DE102007004732A1 - Enrofloxacin-Hexahydrat - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Hexahydrat von Enrofloxacin, Verfahren zu dessen Herstellung, dieses enthaltende Arzneimittel sowie dessen Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Hexahydrat von Enrofloxacin, Verfahren zu dessen Herstellung, dieses enthaltende Arzneimittel sowie dessen Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
  • Die Verbindung Enrofloxacin ist zum Beispiel aus EP-A 49 355 und EP-A 78 362 bekannt und entspricht der Formel (I):
    Figure 00010001
  • Die Verbindung der Formel (I) ist ein Fluorchinolon-Antibiotikum, das sich zur Behandlung bakterieller Erkrankungen eignet. Enrofloxacin-haltige Produkte werden in der Tiermedizin eingesetzt und sind seit Jahren unter der Bezeichnung Baytril® im Handel.
  • Die Verbindung der Formel (I) lässt sich wie in EP-A 49 355 bzw. EP-A 78 362 beschrieben herstellen. Bislang war von der Verbindung der Formel (I) nur eine Kristallmodifikation bekannt, die im Folgenden als Modifikation A bezeichnet wird. Modifikation A hat einen Schmelzpunkt von 224°C und ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum und NIR-Spektrum (Tab. 1–5, 1–5).
  • Überraschenderweise wurde nun ein neues Enrofloxacin-Hexahydrat der Formel (II) gefunden.
  • Figure 00010002
  • Das Hexahydrat der Formel (II) enthält 23,1% Hydratwasser.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Enrofloxacin-Hexahydrat der Formel (II). Unerwarteterweise zeigt das erfindungsgemäße Hexahydrat im Vergleich zur Modifikation A bessere Filtriereigenschaften und ist leichter zu trocknen. Darüber hinaus lässt sich das erfindungsgemäße Hexahydrat im Vergleich zur Modifikation A mit einer besseren Raum-Zeit-Ausbeute und mit besserem Nebenkomponentenprofil herstellen.
  • Die verbesserten Produkteigenschaften bleiben erhalten, wenn die bekannte Modifikation A durch Trocknung aus dem Hexahydrat hergestellt wird.
  • Das Hexahydrat der Formel (II) hat im Vergleich zu Modifikation A jeweils ein klar unterscheidbares Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum und NIR-Spektrum (1–5).
  • Die Erfindung betrifft insbesondere ein Enrofloxacin-Hexahydrat, das im Röntgendiffraktogramm einen Reflex bei einem 2-Theta-Winkel von 24.2 aufweist.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung insbesondere ein Enrofloxacin-Hexahydrat, das im NIR-Spektrum eine Bande bei 5097 cm–1 aufweist.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz des Hexahydrats der Formel (II) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von bakteriellen Erkrankungen. Das Enrofloxacin-Hexahydrat kann im Wesentlichen für die gleichen Indikationen eingesetzt werden wie Enrofloxacin und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere bakterieller Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere bakterieller Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Erkrankungen, beim dem man eine geeignete Menge Enrofloxacin-Hexahydrat verabreicht.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Wie das Enrofloxacin und seine Salze wirkt auch Enrofloxacin-Hexahydrat bei geringer Toxizität gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen, und zwar auch gegen solche, die resistent sind gegen verschiedene Antibiotika, wie z. B. Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Sulfonamide, Tetracycline. Mit Enrofloxacin-Hexahydrat können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden. Das Hexahydrat ist entsprechend zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
  • Weiterhin eignet es sich auch als Stoff zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z. B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
  • Das Hexahydrat kann in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen angewendet werden. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Injektions- und oral verabreichbare Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, ferner Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays genannt.
  • Aus Stabilitätsgründen enthält üblicherweise eine pharmazeutische Formulierung hauptsächlich das Hexahydrat der Formel (II) und keine größeren Anteile einer anderen Form wie beispielsweise einer anderen Modifikation oder eines Solvates der Verbindung der Formel (II). Bevorzugt enthält das Arzneimittel mehr als 90 Gewichtsprozente, besonders bevorzugt mehr als 95 Gewichtsprozente des Hexahydrats der Formel (II) bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung.
  • Das Enrofloxacin-Hexahydrat eignet sich bei günstiger Warmblütertoxizität bevorzugt zur Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien sowie gegen resistente und normal sensible Stämme wirksam. Durch die Bekämpfung der bakteriellen Erkrankungen sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so dass durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbar, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische.
  • Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
  • Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,5 bis etwa 50 mg, bevorzugt 1 bis 20 mg, Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Die Wirkstoffe können auch zusammen mit dem Futter oder Trinkwasser der Tiere verabreicht werden.
  • Futter- und Nahrungsmittel enthalten üblicherweise 0,01 bis 100 ppm, vorzugsweise 0,5 bis 50 ppm des Wirkstoffs in Kombination mit einem geeigneten essbaren Material.
  • Ein solches Futter- und Nahrungsmittel kann sowohl für Heilzwecke als auch für prophylaktische Zwecke verwendet werden.
  • Die Herstellung eines solchen Futter- oder Nahrungsmittels erfolgt durch Mischen eines Konzentrats oder einer Vormischung, die 0,5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% eines Wirkstoffs in Mischung mit einem essbaren organischen oder anorganischen Träger enthält mit üblichen Futtermitteln. Essbare Träger sind z. B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalze, die vorzugsweise eine geringe Menge eines essbaren Staubverhütungsöls, z. B. Maisöl oder Sojaöl, enthalten. Die hierbei erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Futtermittel vor seiner Verfütterung an die Tiere zugesetzt werden.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Hexahydrates der Formel (II), in dem die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation A in einem inerten Lösemittel oder Lösemittel/Wasser-Gemischen gelöst und der Wirkstoff durch Zugabe von Wasser bei einer Temperatur zwischen 5°C und 25°C, bevorzugt von 20 bis 25°C, in das Hexahydrat der Formel (II) überführt wird. Der Niederschlag wird isoliert und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält so das Hexahydrat der Formel (II). Die Identität des Hexahydrats der Formel (II) kann z. B. röntgendiffraktometrisch und thermoanalytisch (TGA) geprüft werden.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Hexahydrats der Formel (II), in dem die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation A in Wasser suspendiert und durch Rühren oder Schütteln der Suspension in das Hexahydrat der Formel (II) überführt wird. Der Rückstand wird isoliert und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Identität des Hexahydrats der Formel (II) kann z. B. röntgendiffraktometrisch und thermoanalytisch (TGA) geprüft werden.
  • Als inerte Lösemittel eignen vor allem wassermischbare Lösemittel mit Siedepunkten bis ca. 120°C wie z. B. niedere Alkohole, insbesondere aliphatische Alkohole mit einer Hydroxylgruppe und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, iso-Propanol, oder andere flüchtige Lösemittel wie beispielsweise Acetonitril, oder Gemische der genannten Lösemittel, oder Gemische der genannten Lösemittel mit Wasser. Bevorzugt sind Acetontril, Methanol und Isopropanol oder Gemische der genannten Lösemittel oder Gemische der genannten Lösemittel mit Wasser, ganz besonders bevorzugt Ethanol oder Gemische von Ethanol mit Wasser.
  • Bevorzugt wird das Hexahydrat der Formel (II) hergestellt, indem die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation A in Ethanol/Wasser (1:1) oder Methanol gelöst wird und das Hexahydrat durch Zugabe von Wasser bei einer Temperatur zwischen 5 und 25°C, bevorzugt bei einer Temperatur von 20 bis 25°C, gefällt wird. Der Niederschlag wird isoliert und getrocknet. Man erhält so das Hexahydrat der Formel (II).
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer gereinigten Form von Enrofloxacin der Modifikation A. Dabei wird das Hexahydrat durch Animpfen einer wässrigen Suspension von Modifikation A mit dem Hexahydrat der Formel (II) hergestellt, anschließend das Lösemittel entfernt und das Hexahydrat wieder in die Modifikation A überführt. Dieser letzte Schritt kann durch Trocknung bei höherer Temperatur, im Vakuum, bei geringer Luftfeuchte oder Rühren in wasserfreien Solventien, wie z. B. Ethanol absolut erfolgen.
  • Ausführungsbeispiele
  • Die DSC- und TGA-Thermogramme wurden unter Verwendung eines Differential Scanning Calorimeters DSC 7 bzw. Pyris-1 (Heizrate 2 K/min, Spülung mit trockenem Stickstoff) und eines Thermogravimetric Analysers TGA 7 (Heizrate 10 K/min, Spülung mit trockenem Stickstoff) der Fa. Perkin-Elmer erhalten. Die Röntgendiffraktogramme wurden in einem Stoe-Transmissionsdiffraktometer unter Verwendung von CuKα-Strahlung registriert. Die IR-, FIR-, NIR- und Raman-Spektren wurden mit Fourier-IR-Spektrometern IFS 66/IFS 66 v (IR) mit 32 Scans und einer Auflösung von 2 cm–1, IFS 66v (FIR) mit 100 Scans und einer Auflösung von 2 cm–1, IFS 28/N (NIR) mit 15 Scans und einer Auflösung von 8 cm–1 und RFS 100 (Raman) mit 64 Scans und einer Auflösung von 2 cm–1 der Fa. Bruker aufgenommen.
  • Herstellung des Hexahydrats von Enrofloxacin
  • Beispiel 1
  • Ca. 100 mg Enrofloxacin in der Modifikation A werden in ca. 2 ml Wasser suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Nach 8 Tagen wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Hexahydrat.
  • Beispiel 2
  • Ca. 100 mg Enrofloxacin in der Modifikation A werden in ca. 10 ml Acetonitril heiß gelöst. Die Lösung wird filtriert, mit ca. 100 ml Wasser versetzt und im Kühlschrank stehengelassen. Am nächsten Tag wird der ausgefallene Wirkstoff abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Hexahydrat.
  • Beispiel 3
  • Ca. 100 mg Enrofloxacin in der Modifikation A werden in ca. 10 ml Methanol heiß gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit ca. 10 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das Lösemittel verdunstet ist. Der Rückstand wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Hexahydrat.
  • Beispiel 4
  • Ca. 100 mg Enrofloxacin in der Modifikation A werden in ca. 2 ml Isopropanol:Wasser (1:1) suspendiert und bei 5°C geschüttelt. Nach einer Woche wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Hexahydrat.
  • Beispiel 5
  • Ca. 4 g Enrofloxacin in der Modifikation A werden in ca. 80 ml Ethanol:Wasser (1:1) suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Woche wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Hexahydrat.
  • Beispiel 6
  • Ca. 500 mg Enrofloxacin in der Modifikation A werden in ca. 20 ml Ethanol:Wasser (1:1) suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1,5 h wird die Suspension mit dem Hexahydrat angeimpft. Nach 24 h wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Hexahydrat
  • Herstellung der Mod. A aus dem Enrofloxacin-Hexahydrat
  • Beispiel 7
  • 100 mg Enrofloxacin Hexahydrat werden eine Stunde bei 60°C im Trockenschrank getrocknet. Der Rückstand wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation A.
  • Beispiel 8
  • 100 mg Enrofloxacin Hexahydrat werden in ca. 2 ml Ethanol absolut suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Nach 24 h wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation A.
  • Beispiel 9
  • 100 mg Enrofloxacin Hexahydrat werden 24 h bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation A.
  • Beispiel 10
  • 100 mg Enrofloxacin Hexahydrat werden 24 h bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxid getrocknet. Der Rückstand wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation A. Tab. 1: Röntgendiffraktometrie
    Reflexe [2 Theta]
    Modifikation A Hexahydrat
    7,2 6,9
    8,7 7,2
    9,8 8,1
    12,6 9,7
    13,5 11,7
    14,5 13,9
    14,9 14,3
    15,3 14,5
    16,0 14,6
    16,5 14,8
    17,4 14,9
    17,9 15,2
    18,7 15,9
    19,3 16,1
    19,6 17,4
    21,3 18,9
    21,5 19,3
    21,7 19,5
    22,6 20,1
    23,4 20,7
    24,1 21,4
    24,7 21,8
    25,3 22,5
    25,8 22,8
    26,1 23,3
    26,8 24,2
    27,5 24,7
    28,4 24,9
    29,5 25,2
    25,7
    26,4
    Reflexe [2 Theta]
    Modifikation A Hexahydrat
    27,0
    27,3
    27,8
    30,1
    30,7
    Tab. 2: IR-Spektroskopie
    Peakmaxima [cm–1]
    Modifikation A Hexahydrat
    625 533
    639 547
    708 625
    749 707
    785 744
    803 788
    831 803
    855 824
    890 830
    935 844
    954 890
    1023 943
    1044 951
    1077 1012
    1090 1025
    1107 1042
    1124 1090
    1154 1107
    1186 1130
    1208 1165
    1221 1182
    1254 1256
    1289 1294
    Peakmaxima [cm–1]
    Modifikation A Hexahydrat
    1298 1311
    1313 1339
    1337 1360
    1381 1378
    1393 1387
    1401 1394
    1467 1471
    1508 1496
    1539 1547
    1611 1582
    1628 1628
    1737 1738
    2780 3394
    2826
    2875
    2967
    3090
    Tab. 3: Raman-Spektroskopie
    Peakmaxima [cm–1]
    Modifikation A Hexahydrat
    112 85
    196 114
    207 200
    260 254
    292 299
    300 323
    362 372
    383 395
    442 496
    495 548
    538 637
    Peakmaxima [cm–1]
    Modifikation A Hexahydrat
    638 667
    666 701
    691 744
    711 775
    748 794
    771 830
    786 853
    890 891
    1026 944
    1044 959
    1077 1028
    1125 1048
    1163 1107
    1186 1129
    1207 1177
    1218 1195
    1227 1224
    1254 1256
    1299 1282
    1327 1313
    1343 1341
    1349 1359
    1395 1377
    1437 1390
    1466 1421
    1536 1449
    1606 1466
    1624 1478
    1738 1495
    2828 1530
    2961 1551
    3012 1585
    3033 1618
    Peakmaxima [cm–1]
    Modifikation A Hexahydrat
    2970 3011 3029 3097
    Tab. 4: FIR-Spektroskopie
    Peakmaxima [cm–1]
    Modifikation A Hexahydrat
    85 93
    102 97
    127 101
    154 109
    195 118
    236 145
    257 151
    303 188
    313 190
    322 236
    336 247
    364 254
    386 280
    394 303
    410 322
    423 338
    444 368
    463 387
    473 395
    493 410
    423
    459
    472
    475
    Peakmaxima [cm–1]
    Modifikation A Hexahydrat
    495
    Tab. 5: NIR-Spektroskopie
    Peakmaxima [cm–1]
    Modifikation A Hexahydrat
    4041 4049
    4087 4129
    4123 4212
    4192 4277
    4216 4341
    4254 4383
    4330 4433
    4390 4501
    4490 4553
    4543 5097
    4950 5857
    5236 5943
    5660 5980
    5792 6053
    5947 6133
    6039 6162
    6109 6679
    7165 8515
    7986 8788
    8433
    8733
  • Figildungen
  • 1: Röntgendiffraktogramme von Enrofloxacin Modifikation A und Hexahydrat
  • 2: Infrarotspektren Enrofloxacin Modifikation A und Hexahydrat
  • 3: Raman-Spektren von Enrofloxacin Modifikation A und Hexahydrat
  • 4: FIR-Spektren von Enrofloxacin Modifikation A und Hexahydrat
  • 5: NIR-Spektren von Enrofloxacin Modifikation A und Hexahydrat
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - EP 49355 A [0002, 0004]
    • - EP 78362 A [0002, 0004]

Claims (7)

  1. Enrofloxacin-Hexahydrat der Formel (II)
    Figure 00140001
  2. Enrofloxacin-Hexahydrat gemäß Anspruch 1, das im Röntgendiffraktogramm einen Reflex bei einem 2-Theta-Winkel von 24.2 aufweist.
  3. Enrofloxacin-Hexahydrat gemäß Anspruch 1, das im NIR-Spektrum eine Bande bei 5097 cm–1 aufweist.
  4. Arzneimittel, enthaltend Enrofloxacin-Hexahydrat gemäß einem der vorstehenden Ansprüche.
  5. Verwendung von Enrofloxacin-Hexahydrat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
  6. Verfahren zur Behandlung bakterieller Erkrankungen, beim dem man dem behandelten Individuum eine geeignete Menge Enrofloxacin-Hexahydrat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 verabreicht.
  7. Verfahren zur Herstellung von Enrofloxacin der Modifikation A, indem man durch Trocknung oder Rühren in wasserfreien Solventien das Kristallwasser aus Enrofloxacin-Hexahydrat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 entfernt.
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