JPS6322075A - １―シクロプロピル―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―ピペラジノ―キノリン―３―カルボン酸類の製造方法 - Google Patents

１―シクロプロピル―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―ピペラジノ―キノリン―３―カルボン酸類の製造方法

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JPS6322075A
JPS6322075A JP62127876A JP12787687A JPS6322075A JP S6322075 A JPS6322075 A JP S6322075A JP 62127876 A JP62127876 A JP 62127876A JP 12787687 A JP12787687 A JP 12787687A JP S6322075 A JPS6322075 A JP S6322075A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種の新規な１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジ
ノ−キノリンー３．−カルボン酸、その製造方法及びそ
の飼料添加物に対する及び殺バクテリヤ剤としての使用
に関する。
■−エチルー６−フルオルー１．４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−ピペラジノ−キノリンー３−カルボン酸が殺
バクテリヤ性を有するということはすでに開示されてい
る（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２３　、１３５８（１９８
０）］。
本発明によれば、一般式 ［式中、Ｒは水素原子、メチル又はエチルを示す］ の１−シクロプロピル−６−フルオｃｙ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリンー３−カ
ルボン酸或いはその塩又は水和物が新規化合物として提
供される。
本発明の化合物は、公知のキノロン−カルボン酸及び７
ザキノロンーカルボン酸よりも優れた抗バクテリヤ作用
を有する０本発明による化合物は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏ
ｓｏｎａｓ　　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含めてグラム
陽性及びグラム陰性バクテリヤに対しで優れた抗バクテ
リヤ活性を示す。
本発明によれば、さらに、 （ａ）式 〔式中、Ｒ１は水素原子を示す〕 の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジしドロー４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸を一般式 〔式中、Ｒは前記の意味を有する〕 のピペラジン又はピペラジン誘導体と反応させるか、或
いは （ｂ）反応態様（ａ）で示したＦがアルキル基を表わす
式（ｎ）の化合物を、所望に応じて酸結合剤（例えばト
リエチルアミン、１．４−ジアザ−ビシクロ（２，２，
２）オクタン又は１．８−ジアザ−ビシクロ（５，４，
０）ウンデク−７−エン）の存在下に、反応態様（ａ）
で定義した式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、そして得
られる７−ピペラジノ−キノロンー３−カルボン酸エス
テルをアルカリ性条件下に加水分解して式（１）の化合
物を製造し、そして反応態様（ａ）又は（ｂ）で得られ
る式（１，１の化合物を所望によってその塩又は水和物
に転化する、本発明の化合物の製造方法が提供される。
反応態様（ａ）は好ましくは希釈剤（例えばツメチルス
ルホキシド、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド、ヘキサメ
チル燐酸トリアミド、スルホラン、水、アルコール又は
ピリジン）中において、２０〜２００℃、好ましくは８
０〜１８０℃の温度で行なわれる。
反応態様（ａ）は常圧下に行なわれるが、特に低沸点溶
媒の場合には昇圧下に行なってもよい、−般に、反応は
約１〜約１００バール、好ましくは１〜１０バールの圧
力下に行なわれる。
この反応態様を行なう際には、式（Ｉｔ）のカルボン酸
又はカルボン酸エステル１モル当たり１〜５モルのフル
キルピベラクン（ピペラジノの場合１〜１５モル）、好
マしくは２〜３モルのフルキルビペラジン（ピペラジン
の場合５〜１０モル）が使用される。
本発明の新規な１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジノルオル−４−オキソーフーピベラジノーキノ
リンー３−カルボン酸の塩及び水和物の中で、製薬学的
に許容しうる塩又は水和物が特に重要であり、また好適
である。
一般式（１）の新規な遊離の１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ、　　−７−
ピペラジノ−キノリンー３−カルボン酸及びその塩及び
水和物はいずれか適当な方法で相互に転化することがで
きる。そのような相互転化法は技術的に既知である。
しかして、式（１）の７−ビベラジノーキノリン＝３−
カルボン酸は、所望により、有機又は無機酸を用いて酸
に転化することができる。塩の生成に適当である酸の例
は、ハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸及びベンゼンスルホン酸
である。
反応態様（ａ）において、７−クロル−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸及びメチルピペラジノを出発
物質として用いる場合、反応の過程は次の反応式で例示
することができる：次のものは本発明による活性化合物
として個々に列挙することができるニア−ピペラジノ−
１７−（４−メチルピペラジノ）−１７−（４−エチル
ピペラジノ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸及びこれらの化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩
又はアルカリ金属塩。
式（１）の出発化合物は、次の反応式に従い、マロン酸
エステル合成により製造することができる：この反応式
によれば、式（■）のマロン酸ジエチルを、マグネシウ
ムアルコレートの存在下に式（Ｒ１）の化合物でアシル
化して、式（■）のアシルマロネートを製造する（Ｏｒ
ｇａｎｉｃｕ転第３版、１９６４年、４３８頁）。
式（Ｉ！＞のアロイル酢酸エチルは、式（■）の化合物
を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を含有する水性媒
体中において部分的に加水分解及び脱カルボキシル化す
ることによって良好な収率で得られ、０−ぎ酸トリエチ
ル／無水酢酸を用いることによって式（Ｘ）の２−（２
，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−３−エ
トキシ−アクリル酸エチルに転化される０式（Ｘ）の化
合物をある溶媒（例えば塩化メチレン、アルコール、ク
ロロホルム、シクロヘキサン又はトルエン）中において
シクロプロピルアミンと反応させると、僅かな発熱反応
によって式（Ｖｌ）の所望の中間体生成物が生成する。
環化反応■→ＩＩ　（Ｒ’＝アルキル）は６０〜２８０
℃、好ましくは８０〜１８０℃の温度範囲で行なわれる
。
ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−ピロ
リドン、スルホラン、ヘキサメチル燐酸　、・トリアミ
ド及び好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを希釈
剤として用いることができる。
カリウムｔ−ブタル−ト、ブチルリチウム、リチウムフ
ェニル、フェニルマグネシウムブロマイド、ナトリウム
エチレート及び特に好ましくはナトリウムヒドリド又は
炭酸カリウムは、この反応段階に対する適当な酸結合剤
である。塩基を１０モル％の過剰量で用いることは有利
である。
上述の合成経路に対する出発物質として使用される式（
Ｎ）の２．４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイルク
ロライド、対応するカルボン酸、及び式（Ｎ）の製造に
必要とされる式（ＸＩ）の３−フルオロ−４，６−ジク
ロロトルエンは、従来の文献に未載の新規物質である。
下記の反応式は、式（Ｘ［）の２．４−ジクロロ−５−
メチルアニリンを出発物質とする上述の前駆体又は中間
体生成物の製造例を示すものである：■　　　　　　　
　　　　　ｎａ この反応式によれば、式（Ｘｌ）の２．４−ジクロロ−
５−メチルアニリンをＮａＮＯ２でジアゾ化し、得られ
るジアゾニウム塩を、ジメチルアミンを用いて式（ｎａ
）のトリアゼンに転化する。
式（ｎａ）のトリアゼンを過剰の無水１１Ｆ中に溶解す
る。この段階でトリアゼンは開裂して２．４−ジクロロ
−５−メチル−ジアゾニウム及びジメチルアミンが生成
する。中間体を分離しないで、この溶液を１３０〜１４
０℃で熱的に開裂し、Ｎ２を遊離させて３−フルオロ−
４，６−ジクロロトルエン■を得る（収率：理論量の７
７．７％）。
式（ＸＩ）の３−フルオロ−４，６−ジクロロトルエン
を、ＵＶ照射下に、１１０〜１６０℃の温度範囲で塩素
化して式（ＸＩ［Ｉ）の２．４−ジクロロ−５−フルオ
ロ−１−トリクロロメチルベンゼンを製造する。
式（Ｘ［［）の化合物を９５％硫酸で加水分解して、式
（ＸＶ）の２，４−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸と
し、これを塩化チオニルで式（■）のカルボン酸−クロ
リドに転化する。
本発明による化合物は、下記の表から明らかなように、
独国特許出願公開明細書第２．８０４．０９７号の化合
物と比較して、グラム陽性及びグラム陰性バクテリヤに
対し、特に良好な抗バクテリヤ作用を示すことに特色を
有する。
また、本発明の化合物はいずれも毒性が低く、雄マウス
に対するＬＤ、。値（経口）は５０００ｓ＋ｇ／に、以
上である。
上述のように、本発明はまた本発明の化合物の太閤及び
獣医薬における用途に関する。
本発明は、本発明の化合物を、活性成分として固体又は
液化した気体の希釈剤との混合物として或いは表面活性
剤の存在丁を除いて分子量が２００より小さい（好まし
くは３５０より小さい）溶媒以外の液体希釈剤との混合
物として含有する製薬学的組成物を提供する。なお、分
子量が２００より小さい溶媒は一最に本発明の化合物に
対する溶解力に劣るので、表面活性剤と組合わせること
により、溶解力と向上させるのが好適である。
更に本発明は、本発明の化合物を活性成分として無菌の
及び／または生理学的に等張の水溶液の形態で含有する
製薬学的組成物を提供する。
また本発明は、本発明の化合物からなる投薬単位形態の
薬剤を提供する。
また本発明は、本発明の化合物を含有する錠剤〔ロゼン
ジ（ＩｏｚｅＢｅ）及び顆粒剤を含む〕、糖衣丸、カプ
セル剤、火剤、アンプル剤または坐薬の形態の薬剤を提
供する。
本明細書において用いる「薬剤」とは、医薬投与に適す
る物理的に分離した一体の部分を意味する０本明細書に
おいて用いるｒ投薬単位形態における薬剤」とは、担体
との混合物として及び／パまたはエンベロブ（ｅｎｖｅ
ｌｏｐｅ）内に含ませた本発明の化合物の１日当りの投
薬量またはその倍数（４倍まで）もしくは約数（１／４
０以上）を各々含有する医薬投与に適する物理的に分離
した一体の部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬量を
含むか或いは例えば１日当りの投薬量の−７２、′へ訊
もしくは１八を含むかによって、投与する薬剤はそれぞ
れ１日に１回または例えば２．３もしくは４回となろう
。
本発明による製薬学的組成物は例えば軟膏、ゲル、塗布
剤、クリーム、スプレー（エーロゾルを含む）、ローシ
ョン、水性もしくは非水性稀釈剤中の活性成分の懸濁液
、溶液及び乳液、シロップ、顆粒または粉末の形態をと
ることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び火剤に成形するのに適し
た製薬学的組成物（例えば粒剤）に使用しうる稀釈剤と
しては次のものが含まれる：（ａ）充填剤及び伸展剤、
例えば澱粉、砂糖、マンニトール及びケイ酸＝（ｂ）結
合剤、例えばカルボキシルメチルセルロース及び他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン；（Ｃ）潤滑剤、例えばグリセリン；（ｄ
）崩壊刑例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリ
ウノ弓（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（「）再
吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（ｇ）
表面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリンモノ
ステアレート；（ｈ）吸着担体、例えばカオリン及びベ
ントナイト：（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン
酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム並びに固体
のポリエチレングリコール。
本発明の製薬学的組成物からつくった錠剤、糖衣丸、カ
プセル剤及び火剤には普通の被覆、エンベロブ及び保護
基質を含まぜることができ、これらは不透明化剤を含む
ことができる。それらは活性成分のみを或いは好ましく
は腸管の特定の部分において、可能ならば長時間に亘っ
て放出するように構成することができる。被覆、エンベ
ロブ及び保護基質は例えば重合体物質またはロウからつ
くることができる。
また活性成分を上記稀釈剤の１種または数種と共にマイ
クロカプセル状につくることができる。
坐薬に成形するために適する製薬学的組成物に使用しう
る稀釈剤は、例えば普通の水溶性稀釈剤、例えばポリエ
チレングリコール及び脂肪（例えば、ココア油及び高級
エステル〔例えばｃｐｓ−脂肪酸とＣｌ４−アルコール
〕）またはこれらの稀釈剤の混合物であることができる
。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである製薬学的組成物
には、例えば普通の稀釈剤、例えば動物性及び植物性脂
肪、ロウ、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベン
トナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛またはこれらの
物質の混合物を含ませることができる。
粉剤及びスプレーである製薬学的組成物には、例えば普
通の稀釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸
化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末
またはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
エーロゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤例えばク
ロルフルオロ炭化水素を含ませることができる。
溶液及び乳液である製薬学的組成物には、例えば普通の
稀釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合を除いて、分
子址２００以下の上記の溶媒は除外する）、例えば液媒
、溶解剤及び乳化剤を含ませることができる；かかる稀
釈剤の特定の例は、水、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、炭素エチル、酢酸エチル、ベンジルアル
コール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール
、１．３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド
、油、例えば綿実油、南京豆油、グリセロール、テトラ
ヒドロフリフリルアルコール、ポリエチレングリコール
及びゾルビトールの脂肪酸エステルまたはこれらの混合
物である。
非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそして適当
には血液等張にすべきである。
懸濁液である製薬学的組成物には、Ｖ通の稀釈剤、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、表面
活性剤（例えばエトキシル化イソステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンソルビット及びソルビタンエステ
ル）の如き液体稀釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸
化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント
またはこれらの混合物を含ませることができる。
また全ての本発明による！！Ａ薬学的組成物には着色剤
及び保存剤並びに芳秀及び風味添加物（例えばはっか油
及びユーカリ油）及び甘味剤（例えばサッカリン）を含
ませることができる。
本発明による製薬学的組成物は一最に活性成分を全組成
物の０．１〜９９．５重量％、普＃０．５〜９５＠景％
の濃度で含有する７ 本発明の化合物に加えて、本発明による製薬学的組成物
及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
もできる。また該組成物は本発明の化合物の複数を含む
こともできる。
４：発明の薬剤におけろ稀釈剤は本発明の製薬学的組成
物について−Ｅに述べたいずれかの稀釈剤であることが
できる。かかる薬剤は華独の稀釈剤として分子址２００
よりも小さい溶媒を含むことができる。
本発明による薬剤を構成する分離した一体部分は一倦に
、その形状または包装の理由により、医薬投与に適合し
９、且つ例えば次のものであることができる：錠剤（ロ
ゼンジ及び顆粒を含む）、火剤、糖衣丸、カプセル剤、
坐薬及びアンプル削。
これらの形態のあるものは活性成分を除放性にすること
ができる。カプセル剤の如きものは保護エンベロブを含
み、これは薬剤部分を物理的に分離し、そして、一体に
させる。
本発明の薬剤の好適な有効投与・量は１へ・５０ＩＩ１
ｇ／にビ体重であり、１日３回３〜ｌＯ日間にわたって
投与することができる。また８本発明の薬剤の好適な投
与経路は経口であるが、非経口的にも投与することがで
きる。
上記の製薬学的調製物及び薬剤の製造は本分野において
は既知の方法によって、例えば１種もしくはそれ以上の
活性成分とＩＭもしくはそれ以上の稀釈剤とを混合して
製薬学的組成物（例えば顆粒）とつくり、次に該組成物
を薬剤（例えば錠剤）にすることによって行なわれる。
更に本発明は、本発明の化合物を、単独で、または稀釈
剤との混合物として、或いは上記薬剤の形態で人間及び
人間以外の動物に投与して該動物における上記の病気を
防除（予防、救済及び治療を含む）することができる。
本発明は、本発明の化合物を、飼料添加物−担体との混
合物として含有する飼料添加物を提供する。かかる飼料
添加物は、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ等
の家ＭＭｉ：ニワトリ、アヒル、ガチョウ、カモ、七面
鳥、ウズラ等の家禽類等の動物に使用することができ、
これにより、これら動物における体重の増加、飼料消費
及び効率の改善を図ることができる。
次のγ鞄例により本発明を更に説明する。
家（ｖ！１例１ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオＣＪ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸２０ｇ、Ｎ−メチルピペラジン２８．５ｇ及び無水ジ
メチルスルホキシド１２０＋＊１の混合物を１．５時間
１３５〜１４０℃に加熱した。溶媒を微真空下に留去し
、残渣をＨ，Ｏ約５０−ｊ中に懸濁させた。懸濁液を吸
引枦遇し、残渣をＩ目、０で洗浄し、８０℃の真空乾燥
室中においてＣａＣＬで乾燥し、グリコールモノメチル
エーテルから再結晶させた。この結果２４８〜２５０℃
で分解する１−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４
−ジヒドロ−７−（４−メチルピペラジノ）−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸１４．８ｇを得た。
実施例２ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
１９．７ｇ、無水ピペラジン３０゜１ｇ及びジメチルス
ルホキト１００ｍ１の混合物を２時間１３５〜１４０℃
に加熱した。溶媒を微真空下に留去し、残渣をＨ２Ｏ中
に懸濁させ、吸引戸別し、水洗した。更に精製するため
に、湿った粗生成物を水１００ｍＺと共に沸とうさせ、
室温で吸引炉別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、重量が恒量となる
まで１００℃の真空乾燥室中においてＣａＣｌ□により
乾燥した。この結果、２５５〜２５７℃で分解する１−
シクロプロピル−６−フルオロ−］、］４−ジヒドロー
４−オキソー７−ピベラジノーキノリン＝３カルボン酸
１９．６ｇを得た。
実施例２に従って製造した化合物を、熱１０％塩酸５０
−１に溶解した。Ｐ液にエタノール１５０１１１を添加
し、混合物を氷冷し、生成物を吸引炉別し、アルコール
で洗浄し、１００℃で真空下に乾燥した。この結果、１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリンー３−カルボン
酸塩酸塩１８゜５ｇを３０８〜３１０℃で分解する無色
の結晶として得た。
実施例３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−ピペラジ、ノーキノリン−３−カル
ボンａ１．２ｇ、ヨウ化エチル１．１３ｇ、トリエチル
アミン０．７３ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２
０社を２．５時間７０〜８０℃に加熱１．た、溶媒を真
空下に留去し、残渣を水中に懸濁させた。生成物を吸引
炉別し、Ｈ２Ｏでゆすぎ、白土上で加圧濾過した。この
結果、３０６℃で分解する１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−（エチルピペラジノ）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のヨー？化水
素酸塩１．１５ｇを得た。
出発物質として用いた７−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸を次のように製造した： マグネシウムリボン２４．３ｇを無水エタノール５０−
ｅに懸濁させた。四塩化炭素５ｍｌを添加し、反応が始
まったとき、マロン酸ジエチル１６０ｇ、無水エタノー
ル１００ｄ及び無水エーテル４００社を滴々に添加した
。この結果激しい還流が観察された０反応が終った後、
混合物を更に２時間溝どう下に加熱し、次いでドライア
イス／アセトンで−５〜−１０℃に冷却し、この温度で
２．４−ジクロロ−５フルオロ−ベンゾイルクロライド
２２７．５　ｇの無水エーテルｌｏｏｍｌ’中溶液を滴
々にゆっくり添加した。この混合物を０〜−５℃で１時
間撹拌し、夜通しに亘って室温にもっていき、　　　“
そして氷水４００１及び′ａ硫ｐ２Ｔｉｍｌの混合物を
水冷し７ながら導入した。相を分駈し、エーテルで２同
抽出した。併せたニーデル溶液を飽和ＮａＣ１溶液で洗
浄し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し、溶媒を真空下に除去した
。２．４−ジグ１フ０−５−フルオローベンゾイル−マ
ロン酸ジエチル３４９．５ｇを粗生成物として得た。
［２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル−マロン
酸ジエチル３４．９ｇの水５０＠１中乳化液にｐ−トル
エンスルホン酸０．１５ｇを添加しな。
この乳化液を激しく撹拌しながら３時間沸点下に加熱し
、次いで冷却して塩化メチレンで数回抽出し、併せたＣ
ｌ１２Ｃ１２溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎ
ａ２５Ｏ＜で乾燥し、溶媒を真空下に留去した。
オロベンゾイル酢酸エチル２１．８ｇを得た。
２、・１−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル酢酸エチ
ル２１．１ｇ、ｏ−ぎ酸エチル１６．６５ｇ及び無水酢
酸１８．５５　ｇの混合物を２時間、１５０゛Ｃに加熱
した。次いで揮発性成分を水流ポンプの真空下に、最後
に微真空下に、１２０°Ｃの浴温において留去した。租
２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）
−３−エトキシアクリル酸エチル２５．２ｇが残った。
これは次の反応に対して十分純粋であった。曝離した純
粋な生成物の屈折１！：ηせ＝１．５４４０２−（２，
４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−３−エトキ
シ−アクリル酸エチル２４゜９ｇのエタノール８０社中
溶液に、シクロプロピルアミン４．３ｇを氷冷月つ撹拌
しなから滴々に添加した。発熱反応が終ったとき、混合
物を更に１時間撹拌し、溶媒を真空下に留去し、残渣を
シクロヘキサン／石油エーテルから再結晶させた。
融点８９〜９０℃の２−（２，４−ジグ１コロー５−フ
ルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アク
リル酸エチル（Ｒ’＝ＣＪｓ）　２２．９　ｇを得た。
２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイン）−
３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチル（Ｒ’＝
Ｃ２Ｈｓ）３１．９　ｇの無水ジオキサン１００ｍ／中
溶液に、８０％水素化ナトリウム３．４４ｇを水冷且つ
撹拌しながら一部ずつ添加した。
次いで混合物を室温で３０分間、次いで還流下に２時間
撹拌し、ジオキサンを真空下に留去した。
残渣（４０，３ｇ＞を水１５０ｎ＋／に懸濁させ、苛性
カリ６．６５　ｇを添加し、混合物を１，５時間還流さ
せた。暖溶液を濾過し、残渣を）１２０でゆすいだ１次
いで炉液を、準濃塩酸を用いて、水冷しながらｐｌ＋＝
１〜２の酸性にし、真空下に戸別し、水洗し、１００℃
で真空下に乾燥した。この方法で融点２３４〜２３７℃
の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸（Ｒ’＝ｌ＋）２７．７ｇｆ！：ｆ％な。
実施例４ １−エチルピペラジン（２）１１．８　ｇ　（約０．１
モル）を７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチルエステル（１）１５．５ｇ（０，０５モル
）のジメチルスルホキシド６０ｍ１中の溶液に加え、そ
の混合物を次いで１５０℃に５時間加熱する。その熱溶
液を水中に注ぎ。
沈澱を濾過し、水で充分に洗浄し、１００″Ｃにて真空
中で乾燥する。■収量：１４．５ｇ。
トルエン７′軽ベンジンから再結晶後、融点１８５〜１
８７’Ｃの１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−１−ピペ
ラジニル）−３−キノリンカルボン酸エチルエステル（
３Ｎ２．２ｇが得られる。
同様の方法により、融点２０２〜２０４℃の１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（４−メチル−］−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸エチルエステルが得られる（２−の代り
に１−メチル−ピペラジンを用いて）。
１の３．８ｇ　（０，０１モル）を水１００ｍ１及び水
酸化カリウム０．６２　（０，０１１モル）と共に還流
下に３０分間加熱煮沸する。
その溶液を室温で沢過し、氷酢酸でｉ＋Ｈを７．５に調
製する。沈澱を冷たい状態でＦ刑し、水で充分に洗浄し
、１００℃にて真空中で乾燥する。融点２２８〜２２９
℃の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸（４）３．１ｇが得られ
る。
同様の方法により、融点２４８〜２４９℃（分解）の１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
３−キノリンカルボン酸が得られる。
本発明は、本発明の活性化合物の製薬学的に許容しうる
バスオプレカーサも包含する。
本明細書の目的に対して、本発明の活性化合物の「製薬
学的に許容しうるバスオブレカーサ」とは、活性化合物
と異なる構造式を有するか、そｈにも拘らず動物又は人
間に投与したとき、患者の体内で該活性化合物に転化す
る化合物を意味する。
実施例Ａ 本実施例は本発明による錠剤の処方を示すものである： アビセル（＾ｖｉｃｅｌ）　　　　　　　　　　　４９
．０ｗ＋ｇ湿ったトウモロコシでんぷん　　　　　１４
．０ｍｇスノーフレイク（Ｓｎｏｗ　Ｆｌａｋｅ＞１２
０１９Ｋ　　　８．Ｏｅ＋ｇラッカーコーティング： ＨＰＭセルロース１５ｃｐ　　　　　　　　　　　３．
０ｍｇポリワックス（Ｐｏｌｙｗａｘ）４０００　　　
　　　１．０ｍｇ二級化±夕ツ　　−　　　　　　　　
　１＝勧？＝ラツカーコーテイングした錠剤　　　：（
５５，ＯＢ実施例Ｂ 本実施例は本発明の飼料添加物の効果と説明するもので
ある。
釦−拭ｊ−法一 供給動物をケージに入れ、３〜５日飼う。試験は合計１
４日間である。この期間中動物に試験化合物が１０．２
５．５０．１００及び２５０　ｐｐｍの投与、鼠で混合
された飼ｔ↓を与える６１１の対照試験（試験化合物を
３まない飼料使用）も行なう。
試験の開始時において］試験群の！＃Ｊ物はずべて同じ
初ＩＩＩ体重を有する。
体重゛の増加率、飼料消費及び飼料利用率を評価基準と
して用いる。結果を後記表に示す。
−リーＬ勤勧竹−作盈−び−８ノー 動物：ブロイラー；仕分けした肥育中の雑種、雄 １試験につき２４羽（４Ｘ６） 体重５０〜６５ｇ 飼＄１：抗生物質又はコクシジウム抑制薬を含まない次
の組成のＨ（ｌｖｅｌｅｒ　Ｋ１１ｋｃｎａｌｌｅｉｎ
ｆｕｔｅｒ　Ｋ＾５７： 有」−り定−威一分じ− ■タンパク　　　　　　　　　　１８１粗繊維分　　　
　　　　　　　　７ｚ 灰分　　　　　　　　　　　　　８ｚ カルシウム　　　　　　　　　　１ｚ リン成分　　　　　　　　　　　０．７＄岨−成上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチルを示す〕の１−シ
    クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
    オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸或
    いはその塩又は水和物である化合物。 ２、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
    ドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カ
    ルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
    ドロ−４−オキソ−７−（４−メチルピペラジノ）−キ
    ノリン−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ４、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
    ドロ−４−オキソ−７−（４−エチルピペラジノ）−キ
    ノリン−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II−１） の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
    ，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
    酸を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチルを示す〕のピペラ
    ジン又はピペラジン誘導体と反応させ、そして得られる
    化合物を所望によりその塩又は水和物に転化することを
    特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチル基を示す〕の１−
    シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
    −オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸
    或いはその塩又は水和物の製造方法。 ６、反応を希釈剤の存在下に行なう特許請求の範囲第５
    項記載の方法。 ７、反応を２０〜２００℃の温度で行なう特許請求の範
    囲第５項又は第６項記載の方法。 ８、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II−２） 〔式中、Ｒ＾１はアルキル基を示す〕 の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
    ，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
    酸エステルを一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチルを示す〕のピペラ
    ジン又はピペラジン誘導体と反応させ、得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ及びＲ＾１は前記の意味を有する〕の７−ピ
    ペラジノ−キノロン−３−カルボン酸エステルをアルカ
    リ性条件下に加水分解し、そして得られる化合物を所望
    によりその塩又は水和物に転化することを特徴とする一
    般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは前記の意味を有する〕 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
    ロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カル
    ボン酸或いはその塩又は水和物の製造方法。 ９、反応を酸結合剤の存在下に行なう特許請求の範囲第
    ８項記載の方法。 １０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチルを示す〕の１−シ
    クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
    オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸或
    いはその塩又は水和物を活性成分として含有することを
    特徴とする抗菌剤。 １１、活性成分を、固体又は液化した気体の希釈剤との
    混合物として或いは表面活性剤が存在する場合を除いて
    分子量が２００より小さい溶媒以外の液体希釈剤との混
    合物として含有する特許請求の範囲第１０項記載の抗菌
    剤。 １２、活性成分を無菌の又は生理学的に血液等張の水溶
    液の形で含有する特許請求の範囲第１０項記載の抗菌剤
    。 １３、投薬単位形態にある特許請求の範囲第１０項記載
    の抗菌剤。 １４、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、アンプル剤又
    は坐薬の形態にある特許請求の範囲第１３項記載の抗菌
    剤。 １５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチルを示す〕の１−シ
    クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
    オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸或
    いはその塩又は水和物及び飼料添加物−担体からなるこ
    とを特徴とする飼料添加物。
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