JPS5874667A - １−シクロプロピル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノキノリン−３−カルボン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は，ある棟の新規なｌ−シクロデμビルー６ーｈ
フルオルーｌ，４−ジヒドロー４−オキソ−７−ピペラ
ジノ−キノリン−３ーカルがンば。

その製造方法及びその飼料添加物κ対する及び殺バクテ
リヤ剤としての便用κ関する。

１−エチル−６−７ルオル−１．４−Ｓ／ヒド■−４−
オキソー７−ピペラジノ−キノリン−３−カルーン酸が
殺バクテリヤ性を有するということはすテＫＮ示ｉＪｔ
Ｌテイル（　Ｊ．Ｍａｄ．　Ｃｈａｍ．　２　３　。

１８５８（１９８０））＠ 本発明κよれば、一般式 〔式中，には水掘原子，メチル，エチル又はＩ−とド四
キシエチルヲ示ス〕 Ｏｌ−シクロプロビル−６−７ルオルーｊ，４−ジヒド
ロ−４−オキソーフービペラゾノーキノリン−３−カル
ＩＩｅンは或いはその塩又は水ｙＲＪ物が新規化合物と
して提供される。

本＠明の化合物は、公知のキノμンーカルｇン咳及びア
ブキノロン−カルがンばよりも優れた抗バクテリヤ作用
を有する．本発明による化合物は縁膿一（Ｐａａ＊ｄｏ
ｗｏｎａａ　ａｍｒａｇｉｎｏａａ）を含めてダラム陽
性及びダラム陰性バクテリヤに対して優れた抗バクテリ
ヤ活性を示す。

本発明によれば，さらκ。

（Ｇ）式 〔式中、Ｒ１は水素原子を示す〕 の７−り■ルー▲ーシクｖｓｆ■ぜルー６−７ルオル−
１．４−ソヒ′ドロー４ーオキソーキノリンー３−カル
がン威を一般式 〔式中．Ｒは前記の意味を有する〕 のビペラＶン又はｅペラｖｙｍ導体と反応させるか，或
いは （＆）　　反応態様（ａ）で示し九Ｒ１がアルキル基を
表わす式（１）の化合物を，所望κ応じて酸結合剤（例
えばトリエチルアＱ　／　＊　１　＠　４−シアデービ
シクロ（！！！）オクタン又は１．８−ジアデービシ．
／し（＆４０）’ウンデクー、７−エン）の存在下に，
反応態様（ａ）で定義した式（厘）の化合物と反応−せ
，そして得られるフービペラＶノーキノｇン●Ｓ＠ーカ
ル＊ｙｍエステルをアルカリ性条件下に加水分解して式
（鳳）の化合物を製造し，そして反応態様（ａ）又は（
＆）で得られる式（１）の化合物を所望によってその塩
又は水和物κ転化する。

本発明の化合物の製造方法が提供される。

反応態様（ロ）は好ましくは希釈剤（例えばジメチルス
ルホΦシド，Ｎ，Ｎージメチルホル▲ア電ド。

へΦサメチル燐酸トリア電ド，スルホラン，水。

アルコール又はピリジノ）中において，２０〜１００℃
，好ましくは８０Ｎ１８０℃の温度で行なわれる。

反応一様（ロ）は、常圧下κ行なわれるが，特に低沸点
溶媒の場合ＫＩＩｉ昇圧下に行なってもよい．一般に，
反応は約１〜約１００パール，好ましくは１〜１０パー
ルの圧力下に行なわれる。

この反応一様を行なう際には，式（１）のカル＊ｙｍ又
はカルーン酸エステル１モル当シ１〜Ｓモルのアルキル
ビペラジン（ピベラＶンの場合ｌ〜Ｉｓ％ル）、好まし
くは２〜３モルのフルキルピペラジン（ピペラジンの場
合５〜１０モル）が使用される。

本発明の新規な１−シフログ冒ビル−６−フルオル−１
，４−ジノルオル−４−オΦソーフーピベラＶノーキノ
リン−３−カルｆノ酸塩及び水和物の中で、製薬学的に
許容しうる塩又は水和物が特に１！要であり、また好適
である。

一般式（１）の新規か遊離の１−シクμプロピル−６−
フルオル−１，４−ジヒド覧−４−オキソ−７−ビペラ
ゾノーキノリンー３−カルぎン戚及びその塩及び水和物
はいずれか適当な方法で相互に転化することができる。

そのような相互転化法は技術的に公知である。

従って１式（１）の丁−ビペラＶノーキノリンー３−°
カルｓｙ＊は、所望によ）、有機又は無機酸を用いて絨
に転化することができる。塩の生成に適当である酸の例
は、ハロダン化水素峡例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水嵩＃１％硫酸、酢酸。

クエン酸及びベンゼンスルホン酸である。

反応態様（ａ）　において、７−クロル−１−シクロプ
ロピル−６−フルオル−１，４−ゾヒドｏ−４−オキソ
−キノリン−３−カルがン酸及びメチルビペラシンを出
発物質として用いる場合、反応の過程は次の反応式で例
示することができる一〇 次のものは本発明による活性化合物として個々に列挙す
ることができるＩ７−ピペラジノ−，７−（４−メチル
ピペラジノ）−、ツー（４−エチルビペラＶ））−、β
−（４−β−とド四キシエチルビペツジノ）−１−シフ
四プμビル−６−フルオル−１，４−ジヒドａ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルがン酸及びこれらの化合物の
製薬学的に許容しうる酸付加塩又はアルカリ金属塩。

式（厘）の出発化合物は１次の反応式に従い。

ｉロン酸エステル合成によ）製造することができる８ この反応式によれば、式（■）のマレンばジエチルを、
マダネシウムアル；レートの存在下に式（Ｗ）の化合物
でアシル化して１式（■）のアシシマ９ネートを製造す
る（Ｏｒｇａ％１ｅｔｓ惧、第３版、１９６４年、４３
８頁）。

式（Ｉｃ）のア鴛イル酢酸エチルは１式（Ｎｌ）の化合
物を、触媒菫のｐ−トルエンスルホン酸を含有する水性
謀体中において部分的に加水分解及び脱力ルーキシル化
することによりて良好な収率で得られ、・−ぎ威トリエ
チル／無水酢酸を用いることによって式（Ｘ）の２−（
ｇ、４−シクロルー５−フルオル−ベンゾイル）−３−
エトキシ−アクリル畝エチルに転化される０式（Ｘ）の
化合物をある溶媒（例えは塩化メチレン、ア＃コール。

クリ四ホルム、シクロヘキサン又ハ）ルエン）中にオラ
テシクロプロｅルアミンと反応させると。

僅かな発熱反応によって式（ｌの所望の中間体生成物が
生成する。

楓化反応鷺→Ｉ（Ｒ１＝アルキル）は６０〜２８０℃、
好ましくは８０〜１８０℃の温度範囲で行なわれる。

ジオキサン、ｙメチルスルホキシド、Ｎ−メチルービ鴛
りＰン、スルホラン、ヘキサメチル燐酸トリアさド及び
好ましくはＮ、Ｎ−ノメチルホルムアｔｐを布釈剤とし
て用いることができる。

カリウムｔ−ブタル−ト、ブチルリチウム。

リチウムフェニル、フエエルマグネシウムプロマイド、
ナトリウムエチレート及び特に好ましくはナトリウムヒ
ドリド又は炭酸カリウムは・、この反応段階に対する適
当な酸結合剤である。塩基を１０七ル饅の過′＠量で用
いることは有利である。

上述の合成経路に対する出発物質として使用される式（
ｌの２．４−ジクロル−５−フルオル−ペンジイルフレ
ライド、対応するカルがン鍍。

及び式＜Ｗ）の製造に必要とされる式（）［）の３−フ
ルオル−４，６−８／クロルトルエンは、未だに文献上
知られておらず１本発明の更なる主題を下記の反応式は
１式（）Ｉ）の！、４−ｔ／クロルー５−メチルアニリ
ンを出発物質とする上述の前駆体又は中間体生成物の製
造例を示すものである暑）Ｉ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ｙａａ１ この反応式によれば１式（）ｌ）の２．４−ｔ／ジクロ
ル５−メチルアニリンをＮａＮ０．でジアゾ化し、得ら
れるジアゾニウム塩を、ジメチルアミンを用いて式（Ｘ
ｌａ）のトリアゼンに転化する。

式（）ｌａ）のトリアゼンを過剰の無水ＨＦ中に溶解す
る。この段階でトリアゼンを開裂して２゜４−ノンミル
−Ｓ−１チル−ジアゾニウム及びＶメチルアミンを得る
。中間体を分離しないで、この溶液を１３１０〜１４０
℃で熱的にＨ裂し、Ｎ。

を遊離させて３−　フルオル−４，６−ジクロルトルエ
ンｘｔ得る（収率寡理論蓋の７７．７チ）。

式（１）の３−フルオル−４，ｇ−８／クロルトルエン
を、ＵＶ照射下に、１１０〜１６０℃の温度範囲で塩素
化して式（Ｘ厘）の！、４−Ｎクロルー５−フルオルー
１−ト’Ｊり四ルーメチルベンゼンを製造する。

式（ｘｍ）の化合物を９５９６硫鍬で加水分解して１式
（ＸＶ）の２，４−ｙり四ルー５−フルオル安息香酸と
し、これを塩化チオニルで式（ＩＱカルｆ）酸−クロリ
ｙに転化する。

本発１ｊｌｌＫ、よる化合物は、下記の訟から明らかな
ように、１９８０年９月３日付は独国特許１ｍ菖Ｐａ　
ｏ　ａ　ｓ　ｌ　Ｂ　？、　ｓ号及ヒＭＷ％許出願公Ｎ
！４細書第２．８０４０９？号の化合物と比較して、ダ
ラム陽性及びダラム隘性バクテリヤに対し％％に良好な
抗バクテリヤ作用を示すことに特色を有する。

上述のように１本＠明はまた本ダ６明の化合物の人間及
び獣医薬における用途に関する。

本発明は１本発明の化合物を、活性成分として固体又は
液化気体希釈剤と混合して或いは表面活性剤の存在下を
除いて分子量が２００よシ小さい（好ましくはａＳＯよ
シ小さい）ｆ８媒以外の液体希釈剤と混合して含有する
製薬学的組成物を提供する。

更に本発明は１本発明の化合物を活性成分として無菌の
及び／または生理学的に等張の水溶液の形態で含有する
製薬学的組成物を提供する。

また本発明は１本発明の化合物からなる投薬単位形態の
薬剤を提供する。

また本発明は１本発明の化合物を含有する錠剤〔四ゼン
ｙ（ｌｏｚｅｎｇｅ〕及び−粒剤を含む〕、糖衣光、カ
プセル剤、丸剤、アンプル剤または生薬の形態の薬剤を
提供する。

本明細書において用いる「薬剤」とは、ｈ薬投与に適す
る物理的に分離した一体の部分を意味する０本明細書に
おいて用いる「投薬単位形態における薬剤」とは、担体
との混合物として及び／ｉたはエンペロブ〔ｎνｓｉｏ
ｐｍ）内に含ませた本発明の化合物の１日当シの投薬Ｉ
Ｉｋまたはその倍数（４倍まで）もしくは約数（１／４
０以上）を各々含有する医薬投与に適する物理的に分離
した一体の部分を意味する。薬剤が１日当〕の投薬蓋を
含むか或いは例えば１日商）の当県量ｏｉ、％屯しくは
Ｖ４を含むかによって、投与する薬剤はそれぞれ１日に
１回または例えば２，３もしくは４回となろう。

本発明による製薬学的組成物は例えば軟膏、ｒル、塗布
剤、クリーム、スプレー（ニー四ゾルを含む゛）、ロー
ション、水性もしくは非水性稀釈剤中の活性成分のｒｔ
ｔＡ涌液、溶液及び乳液、シロラグ。

顆粒または粉末の形態をとることができる。

錠剤、糖衣光、カプセル剤及び丸剤に成形するために％
適合した製薬学的組成物（例えば粒剤）に使用しうる稀
釈剤としてｉ次のものが含まれる・（ａ）充填剤及び伸
展剤１例えば澱粉、砂糖・ｉンニトール及びケイ１１　
ｌ　（６）結合剤１例えばカル〆キシルメチルセルロー
ス及び他のセルロース誘導体。

アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルビ薗リドンＩ（
ｃ）ｒｌ滑剤、例えばグリセリン１（ｄ）崩壊剤例えば
寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム謬（＃）ｆ
ＩＮ解遅延剤１例えばパラフィンＩω再吸収促進剤１例
えば側四級アンモニウム化合物８ω）表面活性剤１例晃
ばセチルアル；−ル、グリセリン七ノ、Ｘ？７１／　−
）　＋（Ｋ、吸腐担体１例えばカオリン及びベントナイ
トｌＴｈ滑剤１例えばタルク、ステアリン鍍カルシウム
及びステアリン欧マグネシウム並びに固体のポリエチレ
ングリコ」ル。

本発明の製薬学的組成物がらりくった錠剤、糖衣光、カ
プセル剤及び丸剤には普通の被覆、エンペロブ及び保−
基質を含ませることができ、これらは不透明化剤を含む
ことができる。それらは活性成分のみを或いは好ましく
は腸管の特定の部分において、ｂ」能ならば長時間に亘
って放出するようＩ／ｃ構成することができる。被蝋、
エンペロ！及び保護基負は例えば重合体物質またはセラ
からつくることができる。

また活性成分を上記稀釈剤の１１１または数種と共にｉ
イクロカプセル状にっくることができる。

生薬に成形するために適する製薬学的組成物に使用しう
る稀釈剤は、例えば晋通の水溶性希釈剤。

例えばポリエチレングリ；−ル及び脂肪（例えば、コー
ア油及び高級エステル〔例えばｃｓ＠−脂肪酸とＣｕ１
−アルコール〕）またはこれらの希釈剤の混合物である
ことができる。

軟膏、ｍ布削、クリーム及びｒルである製薬学的組成物
には、例えば普通の稀釈剤１例えは動物性及び植物性脂
肪、ロウ１．パラフイン、澱粉、トラガカンＦ、セルロ
ースＩ導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベ
ントナイト、ケイ酸、タルク及び欧化亜鉛またはこれら
の物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーである製薬学的組成物には、例えば普
通の稀釈剤１例えばラクトース、メルク、ケイ酸、水酸
化アルミニウム、ケイ威力ルシウム及びポリアミド粉末
またはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

エージゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤例えばク
ロルフルオル炭化水嵩を含ませることができる。

浴液及び乳液である製薬学的組成−には１例えは普通の
稀釈剤（勿論１表面活性剤が存在する場合を除いて１分
子鴛２００以下の上記の溶媒は除外する）１例えば液媒
、溶解剤及び乳化剤を含ませることができる膠かかる稀
釈剤の特定の例は、水、エチルアルコール、イソグロビ
ルアルコール。

災累エチル、酢酸エチル、ベンノルアル；−ル、ペンジ
ルベンゾエート、プロピレンダリコール、１．８−プチ
レングリー−ル、ゾメチルホルムアミド、油〔例えば綿
実油、南京豆油、ダリ七シーに、テトラヒドロフリフリ
ルアルコール、ポリエチレングリスール及びソルビトー
ルの脂肪酸エステルまたはこれらの混合物である。

非経口投与に対しては浴液及び乳液は無菌にそして適轟
には血液等張にすべきである。

縁濁液である製薬学的組繊１ｔｌｌｌｃｋム普通の稀釈
剤、例りは水、エチルアルコール、プロピレンダリコー
ル、表部活性剤（例えはエトキシル化４ソステアリルア
ル；−ルウポリオへシエ≠レンツ。

げット及びソルビタンエステル）り如き液体稀釈剤、微
結晶性セルロース、メタ水献化アルミニクム、ベントナ
イト、属人及びトラガヵントまたはこれらの混合物を含
ませることができる。

また全ての本発明による製薬学的組成物には着色剤及び
保存剤並びに芳香及び風味添加物（例えばはっか油及び
ニーカリ油）及び甘味剤（例えばサッカリン）、を含ま
せることができる。

本発明による製糸学的組成物は一般に活性成分を全組成
物のα１〜９９．５重音チ、普通α５〜９ｓ重量−の良
度で含有する。

本発明の化合物に加えて１本発＠１による製薬学的組成
物及び薬剤には他の薬剤的に活性なイ、ヒ合物を含ませ
ることもできる。また該組成物は本発明の化合物の複数
を含むこともできる。

本発明の薬剤における全ての稀釈剤は本発明の製薬学的
組成物について上に述べたいずれかの稀釈剤であること
ができる。かかる薬剤は阜独の稀釈剤として分子量２０
０よりも小さｉ溶媒を含むことができる。

本発明による薬剤を構成する分離した一体部分は一般に
、その形状または包装の理由によシ、医薬投与に適合し
、且つ例えば次のものであることができる電錠剤（ロゼ
ンジ及び顆粒を含む）、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、生
薬及びアングル剤。

これらの形態のあるものは活性成分を徐放性にすること
ができる。カプセル剤の如きものは珠繰エンペ■デを含
み、これは薬剤部分を＠ＩＪ埋的に分離し、そして一体
にさせる。

本発明の薬剤の好適な有効投与量は１〜ｓｏｑ／に９体
重であシ％１日３回３〜１０日間にわたって投与するこ
とができる。ｔだ、本発明の薬剤の好適な投与経路は経
口であるが、非経口的にも投与することができる。

上記の製薬学的調製物及び基剤の製造は本分野において
は公知の方法によって１例えばｌ徳もしくはそれ以上の
活性成分と１＆もしくはそれ以上の稀釈剤とを混合して
製薬学的組成物（例えば顆粒）を゛つ＜シ１次に該組成
物を薬剤（例えば錠剤）にすることによって行なわれる
。

更に本発明は本発明の化合物を単独で、または稀釈剤と
の混合物として、或いは上記薬剤の形態で人間及び人間
以外の動物に投与して該動物における上記の病気を防除
（予防、救済及び治療を含む）する方法を提供する。

本発明は１本発明の化合物を％飼料添加物−担体との混
合物として含有する飼料添加物を提供する。

次の実施例により本発明を東に説明する。

ツークルルー１−シク四デ■ビル−６−フルオル−１，
４−ジヒドａ−４−オキソ−キノリン−３−カルがン鐵
２０１１．Ｎ−メチルビペラジンｇａＢ及び無水ジメチ
ルスルホキシド、１１０ｍの混合物をり、Ｓ時間１３５
〜１４０’Ｃに加熱した。

溶媒を微真空下に留去し、残渣を４０−約！１０１１７
中に一濁させた。−濁液を吸引Ｆ遇し、残渣をＨ，０で
洗浄し、８０℃の真空乾燥室中においてＣａＣ１゜で乾
燥し、ダリコールモノメチルエーテルからａ結晶させた
。この結果２４８〜２６０℃で分解す　　　　　′るｌ
−シフロブ四ピル−６−フルオル−１，４−Ｖヒト“ロ
ー丁−（４−メチルピペラジノ）−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルーン酸１４８＃ｔ−得え。

７−クロル−１−シク■プｐピル−６−フルオル−１，
４−ノビドロー４−オキソ−キノリン−３−カルがン１
ｌ１８１Ｊ’及びＮ−β−ヒドロキシエチルピペラジノ
５．２１の、ジメチルスルホキシド１Ｂ−中層濁液を、
２時間ｘａｓ〜ｔａｏ℃に加熱した。溶媒をＭＡ企下に
貿云し、残渣を鵡０２０ｄと共に短時１ｕｉ沸とうさせ
、血温で夜通し放置し、洗絨を氷冷しながら吸引炉別し
、水洗し、８０℃の真臣下ＶｃＣａＣＥ＠で乾燥した。

ζあ結果２３７〜２３９℃で分解するｌ−シフ四プロピ
ル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（４−β−ヒドロキシエチルピペラジノ）−キノリン
−ｓ−カルｓｙａ！２．１１を得た。

実施例３ ７−クール−１−シクロプロピル−６−フルオル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルーン［
１甑？９、無水ピペラジノ３α１ｉ及ｒｉｔ、ｐメチル
スルホキシド１００ｍの混合物をｇｉＩｌｌ［ｘ　ａ　
５　Ｎ１４０℃に２１１４　Ｌ７’ｔ、　ｉｌｍを微真
空下に留去し、残渣を−Ｏ中ｌＩＣ懸濁させ、吸引−別
し、水洗した。更ＫＭ製するために、湿った粗生成物を
水１００１１ｊと共１１ｃｍとうさせ、室温で吸引炉別
し、Ｈ，０で洗浄し１重量が恒量となるまで１００℃の
真空乾燥室中においてＣαＣ１，によ）乾燥した。この
結果、ｇａｓ−ｉｓ丁’ｃで分解するｌ−シフ薗デｐピ
ル−６−フルオル−１，４−ジヒドｏ−’４−オキソー
？−’ペラＶノーΦノリンー３−カル＆ｙ欧１＊６１を
得た。

実施例３に従って製造した化合物を、熱ｌｏｇ［１！ｌ
！’ｏｗＪ中に溶解した。Ｆ液にエタノール１５０ｄを
添加し、混合物を氷冷し、生成物を吸引ｐ別し、アルコ
ールで洗浄し、１．００℃で真空下に乾゛燥した。この
結果、ｌ−シクロプロビル−６−フルオル−１，４−ゾ
ヒドーー４−オキソー７−ビペラＶノーキノリン−３−
カルｄ：／＠塩酸塩１１Ｌ５ｇを、３０８〜３１０℃で
分解する無色の結晶として得た。

実施例４ ａ）ｌ−シクロプロピル−６−フルオル−１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カ
ルメンｍｌｉ、９．ヨウ化エチルｔｘ８ｊ１．）リエチ
ルアンン０．７３　Ｎ及びＮ、Ｎ−Ｖメチルホルムアｔ
Ｐ２０ａｔｔ−！５時間丁Ｏ〜８０℃に加熱した。溶媒
を真空下に留去し、残渣金水中に勧濁させた。生成物を
粗引Ｆ別し、　Ｈ，０でゆすぎ、白土上で加圧ＰＭした
。この結果。

３０６℃で分解するｌ−シフ四グロビル−６−フルオル
ー７−（エチルピペラＶ））−１，４−ｆ／ヒドロ１ト
オキンーキノリン−３−カルｙｙｗｔのヨウ化水素酸塩
１．１５Ｊ１１−得た。

ｂ）出発物質として用いた７−り撃ルー１−シクｏｆａ
ビに−６−７にオに−１，４−ｔ／ヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−力Ａ−−ン飯を次のように製造しｆＩ
−１ マグネシウムリーフ２也３１を無水エタノールｆｉ０１
１７に一濁させた。四塩化炭素５−を添加し。

反応が始まったとき、マロン瞭ジエチルＩｇＯｊ。

無水エタノール１００−及び無水エーテル４００−を満
々Ｆｃ添加した。乙の結釆陳しい還流が観察され是６反
応が終つ九後、混合物を更に黛時間沸とう下に加熱し１
次いでドライアイス／ア七トンで−５〜−１０℃に冷却
し、この温度で２．４−シクロルー５−フルオル−ベン
ゾイルクロライド２２７、５　ｊの無水エーテル１Ｇ（
Ｉｇｊ中溶液を滴々にゆつ〈）添加した。この混合物を
０〜−５℃で１時ｆｉ４１攪拌し、夜通しに亘って室温
にもっていき。

そして氷水４０（１−及び濃硫酸ｇ５ｄの混合物を氷冷
しながら導入した。相を分魅し、エーテルで２回抽出し
た。併せたエーテル溶液を飽和ＮａＣ１浴液で洗浄し、
ＮへＳＯ，で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。２，４
−ジクｐルー５−フルオルーベンゾイル−マロンＨｙエ
チル３４９．５１を粗生成物として得喪。

粗２．４−１／クロルー５−フルオルベンゾイル−″ｖ
ｖｘ７緻Ｖエチル３４９ＩＩの水５〇−中乳化液にｐ−
トルエンスルホン＠ｏ、ｘ　ｓｊ’を添加Ｌ７’ｈ＠こ
の乳化液を鍬しく攪拌しながら３時間沸点下に加熱し１
次いで冷却して塩化メチレンで数回抽出し、併せたＣＢ
、Ｃ１，溶液を飽和ＮａＣ１溶液で１回洗浄し、Ｎａ１
ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去した。残渣を微真
空下に分留して、沸点１２７〜１４！’Ｃ／α０９ミリ
バールの２．４−８Ｆクロル−５−フルオルベンゾイル
酢酸エチルＫ　！　１８　＃を得た。

２．４−８／クロル−５−フルオルベンゾイル酢酸エチ
ル２１．ＩＩｉ、ｏ−ぎ酸エチルｌ亀６５１及び無水酢
酸１＆５５Ｆの混合物を２時間、１５０℃に加熱した０
次いで揮発性成分を水流ポンプの真空下に、ｊｌＨｋＫ
ＭＪＥ壁下Ｋ、１２０℃Ｏ浴ｉ１において留去した。粗
２−（２，４−ｔ、’／ａルー５−フルオルーベンゾイ
ル）−３−エトキシアクリル酸エチル２＆２９が残った
。これは次の反応に対して十分純粋であった。

２−′（２，４−ジク■ルー５−フルオルベンゾイル）
−３−エトキシ−アクリル歌エチル２４９ＮＯ！タノー
ル８〇−中溶液に、シクログロピルアきン也３Ｉを水冷
且つ攪拌しなから幽々に添加した０発熱反応が糾ったと
き、ａ合物を東に１時ｔＩ４１撹拌し、溶媒を＾臣下に
留去し、残渣をシフ四ヘキサン／石油エーテルから再結
晶させた。融点８９〜９０℃の２！−（２，４−ジク四
ルー５−フルオルベンゾイル）−３−シクロプｐビルア
ミノーアクリルｇｘチル（Ｒ”　＝Ｃ，Ｈ＠）２Ｌ９１
を得た。

！−（２，４−ジク四ルー５−フルオルベンゾイン）−
３−シクロデルビルアンノーアクリル鐵エチル（Ｒ”　
ｍｃ、Ｈ＠）８１９１（Ｄｍ水ｙ：ｔａｔｔン１００ｍ
中浦液＆Ｃ，８０％ナトリウムヒドリド＆４４Ｉを水冷
且つ攪拌しながら一部ずつ添加した６次いで混合物を室
温で３０分間１次いで還流下に２時間攪拌し、ノオキサ
ンを真全下に留去した。３！１４渣（４１３ｇ）を水１
５０ｄに―濁させ。

苛性カリａａｓｙを添加し、漉合吻を１．５時間還流さ
せた。暖溶液をＦ遇し、残渣をＨ，Ｏでゆすいだ０次い
でＦ液を、重湯塩酸を用いて、氷冷しながらｐＥ＝＊−
ｇの酸性ＫＬ、真史下に炉別し。

水洗し、１００℃で真懇下に乾燥した。この方法−で融
点２３４〜２３７℃の７−クロル−１−シクロプロｅル
ー６−フルオル−１，４−ジヒドロ−４−オ命ソーキノ
リンー３−カルがン酸（Ｒ１ｓ＝＋Ｈ）　！　？、　？
　ｊ’を得た。

本発明は１本発明の活性化合物の製薬学的に許容しうる
バイオプレカーサも包含する。

本明細書の目的に対して１本発明の活性化合物の「製薬
学的に許容しうるバイオプレカーサ」とは、活性化合物
と異なる構造式を有するが、それＫも拘らず動物又は人
間に投与したとき、患者の体内で該活性化合物＃ＩＣ転
化する化合物を意味する。

実施例Ａ 本実施例は本発明による錠剤の地方を示すものである璽 アビセル（Ａｗｉａｇｊ）　　　　　　　　　　４＆Ｏ
ｑ湿りたトウ％Ｉ２：２シでんぷん　　　　　１４０１
１ｇスノーブレイク１１０１９Ｋ　　　　　　ａｏｑ（
Ｓｎｅｗ　Ｆｌａｋｅ） シラカーニーナインｒなしの錠剤　　８　Ｓ　（Ｌ（Ｉ
ｙラッカー；−テインダ富

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ｒは水素、メチル、エチル又はβ−ヒト■キシ
   エチルを示す〕 の１ψシクロプロピル−６−フルオル−１，４−ジヒド
   ロー４−オキソーフービペラｖノーキノリン−３′−カ
   ルメン酸類いはその塩又は永和物である化合物。 ２、　１−１’クロプｔ２ｔルー６−フルオル−１゜４
   −ジヒドロ−４−オキソ−７−ｆペラジノ−中ノリン−
   ３−カルがン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ！Ｌ　　１−シクロプロぜルー６−フルオル−１゜４−
   ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチルビペラジノ）
   −キノリン−３−カルがン酸である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ４　ｌ−シクロゾロビル−６−フルオル−１゜４−ジヒ
   ドロ−４−オキソ−７−（４−エチルピペラジノ）−キ
   ノリン−３−カルボンばである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ！Ｌ　ｌ−シクロｆＯビル−６−フルオル−１゜４−ｆ
   ／ヒトｏ−４−オキソ−７−（４−β−ヒドロキシエチ
   ルーピイラノノ）−キノリン−３−カル−ｒ：／ｒ＊で
   ある゛特許請求の範囲１１Ｌ１項記載の化合＆（一式 、　　　Ｏ 〔式中、Ｒ１は水素原子を示す〕 のマーり田ルーｌ−シク１：Ｉｆロピルー６−フルオル
   −１，４−ジヒドａ−４−オキソ−キノリン−３−カル
   がン酸を一般式 〔式中、Ｒは特許請求の範囲第１項記載の意味を有する
   〕 のピペラジン又はピペラジン酵導体と反応させるか、或
   いは （＆）　　反応態様＜ａ＞に示し九Ｒ１がアルキル基を
   ２表わす式（１）の化合物を１反応廊様←）で足義し要
   式（冨）の化合物と反応させ、そして得られる７−ピペ
   ラジノ−キノロン−３−カルｆン酸エステルをアルカリ
   性条件下に加水分解して式１）の化合物を製造し、そし
   て反応態様（ａ）又は（＆）で得られる弐〇）の化合物
   を所鼠によってその塩又は水和物に躯化する。 ことを特徴とする特許ｉ求の範囲第１項記載の化合物の
   製造方法。 ７、反応を希釈剤の存在乍に行表う特許請求の範Ｂ第６
   （４項記載の方法。 ａ　反１６をｇｏ−ｇｏｏ℃のｔＭＬｗで行なう特許ｌ
   ｓ＋求の範囲第６−）又は７項に躯の方法。 甑　反応な酸結合剤の存在下に行なう特許請求の範囲第
   ６（ｂ）項記載の方法。 ｌａ　　夾質的に実施例１−４のいずれかに記述する如
   ｔ！％Ｗｆｉ求の範囲第１桐記載の化合物の製造方法。 １１．４１許四求の範囲第６〜１０項記載のいずれかの
   方法で製造された特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ＩＬ　　％許酷求の範囲第１〜Ｓ及び１１項記載のいず
   れかによる化合物を活性成分として、固体又は液化気体
   希釈剤と混合して或いは表面活性剤の存在下を除いて分
   子量がｇｏｓよシ小さい溶媒以外の液体希釈剤と混合し
   て含有する製薬学的組成物。 １＆　特許請求の範囲第１〜５及び１１項記載のいずれ
   かによる化合物を活性成分として、無菌の又は生還学的
   に血液等張の水溶液の形で含有する製薬学的組成物。 １４　　％許請求の範囲第１−５及び１１項記載のいず
   れかによる化合物を含んでなる投薬単位形層の薬剤。 ｌａ　特許請求の範囲第１〜Ｓ及び１１項記載のいずれ
   かによる化合物を含んでなる錠剤、丸薬。 楯衣錠、カプセル剤、アングル剤、又は生薬の形態の薬
   剤。 １ｆＬ　特許請求の範囲第４〜５及び１１項記載のいず
   れかによる活性化合物を、単独で或いは特許請求の範囲
   第１４又は１５項記載による薬剤の形態で１人間以外の
   動物に投与することを特徴とする骸動物の細菌性疾患を
   駆除する方法。 １７、本発明の活性化合物、飼料添加物−担体と混合し
   て含んでなる飼料添加物。 １＆　　Ｑ許餉求の範囲第１項記載の化合物を有効成分
   とする抗繭剤。 １１　１−シクロプロピル−６−フルオル−１゜４−ノ
   ヒド四−４−オキノー７−クロル−キノリン−３−カル
   ボン酸。 ２α　２，４−ツク寵ルー５−フルオルベンゾイル酢酸
   エチル。 １！’１．　２−Ｃ２ｍ４−ジクｐルー５−フルオルベ
   ンゾイル）−３−エト、キシ−アクリル酸エチル。