JPS6147459A - １１−置換−１６−フエノキシプロスタトリエン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ 本発明は、ある種の新規なプロスタグランジン化合物、
即ち１１−アルキル−または１１−フェニル−１６−フ
ェノキシ−および１６−置換フェノキンプロスタトリエ
ン酸誘導体に関するものである。

さらに詳しくは、本発明は、下記の式：［式中、Ｒは水
素、低級アルキル、Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチ
ル、低級アルキルまたは低級アルコキシ、Ｙは低級アル
キルまたは（式中、Ｚは水素、ハロ、メチル、メトキシ
またはトリフルオロメチルである） てあり、波線はαまたはβ配置を示す。ただし一方の波
線がαである時、他方はβである］で示される１１−置
換一１６−フェノキシ−および１６−（ｏ、ｍまたはｐ
）−置換フェノキシプロスタグランジンのエナンチオマ
ーもしくはエナンチオマーの混合物、またはＲが水素で
ある式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得る非毒性塩に関
するものてある。

第２の態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物を
製造する方法であって、式： ［式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、Ｒ″はエー
テル形成基である］ で示される化合物のＲ″基を酸により加水分解すること
からなる方法に関するものである。

［定　義］ アレン基を有する式は、該アレン基の一端七に置換基を
有し、他端上の置換基に対して９０°に配向するものと
して表わされる。破線は、その置換基がアレン基の平面
の後方にあり、α位置にあるものとして指定されること
を表わす。長三角形の線は、アレン基の平面の前方にあ
り、β位置にあると呼ばれる置換基を定義する。式（Ｉ
）に示すように、アレン基土に少なくとも３個の異なる
基が置換して存在するとき、このアレン部分は不斉とな
る。

上記式および本明細書の他の式中、炭素８，９゜１１お
よび１５位における破線は、それに結合する置換基がα
配置であること、すなわちシクロベンクン環または下側
の側鎖の平面の下にあることを示す。Ｃ−１２位におけ
る三角形の線は、β配置すなわち置換基がシクロペタン
環の平面の上に。　　　　　　　　　　あることを表示
する。

これらの式中のＣ−１３位の二重結合は、天然形のＰＧ
ＥおよびＰＧＥ系のプロスタグランジン類と同様にトラ
ンス配置を有する。

本発明化合物は不斉中心を有し、それ故これをラセミま
たは非ラセミ混合物としてまたは個々のの（＋）−もし
くは（−）−光学対掌体として製造することができる。

各光学対掌体は、合成のある適当な工程における中間体
のラセミまたは非ラセミ混合物を分割することにより得
ることができる。

ラセミまたは非ラセミ混合物および個々の（＋）−もし
くは（−）−鏡像体は本発明の範囲内に包含される。

本発明化合物（Ｉ）は、任意の下記単一構造の化合物（
Ｉａ　）、　（Ｉａ’）、　（Ｉｂ　）および（ｒｂ’
）、成分２個または３個の任意割合のすべての組合わせ
および成分４個すべての任意割合の混合物を包含する： 各成分化合物は、後記反応工程のラクトン体（式ｌ）の
適当な各光学対掌体を出発物質とし、後記方法により製
造することができる。また化合物（Ｉａ）と（Ｉａ’）
、（Ｉｂ）と（Ｉｂ’）、（Ｉａ）と（Ｉｂ）および（
Ｉａ’）と（Ｉｂ’）のそれぞれの混合物または４種の
成分化合物の混合物は下記方法により製造することがで
きる。化合物（Ｉａ）と（Ｉａ’）または化合物（Ｉｂ
）と（Ｉｂ“）の混合物あるいは４種の成分化合物すべ
ての混合物はラクトン体（式ｌ）のラセミもしくは非ラ
セミ修飾体を出発物質として製造することができる。化
合物（Ｉａ）と（Ｉｂ）または化合物（Ｉ　、ａ’　）
と（Ｉｂ’）の混合物は光学活性を有する適当なラクト
ン（式１）を出発物質として製せられる。また、上記す
べての混合物または化合物（Ｉａ）と（Ｉｂ’）もしく
は化合物（Ｉｂ）と（Ｉａ’）の混合物は後記方法によ
り得られる適当な中間体あるいは各成分を混合すること
により製造することができる。３成分の任意の混合物は
後記方法により得られる適当な中間体または各成分を混
合することにより製造することができる。

説明を簡潔にするため、後記製造法において１種ｐ光学
対掌体すなわち天然形のプロスタグランジン配置を有す
る光学対掌体のみについて説明するが、この発明はラセ
ミおよび非ラセミ混合物ならびに非天然形の光学対掌体
も包含し、これらは対応するラセミまたは非ラセミ混合
物もしくは非天然形の光学対掌体出発物質を用いること
により得ることができる。

天然形の配置は式（Ｉａ）および（Ｔｂ）により表わさ
れる。非天然形の配置は式（ｒａ’）および（ｒｂりに
より表わされる。

混合物という語は化合物（Ｉ）に適用される用語であっ
て、この語は本明細書において４種すべての成分（前記
式（ｒａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）および（Ｔｂ’）で
示される化合物）の任意割合における任意の組合わせ、
および４種の成分のうちの任意２または３種のすべての
組合わせとして定義される。後記反応工程における式８
〜１７の合成中間体に適用されるような混合物という用
語は本明細書において波線で示される立体異性体および
立体異性体の光学対掌体の任意割合の各組合わせとして
定義される。

置換基の頭に付する記号Ｒの用法は、カーンーインゴー
ルドープレログ則（Ｃａｈｎ　−１ｎｇｏｌｄ　−Ｐｒ
ｅｌｏｇ　ｒｕｌｅｓ）　［カーノら、アンゲバンテ・
ヘミ−・インチルナチオナル・エデイヂオーン（Ａｎｇ
ｅｗ、　Ｃｈｍｅ、　　Ｉｎｔｅｒ、　Ｅｄｉｔ、　）
第５巻３８５頁（１９６６年）正誤表５１１頁、カーノ
ら：　Ａｎｇｅｗ。

Ｃｈｅｍ　　第７８巻４１３頁（１９６６年）、カーノ
およびインゴールド：ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイアテイ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）（ロンド
ン）１９５１巻６１２頁、カーノら：エクスペリエンチ
ア（Ｅ　ｘｐｅｒｉｅｎｔ４ａ）第１２巻８Ｉ頁（１９
５６頁）、カーノら　ジャーナル・オブ・ケミカル・エ
デュケイション（、Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、　Ｅｄｕｃ、　
）第４１巻１１６頁（１９６４年）参照］に従ってその
置換基の絶佳立体化学構造を示す。接頭辞αまたはβの
記号を有する化合物中、指摘する置換基と他の置換基と
の相互関係によって、１種の置換基の絶対配置の命名は
その化合物中のすべての置換基の細体配置、従ってその
化合物全体の細体配置を決定する。

各用語は次の意味を有する。

異性体は同一分子式を有する異なる化合物を示す。

立体異性体は原子または原子団が空間に配列している方
法においてのみ異なる異性体を示す。

光学対掌体（エナンンオマー）は互に重ね合わせること
ができない鏡像である１対の立体異性体を示す。

ジアステレオマーは互に鏡像でない立体異性体を示す。

エピマーは１個の不斉中心の配置のみが異なるジアステ
レオマーである。

ラセミ混合物はそれぞれの光学対掌体同一部を含む混合
物を意味する。非ラセミ混合物はそれぞれの光学対掌体
の異部混合物である。

本発明では、低級アルキルまたはアルキルは炭素数１〜
６の直鎖もしくは分枝状アルキル基を包含する。かかる
基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチル、　ｉ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ペ
ンデル、ヘキシルなどである。低級アルコキシはＲが低
級アルキルである基−ＯＲを意味する。ハロはフルオロ
、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす。アリールは置
換基−１６＝ の炭素数を計算に入れない環式部分が炭素数６〜ｌＯを
含むアリール（たとえばフェニル、ナフチルなどのよう
な基）を表わす。低級アルキルアリールは低級アルキル
が上記のような基である低級アルキル鎖を有する上記の
ようなアリールを表わす。置換（低級）アルキルアリー
ルは、上記低級アルキルアリール中の上記アリール環が
上記低級アルキル、ハロまたは低級アルコキシのような
置換基１個またはそれ以上で置換された基を表わす。

ｗ／ｖ％（重量／容量％）は、溶液１００ｍＬ中の成分
のｇ数を表イつす。

薬理学的に許容される製薬上許容される非毒性塩は、カ
ルボン酸官能基を有する本発明関連の化合物の塩基誘導
型塩を表わす。これらの塩類は製薬上許容される非毒性
無機塩基または有機塩基から誘導される。

無機塩基から誘導される塩類はナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、第一鉄塩、亜鉛塩、銅塩、第一マンガン塩
、アルミニウム塩、第二鉄塩、第二マンガン塩などを包
含する。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、
カルシウム塩およびマグネシウム塩が特に好ましい。製
薬上許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩類は
、第一、第二または第三アミン塩類、天然産の置換アミ
ン類、環式アミン類、塩基性イオン交換樹脂を含む置換
アミン塩類、たとえばイソプロピルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノ
ールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエ
チルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイ
ン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エ
チレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テ
オブロミン、プリン酸、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−
エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などのようなアミン
から誘導されるアミン塩類勾　　　　　　　　　　を包
含する。特に好ましい非毒性有機塩基は、イソプロピル
アミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタ
ミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェイ
ンである。

目的化合物の酸塩を製造するのが適当である場合、これ
らの化合物は、対応する化合物の遊離酸を製薬上許容さ
れる塩基少なくとも１モル当量で処理することにより製
造される。このための製薬上許容される代表的塩基は、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウ
ム、水酸化カルシウム、トリメチルアミン、リジン、カ
フェインなどがある。この反応は、水中または不活性な
水混和性有機溶媒単独もしくは水と組合わせ、約０〜約
１００°Ｃ（好ましくは室温）で進行させる。

不活性で水混和性の典型的有機溶媒はメタノール、エタ
ノールまたはジオキサンを包含する。化合物（１）と使
用する塩基のモル比は特定の塩のために必要な比が得ら
れるように選択する。

目的化合物の位置番号は、天然産のＰＧＥおよびＰＧＦ
化合物に使用する位置番号に従う。これを次に示す： １９一 本明細書において、分析について述べる場合、特定の中
間体の炭素原子は最終生成物すなわち化合物（Ｉ）が有
する位置番号と同じものにされる。

たとえば下記反応工程の式８中のＲ″エーテル基置換し
ている炭素原子は、式（Ｉ）の対応する炭素原子の位置
番号と同様にＣ−９と命名される。

本発明化合物はプロス哀グランジン様星物活性を示し、
したがってプロスタグランジンの使用が適応となる哺乳
類の処置に使用される。本発明化合物は、気管支拡張剤
であるため、また伝達物質の放出の阻害による抗アレル
ギー特性を表すため、喘息発作の制御に有用である。さ
らに、本発明化合物は、気管支痙縮の、または気管支拡
張剤が適２０一 応となる哺乳類の処置にも有用である。本化合物は血管
拡張特性をも示し、哺乳類の高血圧の制御または軽減に
有用であり、また、さらに哺乳類の中枢神経系の制御活
性を示し、鎮静剤として有用である。

本発明化合物はまた、天然のプロスタグランジンに付随
する不都合な副作用なしに眼内圧を著明に低下させる。

”ＰＧＥＩおよびＰ　Ｇ　Ｅ　ｔは、共に初回投与時に
眼内圧を一時的に上昇させる。たとえ低用量であっても
ＰＧＥ、およびＰ　Ｇ　Ｅ　＊の投与は、眼に甚だしい
刺激をもたらす。この刺激反応は、眼の充血、腫張およ
び流涙を含む。試験動物は、約３０分開眼を固く閉じ、
時折こするうとした。　　　□ 本発明化合物は、これらの不都合な反応のいずれをも誘
発しない。本発明化合物は、眼内圧低下のための既知の
プロスタグランジンに優る、以主のような独特の性質を
有する。即ち、これらは投与時の一時的な眼内圧の増加
を示さない。眼に対する刺激を起こさない。眼内圧の低
下という点で、より著しく活性である。そして、水溶液
中で、より著しく安定であり、よって眼用水性製剤の調
製が可能である。

本発明化合物は、経口、非経口もしくは眼への投与、ま
たは気管支拡張剤の場合は吸入に適した医薬組成物の形
で、県独または薬学的に共存できる他の薬物と組み合わ
せて、多様な剤型で投与することができる。製薬用担体
は、当該化合物を溶解し、分散し、または懸濁する、固
体物質、液体、またはエアロゾルのいずれかであること
ができ、所望により、少量の保存剤および／またはｐＨ
緩衝剤を含むことができる。

液体組成物は、例えば、溶液、乳剤、懸濁剤、シロップ
、またはエリキシルの形をとることができる。固体組成
物は、錠剤、散剤、カプセル剤、乳剤等の形をとること
ができ、好ましくは、容易な投与または正確な用量を期
するための単位投薬形態とする。好適な固体担体は、例
えば製薬用等級の澱粉、乳糖、ザッカリンナトリウム、
タルク、重亜硫酸ナトリウム等を包含する。

本発明化合物は、典型的には、体重Ｉｋｇ当たり約０．
Ｏ１μ９〜約１００μ９の用量で投与する。正確な有効
用量は、無論、投与様式、処置される病態および患者に
依存して変わる。したがって、例えば気管支拡張を達成
するには、体重１ｋＬｉ当たり約１μ２〜約１０μ９を
エアロゾルにより投与し、胃液分泌の阻害を達成するた
めには、体重１ｋｇ当たり約１μ９〜約５０μ９を経口
投与する。

本発明の一態様は、哺乳類におけるある種の眼疾患、特
に、例えば緑内障のように、眼内圧の増大に伴う、また
はこれに起因する疾患の新規な処置方法に関連する。

眼用製剤は、眼瞼への局所投与、または眼球および眼瞼
の間の空間（盲管）への点眼のいずれかのための無菌製
品である。現在使用可能な眼用製剤には、溶液、懸濁液
、および軟膏が含まれる。現在利用可能な眼疾患の局所
処置には、局所に適用する点眼剤、溶液、懸濁剤もしく
は軟膏またはこれらの結膜下注入が含まれる。

２３一 本発明の組成物は、活性成分としての本発明化合物また
はその塩を、眼科的に許容し得る補薬と混合してなる。

　　□ 補薬は、これが非刺激性であれば、眼科的に許容し得る
。もしこれが活性成分をして血液−水関門を貫通させ、
モして／または種々の眼の基礎構造を拡散もしくは通過
して、薬理学的に活性となる部位へと至らせることがで
きるならば、有利である。

眼用組成物は水性または非水性であってよく、溶液、懸
濁液、ゲル、軟膏、除放性ポリマーその他であってよい
。活性成分の量は、個々の製剤および病状と共に変わる
が、一般には個々の適用量当たり０．００１〜１０重量
／容量％の活性成分を用いる。

薬学的眼用組成物は、典型的には活性成分０゜００１−
１０重量／容量％、最も好ましくは０００５％〜１％を
、適当な緩衝剤、安定剤および保存剤と共に含有する、
滅菌水性溶液（即ち点眼剤）である。溶質の合計濃度は
、もし可能ならば、得られる溶液が尿液と等張であり（
これは絶対必要である訳ではないカつ、ｌ１ｌＨ６〜８
の範囲という同等のｌ）Ｈであるようにするべきである
。代表的な保存剤／滅菌剤は、酢酸フェニル水銀、チメ
ロサール、クロロブタノールおよび塩化ベンザルコニウ
ムである。代表的な緩衝系および塩は、例えばクエン酸
塩、硼酸塩またはリン酸塩を基礎とし、好適な安定剤は
、グリセリンおよびポリソルベート８０を含む。水溶液
は、単に溶質を適量の水に溶解し、ｐＨを約６．８〜８
．０に調節し、さらに水を加えて最終的な容量調整を行
い、当業者に既知の方法を用いてこの製剤を滅菌するこ
とにより調製する。

本発明化合物および新規中間体の製造法の概要は下記反
応工程によって説明される。

上記反応工程において、Ｒ１は塩基に安定で酸に不安定
なエーテル形成基、Ｒ２は後記のような塩基に不安定な
エーテル形成基、Ｒ”はＲ１またはＲ２、Ｍは水素また
はアルカリ金属イオンのような金属イオンである。

［製造法］ 次に本発明の製造法について詳述する。

出発物質（式１）は米国特許第３，８８０，７１２号、
同第３，９８５，７９１号および同第４，３０４．９０
７号に開示された操作に従って製造することができる。

この操作を本明細書で引用し開示の一部とする。

出発物質（式ｌ）のラクトン環を開環する前に、２個の
ヒドロキシル基をエーテル基に変換する。

これら２個の基はそれぞれＲ１と命名され、塩基に安定
で酸に不安定なエーテル形成基として定義される。この
ような基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの
ような強塩基の水溶液で処理するとき加水分解されるこ
となく、生成物（Ｉ）を損傷させない緩和な条件下に酸
で加水分解されうるエーテル形成基であることができる
。塩基に安定で酸に不安定な基の例としてテトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロピラニル、２−エトキシエチル
などがあげられる。アルキルエーテル基、ベンジルエー
テル基およびアルギルアリールエーテル基などはこの定
義から除外される。かかるエーテル基の酸加水分解を行
なうのに正常に必要な条件は、もし実際に酸による加水
分解を行なうならばその加水分解の間に生成物の分解を
引起すことになる。

テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたは２
−エトキシエチルでＣ−１１およびＣ−１５ヒドロキシ
ル基を保護するのが好ましい。このような基によるエー
テル形成は、一般に酸触媒と共にハロゲン化炭化水素の
ような非プロトン溶媒中、この技術分野でよく知られた
量と反応条件を用いて行なわれる。エーテル形成剤が少
なくとも約２．１当量のジヒドロピランであって、塩化
メチレン中、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に反応さ
せるのが最も好ましい。この反応は一般に２０〜５０℃
、好ましくは雰囲気温度で１５分ないし４時間、好まし
くは約２時間に４つたって処理することにより達成され
る。

ラクトン環の加水分解的開環は、塩基好ましくはアルカ
リ金属塩基の水溶液を用い、極性有機溶媒中で行なわれ
る。ラクトン体含有極性有機溶媒に、水酸化リヂウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのような塩基の
水溶液を加え、これらすべてを不活性（たとえば窒素）
雰囲気下に行う。

添加する塩基の濃度は約１〜４Ｍ、より好ましくは２８
〜３Ｍである。水酸化カリウムが好ましい塩基である。

窒素雰囲気下、テトラヒドロフランまたは簡単なアルコ
ール（たとえばメタノール）のような溶媒にラクトン体
をあらかじめ溶解して、この溶液に塩基水溶液を加える
。加水分解は、室温ないし１００℃、好ましくは窒素雰
囲気下、溶液を加熱還流することにより行なわれる。薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により反応の進行を監
視するのが有利である。

ラクトン体の加水分解により形成されるヒドロキシル基
を、塩基に不安定なエーテルの形成剤でエーテル基に変
換する。この基はＲ２と命名され、塩基に不安定なエー
テル形成基として定義される。

この基は一８ｉＲ４Ｒ５Ｒｅ　（基中、Ｒ４、Ｒ５およ
びＲ８はアルキル、フェニルまたはアリールアルキル（
ただしこれら３種の基すべてが同時にメチルであること
はできない）を表わす）で最も好適に例示される。ここ
ではアルキルは炭素数１〜６の基を意味する。アリール
アルキルは、その基中のアルキルが低級アルキルと同意
義を有し、アリールがフェニル、アルキル置換フェニル
およびナフチル（ただしこれらの基に限定されるもので
はない）の基を包含する。特に好ましいシリル基はｔ−
ブヂルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリ
フェニルンリル、　ｔ−ブチルジフェニルシリルおよび
２．４・、６−トリーｔ−ブチルフェノキシジメチルシ
リル基である。

シリル化剤を用いる場合には、この試剤のための標準的
な条件を適用する。たとえば一般に極性非プロトン溶媒
中、過剰量（２，２〜４当量）のシリル化剤およびシリ
ル化剤に対して過剰量の窒素含有化合物（たとえばイミ
ダゾール）を用いてシリル化反応を行なう。ンリル化は
通常、０〜５０８Ｃで行なう。

好ましくはヒドロキシ酸塩の乾燥ジメヂルホルムアミド
溶液に６当量のイミダゾールと約３当量のｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリドを加え、はぼ室温で一夜撹拌する
。好ましくはこの反応の完結をＴＬＣにより確認する。

この反応はシリルエーテル体と酸のシリルエステル体を
与える。シリルエステル体は必要ではないので、反応系
に水を加えて、単離することなくその反応系中で加水分
解し、次いでシリルエーテル化合物をその遊離酸型とし
て回収する。

得られた遊離酸（式４）をアルデヒド体（式７）に変換
する。この反応は次に例示する好ましい４種の適当な方
法により達成することができる。第１の場合、化合物（
式４）をエステル化して化合物（式５）を製し、これを
還元してアルコール体（弐６）を製し、これを酸化して
アルデヒド体（式７）を得る。第２の方法は遊離酸（式
４）を還元してアルコール体（弐６）を製し、これを酸
化してアルデヒド体（式７）を得る方法である。第３の
方法は遊離酸（式４）をエステル化し、このエステル体
を還元して直接アルデヒド体（式７）を得ることから成
る方法である。第４の方法は初めに遊離酸（式４）を酸
ハライド（アシルハライド）に変換した後、ローゼンム
ント還元反応に付してアルデヒド体（式７）を得る方法
である。

第１の方法の最初の工程は標準的エステル化、たとえば
ヨウ化アルキルまたはジアゾアルカン試剤のいずれかを
用いることにより遊離酸をエステル化する方法である。

ここにアルギルおよびアルカンはそれぞれ前記低級アル
キルと同意義である。

試剤がヨウ化アルキル（好ましくはヨウ化メチル）であ
るとき、反応操作はジメチルホルムアミ＾　　　　　　
　　　　ドまたはジメチルアセトアミドのような非プロ
トン溶媒中、炭酸水素ナトリウムのような弱塩基を含有
せしめて行なう。大過剰量（たとえば約７〜ｌＯ当量）
のヨウ化アルキルと対応する大過剰量の塩奇を用いる。

不活性（たとえば窒素）雰囲気下、使用するヨウ化アル
キルの沸点を越えることなく軽く加熱してこの反応を進
めるのが好ましい。試剤がヨウ化メチルであるとき、約
４０〜４５℃で反応させるのが好ましい。反応させるた
め通常数時間（１６〜２４時間）を要する。Ｔ　Ｌ　Ｃ
により反応完結を確認することができる。初めの反応時
間後の反応を完結しなければ、更にヨウ化アルキル１当
量と対応量の塩基を加え、前記のような反応を続ける。

必要なだけこの反応を繰返し行ない、反応を完結する。

ジアゾアルカン（好ましくはジアゾメタン）を用いる場
合、ジアゾメタンを発生させてこれと遊離酸を反応させ
るための標準的操作に従って反応させる［アルント（Ｆ
、　Ａｒｎｄｔ）　ニオ−ガニツク・シンセシス、コレ
クティブ・ボリュームＩＩ（Ｏｒｇ。

Ｓｙｎ、　Ｃｏ１１．１１）１６’５（１９４３年）お
よびペヒマン（Ｈ，ｖｏｎ　Ｐｅｃｈｍａｎｎ）：ヘミ
ツシエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　）第２７巻
１８８Ｂ（１８９４年）＝３５− と第２８巻８５５　（１８９５年）参照コ。

第１の方法の２番目の工程において、カルボン酸エステ
ル（式５）を還元してアルコール体（式６）を得るのに
、水素化アルミニウムジイソブチル、水素化アルミニウ
ムリチウムなどのような水素化金属を用いて処理する。

この反応は、選択された還元剤と両立しうる溶媒中、好
ましくは不活性雰囲気下に５０℃を越えない温度で約４
時間を越えない時間にわたって行、なわれる。

還元剤、が水素化アルミニウムジイソブチルであるとキ
、トルエン、ベンゼンまたは同様の非極性溶媒中で反応
させる。カルボン酸エステル（式５）の***液（０１０
℃）に、トルエン中水素化アルミニウムシイツブデルを
加えた後、反応溶液を室温でもどし、通常３０〜４５分
後、反応を終了する。水素化アルミニウムジイソブチル
を名目上２゜５当量用いて還元する。ＴＬＣで反応を監
視することができる。もし反応が完結しない場合、更に
水素化物を加えて更に３０分間内外撹拌を続ける。

水とフッ化ナトリウムまたは硫酸ナトリウムのようなア
ルカリ金属塩を加えて未反応水素化物を分解する。

またエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのような
極性溶媒中、水素化アルミニウムリチウムを用い、カル
ボン酸エステルをアルコール体に還元してもよい。上記
水素化アルミニウムジイソブチルに関する記載と同様の
試剤量比および同様の反応条件下、水素化アルミニウム
リチウムで還元する。

アルコール体のアルデヒド体への酸化は緩和な酸化剤を
用いて行なう。酸化処理するために数種の緩和な酸化剤
を使用することができるが、好ましくは二酸化クロム（
Ｖｌ）、ジクロム酸ピリジニウム塩、クロロクロム酸ピ
リジニウム塩など（好ましくは二酸化クロム）を、ピリ
ジン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、３．５−ジメチ
ルピラゾールなど（好ましくはピリジン）の存在下に用
いるか、または酢酸ナトリウムとクロロクロム酸ピリジ
ニウムを用い、有機溶媒（たとえばジクロロメタン、ジ
クロロエタンなど（好ましくはジクロロメタン）または
その混合物を存在させ、約−１０〜３０℃（好ましくは
約１５〜２５°Ｃ）で約０．５〜２時間（好ましくは約
１５〜４５分間）反応させることにより、アルデヒド体
（式７）が得られる。この反応は不活性（たとえば窒素
）雰囲気下、無水条件で行なうのが有利である。

第２の方法は遊離酸を単に還元して直接、アルコール体
を製し、この化合物を酸化してアルデヒド体（式７）を
得ることにより行なわれる。最初の工程の酸を還元して
アルコール体を得る反応は硫化メチルボランを用いて行
なわれる。この反応では、メチルエステル体を極性溶媒
に溶解し、溶液を約０〜２５°Ｃの浴中で安定にし、こ
の系に乾燥窒素を導入する。撹拌しながら硫化メチルボ
ラン約３当量を満願後、約６時間（好ましくは約３．５
時間）を越えない時間撹拌を続けて反応させる。

アルコール体を生成させた後、これを前記化合物（弐６
）から（式７）への酸化と同様の操作で酸化してアルデ
ヒド体を得る。

第３の方法は、最初前記方法で遊離酸（式４）をエステ
ル化し、このエステル体（式５）を水素化アルミニウム
ジイソブチルにより低温で還元して、直接アルデヒド体
を得ることから成る方法である。

この反応では前記のような試剤量比で反応させるが、こ
の場合温度は約−７０℃またはその前後で反応させる。

第４の方法において、遊離酸をまず塩化ヂオニル、二酸
化リンまたは塩化オキサリルと反応させて核酸をその酸
ハライド（酸クロリド）に変換し、次いでローゼンムン
ト還元またはその均等処理することによりアルデヒド体
に還元する。

次に適当な無水有機溶媒（たとえばハロゲン化アルカン
、エーテル類、炭化水素などのような溶媒）中、好まし
くは不活性（たとえば窒素）雰囲気下、金属アセチリド
を用いてプロパルギルアルコール体（式８）を形成させ
る。あらかじめ、塩化メチレン、ジクロロエタン、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンなど（好
ましくは塩化メチレン）のような溶媒中にアルデヒド体
を溶かした溶液に、窒素雰囲気下で過剰量の金属アセチ
リド試剤（たとえば塩化エチニルマグネシウム、臭化エ
チニルマグネシウム、ヨウ化エチニルマグネシウム、リ
チウムアセチリドエチレンジアミン錯体およびエチニル
リチウム）を加える。好ましい金属アセチリドは塩化エ
チニルマグネシウムである。この反応は０〜５０’Ｃ（
好ましくは２０〜３０°Ｃ）で反応完結（ＴＬＣで確認
することができる）まで（通常３０分以内、最も普通に
は５〜ｌＯ分以内）処理することにより行なわれる。

プロパルギルアルコールエピマーの混合物は、クロマト
グラフィー（たとえばシリカゲルＴＬＣまたはカラムク
ロマトグラフィー上、非極性溶媒と適度に極性の溶媒の
種々の混合物）により、単−純プロパルギルエピマー含
有分画に分割することができる。

アレン異性体混合物（化合物（Ｉａ）と（Ｉｂ）または
（Ｉａ’）と（ｒｂ’）または４種の化合物すべての混
合物が所望であるとき、この分割工程を省略する。

プロパルギルアルコール体からアレン体への変換は、立
体特異性ホモローブ化／転位反応を行なう任意の反応に
よって行なうことができる。この方法によりプロパルギ
ルアルコール単一エピマーを、対応するアレニル単一異
性体に変換することができる。ここでは、オルト酢酸ト
リアルキルと触媒量の低分子量アルカン酸（たとえば酢
酸、プロピオン酸など）を用い、クライゼン型転位反応
により転位するのが好ましい。この場合、酸の触媒量は
、オルト酢酸トリアルキルの容量に対して５容量％以下
の量である。

使用することができるオルト酢酸トリアルキルはオルト
酢酸トリメチル（もしくはトリエチル）などである。プ
ロパルギルアルコール体を、好ましくは窒素雰囲気下、
オルト酢酸トリアルキル中に触媒量のアルカン酸（通常
オルト酢酸トリアルキルに対して約１容量％）と共に溶
解する。このオルトエステル体とプロパルギルアルコー
ルとが迅速に反応して混合オルトトリアルキルエステル
体に生成し、これを単離することなくその反応系中で加
熱することにより転位を起こさせる。反応フラスコをあ
らかじめたとえば約１５０〜２５０℃に加熱した油浴中
に浸し、反応容器温度を約１０−　　　　　　　　０〜
１３０℃（好ましくは約１１０〜１２０℃）に保持しな
がら短い時間（約３０分間）撹拌する。加熱処理の間、
反応系からオルトトリアルキルエステル−アルカノール
−酸の同容量を同時に留去しながら、反応系に上記と同
比率のオルト酢酸エステル体とアルカン酸の混合物を加
える。蒸留処理の間、反応浴を好ましくは約１７０〜１
−７５℃に保持する。この生成物はエステル化（式９）
である。

最終生成物を得るため、分子上のアレンまたは他の部位
の立体化学構造に影響を及ぼさないような方法で化合物
（式９）のアレン基と酸官能基の間に炭素原子１個養加
える（ホモローブ化）ことが必要である。所望のホモロ
ーブは（式１３）で表わされる。ホモローブ化はこの技
術分野で知られた多くの方法により達成することができ
る。好ましい方法は、ホモローブ化の最終工程で強塩基
を用いう　　　　　　　　　　て同時にＲ２を脱離し、
化合物（式１３）を得ることである。他の反応順序は、
ホモローブを形成させた後Ｃ−９ヒドロキシル基（式１
３）を得るために塩基で処理することである。

クライゼン転位により得られたアルキルエステル体を適
当な還元剤（たとえば水素化アルミニウムリチウム、水
素化アルミニウムジイソブチルなどのような水素化金属
）で還元することにより、ホモローブ化して対応する第
一アルコール体を得る。このアルコール基を良好な脱離
基である官能基に変換し、これをシアン化アルカリ金属
で処理し、次いでこれを強塩基で処理してニトリル基と
Ｃ−９位のＲ２基の双方を加水分解する。

アルコール基から変換される脱離基は、たとえばブロモ
またはクロロのようなハロ基もしくはスルホニルエステ
ル基であることができる。この技術分野で知られた種々
の方法によりアルコール体を対応するハロ化合物に変換
することができる。

次に生成物をシアン化アルカリ金属（たとえばシアン化
アルキルまたはシアン化カリウム）の正うなシアン化物
で処理してニトリル体を得る。このニトリル体を強塩基
で加水分解し、これは同時にＲ２（塩基に不安定なエー
テル基）を加水分解する。

また、ニトリル体を得るためのアルコール体をアルキル
またはアリールアルキルスルホニルエステル形成剤で処
理する。かかる試剤は、好ましくはメタンスルホニルク
ロリドもしくはｐ−トルエンスルホニルクロリドまたは
同様のスルホニルハライドである。次いでジアジ化アル
カリ金属塩（好ましくはシアン化ナトリウムまたはシア
ン化カリウム）により、スルホニルエステルをニトリル
に変換する。このニトリル体を強塩基で処理して酸を形
成させると同時にＲ２基を加水分解することにより、化
合物（式１３）を得ることができる。

更に次に示す別法によると、エステル体（式９）のエス
テル基を還元してアルデヒド体を製し、ウイテイッヒ反
応に付し、加水分解し、得られたホモローブ化アルデヒ
ド体を酸化し、次いでこの酸生成物を塩基で処理するこ
とにより、Ｒ′を加水分解する。この連続的工程におい
て、エステル体（式９）を還元してその対応するアルコ
ール体を製し、これを酸化してアルデヒド体を得る。ま
たは水素化アルミニウムジイソブチルを用い、低温（た
とえば−７０℃）でエステル体を還元して直接、アルデ
ヒド体を得ることができる。得られたアルデヒド体をリ
ンイリド：（フェニル）３Ｐ＝ＣＨＯｃｉ−ｒｓ、次い
でＨｇ　（ＯＡＣ）２／ＨＩで処理して化合物（式１４
）のアルデヒドホモローブを得る。

アルデヒド体を緩和な酸化剤（前記のような酸化剤のい
ずれか１種）で処理して保護された酸を得る。保護され
た酸を強塩基の希溶液で処理することによりＲ２基を加
水分解する。塩基加水分解条件の十分な説明を後述する
。

第３の変法はアルントーアイスチルト合成法である。た
とえば塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いてエス
テル体（式９）をその酸ハライド（酸クロリド）に変換
し、これをジアゾメタンで処理してジアゾケトン体を得
る。ジアゾケトン体を酸化銀と水で処理してホモローブ
化酸を得る。この酸を塩基で処理してＲ２基を加水分解
することにより、化合物（式１３）を得ることができる
。

化合物（式９）をその同族体（式１３）に変換するため
に好ましい方法は、エステル体（式９）を還元して対応
するアルコール体を製し、このアルコール体のスルホニ
ルエステル体を製し、スルホニルエステル体をシアン化
アルカリ金属で処理してニトリル体を製し、ニトリル体
を塩基で加水分解して酸に変換すると同時にＲ２（塩基
に不安定なエーテル基）を加水分解する方法である。

好ましい連続工程において、酸エステル体（式９）を、
好ましくは不活性雰囲気下、無水条件で水素化金属によ
り還元してその対応するアルコール体を得る。乾燥不活
性雰囲気下、無水ジエチルエーテルなどのような無水極
性非プロトン溶媒を仕込み、還元剤たとえば水素化アル
ミニウムリチウム（ＬＡＨ）などのような水素化金属（
２，２〜４当量）、次いでアレン型エステル体を加える
。低温（約０〜１５℃）で反応成分を混合し、次いで溶
液を１０〜３０分間、またはＴＬＣが反応完結を示すま
で還流するのが好ましい。

還元反応が終結したとき、反応混合物を再び０〜１５°
Ｃに冷却し、過剰の試剤（ＬＡＨ）とカルボニル含有化
合物（たとえばアセトンまたは酢酸エチル）を反応させ
ることにより後続する完全な分解を調節する（完全な分
解は、酒石酸ナトリウムカリウムまたは同様のアルミニ
ウム錯体形成塩のような錯体形成剤水溶液を加えた後で
起る）。

ニトリル体製造のため、前節で製せられた第一アルコー
ル体をまずアルキル（またはアリールアルキル）スルホ
ニルエステル体（たとえばメタンスルホニルエステルま
たはｐ−トルエンスルホニルエステル誘導体）に変換す
る。アレニルアルコール体を、無水極性有機溶媒（ハロ
ゲン化アルカンすなわち塩化メヂレン、ジクロロエタン
などのような溶媒）に溶解し、反応フラスコ中に、トリ
エチルアミンのような無水トリアルキルアミンと共に導
入する。反応フラスコに乾燥窒素を導入し、混合物を約
−４０〜２５°Ｃに冷却する。混合物の温度を約−４０
〜−２０６Ｃ（好ましくは一３０〜＝２０℃）に保持し
て撹拌しながら、スルホニルエステル形成剤（たとえば
メタンスルホニルクロリド）の無水有機溶媒溶液を加え
る。約２倍モル過剰量のエステル形成剤を用いる。スル
ホニルエステル形成剤の添加を終ったとき（約１５〜３
０分）、ＴＬＣによりできる監視に従って反応が完結す
るまで約−３０〜−１Ｏ℃で混合物を撹拌する。反応が
完結したとき、冷浴を除き、更にあらかじめ有機溶媒に
溶解したトリアルキルアミンを加える。強く撹拌しなが
ら炭酸水素ナトリウムまたは同様の塩基の水溶液を加え
て過剰量のエステル形成剤を分解する。

上記スルホニルエステル体から、シアン化アルカリ金属
（最も好ましくはシアン化カリウム）により所望のニト
リル体を製造する。この反応は、不活性雰囲気下、極性
溶媒（たとえばジメチルスルホキシド）中、５０〜１２
０℃で１時間を越えない時間処理することにより行なわ
れる。乾燥条件であるのが好ましい。

最初シアン化金属約５〜８当量を、不活性（たとえば窒
素）雰囲気下のフラスコ中に入れる。溶媒を加え、フラ
スコをあらかじめ約７５〜８０℃に加熱した浴中に置き
、溶媒鵜溶解した中間体を加える。ＴＬＣによりできる
監視に従って反応が完結するまで２時間を越えない時間
（好ましくは１時間）加熱、撹拌を続ける。

次にニトリル体を塩基で加水分解し、得られた塩（式１
３の一〇〇〇Ｍ）を酸性にして遊離酸を生成させ、同時
に前記のような塩基に不安定なエーテル基で保護したヒ
ドロキシル基を脱保護させることができる。かかる加水
分解は、水酸化アルカリ金属（たとえば水酸化リチウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）のような強
塩基の希□溶液で行なう。希溶液は０．０５〜２Ｍ（好
ましくは約０　、５　Ｍ）の濃度を有するものである。

適当な溶媒は、たとえば水と混和し得る２−メトキシエ
タノールまたは同様の極性溶媒である。好ましくは不活
性雰囲気を維持する。温度および時間については、溶媒
の還流温度で約７２時間を越えない時間加熱することに
より反応させる。

好ましくはかかる加水分解は、反応フラスコに溶媒と試
剤を入れ、あらかじめ水に溶解した塩基を加え、この系
に窒素を導入する。この混合物を約６０時間還流する。

反応混合物を冷却して中和した後、９−ヒドロキシ−１
−酸生成物を単離する。

酸（式１．３）および（式１５）はこれを前記化合物（
式４）のエステル化の記載と同様の方法によりエステル
化することができる。

ヒドロキシル基（Ｃ−，９）の酸化は、化合物（式６）
の酸化に関して記載したような緩和な酸化剤により行な
われる。好ましくは酸化剤は三酸化クロム（４，５〜１
０当量）と３，５−ジメチルピラゾールまたはコリンズ
試薬（三酸化クロムとピリジ１ン）であって、反応処理
は不活性雰囲気下、極性非プロトン溶媒中で行なう。低
温（約−３０〜−１０℃）で試剤と溶媒を合せて撹拌し
ながら試剤を完全に混和する。追加溶媒中にアルコール
体を入れて添加し、添加の間および反応残余時間、（通
常約１〜２時間）にわたって初めの低温を保持させる。

好ましくは乾燥窒素雰囲気下、塩化メチレン中、約１時
間にわたって反応させる。

Ｃ−，１１およびＣ−１５位の封鎖基の加水分解へ は、酸たとえば炭素数１〜６のアルカン酸（以下、揮発
性脂肪酸ＶＦＡという）またはハロゲン化水素酸により
行なわれる。

酢酸を使用する場合は、この技術分野でよく知られた標
準的操作を適用することができる。たとえば酢酸および
極性溶媒（テトラヒドロフランなど）を用いる標準的加
水分解を行なう。フラスコ中、窒素雰囲気下にアルキル
エステル、氷酢酸、水および有機溶媒を混合し、低温（
約２０〜６０℃、好ましくま４０℃）で１６時間（好ま
しくは１２時間）加温する。好ましい反応媒体は氷酢酸
２０〜６０ｗ／ｖ％水溶液８５〜９５ｗ／ｖ％と有機溶
媒５〜１５ｗ／ｖ％である。最も好ましくは、反応媒体
は水６０ｗ／ｖ％、酢酸３０．ｗ／ｖ％およびテトラヒ
ドロフラン１０ｗ／ｖ％である。

またエーテル基の加水分解は、ハロゲン化水素、好まし
くは水に混合しない溶媒中に分散させた酸の水溶液を、
放出された封鎖基と反応するスカベンジャーと共に使用
し、−４０〜５０℃で約５分ないし５時間にわたって反
応させることによっても行なう。この方法はハロゲン化
水素の水溶液と中間体を溶解した水非混和性溶媒を攪拌
することから成る。ハロゲン化水素はフッ化水素、塩化
水素、臭化水素またはヨウ化水素であることができる。

酸をわずかなモル過剰量（たとえば酸少なくとも約２．
０５当量）で存在させるべきであるが、大過剰量（すな
わち１０当量を越えない量またはそれ以上）の酸を用い
ることにより反応を行なうことできる。好ましくは２．
０５〜３．０当量、最も好ましくは約２．５当量を用い
る。水に混和、しない有機溶媒を用いてもよいが、ハロ
ゲン化炭化水素（たとえば塩化メチレン、ジクロロメタ
ンな　゛どのような溶媒）を用いるのが好ましい。放出
された封鎖基を捕捉するため、反応性スカベンジャーを
反応混合物に加える。スカベンジャーは好ましくはメル
カプタン（たとえばメルカプトエタノール）である。ス
カベンジャーは２．０〜３．０当量（好ましくは約２．
０当量）の量で存在せしめる。

この反応は、約３０〜６０分、約−３０〜５０℃（好ま
しくは１０〜５０°Ｃ）で完結する。

（式１９．）化合物は、酸、水溶液を用いた（式１８）
化合物の脱水により生成する。任意の鉱酸または水溶性
有機酸でこの一脱水が達成されるが、ここでは酢酸の使
用が好ま・しい。化合物を過剰の酸を含有する水溶液に
溶解する。次いで、脱水を加速するためにこの溶液を、
例えば約６５℃で、脱水が完結する。に充分な時間加熱
する。通常、この反応は一夜で達成できる。次いで生成
物を常法により回収する。

次に、（式１）から（式２）または（式３）から（式４
）への変換について本明細書中で前に記載したと同一の
反応体および条件を用いて、１５α−ヒドロキシ基をエ
ーテル形成基によって保護する。

次いで、求核付加反応を行って１１位に置換基Ｙを付加
する。この付加反応は、好ましくはＬｉＣｕ　Ｙ　＊試
薬を使用し、乾燥溶媒中、低温で、不活性雰囲気下に実
施する。好ましくは、この反応は、まず乾燥窒素雰囲気
下に乾燥ジエチルエーテル中のＬｉＣｕＹ、試薬を作成
し、次にこの溶液を約−７５℃に冷却し、次いで追加量
の乾燥ジエチルエーテルに入れたプロスタグランジン（
式２０）を加える。反応が完結するまで、およそ３〜８
時間、□温度を低温に維持する。

次いて、式１５または１６の脱保護について上に記載し
た２つの方法のうち一方にしたがって、Ｃ−１５ヒドロ
キシ保護基を酸により除去する。

［実施例］ 次に実施例をあげて本発明の好ましい目的化合物の製造
法を詳述する。実施例は本発明の技術的範囲を限定する
ものではない。

実施例１ （ｌα−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−フェノキシ−１（Ｅ）−ブテ
ン−１−イル）シクロペンタ−２α−イル）酢酸ラクト
ンの製造： 磁気撹拌棒とドライアライト（Ｄ　ｒｉｅｒｉｔｅ、商
標）乾燥管を備えた１！丸底フラスコに、（ｌα、４α
−ジヒドロキシ−３β　（３α−ヒドロキシ−４−フェ
ノキシ−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）フクロペンタ−
２α−イル）酢酸ラクトン１６．５ｇ、塩化メチレン５
００＋ｎ４．ジヒドロピラン８．８＋Ｊ。

および少量のｐ−トルエンスルホン酸１水化物結晶を入
れる。混合物を室温で２時間撹拌する。トリエチルアミ
ン２滴を加えてこの溶液を２分間撹拌する。反応混合物
を飽和塩化ナトリウム水溶液で（５０ｍ克Ｘ　１回）洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて残渣
を最少量の酢酸エチルに溶解し、純ヘキザンで充填した
シリカゲル５００ｇのカラム（直径７　、５　ｃｍ）に
かける。カラムをヘキサン中２０〜４０％酢酸エチルの
勾配溶離剤で溶離する。適当な分画を合せて蒸発乾固し
、標記化合物を得た。

上記出発物質の代りに適当な置換フェノキンラクトンを
用い、上記同様に処理して次に示す化合物を得た （Ｉα−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｍ−）リフルオロメチルフ
ェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）フクロペン
タ−２α−イル）酢酸ラクトン（ｌα−ヒドロキシ−４
α−（テトラヒドロピラシー２−イルオキシ）−３β−
（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４
−（ｍ−フルオロフェノキシ）−］　（Ｅ）−ブテン−
１−イル）シクロペンタ−２α−イル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｏ−フルオロフェノキシ）
−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−
イル）酢酸ラクトン （ｌα−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｐ−フルオロフェノキシ）
−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−
イル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｐ−クロロフェノキシ）−
Ｌ（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラノー２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｏ−クロロフェノキシ）−
］　（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−
イル）酢酸ラクトン （Ｉα−ヒドロキシ−４α＝（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｍ−クロロフェノキシ’）
−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−
イル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｍ−ブロモフェノキシ）−
’１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンター２α−
イル）酢酸ラクトン （ｌα−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｏ−ブロモフェノキシ）＝
　Ｉ　（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）酢酸ラクトン （ｌα−ヒドロキシ−４α−（テトラヒド口ピラシー２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｐ−ブロモフェノキシ）−
１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （ｌα−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｍ−メチルフェノキシ）−
１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンター２α−イ
ル）酢酸ラクトン （ｌα−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｏ−メチルフェノキシ）−
１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （ｌα−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｐ−メチルゎ　　　　　　
　　　　フェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
シクロペンタ−２α−イル）酢酸ラクトン （ｌα−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｍ−メトキシフェノキシ）
−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−
イル）酢酸ラクトン （ｌα−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４，−（ｏ−メトキシフェノキシ
）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）酢酸ラクトン （ｌα−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４，−（ｐ−メトキシフェノキシ
）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）酢酸ラクトン 実施例２ （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−フェノキシ−１（Ｅ）−ブテ
ン−１〒イル）シクロペンター２α−イル）酢酸カリウ
ムの製造： 磁気撹拌機と頭部窒素導入口を有する還流冷却器を備え
た反応フラスコに、テトラヒドロフラン２５ｍｊｉｊと
（ｌα−ヒドロキシ−４，α−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−４−フェノギン−１（Ｅ）−ブ
テン−１−イル）シクロペンタ−２α−イル）酢酸ラク
トン５ｇを入れる。

この＠澗液を試剤が溶解するまで撹拌し、この間フラス
コを減圧にして窒素でパージする。２．９１Ｍ水酸化カ
リウム／水３．８２Ｊを加え、再び反応フラスコを減圧
にして窒素でパージする。この溶液を窒素雰囲気下、反
応完結まで（ＴＬＣで監視）還流する。冷却した溶液を
蒸発乾固し、トルエン５０ｍｆｌに溶解し、減圧下に蒸
発乾固して標記化合物を得た。

上記出発物質の代りに実施例１で得られたすべての類似
体を用い、上記と同様に処理して該類似体をそれぞれ対
応するカリウム塩に変換した。

実施例３ （Ｉα−ｔ−プヂルジメチルシリルオキシ−４α６Ｏ− ＝（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３
α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フ
ェノキシ−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ
−２α−イル）酢酸の製造：（１α−ヒドロキシ−４α
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（
３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−
フェノキシ−，１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペ
ンタ−２α−イル）酢酸カリウム７．７６ｇを反応フラ
スコに導入し、乾燥ジメチルホルムアミド２５ｍ！を加
える。この混合物を撹拌しながらイミダゾール４．３２
ｇ１次いでｔ−プチルジメチルシリルクロリド４．７ｇ
を加える。混合物を室温で一夜撹拌後、強く撹拌しなが
ら３０〜４５分間にわたって水５ｍａｌを加える。ジエ
チルエーテルで生成物を抽出し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗った後、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に除き、残留物を得る。酢酸エチル／ヘキサン
（］Ｏｖ／ｖ％）中、シリカゲル９５ｇのスラリーを充
填した３５０ｍ１“Ｃ”焼結ガラスフィルターに残留物
ヲ１ｆｆＬ　Ｌ、１０％酢酸エチル／ヘキサン１０００
ｍ！で遊離酸を溶離ずろことにより該残留物を精製する
。適当な分画を合せて溶媒を除き、標記化合物を得た。

前記実施例２て製せられた化合物を上記同様の方法で処
理し、対応するｔ−ブチルジメチルシリルエーテル化合
物を得た。

実施例４ （１α−ｔ−プチルンメチルシリルオキシー４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フェノキ
シ−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）酢酸メチルの製造：撹拌機と頭部に窒素／減圧
／隔壁の開口を有する還流冷却器を備えた反応フラスコ
に、乾燥ジメチルポルムアミド８０ｍ！、（１α−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−４−フェノキノー１（Ｅ）
−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イル）酢酸
６．２４ｇ、炭酸水素ナトリウム３．００ｇおよびヨウ
化メチル＋　２．０１ｇを導入する。

このフラスコを減圧にて窒素で５回パージ後、４０〜４
５℃に加温し、−夜撹拌する。更にヨウ化メチル１．４
．６ｇを加え、翌−夜４０〜４５８Ｃを続ける。反応混
合物に水５００ｍ兎を加え、これを塩化メチレンで（５
０Ｊｘ３回）抽出する。塩化メチレン層を合せて更にヘ
キサン等容量で希釈する。得られた有機層を水（５０ｍ
ｊＬＸ２回）、飽和塩化ナトリウム（５０ｍ児ｘ　１回
）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製する。１５％酢酸エチル／ヘキザンで充填し
たシリカゲルカラムを調製し、化合物を上記の溶媒混合
物で溶離する。適当な分画を合せて蒸発乾固し、標記化
合物を得た。

上記出発化合物の代りに実施例３で製せられた各化合物
を用い、上記と同様に処理することにより実施例３の各
化合物をそれぞれそのメチルエステル体に変換した。

６３一 実施例５ （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フェノキ
シ−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）−２−エタン−１−オールの製造： 窒素／減圧／隔壁の開口を有する反応フラスコに、（ｌ
α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フェノキシ−
１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸メチル５．３ｇの乾燥トル１ノ５３ 水浴で冷却し、５回窒素で減圧パージする。乾燥注射器
注入法により、トルエン中水素化アルミニウムシイツブ
デルの１．０Ｍ溶液２１．４ｍ／を滴下漏斗に入れ、こ
れを前記冷反応溶液に、約２０分間にわたって添加する
。水浴を除いて、３０分後に混合物をＴＬＣでチェック
する。もし反応が完結していなければ更に水素化物溶液
４．、２８ｍｊＬを加える。反応が完結したとき、反応
混合物を乾燥ヘキサン２６ｍ，ｆｌで希釈し、強く撹拌
しなからフッ化ナトリウム粉末４．、３２ｇを加えろ。

次に水１　、３　９ｍｊＵを、撹拌しながら加える。更
に３０〜４０分経過後（この間、撹拌を続ける）、反応
溶液をセライトを介して）濾過し、塩化メチレン１００
ｍ，Ｌで洗う。溶媒を減圧下に除き、残渣を更にシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記化
合物の’Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを次に示す二 炙」叩 ７、２８　　　　　　　　　　　　　　　２Ｈ，　　　
ｔ，　　　Ｊ＝７．５Ｉ−ＩＺ，　　　Ｈ＝１９６、８
６　〜ｔ３．９８　　　３Ｉ−Ｔ，　ｍ．Ｈ−１８．　
２０５、、４６　〜５．８３　　　２Ｈ，　ｍ．　Ｈ−
１３　〜１４４、９２ｍ，Ｈ−２°　Ｔ　Ｔ−Ｉ　Ｐ４
、８１　　　　　　　ｍ，　Ｉ−Ｔ　−　２°　Ｔ　Ｔ
−Ｉ　Ｐ４、６７　　　　　　　ｍ，　Ｈ　−　２’　
　ＴＩ−ＩＰ３、８ｇ　　　　　　　２　Ｈ，　ｍ．　
Ｈ　−　６°　Ｔ　Ｈ　Ｐ３、４７　　　　　　　２　
Ｈｌｍ，　Ｔ−Ｔ　−　６°　Ｔ　Ｈ　Ｐ０．８９　　
　　　　９Ｈ，ｓ、ｔ−ブチル０．５　　　　　　　Ｓ
、シリルメチル０．７＋、、シリルメチル ３．９〜４．１５　　　９Ｈ，ｍ、　Ｈ−１１，１６４
，１９１Ｉ−ｆ、　ｍ、　Ｈ−９ ４，５２１Ｈ，ｍ、　Ｈ−１５ Ｌ６２　　　　　２Ｈ，ｍ、　Ｈ−６ 前記実施例４で得られたすべての化合物を上記と同様に
処理し、それぞれ対応するアルコール体に変換した。

実施例６ （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フェノキ
シ−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）−２−エタン−ｌ−オールの製造： ＾　　　　　　　　　　この実施例は標記アルコール体
を製造するための別法である。

撹拌機と隔壁／窒素／減圧のための開口を備えた丸底フ
ラスコに、（１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β
（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４
−フェノキシ−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペ
ンタ−２α−イル）酢酸１．０８ｇを秤り込む。乾燥テ
トラヒドロフラン１１ｍＪｌを加えて酢酸化合物を溶解
する。このフラスコを水浴（約１８〜２０°Ｃ）上に置
き、乾燥窒素で５回パージする。次いで硫化メチルボラ
ン０゜３９２Ｊを３０分間にわたって滴下する。約３゜
５時間撹拌を続ける。次にメタノール１ｍ、Ｊを滴下す
る（滴下速度によりガス放出を制御する）。更にメタノ
ール５ｍ児を加えて溶液を３０分間撹拌する。反応混合
物を濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、再濃縮する
。この濃縮物をジエチルエーテル２５ｍｆｌに溶解し、
水（５ｍ克Ｘ１回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（
５＋ｎ、ＥＸ　１回）、食塩水（５ｍ、ｌａｘ　１回）
で洗い硫酸ナトリウムで乾燥する。この乾燥溶液をシ濾
過、濃縮し、無色油状物を得る。

この油状物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで湿潤充填
したシリカゲル１０ｇカラムに通し１て濾過する。１０
％酢酸／ヘキサン２００ｍｊｉｊ、２０％酢酸／ヘキサ
ンおよび３０％酢酸／ヘキサンの連続的部分を用いて各
分画２０Ｊを集めながら生成物を溶離することにより精
製する。分画１２〜３０を合せて溶媒を減圧下に除き、
無色油状物として標記化合物を得た。　　。

実施例７ （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フェノキ
シ−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）アセトアルデヒドの製造： 反応フラスコに滴下漏斗と乾燥窒素人口／出口バルブを
取付ける。このフラスコに無水塩化メチレン１５０ｍ児
と無水玉酸化クロム（ｖｌ）５．９６ｇを入れる。フラ
スコを窒組で減圧パージし、水浴上約１５℃に冷やす。

フラスコ内を強く撹拌しながらこれに無水ピリジン９．
４６ｇを添加後、混合物を乾燥窒素雰囲気下、雰囲気温
度で３０分間強く撹拌する。窒素雰囲気下、乾燥セライ
ト５．０ｇ。

次いで無水塩化メチレン１８．５Ｊ中（ｌα−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−３β（３α−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−４−フェノキシ−１（Ｅ）−ブ
テン−１−イル）シクロペンタ−２α−イル）−２−エ
タン−１−オール４．７ｇを加える。この溶液を１５〜
２０分間、またはＴＬＣが反応の完結を示すまで撹拌し
、この時点で粉砕硫酸水素ナトリウム・ｌ氷化物１２．
５ｇを加える。更に１５分間強く撹拌後、反応混合物を
濾過し、保持物（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ）を塩化メチレン
で（５０ｍ克Ｘ・３回）洗う。塩化メチレン溶液を合せ
て水で−１（５０ＪＸ３回）洗い、水層を塩化メチレン
（２５ｎ＋ｊｌ、Ｘ２回）逆抽出する。乾燥（無水硫酸
ナトリウム）塩化メチレン溶液を減圧下に蒸発させて標
記化合物を得た。その’Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを
次に示す。

δ　ｐｐｍ ７．２８　　　　　　　２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．５Ｈｚ
、　　Ｈ−１９６，８６−８，９８３Ｈ，ｍ、　　Ｈ−
１８，２０５，４６〜５．７３　　　２Ｈ，ｍ、　　Ｈ
−１３〜１４４．９５　　　　　　　　ｍ、　　Ｉ−Ｔ
−２’　　ＴＨＰ４．８０　　　　　　　　　ｍ、　　
Ｈ−２’　　ＴＨＰ４．６７　　　　　　　　ｍ、　　
Ｈ−２’　　ＴＨＰ３．８ｇ　　　　　　　　２Ｈ，ｍ
、Ｈ−６’　　ＴＨＰ３．４７　　　　　　　２Ｈ，ｍ
、　　Ｈ−６°　ＴＨＰＯ，８９９Ｈ，ｓ、　ｔ−ブチ
ル ０．５　　　　　　　ｓ、シリルメチル０７　　　　　
　ｓ、シリルメチル ３．９−４．１５　　　３　Ｈ，ｍ、　Ｈ−１１，１，
６４，２３１Ｈ，ｍ、　Ｈ−９ ４，５０１Ｈ，ｍ、　Ｈ−１５ ９，７５１Ｉ−１９ｍ、　Ｈ−６ 前記実施例５および６で製せられた化合物を上記同様に
処理し、それぞれ対応する下記アセトアルデヒド化合物
に変換した゛ （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｍ＝
トリフルオロメメチフエノキシ）〜１（Ｅ）−ブテン−
１−イル）−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデ
ヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（ｍ
−フルオロフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル
）−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−プチルジメチルシリルオキシー４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（ｏ
−フルオロフェノキシ）７１　（Ｅ）−ブテン−１−イ
ル）−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α〜（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４．　＝　
（ｐ−フルオロフェノキシ）−１（Ｆ、）−ブテン−１
−イル）−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒ
ド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−−（ｐ
−クロロフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（ｏ
−クロロフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（ｍ
−クロロフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンター２α−イル）アセトアルデヒド （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｍ−
ブロモフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（ｏ
−ブロモフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシー４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｐ−
ブロモフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （ｌα−ｔ−ブチルジメチルソリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−’４−　（
ｐ−メチルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル
）−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）＝４−　（ｏ
−メチルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド ゛（１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（
ｍ−メチルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン、−１−イ
ル）−シクロペンター２α−イル）アセトアルデヒド ′　　　　　　　　　　　（１α−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−４，−（ｍ−メトキシフェノキシ）−１
（Ｅ）−ブテン−１−イル）−シクロペンタ−２α−イ
ル）アセトアルデヒド （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｏ−
メトキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンター２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｐ−
メトキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンター２α−イル）アセトアルデヒド 実施例８ （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）＝４−フェノキ
シ−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）アセトアルデヒドの製造： 前記実施例４のメチルエステル体から直接標記アルデヒ
ド体を次に示す別法により製造することができる。

撹拌機と隔壁／窒素／減圧のための入口を備えた丸底フ
ラスコに、（ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β
（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４
−フェノキシ−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペ
ンタ−２α−イル）酢酸メチル０．１００ｇを秤り込む
。トルエンＩＪを加え、この系を窒素で５回減圧パージ
する。この溶液をドライアイス／イソプロパツール浴上
で冷却し、トルエン中水素化アルミニウムジイソブチル
１Ｍ溶液０．３２４ｍ１．を約８分間にわたって滴下す
る。この溶液を窒素雰囲気下、−７８℃で２時間撹拌後
、ジエチルエーテル１０ｍ、Ｅで希釈する。冷浴を除き
、飽和塩化アンモニウム水溶液４ｍ、Ｍを加え、この溶
液を３０分間強く撹拌後、７ロー セライトに通してア過する。水層をジエチルエーテル檜
抽出し、抽出物を合せて乾燥し、減圧下に溶媒を除き、
油状物として標記アルデヒドを得る。

前記実施例４で製せられた他のメチルエステル体を上記
のように処理し、それぞれその対応する下記ナルデヒド
体に変換した。

（１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒト台ピランー２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｐ−
へキシルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｏ−
へキシルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α′−（
テトラ←ドロピランー２−イルオキシ）−３β＝（３α
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｍ
−ヘギシルフエノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル
）−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｍ−
ヘキシルオキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−
イル）−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｏ−
ヘキシルオキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−
イル）−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｐ−
へキシルオキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−
イル）−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド 実施例９ （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フェノギ
ン−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）ブタ−３−イン−２−オールの製造： 等圧滴下漏斗と乾燥窒素人口／出口バルブを備えた反応
フラスコに、無水塩化メヂレン３０ｍ、１中（ｌα−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシー４α−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−４−フェノキシ−１（Ｅ
）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イル）ア
セトアルデヒド４６５ｇ（７，９ミリモル）を入れる。

このフラスコを乾燥窒素で減圧パージし、強く撹拌しな
がら約１５℃に冷却する。この溶液にテトラヒドロフラ
ン中塩化エチニルマグネシウム１．２５Ｍ溶液９，０ｍ
ｆｌを添加後、容器内を雰囲気温度で５〜１０分間また
はＴＬＣで監視して反応が完結するまで撹拌する。次い
で塩化メヂレン３０ｍ克およびｒ過した加温（３５℃）
飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍ１を加え、溶液を５
〜１０分間強く撹拌する。

更に５〜ｌＯ分間撹拌しながら温水（３５℃）５０ｍ４
を加える。溶液をｙ過し、保持物（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ
）を塩化メチレン５０＋ｎ４で洗い、水層を塩化メチレ
ンで（１５ｍｊｉｊｘ２回）抽出する。塩化メチレン抽
出物を合せて水１００ｍ４と混合し、塩化メチレン層を
除いて水層を塩化メチレン２０ｍＪｌで逆抽出する。塩
化メチレン溶液を合せて無水硫酸す１トリウムで乾燥、
Ｉ過し、減圧下に溶媒を除き、油状残留物として標記化
合物を得た。

次の方法で各異性体に分割する：上記油状物をヘキサン
で充填したシリカゲルカラム上で、クロマトグラフィー
に付し、５〜１５％酢酸エチル／ヘキザン（５％段階で
酢酸エチル濃度を増加）で生成物を溶離する。この分割
方法でそれぞれ立体化学的に純粋なプロパルギルアルコ
ール体を含む分画２種を得る。

（１α、４α−ジヒドロキシ−３β−（３α−ヒドロキ
シ−４−フェノキシ−１（Ｅ）−ブテン−ｌ−イル）シ
クロペンタ−２α−イル）−１−ブタ−３−イン−２−
オールの純粋であるが分割されていない２種の異性体、
およびそのクロマトグラフィーによる分割後の各異性体
２種の１３０−　ＮＭＲスペクトルを測定した。ＮＭＲ
スペクトル測定前にＣ−９、Ｃ−１１およびＣ−１５位
の保護基を酸で加水分解する。加水分解は後記実施例１
７の条件と試剤を用い酢酸で行なう　（またこの目的の
ために後記実施例１８の条件と試剤を用いることもでき
る）。スペクトルの測定はプルカー（Ｂ　ｒｕｋｅｒ）
ＷＭ３００スペクトロメータを用い、ＣＤＣｌ２３／Ｃ
Ｄ３０Ｄ中、測定周波数７５．４７３ＭＨｚ、スペクト
ル幅１８，５００ｊ（ｚ、フリップ角４０°で測定した
。１６にのデータと３２Ｋまでのゼロフィリングを行い
、線幅１．ＯＨｚになるウィンドウ処理を行った。得ら
れた周波数領域スペクトルのデジタル分解能は０．Ｏ３
ｐｐｍである。すべてのスペクトルのための内部標準物
質としてテトラメチルシランを使用した。

得られたスペクトルデータを下表に示す。化合物の各炭
素について化学シフトが得られる。番号１〜１６は式（
Ｉ）に関する特定の当該炭素を意味する。番号１７〜２
０はフェノキシ部分のそれぞれ酸素置換位置、オルト、
メタおよびパラ位置の炭素を意味する。この実施例にお
いて、最初の炭素３個は存在しないので化学シフトは記
録されない。これを文字ＮＡ（ｎｏｔ　ａｐｐｌｉｃａ
ｂｌｅ）で表わす。

分割した異性体は、単なる同定の目的で異性体１および
２と命名する。

異性体混合物 １、　　ＮＡ　　　　　　　　　、、６．　６０．．６
５．　６１．３７２、　、　ＮＡ　　　　　　　　　７
．　３４．２８．　３５．７１３、　　ＮＡ　　　　　
　　　　８．　４５．４２．　４７．３３４．７２．６
ｇ、７３．３９　　　　９゜７１．８４，７１．９８５
．８４．３８．．８５．１７　　　１０．４２．ｌＯ，
４２，１９１１，７６，８Ｂ、７６．９５　　　１６．
７１．６５゜１２．５５．４７，５５．７６　　　１７
．．１５ｇ、５．８＾　　　　　　　　　　１３．１：
（０，８９１８，１１４，７５１４，１３４，８６，１
３４，９５１９，１２９，５８１５，７０，９０，７０
，９７２０，，１２１，２０異性体１ １、　ＮＡ　　　６．６０．６９　１１．７７．０３２
、　ＮＡ　　　７．３４．２０　１２．５５．６４３、
　ＮＡ　　　８．４５．５５　１３．１３０．７０４．
７３．３６　　９．７１．８９　１４，１３４．９２５
．８４．２７　１０．４２．ｏｌ　　１５．７０．９２
１６、７１．６４− １７、１．５８．５４ １８、１１４．７０ １９、１２９．５６ ２０、１２１．２０ 異性体２ １、　ＮＡ　　　６．、６Ｌ、３６　１１．７６．８５
２、　ＮＡ　　　７．３５．７１　１２．５５．８２３
、　ＮＡ　　　８．４７．４３　１３．１３０．８６４
．７２．５４　　９．７１．９１　１４．１３４．８６
５．８５．１８　１０．４２．１０　１５．７０．８７
１６、７１．６６ １７、１５８．５７ １ｇ、　１１４．７５ １９、１２９．５６ ２０、１２１．２１ 前記実施例７および８で製せられたアセトアルデヒド体
に、上記と同様の試剤と条件を適用し、クロマトグラフ
ィーによる分割を反復適用して対応するアルコール体に
変換し、次いで各立体異性体に分割した。これらの化合
物を次に示すｊ（ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
３β−（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ）−１（
Ｅ）−ブテン−１−イル）−シクロペンタ−２′ａ−イ
ル）−１−ブタ−３−イン−２−オール（Ｉα−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒト□
ロピランー２−イルオキシ）−４−（ｍ−フルオロフェ
ノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−シクロペン
タ−２α−イル）−１−ブタ−３−イン−２−オール　
　　　゛（ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４
α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−
（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４
−（ｏ−フルオロフェノキい−１（Ｅ）−ブテン−１−
イル）−シダロペンター２α−イル）−１＝８４＝ 一ブター３−インー２−オール （１α］ドブチルジメチルシリルオキシ−４α−（゛テ
トラヒドロ゛ピランー２−イルオキシ）−３β−（３α
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｐ
−フルオロフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル
）−シクロペンタ−２α−イル）−１−ブタ−３−イン
−２−オール （１α−ｔニブチルジメチルシリルオキシ−−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−（テ
トラヒ′ドロピランー２ーイルオキシ）−４−（ｐ−ク
ロロフェノキシ）−１　（Ｅ）−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）−１−ブタ−３−イン−２
−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｏ−
クロロフェノキシ）’−　１　（Ｅ）−ツブテン−１ー
イル）−シクロペンタ−２α−イル）■ーブター３ーイ
ンー２ーオール （１α」ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｍ−
クロロフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２−
オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（ｍ
−ブロモフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２
−オール （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（ｏ
−ブロモフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２
−オール （Ｉα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｐ−
ブロモフェノキシ）−＋　（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−フクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２
−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシー４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（ｐ
−メチルフェノキシ）−１’（Ｅ）−ブテン−１−イル
）−シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−
２−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（ｏ
−メチルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−フクロペンタ−２α−イル）Ｉ−ブタ−３−イン−２
−オール （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α〜（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｍ−
メチルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−ブー８フー ター３−イン−２−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（ｍ
−メトキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル
）−シクロペンタ−２α−イル）ｌ−ブタ−３−イン−
２−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｏ−
メトキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンター２α−イル）１−ブタ−３−イン−２
−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｐ−
メトキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）ｌ−ブタ−３−イン−２
−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−８８
＝ −（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（
３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，
−（ｐ−ヘキシルフェノキシ）−］　（Ｅ）−ブテン−
１−イル）−シクロペンタ−２α−イル）Ｉ−ブタ−３
−イン−２−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｏ−
ヘキシルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２
−オール （１α−１−ブチルジメチルシリルオキシー４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｍ−
ヘキシルフェノキン）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）ｌ−ブタ−３−イン−２
−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（ｍ
−へキシルオキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテンー１
−イル）−シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−
イン−２−オール （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｏ−
へキシルオキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−
イル）−シクロペンタ−２α−イル）ｌ−ブタ−３−イ
ン−２−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラ゛ヒドロピランー２−イルオキシ）−４−（＋
）−へキシルオキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−
１−イル）−シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３
−イン−２−オール 実施例１Ｏ （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α。　　
　　　　　　　　−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−３β（３α−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−４−フェノキシ−１（Ｅ）−ブテン−１−イ
ル）シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−３，４
−ジエン酸エヂルの製造： 三頚フラスコに窒素導入針、等圧部下漏斗およびコール
ドフィンガー型冷却器付属の減圧型蒸留ヘッドを取付け
る。オルト酢酸トリエチル１８ｒｎｆｌに（ｌα−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−４−フェノキシ−１（Ｅ）
−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イル）−１
−ブタ−３−イン−２−オールの１種の異性体３．１８
ｇを溶解し、この溶液に氷酢酸０．１８Ｊを加え、反応
容器に導入する。溶液に乾燥窒素を吹き込み、撹拌しな
がら１７０〜１７５℃の油浴上で加熱する。

この溶液に、更に氷酢酸０　、１　ｍｆｌとオルト酢酸
トリエチル６．０ｍｊｊを３０〜３５分間にわたって加
える。反応系からオルト酢酸トリエチル−エタノール−
酢酸６ｍ夕を留去後、熱時反応溶液を第２のフラスコに
移し、反応溶液にトルエン１２．０ｍＬを加える。試剤
を減圧下に留去して油状物を得る。油状物にトルエンを
加えた後、減圧下にトルエンを除き、次に示す’Ｈ？　
ＮＭＲスペクトルデータろ有する標記化合物を得た： 炙」皿 ？、２８　　　　　２　Ｈ，：ｔ’１　Ｊ　＝７．５Ｈ
ｚ、Ｈ−１９６，８６−６，９８３Ｈ，、ｍ、　Ｈ−１
８，、２０５，４：３−５．８２　　２Ｈ，ｍ、　Ｈ−
１３〜１４４．９８ｍ、Ｈ−２°　ＴＨＰ ４．８１　　　　　　　ｍ、　Ｈ−２’　ＴＨＰ４．６
７　　　　　　　ｍ、　Ｈ−２’　ＴＨＰ３．８８　　
　　　２　Ｈ，、ｍ、　Ｈ−５°　ＴＩ（Ｐ３．４７　
　　、　　　２Ｈ，ｍ、　Ｈ−６’　ＴＨＰＯ，８９９
Ｈ，ｓ、　ｔ−ブチル ０．５　　　　　　　ｓ、シリルメチル０、７　　　　
　　　ｓ、シリルメチル３．９〜４．１５　　　３Ｈ，
ｍ、　Ｈ−１１，１６４，１９１Ｈ，ｍ、’　Ｈ−９ ４，５２１Ｈ，ｍ、　Ｈ−１５ ５，２２２Ｈ，ｍ、　Ｈ−４，６ ４，１３２Ｈ，、ｑ　Ｊ＝７．０．０ＣＨｔ３．０１　
　　　　　　２Ｈ，ｍ、　　Ｈ−３１，２７２Ｈ，ｍ、
　　ＣＨｓ 次いでこの粗アレニルエステル体をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサンないし５０％酢酸エチ
ル／ヘキサンの勾配溶離剤で溶離し、プロパルギルアル
コール前駆体からアレン化合物を分離した。

前記実施例７または８で製せられた化合物の各異性体も
しくは未分割の混合物を、前記同様の方法で処理して転
位させ、対応する下記ジエン酸エステル体を得た： （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｍ−
）リフルオロメチルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−
１−イル）−シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ
−３，４−ジエン酸エチル（ｌα−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−４−（ｍ−フルオロフェノキシ）−１（
Ｅ）−ブテン−１−イル）−シクロペンタ−２α−イル
）１−６−ヘキサ−３，４−ジエン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｏ−
フルオロフェノキノ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）■−６−ヘキザー３．４
−ジエン酸エチル （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｐ−
フルオロフェノキシ）−＋　（Ｅ）−ブテン−１−イル
）−シクロペンタ−２α−イル）ｌ−６−ヘキサ−３，
４−ジエン酸エチル （１α−ｔ−プチルジメチルシリルオキシー４α−（テ
トラヒドロビランン−２−イルオキシ）−３β−（３α
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｐ
−クロロフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）■−６−ヘキザー３，４
−ジエン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｏ−
クロロフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）ｌ−６＝ヘキザ−３，４−
ジエン酸エチル （１α−ｔ−プチルジメチルシリルオキンー４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｍ−
クロロフェノキシ）−＋　（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンター２α−イル）■−６−ヘギザー３．４
−ジエン酸エチル （１α−ｔ−プチルジメチルシリルオキシー４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（ｍ
−ブロモフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）ｌ−６−ヘキサ−３，４
−ジエン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α＝９５
− −（テトラヒドロピラン−２〜イルオキシ）−３β−（
３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−
（ｏ−ブロモフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イ
ル）−シクロペンタ−２α−イル）ｌ−６−ヘキサ−３
，４−ジエン酸エチル （Ｉα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｐ−
ブロモフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−
シクロペンター２α−イル）■−６−へギザ−３，４−
ジエン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（ｐ
−メチルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）１−６−へギザ−３，４
−ジエン酸エチル （Ｉα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシー４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−　４．−　
（ｏ−メチルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イ
ル）−シクロペンタ−２α−イル）ｌ−６−ヘキサ−３
，４−ジエン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｍ−
メチルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）ｌ−６−ヘキサ−３，４−
ジエン酸エチル （Ｉα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシー４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｍ−
メトキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンター２α−イル）Ｉ−６−ヘキサ−３，４
−ジエン酸エチル （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｏ−
メトキンフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）１−６−へギザ−３，４
−ジエン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｐ−
メトキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−３，４
−ジエン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｐ−
へキシルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−３，４
−ジエン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ〜４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（ｏ
−へキシルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブチ♂　　　　　
　　　　　シーｌ−イル）−シクロペンター２α−イル
）１−６−へギザ−３，４−ジエン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α＝（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｍ−
へキシルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−３，４
−ジエン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｍ−
へキシルオキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−
イル）−シクロペンタ−２α−イル）ｌ−６−ヘキサ−
３，４−ジエン酸エチル（１α−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−４−（ｏ−へキシルオキシフェノキシ）−
１（Ｅ）−ブテンー１−イル）−シクロペンタ−２α−
イル）ｌ−６−ヘキサ−３，４−ジエン酸エチル（ｌα
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｐ−へキシ
ルオキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−ｌ−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）ｌ−６−ヘキサ−３，４
−ジエン酸エチル実施例１１ （ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フェノキ
シ−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）−６−ヘキサ−３，４−ジニンーｌ−オールの
製造： 温度計、等圧部下漏斗、乾燥窒素導入口および減圧用出
口を備えた三頚反応フラスコに、無水ジエチルエーテル
６２．５ｍ、Ｅを加え、反応系を乾燥窒素でパージする
。乾燥窒素雰囲気下、撹拌しながら粉末水素化アルミニ
ウムリチウム０．３２ｇを少量づつ加える。この溶液を
霧囲気温度で１５〜２０分間撹拌し、約１０℃に冷却す
る。無水ジエチルエーテル２３．５ｍ、Ｍ中（１α−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（テトラヒド
ロ−１＋１（１− ピラン−２−イルオキシ）−４−フェノキシ−１（Ｅ）
−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イル）−６
−ヘキサ−３，４−ジエン酸エチル６．５６ｇの溶液を
、温度が１０−１５℃に保持されるような速度で添加す
る。混合物を、還元が完結するまで室温で撹拌し、再び
約ｌθ℃に冷却し、アセトン３．０ｍｊｉｊを約１５分
間にわたって加えた後、反応容器内を更に１５分間撹拌
する。飽和酒石酸ナトリウムカリリム水溶液２．５Ｊを
滴下する。水素ガスが放出されなくなったとき、更に飽
和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液２９．０Ｊを加える
（反応容器内は雰囲気温度である）。水層を回収して酢
酸エチルで（２５ｍｊｉｊＸ２回）抽出する。エーテル
および酢酸エチル抽出物を合せて水３５ｍ児で洗う。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下に濃
縮し、次の’Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを有する標記
アルコール体を得た：炙」匣 ７．２１１　　　　　２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　
Ｈ−１９６，８６＝６．９８　　３Ｈ，ｍ、　Ｈ−１８
，２０５．４６〜５．８３　　　２Ｈ，、ｍ、　　Ｈ−
１３〜１４４．９６　　　　　　　　　ｍ、Ｈ−２’　
　ＴＨＰ４．８２　　　　　　　　ｍ、　　Ｈ−２’　
　ＴＨＰ４．６７　　　　　　　　ｍ、Ｈ−，２°　Ｔ
ＨＰ３．８８　　　　　　　２　Ｈ，ｍ、　　Ｈ−６°
　Ｔ　ＨＰ３．４７　　　　　　　２Ｔ−Ｔ、　ｍ、　
　Ｈ−６’　　ＴＩ−ＴＰＯ，８９９Ｈ，ｓ、　ｔ−ブ
チル ０５　　　　　　ｓ、シリルメチル ０．７　　　　　　　ｓ、シリルメチル３．９〜４．１
５　　　３Ｈ，ｍ、　Ｈ−Ｉｌ、　１６４．１９　　　
　　　１　Ｈ，ｍ、　Ｈ−９４，５２１Ｈ，ｍ、　Ｈ−
１５ ３，６７、２Ｈ，ｔ、　、ｌ−０，Ｈ−２５，０８１Ｈ
，ｍ、　Ｈ−４ ５，１，ＯＩ　Ｈ，ｍ、　Ｈ−６ 前記実施例１０で製せられたジエン酸エステルを同様の
試剤および条件で還元し、対応するアルコール体を得た
。

実施例１２ （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フェノキ
シ−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）−６−（１−メタンスルホニルオキシ）へキサ
−３，４−ジエンの製造。

窒素導入口／排出口バルブと機械的撹拌器を取付けた反
応フラスコに、無水塩化メチレン６７ｍ！中（ｌα−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−４−フェノキシ−１（Ｅ
）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イル）−
６−ヘキサ−３，４−ジエン−１−オール７．２４ｇを
加える。これに無水トリエチルアミン６．７ｍｆｌを加
え、このとき反応系を乾燥窒素でパージし、約−３０℃
に冷却、する。これに無水塩化メチレン１３．５ｍＪＪ
中塩化メタンスルホニル２．３５ｇを、反応溶液が最初
の温度に保持されるように１５〜２０分間にわたって加
える。反応が完結するまで（約３０分間）撹拌する。冷
浴を取除き、トリエチルアミン２．０ｍ克の塩化メチレ
ン２０ｍ℃溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
２０Ｊを加える。塩化メチレン層を回収し、水層を塩化
メチレンで（５０Ｊ×２回）抽出する。塩化メチレン抽
出物を合せて飽和炭酸水素ナトリウム（１：１　　（ｖ
：ｖ））２０ｍえで洗う。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を除き、次に示す’Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルデータを有する標記化合物を得た：堕」胆 ’１．２１（、２Ｈ，ｔｔ　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　Ｈ−１
９６，８６〜６．９８　　３　Ｈ，ｍ、　Ｈ−１８，２
０５，４６〜５．８３　　２．１（、ｍ、Ｉ（Ｉ（−１
３〜１４　　　　。

４．９６　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ、　　　
Ｉ（−２’　　　ＴＨＰ４．８１　　　　　　　ｍ、　
Ｉ］−２’　−Ｔ−ＨＦ２．６７　　、　　、　　　ｍ
、　Ｈ−２’　　ＴＨＰ３．８ｇ　　　　　　２Ｈ，ｍ
、　Ｈ−６’　ＴＨＰ３．４７　　　　　２　Ｈ，ｍ、
　Ｈ−６°　ＴＨＰＯ，８９９Ｈ’、　ｓ、　ｔ−ブチ
ル ０．５　　　　　　　ｓ、シリルメチル０．７　　　　
　　　ｓ、　シリルメチル３．９〜４．Ｌ５　　　　３
　Ｈ，ｍ、Ｈ−１１，１６４，１９ｌＨ，ｍ、　　Ｈ−
９ ４、，５２、、Ｉ　Ｈ，ｍ、　　Ｈ−１５４，２３２Ｈ
，ｔ、　　Ｊ＝６．　　Ｈ−２５，０４１Ｈ，ｍ、　　
Ｈ−４ ５，１３１Ｈ，ｍ、　　Ｈ−６ ２，９８３Ｈ，ｓ、　　ＳＯ，Ｍｅ 前記実施例１１の方法により製せられた他のジエノール
類を上記のように処理し、対応するメシレート類に変換
した。

実施例１３ （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フェノキ
シ−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）−６−ヘキサ−３，４−ジニノーｌ−ニトリル
の製造： 乾燥窒素導入口／排出口バルブを備えたフラスコに、シ
アン化カリウム４．７ｇと無水ジメチルスルホキシド１
６．５ｍｌを入れ、これを乾燥窒素雰囲気下、７５〜８
０℃で約３０分撹拌する。これに無水ジメチルスルホキ
シド２０ｍ１中（１α−ｔ−プチルジメチルシリ卯オキ
シ−４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
３β（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−４−フェノキシ−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）シク
ロペンタ−２α−イル）−６−（１−メタンスルホニル
オキシ）−ヘキサ−３，４−ジエン８．１３ｇを、一度
に加える。６０〜８０℃の浴上、約６０分間反応させて
反応を完結する。反応溶液を約４０℃に冷却し、塩化メ
チレン５Ｊを加える。混合物を更に雰囲気温度に冷却し
、塩化メチレン１’２０＋ｎ４を含む分液漏斗に移す。

反応フラスコ内容を塩化メチレンで洗い、洗液を抽出漏
斗に移す。粗ニトリル体の塩化メチレン溶液を水１６０
’ｍＪｌと共に振盪後、水性の上層を回収し、塩化メチ
レンで（４０ｍｆｌｘ３回）抽出する。塩化メチレン抽
出物を、　　　　　　　　　　合せて水１２０ｍ！で洗
う。水層を合せて再び塩化メチレン４０ｍ、ｌで抽出す
る。すべ゛ての塩化メチレン抽出物を合せて無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、？過し、減圧下に溶媒を除き、標記化
合物を得た。

この粗ニトリル体を更にシリカゲルカラムに通し、ヘキ
サン１５０％酢酸エチル−ヘキサン勾配溶離剤で溶離し
て精製し、次に示す’Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを有
する標記化合物の分画を得た。

炙」匣 ７．２ｇ　　　　　　２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　
Ｈ−１９６，８６−６，９８３Ｈ，ｍ、　Ｈ−１８，２
０５，４６〜５．８３　　２　Ｈ、、ｍ、　Ｈ−１３−
１４４，９６ｍ、Ｈ−２°　Ｔ　Ｈｐ ４．８２　　　　　　　ｍ、　Ｈ−２’　ＴＨＰ４．６
７ｍ、Ｈ−２°　ＴＨＰ ３．８８２Ｈ，ｍ、　Ｈ−６’　ＴＨＰ３．４７　　　
　　２Ｈ，ｍ、　Ｈ−６°　ＴＨＰＯ，８９９Ｈ，ｓ、
　ｔ−ブチル ０．５　　　　　　　ｓ、シリルメチル０．７　　　　
　　　ｓ、シリルメチル３．９−４．Ｌ５　　　３Ｈ，
ｍ、　Ｈ−１１，１６４，１９１Ｈ，ｍ、　Ｈ−９ ４，５２１Ｈ，ｍ、　Ｈ−１５ −’１０７− 前記実施例１２で製せられた他のメシレート類または同
様のスルホニルエステル体を、上記方法で処理してそれ
ぞれ次に示す化合物に変換した：（１α−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｍ−）リフルオロメチルフ
ェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−シクロペ
ンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−３，４−ジェノ−１
−ニトリル（１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β
−（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
４−（ｍ−フルオロフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−
１−イル）−シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ
−３，４−ジェノ−１−ニトリル（ｌα−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｏ−フルオロフェノキシ）
’−’１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−シクロペンタ−
２α−イル）−〇１０ｓ− 一ヘキサー３．４−ジェノー１−二トリル（１α−ｔ−
プチルジメチルシリルオキシー４α−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｐ−・フルオロフ
ェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−ｌニイル）−シクロペ
ンター２α−イル）−６−ヘキサ−３，４−ジエノー１
−ニトリル（１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β
−（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
４−（ｐ−クロロフェノキシ）−”　１　（Ｅ）−ブテ
ン−１−イル）−シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘ
キサ−３，４−ジェノ−１−ニトリル（１α−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−３β−（３′α−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−４，−’（ｏ−クロロフェ
ノキシ）’−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−シクロペ
ンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−３，４−ジェノ−１
−ニトリル（１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β
−（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
４，−（ｍ−クロロフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−
１−イル）−シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ
−３，４−ジェノ−１−ニトリル（１α−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｍ−ブロモフェノキシ）−
１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−シクロペンタ−２α−
イル）−６−ヘキサ−３，４−ジェノ−１−ニトリル（
ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｏ−ブ
ロモフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−３，４−ジェ
ノ−１−ニトリル（１α−ｔ−プチルジメチルシリルオ
キシー４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−３β−（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−４−（ｐ−ブロモフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテ
ン−１−イル）−シクロペンタ−２α−イル）−６−へ
ギザ−３，４−ジエノー１−ニトリル（１α−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−４−（ｐ−メチルフェノキシ
）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−シクロペンタ−２
α〜イル）−６−ヘキサ−３，４−ジェノ−１−ニトリ
ル（ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｏ
−メチルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）
−シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−３，４−
ジェノ−１−ニトリル（１α−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−４−（ｍ−メチルフェノキシ）−１（Ｅ）−
ブテン−１−イル）−シクロペンタ−２α−イル）−６
−ヘキサ−３，４−ジェノ−１−ニトリル（１α−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｍ−メトキシフェ
ノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−シクロペン
タ−２α−イル）−６−へギザ−３，４−ジエノー１−
ニトリル（ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４
α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−
（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４
，−（ｏ−メトキシフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−
１−イル）−シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ
−３，４−ジェノ−１−ニトリル（ｌα−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（ｐ−メトキシフェノキシ）
−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）〜シクロペンター２α
−イル）−６＝ヘキサ−３，４−ジェノ−１−ニトリル
（ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，−（ｐ
−ヘキシルフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル
）−シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−３，４
−ジェノ−１−ニトリル（ｌα−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−４−（ｏ−へキシルフェノキシ）−１（Ｅ
）−ブテン−１−イル）−シクロペンタ−２α−イル）
−６−ヘキサ−３，４−ジェノ−１−ニトリル（１α−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｍ−ヘキシル
フェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−シクロ
ペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−３，４−ジェノ−
１−ニトリル（ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３
β−（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−４−（ｍ−ヘキシルオキシフェノキシ）−１（Ｅ）−
ブテン−１−イル）−シクロペンタ−２α−イル）−６
−ヘキサ−３，４−ジェノ−１−ニトリル（ｌα−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−４−（ｏ−へキシルオキ
シフェノキシ）−１（Ｅ）−ブテン−１−イル）−シク
ロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−３，４−ジェノ
−１−ニトリル（ｌα−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
３β−（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）−４，−（ｐ−へキシルオキシフェノキシ）−１（Ｅ
）−ブテン−１−イル）−シクロペンタ−２α−イル）
−６−ヘキサ−３，４−ジェノ−１−ニトリル実施例１
４ ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テロ　　
　　　　　　　　　トラヒドロピラン−２−イルオキシ
）−１６−ジェノキシー１７．１８，１９．２０−テト
ラノルプロスタ−４，，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メ
チルの製造： 冷却器と窒素導入口／排出口バルブを備えた反応フラス
コに、ｌ−ニトリル体（実施例１３の生成物）３．４７
ｇの２−メトキシエタノール３７．０ｍａｌ溶液を入れ
る。これに水酸化カリウム０．９ｇの水３．１ｍｆｌ溶
液を添加後、この系を乾燥窒素で減圧パージする。混合
物を窒素雰囲気下に約６３時間加熱還流する。反応混合
物を約５０〜６０℃に冷却し、減圧下に溶媒を除く。残
留物を水５゜Ｏｎ＋４に溶解し、等圧部下漏斗とｐＨ電
極を備えた反応フラスコに移す。この溶液を５〜１０℃
に冷却し、溶液のＩＩ）Ｈが約２となるまで冷（，１０
０Ｃ）水性塩酸（水２部に対して濃塩酸１部）を加える
。

酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１）２０ｍ４を加
え、この系を雰囲気温度で撹拌する。水層を回収し、更
に酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１）で（２０ｍ
！×２回）抽出する。有機層を合せて水で（５ｍｊ２．
Ｘ２回）洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、デ過する。

減圧下に溶媒を除き、粗残留物として標記酸を得た。

一１’１５− この時点で酸を抽出、クロマトグラフィーなどのような
通常の方法で回収、精製する゛ことができる。酸生成物
は下記”Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを有する。

Ｌ」脛 ７．２８　　　、　　　２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝’７．５Ｈｚ
、　Ｈ−１９６，８６〜８．９８　　３Ｈ；　ｍ、　Ｈ
−１８，２０５，４６〜５．８７　　　２Ｈ，ｍ、　Ｈ
−１３〜’１４４．９５　　　　　　　ｍ、　Ｈ−２’
　　ＴＨＰ４．８５　　　　’　　　ｍ、　Ｈ−２’　
ＴＨＰ４．６７ｍ、Ｈ−２°　ＴＨＰ ３．８８　　’　　　　　２Ｈ，ｍ、　Ｈ−６’　　Ｔ
ＨＰ３．４７　　　　　　２Ｈ，ｍ、　Ｈ−’６’　　
ＴＨＰ３．９〜４．１５　　　３Ｈ，ｍ、　Ｈ”ｌｌ、
　１６　′４．１９　　　　　　１　Ｈ，ｍ、ロー９　
　・４．５２　　　　　　　ｉ　Ｈ，ｉｎ、　Ｈ−Ｌ５
しかし精製することなく、上記粗酸生成物を次のように
処理してもよい。□すなわちこの粗１４ジメチルホルム
アミドＣ５ｍｆｌで反応フラスコに移す。この溶液に粉
末炭酸水素ナトリウムＩ’、’６’５ｇ。

次いでヨウ化メチル２．９ｇを加える。

この溶液を４５℃で４８時間またはエステル形成が完結
するまで撹拌する。反応混合物をセライトを介してｒ遇
する。ｙ過ケーキを塩化メチレン５０ｍ児で洗い、有機
溶媒を合せて減圧下に蒸発させて油水残留物を得る。残
留物を塩化メチレン６５Ｊに溶解し、水洗（１５ｍ克×
２回）する。水層を塩化メチレンで逆抽出し、前の塩化
メチレン溶液と合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥、デ過
する。溶媒を除いて得られた粗メチルエステル体をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製する。クロマトグラフ
ィーによる精製は、ヘキサン１５０％酢酸エチル−ヘキ
サン勾配溶離剤、７５％酢酸エチル−ヘキサンおよび必
要に応じて最終的に酢酸エチルを用いて行なう。純メチ
ルエステル体を含む分画を合せて減圧下に溶媒を除き、
次に示す’ｆ（・ＮＭＲスペクトルデータを有する標記
化合物を得た： 炙」匹 ？、２８　　　”　　　　２　Ｈ，ｔ、　’Ｊ　＝７．
５Ｈｚ、會二１９６．８６−６．９８　　　３　Ｉ−Ｌ
　　ｍ、　　Ｈ−１８，２０５，４６〜５．８３　　　
２Ｉ−Ｔ、ｍ、Ｈ−１３〜１．４４．９６　　　　　　
　　ｍ、　　ｌ−１−２°　ＴＨＰ４．７９　　　　　
　　　ｍ、Ｈ−２’　　ＴＩ−ＩＦ５．７０ｍ、Ｈ−２
°　ＴＨＰ ３．８８　　　　　　　２１−Ｉ、　ｍ、　　Ｔ（−６
’　　ＴＨＰ３．４７　　　　　　　２Ｈ，ｍ、　　Ｈ
−６’　　ＴＩ−ＴＰ３．９−４．１５　　　　３　Ｈ
，ｍ、　　Ｈ−１１，１６４，２３１Ｈ，ｍ、Ｈ−９ ４，５２１１−Ｔ、　　ｍ、　　Ｈ−１５３，６７３Ｈ
２ｓ、　　ＯＭｅ 前記実施例１３で製せられた他のニトリル化合物を、上
記方法に従って処理してそれぞれ次に示す対応する９−
ヒドロキシジエン酸メチルエステル体に変換した・ ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−トリフルオ
ロフルオロフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタ−４，，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メ
チル ９α−ヒドロギン−１１α、１５α−ビス〜（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−フルオロフ
ェノキシ−１７，＋　８．１９．２０−テトラノルプロ
スタ−４，５，１３（Ｅ）−１−リエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α、＋５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−フルオロフ
ェノキシ−＋　７．１８，１９．２０−テトラノルプロ
スタ−４，，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−＋ｅ−ｐ−フルオロフ
ェノキシー１７，１８，１９．２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メ　チル ９α−ヒドロキシ−１１α、＋５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−クロロフェ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−クロロフェ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ＝クロロフェ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−ブロモフェ
ノキシ−１７，，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−＋１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−ブロモフェ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル 一’１２［１− ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−ブロモフェ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
ー４．５．＋　３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−メチルフェ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−メチルフェ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，＋　３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−ＩＩα、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）１−１６−ｍ−メチルフ
ェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−メトキシフ
ェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−メトキシフ
ェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，’、５．１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α１１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−ｔｅ−ｐ−メトキシフ
ェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
ター４．５．１３（Ｅ）−１−リエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−ｔｅ−ｐ−一　　　　
　　　　　へキシルフェノキシ−１７，１Ｂ、１９．２
０−テトラノルプロスタ−４，，５，１３（Ｅ）−トリ
エン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−ヘキシルフ
ェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−ヘキシルフ
ェノキシ−１７，１Ｂ、１９．２０−テトラノルプロス
ター４．５．１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−Ｌ６−ｍ−ヘキシルオ
キシフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−ヘキシルオ
キシフェノキシ−１７，１Ｂ、１９．２０−テトラノル
プロスタ−４，５，１，３，（Ｅ）−トリエン酸メチル 、−１２３− ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−ヘキシルオ
キシフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタ−４，５，！　３（Ｅ）＝）リエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−フェノキシ−１
７．１８，１９．２０−テトラノルプロスタ−４，５，
１３（Ｅ）−７）リエン酸９α−ヒドロキシ−１１α、
１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）−，１６−＝ｏ−フルオロフェノキシー１７，１８，
１９．２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）
−トリエン酸９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ
−フルオロフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸９α
−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−フルオロフェノ
キシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸９α−ヒドロキシ−１
１α、１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−１６−ｍ−メチルフェノキシ−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）
−トリエン酸・　９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−
ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６
−ｐ−メチルフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルプロスター４．５．１３（Ｅ）−トリエン酸９
α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ。

メトキシフェノキシ−１７，１８，１９，２，０−テト
ラノルプロスタ−４，，５，１３（Ｅ）−トリエン酸９
α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−メトキシフェ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，，５，１３（Ｅ）−トリエン酸９α−ヒドロキシ
−１１α、１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−１６−ｐ−メトキシフェノキシ−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３
（Ｅ）−トリエン酸実施例１５ ９α−オキソ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−１６−フェノキシ−１７．
１８．１９．２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３
（Ｅ）−トリエン酸メチルの製造：乾燥窒素雰囲気下、
塩化メチレン１００ｍ克中、三酸化クロム２６６ｇの懸
濁液（約−２０℃に冷却）に、固体３．５−ジメチルピ
ラゾール２．５８ｇを加える。−２０°Ｃで約０．５時
間撹拌後、９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−フェ
ノキシ−１７．１８，１９．２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル３３７ｇの塩
化メチ１ノ５０ 約１時間撹拌を続ける。これにシリカゲル５０ｇを加え
、減圧下に溶媒を除く。含浸したシリカゲルを、別にヘ
キサジで調製したシリカゲルカラムの頂部上に仕込む。

ヘキサン中５〜５０％酢酸エチル勾配溶離剤で標記化合
物を回収、分離する。

適当な分画を合せて減圧下に濃縮し、次に示す１Ｈ−　
ＮＭＲスペクトルデータを有する標記化合物を得た： 炙」賄 ７、２８　　　　　　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ，
　Ｈ−１９６、８６−６、９８　　　３Ｈ，　ｍ，　Ｈ
−１８．　２０５、４８　〜５．９５　　　２　Ｈ　、
　ｍ，　Ｉ−Ｉ　−　１３−１４４、９６　　　　　　
　ｍ．　Ｈ−２’　ＴＨＰ４、８２ｍ，Ｈ−２°　Ｔ　
Ｈ　Ｐ ４、６７　　　　　　　ｍ，　Ｈ−２’　ＴＨＰ３、８
８　　　　　　　　　　　　　　　２Ｔ−Ｔ，　　　ｍ
，　　　Ｈ−６’　　　ＴＨＰ３、５０　　　　　　２
Ｈ２ｍ，　Ｈ−６’　ＴＨＰ３、９　〜４．１５　　　
　３Ｈ，　ｍ．　Ｈ−１１．　１６４、１９　　　　　
　　　　　　　　　　　１　　Ｔ−Ｔ，　　ｍ．　　　
１４　　−　　９４、５６　　　　　　　１　Ｈ，　ｍ
，　Ｈ−１５３、６６　　　　　　３Ｈ，　ｓ，　ＯＭ
ｅ上記１６−フェノキシ−置換化合物の代りに実施例１
４で製せられた適当なメチルエステル体または遊離酸を
用い、上記と同様に処理して該実施例１４のすべての化
合物を、それぞれ次に示す対１２７一 応する（、−９オキソ化合物に変換した；９−オキソ−
１１α，＋５α−ビス＝（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１６−ｍ−）リフルオロメチルフエノキシ
ー１　７，１　８，４　９．２　０−テトラノルプロス
タ−４．５．１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−フルオロフェノキ
シ−＋　７．１　８，１　９．２０−テトラノルプロス
タ−４．、５．１　３（Ｅ）−　）リエン酸メチル９ー
オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−１６−ｏ−フルオロフェノキシ−
１　７，１　８，１　９．２０−テトラノルプロスタ−
４．５．１３（Ｅ）−トリエン酸メチル９ーオキソ−１
１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−１６−ｐ−フルオロフェノキシ−１７，１８
．１’９．２０−テトラノルプロスタ−４．５　、　１
．３　（Ｅ）−トリエン酸メチル９−オキソ−ＩＩα１
１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）−１　６−ｐ−クロロフェノキシ−１７．１８，１９
．２０−テトラノルプロスタ−４．５．１３（Ｅ）−ト
リエン酸メチル９ーオキソ−１１α，１５α−ビス＝（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−ク
ロロフェノキシ−１　７．１　８，１　９．２　０−テ
トラノルプロスタ−４．５．１　３（Ｅ）−　）リエン
酸メチル９ーオキソ−１１α，＋５α−ビス−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−クロロフ
ェノキシ−１　７．１　８，１　９．２０−テトラノル
プロスタ−４．５．１３（Ｅ）−トリエン酸メチル９−
オキソ−１１α．１５α−ビス＝（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−１６−ｍ−ブロモフェノキシ−１
　７．１　８，１　９．２　０−テトラノルプロスター
４．５．１　３（Ｅ）−　トリエン酸メチル９−オキソ
−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−１６−ｏ−ブロモフェノキシ−１　７．
１　８，１　９．２０−テトラノルプロスタ−４．５．
１　３（Ｅ）−　トリエン酸メチル９ーオキソ−１１α
，１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−１６−ｐ−プロモフェノキシ−１７，１８，１９
，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ’）−
トリエン酸メチル９−オキソ−１１α、１５α−ビス−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−
メチルフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルプロスタ−４，，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル
９−オキソ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−メチルフェノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル９−オキソ−１１
α、１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１６−ｍ−メチルフェノキシ−１７，１８，，
１９，２０−テトラノルプロスター４．５．１３（Ｅ）
−’）リエン酸メチル９−オキソ−１１α、１５α−ビ
ス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−
ｍ−メトキシフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テ
トラノリ　　　　　　　　　　ルプロスター４．，５．
１３（Ｅ）−トリエン酸メチル９−オキソ−１１α、１
５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−１６−ｏ−メトキシフェノキシ−１７，１Ｂ、１９．
２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリ
エン酸メチル９−オキソ−１１α、１５α−ビス−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−メト
キシフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスター４．．５．１３（Ｅ）−トリエン酸メチル９
−オキソ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−１６−＝ｐ−へキシルフェノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスター４
．５．１３（Ｅ）−トリエン酸メチル９−オキソ−１１
α、１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１６−ｏ−へキシルフェノキシ−１７，１Ｂ、
１９．２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）
−トリエン酸メチル９−オキソ−１１α、１５α−ビス
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ
−ヘキシルフェノキシ−１７，１ｓ、ｔ　９．２０−テ
トラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メ
チル９−オキソ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−１’６−ｍ−ヘキシ−、
−１３１− ルオキシフエノキシー１７，１８，１９．２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１’６−ｏ−へキシルオキシ
フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタ−４，，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α、１５α−ビス＝（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）＝１６−ｐ−へキシルオキシフ
ェノキシ−１７，１Ｂ、１９．２０−テトラノルプロス
タ−４’＋　５、．１３　（Ｅ）−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−フェノキシ−１７．１
８，１９．２０−テトラノルプロスタ＝４．５．１３Ｃ
Ｅ）−）ジェノエート９−オキソ−１１α、１５α−ビ
ス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−
ｏ−フルオロフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テ
トランルプロスター４．５．１３（Ｅ）−）ジェノエー
ト９−オキソ−１１α、１５α−ビス＝（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−ｔｅ−ｐ−フルオロフェノ
キシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３（Ｅ）−トリエノエート９−オキソ−１１
α、１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１６＝ｍ−フルオロフェノキシー１７，１　Ｂ
、１９．２０−テトラノルプロスタ＝４．５．１３（Ｅ
）−）ジェノエート９−オキソ−１１α、１５α−ビス
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ
−メチルフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエノエート９
−オキソ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−１６＝ｐ−メチルフェノキシ−
１７，１Ｂ、１９．２０−テトラノルプロスター４，５
，１３（Ｅ）−）ジェノエート９−オキソ−１１α、１
５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−１６−ｐ−メトキシフェノキシ−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスター４．５，１３（Ｅ）−）ジ
ェノエート９−オキソ−１１α、１５α−ビス−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−メトキ
シフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスター４．５．１３（Ｅ）−トリエノエート９−オキ
ソ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１６−ｐ−メトキシフェノキシ−１７
，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１
３（Ｅ）−）リエノエート実施例１６ ９−オキソ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−フェノキシ−１７．１
８，１９．２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３（
Ｅ）−トリエン酸メチルの製造：９−オキソ−１１α、
１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）−１６−フェノキシ−１７．１８，１９．２０−テト
ラノルプロスタ−４，，５，１３（Ｅ）−トリエン酸０
　、３　ｍｇを無水ジエチルエーテルＩｏｎ、ｉに溶解
し、これに過剰量のジアゾメタンを室温で加える。ＴＬ
Ｃで反応過程を追求し、反応完結のとき、エーテルと過
剰量のりアゾメタンを減圧下に除き、標記メチルエステ
ル体を得た。

前記実施例１５で製せられたすべての９−オキソ酸化合
物を上記のように処理し、これらをそれぞれ次に示す対
応するメチルエステル体に変換した： ９−オキソ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−）リフルオロメチ
ルフエノキシー１７，１８，１９．２０−テトラノルプ
ロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９−オキソ−ＩＩα、１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−フルオロフェノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスター４
．５．１３（Ｅ）４リエン酸メチル９−オキソ−１１α
、１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−１６−ｏ−フルオロフェノキシ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−
トリエン酸メチル９−オキソ−１１α、１５α−ビス−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−
フルオロフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル
９−オキソ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−クロロフェノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル９−オキソ−１１
α、１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１６−ｏ−クロロフェノキシ−１７，１８，１
９，２，０−テトラノルプロスター４．５．１３（Ｅ）
−トリエン酸メチル９−オキソ−１１α、Ｉ５α−ビス
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ
−クロロフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル
９−オキソ−１１α、１５α−ビス＝（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−ブロモフェノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル９−オキソ−１１
α、１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１６−ｏ−ブロモフェノキシ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタ−４’、５．１３（Ｅ）
−トリエン酸メチル９−オキソ−１１α、１５α−ビス
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ
−ブロモフェノキシ−１７，１８，１９，，２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチ
ル９−オキソ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−メチルフェノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４
，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル９−オキソ−１１
α、１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１６−ｏ−メチルフェノキシ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ：）
−トリエン酸メチル９−オキソ−１１α、１５α−ビス
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ
−メチルフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル
９−オキソ−１１α、１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−メトキシフェノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４
，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル９−オキソ−１１
α、１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−オルオ
キシ）−１６−〇−メトキシフェノキシー１７．１８，
１９．２０−テトラノルプロスター４．５．１３（Ｅ）
−トリエン酸メチル９−オキソ−１１α、１５α−ビス
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ
−メトキシフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスター４．５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチ
ル実施例１７ ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−フ
ェノキシ−１７．１８，１９．２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチルの製造： 、　　　　　　　　　　　前記実施例１５の保護された
メチルエステル体０　、３　ｍｇを、氷酢酸１０．０＋
Ｊ、、水６．０＋ｎ４およびテトラヒドロフラン１．’
７ｍ児の溶液に溶解する。

この混合物を乾燥窒素雰囲気下、約４０℃で１２時間撹
拌する。溶媒を減圧下に除き、残留物をトルエン（１０
ｍｆ！ｘ３回）と共沸蒸留する。ヘキサンで調製したシ
リカゲルカラム上で生成物をヘキサン中酢酸エチル（７
５％）で溶離して精製する。

適当な分画を合せて減圧下に蒸発乾固し、標記化合物を
得た。

前記実施例１５および１６で製せられたエステル体を上
記同様に処理し、それぞれ次に示す対応するジヒドロキ
シ化合物を得た。

９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−ｍ
−トリフルオロメチルフェノキシ−１７゜１Ｂ、１９．
２０−テトラノルプロスター４．５．１３（Ｅ）−トリ
エン酸メチル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−ｍ
−フルオロフェノキシ−１７，１Ｂ、１９゜２０−テト
ラノルプロスター４．５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチ
ル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−０
−フルオロフェノキシ−１７，１Ｂ、１９゜２０−テト
ラノルプロスター４．５．１３（Ｅ）−トリエン酸メチ
ル ９−オキソ−１１α、１５α−２ヒドロキシ−１６−ｐ
−フルオロフェノキシ−１７，１Ｂ、１９゜２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１’３（Ｅ）−トリエン酸メ
チル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−１
）−クロロフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチ
ル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−〇
−クロロフェノキシー１７．１８，１９．２０−テトラ
ノルプロスタ−４，，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチ
ル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−ｍ
−クロロフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ：）−トリエン酸メチ
ル　　　　□ ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−ｍ
−ブロモフェノキシ−１７，１８’、　１９．２０−テ
トラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メ
チル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−〇
−ブロモフェノキシー１７．１８，１９．２０−′ｆト
ラノルブロスター４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチ
ル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−ｐ
−ブロモフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１Ｂ−ｐ
−メチルフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスター４．５．１３（Ｅ）−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−ｏ
−メチルフェノキシ−１７，１ｓ、ｔ　９．２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−）りエン酸メチ
ル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−ｍ
−メチルフェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−１−リエン酸メチ
ル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−ｍ
−メトキシフェノキシ−１７，１８，１９゜２０−テト
ラノルプロスタ−４．，５．１３（Ｅ）−トリエン酸メ
チル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−ｏ
−メトキシフェノキシ−１７ｊ　８，１９゜２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）〜トリエン酸メチ
ル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−ｐ
−メトキシフェノキシ−１７，１８，１９゜２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）〜トリエン酸メチ
ル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−ｐ
−へキシルフェノキシ−１７，１８，１９゜２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチ
ル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−０
−へキシルフェノキシ−１７，１Ｂ、１９゜２０−テト
ラノルプロスター’４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メ
チル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−ｍ
−へキシルフェノキシ−］　７．１８，１９゜２０−テ
トラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メ
チル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−】６−ｍ
−へキシルオキシフェノキシ−１７，１８゜１９．２０
−テトラノルプロスター４．５．１３（Ｅ）−トリエン
酸メチル ９−オキソ−１１α、＋５α−ジヒドロキシ−１６−ｏ
−へキシルオキシフェノキシー］　７，１８゜１９．２
０−テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエ
ン酸メチル ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６−ｐ
−へキシルオキシフェノキシ−１７，１８゜１９．２０
−テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン
酸メチル また上記方法を用いて前記実施例における各中間体のエ
ーテル基を加水分解して対応化合物を得た。

実施例１８ ９−オキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−Ｉ６−フ
ェノキシ−１７．１８，１９．２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチルの製造： 前記実施例１５で製した保護されたメチルエステル５０
０ｇを塩化メチレンに溶解し、強く撹拌しながら４８％
フッ化水素酸０．１ｍｆｌを加える。

これにメルカプトエタノールの塩化メチレン溶液（１７
ｍｇ／ｍｆｌ）　７　、５　＋ｎ４を３０分間にわたっ
て滴下する。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液的０゜３
Ｊで中和する。塩化メチレンで生成物を抽出し、抽出物
を合せて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除き
、生成物をシリカゲルカラムを用いて精製する。２０％
酢酸エチル／ヘキサン、５０％と７５％酢酸エチル／ヘ
キサンおよび最終の酢酸エチルで段階的にカラムを溶出
する。実施例１７と同様に実施例１５および１６で製造
されたすべてのアルキルエステル化合物を上記方法で加
水分解することができる。

前記実施例９で製せられた単一プロパルギルアルコール
異性体を用い、実施例１０〜１８の後段の処理によりそ
の単一異性体を処理し、個々の９−オキソ−１１α、１
５α−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−トリエン酸ア
ルキルを得た。

実施例９と同様に、異性体混合物および各アレン異性体
について１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを測定した。実施例
９と同一の方法および条件でスペクトルを得た（ただし
化合物をＣＤＣｊＪ３に可溶化するためＣＤ　３０　Ｄ
を加えなかった）。スペクトルデータは実施例９と同様
の番号を付した。アレン異性体“Ｒ”は実施例９の異性
体１がら、アレン異性体“Ｓ”は実施例９の異性体２が
ら誘導された。

スペクトルデータを次に示す： 艮快生派命失 １、１７３．５９　　　　　　　　６．　８８．７６２
．３３．０８，３３，２４　　　　７．２６．７３３．
２３．７１．．２３．８３　　　　８．５３．３４，５
３．４ｇ４．９０．２６，９０．４０　　　　９，２１
３．６３，２１３，４０５、２０４．７９　　　　　　
　１０．　４５．９９１１．７１．９７．７２．０１　
　　　１６．７１．５７゜１２．５４．１４，５４．１
９　　　　１７．１５８．３９１３、　１３１．９１　
　　　　　　　　１８．　１１４．６５１４．１３３．
２３，１３３．３４　　　　１９．１２９．６４１５、
　７０．８０　　　　　　　　　２０．　１．２１．６
５０Ｍｅ　　５１．６５ Ｒ−アレン異性体 １．１．７３．５８　　　　６．８８．７７１１．７１
．９４２．３３．０８　　　　７．２６．７０　　　１
２．５４．１３３．２３．７０　　　　８．５３．４３
　　　１３．１３１．９０４．９０．．３７　　　　９
．２１３．６２　　　１４．１３３．４９５．２０４．
７５　　　１０．４５．９４　　　１５．７０．８６１
Ｂ、　　７１．５４ １７、１５８．：（９ １８、１１４，６３ １９、１２９，６２ ２０、１２１，４０ ０Ｍｅ　　５１．６３ Ｓ　−アレン異性体 １．１？３．５３　　　　６，８８．７４　　　１１．
７１．９８２．３３．２’４　　　　７．２Ｂ、７５　
　　１２，５４．１９◇　　　　　　　　　３・　２３
・８３８・　５３・４６１３・１３１・９１４、．９０
，２６　　　　９．２１３．６２　　　１４．１３３．
２３ｓ、２ｏ４．ｎ　　　　ｒｏ、４ａ、ｏｚ　　　　
１５．７０．７９１７、　１５８．３９ １ｇ、１１４．６５ １９．１２９．６３ ２０．１２１．４２ ０Ｍｅ　　５１．６５ １６、　７１．５８ ＝１４７− 実施例１９ ９−オキソ−１５α−ヒドロキシ−１６−フェノキシ−
１７．１　ｓ、１９．２０−テトラノルブロスター４．
５，１０．１’３（Ｅ）−テトラエン酸メチルの製造 実施例１８より得たメチルエステルの試料４゜９１ｇを
、氷酢酸２８６酎および水３２ｉ（２から“成る溶媒に
溶解する。この溶液を約１８時間６５℃に加熱する。次
に溶媒を減圧で除去する。次いでトルエン２５ｉ１２を
加え、減圧で除去し、この操作を２回反復する。得られ
た残留物を真空乾燥して油状物を得る。この油状物を、
ジエチルエーテル３３０酎および氷８’ＡｍＱ間に分配
する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ニトリ６ムで乾燥
する二エーテルを除き、得られた油を２０％酢酸エチル
／ヘキサンを充填したシリカゲルに漬み込まず。次いで
このカラムを、２０％酢酸エチル／ヘキサ、ン（６００
肩ｐ）、２５％酢酸エチル／ヘキサン（２０００ｍρ）
、３０％酢酸エチル／ヘキサン（５００１１Ｑ）および
３５％酢酸エチル／ヘキサン（５００肩ｐ２）で溶離す
る。適当な分画を合わせ、溶媒を除去した後に、標記化
合物が無色の油として得られた。

実施例２０ ９−オ簾ソーｌ“５α−（テトラヒドロピラン−□２−
イルオキシ）−１６−フェノキシ−１７，１８゜３（Ｅ
）−テトラエン酸メチルの製造 マグネチックスターラーおよびトリニライト底フラス≧
に、蔽燥テトラヒドロフラン９０ｍＱに入れた実施例１
９で得た化合物ｅ、ａｏ９を仕込む。

これに、ジヒドロビラン３６酎およびｐ−）ルエンスル
噌゛ン酸・Ｈｔ　Ｏ６０ｙｉＱを添加する。この混合物
を室温でおよそ１時間攪拌し、この時点で炭酸水素ナト
リウム栄６“ＯＯｚｇを加える。この混合物をおよそ１
５分間攪拌し、次いで水３００ｍ７およびｉ酸エチル１
００肩σを加える。酢酸エチル層を回収し、水層を酢酸
エチル３０酎で、さらに２回゛抽゛晶する！蕃わせた有
機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水３”　Ｏ’ｍＱ、水
３０ｍＱで２回、門塩水６０ｍＱで１回洗浄する。次い
で酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮
して黄色の油を得る。この油を、１０％酢酸エチル／ヘ
キザンで湿潤充填したシリカゲルカラムでさらに精製す
る。

１０％酢酸エヂエチヘキサン２６００ｍρに続いて２０
％酢酸エチル／ヘキサン２４００ｍρを用いて標記化合
物を溶出する。適当な分画を合わせ、濃縮して、標記化
合物を、わずかに着色した油として得た。

実施例２１ ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−１６−フェノキシ−１７．
１８゜１９．２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３
（Ｅ）−トリエン酸メチルの製造 機械的攪拌装置、温度計、および窒素／真空中隔キャッ
プを頂部に取付けた添付用漏斗を備えた５００ｎσの三
頚丸底フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）７゜７２９を量り込
む。次いで、穏やかに加熱しながらフラスコに窒素を通
す。冷浸、乾燥ジエチルエーテル１５０ｍ（２を加える
。得られたスラリーを氷水浴中で冷却し、窒素で５回真
空パージする。次に、ジエチルエーテルに入れた１　５
６Ｍのメチルリチウム５１．５ｍ（２の溶液を、添加用
漏斗に仕込む。この溶液を、攪拌しながら反応フラスコ
に除々に添加する。いったんメチルリチウム溶液の添加
が完了したら、添加用漏斗をジエチルエーテルで洗浄し
、出発物質を漏斗に入れる。反応溶液を一７５℃に冷却
し、乾燥ジエチルエーテル２０ｒｔｒＱに溶解した実施
例Ｉ９の化合物６．０ｇを、窒素雰囲気下に、添加用漏
斗に仕込む。この溶液を、およそ３０分間かけて攪拌し
ながら反応フラスコに除々に添加し、この間、反応混合
物はおよそ一７５℃に維持する。添加終了後、反応混合
物をさらにおよそ４時間−７５°Ｃで攪拌する。

次いで冷浴をはずし、塩化アンモニウム水／水酸化アン
モニウム（飽和塩化アンモニウム水１０１００Ｏ＋濃水
酸化アンモニウム３　’Ｏｒｎ＋２）およそ２５０ｍ０
．を加える。溶液を、短時間空気中で激しく攪拌し、次
いで分液漏斗に移す。有機層を同じ塩化アンモニウム／
水酸化アンモニウム溶液およそ３５０靜で洗浄し、この
後、水相を５０ｚＱ容のジエチルエーテルで２回さらに
抽出する。合わせた有機相を、塩化アンモニウム／水酸
化アンモニウム溶液１ｘ５０ｍ（２、水２Ｘ５０ｍ（２
，食塩水ＩＸ５０ｍＱで洗浄する。エーテル層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、無色の油を
得た。

実施例２２ ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−フェノキシ−１７．１８，１９．２０−テトラノル
プロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチルの製
造 テトラヒドロフラン２７．７ｍρに溶解した実施例２１
の化合物６．２Ｖ９を丸底フラスコに入れ、これに氷酢
酸２２１．５ｍ１２および水１１０．８πσを加える。

この溶液を室温で一夜攪拌する。揮発性の溶媒を減圧で
除く。残留した溶媒は、トルエン１００ｘ（２の添加お
よびこの溶液の減圧下での蒸発を２回行なうことにより
、除去する。この工程により油が生成し、これをｌＯ％
酢酸エヂエチヘキザンで湿潤充填したシリカゲルで精製
する。生成物を、以下のように段階的に増加する酢酸エ
チル／ヘキサンを用いたシリカゲルから順次溶出する：
　１０％、１２％、１４％、１８％、２０％、２５％、
および３０％の酢酸エチル／ヘキサン。適当な分画を合
わせ、溶媒を除いて油を得る。次にこの油をジエチルエ
ーテルに取り、１００％再蒸留ヘキサンで充填したシリ
カゲルにかげる。カラムを再蒸留ヘキサン２５０叶、引
き続き再蒸留酢酸エチル２５０ｍρで処理する。標記の
生成物が酢酸エチル溶出液中に得られ、溶媒を減圧下に
除いて油を得た。この化合物に対する１Ｈ核磁気共鳴、
１３Ｃ核磁気共鳴、赤外およびマススペクトルデータは
以下の通りである： ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（δ、ｐＩｎ０３００　ｍＨｚ）ニア
、３　　　　２）１．ｍ、芳香族 ６．９５　　　３Ｈ，ｍ、芳香族 ５．７１　　　２Ｈ，ｍ、）Ｉｔ３．Ｈａ４５．１’０
　　　２Ｈ，２ｍ、Ｈ，、Ｈ。

４．５８　　　１．Ｈｌｍ、Ｈ，５ ３．９８　　　２１１．ｍ、旧。

Ｌｌｌ　　　　　　３Ｈ，Ｓ、Ｃ００ＣＨ３２，６１−
１，７３１ＬＨ，メチレン１メチン１．１２　　　３）
１．ｄ、ＣＨ，（Ｃ−１１位）”ＣＮＭＲ（δ、、ｍＸ
７５．５ｍＨｚＸｒ重複」はアレン異性に起因する） １、１７３．４　　　　　　　２．３３．３１．３３．
２１３．２３．９５，２３．７７　　　４．９０．０８
，９０．００５．２０４．７６．２０４．６６　　６．
８９．ｊｌ、８９．０５７．２Ｂ、９５．２６．７１　
　　　ｇ、５５．５６，５５．４８９、２１７．２３　
　　　　　　ｔｏ、　４６．２０１１．５２．７５，５
２．６７　　．１２１５．２４，３５．２０１３．１３
３．９１．１３３．８０　　１４．１３１．１０．Ｌ３
０．９７１５、７０．１３８　　　　　　、　１Ｂ、　
７１．９５芳香族四級１５８．５５ 芳香族　ｏ　　１１４．７５ 芳香族　ｍ　　１２９．５８ へ　　　　　　　　　　芳香族　ｐ　　１２１Ｊ６Ｉ　
Ｒ：　３３９５．１９６５．１７４２．１６０５．１１
６５ｃｌ’マス：　３９８（ｍ＋）、　３８０．３２５
．２９１．２７３前述した工程により製造した化合物を
置換する以外はこの方法に従って、以下の化合物を製造
した： ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｍ−フルオロフェノキシ−１７，１８゜１９．２０
−テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン
酸メチル、 ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｏ−フルオロフェノキシ−１７，１８゜１９．２０
−テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン
酸メチル、 ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−ｔ
ｅ−ｐ−フルオロフェノキシ−１７，１Ｂ。

１９．２０−テトラノルプロスタ−４，，５，１３（Ｅ
）−トリエン酸メチル、 ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｐ−クロロフェノキシ−１７，１８゜１９．２０−
テトラノルプロスター４．５．１３（Ｅ）−トリエン酸
メチル、 ＝１５５− ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｏ−クロロフェノキシ−１７，１８゜１９．２０−
テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸
メチル、 ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｍ−クロロフェノキシ−１７，１８゜１９．２０−
テトラノルプロスタ−４，、５、，１３（Ｂ）−トリエ
ン酸メチル、 ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｍ−ブロモフェノキシ−１７，１８゜１９．２０−
テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸
メチル、 ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｏ−ブロモフェノキシ−１７，１８゜１９．２０−
テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸
メチル、 ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｐ−ブロモフェノキシ−１７，１８゜１９．２０−
テトラノルプロスター４．５．１３（Ｅ）−トリエン酸
メチル、 ｔＳａ− ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｐ−メチルフェノキシ−１７，１８゜１９．２０−
テトラノルプロスタ−４，，５，１３（Ｅ）−トリエン
酸メチル、 ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｏ−メチルフェノキシ−１７，１８゜１９．２０−
テトラノルプロスター４．５．１３（Ｅ）−トリエン酸
メチル、 ９−オキソ−１１α・−メチル−１５α−ヒドロキシ−
１６−ｍ−メチルフェノキシ−１７，１８゜１９．２０
〜テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン
酸メチル、 ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｍ−メトキシフェノキシ−１７，１８゜１９．２０
−テトラノルプロスタ−４，，５，１３（Ｅ）−トリエ
ン酸メチル、 ９−オキソ−１１α−メチル−Ｉ５α−ヒドロキシ−１
６−ｏ−メトキシフェノキシ−１７，１８゜１９．２０
−テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン
酸メチル、 ９−オキソ−Ｉｆα−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｐ−メトキンフェノキシ−１７，１８゜１９．２０
−テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン
酸メチル、 ９−オキソ−Ｉｆα−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｐ−ヘキシルフェノキシ−１７，１８゜１９．２０
−テトラノルプロスタ−４，，５，１３（Ｅ）−１−リ
エン酸メチル、 ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｏ−ヘキシルフェノキン−１７，１８゜１９．２０
−テトラノルプロスタ−４，，５，１３（Ｅ）−トリエ
ン酸メチル、 ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｍ−ヘキシルフェノキシ−１７，１８゜１９．２０
−テトラノルプロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン
酸メチル、 ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−ｍ−へキシルオキシフェノキシ−１７，１８，１９
，２０−テトラノルプロスタ−４，５゜１３（Ｅ）−ト
リエン酸メチル、 ９−オキソ−１１α−、メチルーＩ５α−ヒドロキシ−
１６−ｏ−へキシルオキシフェノキシー１７．１８，１
９．２０−テトラノルプロスタ−４，５゜１３（Ｅ）−
トリエン酸メチル、 ９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−ｔ
ｅ−ｐ−へキシルオキシフェノキシ−１７，１８，１９
，２０−テトラノルプロスター４．５゜１３（Ｅ）−ト
リエン酸メチル。

実施例２３ （実験用プロトコル） 動物の一方の眼に、活性成分としての被験化合物を含む
眼用溶液を、そして他方の眼には、担体のみの眼用溶液
を同時に投与することにより、各々の化合物を個々に一
匹の動物で試験する。被験化合物により惹起された刺激
があれば、これを、他方の眼に適用した担体の眼用溶液
の非刺激効果と比較する。刺激は、同じ時間内での各々
の眼の瞬きの回数によって測定する。このアッセイはウ
サギで実施した。

９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１
６−フエツギシー１７．１８，１９．２０−テトラノル
プロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチルの眼
用溶液を、０．００１％〜０．２％の濃度で作成する。

この被験眼用溶液の一滴を、ウサギの左眼の結膜のうに
直接投与する。同時に、担体−滴を、このウサギの右眼
の結膜のうに投与する。投与後１分間の瞬きの回数を数
えることにより、各々の眼の刺激を測定する。結果を、
眼当たりの平均瞬き回数上標準誤差として表わす。平均
瞬き回数７分を、担体処置について平均し、薬物処置し
た眼と比較する。

（結果） 本発明化合物は、３つの種のいずれにおいても、試験に
使用したどの濃度（即ち０．００１〜０．２％）におい
ても、眼に対するいかなる刺激をも示さず、その影響は
、薬物を添加していない担体の眼用溶液の影響に匹敵し
た。

実施例２４　眼内圧の低下 この実施例は、本発明化合物の眼内圧（Ｔ、ＯＦ）への
効果を説明するものである。

（実験用プロトコル） ２群の正常なアルピノ・ホワイト・ニューシーラントラ
ビットをこの試験に使用する。

対象群・４匹の動物 試験群＝８匹の動物 実験計画 時刻Ｏにおいて、対照および試験群の各動物の両眼の眼
内圧を測定する。

眼内圧を読み取った０時間の後、直ちに全動物に塩水（
対照群）または被験化合物（試験群）のいずれかによる
処置を施す。対照群には、両眼に担体５０μＱを投与す
る。試験動物には、左眼に担体５０μσを、右眼に試験
溶液５０μρを投与する。

眼内圧は３０分、１．２および４時間において測定した
。

（試験方法） 被験薬物がウサギの眼内圧に及ぼず効果を、ジギラブ（
Ｄ　１ｇ１ｌａｂ）モデル３０Ｄニューマドツメ−ター
を用いて測定する。ＴＯＰの最初の読み取りを、０．５
％才ブタイン（塩酸プロパラカイン）５０μσの投与後
、全動物について行なう。４匹のウサギから成る１群を
対照群として供し、両眼に塩水５０μＱの処置を施す。

さらに８匹のウサギには、右眼に被験薬物５０μρを、
そして反対側の左眼に薬物担体５０μσを投与する。Ｉ
ＯＰの読み取りを、薬物投与の３０分、１時間、２時間
、および４時間後に行なう。・ウサギの眼に対する刺激
の聴講の観察をも行なう。

この方法により、薬物処理した眼と、担体処理した反対
側の眼、さらに塩水処理した眼との比較ができる。統計
的分析の目的のために、薬物処理のＩＯＰ値お北び担体
処理した反対側の眼のｒＯＰｌさらに塩水処理したＩＯ
Ｐ値の比較を行なう。

（結果） 表１にまとめた結果は、９−オキソ−１１α−メ、チル
ーＩ５α−ヒドロキシー１６−フェノキシ−１７．１８
，１９．２０−テトラノルプロスタ−１、４，５，１３
（Ｅ）−１−リエン酸メチルの０．０１％溶液の投与が
、試験群の右（処置した）眼の眼内圧を有意に低下させ
たことを示している。

実施例２５　毒性 試験は、９−オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロ
キシ−１６−フェノキシ−１７．１８，１９．２０−テ
トラノルプロスタ−４，，５，１３（Ｅ）−トリエン酸
メチルのｏ　、　２　ｍｙ／πＱまでの濃度を、ウザギ
に、眼への局所投与を行なうことにより実施する。投薬
容竜は０．１ｍσ／眼である。投与の継続は、６時間内
に１２回から６回／日で１週間まで変化させる。

同じ濃度および用量の９−オキソ−１１α−メチル−１
５α−ヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７．１８，１
９．２０−テトラノルプロスタ−４゜５．１３（Ｅ）−
トリエン酸メチルにより、同様にしてザルを１日に１回
１週間処置する。

これらの試験のいずれかにおいても、眼に対する毒性は
認められなかった。

特許出願人　シンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素、低級アルキル、Ｘは水素、ハロ、ト
   リフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ
   、Ｙは低級アルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは水素、ハロ、メチル、メトキシまたはトリ
   フルオロメチルである） であり、波線はαまたはβ配置を示す。ただし一方の波
   線がαである時、他方はβである］ で示される化合物、もしくはその非天然形プロスタグラ
   ンジン配置の対応物質、またはそれらの混合物、または
   Ｒが水素である式（ I ）の化合物の製薬上許容し得る
   非毒性塩。 ２、Ｒがメチルであり、Ｘが水素であり、Ｙがメチルで
   ある化合物、即ち（ｄｌ）−９−オキソ−１１α−メチ
   ル−１５α−ヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１
   ８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３（
   Ｅ）−トリエン酸メチルエステルである、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物のエナン
   チオマーまたはその混合物。 ４、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物のエナン
   チオマー。 ５、眼に、製薬上許容し得る賦形剤および式：▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素、低級アルキル、Ｘは水素、ハロ、ト
   リフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ
   、Ｙは低級アルキルまたは、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （式中、Ｚは水素、ハロ、メチル、メトキシまたはトリ
   フルオロメチルである） であり、波線はαまたはβ配置を示す。ただし一方の波
   線がαである時、他方はβである］ で示される化合物、もしくはその非天然形プロスタグラ
   ンジン配置の対応物質、またはそれらの混合物、または
   Ｒが水素である式（ I ）の化合物の製薬上許容し得る
   非毒性塩からなる製薬上許容し得る組成物を投与するこ
   とからなる。眼内圧を低下させる方法。 ６、式（ I ）の化合物が、Ｒがメチルであり、Ｘが水
   素であり、Ｙがメチルである化合物、即ち（ｄｌ）−９
   −オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１６
   −フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
   ロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチルエステ
   ルである、特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、眼にとって許容し得る賦形剤および式：▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素、低級アルキル、Ｘは水素、ハロ、ト
   リフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ
   、Ｙは低級アルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは水素、ハロ、メチル、メトキシまたはトリ
   フルオロメチルである） であり、波線はαまたはβ配置を示す。ただし一方の波
   線がαである時、他方はβである］ で示される化合物、もしくはその非天然形プロスタグラ
   ンジン配置の対応物質、またはそれらの混合物、または
   Ｒが水素である式（ I ）の化合物の製薬上許容し得る
   非毒性塩を含む、眼用製剤。 ８、式（ I ）の化合物が、Ｒがメチルであり、Ｘが水
   素であり、Ｙがメチルである化合物、即ち（ｄｌ）−９
   −オキソ−１１α−メチル−１５α−ヒドロキシ−１６
   −フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
   ロスタ−４，５，１３（Ｅ）−トリエン酸メチルエステ
   ルである、特許請求の範囲第７項記載の眼用製剤。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素、低級アルキル、Ｘは水素、ハロ、ト
   リフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ
   、Ｙは低級アルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは水素、ハロ、メチル、メトキシまたはトリ
   フルオロメチルである） であり、波線はαまたはβ配置を示す。ただし一方の波
   線がαである時、他方はβである］ で示される化合物、もしくはその非天然形プロスタグラ
   ンジン配置の対応物質、またはそれらの混合物、または
   Ｒが水素である（ I ）の化合物の製薬上許容し得る非
   毒性塩の製造方法であって、式：▲数式、化学式、表等
   があります▼（ I ′） ［式中、Ｒ、Ｘ、Ｙおよび波線は前記と同意義であり、
   Ｒ″はエーテル形成基である］ で示される化合物、もしくはその非天然形プロスタグラ
   ンジン配置の対応物質、またはそれらの混合物のＲ″基
   を酸により加水分解し、所望により、Ｒが水素である式
   （ I ）の化合物を、その製薬上許容し得る非毒性塩に
   変換することからなる方法。 １０、特許請求の範囲第９項記載の方法により製造した
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、医薬組成物の製造における特許請求の範囲第１項
   記載の化合物の用途。 １２、特許請求の範囲第９項記載の方法により製造した
   特許請求の範囲第１項記載の活性成分を、製薬上許容し
   得る担体と混合する、特許請求の範囲第９項記載の方法
   。