JPS63185974A - 新規カルバモイルオキシラブダン類 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、単独でまたは不活性補助剤との組合せで眼内
圧の低下に有用な次の式1 〔式中 <a) R1は水素または式R2R5N3 (式中R
2およびR3は独立的に水素または1〜6個の炭素原子
を有する低級アルキルであるか;またはR2およびR3
はそれらの結合している窒素原子と一緒になって式 (式中Xは、0、Sまたは式CHR4(式中R4ハ水素
、低級アルキルまたは式0R5(式中R5は水素、低級
アルキルまたは弐Lo(式中R1oは低級アルキルであ
る)で示される基である)で示される基である)で示さ
れる基であり、そしてnは0または1である)で示され
る基を形成する)で示される基であり;(b) Rq
は水素であり; (a) またはR1およびR9は一緒になって式CO
で示される基、式Soで示される基または式CHNR1
1R12(式中R11およびR12は各々独立的に1〜
6個の炭素原子を有する低級アルキルであるか;または
R11およびR12はそれらの結合している窒素原子と
一緒になって式(式中Xおよびnは前記のとおりである
)で示される基を形成する)で示される基を形成し; (d) R6およびR7は独立的に水素または式R1
x114N8 (式中R13は水素、1〜6個の炭素原
子を有する低級アルキル、式R150(CH2)。
圧の低下に有用な次の式1 〔式中 <a) R1は水素または式R2R5N3 (式中R
2およびR3は独立的に水素または1〜6個の炭素原子
を有する低級アルキルであるか;またはR2およびR3
はそれらの結合している窒素原子と一緒になって式 (式中Xは、0、Sまたは式CHR4(式中R4ハ水素
、低級アルキルまたは式0R5(式中R5は水素、低級
アルキルまたは弐Lo(式中R1oは低級アルキルであ
る)で示される基である)で示される基である)で示さ
れる基であり、そしてnは0または1である)で示され
る基を形成する)で示される基であり;(b) Rq
は水素であり; (a) またはR1およびR9は一緒になって式CO
で示される基、式Soで示される基または式CHNR1
1R12(式中R11およびR12は各々独立的に1〜
6個の炭素原子を有する低級アルキルであるか;または
R11およびR12はそれらの結合している窒素原子と
一緒になって式(式中Xおよびnは前記のとおりである
)で示される基を形成する)で示される基を形成し; (d) R6およびR7は独立的に水素または式R1
x114N8 (式中R13は水素、1〜6個の炭素原
子を有する低級アルキル、式R150(CH2)。
(式中R15は水素または1〜6個の炭素原子を有する
低級アルキルであり、そしてpは0.2または3である
)で示される基、または式HOCH20H(OH)CH
2で示される基であり;R14は水素、1〜6個の炭素
原子を有する低級アルキル、弐R140(CH2)ll
(式中R14は水素でありそしてqは2または3である
)で示される基であるか;またはR13およびRlaは
それらの結合している窒素原子と一緒になって式(式中
Xおよびnは前記のとおりである)で示される基を形成
する)で示される基であるものとする。ただし、 (e) R1、R6およびR7が同時に水素であるこ
とはなく、 (f) R1とR6が水素である場合には、R13お
よびR14は同時に1〜6個の炭素原子を有する低級ア
ルキルではなく、また (mlR1とR9が一緒になって式Co、80またはC
HNRl 1 R12で示される基を形成する場合には
R6およびR7は同時に水素ではない〕で示されるカル
バモイルオキシラブダン類、およびそれらの光学および
!!同同性性体関する。
低級アルキルであり、そしてpは0.2または3である
)で示される基、または式HOCH20H(OH)CH
2で示される基であり;R14は水素、1〜6個の炭素
原子を有する低級アルキル、弐R140(CH2)ll
(式中R14は水素でありそしてqは2または3である
)で示される基であるか;またはR13およびRlaは
それらの結合している窒素原子と一緒になって式(式中
Xおよびnは前記のとおりである)で示される基を形成
する)で示される基であるものとする。ただし、 (e) R1、R6およびR7が同時に水素であるこ
とはなく、 (f) R1とR6が水素である場合には、R13お
よびR14は同時に1〜6個の炭素原子を有する低級ア
ルキルではなく、また (mlR1とR9が一緒になって式Co、80またはC
HNRl 1 R12で示される基を形成する場合には
R6およびR7は同時に水素ではない〕で示されるカル
バモイルオキシラブダン類、およびそれらの光学および
!!同同性性体関する。
本発明のカルバモイルオキシラブダ/類の亜属は以下の
ように定義される式1の化合物:(a) R1は水素
であり、そしてR7は式R13R14N8(式中R13
およびR14は前記のとおりである)で示される基であ
る; 1′b) R1は水素であり、そしてR6は式R11
SR14J(式中R13およびR14は前記のとおりで
ある)で示される基である; (o) R1は式R2R3NC(式中R2およびR3
は前記のとおりであり、そしてR6およびR7は水素で
ある; (+1) R1およびR9は一緒になって弐〇HNR
11R12(式中R11およびR12は前記のとおりで
あり、そしてR7は式・R15R14Nc (式中R1
3およびR14は前記のとおりである)で示される基で
ある;そして (e) R1は水素であり、R6は水素であり、R1
3は水素であり、モしてR14は1〜6個の炭素原子を
有する低級アルキルである。
ように定義される式1の化合物:(a) R1は水素
であり、そしてR7は式R13R14N8(式中R13
およびR14は前記のとおりである)で示される基であ
る; 1′b) R1は水素であり、そしてR6は式R11
SR14J(式中R13およびR14は前記のとおりで
ある)で示される基である; (o) R1は式R2R3NC(式中R2およびR3
は前記のとおりであり、そしてR6およびR7は水素で
ある; (+1) R1およびR9は一緒になって弐〇HNR
11R12(式中R11およびR12は前記のとおりで
あり、そしてR7は式・R15R14Nc (式中R1
3およびR14は前記のとおりである)で示される基で
ある;そして (e) R1は水素であり、R6は水素であり、R1
3は水素であり、モしてR14は1〜6個の炭素原子を
有する低級アルキルである。
本明細書全体にわたり用いられる用語「アルキル」は、
不飽和を含まずそして1〜8個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、
1−プロピル、2−フロビル、1−ブチル 1 ++
Aメチル、2−はメチル、3−ヘキシル、4−ヘプチル
、2−オクチルなどのことであり;用語「アルカノール
」は、アルキル基とヒドレキシ基との組合せKより形成
される化合物のことである。アルカノールの例としては
、メタノール、エタ/−ル、1−および2−プロパツー
ル、1,2−ジメチル千タノール、ヘキ、サノール、オ
クタツールなどが挙げられる。用語「アルカン酸」はカ
ルボキシル基と水°素原子またはアルキルとの組合せに
より形成される化合物のことである。アルカン酸の例と
しては蟻酸、酢酸、プロパン酸、2,2−ジメチル酢酸
、ヘキサン酸、オクタン酸などが挙げられ;用語「ハロ
ゲン」は弗素、塩素、臭素または沃素より成る一族の一
員のことである。前述の基のいずれかに適用される用語
「低級」は6個以下の炭素原子を含む炭素骨格を有する
基のことである。
不飽和を含まずそして1〜8個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、
1−プロピル、2−フロビル、1−ブチル 1 ++
Aメチル、2−はメチル、3−ヘキシル、4−ヘプチル
、2−オクチルなどのことであり;用語「アルカノール
」は、アルキル基とヒドレキシ基との組合せKより形成
される化合物のことである。アルカノールの例としては
、メタノール、エタ/−ル、1−および2−プロパツー
ル、1,2−ジメチル千タノール、ヘキ、サノール、オ
クタツールなどが挙げられる。用語「アルカン酸」はカ
ルボキシル基と水°素原子またはアルキルとの組合せに
より形成される化合物のことである。アルカン酸の例と
しては蟻酸、酢酸、プロパン酸、2,2−ジメチル酢酸
、ヘキサン酸、オクタン酸などが挙げられ;用語「ハロ
ゲン」は弗素、塩素、臭素または沃素より成る一族の一
員のことである。前述の基のいずれかに適用される用語
「低級」は6個以下の炭素原子を含む炭素骨格を有する
基のことである。
本明細書に記載の式において、様々な置換分は、次の2
檜類の表示のうちの一方によシラプダン核に結合される
ものとして示される:β−配位(すなわち分子平面の上
方)の置換分を示す実線(−)およびα−配位(すなわ
ち分子平面の下方)の置換分を示す破線(−−−−)。
檜類の表示のうちの一方によシラプダン核に結合される
ものとして示される:β−配位(すなわち分子平面の上
方)の置換分を示す実線(−)およびα−配位(すなわ
ち分子平面の下方)の置換分を示す破線(−−−−)。
それらの式は化合物をそれらの給体立体化学配置で示す
ように描かれている。ラブダン族を有する出発物質が天
然のものまたは天然物質から誘導される限シ、それらの
ほか最終生成物も本明細書に記載の単一の絶対配置で存
在するラブダン族を有している。しかしながら、本発明
の方法はラセミ系統のう/ダンの合成にも適用されるも
のである。
ように描かれている。ラブダン族を有する出発物質が天
然のものまたは天然物質から誘導される限シ、それらの
ほか最終生成物も本明細書に記載の単一の絶対配置で存
在するラブダン族を有している。しかしながら、本発明
の方法はラセミ系統のう/ダンの合成にも適用されるも
のである。
ラブダン族の光学中心のほかに、該核上の置換も本発明
の化合物の光学特性に寄与しそして常法によるそれらの
分割手段t−m供するキラール中心を含んでいてもよい
。ある基をキ2−ル中心に接続する波線(C/) )は
、その中心の立体化学が未知であること、すなわち、そ
の基は任意の可能な配位であってよいことを示している
。
の化合物の光学特性に寄与しそして常法によるそれらの
分割手段t−m供するキラール中心を含んでいてもよい
。ある基をキ2−ル中心に接続する波線(C/) )は
、その中心の立体化学が未知であること、すなわち、そ
の基は任意の可能な配位であってよいことを示している
。
本発明は、本発明化合物がラブダン核のキラール中心の
ほかにキラール中心を有する場合にはかかる化合物のす
べての光学異性体およびラセミ体を包含する。
ほかにキラール中心を有する場合にはかかる化合物のす
べての光学異性体およびラセミ体を包含する。
本発明の新規ラブダン類は反応スキームAおよびBに示
された方法によシ合成される。
された方法によシ合成される。
カルバモイルオキシラブダン土を製造するには、8.1
3−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン−1,9−ジアルキルホル
ムアミドア七タール2(その合成法は1986年4月4
日出項に係る米国特許出願第848,053号明細書に
記載されている)をカルバモイル化して得られる7β−
カルバモイルオキシラブダンホルムアミドアセタールミ
f加水分解して7β−カルバモイルオキシ−1α、6β
、9α−トリヒドロキシラブダン土とする。
3−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン−1,9−ジアルキルホル
ムアミドア七タール2(その合成法は1986年4月4
日出項に係る米国特許出願第848,053号明細書に
記載されている)をカルバモイル化して得られる7β−
カルバモイルオキシラブダンホルムアミドアセタールミ
f加水分解して7β−カルバモイルオキシ−1α、6β
、9α−トリヒドロキシラブダン土とする。
このカルバモイル化は6β、7β−ジヒドロキシラブダ
ン2’tアルカン醗アルキルまたはハロ炭素中、1,1
′−カルボニルジイミダゾール8で処理して得られる式
9 で示されるイミダゾ四カルボニルオキシラブダンを、好
ましくは単離することなく、大胆R15R14NH 旦 (式中R15およびR14は前記のとおシである)で示
されるアミンを用いて、それらだけで(neat)、あ
るいはアルカン酸アルキル中またはハリ炭素とアルカノ
ールとの混合物中で処理して上とすることによシ行われ
る。アルカン酸アルキルとしては、例えば酢酸メチル、
酢酸エチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸メチル
などが挙げられる。酢酸エチルが好ましい。ハリ炭素と
しては例えばジクロロメタン、トリク四ロメタンなどが
挙げられる。ジクロロメタンが好ましい。アルカノール
としては例えばメタノール、エタノール、2−プロパツ
ールなどが挙ff ラレる。メタノールが好ましく、ま
たジクロロメタンとメタノールとの混合物も好ましい。
ン2’tアルカン醗アルキルまたはハロ炭素中、1,1
′−カルボニルジイミダゾール8で処理して得られる式
9 で示されるイミダゾ四カルボニルオキシラブダンを、好
ましくは単離することなく、大胆R15R14NH 旦 (式中R15およびR14は前記のとおシである)で示
されるアミンを用いて、それらだけで(neat)、あ
るいはアルカン酸アルキル中またはハリ炭素とアルカノ
ールとの混合物中で処理して上とすることによシ行われ
る。アルカン酸アルキルとしては、例えば酢酸メチル、
酢酸エチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸メチル
などが挙げられる。酢酸エチルが好ましい。ハリ炭素と
しては例えばジクロロメタン、トリク四ロメタンなどが
挙げられる。ジクロロメタンが好ましい。アルカノール
としては例えばメタノール、エタノール、2−プロパツ
ールなどが挙ff ラレる。メタノールが好ましく、ま
たジクロロメタンとメタノールとの混合物も好ましい。
カルバモイル化の行われる温度は厳密に臨界的というわ
けではないが、約0″C−約50’Cの温度よシ好まし
くは約25℃の温度で反応を行うのが好ましい。
けではないが、約0″C−約50’Cの温度よシ好まし
くは約25℃の温度で反応を行うのが好ましい。
所望によシ、反応混合物をアミン10の添加に先立ち、
当該技術分野において周知の方法によシ後処理すること
によって中間体のイミダゾルカルボニルオキシラブダン
9’lH率離することもできる。例えば、中間体のラプ
ダンヱは適当な溶出液例えばヘキサン/酢虐エチルを用
いた適当なカラム(例えばシリカゲル)でのクロマトグ
ラフィによ’り4Mすることができる。
当該技術分野において周知の方法によシ後処理すること
によって中間体のイミダゾルカルボニルオキシラブダン
9’lH率離することもできる。例えば、中間体のラプ
ダンヱは適当な溶出液例えばヘキサン/酢虐エチルを用
いた適当なカラム(例えばシリカゲル)でのクロマトグ
ラフィによ’り4Mすることができる。
、前記加水分解は゛、7β−カルバモイルオキシラブダ
ンホルムアミドアセタール五を水性アルカノール、アル
カノール中の水性アルカン酸、または水性アルカノール
中の鉱酸と接触させることによシ達成される。水性アル
カン酸としては例えば水性蟻酸、水性酢酸、水性ゾルピ
オン酸などが挙げられる。鉱酸としては例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。アルカノール
としては例えばメタノール、エタノール、2−プロパツ
ールなどが挙げられる。約80%水性酢酸とメタノール
とよシ成る、あるいはメタノールよシ成る反応媒質が好
ましい。
ンホルムアミドアセタール五を水性アルカノール、アル
カノール中の水性アルカン酸、または水性アルカノール
中の鉱酸と接触させることによシ達成される。水性アル
カン酸としては例えば水性蟻酸、水性酢酸、水性ゾルピ
オン酸などが挙げられる。鉱酸としては例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。アルカノール
としては例えばメタノール、エタノール、2−プロパツ
ールなどが挙げられる。約80%水性酢酸とメタノール
とよシ成る、あるいはメタノールよシ成る反応媒質が好
ましい。
加水分解は約り℃〜約50°Cの範囲の温度で容易に進
行する。約25℃の加水分解が好ましい。
行する。約25℃の加水分解が好ましい。
別法として、6β、7β−ジヒドロキシラブダンホルム
アミドア七タール主のカルバモイル化は、ラブダン2’
を有機溶媒例えばニーミル性溶媒中、塩基、例えば式1
1 %式%) (式中、R17は低級アルキルである)で示されるアル
カリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミドで処理して
左のアルカリ金属アルフキシトを形成し、次いで式ユ R1!INcO 且 (式中R1Bは前記のとおりである) テ示すれるイゾシアネート、゛あるいは式■R13R1
4NCHa1 (式中R15およびR14は前記のとおシであシ、そし
てHalはハロゲンである) で示されるカルバモイルハライドを用いてそれらだけで
あるいはエーテル性溶媒中で処理して7β−カルバモイ
ルオキシラブダンAとすることによシ行われる。アルカ
リ金属ビス(トリアルキルシリル)アミドの例としては
、リチウム、ナトリウムまたはカリウムビス(トリメチ
ルシリル)−またはビス(トリエチルシリル)アミドな
どが挙げられる。エーテル性溶媒としては例tばジエチ
ルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどが挙げられる。リチウムビス(
トリメチル)シリルアミドおよびテトラヒドロフランよ
シ成る反応媒質が好ましい。アルカリ釡属アルフキシト
の形成は、約−25℃〜約50℃の非臨界的範囲の温度
、好ましくは約り℃〜約25℃の温度で行われる。lの
アルカリ金属アルコキシドとインシアネー)1λまたは
カルバモイルハライド11との縮合は、約0℃の温度〜
反応媒質の略還流温度の温度、好ましくは約り5℃〜還
流温度で行われる。
アミドア七タール主のカルバモイル化は、ラブダン2’
を有機溶媒例えばニーミル性溶媒中、塩基、例えば式1
1 %式%) (式中、R17は低級アルキルである)で示されるアル
カリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミドで処理して
左のアルカリ金属アルフキシトを形成し、次いで式ユ R1!INcO 且 (式中R1Bは前記のとおりである) テ示すれるイゾシアネート、゛あるいは式■R13R1
4NCHa1 (式中R15およびR14は前記のとおシであシ、そし
てHalはハロゲンである) で示されるカルバモイルハライドを用いてそれらだけで
あるいはエーテル性溶媒中で処理して7β−カルバモイ
ルオキシラブダンAとすることによシ行われる。アルカ
リ金属ビス(トリアルキルシリル)アミドの例としては
、リチウム、ナトリウムまたはカリウムビス(トリメチ
ルシリル)−またはビス(トリエチルシリル)アミドな
どが挙げられる。エーテル性溶媒としては例tばジエチ
ルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどが挙げられる。リチウムビス(
トリメチル)シリルアミドおよびテトラヒドロフランよ
シ成る反応媒質が好ましい。アルカリ釡属アルフキシト
の形成は、約−25℃〜約50℃の非臨界的範囲の温度
、好ましくは約り℃〜約25℃の温度で行われる。lの
アルカリ金属アルコキシドとインシアネー)1λまたは
カルバモイルハライド11との縮合は、約0℃の温度〜
反応媒質の略還流温度の温度、好ましくは約り5℃〜還
流温度で行われる。
式5で示される6β−カルバモイルオキシラブダンt−
製造するには、式土で示される7β−カルバモイルアブ
ダンを、アルカノールまたG;エーテル性溶媒(単独ま
たは組合せ)中でアルカリ金属アルコキシドによシ約0
°C〜約50°Cの範囲の温度(約25℃の温度が好ま
しい)で転移させる。適当なアルカリ金属アルコキシド
としては例えばリチウム、ナトリウム、およびカリウム
2−プロポキシド、リチウム、ナトリウムおよびカリウ
ム2,2−ジメチルエトキシドなどが挙げられる。適当
なアルカノールとしては例、tば2−プロパツール、2
,2−ジメチルエタノールなどが挙げられる。適当なエ
ーテル性溶媒としては例えばジエチルエーテル、1.2
−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などが挙げられる。カリウム2,2−ジメチルエトキシ
ドおよび2,2−ジメチルエタノールとテトラヒドロ7
ランとの組合せが好ましい転移媒質である。
製造するには、式土で示される7β−カルバモイルアブ
ダンを、アルカノールまたG;エーテル性溶媒(単独ま
たは組合せ)中でアルカリ金属アルコキシドによシ約0
°C〜約50°Cの範囲の温度(約25℃の温度が好ま
しい)で転移させる。適当なアルカリ金属アルコキシド
としては例えばリチウム、ナトリウム、およびカリウム
2−プロポキシド、リチウム、ナトリウムおよびカリウ
ム2,2−ジメチルエトキシドなどが挙げられる。適当
なアルカノールとしては例、tば2−プロパツール、2
,2−ジメチルエタノールなどが挙げられる。適当なエ
ーテル性溶媒としては例えばジエチルエーテル、1.2
−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などが挙げられる。カリウム2,2−ジメチルエトキシ
ドおよび2,2−ジメチルエタノールとテトラヒドロ7
ランとの組合せが好ましい転移媒質である。
式lで示されるカルバモイルオキシ−6β、7β。
9α−トリヒドロキシラブダンヲ製造するには、8.1
3−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラヒドロ
キシラブダ−14−エン−11−オンi(その合成方法
は1979年1月16日にB、8. Bajwa等に交
付された米国特許第4,134,986号明細書に記載
されている)を、エーテル性溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中で1,1′−カルボニルジイミダ4−ル旦と接触
させ、次いでアミン10(式中、R13およびR14は
それぞれR2およびR3である)を、前述の如き、6β
、7β−ジヒドロキシラブダン−1α、9α−ホルムア
ミドアセタールヱから7β−カルバモイルオキシ2ブダ
ン五への転化について用いたものと実質的に同様な条件
下に接触させる。
3−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラヒドロ
キシラブダ−14−エン−11−オンi(その合成方法
は1979年1月16日にB、8. Bajwa等に交
付された米国特許第4,134,986号明細書に記載
されている)を、エーテル性溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中で1,1′−カルボニルジイミダ4−ル旦と接触
させ、次いでアミン10(式中、R13およびR14は
それぞれR2およびR3である)を、前述の如き、6β
、7β−ジヒドロキシラブダン−1α、9α−ホルムア
ミドアセタールヱから7β−カルバモイルオキシ2ブダ
ン五への転化について用いたものと実質的に同様な条件
下に接触させる。
1α、9α−サルファイドまたはカーボネート官能t−
有するカルバモイルオキシラブダン、すなわち式と」、
(式中R13およびR14は前記のとおシであシ、そし
てYはsoまたはCoである)で示される化合物を構築
するには、8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9
α−ナト2ピン−キシラブダンー14−二ンー11−オ
ン−1a、9α−サルファイドまたは一カーボネート(
その製法はN、J。
有するカルバモイルオキシラブダン、すなわち式と」、
(式中R13およびR14は前記のとおシであシ、そし
てYはsoまたはCoである)で示される化合物を構築
するには、8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9
α−ナト2ピン−キシラブダンー14−二ンー11−オ
ン−1a、9α−サルファイドまたは一カーボネート(
その製法はN、J。
de 8ouza 、 et aL、 Medicin
al ResearchRsviewa、 3 、2
01 (1983)に記載されている)を1,1′−カ
フボニルジイミダゾール8で処理した後代10で示され
るアミンで処理するが、あるいは14のアルコキシドを
インシアネート12またはカルバモイルパライト13と
縮合すせてもよく、そして全工程は、関連の7β−ヒド
ロキシラブダンlから7β−カルバモイルオキシラブダ
ン3について本明m書中に記載されたものと実質的に同
様の方法によって行われる。
al ResearchRsviewa、 3 、2
01 (1983)に記載されている)を1,1′−カ
フボニルジイミダゾール8で処理した後代10で示され
るアミンで処理するが、あるいは14のアルコキシドを
インシアネート12またはカルバモイルパライト13と
縮合すせてもよく、そして全工程は、関連の7β−ヒド
ロキシラブダンlから7β−カルバモイルオキシラブダ
ン3について本明m書中に記載されたものと実質的に同
様の方法によって行われる。
本発明のカルバモイルオキシラブfi’ > 3A ハ
、J、Caprioli、et al、、Invest
、Ophthalmol、Via。
、J、Caprioli、et al、、Invest
、Ophthalmol、Via。
Sci、 、 25,268(,1984)に記載率れ
た方法によって測定されるように緑内障性患者における
上昇した眼内圧を低下させることができるため、緑内障
の治療に有用である。流出圧(outflowpres
sure)低下率(%)として表わされる測定結果を表
に示す。
た方法によって測定されるように緑内障性患者における
上昇した眼内圧を低下させることができるため、緑内障
の治療に有用である。流出圧(outflowpres
sure)低下率(%)として表わされる測定結果を表
に示す。
表
一二ンー11−オン
ヒドロキシラブダ−14−エン−
11−オン
眼内圧低下は、本発明のカルバモイルオキシラブダン類
をかかる治療の必要な患者に有効局所用量の0.01〜
5.0%溶液またはM濁液として投与すれば得られる。
をかかる治療の必要な患者に有効局所用量の0.01〜
5.0%溶液またはM濁液として投与すれば得られる。
格別な有効量は約3滴/日のa25%調製物である。し
かしながら、任意の特定の患者についての個々の投与量
レジメンは、個々のニーズおよび前記化合物の投与を管
理または監警者の専門的判断に従って調整されるべきで
ある。更に、本明all中に記載の投与量は単なる例示
であ?て本発明の範囲または実施をいささかも限定する
ものではない。
かしながら、任意の特定の患者についての個々の投与量
レジメンは、個々のニーズおよび前記化合物の投与を管
理または監警者の専門的判断に従って調整されるべきで
ある。更に、本明all中に記載の投与量は単なる例示
であ?て本発明の範囲または実施をいささかも限定する
ものではない。
本発明の化合物としては例えば次の化合物が挙げられる
: (a)1α−(アミノカルボキシルオキシ)−8,13
−エポキシ−6β、7β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−エン−11−オン; (1))8.13−エポキシ−1α−(N−メチルアミ
ノカルボニルオキシ)−6β、7β、9σ−トリヒドロ
キシラブダ−14−エン−11−オン;(c)8,13
−エポキシ−1α−(4−モルホリノカルボニルオキシ
)−6β、7β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−
エン−11−オン: (d)8.15−エポキシ−1α−(4−チオモルホリ
ノカルボニルオキシ)−6β、7β、9α−トリヒドロ
キシラブダ−14−エン−11−オン;(618,13
−エポキシ−1α−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジノ
カルボニルオキ?/)−6β、7β。
: (a)1α−(アミノカルボキシルオキシ)−8,13
−エポキシ−6β、7β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−エン−11−オン; (1))8.13−エポキシ−1α−(N−メチルアミ
ノカルボニルオキシ)−6β、7β、9σ−トリヒドロ
キシラブダ−14−エン−11−オン;(c)8,13
−エポキシ−1α−(4−モルホリノカルボニルオキシ
)−6β、7β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−
エン−11−オン: (d)8.15−エポキシ−1α−(4−チオモルホリ
ノカルボニルオキシ)−6β、7β、9α−トリヒドロ
キシラブダ−14−エン−11−オン;(618,13
−エポキシ−1α−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジノ
カルボニルオキ?/)−6β、7β。
9G−)リヒドロキシラプダー14−エン−11−オン
: (f)8.15−エポキシ−1α−(4−メトキシ−1
−ピペリジノカルボニルオキシ)−6β、7β、9α−
トリヒドロキシラプダ−14−エン−11−オン; (g)8.13−エポキシ−1α−(4−アセトキシ−
1−ピペリジ7カルボニルオキシ)−6β。
: (f)8.15−エポキシ−1α−(4−メトキシ−1
−ピペリジノカルボニルオキシ)−6β、7β、9α−
トリヒドロキシラプダ−14−エン−11−オン; (g)8.13−エポキシ−1α−(4−アセトキシ−
1−ピペリジ7カルボニルオキシ)−6β。
7β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−1−
オン; (h)8.13−エポキシ−7β−(4−チオモルホリ
ノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒト、
キシラブl’−14−二ンー11−オン−1,9−カー
ボネート; (i)8.13−エポキシ−7β−(4−メトキシ−1
−ピはリジノカルボニルオキシ)−1α、6β。
オン; (h)8.13−エポキシ−7β−(4−チオモルホリ
ノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒト、
キシラブl’−14−二ンー11−オン−1,9−カー
ボネート; (i)8.13−エポキシ−7β−(4−メトキシ−1
−ピはリジノカルボニルオキシ)−1α、6β。
9α−トリ゛ヒドロキシラブダー14−二ンー11−オ
ン−1,9−サルファイド; (j)8.13−エポキシ−6β−(4−チオモルホリ
フカルボニルオキシ)−1α、7β−9α−トリヒドロ
キシラーIN’−14−エン−11−オン−1,9−(
4−チオモルホリン)ホルムアミドアセタール; 眞)8,1!−エポキシ−7β−(4−メトキシ−1−
ピペリジノカルボニルオキシ)−1α、6β。
ン−1,9−サルファイド; (j)8.13−エポキシ−6β−(4−チオモルホリ
フカルボニルオキシ)−1α、7β−9α−トリヒドロ
キシラーIN’−14−エン−11−オン−1,9−(
4−チオモルホリン)ホルムアミドアセタール; 眞)8,1!−エポキシ−7β−(4−メトキシ−1−
ピペリジノカルボニルオキシ)−1α、6β。
9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン
−1,9−(4−モルホリノ)ホルムアミドアセタール
;および (118,13−エポキシ−7β−(4−アセトキシ−
1−ピペリジ7カルボニルオキシ)−1α、6β。
−1,9−(4−モルホリノ)ホルムアミドアセタール
;および (118,13−エポキシ−7β−(4−アセトキシ−
1−ピペリジ7カルボニルオキシ)−1α、6β。
9α−トリヒドロキシラブf−14−二ンー11−オン
−1,9−(4−アセトキシ−1−ピペリジン)ホルム
アミドアセタール。
−1,9−(4−アセトキシ−1−ピペリジン)ホルム
アミドアセタール。
本発明のカルバモイルオキ゛シラブダン類は、高血圧、
うつ血性心不全、気管支喘息および乾嚇の治療にも有用
である。
うつ血性心不全、気管支喘息および乾嚇の治療にも有用
である。
有効量の本発明化合物は、任意の各種方法に?h 騙1
キlイ瘤ぜふルψトL→劾趨1ふ1丁経口藺に、滅菌溶
液または懸濁液として非経口(非経腸)的に、場合によ
っては滅菌溶液または懸濁液として静脈内に、また溶液
、!@!濁液または軟膏として局所的に、そしてエーロ
ゾルスプレーによ・シ患者に投与することができる。
キlイ瘤ぜふルψトL→劾趨1ふ1丁経口藺に、滅菌溶
液または懸濁液として非経口(非経腸)的に、場合によ
っては滅菌溶液または懸濁液として静脈内に、また溶液
、!@!濁液または軟膏として局所的に、そしてエーロ
ゾルスプレーによ・シ患者に投与することができる。
有効量の本発明化合物は、例えば不活性希釈剤または可
食性担体と共に経口投与できる。それらはゼラチンカプ
セルに封入するかまたは錠剤に圧縮してもよい。経口に
よる治療的投与には、前述の化合物を賦形剤と混合し、
そして錠剤、ト田−チ、カプセル、エリキシル、懸濁液
、シロップ、ウェー°へ、チューインガムなどとして用
いることができる。これらの製剤は、少くともCL5%
の活性化合物を含有すべきであるが、個々の剤型に応じ
て変化させることができ、そしてユニットの重量の4%
〜約70%とするのが便利であろう。かかる組成物中の
活性化合物量は適当な投与量が得られるような社である
。
食性担体と共に経口投与できる。それらはゼラチンカプ
セルに封入するかまたは錠剤に圧縮してもよい。経口に
よる治療的投与には、前述の化合物を賦形剤と混合し、
そして錠剤、ト田−チ、カプセル、エリキシル、懸濁液
、シロップ、ウェー°へ、チューインガムなどとして用
いることができる。これらの製剤は、少くともCL5%
の活性化合物を含有すべきであるが、個々の剤型に応じ
て変化させることができ、そしてユニットの重量の4%
〜約70%とするのが便利であろう。かかる組成物中の
活性化合物量は適当な投与量が得られるような社である
。
本発明による好ましい組成物および製剤は、経口投与型
ユニットが0.1〜30ミリグラムの活性化合物を含む
ように調製される。
ユニットが0.1〜30ミリグラムの活性化合物を含む
ように調製される。
前記錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは次の成分を
含んでいてもよい:結合剤、例えばI結晶セルロース、
トラガカントガムまたはゼラチン、賦形剤例えばデンプ
ンまたはラクトース、崩壊剤例えばアルギン0、コーン
スターチなど:滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム
;滑剤例えばコロイド状二酸化ケイ素;甘味剤例えばス
クロースまたはサッカリンまたは香味剤例えば−’4
JR−ミント、サリチル酷、メチル、またはオレンジ香
味剤など管添加することもできる。
含んでいてもよい:結合剤、例えばI結晶セルロース、
トラガカントガムまたはゼラチン、賦形剤例えばデンプ
ンまたはラクトース、崩壊剤例えばアルギン0、コーン
スターチなど:滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム
;滑剤例えばコロイド状二酸化ケイ素;甘味剤例えばス
クロースまたはサッカリンまたは香味剤例えば−’4
JR−ミント、サリチル酷、メチル、またはオレンジ香
味剤など管添加することもできる。
投与量ユニット剤型がカプセルである場合には、それは
前述のタイプの材料のほか、液状担体例えば脂肪油を含
んでいてもよい。他の投与−二ニット剤型は、例えばコ
ーティングとして、投与量ユニットの物理的形態を改変
する他の各種材料を含んでいてもよい。すなわち、錠剤
または丸剤は糖、シェラツク、またはその他の腸溶コー
ティング剤でコーティングされていてもよい。シロップ
は、活性化合物のほかに、甘味剤としてのスクロース、
およびある槌の保存剤、色素および着色料および香味料
を含んでいてもよい。これら各種組成物の調製に用いら
れる材料は使用量において薬学的に純粋かつ無毒である
べきである。
前述のタイプの材料のほか、液状担体例えば脂肪油を含
んでいてもよい。他の投与−二ニット剤型は、例えばコ
ーティングとして、投与量ユニットの物理的形態を改変
する他の各種材料を含んでいてもよい。すなわち、錠剤
または丸剤は糖、シェラツク、またはその他の腸溶コー
ティング剤でコーティングされていてもよい。シロップ
は、活性化合物のほかに、甘味剤としてのスクロース、
およびある槌の保存剤、色素および着色料および香味料
を含んでいてもよい。これら各種組成物の調製に用いら
れる材料は使用量において薬学的に純粋かつ無毒である
べきである。
非経口または局所的な治療投与には、本発明の活性化合
物は溶液、懸濁液、軟膏またはクリームに配合すること
もできる。これらの製剤は、少くともQ、01%の活性
化合物を含むべきであるが、その重怠のα1〜約5%の
間で変化させてもよい。かかる組成物中の活性化合物置
は、適当な投与量が得られるような量である。本発明に
よる好ましい組成物および製剤は、非経口または局所投
与量ユニットが(LO1〜10ミリグラムの活性化合物
を含むように調製される。
物は溶液、懸濁液、軟膏またはクリームに配合すること
もできる。これらの製剤は、少くともQ、01%の活性
化合物を含むべきであるが、その重怠のα1〜約5%の
間で変化させてもよい。かかる組成物中の活性化合物置
は、適当な投与量が得られるような量である。本発明に
よる好ましい組成物および製剤は、非経口または局所投
与量ユニットが(LO1〜10ミリグラムの活性化合物
を含むように調製される。
局所または非経口投与用の溶液または懸濁液は、次の成
分を含んでいてもよい:滅菌希釈剤例えば注射用水、食
塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、
フロピレンゲリコールまたはその他の合成溶媒;抗菌剤
例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン:抗酸
化剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム;
キレート剤例えばエチレンジアミン四酢酸;緩衝剤例え
ば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩、および張度調節剤
例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなど。非経
口製剤はアンプルまたは使い捨てシリンジに封入するこ
とができ、また局所製剤は、ガラスまたはプラスチック
製の多用量バイアルまたは点滴ビンに封入することもで
きる。
分を含んでいてもよい:滅菌希釈剤例えば注射用水、食
塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、
フロピレンゲリコールまたはその他の合成溶媒;抗菌剤
例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン:抗酸
化剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム;
キレート剤例えばエチレンジアミン四酢酸;緩衝剤例え
ば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩、および張度調節剤
例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなど。非経
口製剤はアンプルまたは使い捨てシリンジに封入するこ
とができ、また局所製剤は、ガラスまたはプラスチック
製の多用量バイアルまたは点滴ビンに封入することもで
きる。
以下の実施例は例示目的にすぎない。温度はすべて摂氏
温度である。
温度である。
実施例 1
7β−(アミノカルボニルオキシ) −8,13−エポ
キシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14
−エン−11−オン−1,9−ジメチルホルムアミドア
七り−ル 484■の8,13−エポキシ−1α、6β、7β1.
9α−テトラヒドロキシラブダ−14−エン−11−オ
ンー1,9−ジメチルホルムアミドアセタールの、20
2.511gの1,1′−カルボニルジイミダゾールを
含有する酢酸エテル1〇−中の溶液を周囲温度で一夜攪
拌した。無水アンモニアtその混合物に1分間吹き込み
そしてその混合物を周囲温度で封入容器中週末の間攪拌
した。その混合物′f:濾過しそして蒸発させた。残分
をヘキサン:酢酸エチル(1:1)中シリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィにかけた。適当な一分を合一
しそして蒸発させた。残分をヘキサン:エーテルから再
結晶して148〜(269%)の生成物(mp98〜1
22°)を得た。
キシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14
−エン−11−オン−1,9−ジメチルホルムアミドア
七り−ル 484■の8,13−エポキシ−1α、6β、7β1.
9α−テトラヒドロキシラブダ−14−エン−11−オ
ンー1,9−ジメチルホルムアミドアセタールの、20
2.511gの1,1′−カルボニルジイミダゾールを
含有する酢酸エテル1〇−中の溶液を周囲温度で一夜攪
拌した。無水アンモニアtその混合物に1分間吹き込み
そしてその混合物を周囲温度で封入容器中週末の間攪拌
した。その混合物′f:濾過しそして蒸発させた。残分
をヘキサン:酢酸エチル(1:1)中シリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィにかけた。適当な一分を合一
しそして蒸発させた。残分をヘキサン:エーテルから再
結晶して148〜(269%)の生成物(mp98〜1
22°)を得た。
分所: CC2aHssN20y として):計算値
: C61,77% H8,23% N6.00%実測
値:C61,73% H8,42% N5.49%実施
例 2 8.13−エポキシ−7β−(N−メチルアzノカルボ
ニルオキシ)−1α、6β、9ff−)リヒドロキシル
ラプダー14−二ンー11−オン−1,9−ジメテルホ
ルムアミドアセタール 100ダの8,13−エポキシ−1α、6β、7β「9
α−テトラヒト四キシラブダー14−二ンー11−オン
−1,9−ジメチルホルムアミドアセタールのテトラヒ
ドロフラン1〇−中の溶液に、リチウムビス(トリメチ
ルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中の1M溶液2
3μlを添加した。
: C61,77% H8,23% N6.00%実測
値:C61,73% H8,42% N5.49%実施
例 2 8.13−エポキシ−7β−(N−メチルアzノカルボ
ニルオキシ)−1α、6β、9ff−)リヒドロキシル
ラプダー14−二ンー11−オン−1,9−ジメテルホ
ルムアミドアセタール 100ダの8,13−エポキシ−1α、6β、7β「9
α−テトラヒト四キシラブダー14−二ンー11−オン
−1,9−ジメチルホルムアミドアセタールのテトラヒ
ドロフラン1〇−中の溶液に、リチウムビス(トリメチ
ルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中の1M溶液2
3μlを添加した。
メチルイソシアネート(14μl、13.5ダ)をその
混合物に添加し、そしてその混合物全窒素下に周囲温度
で攪拌した。その混合物を1ooplの水でクエンチし
そして蒸発させた。残分をヘキサン:酢酸エチル(1:
1)中、シリカゲルでの7ラツシユクロマトグラフイに
かけた。適切な両分を合一しそして蒸発させて30■(
264%)の生成物(mp189〜191°)を得た。
混合物に添加し、そしてその混合物全窒素下に周囲温度
で攪拌した。その混合物を1ooplの水でクエンチし
そして蒸発させた。残分をヘキサン:酢酸エチル(1:
1)中、シリカゲルでの7ラツシユクロマトグラフイに
かけた。適切な両分を合一しそして蒸発させて30■(
264%)の生成物(mp189〜191°)を得た。
分析: (C25H4ON207として)計算値:C+
62.47% H8,41% N5.83%実測値:C
62,59% H8,44% N5.65%実施例 3 8.15−エポキシ−7β−(4−モルホリノカルボニ
ルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホルムア
ミドアセタール 500ダの8,13−エポキシ−1α、6β、7β、9
α−テトラヒrロキシラプダー14−二ンー11−オン
−1,9−ジメチルホルムアミドアセタール+7)、2
02.59の1,1′−カルボニルジイミダゾール管含
有する酢酸エチル1〇−中の溶液を窒素下に周囲温度で
週末の間攪拌した。モルホリン(50(ld)を添加し
、そしてその混合物tm18!温度で24時間攪拌した
。その混合物を1001m1gの酢酸エチルで希釈し、
そして水性洗浄液が酸性となるまで101 N塩酸で洗
浄した。有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、−過しそして蒸発さ
せた。残分をヘキサン:酢酸エチル(1:1)中シリカ
ゲルでのフ2ッシュクはマドグラフィにかけた。適切な
両分を合一しそして蒸発させて180■(274%)の
生成物(mp 75〜100°)t−得た。
62.47% H8,41% N5.83%実測値:C
62,59% H8,44% N5.65%実施例 3 8.15−エポキシ−7β−(4−モルホリノカルボニ
ルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホルムア
ミドアセタール 500ダの8,13−エポキシ−1α、6β、7β、9
α−テトラヒrロキシラプダー14−二ンー11−オン
−1,9−ジメチルホルムアミドアセタール+7)、2
02.59の1,1′−カルボニルジイミダゾール管含
有する酢酸エチル1〇−中の溶液を窒素下に周囲温度で
週末の間攪拌した。モルホリン(50(ld)を添加し
、そしてその混合物tm18!温度で24時間攪拌した
。その混合物を1001m1gの酢酸エチルで希釈し、
そして水性洗浄液が酸性となるまで101 N塩酸で洗
浄した。有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、−過しそして蒸発さ
せた。残分をヘキサン:酢酸エチル(1:1)中シリカ
ゲルでのフ2ッシュクはマドグラフィにかけた。適切な
両分を合一しそして蒸発させて180■(274%)の
生成物(mp 75〜100°)t−得た。
分析: (C28H44N205として)計算値!
C62,65% H8,28% N5.22%実測値:
C62,60% H8,54% N5.07%実施例
4 8.13−エポキシ−7β−(4−ヒドロキシ−1−ピ
イリジノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリ
ヒドロキシラプダー14−エン−11−オン−1,9−
ジメチルホルムアミドアセタール500ダの8,13−
エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラヒト、キシ
ラブダ−14−エン−11−オンー1,9−ジメチルホ
ルムアミドアセタールの、202.5119の1,1′
−カルボニルジイミダゾールを含有する酢酸エチル10
5g中の浴液を窒素下に周囲温度で週末の間攪拌した。
C62,65% H8,28% N5.22%実測値:
C62,60% H8,54% N5.07%実施例
4 8.13−エポキシ−7β−(4−ヒドロキシ−1−ピ
イリジノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリ
ヒドロキシラプダー14−エン−11−オン−1,9−
ジメチルホルムアミドアセタール500ダの8,13−
エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラヒト、キシ
ラブダ−14−エン−11−オンー1,9−ジメチルホ
ルムアミドアセタールの、202.5119の1,1′
−カルボニルジイミダゾールを含有する酢酸エチル10
5g中の浴液を窒素下に周囲温度で週末の間攪拌した。
4−ヒドロキシビイリジン(505り t−添加し、そ
してその混合物を周囲温度で24時間攪拌したOその混
合物t−100−の酢酸エチルで希釈し、そして水性洗
浄液が酸性となるまで0.01N塩酸で洗浄した。その
有機層を飽和重炭酸す) IJウム溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、−過しそして蒸発させた。残
分をヘキサン:酢酸エチル(1:2)中、シリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィにかけた。適切な両分を
合一しそして蒸発させて542.511v(51,9%
)の生成物(mp70〜100°)を得た。
してその混合物を周囲温度で24時間攪拌したOその混
合物t−100−の酢酸エチルで希釈し、そして水性洗
浄液が酸性となるまで0.01N塩酸で洗浄した。その
有機層を飽和重炭酸す) IJウム溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、−過しそして蒸発させた。残
分をヘキサン:酢酸エチル(1:2)中、シリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィにかけた。適切な両分を
合一しそして蒸発させて542.511v(51,9%
)の生成物(mp70〜100°)を得た。
分析: (C29H46N208として)計算値:C
t53.24% Ha、、s4% N5.08%実測値
:C63,23% H8,50% N4.99%実施例
5 8.13−エポキシ−7β−(2−ヒドロキシエチルア
ミノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒド
ロキシラブダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメ
チルホルムアミドアセタールi、 s Ilの8,13
−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラヒドロキ
シラブダ−14−エン−11−オン−1pq−Uメチル
ホルムアミドアセタールの、607.5Wの1,1′−
カルボニルジイミダゾールを含有する酢酸エチル3〇−
中の溶液を窒素下に周囲温度で24時間攪拌した。この
混合物の一部(10ゴ)を、359.9mgの2−アミ
ノエタノールの酢酸エチル1−中の溶液と合一シ、ソし
て得られた混合物を2日間攪拌した。その混合物を酢酸
エチルで100−まで希釈し、そして水性洗浄液が噴性
となるまで101N塩酸で数回抽出した。その酢着エチ
ル層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水性硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残分をヘキ
サン:酢酸エチル:メタノール(10:10:1)中、
シリカゲルでの7・ラッシュクロマトグラフィにかけた
。適切な画分を合一し蒸発させ、そして残分をヘキサン
:ヘーテルから結晶させて201.3TIv(33゜4
%)の生成物(mpl 00〜110°)′f、得た。
t53.24% Ha、、s4% N5.08%実測値
:C63,23% H8,50% N4.99%実施例
5 8.13−エポキシ−7β−(2−ヒドロキシエチルア
ミノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒド
ロキシラブダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメ
チルホルムアミドアセタールi、 s Ilの8,13
−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラヒドロキ
シラブダ−14−エン−11−オン−1pq−Uメチル
ホルムアミドアセタールの、607.5Wの1,1′−
カルボニルジイミダゾールを含有する酢酸エチル3〇−
中の溶液を窒素下に周囲温度で24時間攪拌した。この
混合物の一部(10ゴ)を、359.9mgの2−アミ
ノエタノールの酢酸エチル1−中の溶液と合一シ、ソし
て得られた混合物を2日間攪拌した。その混合物を酢酸
エチルで100−まで希釈し、そして水性洗浄液が噴性
となるまで101N塩酸で数回抽出した。その酢着エチ
ル層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水性硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残分をヘキ
サン:酢酸エチル:メタノール(10:10:1)中、
シリカゲルでの7・ラッシュクロマトグラフィにかけた
。適切な画分を合一し蒸発させ、そして残分をヘキサン
:ヘーテルから結晶させて201.3TIv(33゜4
%)の生成物(mpl 00〜110°)′f、得た。
分析” CC26Ha2N2oBとして)計算値:C
t51.15% H8,31% N5.48%実測値:
C60,77% H8,34% N5.20%実施例
6 7β−(2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニ
ルオキシ) −8,13−エポキシ−1α、6β。
t51.15% H8,31% N5.48%実測値:
C60,77% H8,34% N5.20%実施例
6 7β−(2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニ
ルオキシ) −8,13−エポキシ−1α、6β。
9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン
−1,9−ジメチルホルムアミドアセタール 1.51の8,13−エポキシ−1α、6β、7β、9
α−テトラヒトワキシ2ブダ−14−エン−11−オン
ー1,9−ジメチルホルムアミドアセタールt−607
,5ダの1,1′−カルボニルジイミダゾール會含有す
る50wtの酢酸エチルに溶解し、そして窒素下に周囲
温度で24時間攪拌した。この混合物の一部(10m)
を、5369ダの2,3−ジヒドロキシプロピルアミン
の酢酸エチル1ゴ中の溶液と合一し、そして得られた混
合物を2日間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで
100−まで希釈しそして水性洗浄液がQ性となるまで
α0,1N塩酸で抽出した。その有機相を飽和水性重炭
酸す) IJウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、p過しそして蒸発させた。残分を、ヘキサン;
酢酸エチル:メタ/−ル(10:10:1)中、シリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけた。適切な
両分を合一しそして蒸発させた。残分tヘキサン:エー
テルから結晶させて189.6〜(29,8%)の生成
物(mp90〜100°)を得た。
−1,9−ジメチルホルムアミドアセタール 1.51の8,13−エポキシ−1α、6β、7β、9
α−テトラヒトワキシ2ブダ−14−エン−11−オン
ー1,9−ジメチルホルムアミドアセタールt−607
,5ダの1,1′−カルボニルジイミダゾール會含有す
る50wtの酢酸エチルに溶解し、そして窒素下に周囲
温度で24時間攪拌した。この混合物の一部(10m)
を、5369ダの2,3−ジヒドロキシプロピルアミン
の酢酸エチル1ゴ中の溶液と合一し、そして得られた混
合物を2日間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで
100−まで希釈しそして水性洗浄液がQ性となるまで
α0,1N塩酸で抽出した。その有機相を飽和水性重炭
酸す) IJウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、p過しそして蒸発させた。残分を、ヘキサン;
酢酸エチル:メタ/−ル(10:10:1)中、シリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけた。適切な
両分を合一しそして蒸発させた。残分tヘキサン:エー
テルから結晶させて189.6〜(29,8%)の生成
物(mp90〜100°)を得た。
分析: (C27H44N209として)計算値:C5
9,97% H8,22% N5.18%実測値:C5
9,72% H8,20% N4.97%実施例 7 7β−(N、N−ジメチルカルバモイルオキシ)−8,
15−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラ
ブダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホル
ムアミドアセタール 8.15−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン−1,9−
ジメチルホルムアミドアセタール(SOO即)を窒素下
に50−の乾燥テトラヒドロフランに溶解し、そして尿
温でOoに冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル
)アミド(1,4mの1Mテトラヒドロフラン溶液)t
−添加し、そして半の混合;JkJを08で1時間攪拌
した。ジメチルカルバモイルクロライド(2549)
t−その混合物に添加後徐々に加熱還流させた。その混
合物を一夜還流加熱しそして周囲温度まで放冷した。水
(10,0mg)1添加し、そして反応混合物を蒸発さ
せた。残分をシリカゲルでのフラッシュク四マドグラフ
ィにかけ、まず300−のヘキサン:酢帛エチル(2:
1)、次いで400−のヘキサン:酢醗エチル(1:’
1 ’)で溶出した。
9,97% H8,22% N5.18%実測値:C5
9,72% H8,20% N4.97%実施例 7 7β−(N、N−ジメチルカルバモイルオキシ)−8,
15−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラ
ブダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホル
ムアミドアセタール 8.15−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン−1,9−
ジメチルホルムアミドアセタール(SOO即)を窒素下
に50−の乾燥テトラヒドロフランに溶解し、そして尿
温でOoに冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル
)アミド(1,4mの1Mテトラヒドロフラン溶液)t
−添加し、そして半の混合;JkJを08で1時間攪拌
した。ジメチルカルバモイルクロライド(2549)
t−その混合物に添加後徐々に加熱還流させた。その混
合物を一夜還流加熱しそして周囲温度まで放冷した。水
(10,0mg)1添加し、そして反応混合物を蒸発さ
せた。残分をシリカゲルでのフラッシュク四マドグラフ
ィにかけ、まず300−のヘキサン:酢帛エチル(2:
1)、次いで400−のヘキサン:酢醗エチル(1:’
1 ’)で溶出した。
適切な両分を合一しそして蒸発させた。残分を真空乾燥
して231.7!(39,2%)の生成物を無定形固体
(mp 70〜80°)として得た。
して231.7!(39,2%)の生成物を無定形固体
(mp 70〜80°)として得た。
分析: (C26H42N207として)計算値:C6
3,12% H8,58% N5.66%実測値:C’
(S!1.52% H8,62% N5.30%実施例
8 7β−(N、N−ジエチルカルバモイルオキシ)−8,
13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラ
ブダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホル
ムアミドアセタール 1、OIIのEL13−エポキシ−1(1,−6β、7
β、 9(1−テトラヒドロキシラブダ−14−エン−
11−オン−1,9−ジメチルホルムアミドアセタール
の乾燥テトラヒトT:17ラン10〇−中の攪拌溶液に
窒素下に?でテトラヒドロ7ラン中1Mリチウムビス(
トリメナルシリル)アミド2.83m?:添加した。そ
の溶液を−で20分間攪拌した。その溶液にα62wt
(0,66JFlのN、N−ジエチルカルバモイルクロ
ライドを添加した。その溶液を周囲温度に加熱後還流状
態とし、還流1に24時間続けた。その溶液を周囲温度
にまで放冷し、氷/水に注ぎ、エーテルで希釈し、6回
水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、そして
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。−過褒溶媒を蒸発させ
て油状物を得た。その油状物を最少飯の30%酢酸n−
ブチル/ヘキサンに溶解L1そしてシリカゲルでの7ラ
ツシユクiマドグラフイにかけた。そのカラムt−50
%酢r!!Pn−ブチル/ヘキサン、40%酢#I已−
プチル/ヘキサンおよび50%酢噸n−ブチル/ヘキサ
ンで溶出した。適切な画分を濃−縮しモして残分金シク
ロへΦサンから結晶させて24〜(18,9%)゛の生
成物を得た。
3,12% H8,58% N5.66%実測値:C’
(S!1.52% H8,62% N5.30%実施例
8 7β−(N、N−ジエチルカルバモイルオキシ)−8,
13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラ
ブダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホル
ムアミドアセタール 1、OIIのEL13−エポキシ−1(1,−6β、7
β、 9(1−テトラヒドロキシラブダ−14−エン−
11−オン−1,9−ジメチルホルムアミドアセタール
の乾燥テトラヒトT:17ラン10〇−中の攪拌溶液に
窒素下に?でテトラヒドロ7ラン中1Mリチウムビス(
トリメナルシリル)アミド2.83m?:添加した。そ
の溶液を−で20分間攪拌した。その溶液にα62wt
(0,66JFlのN、N−ジエチルカルバモイルクロ
ライドを添加した。その溶液を周囲温度に加熱後還流状
態とし、還流1に24時間続けた。その溶液を周囲温度
にまで放冷し、氷/水に注ぎ、エーテルで希釈し、6回
水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、そして
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。−過褒溶媒を蒸発させ
て油状物を得た。その油状物を最少飯の30%酢酸n−
ブチル/ヘキサンに溶解L1そしてシリカゲルでの7ラ
ツシユクiマドグラフイにかけた。そのカラムt−50
%酢r!!Pn−ブチル/ヘキサン、40%酢#I已−
プチル/ヘキサンおよび50%酢噸n−ブチル/ヘキサ
ンで溶出した。適切な画分を濃−縮しモして残分金シク
ロへΦサンから結晶させて24〜(18,9%)゛の生
成物を得た。
分析= (C211H44N207として)計算値:
C64,54% H8,87% N5.36多実測値:
C64,50% H8,97% N5.25%実施例
9 8.13−エポキシ−7β−(N−ヒドロキシルアミノ
カルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シラブダ−14−工ン−11−オン−1,9−ジメチル
ホルムアミドアセタール 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−工ン−11−オン−1,9−
ジメチルホルムアミドアセタール(50019)を20
2.5j19の1,1′−カルボニルジイミダゾールと
共に1011Itのジク10メタンに窒素下に溶解し丸
。その混合物を周囲温度で一夜攪拌した。
C64,54% H8,87% N5.36多実測値:
C64,50% H8,97% N5.25%実施例
9 8.13−エポキシ−7β−(N−ヒドロキシルアミノ
カルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シラブダ−14−工ン−11−オン−1,9−ジメチル
ホルムアミドアセタール 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−工ン−11−オン−1,9−
ジメチルホルムアミドアセタール(50019)を20
2.5j19の1,1′−カルボニルジイミダゾールと
共に1011Itのジク10メタンに窒素下に溶解し丸
。その混合物を周囲温度で一夜攪拌した。
塩酸ヒドロキシルアミン(tsr)を7エノフタレイン
の単結晶と、共に25−のメタノールに溶解した。溶液
の色をピンク色に変えるのに十分なメタノール中25チ
ナトリウムメトキサイドを添加した。塩化ナトリウムを
放置沈殿させた。
の単結晶と、共に25−のメタノールに溶解した。溶液
の色をピンク色に変えるのに十分なメタノール中25チ
ナトリウムメトキサイドを添加した。塩化ナトリウムを
放置沈殿させた。
メタノール中のヒドロキシルアミン溶液の了りコートを
先の溶液に添加しそしてその混合物を1時間攪拌した。
先の溶液に添加しそしてその混合物を1時間攪拌した。
その混合物をクロロホルムで希釈し、そして水で2回、
α01N塩酸で1回、そして希l炭酸ナトリウムで1回
抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
F遇し、そして蒸発させた。残分をシリカゲルでの7ラ
ツシユクロマトグラフイ(二かけ、ヘキサン:酢酸エチ
ル(1:1)、次いでヘキサン:酢酸エチル<1:2)
で溶出した。適切な画分を合一し、蒸発させそして残分
をヘキサン:エーテルから結晶させて200QC55,
2%)の生成物(mpH9〜139°)を得た。
α01N塩酸で1回、そして希l炭酸ナトリウムで1回
抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
F遇し、そして蒸発させた。残分をシリカゲルでの7ラ
ツシユクロマトグラフイ(二かけ、ヘキサン:酢酸エチ
ル(1:1)、次いでヘキサン:酢酸エチル<1:2)
で溶出した。適切な画分を合一し、蒸発させそして残分
をヘキサン:エーテルから結晶させて200QC55,
2%)の生成物(mpH9〜139°)を得た。
分析’ (C24H!18N208として)tfX9
11 : C59,72% )17.95% N5
.80%実測値: C59,46% H8,09%
N5.41チ実施例 10 8.13−エポキシ−7β−(N−メチル−N−ヒドロ
キシルアミノカルボニルオキシ)−1α、6β。
11 : C59,72% )17.95% N5
.80%実測値: C59,46% H8,09%
N5.41チ実施例 10 8.13−エポキシ−7β−(N−メチル−N−ヒドロ
キシルアミノカルボニルオキシ)−1α、6β。
9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン
−1,9−ジメチルホルムアミドアセタール8.15−
エボキ7−1α、6β、7β、9α−ナト2ピン−キク
ラブダー14−二ンー11−オン−1,9−ジメチルホ
ルムアミドアセタール(500翼g)を10−のジクロ
ロメタン響:、202.519の1.1′−カルボニル
ジイミダゾールと共ζ二蓋素下に溶解した。その混合物
を周囲温度で一夜攪拌した。塩#RN−メチルヒドロキ
シルアミン(五69)を25−のメタノール(二フェノ
フタレインの単結晶と共(:溶解した。溶液の色をピン
ク色I−変えるのに十分なメタノール中2596ナトリ
ウムメトキシドを添加した。塩化ナトリウムを放置析出
させた。そのN−メチルヒドロキシルアミンのメタノー
ル溶液のアリコー)(6m)を先の溶液に添加し、そし
てその混合物を1時間攪拌した。
−1,9−ジメチルホルムアミドアセタール8.15−
エボキ7−1α、6β、7β、9α−ナト2ピン−キク
ラブダー14−二ンー11−オン−1,9−ジメチルホ
ルムアミドアセタール(500翼g)を10−のジクロ
ロメタン響:、202.519の1.1′−カルボニル
ジイミダゾールと共ζ二蓋素下に溶解した。その混合物
を周囲温度で一夜攪拌した。塩#RN−メチルヒドロキ
シルアミン(五69)を25−のメタノール(二フェノ
フタレインの単結晶と共(:溶解した。溶液の色をピン
ク色I−変えるのに十分なメタノール中2596ナトリ
ウムメトキシドを添加した。塩化ナトリウムを放置析出
させた。そのN−メチルヒドロキシルアミンのメタノー
ル溶液のアリコー)(6m)を先の溶液に添加し、そし
てその混合物を1時間攪拌した。
その混合物をクロロホルムで希釈し、そしてその溶液を
水で2回、0.01N塩酸で1回、そして冷型炭酸ナト
リウム溶液で1回洗浄した。その有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残留物をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(;かけヘキ
サン:酢酸エテル(2:1) (I L’)中およびヘ
キサン/酢酸エチル(1:1)で溶出した。適切な画分
な合一しそして蒸発させた。残分なヘキサン:エーテル
カラ結晶サセて2001914.2%)の生成*(mp
105〜119°)を得た。
水で2回、0.01N塩酸で1回、そして冷型炭酸ナト
リウム溶液で1回洗浄した。その有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残留物をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(;かけヘキ
サン:酢酸エテル(2:1) (I L’)中およびヘ
キサン/酢酸エチル(1:1)で溶出した。適切な画分
な合一しそして蒸発させた。残分なヘキサン:エーテル
カラ結晶サセて2001914.2%)の生成*(mp
105〜119°)を得た。
分析’ (C25H4ON205として)計算値:
C60,464H8,13% N5.64%実ff
1i[: C6Q、759j H8,5496N5
.29%実施例 11 8.13−エボキV−7β−(N−エチルアミノカルボ
ニルオキ7)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホルム
アミドアセタール toyの8,13−エボキ7−1α、6β、7β、9α
−テトラヒドロキシラブ/−14−エン−11−オンー
1,9−ジメチルホルムアミドアセタールの乾燥テトラ
ヒドロフラン10〇−中の溶液(ニテトラヒドロ7ラン
中1Mリチウムビス(トリメチル7リル)アミドα25
7wtを添加した。その溶液を周囲温度でα5時間攪拌
した。その溶液に0.556fのエチルイソシアネート
を添加した。
C60,464H8,13% N5.64%実ff
1i[: C6Q、759j H8,5496N5
.29%実施例 11 8.13−エボキV−7β−(N−エチルアミノカルボ
ニルオキ7)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホルム
アミドアセタール toyの8,13−エボキ7−1α、6β、7β、9α
−テトラヒドロキシラブ/−14−エン−11−オンー
1,9−ジメチルホルムアミドアセタールの乾燥テトラ
ヒドロフラン10〇−中の溶液(ニテトラヒドロ7ラン
中1Mリチウムビス(トリメチル7リル)アミドα25
7wtを添加した。その溶液を周囲温度でα5時間攪拌
した。その溶液に0.556fのエチルイソシアネート
を添加した。
その溶液なMtlt、させつつ窒素下に18時間攪拌し
そして周囲温度まで放冷した。その溶液を酢酸エチルで
希釈し、氷/水(二注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水
、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。
そして周囲温度まで放冷した。その溶液を酢酸エチルで
希釈し、氷/水(二注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水
、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。
p通抜溶媒を蒸発させて油状物を得た。その油状物を最
少量の40暢酢酸エテル:ヘキサンに溶解しそして同じ
溶媒系を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィζ:かけた。適切す画分カラ溶媒ヲ蒸発すJt”C
747mf(6&5%)の生成物を得た。
少量の40暢酢酸エテル:ヘキサンに溶解しそして同じ
溶媒系を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィζ:かけた。適切す画分カラ溶媒ヲ蒸発すJt”C
747mf(6&5%)の生成物を得た。
分析: (C26H42N207として)計算値:
C63,13俤 H8,56To N5.67係実
測値: C62,904H8,8891N5.471
実施例 12 8.13−エポキシ−7β−(N−メトキシルアミノカ
ルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホ
ルムアミドアセタール 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブグー14−エン−11−オン−1,9−
ジメチルホルムアミドアセタール(5oomg)を10
−のジクロロメタンl”l−202,519の1.1’
−カルボニルジイミダゾールと共C二溶解し、そしてそ
の混合物を鼠素下に周囲温度で一夜攪拌した。塩酸メト
キシルアミン(&6f)を25−のメタノールにフェノ
フタレイン結晶と共(二溶解し、そして溶液の色が丁度
ピンクとなるのC;十分なメタノール中25係ナトリウ
ムメトキサイドを添加した。そのメトキシルアミン溶液
のアリコー) (40m)をもとの混合物に添加し、そ
して得られた混合物を窒素下に周囲温度で一夜攪拌した
。反応混合物を蒸発させ、そして残分をヘキサン:酢酸
エチル(2:1)中、シリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィC二かけた。適切な画分な蒸発させて144
.3m1F(24,7俤)の生成物を無定形固体(mp
85〜92°)として得た。
C63,13俤 H8,56To N5.67係実
測値: C62,904H8,8891N5.471
実施例 12 8.13−エポキシ−7β−(N−メトキシルアミノカ
ルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホ
ルムアミドアセタール 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブグー14−エン−11−オン−1,9−
ジメチルホルムアミドアセタール(5oomg)を10
−のジクロロメタンl”l−202,519の1.1’
−カルボニルジイミダゾールと共C二溶解し、そしてそ
の混合物を鼠素下に周囲温度で一夜攪拌した。塩酸メト
キシルアミン(&6f)を25−のメタノールにフェノ
フタレイン結晶と共(二溶解し、そして溶液の色が丁度
ピンクとなるのC;十分なメタノール中25係ナトリウ
ムメトキサイドを添加した。そのメトキシルアミン溶液
のアリコー) (40m)をもとの混合物に添加し、そ
して得られた混合物を窒素下に周囲温度で一夜攪拌した
。反応混合物を蒸発させ、そして残分をヘキサン:酢酸
エチル(2:1)中、シリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィC二かけた。適切な画分な蒸発させて144
.3m1F(24,7俤)の生成物を無定形固体(mp
85〜92°)として得た。
分析: (C25H4ON208として)計算値:
C6Q、46チ H8,134N5.64%実測値:
C60,24僑 H8,42囁 N5.41%実施
例 15 8.16−ニポキシー7β−(1−ピロリジノカルボニ
ルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホルムア
ミドアセタール 500■の8,13−エポキシ−1α、6β、7β、9
α−テトラヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン
−1,9−ジメチルホルムアミドアセタールの、202
.5■の1,1′−カルボニルジイミダゾールを含有す
るテトラヒドロフラン50m中の溶液を周囲電電で窒素
下に一夜攪拌した。ピロリジン417μAC355η)
を添加しそしてその混合物を窒素下に周囲温度で3時間
攪拌し、周囲温度に28半放置した。その混合物を水で
クエンチしそして蒸発させた。残分なエーテルに溶解し
た。その混合物を、水、重炭酸カリウム溶液で洗浄し、
無水WC戚す)9ウムで、乾燥し、セして濾過した。F
gを蒸発させ、残分をヘキサン:酢酸エチル(1:1)
中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけ
た。適切な画分な合一しセして残分をヘキサン−エーテ
ルから結晶させて30属g(4,81チ)の生成物(m
p218〜220’)を得た。
C6Q、46チ H8,134N5.64%実測値:
C60,24僑 H8,42囁 N5.41%実施
例 15 8.16−ニポキシー7β−(1−ピロリジノカルボニ
ルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホルムア
ミドアセタール 500■の8,13−エポキシ−1α、6β、7β、9
α−テトラヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン
−1,9−ジメチルホルムアミドアセタールの、202
.5■の1,1′−カルボニルジイミダゾールを含有す
るテトラヒドロフラン50m中の溶液を周囲電電で窒素
下に一夜攪拌した。ピロリジン417μAC355η)
を添加しそしてその混合物を窒素下に周囲温度で3時間
攪拌し、周囲温度に28半放置した。その混合物を水で
クエンチしそして蒸発させた。残分なエーテルに溶解し
た。その混合物を、水、重炭酸カリウム溶液で洗浄し、
無水WC戚す)9ウムで、乾燥し、セして濾過した。F
gを蒸発させ、残分をヘキサン:酢酸エチル(1:1)
中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけ
た。適切な画分な合一しセして残分をヘキサン−エーテ
ルから結晶させて30属g(4,81チ)の生成物(m
p218〜220’)を得た。
冥施例 14
7β−(アミノカルボニルオキシ) −8,13−エポ
キシ−1α、6β、9α−トリヒビン−ジラブダ−14
−二ンー11−オン 12B、4Qの7β−(アミノカルボニルオキシ)−8
,15−エポキシ−1α、6β、9α二トリヒドロキ7
−14−エン−11−オンー1,9−ジメチルホルムア
ミドアセタールの80%酢酸2−およびメタノール21
11!g中の溶液を周囲温度で66時間攪拌した。その
混合物を蒸発させそして残分をヘキサン:酢酸エチル(
CI)中、シリカケ゛ルでのフラッシュクロマトグラフ
ィにかけた。適当な画分な合一しそして蒸発させた。残
分をヘキサン:エーテルから結晶化させて50篇y(4
4,2%)の生成@(mp124〜145°)を得た。
キシ−1α、6β、9α−トリヒビン−ジラブダ−14
−二ンー11−オン 12B、4Qの7β−(アミノカルボニルオキシ)−8
,15−エポキシ−1α、6β、9α二トリヒドロキ7
−14−エン−11−オンー1,9−ジメチルホルムア
ミドアセタールの80%酢酸2−およびメタノール21
11!g中の溶液を周囲温度で66時間攪拌した。その
混合物を蒸発させそして残分をヘキサン:酢酸エチル(
CI)中、シリカケ゛ルでのフラッシュクロマトグラフ
ィにかけた。適当な画分な合一しそして蒸発させた。残
分をヘキサン:エーテルから結晶化させて50篇y(4
4,2%)の生成@(mp124〜145°)を得た。
分析:(C21H53NO7として)
計算値: C61,28% H8,1096N&40
チ実測値: C61,09% H7,9996H5
,55%実施例 15 8.13−エポキシ−7β−(N−メチルアミノカルボ
ニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン 29t6冨gの8,15−エポキシ−7β−(−N−メ
チル、アミノカルボニルオキシ) −tg、6β、9α
−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−オンー1
,9−ジメチルホルムアミドアセタールのメタノール:
8096酢酸(1:1) 6−中の溶液を窒素下亀;周
囲温度で一夜攪拌した。その混合物を蒸発させた。残分
な酢酸エチルに懸濁し、水性重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄しそして蒸発させた。残分をヘキサン:酢酸エチル(
CI)中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
にかけた。適切な画分な合一しそして蒸発させた。
チ実測値: C61,09% H7,9996H5
,55%実施例 15 8.13−エポキシ−7β−(N−メチルアミノカルボ
ニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン 29t6冨gの8,15−エポキシ−7β−(−N−メ
チル、アミノカルボニルオキシ) −tg、6β、9α
−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−オンー1
,9−ジメチルホルムアミドアセタールのメタノール:
8096酢酸(1:1) 6−中の溶液を窒素下亀;周
囲温度で一夜攪拌した。その混合物を蒸発させた。残分
な酢酸エチルに懸濁し、水性重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄しそして蒸発させた。残分をヘキサン:酢酸エチル(
CI)中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
にかけた。適切な画分な合一しそして蒸発させた。
残分をヘキサン:エーテルから結晶させて67.4吋(
54,4チ)の生成物(mp133〜154°)を得た
。
54,4チ)の生成物(mp133〜154°)を得た
。
分析: (C22HssNOyとして)計算値:
C62,09% H8,31% N!1.29%実測値
: C1,35% H8,08% N3.17%実
施例 16 8.13−エポキシ−7β−(4−モルホリノカルボニ
ルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシ−ラブ
ダ−14−エン−11−オン 265.0冨2の8,13−エポキシ−7β−(4−モ
ルホリノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリ
ヒドロキシラブf−14−二ンー11−オン−1,9−
ジメチルホルムアミドアセタールの80俤酢酸2−とメ
タノール2−中の溶液を周囲温度で36時間攪拌した。
C62,09% H8,31% N!1.29%実測値
: C1,35% H8,08% N3.17%実
施例 16 8.13−エポキシ−7β−(4−モルホリノカルボニ
ルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシ−ラブ
ダ−14−エン−11−オン 265.0冨2の8,13−エポキシ−7β−(4−モ
ルホリノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリ
ヒドロキシラブf−14−二ンー11−オン−1,9−
ジメチルホルムアミドアセタールの80俤酢酸2−とメ
タノール2−中の溶液を周囲温度で36時間攪拌した。
その混合物を蒸発させ、そして残分をヘキサン:酢酸エ
チル(1:1)中シリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィにかけた、適切な両分を合一しそして蒸発させた
。
チル(1:1)中シリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィにかけた、適切な両分を合一しそして蒸発させた
。
残分なヘキサン:エーテルから結晶させて158.2Q
(65,8%)の生成物(!l1l)180〜188°
)を得た。
(65,8%)の生成物(!l1l)180〜188°
)を得た。
分析: (C25H39NOBとして)計算値:
C62,54% N8.1896 N2.91%実測
値: C62,53% N8.11% N2.809
1実施例 17 8.13−エポキシ−7β−(4−ヒドロキシ−1−ビ
はリジノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリ
ヒドロキシラブダー14−エン−11−オン 506.1罵りの8.13−エポキシ−7β−(4−ヒ
ドロキシ−1−ビベジジノカルボニルオキシ)−1α、
6β、9α−トリヒドロキシラーjf−14−二ンー1
1−オン−1,9−ジメチルホルムアミドアセタールの
80俤酢rR2−とメタノール2d中の溶液を周囲温度
で36時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残分なヘ
キサン:酢酸エチル(1:2)中、シリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィにかけた。適切な画分な合一し
そして蒸発させた。残分なヘキサン:エーテルから結晶
させて185.1諺9C67,2%)の生成物(mp1
45〜156°)を得た。
C62,54% N8.1896 N2.91%実測
値: C62,53% N8.11% N2.809
1実施例 17 8.13−エポキシ−7β−(4−ヒドロキシ−1−ビ
はリジノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリ
ヒドロキシラブダー14−エン−11−オン 506.1罵りの8.13−エポキシ−7β−(4−ヒ
ドロキシ−1−ビベジジノカルボニルオキシ)−1α、
6β、9α−トリヒドロキシラーjf−14−二ンー1
1−オン−1,9−ジメチルホルムアミドアセタールの
80俤酢rR2−とメタノール2d中の溶液を周囲温度
で36時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残分なヘ
キサン:酢酸エチル(1:2)中、シリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィにかけた。適切な画分な合一し
そして蒸発させた。残分なヘキサン:エーテルから結晶
させて185.1諺9C67,2%)の生成物(mp1
45〜156°)を得た。
分析: (C21SH41NO8として)計算値:
C6100暢 H8,35% N2.82う実測値
: C62,7196H8,4111196N2.7
9%実施例 18 8.13−エポキシ−7β−(1−ピロリジノカルボニ
ルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−エン=11−オン 30019の8,13−エポキシ−7β−(1−ピロリ
ジノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒド
ロキシラブダ−14−工ン−11−オン−1,9−ジメ
チルホルムアミドアセタールの80%水性酢酸5mおよ
びメタノール5−中の溶液を周囲温度で18時間窒素下
に攪拌した。溶媒を真空蒸発させた。残分な酢酸エチル
に懸濁し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
した。
C6100暢 H8,35% N2.82う実測値
: C62,7196H8,4111196N2.7
9%実施例 18 8.13−エポキシ−7β−(1−ピロリジノカルボニ
ルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−エン=11−オン 30019の8,13−エポキシ−7β−(1−ピロリ
ジノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒド
ロキシラブダ−14−工ン−11−オン−1,9−ジメ
チルホルムアミドアセタールの80%水性酢酸5mおよ
びメタノール5−中の溶液を周囲温度で18時間窒素下
に攪拌した。溶媒を真空蒸発させた。残分な酢酸エチル
に懸濁し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
した。
酢酸エチル層を蒸発させそして残分をヘキサン:酢酸エ
チル(2二1)中、シリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィ(=かけた。適当な画分な合一しそして蒸発さ
せた。残分なヘキサン:酢酸エチルから結晶させて88
.1 m’i (516% )の生成物(mp230〜
253°)を得た。
チル(2二1)中、シリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィ(=かけた。適当な画分な合一しそして蒸発さ
せた。残分なヘキサン:酢酸エチルから結晶させて88
.1 m’i (516% )の生成物(mp230〜
253°)を得た。
分析: (C25H59NO7として)計算値:
C64,48% H8,46チ N3.01%実測値:
C64,44% H8,48qbN3.15%実施
例 19 8.15−エポキシ−7β−(2−ヒドロキシエチルア
ミノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒド
ロキシラブ/−t、a−エン−11−オン8.15−エ
ポキシ−7β−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニ
ルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−エン−11−オンー1,9−ジメチルホルムア
ミドアセタール(200■)をメタノール2wtと80
チ酢酸2−との混合物中):溶解し、そして周囲温度で
窒素下書;3日間攪拌した。その混合物を蒸発させ、そ
して残分なヘキサン:アセトン(2: 1 )中シリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけた。適切な
画分を合一し、蒸発させそしてヘキサン:酢酸エチルか
ら結晶させて92.41%g(5t8s)の生成物(m
p116〜120°)を得た。
C64,48% H8,46チ N3.01%実測値:
C64,44% H8,48qbN3.15%実施
例 19 8.15−エポキシ−7β−(2−ヒドロキシエチルア
ミノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒド
ロキシラブ/−t、a−エン−11−オン8.15−エ
ポキシ−7β−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニ
ルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−エン−11−オンー1,9−ジメチルホルムア
ミドアセタール(200■)をメタノール2wtと80
チ酢酸2−との混合物中):溶解し、そして周囲温度で
窒素下書;3日間攪拌した。その混合物を蒸発させ、そ
して残分なヘキサン:アセトン(2: 1 )中シリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけた。適切な
画分を合一し、蒸発させそしてヘキサン:酢酸エチルか
ら結晶させて92.41%g(5t8s)の生成物(m
p116〜120°)を得た。
分析: (C25Hs7NOsとして)計算値:C6
α63俤 H8,20俤 N3.0796実測値:
C60,47% H8,441NA1496実施例
20 7β−(N −2,5−ジヒドロキシプロピルアミノカ
ルボニルオキシ) −8,15−エポキシ−1a。
α63俤 H8,20俤 N3.0796実測値:
C60,47% H8,441NA1496実施例
20 7β−(N −2,5−ジヒドロキシプロピルアミノカ
ルボニルオキシ) −8,15−エポキシ−1a。
6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11
−オン 7β−(N −2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカ
ルボニルオキシ) −8,13−エポキシ−1α。
−オン 7β−(N −2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカ
ルボニルオキシ) −8,13−エポキシ−1α。
6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11
−オンー1.9−ジメチルホルムアミドアセタール(2
00mg)をメタノール211tと、8 C3%酢酸2
−との混合物中に溶解した。その混合物を窒素下に周囲
温度で4日間攪拌した。その混合物を蒸発させ、セして
残分をヘキサンニアセトン(1:1) 中、シリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィC=かけた。適切な画
分を合一しそして蒸発させた。適切な画分な合一しそし
て蒸発させた。残分をヘキサン:酢酸n−ブチルから結
晶させて74.F3my(4β6%)の生成物(mp9
0〜105°)を得た。
−オンー1.9−ジメチルホルムアミドアセタール(2
00mg)をメタノール211tと、8 C3%酢酸2
−との混合物中に溶解した。その混合物を窒素下に周囲
温度で4日間攪拌した。その混合物を蒸発させ、セして
残分をヘキサンニアセトン(1:1) 中、シリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィC=かけた。適切な画
分を合一しそして蒸発させた。適切な画分な合一しそし
て蒸発させた。残分をヘキサン:酢酸n−ブチルから結
晶させて74.F3my(4β6%)の生成物(mp9
0〜105°)を得た。
分析: (024H39N09として)計算値:
C59,35チ H8,11俤 N2.88係実測値:
C5B、89% H8,29% N2.71%実施
例 21 8.13−エボキ7−7β−(N−ヒドロキシルアミノ
カルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シラブダ−14−エン−11−オン8.15−エポキシ
−1α、6β、7β、9α−トリヒドロキシラブダ−1
4−エン−11−オンー1,9−ジメチルホルムアミド
アセタール(19)を405ηの1,1′−カルボニル
ジイミダゾールと共に乾燥ジクロロメタン20−に溶解
し、そしてその混合物を窒素下Cニー夜攪拌した。メタ
ノール中の塩酸塩からメタノール性ナトリウムメトキシ
ドの添加により生成させたヒドロキシルアミン(3([
6■)を先の溶液に添加し、そして得られた混合物を一
夜攪拌した。その混合物を蒸発させ、そして残分なヘキ
サン:酢酸エチル(1:2)中、シリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィにかけた。画分を合一し、そして
残分な10−のメタ/−ルおよび1−の2N塩酸中に溶
解し、そしてその混合物を周囲温度で窒素下に一夜攪拌
した。その混合物を蒸発させた。残分を飽和水性重炭酸
す)Jllラム酢酸エチルとく二分配した。その酢酸エ
チル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、P遇しそして蒸
発させた。残分なヘキサン:酢酸エチル(1:1)中、
シリカゲルでの7ラツシエクロマトグラフイにかけた。
C59,35チ H8,11俤 N2.88係実測値:
C5B、89% H8,29% N2.71%実施
例 21 8.13−エボキ7−7β−(N−ヒドロキシルアミノ
カルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シラブダ−14−エン−11−オン8.15−エポキシ
−1α、6β、7β、9α−トリヒドロキシラブダ−1
4−エン−11−オンー1,9−ジメチルホルムアミド
アセタール(19)を405ηの1,1′−カルボニル
ジイミダゾールと共に乾燥ジクロロメタン20−に溶解
し、そしてその混合物を窒素下Cニー夜攪拌した。メタ
ノール中の塩酸塩からメタノール性ナトリウムメトキシ
ドの添加により生成させたヒドロキシルアミン(3([
6■)を先の溶液に添加し、そして得られた混合物を一
夜攪拌した。その混合物を蒸発させ、そして残分なヘキ
サン:酢酸エチル(1:2)中、シリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィにかけた。画分を合一し、そして
残分な10−のメタ/−ルおよび1−の2N塩酸中に溶
解し、そしてその混合物を周囲温度で窒素下に一夜攪拌
した。その混合物を蒸発させた。残分を飽和水性重炭酸
す)Jllラム酢酸エチルとく二分配した。その酢酸エ
チル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、P遇しそして蒸
発させた。残分なヘキサン:酢酸エチル(1:1)中、
シリカゲルでの7ラツシエクロマトグラフイにかけた。
適切な画分な合一しそして蒸発させた。残分をヘキサン
:エーテルから結晶させて152.0119(15,1
慢)の生成物(・mp209〜211°)を得た。
:エーテルから結晶させて152.0119(15,1
慢)の生成物(・mp209〜211°)を得た。
分析’ (C21HssN○8として)計算値:
C5B、99% H7,80% N3.27%実測
値: C58,85% H8,08% H5,24係
実施例 22 8.13−エポキシ−7β−(N−メチルヒドロキシル
アミノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒ
ドロキシラブダ−14−エン−11−オン8.13−エ
ポキシ−7β−(N−メチルヒドロキクルアミノカルボ
ニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホルム
アミドアセタール(200Q)を2mの80%酢酸およ
び2dのメタノールに溶解した。その混合物を周囲温度
で窒素下に!16時間攪拌しそして蒸発させた。残分な
り10ホルムに溶解し、そして飽和水性重炭酸ナトリウ
ム溶液で抽出した。その有機相乞ヘキサン:酢酸エチル
(2:1)i二光横したクリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィカラムにかけ、そして同じ溶媒混合物で溶出
した。適切な画分な合一しそして蒸発させた。残分をヘ
キサン:エーテルから結晶させて901g(50,6%
)の生成物(mp110〜145°)を得た。
C5B、99% H7,80% N3.27%実測
値: C58,85% H8,08% H5,24係
実施例 22 8.13−エポキシ−7β−(N−メチルヒドロキシル
アミノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒ
ドロキシラブダ−14−エン−11−オン8.13−エ
ポキシ−7β−(N−メチルヒドロキクルアミノカルボ
ニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホルム
アミドアセタール(200Q)を2mの80%酢酸およ
び2dのメタノールに溶解した。その混合物を周囲温度
で窒素下に!16時間攪拌しそして蒸発させた。残分な
り10ホルムに溶解し、そして飽和水性重炭酸ナトリウ
ム溶液で抽出した。その有機相乞ヘキサン:酢酸エチル
(2:1)i二光横したクリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィカラムにかけ、そして同じ溶媒混合物で溶出
した。適切な画分な合一しそして蒸発させた。残分をヘ
キサン:エーテルから結晶させて901g(50,6%
)の生成物(mp110〜145°)を得た。
分析二 (C22H35NOBとして)計算値: C
59,84% H7,99% N417%実測値:
C59,77チ H7,94チ N2.94チ実施例
23 8.16−エボキシー7β−(N−エチルアミノカルボ
ニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシ−ラ
ブダ−14−エン−11−オン 0.742諺グの8,13−エポキシ−7β−(N−エ
チルアミノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−ト
リヒドロキシラブダ−14−工y−11−オンー1,9
−ジメチルホルムアミドアセタールのメタノール10−
および80%酢#1101nt中の溶液を室温で48時
間攪拌した。その溶液を酢酸エチルで希釈し、水で3回
、そして飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。その
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、戸遇しそして濃縮
した。残分な1=1酢酸n−ブチル/ヘキサンに溶解し
そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(二
かけた。最初の両分を合一し濃縮した。残分を結晶させ
て1091S+の生成物(mp165〜167°)を得
た。以後の両分を合一シ衾縮して更1ニー163Qの生
成物を得た。生成物の総収世は272属y<415%)
であった。
59,84% H7,99% N417%実測値:
C59,77チ H7,94チ N2.94チ実施例
23 8.16−エボキシー7β−(N−エチルアミノカルボ
ニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシ−ラ
ブダ−14−エン−11−オン 0.742諺グの8,13−エポキシ−7β−(N−エ
チルアミノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−ト
リヒドロキシラブダ−14−工y−11−オンー1,9
−ジメチルホルムアミドアセタールのメタノール10−
および80%酢#1101nt中の溶液を室温で48時
間攪拌した。その溶液を酢酸エチルで希釈し、水で3回
、そして飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。その
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、戸遇しそして濃縮
した。残分な1=1酢酸n−ブチル/ヘキサンに溶解し
そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(二
かけた。最初の両分を合一し濃縮した。残分を結晶させ
て1091S+の生成物(mp165〜167°)を得
た。以後の両分を合一シ衾縮して更1ニー163Qの生
成物を得た。生成物の総収世は272属y<415%)
であった。
分析=(C23H37NO7として)
計算値: C62,85% H8,45% N3.1
5%実測値: C62,79% H8,47チ N3
.07%実施例 24 8.13−エポキシ−7β−(N−メトキシルアミノカ
ルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オン 8.15−エポキシ−7β−(N−メトキシルアミノカ
ルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホ
ルムアミドアセタール(12t5m!?)を2−のメタ
ノールと共に2+alの80%酢酸シー溶解した。その
混合物を周囲温度で窒素下に36時間攪拌した。溶媒を
蒸発させそして残分なシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィにかけ、ヘキサン:酢酸エチル(65:35
)で溶出した。適切な画分を合一しそして蒸発させた。
5%実測値: C62,79% H8,47チ N3
.07%実施例 24 8.13−エポキシ−7β−(N−メトキシルアミノカ
ルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オン 8.15−エポキシ−7β−(N−メトキシルアミノカ
ルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホ
ルムアミドアセタール(12t5m!?)を2−のメタ
ノールと共に2+alの80%酢酸シー溶解した。その
混合物を周囲温度で窒素下に36時間攪拌した。溶媒を
蒸発させそして残分なシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィにかけ、ヘキサン:酢酸エチル(65:35
)で溶出した。適切な画分を合一しそして蒸発させた。
残分をヘキサン:エーテルから結晶させて4089(5
7%)の生成vlJ(mp 100〜120’ )を得
た。
7%)の生成vlJ(mp 100〜120’ )を得
た。
分析:(C22H35NO8として)
計算値: C59,84憾 H7,99% N!t、
17%実測値: C60,03% H8,20チ N
2.94%実施例 25 8.13−エポキシ−7β−(N、N−ビス−(2−ヒ
ドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)〕−1α、6
β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−
オンー1,9−ジメチルホルムアミドアセタール 2、Ofの8,13−エポキシ−1α、6β、7β、9
α−テトラヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン
ー1,9−ジメチルホルムアミドアセタールの乾燥酢酸
エチル30111を中の攪拌溶液(:窒素下に0.81
4tの1,1′−カルボニルジイミダゾールを添加した
。その溶液を室温で一夜攪拌した。その溶液(二2−の
N、N−ジェタノールアミンを添加した。その溶液を周
囲温度で24時間攪拌し、そしてシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィ(二かけた。そのカラムを1/1
酢酸エテル/ヘキサン、2/1酢酸エチル/ヘキサンお
よび酢酸エチルで溶出した。適切な両分を合一し、そし
て濃縮して0.34r(17−%)の生成物を泡状物(
mp97〜119°)として得た。
17%実測値: C60,03% H8,20チ N
2.94%実施例 25 8.13−エポキシ−7β−(N、N−ビス−(2−ヒ
ドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)〕−1α、6
β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−
オンー1,9−ジメチルホルムアミドアセタール 2、Ofの8,13−エポキシ−1α、6β、7β、9
α−テトラヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン
ー1,9−ジメチルホルムアミドアセタールの乾燥酢酸
エチル30111を中の攪拌溶液(:窒素下に0.81
4tの1,1′−カルボニルジイミダゾールを添加した
。その溶液を室温で一夜攪拌した。その溶液(二2−の
N、N−ジェタノールアミンを添加した。その溶液を周
囲温度で24時間攪拌し、そしてシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィ(二かけた。そのカラムを1/1
酢酸エテル/ヘキサン、2/1酢酸エチル/ヘキサンお
よび酢酸エチルで溶出した。適切な両分を合一し、そし
て濃縮して0.34r(17−%)の生成物を泡状物(
mp97〜119°)として得た。
分析=(C28H46N209として)計算値: C
60,63俤 H8,3iS俤 H5,05係実測値:
C60,901H8,28% N4.97%実施
例 26 8.13−エポキシ−6β−(N−メチルアミノカルボ
ニルオキシ)−1α、7β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン 0.32の8,13−エポキシ−7β−(N−メチルア
ミノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒド
ロキシラーII−14−二ンー11−オンのt−ブタノ
ール10111ti?よび乾燥テトラしドロフラン1m
中の溶液1:1. I Pのカリウムt−ブトキシドを
添加した。その溶液を室温で1時間攪拌し、氷/水C二
注ぎ、水で2回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し
、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を
蒸発させて油状物を得た。その油状物を最少量の1:1
酢酸エチル:ヘキサン(:溶解し、そしてシリカゲルで
のクロマトグラフィ(二かけ、1:1酢酸エテル:ヘキ
サン、次いで3:2酢酸エチル:ヘキサンで溶出した。
60,63俤 H8,3iS俤 H5,05係実測値:
C60,901H8,28% N4.97%実施
例 26 8.13−エポキシ−6β−(N−メチルアミノカルボ
ニルオキシ)−1α、7β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン 0.32の8,13−エポキシ−7β−(N−メチルア
ミノカルボニルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒド
ロキシラーII−14−二ンー11−オンのt−ブタノ
ール10111ti?よび乾燥テトラしドロフラン1m
中の溶液1:1. I Pのカリウムt−ブトキシドを
添加した。その溶液を室温で1時間攪拌し、氷/水C二
注ぎ、水で2回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し
、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を
蒸発させて油状物を得た。その油状物を最少量の1:1
酢酸エチル:ヘキサン(:溶解し、そしてシリカゲルで
のクロマトグラフィ(二かけ、1:1酢酸エテル:ヘキ
サン、次いで3:2酢酸エチル:ヘキサンで溶出した。
適切な両分を合一しそして濃縮して得られた油状物を放
置結晶さく111°(1閤)で乾燥後1801g(60
%)の生成物(mp 242〜243°)を得た。
置結晶さく111°(1閤)で乾燥後1801g(60
%)の生成物(mp 242〜243°)を得た。
分析: (C22H35NO7(!: シテ)計算値
: C62,09% H8,29% N3.29%夷
測値: C62,29俤 H8,24% N2.87
%実施例 27 8.16−エボキシー1α−(1−ピロリジノカルボニ
ルオキシ)−6β、7β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−エン−11−オン 1001gの8,13−エポキシ−1α、6β、7β、
9α−テトラヒドロキシラブグー14−エン−11−オ
ンを、44myの1.1′−カルボニルジイミダゾール
を含有する10−の乾燥テトラヒドロフランに溶解した
溶液を周囲温度で窒素下(215時間攪拌した。ピロリ
ジン(83μt、71Q)を添加しそしてその混合物を
一夜攪拌した。その混合物を蒸発させ、そして残分をエ
ーテルにPf!A濁し、冷水性塩酸、水、および冷水性
炭酸カリウムで洗浄した。そのエーテル相を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、P遇しそして蒸発させた。残分をヘ
キサン:酢酸エチル(2:1)中、シリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィにかけた。適切な画分な合一し
そして蒸発させた。残分を7クロヘキサン:酢酸エチル
から河結晶して40.0 my(51,6%)の生成物
(mp207〜210°)を得た。
: C62,09% H8,29% N3.29%夷
測値: C62,29俤 H8,24% N2.87
%実施例 27 8.16−エボキシー1α−(1−ピロリジノカルボニ
ルオキシ)−6β、7β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−エン−11−オン 1001gの8,13−エポキシ−1α、6β、7β、
9α−テトラヒドロキシラブグー14−エン−11−オ
ンを、44myの1.1′−カルボニルジイミダゾール
を含有する10−の乾燥テトラヒドロフランに溶解した
溶液を周囲温度で窒素下(215時間攪拌した。ピロリ
ジン(83μt、71Q)を添加しそしてその混合物を
一夜攪拌した。その混合物を蒸発させ、そして残分をエ
ーテルにPf!A濁し、冷水性塩酸、水、および冷水性
炭酸カリウムで洗浄した。そのエーテル相を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、P遇しそして蒸発させた。残分をヘ
キサン:酢酸エチル(2:1)中、シリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィにかけた。適切な画分な合一し
そして蒸発させた。残分を7クロヘキサン:酢酸エチル
から河結晶して40.0 my(51,6%)の生成物
(mp207〜210°)を得た。
分析: (C25HspNO7として)計′x1直
: C64,48% H8,46% N
3.01%実測値: C64,62% H8,68%
N3.12%反応スキームB 式中R+s、R14およびYは前記のとおりである。
: C64,48% H8,46% N
3.01%実測値: C64,62% H8,68%
N3.12%反応スキームB 式中R+s、R14およびYは前記のとおりである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)次の式1 ▲数式、化学式、表等があります▼ 1 〔式中、 (a)R_1は水素または式▲数式、化学式、表等があ
ります▼(式中R_2およびR_3は独立的に水素また
は1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルであるか;
ま たはR^2およびR^3はそれらの結合している窒素原
子と共に一緒になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Xは、O、Sまたは式CHR_4(式中R_4は
水素、低級アルキルまたは式OR_5(式中R_5は水
素、低級アルキルまたは式▲数式、化学式、表等があり
ます▼(式中R_1_0は低級アルキルである)で示さ
れる基である)で示される基である)で示 される基であり、そしてnは0または1で ある)で示される基を形成する)で示され る基であり; (b)R_9は水素であり; (c)R_1およびR_9は一緒になつて式COで示さ
れる基、式SOで示される基または式CHNR_1_1
R_1_2(式中R_1_1およびR_1_2は各々独
立的に1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルであ るか;またはR_1_1およびR_1_2はそれらの結
合している窒素原子と一緒になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Xおよびnは前記のとおりである) で示される基を形成する)で示される基を 形成し; (d)R_6およびR_7は独立的に水素または式R_
1_3R_1_4NC(式中R_1_3は水素、1〜6
個の炭素原子を有する低級アルキル、式R_1_5O(
CH_2)_p(式中R_1_5は水素または1〜6個
の炭素原子を有する低級アルキルであり、そしてp は0、2または3である)で示される基、 または式HOCH_2CH(OH)CH_2で示される
基であり;R_1_4は水素、1〜6個の炭素原子を有
する低級アルキル、式R_1_6O(CH_2)_q(
式中R_1_6は水素であり、そしてqは2または3で
あ る)で示される基であるか;またはR_1_3およびR
_1_4はそれらの結合している窒素原子と共に一緒に
なつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Xおよびnは前記のとおりである) で示される基を形成する)で示される基で あるものとする。ただし、 (e)R_1、R_6およびR_7が同時に水素である
ことはなく、 (f)R_1とR_6が水素である場合には、R_1_
3およびR_1_4が同時に1〜6個の炭素原子を有す
る低級アルキルであることはなく、また (g)R_1とR_9が一緒になつて式CO、SOまた
はCHNR_1_1R_1_2で示される基を形成する
場合にはR^6およびR^7が同時に水素であることは
ない〕 で示される化合物またはその光学および幾何異性体。 2)R_1が水素でありそしてR_7が式▲数式、化学
式、表等があります▼(式中R_1_3およびR_1_
4は前記のとおりである)で示される基である特許請求
の範囲第2項記載の化合物。 3)7β−(アミノカルボニルオキシ)−8,13−エ
ポキシ−1α,6β,9α−トリヒドロキシラブダ−1
4−エン−11−オンである特許請求の範囲第2項記載
の化合物。 4)8,13−エポキシ−7β−(N−メチルアミノカ
ルボニルオキシ)−1α,6β,9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オンである特許請求の範囲
第2項記載の化合物。 5)8,13−エポキシ−7β−(2−ヒドロキシエチ
ルアミノカルボニルオキシ)−1α,6β,9α−トリ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オンである特許
請求の範囲第2項記載の化合物。 6)活性成分として特許請求の範囲第1項記載の化合物
を薬学的に許容し得る担体および/または補助剤と共に
含有して成る薬学的組成物。 7)眼内圧低下活性を有する医薬を調製するための特許
請求の範囲第1項記載の化合物の使用。 8)次の式1 ▲数式、化学式、表等があります▼1 〔式中、 (a)R_1は水素または式▲数式、化学式、表等があ
ります▼(式中R_2およびR_3は独立的に水素また
は1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルであるか;
ま たはR_2およびR_3はそれらの結合している窒素原
子と共に一緒になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Xは、O、Sまたは式CHR_4(式中R_4は
水素、低級アルキルまたは式OR_5(式中R_5は水
素、低級アルキルまたは式▲数式、化学式、表等があり
ます▼(式中R_1_0は低級アルキルである)で示さ
れる基である)で示される基である)で示 される基であり、そしてnは0または1で ある)で示される基を形成する)で示され る基であり; (b)R_9は水素であり; (c)R_1およびR_9は一緒になつて式COで示さ
れる基、式SOで示される基または式CHNR_1_1
R_1_2(式中R_1_1およびR_1_2は各々独
立的に1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルであ るか;またはR_1_1およびR_1_2はそれらの結
合している窒素原子と一緒になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Xおよびnは前記のとおりである) で示される基を形成する)で示される基を 形成し; (d)R_6およびR_7は独立的に水素または式▲数
式、化学式、表等があります▼(式中R_1_5は水素
、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、式R_1
_5O(CH_2)_p(式中R_1_5は水素または
1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルであり、そし
てp は0、2または3である)で示される基、 または式HOCH_2CH(OH)CH_2で示される
基であり;R_1_4は水素、1〜6個の炭素原子を有
する低級アルキル、式R_1_6O(CH_2)_q(
式中R_1_6は水素であり、そしてqは2または3で
ある)で示される基であるか;またはR_1_3および
R_1_4はそれらの結合している窒素原子と共に一緒
になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Xおよびnは前記のとおりである) で示される基を形成する)で示される基で あるものとする。ただし、 (e)R_1、R_6およびR_7が同時に水素である
ことはなく、 (f)R_1とR_6が水素である場合には、R_1_
3およびR_1_4が同時に1〜6個の炭素原子を有す
る低級アルキルであることはなく、また (g)R_1とR_9が一緒になつて式CO、SOまた
はCHNR_1_1R_1_2で示される基を形成する
場合にはR^6およびR^7が同時に水素であることは
ない〕 で示される化合物またはその光学または幾何異性体の製
造方法であつて、 a)式2 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_1_1およびR_1_2は前記のとおりであ
る) で示される化合物を1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルと反応させて式9 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物とし、それを単離後また は単離前に式HNR_1_3R_1_4(式中R_1_
3およびR_1_4は前記のとおりである)で示される
アミン で処理して式3 ▲数式、化学式、表等があります▼3 で示される化合物とし、そして式3で示さ れる化合物を、水性アルカノール、アルカ ノール中の水性アルカン酸または水性アル カノール中の鉱酸で加水分解して式4 ▲数式、化学式、表等があります▼4 で示される化合物とするか、または b)式2で示される化合物を式11 〔(R_1_7)_3Si〕_2NM11 (式中R_1_7は低級アルキルであり、そしてMはア
ルカリ金属である) で示される化合物で処理して式2で示され る化合物のアルカリ金属アルコキシドとし、そして b_1)得られた化合物を式R_1_3NCOで示され
るイソシアネートまたは式13 ▲数式、化学式、表等があります▼13 で示されるカルバモイルハライド(それら の式中R_1_3およびR_1_4は前記のとおりであ
る)で処理して式3で示される化合物とし、そして b_2)式3で示される化合物を前述の如く加水分解し
て式4で示される化合物とし、 c)所望により、式4で示される化合物をアルカリ金属
アルコキシドにより転移させて 式5 ▲数式、化学式、表等があります▼5 (式中R_1_3およびR_1_4は前記のとおりであ
る) で示される化合物とし、 d)所望により、式6 ▲数式、化学式、表等があります▼6 で示される化合物を1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルと反応させた後、工程a)と同様にして式HNR_1
_3R_1_4(式中R_1_3およびR_1_4は前
記のとおりである)で示されるアミンと 反応させて式7 ▲数式、化学式、表等があります▼7 (式中R_2およびR_3は前記のとおりであるで示さ
れる化合物とし、 e)所望により、式14 ▲数式、化学式、表等があります▼14 (式中YはSOまたはCOである) で示される化合物を1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルと反応させた後式HNR_1_5R_1_4(式中R
_1_3およびR_1_4は前記のとおりである)で示
されるアミンで処置して式2 ▲数式、化学式、表等があります▼2 で示される化合物とするか、または e_1)式14で示される化合物のアルコキシドを前記
工程b_1)と同様にしてイソシアネートまたはカルバ
モイルハライドと反応させ て式15 ▲数式、化学式、表等があります▼15 で示される化合物とし、そして f)所望により、式15で示される化合物を工程c)と
同様にして転移させて式16 ▲数式、化学式、表等があります▼16 (式中R_1_3、R_1_4およびYは前記のとおり
である) で示される化合物とする ことより成る前記の化合物またはその光学または幾何異
性体の製造方法。 9)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R_1_1およびR_1_2は各々独立的に1〜
6個の炭素原子を有する低級アルキルであるか;または
R_1_1およびR_1_2はそれらが結合している窒
素原子と共に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、XはO、Sまたは式CHR_4(式中R_4は
水素、1〜6個の炭素原子を有す低級ア ルキルまたは式OR_5(式中R_5は水素、1〜6個
の炭素原子または式▲数式、化学式、表等があります▼
(式中R_1_0は1〜6個の炭素原子を有する低級ア
ルキルである)で示される基である)で示される基であ
る)で示される基であり、そしてnは0または1である
)で示される基を形成する〕 で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94707086A | 1986-12-29 | 1986-12-29 | |
US947,070 | 1986-12-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63185974A true JPS63185974A (ja) | 1988-08-01 |
Family
ID=25485469
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63501336A Pending JPH01501866A (ja) | 1986-12-29 | 1987-12-28 | カルバモイルオキシラブダン |
JP62330333A Pending JPS63185974A (ja) | 1986-12-29 | 1987-12-28 | 新規カルバモイルオキシラブダン類 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63501336A Pending JPH01501866A (ja) | 1986-12-29 | 1987-12-28 | カルバモイルオキシラブダン |
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Country | Link |
---|---|
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JP (2) | JPH01501866A (ja) |
KR (2) | KR880007506A (ja) |
AU (1) | AU606639B2 (ja) |
CA (1) | CA1307530C (ja) |
DK (2) | DK687787A (ja) |
FI (1) | FI875699A (ja) |
HU (3) | HU204264B (ja) |
IL (1) | IL84955A0 (ja) |
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NZ (1) | NZ223051A (ja) |
PH (1) | PH24972A (ja) |
PT (1) | PT86470B (ja) |
WO (1) | WO1988005047A1 (ja) |
ZA (1) | ZA879694B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4755696B2 (ja) * | 2005-12-08 | 2011-08-24 | ローベルト ボツシユ ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 流体を制御するための2段式の弁 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US5846992A (en) * | 1987-10-08 | 1998-12-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Synergistic intraocular pressure lowering combinations |
US4902696A (en) * | 1987-10-08 | 1990-02-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Synergistic intraocular pressure lowering combinations |
DE3737353A1 (de) * | 1987-11-04 | 1989-05-18 | Hoechst Ag | Neue acyllabdan-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US4883793A (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hydrazinocarbonyloxylabdanes for treating cardiac failure |
US5093336A (en) * | 1989-07-06 | 1992-03-03 | Hoechat-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 6- and 7-deoxyforskolin and derivatives thereof |
US5350864A (en) * | 1990-05-03 | 1994-09-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Aminoalkylcarbamyl derivatives of forskolin as intermediates for the synthesis of useful forskolin derivatives |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0191166B1 (en) * | 1984-12-14 | 1991-02-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Aminoacyllabdanes, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments |
EP0193132B1 (en) * | 1985-03-01 | 1991-04-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Labdan-derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments |
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