.2HCl.7/2H_{2}O: C 52,52; H 7,05; N 9,19.
Encontrado: C 52,62; H 6,77; N 8,73.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 89%, p.f. 220-228ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,41 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 2,09 (m,
1H), 2,27 (m, 1H), 2,78 (m, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 4,56
(m, 1H), 4,71 (sa, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H),
6,81 (d, J = 7, 1H), 7,43 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 19,61, 24,37, 25,15, 46,53, 47,33, 55,73, 73,44,
105,38, 106,47, 114,95, 122,07, 125,01, 125,73, 126,24, 126,54,
127,05, 131,29, 132,33, 137,84, 153,00, 157,56, 158,20.
MS (%): 346 (ion olecular +1, 100).
Análisis calculado para
C_{22}H_{23}N_{3}O.2HCl.5/2H_{2}O: C 57,02; H 6,52; N 9,07.
Encontrado: C 57,07, H 6,27; N 8,88.
A un matraz de 250 ml de fondo redondo, equipado
con embudo dosificador y entrada de N_{2}, se añadieron 2,96 g (20
mmol) de
5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol
y 50 ml de 1,2-dicloroetano y gota a gota, agitando
durante 10 minutos, una solución de 9,64 g (20 mmol) de tribromuro
de tributilamonio en 30 ml de 1,2-dicloroetano.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos más, la
solución se lavó con agua, bisulfito sódico acuoso diluido y agua,
se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. La mezcla de producto y
bromuro de tributilamonio se usó directamente.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,70 (m, 4H), 2,56 (t, J = 6, 2H), 2,61 (t, J = 6,
2H), 7,02 (AB, 2H), 8,0 (sa, 1H,OH).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,2, 22,9, 23,8, 30,5, 114,0, 114,7, 126,6, 129,0,
136,7,154,1.
El aceite anterior se disolvió en 100 ml de
acetonitrilo, se trató con 3,57 ml (30 mmol) de bromuro de bencilo
y 5,53 g (40 mmol) de carbonato potásico y se mantuvo a reflujo
durante 14 horas. La TLC mostró una mancha principal a R_{f} =
0,3 en cloruro de metileno al 10%/hexano (con bromuro de bencilo a
R_{f} = 0,4). La reacción se enfrió y se vertió en ácido
clorhídrico acuoso diluido/acetato de etilo y la capa orgánica se
separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y
se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
cloruro de metileno/hexano como eluyente, dando 4,0 g (63%) de un
aceite.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,77 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 5,045 (s, 2H), 6,62 (d, J
= 9, 1H),7,3-7,5 (m, 6H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,2, 22,9, 24,0, 30,7, 69,9, 109,8, 116,7, 127,1,
127,9, 128,6, 129,1, 129,3, 137,2, 137,5, 155,6.
Se preparó como en el ejemplo 12B en forma de un
sólido blanco después de triturar con hexano, p.f.
199-205ºC, con un rendimiento de 72%.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,72 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 5,005 (s, 2H), 6,66 (m,
1H), 7,01 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,6, 22,9, 23,4, 30,0, 107,8, 125,9, 127,0, 127,6,
128,4, 131,1, 137,5, 140,8, 156,9.
Se preparó como en el ejemplo 12C, con un
rendimiento de 100%, en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,81 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,93 (m,
4H), 5,19 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8, 1H), 7,21 (d, J =
8, 1H), 7,32 (d, J = 8, 1H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,89
(t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 13,5, 22,5, 23,0, 24,0, 28,9, 69,8, 106,8, 108,2,
119,6, 123,1, 126,8, 127,2, 127,8, 127,9, 128,6, 128,7, 132,8,
136,8, 137,6, 138,0, 151,4, 156,8, 160,4.
MS (%): 409 (ion molecular+1, 100).
Se preparó como en el ejemplo 12D, con un
rendimiento de 100%, en forma de un sólido de punto de fusión
bajo.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,63 (m,
2H), 2,73 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,3 (sa, 1H,OH), 6,51 (d, J = 8,
1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,35 (d, J = 8, 1H),
7,83 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 13,3, 22,3, 22,8, 23,3, 28,6, 106,6, 112,1, 119,7,
123,3, 124,2, 127,8, 128,7, 131,9, 136,6, 138,1, 151,2, 154,4,
160,5.
MS (%): 319 (ion molecular+1, 100).
Se preparó como en el ejemplo 12E, con un
rendimiento de 83,5%, en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,31 (t, J = 7, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,19
(s, 6H), 4,26 (c, J = 7, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,64 (d,
J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,35 (d, J =
8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 13,4, 14,2, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 61,2, 65,5, 106,7,
107,8, 119,6, 123,0, 126,9, 127,7, 128,5, 133,4, 137,0, 138,1,
151,3, 156,0, 160,1, 169,0.
MS (%): 405 (ion molecular+1, 100).
Se preparó como en el ejemplo 12F, con un
rendimiento de 100%, en forma de un sólido, p.f.
199-206ºC.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,62 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,66 (m,
2H), 2,75 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 6,58 (d, J = 8, 1H),
7,09 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8, 1H), 7,80 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 12,95, 22,1, 22,6, 23,4, 28,4, 65,0, 106,5, 107,7,
119,9, 123,3, 126,7, 127,4, 128,5, 132,8, 136,6, 138,3, 151,1,
155,9, 160,1, 171,2.
MS (%): 377 (ion molecular+1, 100).
Se preparó como en el ejemplo 12G, con un
rendimiento de 100%, en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,76 (m,
4H), 2,96(s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 5,86 (s, 2H),
6,75 (d, J = 8, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,16 (d, J = 8, 1H), 7,34
(d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 13,3, 22,2, 22,8, 23,6, 28,6, 35,7, 36,7, 67,7, 106,5,
107,7, 119,6, 122,9, 126,5, 127,8, 128,6, 133,2, 136,8, 138,0,
151,2, 155,9, 160,2, 168,1.
MS (%): 404 (ion molecular+1, 100).
Se preparó como en el ejemplo 12H, con un
rendimiento de 93%, en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,69 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,36 (s,
6H), 2,73 (t, J = 7, 2H), 2,78 (m, 4H), 4,11 (t, J = 7, 2H), 5,88
(s, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8,
1H), 7,36 (d, J = 8, 1H), 7,81 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 13,3, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 46,2, 58,4, 66,6, 106,6,
107,6, 119,5, 122,95, 126,5, 127,7, 128,6, 132,4, 136,6, 137,9,
151,2, 156,9, 160,35.
MS (%): 390 (ion molecular+1, 100).
Se preparó como en el ejemplo 12I, con un
rendimiento de 57% como sal clorhidrato, p.f.
239-242ºC en metanol/isopropil éter.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,64 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,67 (m,
4H), 2,74 (t, J = 6, 2H), 4,07 (t, J = 6, 2H), 4,55 (sa, 2H), 6,36
(d, J = 8, 1H), 6,62 (d, J = 8, 1H), 6,67 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d,
J = 8, 1H), 7,40 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,3, 22,8, 23,6, 28,1, 46,0, 58,2, 66,4, 106,0,
107,4, 114,3, 126,2, 126,8, 133,5, 136,2, 137,6, 156,3, 157,6,
158,8.
MS (%): 312 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{19}H_{25}N_{3}O.2HCl.1/4H_{2}O: C 58,69; H 7,13; N
10,81. Encontrado: C 58,72; H 7,14; N 10,79.
La
6-[4-(N,N-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina
se puede preparar también por el siguiente procedimiento:
A un matraz de 1 l de fondo redondo, equipado con
condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 10,0 g (44 mmol) de
4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol
(Ejemplo 37A), 19 g (130 mmol) de clorhidrato de cloruro de 2
dimetilaminoetilo, 30,3 g (220 mmol) de carbonato potásico en polvo
y 600 ml de acetonitrilo. La reacción se mantuvo a reflujo durante
60 horas, seguido de la adición de una porción adicional del
cloruro y se continuó el reflujo durante 24 horas. La reacción se
enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre
gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente,
dando 8,55 g (65%) de un aceite de color marrón claro.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,72 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 2,68 (m,
2H), 2,73 (t, J = 6, 2H), 4,01 (t, J = 6, 2H), 6,53 (d, J = 8, 1H),
7,28 (d, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,1, 22,8, 23,7, 30,5, 46,0, 53,82, 66,6, 109,2,
116,4, 128,8, 129,2, 137,2, 155,6.
MS: 298/300 (ion molecular+1).
A un matraz de tres bocas de 1 l de fondo
redondo, equipado con un septo y una entrada de N_{2}, se
añadieron 8,55 g (28,7 mmol) de
4-bromo-1-(2-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
y 300 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se enfrió hasta
-70ºC y se añadieron 13,8 ml (34,4 mmol) de una solución 2,5M de
butil-litio en hexanos. La reacción se agitó a -70ºC
durante 1 hora y después se añadieron 5,9 ml (34,4 mmol) de borato
de trietilo y la reacción se agitó a -70ºC durante 2 horas y se
calentó hasta alcanzar la temperatura ambiente durante una noche.
La reacción se cortó con solución acuosa saturada de cloruro
amónico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó. El residuo se trituró con hexano dando un sólido blanco,
6,3 g (83,5%).
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,79 (m, 4H), 2,44 (s, 6H), 2,68 (m, 2H), 2,89 (m,
2H), 3,32 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 8,03 (d, J =
8, 1H).
A un matraz de 500 ml de fondo redondo, equipado
con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 6,3 g (23,4
mmol) de ácido
1-(N,N-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-4-borónico,
6,0 g (23,4 mmol) de
6-bromo-2-(2,5-dimetilpirrolil)piridina,
10,1 g (95,6 mmol) de carbonato sódico, 552 mg de
tetrakistrifenilfosfinapaladio, 200 ml de etanol y 20 ml de agua. La
reacción se mantuvo a reflujo durante 20 horas, se enfrió y se
filtró. El filtrado se concentró, se suspendió en solución de
hidróxido sódico 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
metanol/cloruro de metileno como eluyente, dando 7,67 g (82%) del
producto en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,69 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,36 (s,
6H), 2,73(t, J = 7, 2H), 2,78 (m, 4H), 4,11 (t, J = 7, 2H),
5,88 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,11 (d, J = 8,1H), 7,20 (d, J =
8, 1H), 7,36 (d, J = 8, 1H), 7,81 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 13,3, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 46,2, 58,4, 66,6, 106,6,
107,6, 119, 5, 122,95, 126,5, 127,7, 128,6, 132,4, 136,6, 137,9,
151,2, 156,9, 160,35.
MS (%): 390 (ion molecular+1, 100).
Este material se convirtió después en
6-[4-(N,N-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina
por el procedimiento dado en el ejemplo 37I, con un rendimiento de
83%.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 58%, como sal clorhidrato en forma de un sólido
higroscópico.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,64 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 2,62 (m,
4H), 2,68 (m, 4H), 2,89 (t, J = 6, 2H), 4,10 (t, J = 6, 2H), 4,52
(sa, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,63 (d, J = 8,1H), 6,65 (d, J = 8,
1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,40 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,4, 22,9, 23,5, 23,7, 28,2, 54,9, 55,0, 67,4, 106,1,
107,5, 114,4, 126,3, 126,9, 133,5, 136,3, 137,7, 156,4, 157,7,
158,9.
MS (%): 338 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{21}H_{27}N_{3}O.2HCl.3H_{2}O: C 54,31; H 7,60; N 9,05.
Encontrado: C 54,00; H 7,83; C 9,19.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 93%, p.f. 65-90ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,08 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,325 (s,
3H), 2,68 (m, 4H), 2,79 (t, J = 6, 2H), 4,01 (t, J = 6, 2H), 4,50
(sa, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,64 (d, J = 8, 1H), 6,68 (d, J =
8, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,41 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,44, 22,89, 23,72, 26,07, 28,24, 36,67, 50,50,
67,89, 106,05, 107,50, 114,52, 126,21, 126,88, 133,32, 136,19,
137,73, 156,56, 157,65, 158,97.
MS (%): 354 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{22}H_{31}N_{3}O.2HCl.3H_{2}O: C 55,00; H 8,18; N 8,75.
Encontrado: C 55,29; H 8,25; N 8,57.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 83%, p.f. 50-60ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,04 (d, J = 7, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,69
(m, 4H), 2,83 (t, J = 7, 2H), 3,05 (septete, J = 7, 1H), 3,90 (t, J
= 7, 2H), 4,55 (sa, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 8, 1H),
6,70 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,42 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 20,79, 22,37, 22,81, 23,63, 28,16, 44,51, 49,42,
69,29, 105,99, 107,53, 114,39, 126,14, 126,79, 133,18, 136,12,
137,67, 156,51, 157,60, 158,88.
MS(%): 368 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{23}H_{33}N_{3}O.2HCl.5/2H_{2}O.C_{4}H_{10}O: C
57,95; H 9,01; N 7,51. Encontrado: C 57,74; H 8,62; N 7,25.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 42%, como sal clorhidrato en forma de un sólido
higroscópico.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,07 (t, J = 7, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,735 (m, 2H),
2,6-2,8 (m, 8H), 2,91 (t, J = 6, 2H), 4,05 (t, J =
6, 2H), 4,49 (sa, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 8, 1H),
6,69 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,43 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 11,92, 22,35, 22,80, 23,60, 25,28, 28,11, 47,78,
51,67, 66,62, 105,96, 107,43, 114,43, 126,20, 126,77, 133,39,
136,20, 137,64, 156,43, 157,54, 158,91.
MS (%): 340 (ion molecular+1, 100).
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 67%, como sal clorhidrato en forma de un sólido
amorfo.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,67 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,94 (m,
4H), 3,03 (t, J = 6, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6, 2H), 4,87
(sa, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 8, 1H), 6,74 (d, J = 8,
1H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,43 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,39, 22,81, 23,73, 28,17, 28,82, 32,46, 51,37,
56,38, 56,86, 66,47, 106,29, 107,47, 114,25, 125,56, 126,10,
126,14, 126,53, 126,95, 128,61, 133,25, 133,98, 134,47, 136,30,
137,84, 156,31, 157,79, 158,46.
MS (%): 400 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{26}H_{30}N_{3}O:
400,2389. Encontrado: 400,2389.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 93%, como sal clorhidrato en forma de una espuma.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,42 (m, 2H), 1,58 (m, 6H), 1,74 (m, 2H), 2, 51 (m,
4H), 2,67 (m, 4H), 2,79 (t, J = 6, 2H), 4,10 (t, J = 6, 2H), 4,535
(sa, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,63 (d, J = 8, 1H), 6,67 (d, J = 8,
1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,39 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,43, 22,87, 23,71, 24,18, 26,04, 28,23, 55,04,
58,01, 66,24, 106,05, 107,56, 114,37, 126,26, 126,88, 133,55,
136,26, 137,70, 156,38, 157,72, 158,90.
MS (%): 352 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{22}H_{23}N_{3}O.2HCl.2H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C
57,94; H 8,10; N 8,45. Encontrado: C 58,25; H 7,76; N 8,69.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 67%, en forma de un sólido amorfo blanco.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,64 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,68 (m,
4H), 2,81 (t, J = 6, 2H), 3,71 (m, 4H), 4,11 (t, J = 6, 2H), 4,45
(sa, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,66 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8, 1H),
7,43 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,39, 22,85, 23,72, 28,21, 54,16, 57,73, 66,26,
67,03, 106,12, 107,61, 114,53, 126,36, 126,88, 136,39, 137,80,
156,30, 157,57, 158,83.
MS (%): 354 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{21}H_{27}N_{3}O_{2}.1/2H_{2}O: C 69,59; H 7,79; N
11,59. Encontrado: C 69,61; H 7,51; N 11,56.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 82%, como sal clorhidrato en forma de un sólido
amorfo blanco.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,65 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,84 (m,
4H), 2,98 (t, J = 6, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,20 (t, J = 6, 2H), 4,52
(sa, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,55 (s,
1H), 6,65 (d, J = 8, 1H), 6,68 (d, J = 8, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H),
7,42 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,44, 22,89, 23,79, 28,25, 29,09, 51,47, 56,57,
56,87, 66,69, 100,59, 106,11, 106,47, 107,57, 108,43, 114,46,
126,31, 126,92, 127,04, 127,51, 133,65, 136,38, 137,76, 145,67,
146,03, 156,35, 157,68, 158,87.
MS (%): 444 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{27}H_{29}N_{3}O_{3}: C 73,11; H 6,59; N 9,47.
Encontrado: C 73,37; H 7,19; N 8,96.
HRMS calculado para
C_{27}H_{30}N_{3}O_{3}: 444,2287. Encontrado: 444,2287.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 100%, como salclorhidrato en forma de un sólido
amorfo.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,62 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,26 (s, 3H),
2,4-2,8 (m, 12H), 2,81 (t, J = 6, 2H), 4,09 (t, J =
6, 2H), 4,50 (sa, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,63 (m, 2H), 7,07 (d,
J = 8, 1H), 7,39 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,4, 22,9, 23,37, 28,2, 46,1, 53,37, 55,2, 57,3,
66,3, 106,1, 107,6, 114,4, 126,3, 126,9, 133,6, 136,3, 137,7, 156,3,
157,7, 158,9.
MS (%): 367 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{22}H_{30}N_{4}O.3HCl.H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C
54,29; H 7,59; N 10,55. Encontrado: C 54,20; H 7,59; N 10,50.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 92%, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,54 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 2,12 (m,
3H), 2,26 (s, 6H), 2,66 (m, 4H), 2,80 (t, J = 6, 2H), 3,03 (m, 2H),
4,09 (t, J = 6, 2H), 4,48 (sa, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,64 (d, J
= 8, 1H), 6,67 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,41 (t, J = 8,
1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,32, 22,78, 23,61, 28,27, 41,56, 53,55, 57,15,
62,04, 66,31, 105,96, 107,51, 114,36, 126,23, 126,79, 133,52,
136,22, 137,62, 149,63, 156,25, 157,56, 158,85.
MS (%): 395 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{24}H_{35}N_{4}O:
395,2807. Encontrado: 395,2811.
A un matraz de 125 ml de fondo redondo, equipado
con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 2,0 g (6,3 mmol)
de
2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)piridina,
4,0 g (9,4 mmol) de
di-p-toluenosulfonato de
3-(hidroximetil)piperidina, 3,5 g (25,2 mol) de carbonato
potásico y 60 ml de dimetilformamida seca. La reacción se calentó a
140ºC durante 14 horas, se enfrió y se vertió en agua. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó
perfectamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
hexano/acetato de etilo como eluyente, dando 3,1 g (86%) de un
sólido blanco.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,25 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,77 (m, 4H), 2,15 (s,
6H), 2,42 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,76 (m, 2H),
3,6-3,9 (m, 5H), 5,87 (s, 2H), 6,66 (d, J = 8, 1H),
7,12 (d, J = 8, 1H), 7,18 (d, J = 8, 1H), 7,3-7,4
(m, 3H), 7,63 (m, 2H), 7,82 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 21,43, 22,19, 22,74, 23,53, 23,97, 26,44, 28,53,
35,74, 46,60, 49,30, 69,59, 106,48, 107,31, 119,42, 122,83, 126,39,
127,63, 128,55, 129,51, 132,52, 133,17, 136,62, 137,77, 143,34,
151,14, 156,50, 160,11.
MS (%): 570 (ion molecular+1, 100).
A un matraz de 500 ml de fondo redondo, equipado
con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 3,1 g (5,4 mmol)
de
2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-N-(4-toluenosulfonil)(piperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-etrahidronaftalen-1-il]piridina,
7,6 g (109 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina, 250 ml de etanol
y 25 ml de agua. La reacción se mantuvo a reflujo durante 5 días, se
enfrió y se evaporó. El residuo se suspendió en acetato de etilo y
ácido clorhídrico 1 N, y la capa orgánica se lavó con acetato de
etilo adicional, se ajustó a pH 12 con solución de hidróxido sódico
6N y se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó dando
2,87 g (100%) de una espuma de color marrón claro.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,16 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 7H),
2,2-2,4 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,7 (m, 4H),
3,7-3,9 (m, 4H), 4,51 (sa, 2H), 6,395 (d, J = 8,
1H), 6,61 (d, J = 8, 1H), 6,64 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H),
7,29 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,62 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 21,53, 22,39, 22,85, 23,62, 24,09, 26,52, 28,23,
35,84, 46,70, 49,43, 69,70, 106,19, 107,36, 114,43, 126,35, 126,87,
127,73, 129,61, 133,16, 133,71, 136,44, 137,80, 143,42, 156,18,
157,67, 158,73.
MS (%): 492 (ion molecular+1, 100).
A un matraz de tres bocas, de fondo redondo,
equipado con condensador, septo y entrada de N_{2}, se añadieron
4,5 g (33,6 mmol) de cloruro de aluminio y 150 ml de
1,2-dimetoxietano seco. La reacción se enfrió hasta
0ºC y se añadieron 79 ml (79 mmol) de una solución 1,0 M de hidruro
de litio y aluminio en tetrahidrofurano. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y después se enfrió hasta
-70ºC y se añadió en 10 minutos una solución de 2,77 g (5,6 mmol) de
6-[4-N-(4-toluenosulfonil)(piperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina
en 150 ml de 1,2-dimetoxietano seco. La reacción se
agitó y se calentó hasta alcanzar la temperatura ambiente y después
se mantuvo a reflujo durante 3 días. La reacción se enfrió, se
cortó cuidadosamente con ácido clorhídrico 1N y se ajustó después a
pH 12 con solución de hidróxido sódico 6 N. La mezcla se extrajo
con varias porciones de cloruro de metileno y la capa orgánica se
lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó
sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió
usando metanol/cloruro de metileno/trietilamina como eluyente,
dando 784 mg (41,5%) de un sólido blanquecino que se convirtió en
la sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,21 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,6-2,0
(m, 8H), 2,4-2,6 (m, 2H), 2, 66 (m, 3H), 3,1 (m,
2H), 3,76 (m, 2H), 4,57 (sa, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,60 (d, J =
8, 1H), 6,63 (d, J = 8, 1H), 7,39 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,4, 22,9, 23,6, 25,3, 27,6, 28,2, 36,6, 46,2, 49,3,
70,7, 106,2, 107,3, 114,4, 126,4, 126,8, 133,5, 135,3, 137,8,
156,5, 157,8, 158,7.
MS (%): 338 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{21}H_{27}N_{3}O.1/2H_{2}O: C 72,80; H 8,15; N 12,13.
Encontrado: C 73,11; H 8,29; C 11,89.
Se preparó como en el ejemplo 48 por aminación
reductora con formaldehído en ácido fórmico, con un rendimiento de
84,5%, como sal clorhidrato en forma de un sólido amorfo
amarillo.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,12 (m, 2H), 1,6-2,0 (m, 8H), 2,18
(m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,69 (m, 4H), 2,79 (m, 1H), 3,00 (m, 1H),
3,81 (m, 2H), 4,44 (sa, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,65 (m, 2H),
7,08 (d, J = 8, 1H), 7,43 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,32, 22,80, 23,54, 24,83, 26,71, 28,16, 36,45,
46,60, 56,13, 59,30, 70,68, 105,98, 107,24, 114,49, 126,26, 126,74,
127,83, 133,29, 136,16, 137,68, 156,44, 157,49, 158,89.
MS (%): 352 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{22}H_{30}N_{3}O:
352,2389. Encontrado: 352,2365.
Se preparó como en el ejemplo 48 por aminación
reductora con isobutiraldehído, con un rendimiento de 5,7%, como
sal clorhidrato en forma de un sólido amorfo de color marrón
claro.
RMN^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 0,90 (d, J =
6, 6H), 1,19 (m, 1H), 1,6-2,0 (m, 10H), 2,15 (m,
3H), 2,68 (m, 4H), 2,83 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,54
(sa, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8, 1H),
7,435 (t, J = 8, 1H).
RMN^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 20,99, 21,06,
22,42, 22,87, 23,61, 24,44, 25,36, 27,34, 28,22, 35,98, 54,48,
57,44, 67,05, 70,71, 106,19, 107,36, 114,54, 126,33, 126,86,
133,14, 136,24, 137,86, 156,58, 157,59, 158,82.
MS (%): 394 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{25}H_{36}N_{3}O:
394,2858. Encontrado: 394,2893.
Se preparó como en el ejemplo 12, con un
rendimiento de 65%, en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,85 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6, 2H), 3,77
(s, 2H), 4,415 (t, J = 6, 2H), 4,56 (sa, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,48
(s, 1H), 6,51 (d, J = 8, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,88 (m, 2H),
7,4-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 28,9, 51,4, 56,4, 56,6, 66,8, 100,5, 104,3, 106,4,
106,5, 108,3, 115,3, 122,1, 125,1, 125,8, 126,6, 126,8, 127,2,
131,3, 132,1, 138,0, 145,7, 146,0, 154, 6, 157,6, 157,8.
MS(%): 440 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para
C_{27}H_{26}N_{3}O_{3}: 440,1974. Encontrado: 440,1971.
Se preparó como en el ejemplo 37 partiendo de
1-indanol, con un rendimiento de 57%, p.f.
215-218ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,00 (quintete, J = 6, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,72 (t, J =
6, 2H), 2,86 (t, J = 7, 2H), 3,06 (t, J = 7, 2H), 4,10 (t, J = 6,
2H), 4,63 (sa, 2H), 6,32 (d, J = 8, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 6,76
(d, J = 8, 1H), 7,39 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 25,31, 29,56, 33,78, 46,07, 58,24, 66,46, 106,02,
109,34,112,88, 127,97, 129,99, 132,66, 137,80, 144,30, 155,24,
157,34, 158,08.
MS (%): 298 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{18}H_{23}N_{3}O.2HCl.1/2H_{2}O: C 56,99; H 6,91; N
11,08. Encontrado: C 56,69; H 6,93; N 11,01.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 63%, como sal clorhidrato en forma de un sólido
amorfo.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,06 (d, J = 6, 12H), 2,02 (quintete, J = 7, 2H),
2,875 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,98 (m, 2H), 4,52 (sa, 2H), 6,35 (d,
J = 8, 1H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 6,80 (d, J = 8, 1H), 7,41 (m,
2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 20,71, 25,33, 29,56, 33,81, 44,65, 49,86, 68,95,
105,94, 109,31, 112,99, 127,99, 129,76, 132,48, 137,83, 144,27,
155,39, 157,45, 157, 94.
MS (%): 354 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{22}H_{31}N_{3}O.2HCl.H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C
59,87; H 8,37; N 8,73. Encontrado: C 59,69; H 8,19; N 8,75.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 93%, en forma de un sólido amorfo de color
tostado.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,01 (quintete, J = 7, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,79 (t, J =
6, 2H), 2,86 (t, J = 7, 2H), 3,09 (t, J=7, 2H), 3,71 (m, 4H), 4,14
(t, J = 6, 2H), 4,57 (sa, 2H), 6,33 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J = 8,
1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,40 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 25,20, 29,50, 33,73, 54,10, 57,56, 66,18, 66,92,
105,89, 109,33, 112,81, 127,91, 130,07, 132,59, 137,71, 144,29,
155,04, 157,26, 157,95.
MS (%): 340 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{20}H_{25}N_{3}O_{2}: C 70,77; H 7,42; N 12,38.
Encontrado: C 70,49; H 7,58; N 12,02.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 81%, en forma de una espuma.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,04 (quintete, J = 7, 2H), 2,8-3,0 (m,
8H), 3,11 (t, J = 7, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6, 2H), 4,63
(sa, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,55 (s,
1H), 6,76 (d, J = 8, 1H), 6,81 (d, J = 8, 1H),
7,4-7,5 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 25,25, 28,83, 29,56, 33,75, 51,24, 56,29, 56,46,
66,49, 100,52, 105,99, 106,39, 108,34, 109,30, 112,86, 126,89,
127,28, 127,98, 129,88, 132,59, 137,82, 144,32, 145,63, 145,99,
155,12, 157,13, 157,87.
MS (%): 430 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para
C_{26}H_{28}N_{3}O_{3}: 430,2160. Encontrado: 430,2131.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 81%, p.f. > 205ºC, como sal clorhidrato en forma
de un sólido marrón.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,00 (quintete, J = 7, 2H), 2,26 (s, 3H),
2,4-2,7 (m, 8H), 2,8-2,9 (m, 4H),
3,08 (t, J = 7, 2H), 4,13 (t, J = 6, 2H), 4,49 (sa, 2H), 6,34 (d, J
= 8, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,40 (t, J = 8,
1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 25,20, 29,46, 33,72, 45,96, 53,55, 55,04, 57,08,
66,24, 105,85, 109,32, 112,86, 127,86, 129,97, 132,61, 137,69,
144,23, 155,08, 157,31, 157,87.
MS (%): 353 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{21}H_{29}N_{4}O:
353,2345. Encontrado: 353,2341.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 96%, como sal clorhidrato, p.f. forma espuma a
110ºC.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,10 (s, 9H), 2,005 (quintete, J = 7, 2H), 2,34 (s,
3H), 2,81 (t, J = 7, 2H), 2,87 (t, J = 7, 2H), 3,07 (t, J = 7, 2H),
4,09 (t, J = 7, 2H), 4,79 (sa, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,75 (m,
2H), 7,40 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 14,11, 25,26, 25,89, 29,47, 32,51, 33,65, 36,50,
50,31, 67,47, 106,04, 109,13, 112,84, 128,01, 129,50, 132,33,
137,81, 144,07, 155,34, 156,10, 157,24, 158,05.
MS (%): 340 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{21}H_{30}N_{3}O:
340,2381. Encontrado: 340,2389.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 100%, como sal clorhidrato en forma de un sólido
amorfo.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,60 (m, 2H), 1,82 (m, 3H), 2,00 (quintete, J = 7,
2H), 2,13 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,80 (t, J = 6, 2H), 2,85 (t, J =
7, 2H), 3,06 (t, J = 7, 2H), 4,15 (t, J = 6, 2H), 4,75 (sa, 2H),
6,35 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 6,76 (d, J = 8, 1H),
7,405 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 25,22, 27,83, 29,47, 32,47, 33,63, 41,37, 53,51,
56,96, 61,98, 66,14, 106,04, 109,30, 112,86, 127,99, 129,77,
132,49, 137,81, 144,16, 155,09, 155,91, 157,20, 158,00.
MS (%): 381 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{23}H_{33}N_{4}O:
381,2669. Encontrado: 381,2654.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento 72%, p.f. 113-117ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,77 (m, 4H), 2,01 (quintete, J = 7, 2H), 2,62 (m,
4H), 2,89 (m, 4H), 3,08 (t, J = 7, 2H), 4,15 (t, J = 6, 2H), 4,52
(sa, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,73 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 8,
1H), 7,40 (m, 4H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 23,53, 25,30, 29,57, 33,78, 54,88, 54,98, 67,37,
105,94, 109,36, 112,99, 127,97, 129,94, 132,65, 137,80, 144,28,
155,27, 157,45, 157,95.
MS (%): 324 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{20}H_{25}N_{3}O.2HCl.3/2H_{2}O: C 56,74; H 7,14; N 9,92.
Encontrado: C 56,40; H 7,07; N 9,84.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 48%, p.f. 110-130ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,045 (quintete, J = 7, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,87 (t, J
= 6, 2H), 2,92 (t, J = 7, 2H), 3,13 (t, J = 7, 2H), 3,65 (s, 2H),
4,16 (t, J = 6, 2H), 4,65 (sa, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,74 (d, J
= 8, 1H), 6,82 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,6 (m, 7H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 25,37, 29,67, 33,86, 43,04, 55,84, 62,74, 66,54,
106,04, 109,25, 112,94, 127,07, 128,04, 128,32, 129,06, 129,98,
132,62, 137,84, 139,06, 144,34, 155,34, 157,42, 158,13.
MS (%): 374 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{24}H_{27}N_{3}O.2HCl: C 64,57; H 6,55; N 9,41. Encontrado:
C 64,52; H 6,88; N 9,38.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 41%, p.f. 105-130ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,995 (quintete, J = 7, 2H), 2,5-2,9
(m, 16H), 3,08 (t, J = 7, 2H), 4,13 (t, J = 6, 2H), 4,61 (sa, 2H),
6,30 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,76 (d, J = 8, 1H),
7,2-7,5 (m, 7H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 25,31, 29,57, 33,60, 33,82, 53,20, 53,69, 57,22,
60,55, 66,27, 105,95, 109,35, 112,82, 126,02, 128,00, 128,37,
128,66, 128,69, 130,07, 132,62, 137,76, 140,29, 144,30, 155,17,
157,34, 158,10.
MS (%): 443 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{28}H_{34}N_{4}O.2HCl: C 65,24; H 7,04; N 10,87.
Encontrado: C 65,03; H 7,23; N 10,81.
Se preparó como en el ejemplo 37, con un
rendimiento de 92%, p.f. 170-190ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 0,85 (d, J = 6, 6H), 1,73 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 2,04
(d, J = 7, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,79 (t, J = 7, 2H),
2,84 (t, J = 7, 2H), 3,07 (t, J = 7, 2H), 4,13 (t, J = 6, 2H),
4,57 (sa, 2H), 6,32 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,76 (d, J
= 8, 1H), 7,38 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 25,16, 25,28, 29,45, 33,69, 53,47, 57,16, 66,22, 66,
84, 105, 8, 109,32, 112,79, 127,88, 129,96, 132,56, 137,65, 144,20,
155,12, 157,33, 157,92.
MS (%): 395 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{24}H_{34}N_{4}O.3HCl.H_{2}O: C 55,23; H 7,53; N 10,73.
Encontrado: C 55,51; H 7,72; N 10,46.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 96%, p.f. 218-230ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,36 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,0-2,4
(m, 2H), 3,05 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,62 (sa, 2H), 6,45 (d, J = 8,
1H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 6,93 (d, J = 8, 1H),
7,4-7,6 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 24,30, 24,49, 29,60, 33,36, 54,87, 83,58, 106,14,
106,51, 115,12, 122,07, 125,00, 125,71, 126,50, 126,57, 127,12,
131,32, 132,28, 137,94, 153,86, 157,64, 158,05.
MS (%): 334 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{21}H_{23}N_{3}O.2HCl.1/4H_{2}O.1/2C_{4}H_{8}O: C
60,73; H 6,54; N 9,24. Encontrado: C 60,63; H 6,58; N 9,10.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 38%, p.f. 164-185ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,2-1,4 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,69
(m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,55 (m, 1H),
2,8-3,0 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,92
(m, 2H), 4,71 (sa, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,78 (d, J = 8, 1H),
6,82 (d, J = 8, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,08 (m, 1H),
8,29 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 25,72, 27,81, 36,93, 46,67, 49,84, 71,04, 103,97,
106,55, 115,05, 122,04, 125,02, 125,60, 125,73, 126,60, 127,17,
131,17, 132,05, 137,95, 154,79, 157,60, 158,13.
MS (%): 334 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{21}H_{23}N_{3}O.2HCl.1/2H_{2}O.1/4C_{4}H_{8}O: C
60,41; H 6,45; N 9,61. Encontrado: C 60,33; H 6,50; N 9,28.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 57%, p.f. 133-148ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 0,91 (d, J = 6, 6H), 1,65 (septete, J = 6, 1H), 2,37
(d, J = 7, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,56 (sa, 2H), 5,01 (m,
1H), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,59 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H),
7,3-7,5 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,30 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 20,89, 27,19, 62,17, 67,03, 68,54, 104,60, 106,61,
115,26, 122,16, 125,20, 125,66, 125,73, 126,78, 127,05, 131,87,
132,25, 138,04, 152,89, 157,70, 158,04.
MS (%): 348 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{22}H_{25}N_{3}O.2HCl.1/2H_{2}O.C_{4}H_{8}O: C 60,35;
H 7,01; N 8,12. Encontrado: C 60,50; H 7,05; N 8,00.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 93%, p.f. 260-275ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,0-2,3 (m, 8H), 2,305 (s, 3H), 3,15
(m, 2H), 4,59 (sa, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d,
J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 7, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H),
8,09 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 25,81, 35,97, 40,52, 59,84, 69,09, 104,46, 106,38,
115,09, 122,16, 125,00, 125,70, 126,31, 126,47, 127,12, 130,74,
132,39, 137,89, 153,06, 157,79, 158,00.
MS (%): 360 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{23}H_{25}N_{3}O.1/2CO_{2} (esto es, 1/2 carboxilato): C
73,99; H 6,61; N 11,02. Encontrado: C 74,00; H 6,65; N 10,85.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 50%, p.f. 75-90ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 3,34 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,58 (sa,
2H), 5,01 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8, 1H),
6,57 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 7, 1H), 7,3-7,5
(m, 5H), 8,09 (m, 1H), 8,30 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 54,99, 61,12, 66,84, 104,54, 106,57, 107,86, 110,06,
115,18, 122,07, 125,15, 125,63, 126,72, 126,95, 131,79, 132,16,
138,01, 142,28, 151,47, 152,74, 157,49, 157,90.
MS (%): 372 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para
C_{23}H_{22}N_{4}O_{2}: 372,1712. Encontrado: 372,1690.
Se preparó como en el ejemplo 48 usando
R-N-t-BOC-pirrolidin-2-metanol,
seguido de conversión al tosilato y alquilación con
2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)piridina,
desbloqueando después para dar un sólido amorfo marrón, con un
rendimiento de 95%, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,63 (m, 3H), 1,74 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,68 (m,
4H), 2,96 (AB, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,56 (sa, 2H), 6,37
(d, J = 8, 1H), 6,63 (d, J = 7, 1H), 6,67 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J
= 8, 1H), 7,40 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 22,31, 22,77, 23,57, 25,28, 27,91, 28,13, 46,50,
57,42, 70,65, 106,06, 107,50, 114,32, 126,16, 126,80, 133,51,
136,22, 137,67, 156,28, 157,63, 158,72.
MS (%): 324 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{20}H_{26}N_{3}O:
324,2076. Encontrado: 324,2055.
Se preparó como en el ejemplo 24 usando
S-(-)-1-metil-2-pirrolidinmetanol
para dar, después de desbloquear, un sólido de color tostado con un
rendimiento de 88%, p.f. 80-95ºC, \alpha_{D} =
-36,47º (c = 1, CH_{2}Cl_{2}).
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,34 (m, 1H),
2,56 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 4,13 (AB, 2H), 4,63 (sa,
2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 8,10 (m, 1H),
8,31 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 23,00, 28,92, 41,87, 57,79, 64,27, 71,57, 104,06,
106,45, 115,09, 122,07, 124,97, 125,64, 125,73, 126,01, 126,53,
127,20, 131,29, 132,06, 137,89, 154,78, 157,69, 158,07.
MS (%): 334 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{21}H_{23}N_{3}O.1/3H_{2}O: C 74,31; H 7,03; N 12,38.
Encontrado: C 74,11; H 7,19; N 12,22.
Se preparó como en el ejemplo 48 mediante la
siguiente secuencia en cuatro etapas: Primero se alquiló
2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridina
con 2-clorociclohexanona, utilizando el carbonato
de potasio como base, y una cantidad catalítica de yoduro sódico, en
dimetilformamida a 80ºC durante 24 horas, con un rendimiento de
92%. La cetona resultante se convirtió en la oxima metil éter
usando clorhidrato de O-metilhidroxilamina y
trietilamina en metanol a reflujo durante 16 horas, con un
rendimiento de 81%. La oxima éter se redujo después a la amina
usando borano/sulfuro de metilo en tetrahidrofurano a reflujo
durante 2 días, seguido de reflujo en etanol con carbonato sódico y
fluoruro de cesio durante 16 horas, con un rendimiento de 12%. La
amina se desbloqueó después con clorhidrato de hidroxilamina en
etanol acuoso a reflujo, dando el producto final deseado con un
rendimiento de 89% en forma de un sólido marrón, después de su
conversión a la sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,2-1,5 (m, 6H),
1,6-1,9 (m, 6H), 2,70 (m, 4H), 2,94 (m, 1H), 4,49
(m, 1H), 4,55 (sa, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 8, 1H),
6,72 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,43 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 20,3, 22,4, 22,37, 23,7, 23,9, 27,4, 28,2, 30,9, 52,1,
75,8, 106,1, 108,6, 114,4, 126,8, 127,0, 133,1, 136,5, 137,7,
154,9, 157,6, 158,7.
MS (%) 338 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{21}H_{28}N_{3}O:
338,2232. Encontrado: 338,2256.
Se preparó como en el ejemplo 24 usando ácido
L-azetidin-2-carboxílico
como el precursor de
N-t-BOC-azetidin-2-metanol
como reactivo, a añadir a
2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-fluoronaft-il)piridina,
seguido de separación de grupos bloqueantes para dar un sólido con
un rendimiento de 45%, p.f. 135-150ºC.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,33 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 3,4 (sa, 1H), 3,54 (m,
1H), 3,67 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,625 (sa, 2H), 6,45
(d, J = 8, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m,
1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 23,93, 44,25, 57,45, 72,10, 104,39, 106,54, 115,15,
122,00, 125,04, 125,63, 125,73, 126,63, 127,15, 131,50, 132,06,
137,95, 154,59, 157,62, 158,03.
MS (%): 306 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{19}H_{19}N_{3}O.2HCl.3/2H_{2}O.1/2C_{4}H_{8}O: C
56,13; H 6,28; N 9,35. Encontrado: C 56,24; H 6,52; N 9,05.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 24%, p.f. 150-180ºC, como sal
clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 3,29 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,57 (sa,
2H), 5,005 (m, 1H), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,56 (d, J = 8, 1H), 6,83
(d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8, 1H),
7,5-7,6 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,29
(m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,54 (s, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 60,9, 61,4, 66,8, 104,5, 106,6, 115,1, 122,0, 123,4,
125,5, 125,7, 126,7, 126,9, 132,0, 132,2, 133,3, 136,0, 138,0,
148,7, 149,8, 152,7, 157,5, 158,0.
MS (%): 383 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{24}H_{22}N_{4}O.3HCl.3H_{2}O.1/3C_{4}H_{8}O: C
53,39; H 5,95; N 9,83. Encontrado: C 53,22; H 6,18; N 9,43.
Se preparó como en el ejemplo 24, en el que se
añadió
N-BOC-azetidin-3-metanol
a
2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-fluoronaft-1-il)piridina
como en el ejemplo 24D, seguido de la separación secuencial de los
grupos protectores BOC y pirrolilo y de la etapa final para dar la
sal clorhidrato con un rendimiento de 75%, p.f.
88-110ºC.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 3,27 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,25 (d, J =
6, 2H), 4,63 (sa, 2H), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,83 (m, 2H),
7,4-7,6 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 34,2, 49,8, 69,8, 104,2, 106,5, 115,1, 122,0, 125,0,
125,4, 125,6, 125,7, 126,6, 127,1, 131,4, 132,0, 138,0, 154,7,
157,6, 158,1.
MS (%): 306 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{19}H_{19}N_{3}O.2HCl.2H_{2}O.3/2C_{4}H_{8}O: C
57,25; H 7,00; N 8,04. Encontrado: C 57,47; H 7,14; N 8,21.
Se preparó como en el ejemplo 24, con un
rendimiento de 24%, p.f. 97-120ºC, como sal
clorhidrato en tetrahidrofurano.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 3,42 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,015 (m, 2H), 4,62 (sa,
2H), 5,045 (m, 1H), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,57 (d, J = 8, 1H), 6,82
(d, J = 7, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,64
(t, J = 8, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,55 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 61,62, 64,89, 67,10, 104,52, 106,64, 115,14, 122,09,
122,13, 122,42, 125,18, 125,60, 126,73, 126,92, 131,75, 132,16,
136,58, 138,04, 149,30, 152,77, 157,41, 157,76, 157,96.
MS (%); 383 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{24}H_{22}N_{4}O.3HCl.7/4H_{2}O: C 55,08; H 5,49; N
10,70. Encontrado: C 55,44; H 5,61; N 10,31.
Se preparó como en el ejemplo 24 usando
formaldehído en metanol con cianoborohidruro sódico a temperatura
ambiente, con un rendimiento de 30%, p.f.
240-255ºC, como sal clorhidrato en
tetrahidrofurano.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 2,45 (s, 3H), 2,75 (sa, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,99 (m,
2H), 4,96 (m, 1H), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,55 (d, J = 8, 1H), 6,80
(d, J = 7, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 8,03 (m, 1H), 8,28
(m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 45,81, 63,07, 66,19, 104,44, 106,84, 115,08, 121,97,
125,23, 125,43, 125,57, 126,76, 126,87, 131,82, 132,15, 138,14,
152,56, 157,13, 158,05.
MS (%): 306 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{19}H_{19}N_{3}O.2HCl.2H_{2}O: C 55,08; H 6,08; N 10,14.
Encontrado: C 55,34; H 6,01; N 9,82.
Se preparó como en el ejemplo 24, como
subproducto de la reacción usada para la preparación del ejemplo
75, a partir de acetona en metanol, con un rendimiento de 19%, p.f.
120-135ºC, como sal clorhidrato en
tetrahidrofurano.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 0,99 (d, J = 6, 6H), 2,49 (septete, J = 6, 1H), 3,25
(m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,65 (sa, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8,
1H), 6,60 (d, J = 8, 1H), 6,81 (d, J = 6, 1H),
7,4-7,5 (m, 4H), 8,03 (m, 1H), 8,27 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 19,30, 50,44, 58,78, 65,40, 104,52, 106,81, 115,12,
122,00, 125,20, 125,45, 125,56, 126,73, 126,89, 131,78, 132,15,
138,15, 152,66, 157,21, 158,02.
MS (%): 332 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para
C_{21}H_{23}N_{3}O.2HCl.2H_{2}O: C 57,02; H 6,61; N 9,50.
Encontrado: C 57,04; H 6,51; N 9,29.
Se preparó como en el ejemplo 37, usando
4-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno
como material de partida, que se preparó como sigue: Se hicieron
reaccionar 8 g (71,4 mmol) de 2-hidroxipirona
(Syn. Commun., 5, 461, 1975) y 20 ml de ciclohepteno en un
tubo cerrado herméticamente, a 150ºC durante 24 horas, para dar
1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-benzociclohepteno
con un rendimiento de 49,5%, seguido de reacción con acetato de
isopropenilo para dar el acetato de enol, y tratamiento con
2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona
a 90ºC durante 1,5 horas (véase J. Med. Chem., 37, 3.803,
1994) para dar
4-acetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno
en forma de un aceite con un rendimiento de 69%. La hidrólisis con
3,7 equivalentes de hidróxido potásico en polvo en etanol a
temperatura ambiente durante 2 horas dió, después de purificar por
cromatografía en columna, el
4-hidroxi-6,7,8,
9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno
deseado en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 44%.
Las etapas restantes de la secuencia siguieron después el ejemplo
48. La etapa final dió el producto como sal clorhidrato en forma de
un sólido amorfo a partir de éter con un rendimiento de 89%.
RMN-^{1}H (\delta,
CDCl_{3}): 1,58 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 2, 75 (m,
4H), 2,93 (m, 2H), 4,06 (t, J = 6, 2H), 4,48 (sa, 2H), 6,39 (d, J =
8, 1H), 6,62 (d, J = 8, 1H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = 8,
1H), 7,41 (d, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta,
CDCl_{3}): 25,51, 27,36, 27,75, 31,21, 32,46, 46,03, 58,35, 67,
43, 105, 94, 109, 95, 114,72, 127,58, 132,85, 133,74, 137,54,
142,88, 155,43, 157,74, 159, 32.
MS (%): 326 (ion molecular+1, 100).
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula
en la que el anillo A es un anillo condensado de
5-7 eslabones, saturado o insaturado, en el que de
cero a dos de los eslabones del anillo son heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, con
la condición de que dos miembros adyacentes del anillo no pueden
ser
heteroátomos;
X es oxígeno o un enlace;
n es un número entero de dos a seis; y
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{6}),
arilo, tetrahidronaftaleno y aralquilo, en los que el citado arilo y
el radical arilo del citado aralquilo es fenilo o naftilo, y el
resto alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, y en los que el citado alquilo
(C_{1}-C_{6}), el citado arilo, el citado
tetrahidronaftaleno y el resto arilo del citado aralquilo pueden
estar sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes,
seleccionados independientemente de halo, nitro, hidroxi, ciano,
amino, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y (alquil
(C_{1}-C_{4})amino;
o R^{1} y R^{2} forman, junto con el
nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina, azetidina,
piperidina o pirrolidina o un anillo azabicíclico que contiene de 6
a 14 eslabones, 1 a 3 de los cuales son nitrógeno y el resto de los
cuales son carbono;
y en los que los citados anillos de piperazina,
azetidina, piperidina y pirrolidina pueden estar sustituidos
opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{6}),
amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino,
di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, anillos
heterocíclicos de 5-6 eslabones fenilsustituidos que
contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, benzoílo, benzoilmetilo,
bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y
fenoxicarbonilo, y en los que los restos fenilo de cualquiera de
los sustituyentes antes mencionados pueden estar sustituidos
opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente entre
cero y dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halo,
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}), nitro, amino, ciano, CF_{3} y
OCF_{3};
y también R^{1} o R^{2} pueden estar
conectados al grupo (CH_{2})_{n} formando un anillo de 4
a 7 eslabones;
y las sales farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que NR^{1}R^{2} es un anillo de piperidina, azetidina,
piperazina o pirrolidina sustituido opcionalmente o un anillo de
3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilamina;
y en el que los citados anillos de piperazina,
azetidina, piperidina y pirrolidina pueden estar sustituidos
opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente entre
cero y dos sustituyentes, seleccionados independientemente de
alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, alquil
(C_{1}-C_{6})amino, di(alquil
(C_{1}-C_{6}))amino, anillos heterocíclicos de 5
a 6 eslabones fenilsustituidos que contienen de 1 a 4 átomos de
nitrógeno en los anillos, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo,
fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y en el que los
restos fenilo de cualquiera de los sustituyentes antes mencionados
pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes,
preferiblemente entre cero y dos sustituyentes, seleccionados
independientemente de halo, alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{3}, nitro, amino, ciano,
CF_{3} y OCF_{3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que NR^{1}R^{2} forma un anillo azabicíclico que tiene
la fórmula
en las que R^{3} y R^{4} se seleccionan de
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo,
naftilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-C(= O)-, HC(= O)-,
alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C= O)-,
fenil-C(= O)-, naftil-C(= O)- y
R^{6}R^{7}NC(= O) -en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{6});
y
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, naftilo, fenilalquilo
(C_{1}-C_{6}) y naftilalquilo
(C_{1}-C_{6}).
4. Una composición farmacéutica para tratar o
prevenir una afección seleccionada del grupo formado por migraña,
enfermedades inflamatorias, accidentes cerebrovasculares, dolor
agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, daños por
reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico,
depresión, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, demencia
asociada con SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad de
las neuronas, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a
sustancias químicas, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, trauma
de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos
(ARDS), síntomas de tolerancia y abstinencia inducidos por la
morfina, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis,
artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo
de la espina dorsal, enfermedad de Huntington, glaucoma,
degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y
cáncer en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1 que sea eficaz para tratar o
prevenir dicha afección y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
5. Uso de un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 1 y las sales farmacéuticas del mismo para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección
seleccionada del grupo formado por migraña, enfermedades
inflamatorias, accidentes cerebrovasculares, dolor agudo y crónico,
choque hipovolémico, choque traumático, daños por reperfusión,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis
múltiple, demencia asociada con SIDA, enfermedades
neurodegenerativas, toxicidad de las neuronas, depresión,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, dependencias y
adicciones a sustancias químicas, emesis, epilepsia, ansiedad,
psicosis, trauma de la cabeza, síndrome de insuficiencia
respiratoria de adultos (ARDS), síntomas de tolerancia y abstinencia
inducidos por la morfina, enfermedad inflamatoria del intestino,
osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía
dilatada, daño agudo de la espina dorsal, enfermedad de Huntington,
glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía
diabética y cáncer en un mamífero.
6. Una composición farmacéutica para inhibir la
óxido nítrico sintasa (NOS) en un mamífero, de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende una cantidad eficaz, inhibidora de
la NOS de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de una cantidad eficaz, inhibidora de la
NOS, de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación
1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
fabricación de un medicamento para inhibir la NOS en un
mamífero.
8. Una composición farmacéutica para tratar o
prevenir una afección seleccionada del grupo formado por migraña,
enfermedades inflamatorias, accidentes cerebrovasculares, dolor
agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, daños por
reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico,
esclerosis múltiple, demencia asociada con SIDA, enfermedades
neurodegenerativas, toxicidad de las neuronas, depresión, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a
sustancias químicas, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, trauma
de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos
(SRDS), síntomas de tolerancia y abstinencia inducidos por la
morfina, enfermedd inflamatoria del intestino, osteoartritis,
artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo
de la espina dorsal, enfermedad de Huntington, glaucoma,
degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y
cáncer en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz,
inhibidora de la NOS, de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I según la reivindicación 1 o una sal farmacéutica del
mismo para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir
una afección seleccionada del grupo formado por migraña,
enfermedades inflamatorias, accidentes cerebrovasculares, dolor
agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, daños por
reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico,
esclerosis múltiple, demencia asociada con SIDA, enfermedades
neurodegenerativas, toxicidad de las neuronas, depresión,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, dependencias y
adicciones a sustancias químicas, emesis, epilepsia, ansiedad,
psicosis, trauma de la cabeza, síndrome de insuficiencia
respiratoria de adultos (ARDS), síntomas de tolerancia y
abstinencia inducidas por la morfina, enfermedad inflamatoria del
intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación,
cardiomiopatía dilatada, daño agudo de la espina dorsal,
enfermedad de Huntington, glaucoma, degeneración macular, neuropatía
diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero.
10. Los compuestos:
6-(4-{2-[(benzol[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]etil}-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4-difluoro-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3-cloro-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-(4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]-etil}-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4-dicloro-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-(4-{2-[(benzo-[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-etoxi}-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-bencil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-furan-2-ilmetil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-amino-ciclohexiloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(piperidin-3-ilmetoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-furan-2-ilmetil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-amino-ciclohexiloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(azetidin-2-ilmetoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-piridin-3-ilmetil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-piridin-2-ilmetil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(N-metil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(N-isopropil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina.
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