HU187580B - Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU187580B
HU187580B HU823457A HU345782A HU187580B HU 187580 B HU187580 B HU 187580B HU 823457 A HU823457 A HU 823457A HU 345782 A HU345782 A HU 345782A HU 187580 B HU187580 B HU 187580B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
fluoro
dihydro
oxo
quinoline
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU823457A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Gohe
Hans-Joachim Zeiler
Karl G Metzger
Original Assignee
Bayer Ag,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6145081&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU187580(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ag,De filed Critical Bayer Ag,De
Publication of HU187580B publication Critical patent/HU187580B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 1 -ci k lopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7 -piperazino-kinolin-3-karbonsavak és vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak és hidrátjainak előállítására. A találmány tárgyához tartozik a hatóanyagokat tartalmazó antibakteriális készítmények előállítása is.
Ismeretes, hogy az l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-7-piperazino-kinolin-3-karbonsavak antibakteriális tulajdonsággal rendelkeznek (J. Med. Chem. 23, 1358 (1980)).
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti új (I) általános képletű l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-7-piperazino-kinolin-3-karbonsavak, a képletben
R jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy βhidroxi-etilcsoport, és e vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói és hidrátjai kedvezőbb antibakteriális hatással rendelkeznek, mint az ismert kinolon- és azakinolon-karbonsav-származékok.
A találmány szerinti vegyületek antibakteriális hatást mutatnak mind a gram-pozitív, mind a gram-negatív baktériumokkal szemben ideértve a Pseudomonas aeruginosát is.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy R1 helyében hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű 7-klór-1-ciklopropil6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat piperazinnal, metil-, etil-, vagy β-hidroxi-etil-piperazinnal 20-200 °C hőmérsékleten reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóvá vagy hidráttá alakítjuk.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R1 jelentése alkiiesoport, valamely (III) általános képletű vegyülettel, adott esetben valamely savmegkötőanyag, mint pl. trietilamin,
1,4-diaza-biciklo-[2,2,2]oktán vagy 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]undek-7-én jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott 7-piperazino-kinolin-3-karbonsav-észtert lúgosán elszappanosítva (I) általános képletű vegyületeket kapunk.
A (II) általános képletű vegyületeknek (R* = H) a (III) általános képletű vegyületekkel való reakcióját célszerűen egy hígítószer, így például dimetilszulfoxid, Ν,Ν-dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-tri-amid, szulfolán, víz valamely alkohol vagy piridin jelenlétében 20-200 ’C, célszerűen 80-180 °C hőmérsékleten végezzük. A reakciót normál nyomáson, de magasabb nyomáson is végezhetjük célszerűen valamely alacsony forrásponttal rendelkező oldószer jelenlétében. Általában 1 és 100 bar, célszerűen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti megoldásnál 1 mól (II) általános képletű karbonsavra 1-5 mól alkilpiperazint (piperazin esetében 1-15 mólt) célszerűen 2-3 mól alkilpiperazint (piperazinnál 5-10 mólt) veszünk.
Az így kapott 7-pipeTazino-kinolin-3-karbonsavat adott esetben szerves vagy szervetlen savakkal sóvá alakíthatjuk. A sóképzéshez használhatunk például hidrogén-halogénsavat, így például sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, kénsavat, ecetsavat, citromsavat, vagy benzol-szulfonsavat.
Amennyiben a reakcióhoz kiindulási anyagként
7-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat és metilpiperazint alkalmazunk, a reakció lefutását az A) reakcióvázlattal szemléltethetjük.
Az új antibakteriális anyagok közül kedvező hatásúak az alábbiak:
7-piperazino-, 7-(4-metilpiperazino)-, 7-(4-etilpiperazino)-, 7-(4-B-hidroxietilpiperazino)-1 -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói vagy alkáli sói.
A (II) általános képletű vegyületeket malonészter szintézissel a B reakcióvázlat alapján állítjuk elő.
E reakcióvázlat szerint valamely (VII) képletű malonsav-dietilésztert a (IV) képletű vegyülettel magnézium-alkoholát jelenlétében (VIII) képletű ' acilmalonészterré alakítunk. (Organicum. 3. kötet 438. oldal 1964.)
A (VIII) képletű vegyületet parciális elszappanosítási és dekarboxilezése révén (a műveletet vizes közegben, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsawal végezzük) jó hozammal a (IX) képletű aroilecetsav-észtert kapjuk, amely o-hangyasav-trietilészter/ecetsavanhidrid segítségével 2-(2,4-diklór-5fluor-benzoil)-3-etoxi-akriletil-észterré alakítható.
A kapott (X) képletű vegyületet ciklopropilaminnal oldószerben reagáltatjuk; oldószerként figyelembe jöhet például metilén-klorid, alkohol, kloroform, ciklohexán vagy toluol; a mérsékelten exoterm reakció során a kívánt (VI) általános képletű vegyülethez jutunk (a képletben R1 jelentése etilcsoport).
A (VI —*(II) (R1 jelentése etilcsoport) ciklizációs reakciót 6(U280 ’C, célszerűen 80-180 ’C hőmérsékleten végezzük.
Oldószerként használhatunk dioxánt, dimetilszulfoxidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt, hexametilfoszforsav-triamidot, továbbá célszerűen Ν,Ν-dimetil-formamidot.
Savmegkötőanyagként használhatunk káliumterc-butanolátot, butil-lítiumot, lítium-fenilt, fenilmagnézium-bromidot, nátriumetilátot; különösen célszerű a nátrium-hidrid, vagy kálum-karbonát alkalmazása. Előnyös, ha feleslegként 10 mól% bázist használunk.
A kiindulási anyagként alkalmazott (IV) képletű
2.4- diklór-5-fluor-benzoilklorid és a megfelelő kar- j bonsav, továbbá a (IV) képletű vegyület előállításához szükséges (XI) képletű 3-fluor-4,6-diklór-toluol új vegyület, az irodalomban nincsenek leírva.
A közbenső és kiindulási anyagok előállítását szemlélteti a C reakcióvázlat, e műveletnél a (XII) képletű 2,4-diklór-5-metil-anilinből indulunk ki.
A C reakcióvázlat szerint a (XII) képletű 2,4-diklór-5-metil-anilint nátrium-nitrit segítségével diazotáljuk, majd az így kapott diazónium-sót dimetil-aminnal a (Xlla) képletű triazénné alakítjuk át.
A (Xlla) képletű triazént vízmentes hidrogénfluorid feleslegében oldjuk. Ennek során a triazén
2.4- diklór-5-metil-diazónium-fluoriddá és dimetilaminná szakad. A közbenső vegyületek elkülönítése
187 580 nélkül az oldatot 130-140 ’C hőmérsékleten kezeljük, amikor is nitrogén leszakadásával a (XI) képletű 3-fluor-4,6-diklór-toluol keletkezik. Hozam:
7%
A (XI) képletű 3-fluor-4,6-diklór-toluolt 110-160 ’C hőmérsékleten UV fény besugárzása mellett, 2,4-diklór-5-fluor-1 -triklór-metil-benzollá klórozzuk.
A (XIII) képletű vegyületet 95%-os kénsawal elszappanosítva a (XV) képletű 2,4-diklór-5-fluorbenzoesavat kapunk; e vegyületet tionil-kloriddal kezelve a (IV) képletű karbonsavkloridhoz jutunk.
A találmány szerinti vegyületek kiváló antibakteriális hatást mutatnak, mind a gram-pozitív, mind a gram-negatív baktériumokkal szemben, különösen a 30 33 157 8 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentésben [(A) képletű vegyületj és a 28 04 097 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban [(B) képletű vegyület] ismertetett vegyületekhez viszonyítva. Az összehasonlító vizsgálatok eredményét az (I) táblázat foglalja össze.
A vizsgálatokat oly módon végezzük, hogy a vizsgálathoz használt baktériumtörzset és a vizsgálandó vegyületek különféle koncentrációjú oldatát folyékony DST-agar-közegben szuszpendáljuk, majd ezt 5 cm átmérőjű Petri-csészébe öntjük. A lemezenként felvitt csiraszám: 1-2 x 103. Minimális gátlási koncentráció alatt értjük azt a koncentrációt, amelynél 24 órán belül nem lép fel csírafejlődés.
I. táblázat összehasonlító vizsgálati eredmények Minimális gátlási koncentráció megállapítása
(A) képietü vegyület mcg/ml (B) képietü vegyület mcg/ml (3) képletű vegyület mcg/ml
Staphylococcus aureus 133 8 1 0,25-0,5
E.Coli A 261 1 0,125 0,06
E.Coli Neum. 1 0,25 0,06
Klebsiella 8085 1 0,25 0,06
Proteus 1017 0,5 0,06 0,03
Pseudomonas aeruginasa W 4 1 0,5
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.
1. példa (I). képietü vegyidet előállítása g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsavat 28,5 g N-metil-piperazint és 120 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot elegyítünk, majd az elegyet másfél óra hosszat 135-140 ’C hőmérsékleten forraljuk. Az oldószert magas vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot mintegy 50 ml vízben szuszpendáljuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumszárító szekrényben 80 ’C hőmérsékleten kalcium-klorid felett szárítjuk, majd glikol-monometil-éterből a kapott anyagot átkristályosítjuk. 14,5 g l-ciklopropil-6-fluor-l,4dihidro-7-(4-metilpiperazino)-4-oxo-kinolin-3karbonsavat kapunk. Bomláspont: 248-250 ’C.
2. példa (2) . képletű vegyület előállítása
2,81 g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsavat és 5,2 g Ν-β-hidroxietilpiperazint 25 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, majd 2 óra hosszat 135-140 'C hőmérsékleten forraljuk. Az oldószert magas vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml vízzel felfűzzük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk; a csapadékot jeges hűtéssel lecsapjuk, vízzel mossuk, vákuumban kálcium-klorid felett 80 ’C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 2,1 g 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-f)-hidroxietilpiperazino)-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Bomláspont: 237-239 ’C.
3. példa (3) . képletű vegyület előállítása
19,7 g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsavat, 30,1 g vízmentes piperazínt és 100 ml dimetil-szulfoxidot 2 óra hosszat 135- 140 ’C hőmérsékleten hőkezelünk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel szuszpendáljuk, szűrjük, majd vízzel mossuk. További tisztítással a nedves nyersterméket 100 ml vízzel felforraljuk, szobahőmérsékleten szüljük, vízzel mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben kalcium-klorid felett 100 ’C hőmérsékleten, állandó hőmérsékleten szárítjuk. 19,6 g l-ciklopropil-6fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-piperazino-kinolin-3karbonsavat kapunk. Bomláspont: 255-257 ’C.
A 3-as példa szerint előállított vegyületet 50 ml 10%-os forró sósavban oldjuk. A szűrt oldathoz 150 ml etanolt adunk, az elegyet jéggel hűtjük, majd leszűrjük; a kivált anyagot alkohollal mossuk, vákuumban 100 ’C hőmérsékleten szárítjuk. 18,5 g l-ciklopropil-6-fluor-l,4-díhídro-4-oxo-7piperazino-kinolin-3-karbonsav-hidrokloridot kapunk, színtelen kristályok formájában. Bomláspont: 308-310 ’C.
4. példa (4). képletű vegyület előállítása
1,2 g l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7piperazino-kinolin-3-karbonsav, 1,13 g etil-jodid, 0,73 g trietil-amin és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 2 és fél óra hosszat 70-80 ’C hőmérsékleten forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk. A kapott anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, 1,15 g 1-ciklopropil-6-fluor-7-(etil-piperazino-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidrogénjodidot kapunk. Bomláspont: 306 ’C.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat az alábbiak szerint állíthatjuk elő:
24,3 g magnéziumforgácsot 50 ml vízmentes etanollal szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 5 ml széntetrakloridot csepegtetünk, majd amikor a reakció
-3187 580 megindult 160 g (VII) képletű malonsav-dietilészter, 100 ml abszolút etanol és 400 ml vízmentes éter elegyét adjuk hozzá. Heves forrás észlelhető. A reakció lefutása után az elegyet még 2 óra hosszat forraljuk, majd szárazjéggel és acetonnal - 5-10 ’C hőmérsékletre lehűtjük; ezen a hőmérsékleten 227,5 g (IV) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilkloridnak 100 ml abszolút éterrel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 0--5 ’C hőmérsékleten egy óra hosszat kevertetjük, majd egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután jeges hűtés közben 400 ml jeges vizet és 25 ml koncentrált kénsavat adunk az elegyhez. A fázisokat elkülönítjük, majd a vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban bepároljuk, Ily módon 349,5 g (VIII) képletű 2,4-diklör-5-fluor-benzoil-malonsav-dietilésztert kapunk nyers termék formájában.
34.9 g (VIII) képletű 2,4-diklór-5'fluor-benzoilmalonsav-dietilésztert 50 ml vízben emulgeálunk, majd ehhez 0,15 g p-toluol-szulfonsavat adunk. Keverés közben 3 óra hosszat forraljuk az elegyet, a lehűlt emulziót metilén-kloriddal többször extraháljuk ; az egyesített metilén-klorid-oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vákuumban frakcionálva 21,8 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-ecetsavetilésztert kapunk; forráspont: 127-142 °C/0,09 mbar.
21,1 g (IX) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilecetsav-etilésztert 16,61 g o-hangyasavas-etilésztert és 18,55 g ecetsavanhidridet 2 óra hosszat 150 ’C hőmérsékleten forralunk. Ezt követően az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval, majd ezután magas vákuumban 120 °C olajfürdőn ledesztilláljuk. 25,2 g nyers 2-(2,4-diklór-5-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etilészter marad vissza. A kapott anyag tisztasága elegendő a további reakcióhoz.
24.9 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-etoxiakrilsav-etilésztert 80 ml etanolban oldunk, majd az oldatot jeges hűtés közepette 4,3 g ciklopropilaminnal hozzuk össze. Az exoterm reakció befejeződése után az elegyet még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük; az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékot ciklohexán és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 22,9 g (VI) általános képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropilamino-akrilsav-etil-észtert kapunk (R1 jelentése etilcsoport): op.: 89-90 ’C).
31,9 g (VI) általános képletű 2-(2,4-diklór-5fluor-benzoil)-3-ciklopropiIamino-akrilsav-etil-észtert (R’ = etilcsoport) 100 ml vízmentes dioxánban oldunk, majd jeges hűtés és keverés közben részle5 tekben 3,44 g 80%-os nátriutn-hidriddel reagáliatjuk. Ezt követően 30 percig szobahőmérsékleten, majd 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverjük az elegyet, majd a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. 40,3 g maradékot kapunk, ezt 150 10 ml vízben szuszpendáljuk; 6,65 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, majd 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A meleg oldatot szüljük, majd vízzel mossuk. Ezt követően félig koncentrált sósavval jeges hűtés közepette, az olda15 tót 1-2 pH-értékre állítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban 100 ’C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 27,7 g 7-klór-lciklopropiI-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. (A (II) általános képletben R1 20 jelentése hidrogénatom). Op.: 234-237 ’C.

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypontok 25 1. Eljárás az (I) általános képletű 1 -ciklopropil-6fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-pipeiazino-kinolin-3karbonsav-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak és hidrátjainak előállítására, a képletben 30 R jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy βhidroxietil-csoport, azzal jellemezve, hogy R1 helyében hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű 7-klór-I-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsa35 vat piperazinnal, metil-, etil- vagy β-hidroxi-etilpiperazinnal 20-200 ’C hőmérsékleten reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá vagy hidráttá alakítjuk.
    40 2. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben
    R jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy β4θ hidroxietil-csoport, gyógyászati szempontból elfogadható folyékony vagy szilárd vivőanyaggal és/vagy más ismert gyógyászati segédanyaggal való összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas
    50 készítménnyé alakítunk.
HU823457A 1981-10-29 1982-10-28 Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents HU187580B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813142854 DE3142854A1 (de) 1981-10-29 1981-10-29 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187580B true HU187580B (en) 1986-01-28

Family

ID=6145081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823457A HU187580B (en) 1981-10-29 1982-10-28 Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0078362B1 (hu)
JP (5) JPS5874667A (hu)
KR (1) KR870000895B1 (hu)
AT (1) ATE23040T1 (hu)
AU (3) AU561103B2 (hu)
CA (1) CA1218067A (hu)
DD (1) DD202560A5 (hu)
DE (2) DE3142854A1 (hu)
DK (2) DK160491C (hu)
ES (1) ES516921A0 (hu)
FI (1) FI78689C (hu)
GR (1) GR77707B (hu)
HU (1) HU187580B (hu)
IE (1) IE53709B1 (hu)
IL (1) IL66243A (hu)
LU (1) LU88325I2 (hu)
NO (2) NO158018C (hu)
NZ (1) NZ202278A (hu)
PH (1) PH18803A (hu)
ZA (1) ZA824829B (hu)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3248506A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3248505A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
US4551456A (en) * 1983-11-14 1985-11-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics
DE3574380D1 (en) * 1984-02-17 1989-12-28 Daiichi Seiyaku Co 1,8-naphthyridine derivatives
US4542133A (en) * 1984-04-26 1985-09-17 Abbott Laboratories Methylenedioxy quino-benoxazine derivatives and antibacterial use
US4528285A (en) * 1984-04-26 1985-07-09 Abbott Laboratories Methylenedioxy quino-benzothiazine derivatives
US4607032A (en) * 1984-04-26 1986-08-19 Abbott Laboratories Quino-benoxazine antibacterial compounds
US4533663A (en) * 1984-04-26 1985-08-06 Abbott Laboratories Quino-benzothiazine antibacterial compounds
US4529725A (en) * 1984-04-26 1985-07-16 Abbott Laboratories 1-Pyridine substituted quino-benzothiazine
US4540694A (en) * 1984-04-26 1985-09-10 Abbott Laboratories 1-Pyridine substituted quino-benoxazines and antibacterial use
GB8412094D0 (en) * 1984-05-11 1984-06-20 Scras Quinoline derivatives
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
DE3426482A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von halogenierten aroylessigestern
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
DE3502935A1 (de) * 1984-09-29 1986-04-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
FR2574404B1 (fr) * 1984-12-12 1987-04-24 Provesan Sa Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments
DE3576335D1 (de) * 1984-12-14 1990-04-12 Daiichi Seiyaku Co Chinolincarbonsaeure-derivate.
DE3517709A1 (de) * 1985-01-05 1986-07-10 Bayer Ag Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren
JPS61180771A (ja) * 1985-01-05 1986-08-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 安定な抗バクテリア剤水溶液
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
DE3501247A1 (de) * 1985-01-16 1986-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoacrylsaeure-derivate
AT392791B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
EP0224121A3 (en) * 1985-11-19 1987-11-11 ROTTAPHARM S.p.A. 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JPS62246541A (ja) * 1986-01-20 1987-10-27 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾイル酢酸エステル誘導体とその製造方法
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
HU198709B (en) * 1987-04-08 1989-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
DE3713672A1 (de) * 1987-04-24 1988-11-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren
JP2556330B2 (ja) * 1987-07-09 1996-11-20 杏林製薬株式会社 アニソ−ル誘導体並びにその製造方法
DE3724466A1 (de) * 1987-07-24 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren
IL88003A (en) * 1987-10-16 1992-11-15 Dainippon Pharmaceutical Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5164392A (en) * 1987-10-16 1992-11-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them
EP0342849A3 (en) * 1988-05-19 1990-03-14 Pfizer Inc. Intermediates for preparing 1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid esters
KR910003630B1 (ko) * 1988-06-17 1991-06-07 한국과학기술원 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법
GR1000201B (el) * 1988-06-23 1992-03-20 Tsetis Kleon Mέ?οδος για την παρασκευή του 1-κυκλοπροπυλο-6-φ?ορο-1,4-διϋδρο-4-οξο-7κινολίνο-3-καρβοξυλικού οξέος δομικού λί?ου παρασκευής των 1-κυκλοπρόπυλο-6-φ?όρο-1,4-διϋδρο-4οξο-7-πιπεράζινο-κινολινο 3καρβοξυλικών οξέων.
FI95130C (fi) * 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5219781A (en) * 1988-12-08 1993-06-15 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Method for manufacturing semiconductor memory device having a stacked type capacitor
FR2655545B1 (fr) * 1989-12-11 1994-06-10 Rhone Poulenc Sante Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones.
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
ES2039301B1 (es) * 1991-11-20 1994-05-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de nuevos intermedios de sintesis utiles para la preparacion de fluoroquinolonas.
ES2050594B1 (es) * 1991-12-31 1994-12-16 Ind Quimica Agropecuaria S A Procedimiento para la obtencion de acidos 6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazino-quinolin-3-carboxilicos sustituidos en 1-n.
ES2050613B1 (es) * 1992-10-16 1996-03-16 Iteve S A Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados del acido 1-ciclopropil-3-quinolincarboxilico.
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
ES2088742B1 (es) 1994-06-29 1997-03-16 Salvat Lab Sa Composicion antibiotica de aplicacion otica.
WO1996037191A1 (en) * 1995-05-24 1996-11-28 Alcon Laboratories, Inc. Antibacterial compositions
DE19547635A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Cyclopropancarbonsäureamiden
JP2003527308A (ja) 1998-12-04 2003-09-16 インフラックス，インコーポレイテッド 多剤輸送体の阻害剤
EP1219618A4 (en) 1999-09-02 2002-09-18 Wakunaga Pharma Co Ltd QUINOLINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE OR ITS SALT
SE9904108D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
DE10031043A1 (de) 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE319710T1 (de) 2000-12-21 2006-03-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Antimikrobielle chinolonderivate und ihre verwendung zur behandlung bakterieller infektionen
US7973022B2 (en) 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
US20070197548A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
DE102007004732A1 (de) * 2007-01-31 2008-08-07 Bayer Healthcare Ag Enrofloxacin-Hexahydrat
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
WO2013157018A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Indian Institute Of Technology Madras A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics
CN113912539B (zh) * 2021-12-13 2022-03-11 山东国邦药业有限公司 一种环丙羧酸的合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5188973A (ja) * 1975-01-29 1976-08-04 Shinkinakinoronkarubonsanjudotainoseiho
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
CA1175836A (en) * 1977-09-20 1984-10-09 Marcel Pesson Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
JPS5466686A (en) * 1977-09-20 1979-05-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS5762259A (en) * 1980-09-05 1982-04-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative
IE52125B1 (en) * 1980-10-02 1987-06-24 Fox Charles L Jun 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-line carboxylic acid and metal salts thereof useful in burn therapy
US4788320A (en) * 1986-01-20 1988-11-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylacetic acid ester derivatives and process for their preparations
US4689423A (en) * 1986-04-01 1987-08-25 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates
JPS6356224A (ja) * 1986-08-27 1988-03-10 株式会社クボタ マルチ作業機の覆土装置
CA2017090A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-17 Stephen Dunn Coating composition

Also Published As

Publication number Publication date
NO158018C (no) 1988-06-29
DD202560A5 (de) 1983-09-21
EP0078362A3 (en) 1984-08-22
JPH0463067B2 (hu) 1992-10-08
DK160491C (da) 1991-08-26
FI822442L (fi) 1983-04-30
DE3142854A1 (de) 1983-05-11
NO158018B (no) 1988-03-21
IE821606L (en) 1983-04-29
JPS6362510B2 (hu) 1988-12-02
LU88325I2 (fr) 1994-05-04
KR870000895B1 (ko) 1987-05-02
FI822442A0 (fi) 1982-07-08
KR840000525A (ko) 1984-02-25
CA1218067A (en) 1987-02-17
JPS5874667A (ja) 1983-05-06
NZ202278A (en) 1985-02-28
JPS6322075A (ja) 1988-01-29
FI78689C (fi) 1989-09-11
ES8307787A1 (es) 1983-07-16
DK162637C (da) 1992-04-13
EP0078362A2 (de) 1983-05-11
IL66243A (en) 1987-10-20
AU573125B2 (en) 1988-05-26
AU573126B2 (en) 1988-05-26
JPH04253963A (ja) 1992-09-09
JPS6322076A (ja) 1988-01-29
DK306082A (da) 1983-04-30
GR77707B (hu) 1984-09-25
NO1994030I1 (no) 1994-12-30
AU7140687A (en) 1987-07-30
ES516921A0 (es) 1983-07-16
EP0078362B1 (de) 1986-10-22
FI78689B (fi) 1989-05-31
AU7140587A (en) 1987-08-06
ZA824829B (en) 1983-05-25
PH18803A (en) 1985-09-27
DK162637B (da) 1991-11-25
JPS6322057A (ja) 1988-01-29
NO822346L (no) 1983-05-02
DK190890D0 (da) 1990-08-10
IE53709B1 (en) 1989-01-18
ATE23040T1 (de) 1986-11-15
AU8576882A (en) 1983-05-05
DK160491B (da) 1991-03-18
AU561103B2 (en) 1987-04-30
JPH0457674B2 (hu) 1992-09-14
IL66243A0 (en) 1982-11-30
JPH0244827B2 (hu) 1990-10-05
DK190890A (da) 1990-08-10
JPH0824536B2 (ja) 1996-03-13
DE3273892D1 (en) 1986-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU187580B (en) Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents
KR920005112B1 (ko) 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법
US4544658A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them
US4670444A (en) 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds
US5077429A (en) 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline- and naphthyridine-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds
HU192399B (en) Process for producing quinoloncarboxylic acids and antibacterial pharmaceutical compositions containing them
EP0191185B1 (en) Quinoline-carboxylic acid derivatives
HU194866B (en) Process for producing 7-/3-aryl-1-piperazinyl/- and 7-/3-cyclohexyl-1-piperazinyl/-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4559342A (en) Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds
KR870000896B1 (ko) 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(옥소알킬)-1-피페라지닐] 퀴놀린-3-카복실산 유도체의 제조방법
HU193623B (en) Process for producing 6,7-disubstituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtiridine-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU189916B (en) Process for production of substituated-1-ethil-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylic acids and 7-/l-pirolil/-derivates of 1-ethil-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxylic acids and medical preparates consisting of such compounds
US5498615A (en) Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
CA2004693A1 (en) Antibacterial quinolone compounds
JPS6237628B2 (hu)
JPS61186379A (ja) １‐シクロプロピル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐［４‐（２‐オキソ‐１，３‐ジオキソル‐４‐イル‐メチル）‐１‐ピペラジニル］‐３‐キノリンカルボン酸
KR900009024B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도
KR920001134B1 (ko) 시프로플록사신의 제조방법
US5631266A (en) Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
HU197893B (en) Process for producing quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient
KR870000894B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
CA1272210A (en) Alkyl 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl-acetates and process for their preparation
KR870000893B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
KR870001004B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
EP0155244A2 (en) 1-Ethyl-6-fluoro-7-(1H-pirrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid: preparation and antimicrobial activities

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628