DE3730748A1 - Neue polyoxygenierte labdanderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue polyoxygenierte labdanderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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DE3730748A1
DE3730748A1 DE19873730748 DE3730748A DE3730748A1 DE 3730748 A1 DE3730748 A1 DE 3730748A1 DE 19873730748 DE19873730748 DE 19873730748 DE 3730748 A DE3730748 A DE 3730748A DE 3730748 A1 DE3730748 A1 DE 3730748A1
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Rajeshwari Kannan
Bansi Dr Lal
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Richard Helmut Dr Rupp
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue polyoxygenierte Labdanderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können daher als Arzneimittel verwendet werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
worin R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und bedeuten:
Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkanoyl oder einen Rest der Formel
worin Z für Sauerstoff oder Schwefel,
und A entweder den Rest
darstellt, worin
R₄ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl und R₅ für C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C₁-C₆-alkyl, C₂-C₆- Carbalkoxy oder Sulfonylaryl steht, oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der als ein weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann,
oder A den Rest -OR₆ darstellt, worin
R₆ für C₁-C₆-Alkyl oder Halogen-C₁-C₆-alkyl steht,
oder R₂ und R₃ zusammen mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, die Gruppe
darstellen,
wobei Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
oder R₁ eine tris-(C₁-C₆-Alkyl)silylgruppe darstellt
und R₂ und R₃ die genannten Bedeutungen haben,
mit der Maßgabe, daß
  • 1. R₁, R₂ und R₃ nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen und
  • 2. mindestens einer der beiden Substituenten R₁, R₂ und R₃ den Rest darstellt, wenn der oder die anderen Substituent(en) für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkanoyl steht,
sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und optischen und geometrischen Isomere.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verwendet werden als Arzneimittel mit Wirkung gegen erhöhten Augeninnendruck, erhöhten Blutdruck, dekompensierten Herzinsuffizienz, Bronchialasthma und Entzündungen.
Untergruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind solche, worin
  • a) R₁ den Rest darstellt, wobei Z und A die oben genannten Bedeutungen haben, R₂ Wasserstoff und R₃ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkanoyl bedeuten,
  • b) R₁ Wasserstoff bedeutet oder den Rest darstellt, worin Z und A die genannten Bedeutungen haben, R₂ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkanoyl und R₃ den Rest darstellt, wobei Z und A die genannten Bedeutungen haben,
  • c) R₁ Wasserstoff oder den Rest darstellt, wobei Z und A die genannten Bedeutungen haben, R₂ den Rest darstellt, wobei Z und A die genannten Bedeutungen haben, und R₃ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkanoyl bedeutet.
Die oben verwendeten Definitionen bedeuten: C₁-C₆-Alkyl eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, 1-Propyl, 1-Butyl, 2-Pentyl oder 3-Hexyl; Aryl: eine gegebenenfalls durch C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe; Halogen: ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, C₂-C₆-Carbalkoxy Gruppen wie Carbäthoxy oder Carbomethoxy; Sulfonylaryl: eine Phenylsulfonylgruppe, wobei Phenyl gegebenenfalls wie oben angegeben, substituiert ist. Falls R₄ und R₅ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus darstellen, kann dieser Heterocyclus z. B. Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin sein, welche substituiert sein können mit gegebenenfalls substituierten C₁-C₆-Alkyl, bevorzugt C₁-C₃-Alkyl oder mit einer Arylgruppe.
Falls R₁, R₂, R₃, R₄ oder R₅ Alkyl-, Alkanoyl- bzw. Carbalkoxygruppen bedeuten, sind solche mit 1-4 C-Atomen bevorzugt.
Als Cycloalkylgruppen für R₅ sind Cyclopentyl- und Cyclohexyl bevorzugt.
In den Formeln sind die verschiedenen Substituenten mit einer von zwei Arten der Bindung an den Labdankern gezeigt: einer ausgezogenen Linie (-), die anzeigt, daß sich ein Substituent in der β-Orientierung (d. h. über der Molekülebene) befindet, und einer gestrichelten Linie (---), die anzeigt, daß sich ein Substituent in der α-Orientierung (d. h. unter der Molekülebene) befindet. Alle Formeln wurden so gezeichnet, daß sie die Verbindungen in ihrer absoluten stereochemischen Konfiguration zeigen. Sofern die Ausgangsstoffe mit einem Labdankern natürlich vorkommen oder sich von natürlich vorkommenden Stoffen ableiten, so besitzen diese wie auch die Endprodukte einen Labdankern in der einzigen, hier abgebildeten absoluten Konfiguration. Das erfindungsgemäße Verfahren bezieht sich jedoch auch auf die Synthese von Labdanen aus der racemischen Reihe.
Neben den optischen Zentren des Labdankerns können die Substituenten daran ebenfalls chirale Zentren aufweisen, die zu den optischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung beitragen und deren Trennung nach herkömmlichen Methoden gestatten, beispielsweise durch Anwendung optisch aktiver Säuren. Wo eine Wellenlinie (∼) eine Gruppe mit einem chiralen Zentrum verbindet, bedeutet dies, daß die Stereochemie des Zentrums unbekannt ist, d. h. die Gruppe kann in jeder der möglichen Orientierungen vorliegen. Diese Erfindung umfaßt sämtliche optischen Isomeren und racemischen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, falls solche Verbindungen zusätzliche chirale Zentren neben denen des Labdankerns enthalten.
Einige der neuen erfindungsgemäßen Polyoxylabdanderivate sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angeführt.
Tabelle 1
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin mindestens eines von R₁, R₂ und R₃ die Gruppe
bedeutet, worin A für
und Z für O oder S stehen, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel II
worin R′₁, R′₂ und R′₃ gleichzeitig Wasserstoff (d. h. 7-Desacetylforskolin) bzw. R′₁ und R′₂ Wasserstoff und R′₃ Acetyl (d. h. Forskolin) bzw. R′₁ Alkylsilyl wie z. B. eine t-Butyldimethylsilylgruppe sowie R′₂ und R′₃ Wasserstoff bedeuten, zunächst mit einer Verbindung der Formel III
worin X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, umsetzt und dann dem Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur und unter Aufrechterhaltung einer inerten Atmosphäre mittels beispielsweise Stickstoffgas, ein Amin der Formel
worin R₄ und R₅ die obigen Bedeutungen haben, in organischen Lösungsmitteln wie Essigester zusetzt, für einen Zeitraum von insgesamt 26 bis 36 Stunden rührt, gegebenenfalls die Schutzgruppe wie Alkylsilyl in der 1-Stellung abspaltet und die Verbindungen der Formel I in bekannter Weise, z. B. wie im Beispiel beschrieben, aus dem Reaktionsgemisch gewinnt und reinigt. Ferner kann man Verbindungen der Formel I dadurch herstellen, daß man die oben beschriebenen Verbindungen der Formel II mit einem Isocyanat der Formel RNCX worin R für Cycloalkyl oder Aryl und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, 15 bis 36 Stunden lang unter Rückfluß in organischen Lösungsmitteln wie Pyridin in Gegenwart eines Katalysators wie 4-Dimethylaminopyridin umsetzt, gegebenenfalls eine Schutzgruppe wie Alkylsilyl in der 1-Stellung abspaltet und das Produkt in bekannter Weise wie in den Beispielen beschrieben gewinnt und reinigt.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin mindestens eines von R₁, R₂ und R₃ für eine Gruppe der Formel
steht, wobei Z Sauerstoff und R₆ Alkyl oder substituiertes Alkyl wie Halogenalkyl bedeutet, besteht darin, daß man Verbindungen der Formel II zunächst bei Eistemperatur und dann bei Raumtemperatur mit Verbindungen der Formel
worin R₆ dieselbe Bedeutung wie oben hat, in organischen Lösungsmitteln wie Pyridin unter einer Stickstoffatmosphäre umsetzt, gegebenenfalls die Schutzgruppe wie Alkylsilyl in der 1-Stellung abspaltet und das Produkt auf bekannter Weise, z. B. mittels Extraktion und chromatographischer Reinigung wie in den Beispielen beschrieben, gewinnt und reinigt.
Im Fall von Verbindungen der Formel II, worin R₁ eine Alkylsilylschutzgruppe wie t-Butyldimethylsilyl ist, wird die Schutzgruppe aus den entstandenen Verbindungen der Formel I durch Behandlung mit z. B. Tetrabutylammoniumfluorid in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran entfernt, um die entsprechende Verbindung der Formel I mit R₁=H zu erhalten. Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der Formel I mit
worin Z und A die obigen Bedeutungen haben, mittels eines Alkalialkoholats in einem Alkanol oder Ätherlösungsmittel für sich oder in einem Gemisch aus diesen bei Raumtemperatur umlagern und das Produkt auf bekannter Weise, z. B. durch Extraktion und Säulenchromatographie und/oder Kristallisieren, gewinnen und reinigen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, d. h. Forskolin und 7-Desacetylforskolin, sind aus der Literatur bekannt (Tetrahedron Letters Nr. 19, S. 1169-72, 1977, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 767, 1982), und 1-α-t-Butyldimethylsilyl- 8,13-epoxy-6b,7β,9α-trihydroxy-labd-14-en-11-on wird wie in der deutschen Patentanmeldung P 36 23 305 (HOE 86/F 153) beschrieben hergestellt.
Die Ergebnisse von Untersuchungen über die Reduzierung des Augeninnendrucks durch einige typische erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I sind in Tabelle 2 angeführt. Die Ergebnisse werden als prozentuale Abnahme des Augeninnendrucks bei Verwendung einer 2%igen Lösung der Testverbindung ausgedrückt.
Tabelle 2
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne deren Umfang einzuschränken:
Beispiel 1 1-α-t-Butyldimethylsilyl-8,13-epoxy-6β,9α-dihydroxy-7β- piperidinocarbonyloxy-labd-14-en-11-on
Unter Stickstoff gibt man 1,1′-Carbonyldiimidazol (0,373 g, 2,3 mmol) unter Rühren zu einer Lösung von 1α-t-Butyldimethylsilyl- 8,13-epoxy-6β,7β,9α-trihydroxy-labd-14-en-11-on (1,0 g, 2,07 mmol) in trockenem Essigester (25 ml). Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, versetzt mit einer weiteren Menge 1,1′-Carbonyldiimidazol (0,17 g, 1,65 mmol) und rührt noch weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur.
Man versetzt mit Piperidin (1 ml) und rührt noch eine Stunde, verdünnt mit mehr Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie mit Chloroform : Diisopropyläther : Petroläther (1 : 1 : 2) als Eluiermittel gereinigt, wobei man das Produkt in 40% Ausbeute erhält.
Beispiel 2 8,13-Epoxy-7β-piperidinocarbonyloxy-1α, 6β, 9α-trihydroxy- labd-14-en-11-on
Man gibt Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (0,25 g) zu einer Lösung von 1α-t-Butyldimethylsilyl-7β-piperidinocarbonyloxy- 6β,9α-dihydroxy-8,13-epoxy-labd-14-en-11-on (0,43 g, 0,725 mmol) in THF (15 ml), rührt 10 Minuten lang bei Raumtemperatur und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Essigester extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Flash-Säulenchromatographie mit Essigester : Petroläther (45 : 55) als Eluiermittel. Das erhaltene Produkt wird aus Essigester/Petroläthergemisch kristallisiert: Ausbeute 60%, Schmelzpunkt 198-199°C.
Beispiel 3 7β-t-Butylaminocarbonyloxy-8,13-epoxy-1α,6b,9α-trihydroxy- labd-14-en-11-on
Man gibt t-Butylisocyanat (1,68 ml, 19,5 mmol) zu einer Lösung von 1-t-Butyldimethylsilyl-8-13-epoxy-6β,7β,9a-tri-hydroxy- labd-14-en-11-on (0,7 g, 1,45 mmol) in Pyridin (15 ml) und erhitzt 15 Stunden lang am Rückfluß, wobei man die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgt. Nach Verschwinden des Ausgangsmaterials auf TLC gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Essigester. Die organische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Flash-Säulenchromatographie mit Diisopropyläther : Chloroform : Petroläther (1,5 : 4 : 5,5) als Eluiermittel, wobei man reines 1-α-t-Butyldimethylsilyl-7-t- butylaminocarbonyloxy-8,13-epoxy-6β,9a-dihydroxy-labd-14-en- 11-on in 64,6% Ausbeute erhält. Dieses wird gemäß der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise mit t-Butylammoniumfluoridtrihydrat weiter behandelt, wobei man 7β-t-Butylamino- carbonyloxy-8,13-epoxy-1α,6β,9α-trihydroxy-labd-14-en-11-on vom Schmelzpunkt 123-125°C, erhält.
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt:
7β-Isopropylaminocarbonyloxy-8,13-epoxy-1α,6β,9α-trihydroxy- labd-14-en-11-on, Schmelzpunkt 120-124°C, und
7β-Methylaminocarbonyloxy-8,13-epoxy-1α,6β,9α-trihydroxy- labd-14-en-11-on, Schmelzpunkt 218-219°C.
Beispiel 4 7β-Cyclohexylaminocarbonyloxy-8,13,epoxy-1α,6β,9α-trihydroxy- labd-14-en-11-on
Man gibt Cyclohexylisocyanat (1,5 ml, 12,2 mmol) zu einer Lösung von 1α-t-Butyldimethylsilyl-8,13-epoxy-6β,7β,9α- trihydroxy-labd-14-en-11-on (0,75 g, 1,56 g, 1,56 mmol) in Pyridin (5 ml), erhitzt nach Zugabe einer katalytischen Menge DMAP (0,05 g) 36 Stunden lang am Rückfluß, gießt auf Eis und extrahiert mit Essigester. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und dann Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Flash-Säulenchromatographie mit Chloroform: Diisopropyläther : Petroläther (1 : 1: 2) als Eluiermittel und unterwirft das so erhaltene reine Produkt unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen einer Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat, wobei man 7β-Cyclohexylaminocarbonyloxy- 8,13-epoxy-1α,6β,9α-trihydroxy-labd-14-en- 11-on erhält.
Die folgende Verbindung wird auf ähnliche Weise hergestellt: 7β-Benzylaminothiocarbonyloxy-8,13-epoxy-1α,6β,9α-trihydroxy- labd-14-en-11-on.
Beispiel 5 8,13-Epoxy-7β-m-trifluormethylanilinocarbonyloxy-1α,6β,9α- trihydroxy-labd-14-en-11-on
Man gibt m-Trifluormethylphenylisocyanat (0,19 ml, 1,38 mmol) zu einer Lösung von 8,13-Epoxy-1α,6β,7β,9α-tetrahydroxy-labd- 14-en-11-on (0,5 g, 1,36 mmol) in Pyridin (5 ml), rührt 10 Stunden lang bei Raumtemperatur, gießt auf Eis und extrahiert mit Essigester. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Flash-Säulenchromatographie mit Chloroform : Diisopropyläther : Acetonitril : Petroläther (25 : 25 : 7 : 43) als Eluiermittel. Das dabei erhaltene Produkt wird aus Toluol : Petroläther kristallisiert; Schmelzpunkt 139-142°C.
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt:
8,13-Epoxy-7β-p-chloranilinocarbonyloxy-1α,6β,9α-trihydroxy- labd-14-en-11-on, Schmelzpunkt 194-195°C.
7β-Anilinocarbonyloxy-8,13,-epoxy-1α,6β,9α-trihydroxy-labd- 14-en-11-on, Schmelzpunkt 168°C.
8,13-Epoxy-7β-p-toluolsulfonamidocarbonyloxy-1a,6β,9α-trihydroxy- labd-14-en-11-on, Schmelzpunkt 184-185°C, und 7β-Benzolsulfonsäureamidocarbonyloxy-8,13-epoxy-1α,6β,9a-trihydroxy- labd-14-en-11-on, Schmelzpunkt 154-156°C.
Beispiel 6 7β-Anilincarbonyloxy-8,13-epoxy-1α,6β,9α-trihydroxy-labd- 14-en-11-on
Man gibt Phenylisocyanat (0,4 ml, 2,76 mmol) zu einer Lösung von 8,13-Epoxy-1α,6β,7β,9α-tetrahydroxy-labd-14-en-11-on (0,2 g, 0,55 mmol) in Toluol (10 ml) bzw. Pyridin (0,23 ml) enthaltendem Toluol (10 ml) und läßt 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen bzw. erhitzt 6 Stunden lang am Rückfluß, wobei man die Reaktion mit TLC verfolgt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen und mit Essigester extrahiert, und die organische Schicht mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Flash-Säulenchromatographie mit Essigester : Petroläther (3 : 7) als Eluiermittel, wobei man reines Produkt von Schmelzpunkt 168°C erhält.
Beispiel 7 8,13-Epoxy-7β-äthoxycarbonyloxy-1α,6b,9α-trihydroxy-labd- 14-en-11-on
Man gibt Chlorameisensäureäthylester (0,2 ml, 2,1 mmol) unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von 8,13-Epoxy-1α,6β,9b- tetrahydroxy-labd-14-en-11-on (0,2 g, 0,54 mmol) in Pyridin (1,0 ml, 12,38 mmol) und rührt noch weitere 2 Stunden.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit Essigester verdünnt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Flash-Säulenchromatographie mit Essigester : Petroläther (2 : 8) als Eluiermittel, wobei man reines Produkt von Schmelzpunkt 160-161°C in 85% Ausbeute erhält.
Beispiel 8 8,13-Epoxy-7-trichloräthoxycarbonyloxy-1α,6β,9α-trihydroxy- labd-14-en-11-on
Man gibt Trichloräthoxycarbonylchlorid (0,2 ml, 2 mmol) unter Stickstoff zu einer gekühlten Lösung von 8,13-Epoxy-1α,6β,7β,9α- tetrahydroxy-labd-14-en-11-on (0,368 g, 1,0 mmol) in Pyridin (5 ml) und rührt danach 16 Stunden lang bei Raumtemperatur (≈28°C).
Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Essigester und wäscht mit wäßriger Essigsäure und dann Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Flash-Säulenchromatographie mit Essigester : Petroläther (2 : 8) als Eluiermittel. Das dabei erhaltene Produkt wird aus Essigester : Petroläther kristallisiert: Ausbeute 82,7%, Schmelzpunkt 169°C.

Claims (5)

1. Verbindungen der Formel I worin R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und bedeuten:
Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₄-C₆-Alkanoyl oder einen Rest der Formel worin Z für Sauerstoff oder Schwefel,
und A entweder den Rest darstellt, worin
R₄ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl und R₅ für C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C₁-C₆-alkyl, C₂-C₆- Carbalkoxy oder Sulfonylaryl steht, oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der als ein weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann,
oder A den Rest -OR₆ darstellt, worin
R₆ für C₁-C₆-Alkyl oder Halogen-C₁-C₆-alkyl steht,
oder R₂ und R₃ zusammen mit dem Sauerstoffatom, an die sie gebunden sind, die Gruppe darstellen,
wobei Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
oder R₁ eine tris-(C₁-C₆-Alkyl)silylgruppe darstellt
und R₂ und R₃ die genannten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß
  • 1. R₁, R₂ und R₃ nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen und
  • 2. mindestens einer der beiden Substituenten R₁, R₂ und R₃ den Rest darstellt, wenn der oder die anderen Substituent(en) für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkanoyl steht,
sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und optischen und geometrischen Isomerie.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R₁′, R₂′ und R₃′ Wasserstoff bedeuten, oder R₁′ und R₂′ Wasserstoff und R₃′ die Acetylgruppe oder R₁′ eine nieder- Alkylsilylgruppe und R₂′ und R₃′ Wasserstoff bedeuten,
  • a) zunächst mit einer Verbindung der Formel III worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, umsetzt und anschließend mit einem Amin der Formel worin R₄ und R₅ die genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder
  • b) mit einem Isocyanat der Formel RNC X, worin R Cycloalkyl oder Aryl und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, umsetzt, gegebenenfalls die Alkylsilylgruppe aus der 1-Stellung abspaltet, und die Verbindungen der Formel I in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben pharmazeutisch üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit Augeninnendrucksenkender Wirkung.
DE19873730748 1987-06-06 1987-09-12 Neue polyoxygenierte labdanderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Withdrawn DE3730748A1 (de)

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