JPH0780876B2 - 1‐シクロプロピル‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐7‐[4‐(2‐オキソ‐1,3‐ジオキソル‐4‐イル‐メチル)‐1‐ピペラジニル‐3‐キノリンカルボン酸 - Google Patents
1‐シクロプロピル‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐7‐[4‐(2‐オキソ‐1,3‐ジオキソル‐4‐イル‐メチル)‐1‐ピペラジニル‐3‐キノリンカルボン酸Info
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- JPH0780876B2 JPH0780876B2 JP61024237A JP2423786A JPH0780876B2 JP H0780876 B2 JPH0780876 B2 JP H0780876B2 JP 61024237 A JP61024237 A JP 61024237A JP 2423786 A JP2423786 A JP 2423786A JP H0780876 B2 JPH0780876 B2 JP H0780876B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な1-シクロプロピル‐1,4-ジヒドロ‐4-オ
キソ‐7-〔4-(2-オキソ‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐メ
チル)‐1-ピペラジニル〕‐3-キノリンカルボン酸、そ
の製造方法及び該化合物を含有する抗バクテリア剤(an
tibacterial agents)に関する。
キソ‐7-〔4-(2-オキソ‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐メ
チル)‐1-ピペラジニル〕‐3-キノリンカルボン酸、そ
の製造方法及び該化合物を含有する抗バクテリア剤(an
tibacterial agents)に関する。
1-エチル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐7-
〔4-(5-メチル‐2-オキソ‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐
メチル)‐1-ピペラジニル〕‐3-キノリンカルボン酸
(ヨーロツパ特許出願第67,411号)及び7-〔4-(5-ter
t.-ブチル‐2-オキソ‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐メチ
ル)‐1-ピペラジニル〕‐1-エチル‐6-フルオロ‐1,4-
ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸(特開昭58
-069,880号)並びにその酸付加塩を抗微生物(antimicr
obial)活性化合物として使用し得ることがすでに開示
されている。
〔4-(5-メチル‐2-オキソ‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐
メチル)‐1-ピペラジニル〕‐3-キノリンカルボン酸
(ヨーロツパ特許出願第67,411号)及び7-〔4-(5-ter
t.-ブチル‐2-オキソ‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐メチ
ル)‐1-ピペラジニル〕‐1-エチル‐6-フルオロ‐1,4-
ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸(特開昭58
-069,880号)並びにその酸付加塩を抗微生物(antimicr
obial)活性化合物として使用し得ることがすでに開示
されている。
今回、式(I) 式中、Rは水素を表わすか、またはR1と一緒になつて、
炭素原子2個または3個を有するアルキレン基を形成
し、 R1は水素、炭素原子1〜4個を有するアルキルまたはフ
エニルを表わし、 R2及びR3は同一もしくは相異なるものであることがで
き、水素、メチル、エチル、シクロヘキシル、メチレン
ジオキシフエニル、フリル、テトラヒドロフリルまたは
チエニルを表わすか、或いは随時フツ素、塩素、臭素、
メチル、フエニル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、
ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ピペリジノまたはニトロで一、二または三置換され
ていてもよいフエニルを表わし、X1は水素、ハロゲン、
例えばフツ素、塩素もしくは臭素、またはニトロを表わ
し、そして X2は水素またはハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは
臭素を表わす、 の新規な1-シクロプロピル‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐
7-〔4-(2-オキソ‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐メチル)
‐1-ピペラジニル〕‐3-キノリンカルボン酸並びにその
製薬学的に有用な水和物、酸付加塩、アルカリ金属塩及
びアルカリ土類金属塩が強力な抗バクテリア作用を有す
ることが見出された。
炭素原子2個または3個を有するアルキレン基を形成
し、 R1は水素、炭素原子1〜4個を有するアルキルまたはフ
エニルを表わし、 R2及びR3は同一もしくは相異なるものであることがで
き、水素、メチル、エチル、シクロヘキシル、メチレン
ジオキシフエニル、フリル、テトラヒドロフリルまたは
チエニルを表わすか、或いは随時フツ素、塩素、臭素、
メチル、フエニル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、
ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ピペリジノまたはニトロで一、二または三置換され
ていてもよいフエニルを表わし、X1は水素、ハロゲン、
例えばフツ素、塩素もしくは臭素、またはニトロを表わ
し、そして X2は水素またはハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは
臭素を表わす、 の新規な1-シクロプロピル‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐
7-〔4-(2-オキソ‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐メチル)
‐1-ピペラジニル〕‐3-キノリンカルボン酸並びにその
製薬学的に有用な水和物、酸付加塩、アルカリ金属塩及
びアルカリ土類金属塩が強力な抗バクテリア作用を有す
ることが見出された。
式(I)の好ましい化合物は、 Rが水素を表わし、 R1がメチルまたはtert.-ブチルを表わし、 R2及びR3が同一もしくは相異なるものであることがで
き、水素、メチル、エチル、シクロヘキシルまたはチエ
ニルを表わすか、或いは随時フツ素、塩素、臭素、メチ
ル、フエニル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、アミ
ノ、ピペリジノまたはニロトで一、二または三置換され
ていてもよいフエニルを表わし、 X1が水素、ハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは臭
素、またはニトロを表わし、そして X2が水素またはハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは
臭素を表わす 化合物である。
き、水素、メチル、エチル、シクロヘキシルまたはチエ
ニルを表わすか、或いは随時フツ素、塩素、臭素、メチ
ル、フエニル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、アミ
ノ、ピペリジノまたはニロトで一、二または三置換され
ていてもよいフエニルを表わし、 X1が水素、ハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは臭
素、またはニトロを表わし、そして X2が水素またはハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは
臭素を表わす 化合物である。
式(I)の殊に好ましい化合物は Rが水素を表わし、 R1がメチルを表わし、 R2及びR3が同一もしくは相異なるものであることがで
き、水素、メチル、シクロヘキシルまたはチエニルを表
わすか、或いは随時フツ素、塩素、臭素、メチル、ヒド
ロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、ピペリ
ジノまたはニトロで一置換または二置換されていてもよ
いフエニルを表わし、 X1がハロゲン、例えばフツ素、塩素または臭素を表わ
し、そして X2が水素またはハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは
臭素を表わす 化合物である。
き、水素、メチル、シクロヘキシルまたはチエニルを表
わすか、或いは随時フツ素、塩素、臭素、メチル、ヒド
ロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、ピペリ
ジノまたはニトロで一置換または二置換されていてもよ
いフエニルを表わし、 X1がハロゲン、例えばフツ素、塩素または臭素を表わ
し、そして X2が水素またはハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは
臭素を表わす 化合物である。
更に、式(I)の化合物は式(II) 式中、R2、R3、X1及びX2は上記の意味を有する、 の1-シクロプロピル‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐7-(1-
ピペラジニル)‐3-キノリンカルボン酸を適当ならば酸
結合剤の存在下において式(III) 式中、R1及びRは上記の意味を有し、そして X3はハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、また
は基O-SO2‐R4を表わし、ここに R4はメチル、トリフルオロメチル、フエニルまたはメチ
ルフエニルを表わす、 の化合物と反応させる方法によつて得られることが見出
された。
ピペラジニル)‐3-キノリンカルボン酸を適当ならば酸
結合剤の存在下において式(III) 式中、R1及びRは上記の意味を有し、そして X3はハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、また
は基O-SO2‐R4を表わし、ここに R4はメチル、トリフルオロメチル、フエニルまたはメチ
ルフエニルを表わす、 の化合物と反応させる方法によつて得られることが見出
された。
例えば、本発明による反応において出発化合物として、
1-シクロプロピル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキ
ソ‐7-(1-ピペラジニル)‐3-キノリンカルボン酸及び
4-ブロモメチル‐5-メチル‐1,3-ジオキソル‐2-オンを
用いる場合、その反応過程は次の反応式によつて表わす
ことができる: 出発物質として使用し得る式(II)のハロゲン‐置換さ
れた1-シクロプロピル‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐7-
(1-ピペラジニル)‐3-キノリンカルボン酸は或る場合
には公知のものであるか〔DE-OS(ドイツ国特許出願公
開明細書)第3,142,854号、同第3,248,506号、同第3,30
8,909号及び同第3,318,145号参照〕、或いはこれらの化
合物は次の反応式に従つて製造することができる: この反応に従い、マロン酸ジアルキル(2)をマグネシ
ウムエチレートの存在下において対応するベンゾイルフ
ルオライドまたはクロライド(1)でアシル化し、アロ
イルマロネート(3)を生成させる〔オルガニカム(Or
ganicum)、第3版、1964、438頁〕。
1-シクロプロピル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキ
ソ‐7-(1-ピペラジニル)‐3-キノリンカルボン酸及び
4-ブロモメチル‐5-メチル‐1,3-ジオキソル‐2-オンを
用いる場合、その反応過程は次の反応式によつて表わす
ことができる: 出発物質として使用し得る式(II)のハロゲン‐置換さ
れた1-シクロプロピル‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐7-
(1-ピペラジニル)‐3-キノリンカルボン酸は或る場合
には公知のものであるか〔DE-OS(ドイツ国特許出願公
開明細書)第3,142,854号、同第3,248,506号、同第3,30
8,909号及び同第3,318,145号参照〕、或いはこれらの化
合物は次の反応式に従つて製造することができる: この反応に従い、マロン酸ジアルキル(2)をマグネシ
ウムエチレートの存在下において対応するベンゾイルフ
ルオライドまたはクロライド(1)でアシル化し、アロ
イルマロネート(3)を生成させる〔オルガニカム(Or
ganicum)、第3版、1964、438頁〕。
水性媒質中にて触媒量の硫酸またはp-トルエンスルホン
酸で(3)を一部加水分解及び脱カルボキシル化し、ア
ロイル酢酸アルキル(4)が良好な収率で得られ、この
ものをオルトギ酸トリアルキル/無水酢酸によつて対応
する2-ベンゾイル‐3-アルコキシ‐アクリル酸アルキル
(5)に転化する。溶媒、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、メタノール、エタノール、シクロヘキサンまた
はトルエン中にて(5)とシクロプロピルアミンとの反
応により、やや発熱反応において所望の中間生成物
(6)が得られる。
酸で(3)を一部加水分解及び脱カルボキシル化し、ア
ロイル酢酸アルキル(4)が良好な収率で得られ、この
ものをオルトギ酸トリアルキル/無水酢酸によつて対応
する2-ベンゾイル‐3-アルコキシ‐アクリル酸アルキル
(5)に転化する。溶媒、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、メタノール、エタノール、シクロヘキサンまた
はトルエン中にて(5)とシクロプロピルアミンとの反
応により、やや発熱反応において所望の中間生成物
(6)が得られる。
環形成反応(6)→(7)は約60〜300℃、好ましくは8
0〜180℃の温度範囲で行われる。
0〜180℃の温度範囲で行われる。
使用し得る希釈剤はジオキサン、ジメチルスルホキシ
ド、N-メチルピロリドン、スルホラン、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド及び、好ましくはN,N-ジメチルホルムア
ミドである。
ド、N-メチルピロリドン、スルホラン、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド及び、好ましくはN,N-ジメチルホルムア
ミドである。
この反応段階に対して使用可能な酸結合剤はカリウムte
rt.-ブタノレート、ブチル‐リチウム、リチウム‐フエ
ニル、フエニル‐マグネシウムブロマイド、ナトリウム
メチレート、水素化ナトリウム及び炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウムである。この環形成反応においてフツ化
水素を***させる場合、フツ化カリウムまたはフツ化ナ
トリウムを用いることが殊に好ましい。塩基の10モル%
過剰量を用いることが有利である。
rt.-ブタノレート、ブチル‐リチウム、リチウム‐フエ
ニル、フエニル‐マグネシウムブロマイド、ナトリウム
メチレート、水素化ナトリウム及び炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウムである。この環形成反応においてフツ化
水素を***させる場合、フツ化カリウムまたはフツ化ナ
トリウムを用いることが殊に好ましい。塩基の10モル%
過剰量を用いることが有利である。
塩基性または酸性条件下で(7)の続いてのエステル加
水分解により、1-シクロプロピル‐1,4-ジヒドロ‐4-オ
キソ‐3-キノリンカルボン酸(8)が得られ、このもの
を最後の工程においてピペラジンまたは置換されたピペ
ラジンと反応させ、対応する1-シクロプロピル‐1,4-ジ
ヒドロ‐4-オキソ‐7-(1-ピペラジニル)‐3-キノリン
カルボン酸(II)が得られる。
水分解により、1-シクロプロピル‐1,4-ジヒドロ‐4-オ
キソ‐3-キノリンカルボン酸(8)が得られ、このもの
を最後の工程においてピペラジンまたは置換されたピペ
ラジンと反応させ、対応する1-シクロプロピル‐1,4-ジ
ヒドロ‐4-オキソ‐7-(1-ピペラジニル)‐3-キノリン
カルボン酸(II)が得られる。
この合成径路に対して出発物質として用いるベンゾイル
ハライド(1)の或るものは新規なものであり、これら
のものは次の如くして製造される: テトラクロロベンゾイルクロライドをスルホラン中でフ
ツ化カリウムと共に昇温下で加熱した場合、並んで3,5-
ジクロロ‐2,4-ジフルオロベンゾイルフルオライド(沸
点97℃/20ミリバール;▲n20 D▼=1.5148)及び5-クロ
ロ‐2,3,4-トリフルオロベンゾイルクロライド〕沸点68
〜70℃/20ミリバール;▲n20 D▼=1.4764)が得られ
る: クロロスルホン酸中で2,4,5-トリフルオロ安息香酸の塩
素化により、3-クロロ‐2,4,5-トリフルオロ安息香酸が
得られ、このものを粗製の生成物としてチオニルクロラ
イドと反応させ、3-クロロ‐2,4,5-トリフルオロベンゾ
イルクロライド(沸点94℃/18ミリバール;▲n20 D▼=
1.5164)が得られる: 出発物質として使用し得る式(III)の反応性1,3-ジオ
キソレン‐2-オンは文献から公知のものであるか、或い
はこれらのものは文献から公知の方法によつて製造する
ことができる:ヨーロツパ特許出願第39,086号、同第3
9,477号、同第67,411号、同第78,413号及び同第90,344
号、米国特許出願第4,434,173号並びに特許出願58-069,
875号及び同第59-025,386号。挙げ得る例は次のもので
ある:4-ブロモメチル‐1,3-ジオキソル‐2-オン、4-ブ
ロモメチル‐5-メチル‐1,3-ジオキソル‐2-オン、4-ク
ロロメチル‐5-メチル‐1,3-ジオキソル‐2-オン、4-メ
チルスルホニルオキシメチル‐1,3-ジオキソル‐2-オ
ン、4-トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル‐5-
メチル‐1,3-ジオキソル‐2-オン、4-ブロモメチル‐5-
tert.-ブチル‐1,3-ジオキソル‐2-オン、4-ブロモメチ
ル‐5-フエニル‐1,3-ジオキソル‐2-オン及び3-ブロモ
‐1,2-カルボニルジオキシ‐シクロヘキセン。
ハライド(1)の或るものは新規なものであり、これら
のものは次の如くして製造される: テトラクロロベンゾイルクロライドをスルホラン中でフ
ツ化カリウムと共に昇温下で加熱した場合、並んで3,5-
ジクロロ‐2,4-ジフルオロベンゾイルフルオライド(沸
点97℃/20ミリバール;▲n20 D▼=1.5148)及び5-クロ
ロ‐2,3,4-トリフルオロベンゾイルクロライド〕沸点68
〜70℃/20ミリバール;▲n20 D▼=1.4764)が得られ
る: クロロスルホン酸中で2,4,5-トリフルオロ安息香酸の塩
素化により、3-クロロ‐2,4,5-トリフルオロ安息香酸が
得られ、このものを粗製の生成物としてチオニルクロラ
イドと反応させ、3-クロロ‐2,4,5-トリフルオロベンゾ
イルクロライド(沸点94℃/18ミリバール;▲n20 D▼=
1.5164)が得られる: 出発物質として使用し得る式(III)の反応性1,3-ジオ
キソレン‐2-オンは文献から公知のものであるか、或い
はこれらのものは文献から公知の方法によつて製造する
ことができる:ヨーロツパ特許出願第39,086号、同第3
9,477号、同第67,411号、同第78,413号及び同第90,344
号、米国特許出願第4,434,173号並びに特許出願58-069,
875号及び同第59-025,386号。挙げ得る例は次のもので
ある:4-ブロモメチル‐1,3-ジオキソル‐2-オン、4-ブ
ロモメチル‐5-メチル‐1,3-ジオキソル‐2-オン、4-ク
ロロメチル‐5-メチル‐1,3-ジオキソル‐2-オン、4-メ
チルスルホニルオキシメチル‐1,3-ジオキソル‐2-オ
ン、4-トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル‐5-
メチル‐1,3-ジオキソル‐2-オン、4-ブロモメチル‐5-
tert.-ブチル‐1,3-ジオキソル‐2-オン、4-ブロモメチ
ル‐5-フエニル‐1,3-ジオキソル‐2-オン及び3-ブロモ
‐1,2-カルボニルジオキシ‐シクロヘキセン。
式(II)と(III)との反応は酸結合剤の存在下におい
て、好ましくは希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、
N,N-ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、スルホラン、ジエチレングリコールジメチルエー
テルまたはピリジン中で行われる。またこれらの溶媒の
混合物を用いることもできる。
て、好ましくは希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、
N,N-ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、スルホラン、ジエチレングリコールジメチルエー
テルまたはピリジン中で行われる。またこれらの溶媒の
混合物を用いることもできる。
使用し得る酸結合剤は全て普通の無機及び有機性酸結合
剤である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属炭酸塩、有機
アミン及びアミジンが含まれる。挙げ得る殊に適当な特
定の例は次のものである:水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、1,4-ジアザ
ビシクロ〔2,2,2〕オクタン(DABCO)または1,8-ジアザ
ビシクロ〔5,4,0〕ウンデク‐7-エン(DBU)。
剤である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属炭酸塩、有機
アミン及びアミジンが含まれる。挙げ得る殊に適当な特
定の例は次のものである:水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、1,4-ジアザ
ビシクロ〔2,2,2〕オクタン(DABCO)または1,8-ジアザ
ビシクロ〔5,4,0〕ウンデク‐7-エン(DBU)。
反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
にこの反応は約−20乃至+150℃間、好ましくは0乃至4
0℃間で行われる。
にこの反応は約−20乃至+150℃間、好ましくは0乃至4
0℃間で行われる。
反応を常圧下で、しかしまた昇圧下でも行うこともでき
る。一般に反応は約1乃至約100バール間、好ましくは
1乃至10バール間の圧力下で行われる。
る。一般に反応は約1乃至約100バール間、好ましくは
1乃至10バール間の圧力下で行われる。
本発明による方法を行う際に、カルボン酸(II)1モル
当り化合物(III)1〜3モル、好ましくは1〜1.5モル
を用いる。
当り化合物(III)1〜3モル、好ましくは1〜1.5モル
を用いる。
実施例に示した化合物に加えて、特に挙げ得る新規な活
性化合物は次のものである:1-シクロプロピル‐6-フル
オロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐7-〔4-(2-オキソ‐1,
3-ジオキソル‐4-イル‐メチル)‐1-ピペラジニル〕‐
3-キノリンカルボン酸、7-〔4-(5-tert.-ブチル‐2-オ
キソ‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐メチル)‐ピペラジニ
ル〕‐1−シクロプロピル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ
‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸、1-シクロプロピル
‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐7-〔4-(2-オ
キソ‐5-フエニル‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐メチル)
‐1-ピペラジニル〕‐3-キノリンカルボン酸、1-シクロ
プロピル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐7-
〔4-(4,5,6,7-テトラヒドロ‐2-オキソ‐1,3-ベンズジ
オキソル‐4-イル)‐1-ピペラジニル〕‐3-キノリンカ
ルボン酸、1-シクロプロピル‐6,8-ジフルオロ‐1,4-ジ
ヒドロ‐7-〔3,5-ジメチル‐4-(5-メチル‐2-オキソ‐
1,3ジオキソル‐4-イル‐メチル)‐1-ピペラジニル〕
‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸、1-シクロプロピル
‐6,8-ジフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐7-〔4-(5-メチル‐
2-オキソ‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐メチル)‐3-フエ
ニル‐1-ピペラジニル〕‐4-オキソ‐3-キノリンカルボ
ン酸及び1-シクロプロピル‐6,8-ジフルオロ‐1,4-ジヒ
ドロ‐7-〔4-(5-メチル‐2-オキソ‐1,3-ジオキソル‐
4-イル‐メチル)‐3-(2-チエニル)‐1-ピペラジニ
ル〕‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸。
性化合物は次のものである:1-シクロプロピル‐6-フル
オロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐7-〔4-(2-オキソ‐1,
3-ジオキソル‐4-イル‐メチル)‐1-ピペラジニル〕‐
3-キノリンカルボン酸、7-〔4-(5-tert.-ブチル‐2-オ
キソ‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐メチル)‐ピペラジニ
ル〕‐1−シクロプロピル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ
‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸、1-シクロプロピル
‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐7-〔4-(2-オ
キソ‐5-フエニル‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐メチル)
‐1-ピペラジニル〕‐3-キノリンカルボン酸、1-シクロ
プロピル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐7-
〔4-(4,5,6,7-テトラヒドロ‐2-オキソ‐1,3-ベンズジ
オキソル‐4-イル)‐1-ピペラジニル〕‐3-キノリンカ
ルボン酸、1-シクロプロピル‐6,8-ジフルオロ‐1,4-ジ
ヒドロ‐7-〔3,5-ジメチル‐4-(5-メチル‐2-オキソ‐
1,3ジオキソル‐4-イル‐メチル)‐1-ピペラジニル〕
‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸、1-シクロプロピル
‐6,8-ジフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐7-〔4-(5-メチル‐
2-オキソ‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐メチル)‐3-フエ
ニル‐1-ピペラジニル〕‐4-オキソ‐3-キノリンカルボ
ン酸及び1-シクロプロピル‐6,8-ジフルオロ‐1,4-ジヒ
ドロ‐7-〔4-(5-メチル‐2-オキソ‐1,3-ジオキソル‐
4-イル‐メチル)‐3-(2-チエニル)‐1-ピペラジニ
ル〕‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸。
本発明における錠剤の例 各錠剤は次の成分を含有する: 実施例1の化合物 583.0mg 微結晶性セルロース 55.0mg トウモロコシ殿粉 72.0mg 不溶性ポリ‐(1-ビニル‐2-ピロリドン) 30.0mg 高分散性二酸化ケイ素 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 750.0mg ラツカー塗布した外被は次の成分を含有する: ポリ‐(O-ヒドロキシプロピル‐ O-メチル)‐セルロース15cp 6.2mg マクロゴール(Macrogol) 4000rec.INN (ポリエチレングリコールDAB) 2.0mg 酸化チタン(IV) 2.0mg 1
0.0mg 本発明における化合物は、低毒性に加えて、グラム陽性
及びグラム陰性細菌に対して、殊に腸内菌科(Enteroba
cteriaceae)に対して;並びにまたなかでも、種々な抗
生物質、例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミノ
グリコシド、スルホンアミド及びテトラサイクリンに対
して耐性のある細菌に対して広い抗バクテリアスペクト
ルを示す。
0.0mg 本発明における化合物は、低毒性に加えて、グラム陽性
及びグラム陰性細菌に対して、殊に腸内菌科(Enteroba
cteriaceae)に対して;並びにまたなかでも、種々な抗
生物質、例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミノ
グリコシド、スルホンアミド及びテトラサイクリンに対
して耐性のある細菌に対して広い抗バクテリアスペクト
ルを示す。
これらの有用な特性が医薬における化学療法の活性化合
物として、そして無機及び有機物質、殊に全てのタイプ
の有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗料、繊維、紙及
び木材、並びに食料品及び水の保存に対する物質として
の用途を可能にする。
物として、そして無機及び有機物質、殊に全てのタイプ
の有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗料、繊維、紙及
び木材、並びに食料品及び水の保存に対する物質として
の用途を可能にする。
本発明における化合物は微生物の極めて広いスペクトル
に対して活性である。その助けによつて、グラム陽性及
びグラム陰性バクテリア並びにバクテリア様微生物を防
除することができ、そしてこれらの病原体に起因する病
気を予防、回復及び/または治癒することができる。
に対して活性である。その助けによつて、グラム陽性及
びグラム陰性バクテリア並びにバクテリア様微生物を防
除することができ、そしてこれらの病原体に起因する病
気を予防、回復及び/または治癒することができる。
本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様微
生物に対して殊に活性である。従つて本化合物は医薬及
び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全
身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。例え
ば下記の病原体または下記の病原体の混合物によつて引
き起こされる局部的または全身的病気を処置及び/また
は予防することができる: グラム陽性球菌、例えばブドウ球菌(Staphylococci)
〔黄色ブドウ球菌(Staph.aureus)及び表皮ブドウ球菌
(Staph.epidermidis)〕並びに連鎖球菌属(Streptoco
cci)〔ストレプトコツカス・アガラクチアエ(Strept.
agalactiae)、大便連鎖球菌(Strept.faecalis)、ス
トレプトコツカス・プニユーモニアエ(Strept.pneumon
iae)及び化膿連鎖球菌(Strept.pyogenes)〕;グラム
陰性球菌〔淋菌(Neisseria)〕及びグラム陰性棒状桿
菌属(rod-shapedbacilli)、例えば腸内菌科(Enterob
acteriaceae)、例えば大腸菌(Escherichia coli)、
インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、シトロ
バクター菌(Citrobacter)〔シクロバクター・フロイ
ンデイ(Citrob.freundii)及びシトロバクター・ジベ
ルニス(Citrob.divernis)〕、サルモネラ菌(Salmone
lla)及び赤痢菌属(Shigella);更にクレブシエラ属
(Klebsiellae)〔肺炎桿菌(Klebs.pneumoniae)及び
クレブシエラ・オキシトカ(Klebs.oxytoca)〕、エン
テロバクター菌(Enterobacter)〔エンテロバクター・
アエロゲネス(Ent.aerogenes)及びエンテロバクター
・アグロメランス(Ent.agglomerans)〕、ハフニア属
(Hafnia)、セラチア属(Serratia)〔霊菌(Serr.mar
cescens)〕、プロテウス属(Proteus)〔奇怪変形菌
(Pr.mirabilis)、レツトゲル変形菌(Pr.rettgeri)
及び尋常変形菌(Pr.vulgaris)〕、プロビデンシア属
(Providencia)、エンジニア属(Yersinia)及びアシ
ネトバクター属(genus Acinetobacter)。更に抗バク
テリアスペクトルにはプソイドモナス属(genus Pseudo
monas)〔緑膿菌(Ps.aeruginosa)及びプソイドモナス
・マルトフイリア(Ps.maltophilia)〕及び厳密に嫌気
性バクテリア、例えばバクテロイデス・フラギリス(Ba
cteroides fragilis)、ペプトコツカス属(Peptococcu
s)、ペプトストレプトコツカス属(Peptostreptococcu
s)及びクロストリジウム属(Clostridium)の代表的な
もの;更にミコプラズマ(Mykoplasma)〔ミコプラズマ
・プニユーモニアエ(M.pneumoniae)、ミコプラズマ・
ホミニス(M.hominis)及びミコプラズマ・ウレアリチ
カム(M.urealyticum)並びにミコバクテリウム属(Myc
obacteria)、例えば結核菌(Mycobacterium tuberculo
sis)。
生物に対して殊に活性である。従つて本化合物は医薬及
び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全
身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。例え
ば下記の病原体または下記の病原体の混合物によつて引
き起こされる局部的または全身的病気を処置及び/また
は予防することができる: グラム陽性球菌、例えばブドウ球菌(Staphylococci)
〔黄色ブドウ球菌(Staph.aureus)及び表皮ブドウ球菌
(Staph.epidermidis)〕並びに連鎖球菌属(Streptoco
cci)〔ストレプトコツカス・アガラクチアエ(Strept.
agalactiae)、大便連鎖球菌(Strept.faecalis)、ス
トレプトコツカス・プニユーモニアエ(Strept.pneumon
iae)及び化膿連鎖球菌(Strept.pyogenes)〕;グラム
陰性球菌〔淋菌(Neisseria)〕及びグラム陰性棒状桿
菌属(rod-shapedbacilli)、例えば腸内菌科(Enterob
acteriaceae)、例えば大腸菌(Escherichia coli)、
インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、シトロ
バクター菌(Citrobacter)〔シクロバクター・フロイ
ンデイ(Citrob.freundii)及びシトロバクター・ジベ
ルニス(Citrob.divernis)〕、サルモネラ菌(Salmone
lla)及び赤痢菌属(Shigella);更にクレブシエラ属
(Klebsiellae)〔肺炎桿菌(Klebs.pneumoniae)及び
クレブシエラ・オキシトカ(Klebs.oxytoca)〕、エン
テロバクター菌(Enterobacter)〔エンテロバクター・
アエロゲネス(Ent.aerogenes)及びエンテロバクター
・アグロメランス(Ent.agglomerans)〕、ハフニア属
(Hafnia)、セラチア属(Serratia)〔霊菌(Serr.mar
cescens)〕、プロテウス属(Proteus)〔奇怪変形菌
(Pr.mirabilis)、レツトゲル変形菌(Pr.rettgeri)
及び尋常変形菌(Pr.vulgaris)〕、プロビデンシア属
(Providencia)、エンジニア属(Yersinia)及びアシ
ネトバクター属(genus Acinetobacter)。更に抗バク
テリアスペクトルにはプソイドモナス属(genus Pseudo
monas)〔緑膿菌(Ps.aeruginosa)及びプソイドモナス
・マルトフイリア(Ps.maltophilia)〕及び厳密に嫌気
性バクテリア、例えばバクテロイデス・フラギリス(Ba
cteroides fragilis)、ペプトコツカス属(Peptococcu
s)、ペプトストレプトコツカス属(Peptostreptococcu
s)及びクロストリジウム属(Clostridium)の代表的な
もの;更にミコプラズマ(Mykoplasma)〔ミコプラズマ
・プニユーモニアエ(M.pneumoniae)、ミコプラズマ・
ホミニス(M.hominis)及びミコプラズマ・ウレアリチ
カム(M.urealyticum)並びにミコバクテリウム属(Myc
obacteria)、例えば結核菌(Mycobacterium tuberculo
sis)。
上記の病原体リストは単に説明のためのものであり、決
して限定するものと解釈すべきでない。本発明における
化合物によつて予防、回復及び/または治癒することが
できる挙げ得る病気の例は次のものである:耳炎;咽頭
炎;肺炎;腹膜炎;腎盂腎炎;膀胱炎;心内膜炎;骨髄
炎;気管支炎;関節炎;局部的感染;及び腐敗性の病
気。
して限定するものと解釈すべきでない。本発明における
化合物によつて予防、回復及び/または治癒することが
できる挙げ得る病気の例は次のものである:耳炎;咽頭
炎;肺炎;腹膜炎;腎盂腎炎;膀胱炎;心内膜炎;骨髄
炎;気管支炎;関節炎;局部的感染;及び腐敗性の病
気。
本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、1種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは1種またはそれ以上の本発明による化
合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法が
含まれる。
加えて、1種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは1種またはそれ以上の本発明による化
合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法が
含まれる。
また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個個の部分の形態、例えば錠
剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、座薬及びアンプル剤で
あることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投
薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個
々の投薬量の1、2、3または4倍或いは個々の投薬量
の1/2、1/3、または1/4を含有することができる。個々
の投薬量は好ましく1回に投与する活性化合物の量、そ
して通常1日当りの投薬量の全部、半分、1/3または1/4
に対応する量を含有する。
まれる。これは調製物が個個の部分の形態、例えば錠
剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、座薬及びアンプル剤で
あることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投
薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個
々の投薬量の1、2、3または4倍或いは個々の投薬量
の1/2、1/3、または1/4を含有することができる。個々
の投薬量は好ましく1回に投与する活性化合物の量、そ
して通常1日当りの投薬量の全部、半分、1/3または1/4
に対応する量を含有する。
無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。
好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル
剤、丸剤、粒剤、座薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布
剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉剤並びにス
プレーを挙げることができる。
剤、丸剤、粒剤、座薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布
剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉剤並びにス
プレーを挙げることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる:例えば(a)充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グリコース、マンニトー
ル及びシリカ、(b)バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、(c)ヒユーメクタント、例えばグリセ
リン、(d)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン、(f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物、(g)湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、(h)吸着剤、、例えばカオ
リン及びベントナイト並びに(i)湿潤剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
(a)〜(i)に示した物質の混合物。
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる:例えば(a)充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グリコース、マンニトー
ル及びシリカ、(b)バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、(c)ヒユーメクタント、例えばグリセ
リン、(d)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン、(f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物、(g)湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、(h)吸着剤、、例えばカオ
リン及びベントナイト並びに(i)湿潤剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
(a)〜(i)に示した物質の混合物。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーテイング及び殻を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数のみを、或いは主
に腸管の或る部分に随時徐放性として放出するような組
成物でることができ、使用し得る埋め込み組成物は重合
体状物質及びロウである。
明化剤を含む普通のコーテイング及び殻を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数のみを、或いは主
に腸管の或る部分に随時徐放性として放出するような組
成物でることができ、使用し得る埋め込み組成物は重合
体状物質及びロウである。
また活性化合物またはその複数を随時上記の1種または
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくるこ
とができる。
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくるこ
とができる。
座薬には、活性化合物の1種または複数種に加えて、普
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル(例えばC16‐脂肪酸によるC14‐アルコール)、また
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル(例えばC16‐脂肪酸によるC14‐アルコール)、また
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の1
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフイン、殿粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、シリカ、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフイン、殿粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、シリカ、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
粉剤及びスプレーには、活性化合物の1種または複数種
の加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤例
えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。
の加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤例
えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。
溶液及び乳液には、活性化合物の1種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安
息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレン
グリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、
落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油
及びゴマ油、グリセリン、グリセリン‐ホルマール、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコ
ール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれら
の物質の混合物を含ませることができる。
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安
息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレン
グリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、
落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油
及びゴマ油、グリセリン、グリセリン‐ホルマール、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコ
ール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれら
の物質の混合物を含ませることができる。
非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。
である無菌の状態であることができる。
懸濁液には、活性化合物の1種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピルアルコール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタンエ
ステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピルアルコール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタンエ
ステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。
また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ませることも
できる。
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ませることも
できる。
治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の0.1〜99.5重量%、好ましくは0.5〜95重量
%の濃度で存在すべきである。
に全混合物の0.1〜99.5重量%、好ましくは0.5〜95重量
%の濃度で存在すべきである。
また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。
上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の1種または複数種を賦形剤の1
種または複数種と混合することによつて製造される。
て、例えば活性化合物の1種または複数種を賦形剤の1
種または複数種と混合することによつて製造される。
活性化合物または薬剤調製物を局部的、経口的、非経口
的、腹腔内及び/または肛門部、好ましくは経口的また
は非経口的、例えば静脈内または筋肉内に投与すること
ができる。
的、腹腔内及び/または肛門部、好ましくは経口的また
は非経口的、例えば静脈内または筋肉内に投与すること
ができる。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の1種または複数
種を場合によつては数回に分けて24時間当り合計約0.5
〜500mg/kg体重、好ましくは5〜100mg/kg体重の量を投
与することが有利であることがわかつた。個々の投与物
は好ましくは約1〜約250、特に3〜60mg/kg体重の量で
活性化合物またはその複数を含有する。しかしながら、
上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそのことは
処置を受ける患者の性質及び体重、病気の性質及び重
さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投与を行う時点
または間隔に依存するであろう。かくして或る場合には
活性化合物の上記の最少投薬量より少ない量を用いて十
分であり、一方他の場合には活性化合物の上記量を超え
なければならないこともある。特定の必要な最適投薬量
及び活性化合物の投与タイプは当該分野に精通せる者に
とつてはその専門知識に基づき容易に決定することがで
きる。
るために、本発明における活性化合物の1種または複数
種を場合によつては数回に分けて24時間当り合計約0.5
〜500mg/kg体重、好ましくは5〜100mg/kg体重の量を投
与することが有利であることがわかつた。個々の投与物
は好ましくは約1〜約250、特に3〜60mg/kg体重の量で
活性化合物またはその複数を含有する。しかしながら、
上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそのことは
処置を受ける患者の性質及び体重、病気の性質及び重
さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投与を行う時点
または間隔に依存するであろう。かくして或る場合には
活性化合物の上記の最少投薬量より少ない量を用いて十
分であり、一方他の場合には活性化合物の上記量を超え
なければならないこともある。特定の必要な最適投薬量
及び活性化合物の投与タイプは当該分野に精通せる者に
とつてはその専門知識に基づき容易に決定することがで
きる。
新規化合物を飼料、飼料調製物または飲料水と共に普通
の濃厚物及び調製物として投与することができる。これ
によつてグラム陰性またはグラム陽性バクテリアによる
感染を予防、回復及び/または治癒することができ、そ
して生長促進及び飼料利用における改善を達成すること
ができる。
の濃厚物及び調製物として投与することができる。これ
によつてグラム陰性またはグラム陽性バクテリアによる
感染を予防、回復及び/または治癒することができ、そ
して生長促進及び飼料利用における改善を達成すること
ができる。
MIC値を次の第1表に示す。
出発物質の製造 実施例A 6-クロロ‐1-シクロプロピル‐7,8-ジフルオロ‐1,4-ジ
ヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 マグネシウム砕片15.7g(0.65モル)をエタノール40ml
及びテトラクロロメタン2ml中で撹拌し、反応を開始し
た際、エタノール80ml及びトルエン250ml中のマロン酸
ジエチル103g(0.64モル)を50〜60℃で滴下した。次に
混合物をこの温度で1時間撹拌し、−5乃至−10℃に冷
却し、トルエン63ml中の5-クロロ‐2,3,4-ベンゾイルク
ロライド138g(0.65モル)の溶液を滴下し、この混合物
を0℃で更に1時間撹拌し、室温で一夜放置した。その
後、このものを40〜50℃に2時間加温し、冷却し、氷水
250ml及び濃硫酸38.5mlを加えた。有機相を分離し、水
相をトルエン各150mlで2回抽出し、合液した有機相を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして濃縮した。
ヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 マグネシウム砕片15.7g(0.65モル)をエタノール40ml
及びテトラクロロメタン2ml中で撹拌し、反応を開始し
た際、エタノール80ml及びトルエン250ml中のマロン酸
ジエチル103g(0.64モル)を50〜60℃で滴下した。次に
混合物をこの温度で1時間撹拌し、−5乃至−10℃に冷
却し、トルエン63ml中の5-クロロ‐2,3,4-ベンゾイルク
ロライド138g(0.65モル)の溶液を滴下し、この混合物
を0℃で更に1時間撹拌し、室温で一夜放置した。その
後、このものを40〜50℃に2時間加温し、冷却し、氷水
250ml及び濃硫酸38.5mlを加えた。有機相を分離し、水
相をトルエン各150mlで2回抽出し、合液した有機相を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして濃縮した。
残渣に水200mlを加え(4-トルエンスルホン酸0.4gの添
加が有利である)、混合物を還流下で5時間加熱し、脱
エトキシカルボニル化を生じさせた。混合物を塩化メチ
レン各200mlで3回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残
渣を高真空下で蒸留した。沸点110℃/0.9mmHgの(5-ク
ロロ‐2,3,4-トリフルオロ‐ベンゾイル)‐酢酸エチル
103g(56.5%)が得られた。
加が有利である)、混合物を還流下で5時間加熱し、脱
エトキシカルボニル化を生じさせた。混合物を塩化メチ
レン各200mlで3回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残
渣を高真空下で蒸留した。沸点110℃/0.9mmHgの(5-ク
ロロ‐2,3,4-トリフルオロ‐ベンゾイル)‐酢酸エチル
103g(56.5%)が得られた。
得られたエステル103g(0.37モル)及びオルトギ酸トリ
エチル83gを無水酢酸95gと共に150〜160℃に2時間加熱
し、混合物を120〜130℃にて常圧下で、次に高真空下で
濃縮した。油として2-(5-クロロ‐2,3,4-トリフルオロ
‐ベンゾイル)‐3-エトキシアクリル酸エチル115g(理
論量の92%)が得られた。
エチル83gを無水酢酸95gと共に150〜160℃に2時間加熱
し、混合物を120〜130℃にて常圧下で、次に高真空下で
濃縮した。油として2-(5-クロロ‐2,3,4-トリフルオロ
‐ベンゾイル)‐3-エトキシアクリル酸エチル115g(理
論量の92%)が得られた。
エタノール170ml中の上記化合物を84.1g(0.25モル)に
氷で冷却しながら、シクロプロピルアミン14.8g(0.26
モル)を滴下し、この混合物を室温で2時間撹拌した。
次にこのものを水170mlと共に撹拌し、氷中で冷却し、
分離した沈殿物を吸引別し、水及び少量のメタノール
で洗浄し、そして乾燥した。融点71〜73℃の2-(5-クロ
ロ‐2,3,4-トリフルオロ‐ベンゾイル)‐3-シクロプロ
ピルアミノ‐アクリル酸エチル47g(54%)が得られ
た。1 H‐NMRスペクトルによればシス/トランス混合物であ
つた。
氷で冷却しながら、シクロプロピルアミン14.8g(0.26
モル)を滴下し、この混合物を室温で2時間撹拌した。
次にこのものを水170mlと共に撹拌し、氷中で冷却し、
分離した沈殿物を吸引別し、水及び少量のメタノール
で洗浄し、そして乾燥した。融点71〜73℃の2-(5-クロ
ロ‐2,3,4-トリフルオロ‐ベンゾイル)‐3-シクロプロ
ピルアミノ‐アクリル酸エチル47g(54%)が得られ
た。1 H‐NMRスペクトルによればシス/トランス混合物であ
つた。
この化合物47g(0.14モル)をジメチルホルムアミド230
ml中にてフツ化ナトリウム9.7g(0.23モル)と共に160
〜170℃に2時間加熱した。反応混合物を氷水400ml中に
注ぎ、沈殿物を吸引別し、水で洗浄し、そして乾燥し
た。融点169〜172℃の6-クロロ‐1-シクロプロピル‐7,
8-ジフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカ
ルボン酸エチル44g(99%)を単離した。
ml中にてフツ化ナトリウム9.7g(0.23モル)と共に160
〜170℃に2時間加熱した。反応混合物を氷水400ml中に
注ぎ、沈殿物を吸引別し、水で洗浄し、そして乾燥し
た。融点169〜172℃の6-クロロ‐1-シクロプロピル‐7,
8-ジフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカ
ルボン酸エチル44g(99%)を単離した。
氷酢酸300ml及び水179ml中の上記キノリンカルボキシレ
ート44g(0.13モル)に濃硫酸33mlを加え、この反応混
合物を150℃に2時間加熱した。反応混合物を氷水400ml
中で撹拌し、沈殿物を吸引別し、水で洗浄し、そして
乾燥した。融点200〜204℃の6-クロロ‐1-シクロプロピ
ル‐7,8-ジフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノ
リンカルボン酸37g(理論量の95%)が得られた。
ート44g(0.13モル)に濃硫酸33mlを加え、この反応混
合物を150℃に2時間加熱した。反応混合物を氷水400ml
中で撹拌し、沈殿物を吸引別し、水で洗浄し、そして
乾燥した。融点200〜204℃の6-クロロ‐1-シクロプロピ
ル‐7,8-ジフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノ
リンカルボン酸37g(理論量の95%)が得られた。
実施例B 8-クロロ‐1-ジクロプロピル‐6,7-ジフルオロ‐1,4-ジ
ヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 実施例Aと同様にして3-クロロ‐2,4,5-トリフルオロ‐
ベンゾイルクロライドを反応させ、その反応は次の工程
に従つた:エノールとして(3-クロロ‐2,4,5-トリフル
オロ‐ベンゾイル)‐酢酸エチル(収率42%、融点72〜
75℃)、2-(3-クロロ‐2,4,5-トリフルオロ‐ベンゾイ
ル)‐3-エトキシ‐アクリル酸エチル(粗収率95%、
油)、2-(3-クロロ‐2,4,5-トリフルオロ‐ベンゾイ
ル)‐3-シクロプロピルアミノ‐アクリル酸エチル(収
率67%、融点78〜80℃)、8-クロロ‐1-シクロプロピル
‐6,7-ジフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリ
ンカルボン酸エチル(収率85%、融点154〜157℃)、イ
ノリンカルボン酸エチル(収率85%、融点154〜157
℃)、8-クロロ‐1-シクロプロピル‐6,7-ジフルオロ‐
1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸(収率
97.6%、融点189〜192℃)。
ヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 実施例Aと同様にして3-クロロ‐2,4,5-トリフルオロ‐
ベンゾイルクロライドを反応させ、その反応は次の工程
に従つた:エノールとして(3-クロロ‐2,4,5-トリフル
オロ‐ベンゾイル)‐酢酸エチル(収率42%、融点72〜
75℃)、2-(3-クロロ‐2,4,5-トリフルオロ‐ベンゾイ
ル)‐3-エトキシ‐アクリル酸エチル(粗収率95%、
油)、2-(3-クロロ‐2,4,5-トリフルオロ‐ベンゾイ
ル)‐3-シクロプロピルアミノ‐アクリル酸エチル(収
率67%、融点78〜80℃)、8-クロロ‐1-シクロプロピル
‐6,7-ジフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリ
ンカルボン酸エチル(収率85%、融点154〜157℃)、イ
ノリンカルボン酸エチル(収率85%、融点154〜157
℃)、8-クロロ‐1-シクロプロピル‐6,7-ジフルオロ‐
1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸(収率
97.6%、融点189〜192℃)。
実施例C 6,8-ジクロロ‐1-シクロプロピル‐7-フルオロ‐1,4-ジ
ヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 実施例Aと同様にして3,5-ジクロロ‐2,4-ジフルオロ‐
ベンゾイルフルオライドを反応させ、その反応は次の工
程に従つた:(3,5-ジクロロ‐2,4-ジフルオロ‐ベンゾ
イル)‐酢酸エチル(収率43%、沸点133℃/2.5mmH
g)、2-(3,5-ジクロロ‐2,4-ジフルオロ‐ベンゾイ
ル)‐3-エトキシ‐アクリル酸エチル(粗収率91%、
油)、2-(3,5-ジクロロ‐2,4-ジフルオロ‐ベンゾイ
ル)‐3-シクロプロピルアミノ‐アクリル酸エチル(収
率96%、融点71〜74℃)、6,8-ジクロロ‐1-シクロプロ
ピル‐7-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリ
ンカルボン酸エチル(収率97%、融点215〜217℃、分解
を伴う)及び6,8-ジクロロ‐1-シクロプロピル‐7-フル
オロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸
(収率93%、融点204〜206℃)。
ヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 実施例Aと同様にして3,5-ジクロロ‐2,4-ジフルオロ‐
ベンゾイルフルオライドを反応させ、その反応は次の工
程に従つた:(3,5-ジクロロ‐2,4-ジフルオロ‐ベンゾ
イル)‐酢酸エチル(収率43%、沸点133℃/2.5mmH
g)、2-(3,5-ジクロロ‐2,4-ジフルオロ‐ベンゾイ
ル)‐3-エトキシ‐アクリル酸エチル(粗収率91%、
油)、2-(3,5-ジクロロ‐2,4-ジフルオロ‐ベンゾイ
ル)‐3-シクロプロピルアミノ‐アクリル酸エチル(収
率96%、融点71〜74℃)、6,8-ジクロロ‐1-シクロプロ
ピル‐7-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリ
ンカルボン酸エチル(収率97%、融点215〜217℃、分解
を伴う)及び6,8-ジクロロ‐1-シクロプロピル‐7-フル
オロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸
(収率93%、融点204〜206℃)。
実施例A1 実施例Aによる生成物12g(40ミリモル)をピリジン100
ml中にてピペラジン17.2g(0.2モル)と共に還流下で5
時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水120m
lと共に撹拌し、この混合物を2N塩酸によつてpH値5に
した。沈殿物を吸引別し、メタノール及び水で洗浄
し、メタノール80ml中で沸騰させ、そして乾燥した。融
点295〜298℃(分解を伴う)の6-クロロ‐1-シクロプロ
ピル‐8-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐7-(1-ピ
ペラジニル)‐3-キノリンカルボン酸12.3g(理論量の8
4%)が得られた。
ml中にてピペラジン17.2g(0.2モル)と共に還流下で5
時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水120m
lと共に撹拌し、この混合物を2N塩酸によつてpH値5に
した。沈殿物を吸引別し、メタノール及び水で洗浄
し、メタノール80ml中で沸騰させ、そして乾燥した。融
点295〜298℃(分解を伴う)の6-クロロ‐1-シクロプロ
ピル‐8-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐7-(1-ピ
ペラジニル)‐3-キノリンカルボン酸12.3g(理論量の8
4%)が得られた。
7-位置において置換された次の6-クロロ‐1-シクロプロ
ピル‐8-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリ
ンカルボン酸が実施例A1と同様にして得られた: 実施例B1 実施例Bによる生成物3g(0.01モル)をピリジン25ml中
にて2-メチル‐ピペラジン4g(0.04モル)と共に還流下
で5時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、水20mlを
加え、2N塩酸によつてpH値を5にし、分離した沈殿物を
メタノールから再結晶させた。融点318〜325℃(分解を
伴う)の8-クロロ‐1-シクロプロピル‐6-フルオロ‐1,
4-ジヒドロ‐7-(3-メチル‐1-ピペラジニル)‐4-オキ
ソ‐3-キノリンカルボン酸0.6g(理論量の16%)が得ら
れた。
ピル‐8-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリ
ンカルボン酸が実施例A1と同様にして得られた: 実施例B1 実施例Bによる生成物3g(0.01モル)をピリジン25ml中
にて2-メチル‐ピペラジン4g(0.04モル)と共に還流下
で5時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、水20mlを
加え、2N塩酸によつてpH値を5にし、分離した沈殿物を
メタノールから再結晶させた。融点318〜325℃(分解を
伴う)の8-クロロ‐1-シクロプロピル‐6-フルオロ‐1,
4-ジヒドロ‐7-(3-メチル‐1-ピペラジニル)‐4-オキ
ソ‐3-キノリンカルボン酸0.6g(理論量の16%)が得ら
れた。
実施例B2 実施例Bによる生成物を実施例B1と同様にして、還流下
で1.5時間、ピペラジンと反応させ、反応混合物を塩酸
で処理し、分解を伴う融点330℃以上の8-クロロ‐1-シ
クロプロピル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐7-(1-ピペ
ラジニル)‐3-キノリンカルボン酸塩酸塩が得られた。
で1.5時間、ピペラジンと反応させ、反応混合物を塩酸
で処理し、分解を伴う融点330℃以上の8-クロロ‐1-シ
クロプロピル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐7-(1-ピペ
ラジニル)‐3-キノリンカルボン酸塩酸塩が得られた。
実施例C1 実施例B1と同様にして、実施例Cによる生成物を2-メチ
ル‐ピペラジンと反応させ、融点288〜291℃(分解を伴
う)の6,8-ジクロロ‐1-シクロプロピル‐1,4-ジヒドロ
‐7-(3-メチル‐1-ピペラジニル)‐4-オキソ‐3-キノ
リンカルボン酸を得た。
ル‐ピペラジンと反応させ、融点288〜291℃(分解を伴
う)の6,8-ジクロロ‐1-シクロプロピル‐1,4-ジヒドロ
‐7-(3-メチル‐1-ピペラジニル)‐4-オキソ‐3-キノ
リンカルボン酸を得た。
実施例D1 ジメチルスルホキシド6ml中の7-クロロ‐1-シクロプロ
ピル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリ
ンカルボン酸〔DE-OS(ドイツ国特許出願公開明細書)
第3.142.854号〕2.8g(0.01モル)、2-フエニル‐ピペ
ラジン1.8g(0.011モル)及び1,4-ジアザビシクロ〔2,
2,2〕オクタン2.2g(0.02モル)の混合物を140℃に4時
間加熱した。この溶液を高真空下で濃縮し、残渣を水20
mlと共に撹拌し、2N塩酸を用いてpH値を7にした。沈殿
物を吸引別し、水及びメタノールで洗浄し、メタノー
ル30ml中で沸騰させた。融点218〜220℃(分解を伴う;
グリコールモノメチルエーテルから再結晶させた)の1-
シクロプロピル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ
‐7-(3-フエニル‐1-ピペラジニル)‐3-キノリンカル
ボン酸1.3g(理論量の32%)が得られた。
ピル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリ
ンカルボン酸〔DE-OS(ドイツ国特許出願公開明細書)
第3.142.854号〕2.8g(0.01モル)、2-フエニル‐ピペ
ラジン1.8g(0.011モル)及び1,4-ジアザビシクロ〔2,
2,2〕オクタン2.2g(0.02モル)の混合物を140℃に4時
間加熱した。この溶液を高真空下で濃縮し、残渣を水20
mlと共に撹拌し、2N塩酸を用いてpH値を7にした。沈殿
物を吸引別し、水及びメタノールで洗浄し、メタノー
ル30ml中で沸騰させた。融点218〜220℃(分解を伴う;
グリコールモノメチルエーテルから再結晶させた)の1-
シクロプロピル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ
‐7-(3-フエニル‐1-ピペラジニル)‐3-キノリンカル
ボン酸1.3g(理論量の32%)が得られた。
実施例D1と同様にして、対応するピペラジンを用いて、
次の化合物が得られた: 実施例D14 エタノール30ml中の実施例D6による生成物2.5g(4.9ミ
リモル)に48%臭化水素酸60mlを加え、この混合物を55
℃で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣に
水50mlを加え、沈殿物を吸引別し、メタノールで洗浄
した。融点295〜298℃(分解を伴う)の1-シクロプロピ
ル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐7-〔3-(4-ヒドロキシ
‐フエニル)‐1-ピペラジニル〕‐4-オキソ‐3-キノリ
ンカルボン酸臭化水素酸塩1.5g(理論量の66%)が得ら
れた。
次の化合物が得られた: 実施例D14 エタノール30ml中の実施例D6による生成物2.5g(4.9ミ
リモル)に48%臭化水素酸60mlを加え、この混合物を55
℃で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣に
水50mlを加え、沈殿物を吸引別し、メタノールで洗浄
した。融点295〜298℃(分解を伴う)の1-シクロプロピ
ル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐7-〔3-(4-ヒドロキシ
‐フエニル)‐1-ピペラジニル〕‐4-オキソ‐3-キノリ
ンカルボン酸臭化水素酸塩1.5g(理論量の66%)が得ら
れた。
活性化合物の製造 実施例1 1-シクロプロピル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐7-〔4-
(5-メチル‐2-オキソ‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐メチ
ル)‐1-ピペラジニル〕‐4-オキソ‐3-キノリンカルボ
ン酸 1-シクロプロピル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキ
ソ‐7-(1-ピペラジニル)‐3-キノリンカルボン酸1.15
g(3.5ミリモル)をジメチルホルムアミド20ml中にて氷
で冷却しながら、4-ブロモメチル‐5-メチル‐1,3-ジオ
キソル‐2-オン0.85g(4.4ミリモル)及び粉末にした重
炭酸カリウム0.42g(4.2ミリモル)と共に3日間撹拌し
た。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を水20mlと共に
撹拌し、生じたグリース状の生成物をメタノールに溶解
し、この溶液を過した。液を室温で2日間放置し、
沈殿した無色の結晶を単離した。
(5-メチル‐2-オキソ‐1,3-ジオキソル‐4-イル‐メチ
ル)‐1-ピペラジニル〕‐4-オキソ‐3-キノリンカルボ
ン酸 1-シクロプロピル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキ
ソ‐7-(1-ピペラジニル)‐3-キノリンカルボン酸1.15
g(3.5ミリモル)をジメチルホルムアミド20ml中にて氷
で冷却しながら、4-ブロモメチル‐5-メチル‐1,3-ジオ
キソル‐2-オン0.85g(4.4ミリモル)及び粉末にした重
炭酸カリウム0.42g(4.2ミリモル)と共に3日間撹拌し
た。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を水20mlと共に
撹拌し、生じたグリース状の生成物をメタノールに溶解
し、この溶液を過した。液を室温で2日間放置し、
沈殿した無色の結晶を単離した。
収量:0.3g、融点228〜232℃(分解を伴う)。
実施例1に従つて次の化合物を製造した:
フロントページの続き (72)発明者 カルル・ゲオルク・メツツガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 1・パールケシユトラーセ 75 (56)参考文献 特開 昭57−203067(JP,A) 特開 昭58−69880(JP,A) 特開 昭57−77683(JP,A)
Claims (6)
- 【請求項1】式(I) 式中、 Rは水素を表わすか、またはR1と一緒になって、炭素原
子2個または3個を有するアルキレン基を形成し、 R1は水素、炭素原子1〜4個を有するアルキルまたはフ
エニルを表わし、 R2及びR3は同一もしくは相異なるものであることがで
き、水素、メチル、エチル、シクロヘキシル、メチレン
ジオキシフエニル、フリル、テトラヒドロフリルまたは
チエニルを表わすか、或いは随時フツ素、塩素、臭素、
メチル、フエニル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、
ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ピペリジノまたはニトロで一、二または三置換され
ていてもよいフエニルを表わし、 X1は水素、ハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは臭
素、またはニトロを表わし、そして X2は水素またはハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは
臭素を表わす、 の1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
7−[4−(2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル
−メチル)−1−ピペラジニル]−3−キノリンカルボ
ン酸並びにその製薬学的に有用な水和物、酸付加塩、ア
ルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩。 - 【請求項2】Rが水素を表わし、 R1がメチルまたはtert.−ブチルを表わし、 R2及びR3が同一もしくは相異なるものであることがで
き、水素、メチル、エチル、シクロヘキシルまたはチエ
ニルを表わすか、或いは随時フツ素、塩素、臭素、メチ
ル、フエニル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、アミ
ノ、ピペリジノまたはニトロで一、二または三置換され
ていてもよいフエニルを表わし、 X1が水素、ハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは臭
素、またはニトロを表わし、そして X2が水素またはハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは
臭素を表わす、 ことを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の1−シク
ロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−[4−
(2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル−メチル)
−1−ピペラジニル]−3−キノリンカルボン酸。 - 【請求項3】Rが水素を表わし、 R1がメチルを表わし、 R2及びR3が同一もしくは相異なるものであることがで
き、水素、メチル、シクロヘキシルまたはチエニルを表
わすか、或いは随時フツ素、塩素、臭素、メチル、ヒド
ロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、ピペリ
ジノまたはニトロで一置換または二置換されていてもよ
いフエニルを表わし、 X1がハロゲン、例えばフツ素、塩素または臭素を表わ
し、そして X2が水素またはハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは
臭素を表わす ことを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の1−シク
ロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−[4−
(2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル−メチル)
−1−ピペラジニル]−3−キノリンカルボン酸。 - 【請求項4】1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−7−[4−(5−メチル−2−オキソ−1,
3−ジオキソル−4−イル−メチル)−1−ピペラジニ
ル]−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−シク
ロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−7−[4−(2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−
イル−メチル)−1−ピペラジニル]−3−キノリンカ
ルボン酸、7−[4−(5−tert.−ブチル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソル−4−イル−メチル)−1−ピペ
ラジニル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1
−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−7−[4−(2−オキソ−5−フエニル−1,
3−ジオキソル−4−イル−メチル)−1−ピペラジニ
ル]−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−[4
−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2−オキソ−1,3−ベンズ
ジオキソル−4−イル)−1−ピペラジニル]−3−キ
ノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6−フルオロ
−7−[3−(4−フルオロ−フエニル)−4−(5−
メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル−メ
チル)−1−ピペラジニル]−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−[4
−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−
イル−メチル)−3−(2−チエニル)−1−ピペラジ
ニル]−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−[3−メチル
−4−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−
4−イル−メチル)−1−ピペラジニル]−4−オキソ
−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−[3,5−ジメチル−
4−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4
−イル−メチル)−1−ピペラジニル]−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−[4−(5−メチル
−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル−メチル)
−3−フエニル−1−ピペラジニル]−4−オキソ−3
−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−[4−(5−メチル−
2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル−メチル)−
3−(2−チエニル)−1−ピペラジニル]−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸、6−クロロ−7−[3−
シクロヘキシル−4−(5−メチル−2−オキソ−1,3
−ジオキソル−4−イル−メチル)−1−ピペラジニ
ル]−1−シクロプロピル−8−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、8−クロ
ロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−7−[4−(5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオ
キソル−4−イル−メチル)−1−ピペラジニル]−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸、8−クロロ−1−
シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−
[3−メチル−4−(5−メチル−2−オキソ−1,3−
ジオキソル−4−イル−メチル)−1−ピペラジニル]
−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸及び6,8−ジク
ロロ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−7−[3
−メチル−4−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオ
キソル−4−イル−メチル)−1−ピペラジニル]−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸よりなる群から選ば
れる1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−7−[4−(2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イ
ル−メチル)−1−ピペラジニル]−3−キノリンカル
ボン酸、6−クロロ−1−シクロプロピル−8−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−7−[4−(5−メチル−2−オ
キソ−1,3−ジオキソル−4−イル−メチル)−1−ピ
ペラジニル]−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、
6−クロロ−1−シクロプロピル−8−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−7−[3−メチル−4−(5−メチル−2
−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル−メチル)−1
−ピペラジニル]−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸、6−クロロ−1−シクロプロピル−8−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−7−[3,5−ジメチル−4−(5−メチ
ル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル−メチ
ル)−1−ピペラジニル]−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸、6−クロロ−1−シクロプロピル−8−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−7−[4−(5−メチル−2
−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル−メチル)−3
−フエニル−1−ピペラジニル]−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−7−[3−メチル−4−(5−メチ
ル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル−メチ
ル)−1−ピペラジニル]−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸、1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−7−[3,5−ジメチル−4−(5−メチル
−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル−メチル)
−1−ピペラジニル]−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸、7−[3−(4−クロロフエニル)−4−(5
−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル−
メチル)−1−ピペラジニル]−1−シクロプロピル−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸、7−[3−(4−ブロモフエニル)−
4−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4
−イル−メチル)−1−ピペラジニル]−1−シクロプ
ロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−7−[3−(4−メトキシフ
エニル)−4−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオ
キソル−4−イル−メチル)−1−ピペラジニル]−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピ
ル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−[3−(4−
ヒドロキシ−フエニル)−4−(5−メチル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソル−4−イル−メチル)−1−ピペ
ラジニル]−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1
−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7
−[4−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル
−4−イル−メチル)−3−(4−メチルフエニル)−
1−ピペラジニル]−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸、1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−7−[4−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジ
オキソル−4−イル−メチル)−3−(4−ピペリジノ
−フエニル)−1−ピペラジニル]−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸及び1−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−[4−(5−メチル−
2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル−メチル)−
1−ピペラジニル]−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸である特許請求の範囲第1項記載の1−シクロプロ
ピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−[4−(2−
オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル−メチル)−1−
ピペラジニル]−3−キノリンカルボン酸。 - 【請求項5】式(II) 式中、 R2及びR3は同一もしくは相異なるものであることがで
き、水素、メチル、エチル、シクロヘキシル、メチレン
ジオキシフエニル、フリル、テトラヒドロフリルまたは
チエニルを表わすか、或いは随時フツ素、塩素、臭素、
メチル、フエニル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、
ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ピペリジノまたはニトロで一、二または三置換され
ていてもよいフエニルを表わし、 X1は水素、ハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは臭
素、またはニトロを表わし、そして X2は水素またはハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは
臭素を表わす、 の1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
7−(1−ピペラジニル)−3−キノリンカルボン酸を
適当ならば酸結合剤の存在下において式(III) 式中、 Rは水素を表わすか、またはR1と一緒になって、炭素原
子2個または3個を有するアルキレン基を形成し、 R1は水素、炭素原子1〜4個を有するアルキルまたはフ
エニルを表わし、 X3はハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、また
は基O−SO2−R4を表わし、ここで R4はメチル、トリフルオロメチル、フエニルまたは4−
メチルフエニルを表わす、 の化合物と反応させることを特徴とする式(I) 式中、 R、R1、R2、R3、X1及びX2は上記の意味を有する、 の1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
7−[4−(2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル
−メチル)−1−ピペラジニル]−3−キノリンカルボ
ン酸並びにその製薬学的に有用な水和物、酸付加塩、ア
ルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩の製造方法。 - 【請求項6】式(I) 式中、 Rは水素を表わすか、またはR1と一緒になって、炭素原
子2個または3個を有するアルキレン基を形成し、 R1は水素、炭素原子1〜4個を有するアルキルまたはフ
エニルを表わし、 R2及びR3は同一もしくは相異なるものであることがで
き、水素、メチル、エチル、シクロヘキシル、メチレン
ジオキシフエニル、フリル、テトラヒドロフリルまたは
チエニルを表わすか、或いは随時フツ素、塩素、臭素、
メチル、フエニル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、
ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ピペリジノまたはニトロで一、二または三置換され
ていてもよいフエニルを表わし、 X1は水素、ハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは臭
素、またはニトロを表わし、そして X2は水素またはハロゲン、例えばフツ素、塩素もしくは
臭素を表わす、 の1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
7−[4−(2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル
−メチル)−1−ピペラジニル]−3−キノリンカルボ
ン酸またはその製薬学的に有用な水和物、酸付加塩、ア
ルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を有効成分と
して含有することを特徴とする抗バクテリア剤。
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