JPH0146514B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なピリド―ピリミジン誘導体およ
びその製造方法に関する。これらの新規化合物は
治療に、とくに抗アレルギー剤および抗喘息剤と
して使用することができる。 ピリド（１，２―ａ）ピリミジン誘導体は価値
ある鎮痛作用および他の中枢神経系作用を有する
ことが知られている（英国特許第1209946号）。鎮
痛剤として臨床的に用いられているこの種の化合
物の最も好ましい代表例には１，６―ジメチル―
３―エトキシカルボニル―４―オキソ―4H―ピ
リド（１，２―ａ）ピリミジニウムメトサルフエ
ート（プロボン 、リマゾリウム）がある。ピリ
ド（１，２―ａ）ピリミジン誘導体は相当する
（２―ピリジルアミノメチレン）マロン酸ジアル
キルエステルの環化により製造できる。その他の
置換ピリド（１，２―ａ）ピリミジン誘導体は英
国特許第1454312号に記載されている。 本発明は一般式 〔式中、Ｒは水素、フエニル、３―および（ま
たは）４―クロロ―フエニル、４―ブロモ―また
は４―エトキシ―フエニル、３―メチル―または
３―ニトロ―フエニル、２―または４―カルボキ
シ―フエニルあるいは３―ピリジル基である〕 で示されるテトラヒドロ―4H―ピリド〔１，２
―ａ〕ピリミジン誘導体、それらの立体異性体、
光学活性異性体および幾何異性体および互変異性
体ならびにそれらの塩および水和物に関する。 本明細書において単独にまたはたとえば「低級
アルコキシ」のように組合わせで用いられる「低
級アルキル」の語は、炭素原子１ないし６個好ま
しくは１ないし４個を有する直鎖または分枝鎖、
飽和脂肪族炭化水素基、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、
二級ブチル、三級ブチル、ｎ―ペンチル、ネオペ
ンチル、ｎ―ヘキシル基等を示す。 「カルボキシル基の誘導体」の語は通常カルボ
ン酸誘導体を示すもので、たとえば低級アルコキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
ールコキシカルボニルもしくはその他のエステル
基、低級アルキル、アリールもしくはアラールキ
ル基でモノもしくはジ置換されていてもよいカル
バモイル基、シアノ、カルボン酸ヒドラジノまた
はヒドロキサム酸（―CO―NHOH）が包含され
る。 単独にまたはたとえば「アリールオキル基」の
ように組合わせで用いられる「アリール」基の語
は、炭素原子６ないし10個を有する置換されてい
てもよい芳香族基たとえばフニエルもしくはナフ
チルまたはその置換誘導体である。 単独にまたはたとえば「アラールコキシ基」の
ように組合わせで用いられる「アラールキル」の
語は、フエニルまたはナフチル基で置換された炭
素原子１ないし３個を有するアルキル基たとえば
ベンジル、β―フエニルエチル、α，β―ジフエ
ニルエチル、β，β―ジフエニルエチル等が包含
される。 「置換されていてもよいアルキル基」の語に
は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル
基もしくはその誘導体、アミノ、置換アミノ、ア
ルコキシまたはアルカノイルオキシ基で置換され
たアルキル基（たとえばトリフルオロメチル、ヒ
ドロキシメチル、アミノエチル、カルボキシメチ
ル、β―カルボキシエチル等）が包含される。 「低級アルカノイル基」の語は、炭素原子１な
いし６個を有するアルカン酸の酸基（たとえばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）
を意味する。 「アロイル基」の語は、芳香族カルボン酸（た
とえば置換されていてもよい安息香酸）の酸基を
意味する。 「ヘテロアリール基」の語は異項環カルボン酸
（たとえばピリジン―２―、３―または４―カル
ボン酸、フランカルボン酸等）の酸基を意味す
る。 「異項環基」の語は単環または二環性の、窒
素、酸素または硫黄ヘテロ原子１ないし４個を含
有する、置換されていてもよい芳香性または部分
もしくは完全飽和環（たとえばチエニル、フリ
ル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、
ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、オキサゾ
リル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ベンズ
イミダゾリル、インドリル、ベンズチアゾリル、
ベンズイソチアゾリル、テトラゾリル、チアジア
ゾリル、トリアジニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｎ―メチル
―ピペラジニル等）を意味する。 本明細書に用いられる「ヘテロアリール基」の
語は、単環または二環性の、窒素、酸素または硫
黄ヘテロ原子１ないし４個を含有する、置換され
ていてもよい芳香族（たとえばチエニル、フリ
ル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、
ベンズフラニル、ベンズオキサゾリル、オキサゾ
リル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ベンズ
イミダゾリル、インドリル、ベンズチアゾリル、
ベンズイソチアゾリル、テトラゾリル、チアゾリ
ル、トリアジニル等）を意味する。 アリール基、アラールキル基のアリール環およ
び異項環基は１個または２個以上の適当な置換基
たとえば１個または２個以上の以下の基および原
子、すなわちハロゲン（たとえば塩素、臭素、ヨ
ウ素またはフツ素）、低級アルキル（たとえばメ
チル、エチル）、低級アルコキシ（たとえばメト
キシ、エトキシ）、低級アルキレンジオキシ（た
とえばメチレンジオキシ、エチレンジオキシまた
はプロピレンジオキシ）、モノ、ジまたはトリハ
ロゲノアルキル（たとえばトリフルオロメチル）、
アミノ、アルカノイルアミノ、置換アミノ、カル
ボキシル基もしくはその誘導体、スルホン酸基ま
たはその塩もしくはエステル、ヒドロキシ、アル
カノイルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイ
ルオキシ、ニトロ、メルカプト、低級アルキルチ
オ基等を有していてもよい。 一般式で示される好ましい化合物は下記の化
合物を包含する： ９―（フエニル―ヒドラゾノ）―６―メチル―
４―オキソ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジン―３―カ
ルボン酸、 （＋）９―（フエニル―ヒドラゾノ）―６―メ
チル―オキソ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジン―３―カ
ルボン酸、 ９―（４―ブロモフエニル―ヒドラゾノ）―６
―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テトラ
ヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジン
―３―カルボン酸、 ９―（４―クロロフエニル―ヒドラゾノ）―６
―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テトラ
ヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジン
―３―カルボン酸、 ９―（３―ピリジル―ヒドラゾノ）―６―メチ
ル―４―オキソ―６，７，８，９―テトラヒドロ
―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジン―３―
カルボン酸、 ９―ヒドラゾノ―６―メチル―４―オキソ―
６，７，８，９―テトラヒドロ―4H―ピリド
〔１，２―ａ〕ピリミジン―３―カルボン酸、 ９―（４―エトキシフエニル―ヒドラゾノ）―
６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テト
ラヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジ
ン―３―カルボン酸、 ９―（３，４―ジクロロフエニル―ヒドラゾ
ノ）―６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９
―テトラヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピ
リミジン―３―カルボン酸、 ９―（３―ニトロフエニル―ヒドラゾノ）―６
―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テトラ
ヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジン
―３―カルボン酸、 ９―（３―クロロフエニル―ヒドラゾノ）―６
―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テトラ
ヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジン
―３―カルボン酸、 ９―（４―カルボキシフエニル―ヒドラゾノ）
―６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テ
トラヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミ
ジン―３―カルボン酸、 ９―（３―メチルフエニル―ヒドラゾノ）―６
―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テトラ
ヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジン
―３―カルボン酸。 一般式の化合物は医薬的に許容される有機ま
たは無機酸と塩を形成する（たとえば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
リン酸塩、またはマレイン酸塩、コハク酸塩、酢
酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、フマール酸塩、クエン
酸塩等）。 カルボキシル基またはスルホン酸基を有する一
般式の化合物は医薬的に許容される塩基と塩を
形成することができる（たとえばナトリウムまた
はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウ
ムまたはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、アンモニウム塩、有機アミンとで生成する
塩たとえばトリエチルアミン塩、エタノールアミ
ン塩等）。 本発明は、一般式の化合物の光学および幾何
異性体ならびに互変異性形を包含する。幾何異性
体の構造は一般式ＡおよびＢに示すとおりで
ある。

【式】

【式】 互変異性体は下記の式で例示される： 本発明に従い、式で示されるテトラヒドロ―
4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジン誘導体、
その立体異性体、光学活性異性体および幾何異性
体および互変異性体ならびにそれらの生理学的に
許容されうる塩および水和物は下記の方法により
製造される： ａ 一般式 （式中R¹は水素または低級アルキル基である） で示される化合物を一般式（） ⁺N₂―Ar () （式中ArはＲに係る前記定義から水素を除い
て、Ｒと同じ意味を有する） で示されるジアゾニウム塩化合物またはその反応
性誘導体と反応させる、あるいは ｂ 一般式 （式中R¹は前記定義のとおりであり、そして
Ｌはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ―ト
ルエンスルホニルオキシ、ｐ―ブロモフエニルオ
キシまたはアセトキシ基である） で示される化合物を一般式 H₂N―NH―Ｒ () （式中Ｒは前記定義のとおりである） で示されるヒドラジン化合物と反応させ、得られ
た一般式 （式中ＲおよびR¹は前記定義のとおりである）
で示される中間生成物を単離した後に、または単
離することなく酸化させる、あるいは ｃ 一般式 （式中R¹は前記定義のとおりであり、そして
L¹はハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ―
トルエンスルホニルオキシ、ｐ―ブロモフエニル
スルホニルオキシ、アセトキシまたはヒドロキシ
基である） で示される化合物またはその互変異性体を一般式
H₂N―NH―Ｒ () （式中Ｒは前記定義のとおりである） で示されるヒドラジン化合物と反応させる、ある
いは ｄ 一般式 （式中R¹およびL¹は前記定義のとおりである） で示される化合物を一般式 H₂N―Ｒ () （式中Ｒは前記定義のとおりである） で示されるアミン化合物またはその塩と反応させ
る、あるいは ｅ 一般式 （式中R¹は前記定義のとおりであり、そして
Ｋはホルミル、アルカノイル、置換されていても
よいアロイル、ヘテロアロイル、カルボキシまた
はカルボキシ誘導体である） で示される化合物を一般式 ⁺N₂―Ar () （式中Arは前記定義のとおりである） で示されるジアゾニウム塩化合物と反応させ、次
いで得られた一般式XI （式中R¹，ＫおよびArは前記定義のとおりで
ある） で示される中間生成物を単離した後または単離す
ることなく、基Ｋを分離し、かくして得られた一
般式の化合物を所望により以下の変換、すなわ
ちR¹基のそれ自体公知の方法による他のR¹基へ
の変換、酸性基を有する一般式の化合物の場
合、医薬的に許容される塩基との塩への変換、塩
基性を有する一般式の化合物の場合、医薬的に
許容される酸との付加塩への変換、一般式の化
合物の酸または塩基との塩からの遊離、一般式
のラセミ化合物のその光学活性対掌体への分割に
付すことにより製造できる。 方法ａ）によれば、一般式で示される化合物
は、一般式の化合物を一般式のジアゾニウム
塩またはその反応性誘導体と反応させることによ
り製造される。反応性ジアゾニウム塩誘導体とし
ては、一般式 （式中Arは先に定義したと同義である）で示
される化合物またはOrg，Reactions Vol，10，
147（1957，John Wileys and Sons Inc.，
London）に記載の他の化合物を使用することが
できる。反応は50℃以下の温度、好ましくは０―
20℃で行うのが好ましい。反応成分の混合は、一
般式の化合物を酸性ジアゾニウム塩溶液に加え
るかまたはその逆にするか２通りの方法で行うこ
とができる。反応成分は等モル比で用いるのが有
利であるが、いずれかの成分を小過剰に用いても
よい。反応は酸結合剤（たとえば酢酸ナトリウ
ム）の存在下に実施してもよい。反応は、ジアゾ
ニウム塩との反応に一般に用いられる水性メジユ
ウム中で行うのが有利である。 方法ｂ）に用いられる一般式の出発原料にお
いて、Ｌは慣用の易離脱基、たとえばハロゲン
（たとえば塩素または臭素）、アルキルスルホニル
オキシ（たとえばメタンスルホニルオキシ）、置
換されていてもよいアリールスルホニルオキシ
（たとえばｐ―トルエンスルホニルオキシまたは
ｐ―ブロモフエニルスルホニルオキシ基）または
アルカノイルオキシ基（たとえばアセトキシ基）
である。一般式およびの化合物の反応は酸結
合剤の存在下に行うのが好ましい。この目的に好
ましいものとして、アルカリ金属炭酸塩（たとえ
ば炭酸ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ金
属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウムまたはカ
リウム）、アルカリ金属弱有機酸塩（たとえば酢
酸ナトリウム）または一般式の出発原料アミン
の過剰が使用できる。反応は不活性溶媒中で行う
ことができる。反応メジユウムとしては、芳香族
炭化水素（たとえばベンゼン、トルエン、キシレ
ン）エステル類（たとえば酢酸エチル）、アルコ
ール類（たとえばメタノール、エタノール）また
はジメチルホルムアミドが好ましい。反応は０―
200℃で行われ、好ましい反応温度は室温もしく
は加熱下、または反応混合物の沸点である。 上述の反応においては、一般式 （式中ＲおよびR¹は前記定義のとおりである）
で示される中間体が生成するものと考えられ、こ
れを単離後または単離することなく酸化して、一
般式の所望の最終生成物に導く。一般式の中
間体は単離することなく、この中間体を含有する
反応混合物を室温または加熱下に空気中の酸素を
作用させることが好ましく、酸化を生じる。 方法ｃ）においては、一般式の化合物または
その互変異性体を一般式の化合物と反応させ
る。一般式中の記号L¹は慣用の易離脱基、た
とえばハロゲン（たとえば塩素または臭素原子）、
アルキルスルホニルオキシ（たとえばメタンスル
ホニルオキシ）、置換されていてもよいアリール
スルホニルオキシ（たとえばｐ―トルエンスルホ
ニルオキシまたはｐ―ブロモフエニルスルホニル
オキシ基）、アルカノイルオキシ（たとえばアセ
トキシ）またはヒドロキシ基を表す。反応は酸結
合剤の存在下に行うのが好ましい。この目的に
は、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウ
ムまたはカリウム）、アルカリ金属重炭酸塩（た
とえば重炭酸ナトリウムまたはカリウム）、アル
カリ金属弱有機酸塩（たとえば酢酸ナトリウム）
または一般式の出発原料アミンの過剰が有利に
使用できる。反応は不活性溶媒中で行うことがで
きる。反応メジユウムとしては、芳香族炭化水素
（たとえばベンゼン、トルエン、キシレン）、エス
テル類（たとえば酢酸エチル）、アルコール類
（たとえばメタノール、エタノール）またはジメ
チルホルムアミドが有利に使用できる。反応は０
―200℃の温度で実施できるが、室温または加熱
下、反応混合物の沸点で行うのが好ましい。 一般式においてL¹がヒドロキシ基である化
合物を出発原料として用いる場合は、脱水剤（た
とえばジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在
下に反応させるのが好ましい。 方法ｄ）においては、一般式およびの化合
物を反応方法ｃ）に述べたと同じ条件下に反応さ
せる。一般式のアミンはその塩（たとえば炭酸
塩）の形ででも使用できる。 方法ｅ）においては、一般式の化合物を一般
式のジアゾニウム塩またはその反応性誘導体と
反応させ、ついで生成した中間生成物を単離しま
たは単離することなくＫ易離脱基を除去する。一
般式におけるＫは任意の易離脱基であつて、た
とえばホルミル、低級アルカノイル（たとえばア
セチル）、置換されていてもよいアロイル（たと
えばベンゾイル）もしくはヘテロアロイル、また
はカルボキシル基もしくはその誘導体（たとえば
カルボン酸エステル、カルバモイル、置換カルバ
モイル酸アジドまたはシアノ）である。一般式
のジアゾニウム塩の反応性誘導体は方法ａ）につ
いて述べたものが使用できる。反応は水または水
と水混和性有機溶媒（たとえばアルカノール、ピ
リジン）との混合物中で実施することができる。
この反応は酸結合剤の存在下に実施してもよい。
この目的には、たとえば酢酸ナトリウムまたはア
ルカリ金属水酸化物が使用できる。反応は50℃以
下、好ましくは０―20℃で実施される。 上記反応において生成する中間体化合物は一般
式XI （式中Ｋ、ArおよびR¹は前記定義のとおりで
ある）に相当するものと考えられる。これらの化
合物は、Org.Reactions Vol.10、143―178
（1959，John Wilnes and Sons，Inc.，London）
にJapp―Klingemann反応に関連して記載されて
いるように酸またはアルカリ処理すると、一般式
の最終生成物に変換できる。 上述の反応方法で得られた一般式の化合物は
反応混合物からそれ自体公知の方法により単離す
ることができる。一般式の化合物は多くの場
合、反応混合物からその塩または水和物と沈殿
し、過または遠心分離により分離できる。反応
を水性メジユウム中で行う場合は、最終生成物は
反応混合物から適当な有機溶媒（たとえばベンゼ
ン、クロロホルム、エーテル）により抽出し、有
機抽出液を蒸発させて単離することもできる。反
応を有機メジユウム中で行う場合には、一般式
の化合物は有機溶媒を除去して単離することがで
きる。一般式の化合物は必要に応じて、再結晶
によりまたはクロマトグラフイーによつて精製で
きる。 かくして得られる一般式の化合物は、ついで
それ自体公知の方法によつて１種また２種以上の
変換を行い、一般式の他の化合物に導くことも
できる。一般式において、３位置にエステル基
COOR¹（R¹＝低級アルキル基）を有する相当する
化合物は酸またはアルカリ加水分解処理により３
位置に遊離カルボキシ基COOHを有する一般式
で示される化合物に変換することができる。ア
ルカリ加水分解は水またはアルコール性メジウム
中水酸化アルカリ金属と加熱し、ついで酸性にし
て生成したアルカリ金属塩からカルボン酸を遊離
させる。加水分解を鉱酸で行えば、直接、遊離酸
が得られる。 一般式の化合物は、酸または塩基とにより生
成した塩から、それ自体公知の方法によつて遊離
させることもできる。 塩基性を有する一般式の化合物は無機酸また
は有機酸との酸付加塩に変換することができる。
塩の生成は一般式の化合物を不活性有機溶媒
中、相当する酸の当モルまたは過剰量と反応させ
ることにより、公知方法で実施できる。 酸性基（カルボキシル）を含有する一般式の
化合物は相当する塩基（たとえばアルカリ金属水
酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、有機アミ
ン）とそれ自体公知の方法で反応させ塩に変換す
ることができる。 一般式において６位置にCH₃基を有する化合
物は不斉中心を有し、光学活性体またはラセミ体
の形で存在することができる。上記一般式の化
合物の光学活性対掌体は、一般式，，，
，の光学活性出発原料を用い方法ａ）ないし
ｅ）によるか、または一般式のラセミ化合物を
分割に付して製造できる。分割はそれ自体公知の
方法により実施できる。一般式においてカルボ
キシル基を有する化合物はラセミ体をたとえば適
当な光学活性塩基〔たとえば光学活性スレオ―１
―（ｐ―ニトロフエニル）―２―アミノプロパン
―１，３―ジオール〕と反応させ、生成した１対
のジアステレオーマー塩をその物理的性質の相違
（たとえば結晶化）に基づいて分離し、ついで塩
を強塩基と反応させて一般式の光学活性対掌体
を遊離させることにより分割することができる。 用いられる窒素橋頭出発原料の一部は公知化合
物である。一般式およびの出発原料は従来公
知であるか〔Arzneimittelforschung22，815
（1972）〕または類似方法で製造できる。一般式
の出発原料は一般式の化合物をハロゲン化して
製造できる。一般式の出発原料は一般式の化
合物を一般式の化合物と反応させ、かくして得
られた縮合生成物を酸化させて製造することがで
きる。一例として、９―ヒドロキシ―６―メチル
―４―オキソ―６，７―ジヒドロ―4H―ピリド
〔１，２―ａ〕ピリミジン―３―カルボン酸（）
は次のとおりにして製造することができる：メタ
ノールに、９―ブロモ―６―メチル―４―オキソ
―６，７，８，９―テトラヒドロ―4H―ピリド
〔１，２―ａ〕ピリミジン―３―カルボン酸（）
およびアニリン（）を加え、混合物を撹拌しな
がら加熱し、得られた溶液を室温に冷却し、２〜
３日間撹拌し、沈殿した結晶を濾別し、メタノー
ルで洗浄し、９―（フエニル―アミノ）―６―メ
チル―４―オキソ―６，７―ジヒドロ―4H―ピ
リド〔１，２―ａ〕ピリミジン―３―カルボン酸
を得る（メタノールから再結晶後の融点：172〜
173℃）。 この生成物を濃塩酸と水との混合物中で室温に
おいて、２日間撹拌する。沈殿した相当する９―
ヒドロキシピリドピリミジンカルボン酸の塩酸塩
を濾取し、５％重炭酸ナトリウム溶液とクロロホ
ルムとの混合物に加える。水性相のPHを５％重炭
酸ナトリウム溶液で２に調整する。有機相を分離
し、水性相をクロロホルムで抽出する。集め、次
いで乾燥させた（Na₂SO₄）有機相を減圧で蒸発
させ、生成物をエタノールから結晶化させ、９―
ヒドロキシ―６―メチル―４―オキソ―６，７―
ジヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジ
ン―３―カルボン酸（；L¹＝OH，R¹＝Ｈ）を
得る（融点：163〜164℃）一般式の出発原料は
一般式の化合物をVielsmeyer―Haack試薬ま
たはホスゲンインモニウムクロライドと反応さ
せ、かくして得られた化合物をさらに変換するこ
とによつて製造できる。 一般式，，およびXIの出発原料は文献公
知であり、一般に、市販されているかまたは市販
化合物からそれ自体公知の方法により容易に製造
できる。 一般式の化合物は、抗炎症作用、鎮痛作用、
血小板凝集阻止作用、抗動脈硬化作用、心機能お
よび循環系に対する作用、トランキライザー作
用、中枢神経系に対する作用、PG拮抗作用、抗
潰瘍作用、抗細菌作用および抗黴作用を有し、ヒ
トおよび動物の治療に使用できる。一般式の化
合物の抗アレルギー作用および抗喘息作用はとく
に著明である。 抗原―抗体相互作用により誘発されるアレルギ
ー反応は種々の臓器および組織に増幅されて発現
する。喘息は最も通常のアレルギーの発現形式で
ある。クロモグリコ酸二ナトリウム〔１，３―ビ
ス（２―カルボキシクロモン―６―イルオキシ）
―２―ヒドロキシプロパン、Intal^R〕は抗喘息薬
として一般に用いられているが、この化合物は経
口投与では無効で、所望の効果は複雑な治療用具
（特殊吸入器）を用いて吸入投与した場合にのみ
現れる。一般式の新規化合物は経口、静脈内ま
たは吸入のいずれの投与経路によつても優れた効
果を現し、アレルギー症状を治癒させる。 一般式の化合物の活性は、抗アレルギー作用
の判定に用いられる標準試験によつて明らかにさ
れた。PCAテスト〔Ovary：J.Immun81，355
（1958）〕およびCurchテスト〔British，J.
Pharm.46，56―66（1972）；Immunology29，527
―534（1975）〕により、テストはラツトを用いて
実施した。結果は表に示す通りである。

【表】 薬理データ PCAテストで試験した式のその他の化合物
のED₅₀データを以下の表に示す。

【表】 以上のデータから明らかなように、本発明によ
り製造される代表的化合物は、静脈内投与した場
合にのみ有効なクロモグリコ酸二ナトリウムと異
なり、経口的に投与しても活性を発現する。一般
式の化合物は静脈内投与した場合でも公知の対
照化合物より高い活性を示す。 一般式の化合物の毒性は低く、ラツトおよび
マウスに経口投与した場合のLD₅₀は一般に500
mg／Kg以上である。 一般式の化合物は、この活性成分を固体また
は液体、有機または無機担体と混合して含有する
医薬組成物として治療に用いることができる。こ
の組成物は医薬品工業において公知の方法により
製造できる。 この組成物は経口または非経口投与用に適した
ものでもよく、また吸入に使用できるものとする
こともでき、最終剤型は錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、ローザンジ、粉末混合物、エアゾルスプレ
ー、水性懸濁液もしくは溶液、注射用溶液または
シロツプ等とすることができる。組成物には適当
な固体希釈剤もしくは担体、滅菌水性溶媒または
非毒性有機溶媒を含有させることができる。経口
投与用組成物の場合には甘味剤、矯味剤等を添加
することもできる。 経口投与用の錠剤には、担体（たとえば乳糖、
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム）、崩壊剤
（たとえばデンプン、アルギン酸）、滑沢剤（たと
えばタルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸マグネシウム）を使用することができる。カ
プセル剤の担体には一般に乳糖またはポリエチレ
ングリコールが用いられる。水性懸濁液には乳化
または懸濁剤を添加する。有機溶媒で形成する懸
濁液の希釈剤にはエタノール、グリセロール、ク
ロロホルム等が使用できる。 非経口投与または吸入用組成物は活性成分を適
当なメジウム（たとえばヤシ油、胡麻油、ポリエ
チレングリコールまたは水）に活性成分を溶解ま
たは懸濁する。注射用組成物は筋肉内、静脈内ま
たは皮下注射により投与される。注射用溶液は水
性メジウムを用い、PHを適当な値に調整すること
が好ましい。この溶液は、必要に応じ等張塩また
はグルコース溶液に調製する。 この組成物は、喘息の治療に際しては、通常の
吸入器またはネブライザーを用いて吸入により生
体に適用してもよい。 医薬組成物中の活性成分含量は広範囲に変化さ
せることができ、0.005％ないし90％とすること
ができる。 活性成分の１日投与量も広範囲に変化させるこ
とができ、症状、年令、患者の体重、投与方法、
活性成分の有効性等により変動する。経口投与の
場合、活性成分の１日投与量は一般に0.05―15
mg／Kg、また吸入もしくは静脈内投与の場合は
0.001―５mg／Kgであつて、この投与量を１回に
または数回に分けて投与する。しかしながら上記
投与量は単に通例を示したものであつて、実際の
用量は、医師の処方および特定症例の環境によつ
て、それより高くあるいは低くなる場合もあり得
る。 次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明す
るが、本実施例は本発明を現定するものではな
い。 例 １ アニリン18.6ｇ（0.2モル）と１：１希塩酸水
溶液100mlの混合物に、亜硝酸ナトリウム13.8ｇ
（0.2モル）と水100mlの溶液を、撹拌下０―５℃
で徐々に滴加する。ついで反応混合物に、６―メ
チル―４―オキソ―６，７，８，９―テトラヒド
ロ―4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミジン―３
―カルボン酸47.2ｇ（0.2モル）の水100mlの溶液
を、烈しく撹拌しながら徐々に滴加する。反応混
合物を０―５℃で２―３時間撹拌した後、１夜冷
蔵庫に放置する。沈殿した結晶を過し、水洗す
る。かくして得られた物質を水500mlおよびクロ
ロホルム500mlで処理し、水相のPHを5W／ｖ％炭
酸ナトリウム水溶液で７に調整する。有機相を分
離し、水相は各500mlのクロロホルムで２回抽出
する。有機相を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を真空中で除去する。残つた赤色油状物
は２ないし３倍量のエタノールから結晶化させ
る。収量48.7ｇ（63.0％）、融点86―87℃ この生成物はエタノール／モルを含んで結晶化
し、エタノールは五酸化リン上90―100℃で真空
乾燥すると除去される。乾燥９―（フエニルヒド
ラゾノ）―６―メチル―４―オキソ―６，７，
８，９―テトラヒドロ―4H―ピリド（１，２―
ａ）ピリミジン―３―カルボン酸エチルエステル
は融点138―139℃を示す。 元素分析：C₁₈H₂₀N₄O₃として、計算値； C63.51％，H5.92％，N16.45％、分析値；C63.53
％，H6.03％，N16.60％ 例 ２ ９―ブロモ―６―メチル―４―オキソ―６，
７，８，９―テトラヒドロ―4H―ピリド（１，
２―ａ）ピリミジン―３―カルボン酸エチルエス
テル6.3ｇ（0.02モル）を無水エタノール30mlに
溶解し、この溶液にフエニルヒドラジン4.3ml
（0.044モル）を加える。反応混合物を沸点に４時
間加熱し、ついで溶媒を真空中で留去する。残渣
に水30mlおよびクロロホルム15mlを加え、水層の
PHを、10W／Ｖ％塩酸水溶液を撹拌下に加えて２
―３に調整する。有機層を分離し、水相は各15ml
のクロロホルムで２回抽出する。有機層を合し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除
去する。残つた赤色油状物を２―３倍量のエタノ
ールから結晶化させる。収量5.3ｇ（68.6％）、融
点86―87℃ 得られた生成物は１モルのエタノールを含んで
結晶しているが、このエタノールは五酸化リン上
90―100℃で真空乾燥すると除去できる。乾燥９
―（フエニルヒドラゾノ）―６―メチル―４―オ
キソ―６，７，８，９―テトラヒドロ―4H―ピ
リド（１，２―ａ）ピリミジン―３―カルボン酸
エチルエステルは融点138―139℃を示す。この生
成物は例１で得られた化合物と混融して融点降下
を示さない。 例 ３ ９―ヒドロキシ―６―メチル―４―オキソ―
６，７―ジヒドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）
ピリミジン―３―カルボン酸エチルエステル2.5
ｇ（0.01モル）を無水エタノール7.5mlに溶解す
る。この溶液にフエニルヒドラジン1.2ml（0.012
モル）を加える。反応混合物を沸点に１時間加熱
し、ついで放冷する。橙色の結晶が沈殿する。収
量3.5ｇ（90.6％）融点86―87℃ この生成物は１モルのエタノールを含んで結晶
化しているが、このエタノールは五酸化リン上90
―100℃で真空乾燥すると除去できる。乾燥９―
（フエニルヒドラゾノ）―６―メチル―４―オキ
ソ―６，７，８，９―テトラヒドロ―4H―ピリ
ド（１，２―ａ）ピリミジン―３―カルボン酸エ
チルエステルは融点138―139℃を示す。この生成
物は例１で得られた化合物と混融して融点降下を
示さない。 例 ４―５ アニリンの代りにそれぞれｐ―ブロモアニリン
およびｍ―トルイジンを用いて例１と同様に操作
する。以下の化合物が得られる。 ４ ９―（ｐ―ブロモフエニルヒドラゾノ）―６
―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テト
ラヒドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミ
ジン―３―カルボン酸エチルエステル、融点
188―189℃ 元素分析：C₁₈H₁₉N₄O₃Brとして計算値； C51.69％，H4.34％，N13.39％，Br19.10％、分
析値：C51.84％，H4.54％，N13.26％，Br19.13
％ ５ ９―（ｍ―メチルフエニルヒドラゾノ）―６
―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テト
ラヒドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミ
ジン―３―カルボン酸エチルエステル、融点
159―160℃ 元素分析：C₁₉H₂₂N₄O₃として計算値； C64.39％，H6.25％，N15.80％、分析値；C64.30
％，H6.22％，N15.85％ 例 ６ ｐ―クロロアニリン2.5ｇ（0.02モル）およ
び／：／希塩酸水容液10mlの混合物に、亜硝酸ナ
トリウム1.4ｇ（0.01モル）の水10ml溶液を、撹
拌下０―５℃で徐々に滴加すする。反応混合物に
固体酢酸ナトリウム12.0ｇを少量ずつ加え、つい
で６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テ
トラヒドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミ
ジン―３―カルボン酸エチルエステル4.7ｇ
（0.02モル）と水10mlの溶液を、烈しく撹拌しな
がら徐々に滴加する。反応混合物を０―５℃で２
―３時間撹拌し、ついで１夜冷蔵庫内に放置す
る。沈殿した結晶を過し、少量の水で洗浄す
る。エタノールから再結晶すると、９―（ｐ―ク
ロロフエニルヒドラゾノ）―６―メチル―４―オ
キソ―６，７，８，９―テトラヒドロ―4H―ピ
リド（１，２―ａ）ピリミジン―３―カルボン酸
エチルエステル4.2ｇ（56.0％）が得られる。融
点177―178℃ 元素分析：C₁₈H₁₉N₄O₃Clとして、計算値；
C57.67％，H4.30％，N14.90％，Cl9.45％、分析
値；C57.35％，H4.40％，N15，04％，Cl9.57％ 例 ７ アニリン93.1ｇ（1.0モル）および１：１希塩
酸水溶液480mlの混合物に０―５℃で撹拌下、亜
硝酸ナトリウム68.9ｇ（1.0モル）の水500ml溶液
を徐々に滴下する。ついで反応混合物に固体酢酸
ナトリウム65.0ｇを少量ずつ加える。 ６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テ
トラヒドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミ
ジン―３―カルボン酸208.2ｇ（1.0モル）に水
500mlを加え、10W／Ｖ％炭酸ナトリウム水溶液
によりPHを７に調整すると、溶液を生じる。この
溶液を、あらかじめ調製したジアゾニウムに、烈
しく撹拌しながら徐々に滴加する。 反応混合物を０―５℃で２―３時間撹拌した後
１夜冷蔵庫に放置する。沈殿した結晶を過し、
少量の水で洗浄する。 粗生成物を水酸ナトリウム水溶液に溶解し、活
性炭で澄明にする。ついでこの溶液を酸性にし、
沈殿した結晶を過する。９―（フエニルヒドラ
ゾノ）―６―メチル―４―オキソ―６，７，８，
９―テトラヒドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）
ピリミジン―３―カルボン酸293.0ｇ（93.8％）
が得られる。融点255―256℃（ジメチルホルムア
ミドから再結晶すると融点は267―268℃に上昇す
る。） 元素分析：C₁₆H₁₆N₄O₃として、計算値；
C61.53％，H5.16％，N17.94％、分析値；C61.62
％，H5.26％，N18.10％ 例 ８ 水酸化ナトリウム0.6ｇ（0.015モル）および水
25mlの溶液に、９―（フエニルヒドラゾノ）―６
―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テトラ
ヒドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミジン
―３―カルボン酸エチルエステル3.4ｇ（0.01モ
ル）を加える。生成した懸濁液を50―60℃で４―
５時間撹拌すると溶液が得られる。１：１希塩酸
水溶液を加えてPHを２に調整する。沈殿した結晶
を過し、少量の水で洗浄する。９―（フエニル
ヒドラゾノ）―６―メチル―４―オキソ―６，
７，８，９―テトラヒドロ―4H―ピリド（１，
２―ａ）ピリミジン―３―カルボン酸2.7ｇ
（86.4％）が得られる。融点267―268℃。この生
成物は例７で製造された化合物と混融して融点降
下を示さない。 例 ９―12 アニリンの代りにそれぞれｐ―ブロモアニリ
ン、アントラニル酸、ｐ―クロロアニリン、およ
び３―アミノピリジンを用いて、例７に記載した
と同様に操作する。以下の化合物が製造される。 ９ ９―（ｐ―ブロモフエニルヒドラゾノ）―６
―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テト
ラヒドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミ
ジン―３―カルボン酸、融点250―252℃ 元素分析：C₁₆H₁₅N₄O₃Brとして、計算値；
C49.12％，H3.86％，N14.32％，Br20.43％、分
析値；C48.90％，H3.86％，N14.36％，Br20.66
％ 10 ９―（ｏ―カルボキシフエニルヒドラゾノ）
―６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―
テトラヒドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）ピ
リミジン―３―カルボン酸、融点266―268℃ 元素分析：C₁₇H₁₆N₄O₅として、計算値；
C57.30％，H4.53％，N15.72％、分析値；C57.87
％，H4.40％，N15.62％ 11 ９―（ｐ―クロロフエニルヒドラゾノ）―６
―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テト
ラヒドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミ
ジン―３―カルボン酸、融点262―264℃ 元素分析：C₁₆H₁₅N₄O₃Clとして、計算値；
C55.42％，H4.36％，N16.16％，Cl10.22％、分析
値；C55.40％，H4.21％，N16.02％，Cl0.21％ 12 ６―メチル―９―（３―ピリジルヒドラゾ
ノ）―４―オキソ―６，７，８，９―テトラヒ
ドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミジン
―３―カルボン酸、融点236―237℃ 元素分析：C₁₅H₁₅N₅O₃として、計算値；
C57.50％，H4.83％，N22.35％、分析値；C57.81
％，H4.85％，N22.27％ 例 26 メタノール780mlに９―ブロモ―６―メチル―
４―オキソ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミジン―３―カ
ルボン酸80.0ｇ（0.28モル）を加え、この懸濁液
に50W／Ｖ％ヒドラジン水和物水溶液155mlを、
撹拌下急速に一度に注ぐ。反応混合物を温めると
溶液になる。反応混合物を室温で２―３時間撹拌
し、ついで沈殿した結晶を過する。 過したヒドラジニウム塩を水400mlに溶解し、
当量の固体重硫酸カリウムを加えて酸を遊離させ
る。沈殿した結果を過し、少量の水で洗浄し、
乾燥する。50％含水エタノールから再結晶する
と、９―ヒドラゾノ―６―メチル―４―オキソ―
６，７，８，９―テトラヒドロ―4H―ピリド
（１，２―ａ）ピリミジン―３―カルボン酸40.2
ｇ（60.8％）が得られる。融点202―203℃ 元素分析：C₁₀H₁₂N₄O₃として、計算値；
C50.84％，H5.12％，N23.72％、分析値；C50.46
％，H5.30％，N23.68％ 例 14 アニリン0.9ｇ（0.01モル）と１：１希塩酸水
溶液５mlの混合物を０―５℃で撹拌しながら、亜
硝酸ナトリウム0.7ｇ（0.01モル）の水５ml水溶
液を徐々に滴加する。この反応混合物に固体酢酸
ナトリウム6.0ｇを少量ずつ加え、ついで９―ホ
ルミル―６―メチル―４―オキソ―１，６，７，
８―テトラヒドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）
ピリミジン―３―カルボン酸エチルエステル2.5
ｇ（0.01モル）のアセトン20ml溶液を、烈しく撹
拌しながら加える。 反応混合物を０―５℃で３―４時間撹拌し、つ
いでアセトン真空中で留去する。残つた水溶液を
各10mlのクロロホルムで３回抽出する。有機相を
合し、水30mlと十分混合し、層を分離し、クロロ
ホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
中で乾燥する。残渣をエタノールから再結晶し、
結晶を真空乾燥器五酸化リン上、90―100℃で乾
燥する。かくして、９―（フエニルヒドラゾノ）
―６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テ
トラヒドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミ
ジン―３―カルボン酸エチルエステル0.7ｇ
（20.6％）が得られ、融点138―139℃を示す。こ
の生成物は例１，２または３により製造された化
合物と混融して、融点降下を示さない。 例 15 アニリンの代わりにｐ―フエネチジンを用いる
ほかは、例17と同様に操作する。かくして、９―
（ｐ―エトキシフエニルヒドラゾノ）―６―メチ
ル―４―オキソ―６，７，８，９―テトラヒドロ
―4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミジン―３―
カルボン酸が得られる。収量7.6ｇ（53.3％）、融
点218―219℃ 元素分析：C₁₈H₂₀N₄O₄として、計算値；Ｃ：
60.67％，H5.66％，N15.72％、分析値；C60.52
％，H5.73％，N15.74％ 例 16 ６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テ
トラヒドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミ
ジン―３―カルボン酸の代わりに（−）―６―メ
チル―４―オキソ―６，７，８，９―テトラヒド
ロ―4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミジン―３
―カルボン酸｛〔α〕²⁰ _D＝−113.7゜（Ｃ＝２、メタノ
ール）｝を用い、例１と同様に操作する。（−）―
９―（フエニルヒドラゾノ）―６―メチル―４―
オキソ―６，７，８，９―テトラヒドロ―4H―
ピリド（１，２―ａ）ピリミジン―３―カルボン
酸が得られる。融点258―259℃、〔α〕²⁰ _D＝−
407.5゜（Ｃ＝２、ジメチルホルムアミド）、収率
91.0％ 元素分析：C₁₆H₁₆N₄O₃として、計算値；
C61.53％，H5.16％，N17.94％、分析値；C61.48
％，H5.04％，N17.82％ 例 17 ６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テ
トラヒドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミ
ジン―３―カルボン酸の代わりに（＋）―６―メ
チル―４―オキソ―６，７，８，９―テトラヒド
ロ―4H―ピリド（１，２―ａ）ピリミジン―３
―カルボン酸｛〔α〕²⁰ _D＝＋110゜（Ｃ＝２、メタノ
ール）｝を用い例１と同様に操作する。（＋）―９
―（フエニルヒドラゾノ）―６―メチル―４―オ
キソ―６，７，８，９―テトラヒドロ―4H―ピ
リド（１，２―ａ）ピリミジン―３―カルボン酸
が得られる。〔α〕²⁰ _D＝＋407.5゜（Ｃ＝２、ジメチル
ホルムアミド）、融点255―256℃、収率92.5％ 元素分析：C₁₆H₁₆N₄O₃として、計算値；
C61.53％，H5.16％，N17.94％、分析値；C61.72
％，H5.22％，N18.01％ 例 18―22 表に示したアニリン誘導体0.03モルを18W／
Ｖ％塩酸14.4mlに溶解し、この溶液を０―５℃に
冷却し、この温度で亜硝酸ナトリウム2.1ｇの水
15ml溶液を滴加する。反応混合物に酢酸ナトリウ
ム18ｇを加え、かくして生成したジアゾニウム塩
溶液に、６―メチル―４―オキソ―６，７，８，
９―テトラヒドロ―4H―ピリド（１，２―ａ）
ピリミジン―３―カルボン酸0.03モルの水30ml水
溶液および10W／Ｖ％水酸化ナトリウム７mlを５
℃以下の温度で滴加する。滴加完了後、反応混合
物を０―５℃で撹拌し、沈殿した結晶を過し、
水洗する。生成物を表に示した溶媒から再結晶
する。

【表】 ルボン酸

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは水素、フエニル、３―および（ま
   たは）４―クロロフエニル、４―ブロモ―または
   ４―エトキシ―フエニル、３―メチル―または３
   ―ニトロ―フエニル、２―または４―カルボキシ
   ―フエニルあるいは３―ピリジル基である〕 で示されるテトラヒドロ―4H―ピリド〔１，２
   ―ａ〕ピリミジン誘導体およびそれらの光学活性
   異性体ならびにそれらの生理学的に許容されうる
   塩。 ２ ９―（フエニルヒドラゾノ）―６―メチル―
   ４―オキソ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
   4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジン―３―カ
   ルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ （＋）―９―（フエニルヒドラゾノ）―６―
   メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テトラヒ
   ドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジン―
   ３―カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ４ ９―（４―ブロモフエニル―ヒドラゾノ）―
   ６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テト
   ラヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジ
   ン―３―カルボン酸である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ５ ９―（４―クロロフエニル―ヒドラゾノ）―
   ６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テト
   ラヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジ
   ン―３―カルボン酸である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ６ ９―（３―ピリジルヒドラゾノ）―６―メチ
   ル―４―オキソ―６，７，８，９―テトラヒドロ
   ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミジン―３―
   カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ７ ９―ヒドラゾノ―６―メチル―４―オキソ―
   ６，７，８，９―テトラヒドロ―4H―ピリド
   〔１，２―ａ〕ピリミジン―３―カルボン酸であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ９―（４―エトキシフエニル―ヒドラゾノ）
   ―６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テ
   トラヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミ
   ジン―３―カルボン酸である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ９ ９―（３，４―ジクロロフエニル―ヒドラゾ
   ノ）―６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９
   ―テトラヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピ
   リミジン―３―カルボン酸である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １０ ９―（３―ニトロフエニル―ヒドラゾノ）
   ―６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テ
   トラヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミ
   ジン―３―カルボン酸である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １１ ９―（３―クロロフエニル―ヒドラゾノ）
   ―６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テ
   トラヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミ
   ジン―３―カルボン酸である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １２ ９―（４―カルボキシフエニル―ヒドラゾ
   ノ）―６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９
   ―テトラヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピ
   リミジン―３―カルボン酸である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １３ ９―（３―メチルフエニル―ヒドラゾノ）
   ―６―メチル―４―オキソ―６，７，８，９―テ
   トラヒドロ―4H―ピリド〔１，２―ａ〕ピリミ
   ジン―３―カルボン酸である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １４ 一般式 （式中Ｒは水素、フエニル、３―および（また
   は）４―クロロフエニル、４―ブロモ―または４
   ―エトキシ―フエニル、３―メチル―または３―
   ニトロ―フエニル、２―または４―カルボキシフ
   エニルまたは３―ピリジル基である） で示されるテトラヒドロ―4H―ピリド〔１，２
   ―ａ〕ピリミジン誘導体およびその光学活性異性
   体ならびにそれらの生理学的に許容されうる塩の
   製造方法であつて、 一般式 （式中R¹は水素または低級アルキル基である） で示される化合物を一般式 ⁺N₂−Ar () （式中ArはＲに係る前記定義から水素を除い
   たＲと同じ意味を有する） で示されるジアゾニウム塩またはその反応性誘導
   体と反応させ、所望により、得られた化合物を次
   いで、R¹が低級アルキル基である場合には、R¹
   を水素に変換した後に、生理学的に許容されうる
   塩基により相当する塩に変換し、かつ（または）
   生理学的に許容されうる酸により相当する酸付加
   塩に変換し、かつ（または）その光学活性対掌体
   への分割工程に付すことからなる式（）の化合
   物の製造方法。 １５ 反応は50℃以下の温度、好ましくは０〜20
   ℃で行なう特許請求の範囲第１４項に記載の製造
   方法。 １６ 一般式 〔式中、Ｒは水素、フエニル、３―および（ま
   たは）４―クロロ―フエニル、４―ブロモ―また
   は４―エトキシ―フエニル、３―メチル―または
   ３―ニトロ―フエニル、２―または４―カルボキ
   シ―フエニルあるいは３―ピリジル基である〕 で示されるテトラヒドロ―4H―ピリド〔１，２
   ―ａ〕ピリミジン誘導体およびそれらの光学活性
   異性体ならびにそれらの生理学的に許容されうる
   塩の製造方法であつて、 一般式 （式中、R¹は水素または低級アルキル基であ
   り、そしてＬはハロゲン、メタンスルホニルオキ
   シ、ｐ―トルエンスルホニルオキシ、ｐ―ブロモ
   フエニルオキシまたはアセトキシ基である） で示される化合物を一般式 H₂N―NH―Ｒ () （式中Ｒは前記定義のとおりである） で示されるヒドラジン化合物と反応させ、生成し
   た一般式 （式中ＲおよびR¹は前記定義のとおりである） で示される中間生成物を単離した後にまたは単離
   することなく、酸化し、所望により、得られた化
   合物を次いで、R¹が低級アルキル基である場合
   には、R¹を水素に変換した後に、生理学的に許
   容されうる塩基により相当する塩に変換し、かつ
   （または）生理学的に許容されうる酸により相当
   する酸付加塩に変換し、かつ（または）その光学
   活性対掌体への分割工程に付すことからなる式
   （）の化合物の製造方法。 １７ 生成した一般式で示される中間生成物を
   単離することなく、空気中の酸素で酸化する、特
   許請求の範囲第１６項に記載の方法。 １８ 一般式 〔式中、Ｒは水素、フエニル、３―および（ま
   たは）４―クロロ―フエニル、４―ブロモ―また
   は４―エトキシ―フエニル、３―メチル―または
   ３―ニトロ―フエニル、２―または４―カルボキ
   シ―フエニルあるいは３―ピリジル基である〕 で示されるテトラヒドロ―4H―ピリド〔１，２
   ―ａ〕ピリミジン誘導体およびそれらの光学活性
   異性体ならびにそれらの生理学的に許容されうる
   塩の製造方法であつて、 一般式 （式中、R¹は水素または低級アルキル基であ
   り、そしてL¹はハロゲン、メタンスルホニルオ
   キシ、ｐ―トルエンスルホニルオキシ、ｐ―ブロ
   モフエニルスルホニルオキシ、アセトキシまたは
   ヒドロキシ基である） で示される化合物またはその互変異性体を一般式
   H₂N―NH―Ｒ () （式中Ｒは前記定義のとおりである） で示されるヒドラジン化合物と反応させ、所望に
   より、得られた化合物を次いで、R¹が低級アル
   キル基である場合には、R¹を水素に変換した後
   に、生理学的に許容されうる塩基により相当する
   塩に変換し、かつ（または）生理学的に許容され
   うる酸により相当する酸付加塩に変換し、かつ
   （または）その光学活性対掌体への分割工程に付
   すことからなる式（）の化合物の製造方法。 １９ 一般式 〔式中、Ｒは水素、フエニル、３―および（ま
   たは）４―クロロ―フエニル、４―ブロモ―また
   は４―エトキシ―フエニル、３―メチル―または
   ３―ニトロ―フエニル、２―または４―カルボキ
   シ―フエニルあるいは３―ピリジル基である〕 で示されるテトラヒドロ―4H―ピリド〔１，２
   ―ａ〕ピリミジン誘導体およびそれらの光学活性
   異性体ならびにそれらの生理学的に許容されうる
   塩の製造方法であつて、 一般式 （式中、R¹は水素または低級アルキル基であ
   り、そしてＫはホルミル、アルカノイル、置換さ
   れていてもよいアロイル、ヘテロアロイル、ある
   いはカルボキシルまたはカルボキシル誘導体であ
   る） で示される化合物を一般式 ⁺N₂―Ar () （式中ArはＲに係る前記定義から水素を除い
   て、Ｒと同じ意味を有する） で示されるジアゾニウム塩化合物と反応させ、次
   いで生成する一般式XI （式中R¹，ＫおよびArは前記定義のとおりで
   ある） で示される中間生成物を単離した後にまたは単離
   することなく、その基Ｋを分離し、所望により、
   得られた化合物を次いで、R¹が低級アルキル基
   である場合には、R¹を水素に変換した後に、生
   理学的に許容されうる塩基により相当する塩に変
   換し、かつ（または）生理学的に許容されうる酸
   により相当する酸付加塩に変換し、かつ（また
   は）その光学活性対掌体への分割工程に付すこと
   からなる式（）の化合物の製造方法。 ２０ 生成した一般式XIで示される中間生成物を
   酸またはアルカリで処理して、Ｋ基を分離する、
   特許請求の範囲第１９項に記載の製造方法。 ２１ 活性成分として、一般式 〔式中、Ｒは水素、フエニル、３―および（ま
   たは）４―クロロ―フエニル、４―ブロモ―また
   は４―エトキシ―フエニル、３―メチル―または
   ３―ニトロ―フエニル、２―または４―カルボキ
   シ―フエニルあるいは３―ピリジル基である〕 で示されるテトラヒドロ―4H―ピリド〔１，２
   ―ａ〕ピリミジン誘導体、それらの光学活性異性
   体またはそれらの生理学的に許容されうる塩を含
   有する抗アレルギー剤。