JPH06507608A

JPH06507608A - ベンゾフラン誘導体

Info

Publication number: JPH06507608A
Application number: JP4509260A
Authority: JP
Inventors: ロス，バリー　クライブ; ミドルミス，デイビッド; スコープス，デイビッド　イアン　カーター; ジャック，トーキル　イエイン　マックリーン; カードウェル，ケビン　スチュアート; ドウル，マイケル　デニス; ゲーリーモンタナ，ジョン; パス，マーチン; ジュード，ダンカン　ブルース
Original assignee: グラクソ、グループ、リミテッド
Priority date: 1991-05-16
Filing date: 1992-05-15
Publication date: 1994-09-01
Also published as: FI935043A0; HU9303225D0; EP0514197A1; WO1992020679A1; AU654349B2; CA2068756A1; NO921951D0; MX9202300A; HUT67014A; FI935043A; IE921569A1; AU1751192A; TW221997B; AU1632092A; US5317023A; CZ242993A3; NO921951L; KR920021542A; IL101888A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾフラン誘導体本発明は、ベンゾフラン誘導体、その製造法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。本発明の第一の態様によれば、一般式（＋）の化合物、またはその生理学的に許容可能な塩、溶媒和物（例えば、水和物）または代謝上不安定なエステルが提供される。

Ｒは水素原子または／％ロゲン原子であるか、またはＯＨまたは−Ｃ０Ｒ２から選択される基であり、を表わし、０１〜６アルコキシまたは基−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｒは−Ｃｏ　Ｈ，−ＮＨ３ＯＣＦ　またはｃ結合テトラゾリル基から選択される基を表わし、ＲおよびＲ５は同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ独立に水素原子またはハロゲン原子または０１〜６アルキル基を表わし、Ｈｅｔは、基Ａは、時計回りまたは反時計回りに読むときには、下記の群から選択される基を表わし、Ｒ６は水素原子であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃアルキルチオ、０１〜６１〜６アルコキシ、ＣシクロアルキルまたはＣ３〜７シ３〜７クロアルキル０１〜４アルキルから選択される基を表わし、７ｉ　７ｂ　７ｃＲ、Ｒ、ＲおよびＲ７ｄは、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ独立に水素原子またはハロゲン原子であるか、またはシアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃシフ３〜７０アルキル、Ｃシクロアルキル０１〜４アルキル、３〜７フルオロ０１〜６アルキル、−（ＣｍＨ２，）Ｒ。

−（ＣＨ）　ＮＲ”ＣＯＲ１２から選択される基を表わｐし、ＲおよびＲ８ｂは、同一であるかまたは異なるもので８！あることができ、それぞれ独立に、水素原子であるかまたはＣアルキル、Ｃアルケニル、−ＣＯＲ１〜６　３〜６１３、−８ｏ　Ｒ１３または−（ＣＨ２）、Ｒ１４から選択される基を表わし、Ｒは、ヒドロキシまたはＣアルコキシ基を表１〜６わし、ＲｌＯは水素原子であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃアルコキシ、フェニル、フェノキ１〜６シまたは基−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｒは水素原子であるかまたはＣアルキル基を１〜６表わし、Ｒ１２は水素原子またはＣ１〜６アルキル、０１〜６アルコキシ、フェニル、フェノキシまたは基ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｒ１３はＣ１〜６アルキル、Ｃアルケニル、２〜６０１〜６アルコキシまたは基−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、 −Ｃｏ　Ｒ１７または基−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、ＲおよびＲ１６は、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ独立に、水素原子または０１〜４アルキル基を表わすか、または−ＮＲ１５Ｒ１６は５または６環員を有し、場合により環に１個の酸素原子を含むことができる飽和の複素環式環を形成し、Ｒは水素原子またはＣアルキル基を表わし、１〜６ｍは１から６までの整数を表わし、ｎは０であるかまたは１から４までの整数を表わし、ｐは１から４までの整数を表わし、ｑは１から４までの整数を表わす。）一般式（１）の化合物が光学活性であるときには、式（１）は全ての鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびラセミ化合物を含むそれらの混合物を包含することを意味する。本発明の化合物が１以上の二重結合を含むときには、これらは、シスまたはトランス配座を有することができる。更に、そのような幾何異性体が存在するときには、式（＋）はその混合物を包含するものと意味するものである。

本発明は、溶媒和物、特に一般式（＋）の化合物の水和物もその範囲内に包含する。

前記の定義の中で、基または基の一部としての「アルキル」、「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は、この基が直鎖状または分岐していることを意味する。基または基の一部としての「アルケニル」という用語は、直鎖状または分岐しており、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有することを意味する。更に、Ｒ８ｍまたはＲ８ｂがＣ３〜６アルケニル基を表わすときには、炭素−炭素二重結合は一般式（１）におけるＨｅｔによって表わされる基と共役しないものとする。基または基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であることができる。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。

「フルオロＣアルキル」という用語は、１〜６０１〜６アルキル基であって、１個以上の水素原子がフッ素源しによって置換されたもの、例えば−ＣＨ２ＣＦ　ａを意味する。

−（ＣｍＨ２，）Ｒ９という用語は、直鎖状または分岐したアルキル基であって、その基の炭素原子のいずれかにおいてＲ９で表わされる置換基によって置換されたち味する。Ｒ９が末端炭素原子上にある基、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９は、本明細書では基前記の定義の中で、−ＮＲ１５Ｒ１６が飽和複素環式環を表わすときには、これは５または６環員であってその一つが酸素原子であることができるものを含む。好適な複素環式基は、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基である。

一般式（１）の化合物で特に好ましいものは、Ｒ６が水素原子であるかまたは０１〜５アルキル、Ｃアル３〜５ケニル、０１〜５アルコキシ、０３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルＣｉ〜２アルキル基であるものである。特に好ましいものは、Ｒ６が０２〜４アルキル基（特に、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル基）である化合物である。

一般式（１）の化合物で更に好ましいものは、Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子、或いは０１〜６アルキル、０１〜６アルコキシまたはフルオロ０１〜６アルキルから選択される基、特にハロゲン原子、とりわけ臭素である化合物である。

一般式（１）の化合物のもう一つの好ましい種類は、Ａが下記の群から選択される基を表わすものである。

特に好ましいものは、一般式（１）の化合物において、から選択される基であるものである。

一般式（１）の化合物のもう一つの好ましい種類は、？！　７ｂ　７ｃＲ、Ｒ、ＲおよびＲ７ｄが、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子であるか、または０１〜６アルである。特に、Ｒ９はヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシ基、好ましくはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ基、就中ヒドロキシまたはメトキシ基を表わす。Ｒ１０は、詳細には水素原子またはヒドロキシであるか、Ｃアルコキシまたは１〜６基−ＮＲＲ（就中、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素原子またはＣアルキルを表わす）であり、１〜４好ましくは水素原子またはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ基、特に水素原子であるかまたはヒドロキシまたはメトキシ基であり、ｍは１または２であり、ｎは０．１または２である。

１ｈ　７ｂ　７ｃ本発明の特に好ましい態様では、Ｒ、ＲＳＲおよびＲ７ｄが、それぞれ独立に、水素または塩素原子であるか、またはメチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＣＨＯＨ，−ＣＨ２０ＣＨ３、−ＣＨ０，−Ｃｏ　Ｈ，−Ｃｏ２ＣＨ３、−Ｃｏ　ＣＨＣＨ−ＣＯＮＨ２または２　２　３ゝＲおよびＲ７ｄが、それぞれ独立に、水素または塩素原Ｃ子であるか、またはメチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、 −ＣＨ２０Ｈ１−ＣＨＯＣＨ−ＣＨｏ、−Ｃｏ２Ｈ。

２　３ゝ −ＣＯＣＨ−Ｃ０２ＣＨ２ＣＨ３，２３ゝ −ＣＯＮＨ−ＣＯＮＨＣＨ３、 −ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは更に好ましくは一〇　（ＣＨ３）２ｏＨから選択される基を表わすものである。

一般式（１）の化合物では、基Ｈｅ　ｔ　ＣＨ２−はベンゾフラン環上の５−または６−位、特に５−位に結合しているのが好都合である。

一般式（１）の化合物では、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を表わすのが更に好都合である。特に、ＲおよびＲ５は、それぞれ水素原子を表わす。

本発明の特に好ましい化合物には、下記の化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩、溶媒和物および代謝上不安定なエステルが挙げられる。

３−［［３−ブロモ−２−［２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ −５−ベンゾフラニル］メチルコ＝２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ［４゜５−ｂ］　ピリジン、３−［［３−ブロモ−２−［２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニルコ −５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン、３−［［３−ブロモー２−　［２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチルコ−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］コピリジン５−カルボン酸、３−［［３−ブロモ−２−［２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニルツー５−ベンゾフラニル］メチル］−５，７〜ジメチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン、３−［［３−ブロモ−２−［２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ −５−ベンゾフラニルコメチル］−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボン酸、３−［：［３−ブロモ−２−［２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニルツー５−ベンゾフラニル］メチル］−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５− ｂｌ　ピリジン−５−カルボン酸、３−［’［３−ブロモ−２−［：２−　（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニルゴー５−ベンゾフラニル］メチルコー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂｌ　ピリジン−５−カルボン酸、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノコフェニルコ−５−ベンゾフラニル］−メチル］−２−エチル−７−メチル− ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボン酸、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニルコ− ５−ベンゾフラニル］メチル］−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボン酸、３−［［３−ブロモ−２−［２−（トリフルオロメチル）スルホニルコアミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］コピリジン５−カルボン酸、３−［［３−ブロモ−２−［：２−　［［（）リフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フ二ニル］−５−ベンゾフラニルコメチル］−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４゜５−ｂコピリジン−５−カルボン酸、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（）リフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニルコー５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（）リフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］ −５−ベンゾフラニルコメチル］−Ｎ、２−ジエチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂコピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（）リフルオロメチル）スルホニルコアミノ］フェニル〕−５−ペンゾフラニルコメチルコー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４゜５−ｂ］コピリジン５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−Ｅ２−［［（）リフルオロメチル）スルホニル］アミノコフェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル〕−２−エチル−Ｎ、７ −シメチルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボキサミ　ド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［、［（トリフルオロメチル）スルホニルコアミノ］フェニルコー５−ベンゾフラニルコメチル］−Ｎ、２−ジエチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボキサミ　ド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニルコー５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾＥ４，５−ｂコピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホンｙｌ］アミノコフェニル］ −５−ベンゾフラニル］メチル］−Ｎ−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（）リフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−Ｎ−エチル−２−プロピル− ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３− ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノコフェニル］−５−ベンゾフラニル］メチルコー２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４゜５− ｂ］コピリジン５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニルコメチル］−Ｎ、７−シメチルー２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボキサミ　ド。

３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニルコアミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−Ｎ−エチル−７−メチル−２ −プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂコピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニルコメチル］−７−メチル−２−プロピル− ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボキサミド。

本発明の別の好ましい化合物には、下記の化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩、溶媒和物および代謝上不安定なエステルが挙げられる。

３−［［３−ブロモ−２−（２−カルボキシフェニル）−５−ベンゾフラニル］メチルコー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボン酸、２−［３−ブロモ−５−［（２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−３−イル）メチル］−２−ベンゾフラニル］安息香酸、Ｎ−［２−［３−ブロモ−５−［（２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−３−イル）メチルコー２−ベンゾフラニル］フェニル］−２，２゜２−トリフルオロメタン−スルホンアミド、３−［［３−ブロモ −２−（２−カルボキシフェニル）−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボン酸。

本発明の更に他の好ましい化合物には、下記の化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩、溶媒和物および代謝上不安定なエステルが挙げられる。

３−［［３−ブロモ−２−［２−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ −５−ベンゾフラニル］メチルコ−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−メタノール、３−［［３−ブロモ−２−［２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ −５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂコピリジン−５−メタノール、２−［３−ブロモ−５−［（２−エチル−５−ヒドロキシメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−３−イル）メチル］−２−ベンゾフラニル］安息香酸、２−［３−ブロモ−５−［（２−エチル−５−ヒドロキシメチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−３−イル）メチルコー２−ベンゾフラニル］安息香酸、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（）リフルオロメチル）スルホニル］アミノコフェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４゜５−ｂコ　ピリジン−５−メタノール、３−［［３−ブロモ−２−［２− ［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノコフェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−メタノール。

式（］）の化合物の生理学的に許容可能なの酸付加塩は、無機または有機酸から得ることができる。そのような塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩またはトリフルオロ酢酸塩から挙げられる。

これらの化合物は、適当な塩基によって塩を形成することもできる。そのような塩の例は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）である、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、アンモニウムおよび置換アンモニウム（例えば、ジメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、２ −ヒドロキシエチルジメチルアンモニウム、ピペラジニウム、Ｎ。

Ｎ−ジメチルピペラジニウム、テトラエチルアンモニウム、ピペリジニウム、エチレンジアンモニウムおよびコリン）塩である。

製薬用には、前記の塩は生理学的に許容可能であるが、他の塩を一般式（１）の化合物および生理学的に許容可能なその塩の調製などに使用することができることを理解されるであろう。

一般式（１）の化合物は、イン・ビボで（例えば、酵素による攻撃によって）一般式（１）の親代合物を提供する化合物の形態で化学的に改変することができることも理解されるであろう。そのようなプロドラッグは、例えば生理学的に許容可能で代謝的に不安定なエステル誘導体であることができる。これらは、一般式（１）の親代合物におけるカルボン酸基の任意のものをエステル化し、分子中に含まれる他の反応性基を予め保護しておくことによって形成させることができる。このようなエステルの例には、低級アルキルエステル（例えば、メチルまたはエチルエステル）、アルケニルエステル（例えば、ビニルまたはアリルエステル）、アルキニルエステル（例えば、エチニルまたはプロピニルエステル）、アルコキシアルキルエステル（メトキシメチルまたは２−メトキシエチルエステル）、アルキルチオアルキルエステル（例えば、メチルチオメチルエステル）、ハロアルキルエステル（例えば、２−ヨードエチルまたは２．２．２−トリクロロエチルエステル）、アルカノイルオキシアルキルエステル（例えば、アセトキシメチル、１−アセトキシエチルまたはピバロイルオキシメチルエステル）、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（例えば、１−エトキシカルボニルオキシエチルまたは１−メトキシカルボニルオキシエチルエステル）、アロイルオキシアルキルエステル（例えば、ベンゾイルメチルまたは１−ベンゾイルオキシエチルエステル）、置換または未置換アラールキルエステル（例えば、ベンジルまたは４−アミドベンジルエステル）、置換または未置換アミノアルキルエステル（例えば、アミノエチルまたは２−Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノエチルエステル）またはヒドロキシアルキルエステル（例えば、２−ヒドロキシエチルまたは２，３−ジヒドロキシプロピルエステル）が挙げられる。

前記のエステル誘導体の外に、本発明はその範囲内に、他の生理学的に許容可能な等偏動、すなわち代謝上不安定なエステルの用にイン・ビボで転換して一般式（１）の親代合物となる生理学的に許容可能な化合物の形態の一般式（１）化合物が挙げられる。

本発明の第二の態様によれば、一般式（１）の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルが提供され、治療に使用される。

特に、本発明の化合物は、高血圧（例えば、経口避妊薬、大動脈の縮窄または腎血管疾患によって引き起こされる本態性、悪性または耐性高血圧）および肺高血圧の治療や予防に用いることができる。

本発明の化合物は、−血性心不全、急性または慢性心不全、大動脈のまたは心不全、後壁心筋梗塞、腎不全および腎疾患（例えば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症または腎性クリーゼによって生じる）、蛋白尿、バーター症候群、二次的高アルプストロン症、レイノー症候群、脳血管不全、末梢血管疾患、糖尿病性網膜症、アテローム発生の治療や予防および血管コンプライアンスの改善に用いることもできる。

それらを、痴呆（例えば、アルツハイマー症）のような認識障害、および他の中枢神経系の疾患、例えば、不安障害、精神***病、欝病およびアルコールまたは薬剤（例えばコカイン）依存症の治療にも用いることができる。

本発明のもう一つの態様によれば、前記の疾患、特に高血圧の治療に用いられる一般式（１）の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルが提供される。

本発明のもう一つの態様によれば、前記の疾患、特に高血圧の治療に用いられる治療薬を製造するための一般式（１）の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルが提供される。

本発明の別の態様によれば、前記の疾患の治療法であって、その治療を必要としている患者に一般式（＋）の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルの有効量を投与することから成る方法が提供される。

一般式（＋）の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルは、１種類以上の他の治療薬、例えば利尿剤および／またはβ−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬またはＡＣＥ阻害剤と共に有利に用いることができることが理解されるであろう。このような併用療法はもう一つの本発明の態様を構成することを理解すべきである。

本明細書における治療という用語は、生じた症状の治療および緩和と同時に予防にまで及ぶことも理解されるであろう。

一般式（１）の化合物は未加工の化合物として投与するこ午ができるが、活性成分を医薬配合物として含むのが好ましい。

一般式（１）の化合物、および生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物および代謝上不安定なエステルは任意の好都合な方法で配合して投与することができ、本発明はその範囲内にヒトまたは獣医薬で使用するのに適合した一般式（１１の少なくとも一つの化合物または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルを含んで成る医薬組成物も包含する。このような組成物は、１種類以上の生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と混合して好都合なやり方で使用することができる。（２種類以上の）キャリヤーは、配合物の他の成分と混和性であるという意味において「許容可能」でなければならず、その受容体にとって悪影響を及ぼすものであってはならない。

したがって、本発明による化合物は、経口、口腔、非経口または直腸投与に配合することができ、または吸入または吸気による投与に好適な形態に配合することができる。経口投与が好ましい。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、例えば澱粉またはポリビニルピロリドンの粘滑剤；充填剤、例えばラクトース、微品質セルロースまたはトウモロコシ澱粉；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸；崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉、クロスカルメロースナトリウムまたは澱粉グリコール酸ナトリウム；または湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムのような従来の賦形剤を含むことができる。経口の液体製剤は、例えば水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であることができ、または乾燥生成物として提供して、使用前に水または他の好適なビヒクルで構成することもできる。このような液体製剤は、沈澱防止剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップまたはカルボキシメチルセルロース；乳化剤、例えばソルビタンモノオレエート；非水性ビヒクル（食用油状生成物を含むことができる）、例えばプロピレングリコールまたはエチルアルコール；および防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸といった従来の添加剤を含むことができる。これらの化合物またはその塩またはエステルを、カカオ脂または他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含む座薬として配合することもできる。口腔投与のために、本発明の組成物は通常の方法で配合された錠剤またはロゼンジの形態を採ることができる。

錠剤およびカプセルを、徐放性配合物の形態で製造して、本発明の化合物を長時間に亙って制御しながら連続的に放出するようにすることができるが理解されるであろう。

一般式（１）および生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物および代謝上不安定なエステルを、ポーラス注射または連続輸液によって非経口的投与用に配合することができ、またアンプルに入れて単位投与形態または防腐剤を加えて多数回投与容器に入れて提供することもできる。

この組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルジョンとしての形態を採ることができ、沈澱防止剤、安定剤および／または分散助剤のような配合剤を含むことができる。また、活性成分は粉末形態であって、無菌の発熱性物質不含水のような適当なビヒクルを用いて使用前に構成するものであることもできる。

吸入によって投与するためには、本発明による化合物は、適当なプロペラント、例えばジクロロジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは他の好適なガスを用いて加圧パックまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形態で好適に放出される。加圧エアゾールの場合には、投与量単位は一定量を放出するための弁を設けることによって決定することができる。

或いは、吸入または吸気によって投与するには、本発明の化合物は、乾燥粉末組成物の形態、例えば化合物とラクトースまたは澱粉のような好適な粉末基剤との粉末混合物の形態を採ることができる。この粉末組成物は、ゼラチンなどのカプセルまたはカートリッジ、またはブリスターパックであって吸入器または吸気器を用いて粉末を投与することができるものの単位投与形態で提供することができる。

本発明による医薬組成物は、抗微生物剤または防腐剤のような他の活性成分を含むこともできる。

治療に使用するのに要する一般式（１）の化合物の量は、選択される特定の化合物によって変化するだけでなく、投与経路、治療を行う症状の性状および患者の年齢や症状によっても変化し、最終的には担当の医師または獣医師の裁量によって決められることが理解されるであろう。

しかしながら、通常は、組成物が投与単位を含むときには、それぞれの単位は好ましくは活性成分を５ｍＨから５００　Ｂ、化合物を経口投与しようとするときには２５■から４００ｍ（を含む。成人の治療に用いられる一日投与量は、好ましくは５ｍＨから３ｇ１最も好ましくは２５ＩＩ１ｇから１ｇを一日１〜４回に分けて投与することができる。

本発明の化合物は、下記のような多くの方法によって製造することができ、様々な基は特に断らないかぎり一般式（１）に定義した通りである。

したがって、本発明のもう一つの態様によれば、一般式（１）の化合物の製造法（＾）であって、一般式（１１）の化合物（式中、Ｌは脱離基、例えば塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子であるか、メタンスルホニルオキシまたはｐ−１ルエンスルホニルオキシのようなヒドロカルビルスルホニルオキシ基であり、Ｒ１およびＡｒは一般式（１）　に定義した通りである）を、式（Ｉ　Ｉ　＋）のイミダ（式中、Ｒ６およびＡは一般式（１）に定義した通りである）で処理した後、後記のように保護基が存在するときには保護基を除去することから成る方法が提供される。

この反応は、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムメトキシドの存在下にて、塩基性条件下で行うのが好ましい。反応は、アセトニトリル、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、ケトン、例えばブタノンまたはメチルイソブチルケトン、置換アミド、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中で、０℃から溶媒の還流温度までの温度で行うのが好都合である。

もう一つの一般的な方法（Ｂ）では、一般式（１）の化合物は、一般式（１ｖ）の保護された中間体の脱保護によって得ることができる。

（式中、Ｒ，ＡｒおよびＨｅｔは、少なくとも１個の反応性基が保護基によって保護されていること以外は、一般式（１）に定義された通りである）。

保護基は、任意の通常の保護基、例えばＴｈｅｎｄｏｒ＊Ｇｒｅｅｎｃ著ｒＰｒｏｔｔｃｔｉｗｅ　Ｇｔｏｕｐｓ　ｉｎ　ＱｒＢｎｉｃ　５ｙｎｔｈｔｓｉｓＪ（Ｉｏｂｎ　Ｗｉｌｅ７　ａｎｄ　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、、１９８１年）に記載されているものでよい。カルボキシル保護基の例には、メチルまたはｔ−ブチルのようなＣアルキル、または１〜６ベンジルのような０７〜１Ｇアラールキルが挙げられる。

Ｒ３がテトラゾール基であるときには、これはトリチル基−Ｃ（フェニル）　またはｐ−ニトロベンジルまＳたは１−エトキシエチル基で保護することができる。

一般式（１）の化合物を生成するための脱保護は、通常の手法を用いて行うことができる。例えば、アラールキル基は、適当な有機溶媒、例えばエタノールのようなアルコール中で、木炭のような担体上での貴金属触媒、例えばパラジウムまたはその酸化物の存在下にて、好都合には室温および室圧で水素化分解によって開裂させることができる。アルキル基のようなカルボキシル保護基は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）のような塩基を用いて、好適な溶媒（例えば、メタノールまたはエタノールのような水性アルコール）中で、還流温度までの任意の好適な温度での加水分解によって開裂させることができる。或いは、ｔ−ブチル保護基の場合には、これらは、ジクロロメタンのような好適な溶媒中で強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することによって除去することができる。テトラゾール基がトリチル基で保護されているときには、これは、エタノールのような好適な溶媒中でトリフルオロ酢酸または塩酸のような鉱酸を用いて室温で酸加水分解を行うことによって脱保護を行うことができる。また、可能な場合には、テトラゾール基は、前記のような接触水素化によって脱保護することができる。

もう一つの一般的方法（Ｃ）では、一般式（＋）の化合物であって、基Ａｒ中のＲ３がＣ結合テトラゾリル基を表わすものは、一般式（Ｉりの化合物：（式中、基Ａｒにおいて、Ｒ３がニトリル基であり、基７１　７ｂ　７ｃＨｅｔでは、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ７ｄはいずれもニトリル基を表わさないことを除き、Ｒ１、ＡｒおよびＨｅｔは一般式（１１に定義された通りである）から、ナトリウムアジド、アジ化アンモニウム（好ましくは、ナトリウムアジドと塩化アンモニウムとからｉｌ　＋ｉｌｕで調製される）、トリアルキル−（例えば、トリエチル）アンモニウムアジド（好ましくは、ナトリウムアジドとトリアルキルアミン塩（例えば、トリエチルアミン塩酸塩）とから現場で調製される）、トリアルキルシリルアジド（例えば、トリメチルシリルアジド）またはトリーアルキルスズアジド（例えば、トリブチルスズアジド）のような好適なアジドと反応させることによって調製することができる。

反応は、キシレン、エーテル、例えばジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン、または置換アミド、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中で、高温、例えば溶媒の還流温度で、１〜１０日間行うのが好都合である。

アジドがトリブチルスズアジドである場合には、反応は溶媒の非存在下にて室温から１８０℃までの温度で行うのが好都合である。このような反応により、トリブチルスズ基で保護されたテトラゾリル基が脱離し、これは水性塩基または酸を用いて容易に除去することができる。

水性塩基を用いてこの脱保護を行う場合には、化合物を水性酸で処理して遊離のテトラゾールを遊離させることができる。

一般式（１ａ）の化合物は、式（１ｘ）の化合物と対応するベンゾフラン中間体から出発して本明細書に記載の方法と類似の方法によって調製することができる。

一般式（１りの中間体化合物およびそれらの酸付加塩は、新規な化合物であり、本発明の別の態様を形成する。

もう一つの一般的方法（ＤＪにおいて、一般式（１）の化合物であって、基Ａｒ中の置換基Ｒ３が−ＮＨ８０２ＣＦ３を表わすものは、一般式（ｌｂ）の化合物：（式中、Ａｒにおいて、Ｒ３がアミノ基を表わし、基Ｈｅｔ中でＲ、Ｒ、ＲおよびＲ７ｄがいずれもアル７Ｉ　７ｂ　７ｃコール性基を表わさないことを除き、Ｒ、ＡｒおよびＨｅｔは一般式（＋１に定義された通りである）から、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムのような好適な溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下にて、トリフルオロメタン無水スルホン酸またはトリフルオロメチルスルホニルクロリドと反応させることによって調製することもできる。

一般式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物および対応するベンゾフラン中間体から出発して本明細書に記載したのと類似の方法によって調製することができる。

或いは、一般式（１ｂ）の化合物は、式（１）の化合物であって、基Ａｒ中のＲ３が−ＣＯＨ（但し、これが分子中における唯一の保護されていないカルボキシル基とする）であるものを、トリエチルアミンのような塩基の存在下にて、アルコール（例えば、第三−ブタノール）のような溶媒中で例えばジフェニルホスホリルアジドを用いてカーチウス転位を行い、カルバメートを形成させ、例えば、エタノールのような溶媒中で塩酸を用いて酸加水分解によるなどの通常の方法でアミンを脱保護することによって調製することができる。

一般式（１ｂ）の中間体化合物およびその酸付加塩は新規な化合物であり、本発明のもう一つの態様を形成する。

もう一つの一般的方法（Ｅ）において、一般式（１）の化合物は、式（ｌ　ｃ）の化合物（式中、Ｒ１およびＡｒは一般式（＋）に定義した通りであり、Ｈｅｔ”は基を表わし、但し、Ｒ６は一般式（１）に定義した通りであり、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ−Ｃｏ　Ｒ１７および−ＮＨ−ＮＨおよび−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨ２２Ｓ　２　２ＮＨおよび−ＣＯＮＨまたはおよび−ＮＨ２、−２２、 −ＣＯＲ１７および−ＣＯＲ１７を表わす）を式（ｖ（１））から（Ｖ　（ｄ）　）の化合物（ｄ）　Ｈ２ＮＮＨ２（式中、ＲおよびＲ８ｍは、一般式（１）に定義した通りである）の一つで処理した後、保護基が存在するときにはこの保護基を前記のようにして除去することによって得ることができる。

式（ｖ）の所定の構造と組み合わされた式（１ｃ）の化合物における置換基ＲおよびＲ１９を選択することによって、一般式（１）におけるＡによって表わされる基の数個を合成することができることを当業者であれば理解されるであろう。

例えば、一般式（＋）化合物であって、Ｈｅｔがであるものは、式（１ｃ）の化合物（但し、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ−Ｃｏ　Ｒ１７および−ＮＨ２２・または −ＮＨ２および−Ｃｏ２Ｒ１７ｔ”あ６）　を化合物（Ｖ（１０＋７）化合物と反応させるか、または式（１ｃ）の化合物（但し、ＲおよびＲは、それぞれ−Ｃｏ　Ｒ１７および−ＮＨ２、または−ＮＦ２および−Ｃ０２Ｒ１７である）を化合物（Ｖ（ｂ））の化合物と高温で反応させることによって調製することができる。

一般式（＋１　の化合物であって、Ｈｅｔがであるものは、式（Ｉ　ｃ）の化合物（但し、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ−Ｃｏ　Ｒおよび−ＮＨまたは２　２ゝＮ　Ｈ２および−Ｃ０２Ｒ１７である）を無水酢酸またはジメチルホルムアミドの存在下にて化合物（Ｙ　（ｃ）　）の化合物と反応させることによって調製することができる。

一般式（１）の化合物であってＨｅｔがであるものは、一般式（１ｃ）の化合物（但し、Ｒ１８およびＲはそれぞれ−Ｃ０２Ｒである）を式（Ｖ　（ｄ））の化合物と反応させた後、ヒドラゾ中間体を例えばＮａ０Ｂｒまたは２．３−ジクロロ−５，６−ジシアツキノン（ＤＤＱ）を用いて酸化することによって調製することができる。

前記の方法（＾）、（Ｂ）、（Ｃ）（Ｄ）および（Ｅ）において、一般式（１）の化合物は、塩の形態で、好都合には生理学的に許容可能な塩の形態で得ることができる。所望であれば、これらの塩を通常の方法を用いて対応する遊離酸または遊離塩基に転換することができる。

一般式（１）の化合物の生理学的に許容可能な塩は、アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチルまたはアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパツールのような好適な溶媒の存在下にて、一般式（１）の化合物を適当な酸または塩基と反応させることによって調製することができる。

生理学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて、一般式（１）の化合物の他の生理学的に許容可能な塩を含む他の塩から調製することもできる。

一般式（Ｉ　＋１の中間体化合物は、６員環上のメチルを基ＣＨ２Ｌ（但し、Ｌは前記に定義した通りである）に転換するための当該技術分野に周知の任意の好適な試薬を用いて、式（Ｖｌ）の化合物から調製することができる。

例えば、Ｌがハロゲン原子であるときには、式（ｖｌ）の化合物をＮ−クロロアミド、次亜塩素酸第三ブチルまたはＮ−ブロモスクシンイミドを用いて一般式（１１）の化合物に転換することができる。側鎖のハロゲン化は光によって触媒することができ、例えば、反応混合物を好適な人工光源で、好ましくはアゾビスイソブチロニトリル（Ａ　Ｉ　Ｂ　Ｎ）または過酸化ベンゾイルのようなフリーラジカル開始剤の存在下にて、照射することができる。

式（ｖｌ）の化合物であって、Ｒ１がハロゲン原子、例えば臭素原子であるものは、式（Ｖｌ）の化合物であって、Ｒ１が水素原子であるものを、ハロゲン化炭化水素、例えば四塩化炭素のような好適な溶媒中で例えば臭素を用いてハロゲン化することによって調製することができる。

式（ｖｌ）の化合物は、弐（Ｖｌｌ）の化合物（式中、Ｒｌａは水素原子であるかまたは０１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフルオロ０１〜６アルキルから選択される基である）を、式（Ｖｌｌｌ）の化合物（式中、Ｚは臭素またはヨウ素原子、または基一〇５０２ＣＦ３を表わし、ＲおよびＲ５は一般式（１）に定義した通りであり、Ｒ３ａは一般式（＋１においてＲ３について定義した通りであるかまたはその保護された誘導体である）と反応させることによって調製することができる。

式（Ｖｌｌ）の化合物を、最初に低温、例えば−１００’Ｃから０℃まででエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような溶媒中でｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物で処理する。次いで、この混合物を塩化トリエチルスズのようなハロゲン化トリアルキルスズ化合物で処理して、式（Ｖｌｌｓ）の化合物を生成させる。或いは、リチウム化した前駆体をトリイソプロピルボレートのようなトリアルキルボレートで処理して、好都合には温度を室温まで上げることができる。次に、水を加えて、混合物を硫酸のような鉱酸で処理して、式（Ｗｉｌｌ）の化合物を生成させることができる。

（式中、Ｙはトリアルキルスズ（例えばトリメチルスズ）またはボロン酸基である。）次いで、式（Ｗｉｌｌｌの中間体化合物を、エーテル（例えばジメトキシエタン）のような溶媒中で、炭酸ナトリウムまたは水酸化タリウムのような塩基の存在下にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）化合物の存在下にて式（Ｗｉｌｌ）の化合物と反応させる。反応は、溶媒の還流温度のような高温で行うのが好都合である。

式（Ｖｌ）の化合物であって、基Ａｒ中の置換基Ｒ３がＣ結合テトラゾリル基であるものは、式ＣＭ＋）の化合物の前方法（Ｃ）に記載の試薬および条件を用いて調製することができる。

同様に、式（Ｙｌｌｌ）の中間体であって、Ｒ３！がＣに結合したテトラゾリル基であるものは、式（１ｘ）の化合物：から（必要ならば、任意の反応性基を保護して）方法（Ｃ）に記載の方法のような当該技術分野に周知の方法を用いて調製することができる。

式（Ｖｌ）の化合物であって、基Ａｒ中の置換基Ｒ３が−ＮＨ３ＯＣＦ３であるものは、式（ｖ＋）の化合物の前躯体であって、置換基Ｒ３がアミン基であるものから、方法（Ｄ）に記載した試薬と条件とを用いて調製することができる。

同様に、式（Ｗｉｌｌ）の中間体であって、Ｒ３１が−ＮＨ３ＯＣＦ　であるものは、式（ｘ）の化合物＝から（必要ならば、任意の反応性基を保護して）方法（ＤＪ　に記載の方法のような当該技術分野に周知の方法を用いて調製することができる。

式（ｖｌ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＣＨＯ１ＣＯＲ２（但し、Ｒ２はＣアルコキシまたは−ＮＲ１２Ｒ１３である）および１〜６ハロゲンを除く、前記に定義した通りである）を、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下にて、式（Ｉｌｌ）の適当に置換されたベンゼン（式中、Ｌは前記に定義した通りであり、Ｒ３ｂは−Ｃｏ　Ｈおよび−ＮＨ８ＯＣＦ３を除き、式（Ｖ　Ｉ　Ｉ　＋）に於いてＲ３！について定義した通りであるかまたは続いてテトラゾリル基に転換するのに好適なニトリル基であるかまたは−ＮＨ８ＯＣＦ３に転換するのに好適なニトロ基である）と反応させることによって調製することもてきる。式（ｖｌ）の化合物の形成は２段階反応であって、１段階当たり塩基１等量までを必要とする。反応を塩基２等量の存在下にて行い、中間体を単離する必要をなくすることができる。反応は、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、アルコール、例えばエタノール、置換アミド、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中で、室温から溶媒の還流温度までの温度で行うのが好都合である。

式ＣＩＩＩ）の中間体は既知化合物であるかまたは既知化合物の製造に用いられるのと同様な方法によって製造することができる（例えばｒｃｏａ＋ｐｒｅｈｅｎｓｉｙｅ　ｆｌｅｔｅ＋ｏｃ７ｅｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔ＋７Ｊ　Ａ、Ｒ，Ｋａｊ＋１ｊｘｋ７および仁Ｗ、　Ｒｅｅｓ監修を参照されたい）。

一般式（１ｃ）の化合物は、方法（Ａ）　として本明細書に記載されたのと同様な方法によって製造することができる。

式（Ｖｌ１の化合物であって、Ｒ１が水素またはハロゲン原子であるものを、式（Ｖｌ）の化合物であって、Ｒ１が基メチル（マンニッヒ塩基の水素化分解による）、−ＣＨｏまたは一〇ＯＲ（但し、Ｒ２は一般式（１）において定義した通り）であるものに、当該技術分野に周知の手法、例えばｒｔｌｅｌｅｒｏｃ７ｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｌｒ７Ｊ　、Ｊ、Ａ。

ＪｏｕｌｅおよびＧ、Ｆ、ＳｍＮｈ著、Ｖｓｎ　Ｎｏｔｊｒｃｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄＣｏｆｆｉｐ！ＬＩＴ１０ンドン（１９７２年）　；　「［Ｉｅｌｅｒｏｃ７ｃｌｉｃＣｈｅｍｉ＋ｔＢＪ　Ａ、　Ａｌｂｅ＋ｔ　、　２版、Ｔｈｅ　Ａｊｈｌｏｎｅ　Ｐｒｅｓ＋、ロンドン（１９６８年）　；　ｒｔｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　ＣｏｍｐｏｕｎｄｓＪ、第２９巻、人１ＭｕｓＨＩａ著、ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅ７　ｔｎｄ　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、、ニューヨーク（１９７４年）　；　ｒ　Ｈｅｊｅｒｏｃ７ｃｌｉｃＣａｍｐｕ＋ｎ＋Ｉ＋Ｊ　、第２巻、Ｅｌｄｅｒｌｉｅｌｄ著、Ｊｏｂ＋＋　ＷｉｌＢ　ｓａｄ５６１１１　Ｉｎｃ、、ニューヨーク（１９５１年）；およびｒＡｄｖｓａｃｅｓ　ｉｎ　Ｈｅｔｅｒｏｃｒｃｌｉｃ　ＣｈｅｍｉｓｊｔｙＪ　、第２９巻、Ａ、Ｒ９Ｋｇｔ＋Ｎ５ｋｔおよびＡ、Ｉ、Ｂｏｗｌｌｎ著、Ａｃｘｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓｓニューヨーク（１９８１年）に記載の方法を用いて転換することもできることが理解されるであろう。

式ｍ　、（Ｖｌ）、（Ｖｌ＋）　、（Ｖｌｌｌ）、（１ｘ）、（Ｘ）　、（ＩＩ）および（Ｉｌｌ）の中間体は既知化合物であるかまたは既知化合物の製造に用いたのと同様な方法によって製造することができる。

下記の実施例により、本発明を説明する。温度は℃である。「乾燥した」とは、硫酸マグネシウムを用いる乾燥を意味する。薄層クロマトグラフィ　（＋、１．ｃ、）はシリカ上で行い、カラムクロマトグラフィはシリカ（特に断らないかぎり１Ｊｅｒｃｋ　９３８５）上で、下記の溶媒系の一つを用いて行った。Ａ−エーテル：へキサン、Ｂ−エーテル二石油エーテル、Ｃ−ジクロロメタン：エタノール：アンモニア、Ｄ−ジクロロメタン：エーテル、Ｅ−酢酸エチル：酢酸、Ｆ −酢酸エチル：ヘキサン、Ｇ−ジクロロメタン：メタノール、Ｈ−ジクロロメタン：ヘキサン、またはＩ−メタノール：酢酸エチル。

下記の略号を用いる。ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、ＤＭＥ−ジメトキシエタン、ＡＩＢＮ−アゾビスイソブチロニトリル、ＮＢ５−Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン、ＤＥＡＤ−ジエチルアゾジカルボキシレート。

実施例の表では、下記の略号を用いる。

Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル、Ｔｅ　ｔ＝ＩＨ−テトラゾール、Ｔｅ　ｔ−Ｐ＝２−　（）リフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール、ｔ−ＢＯＣ＝Ｎ−第三ブトキシカルボニル。

ＴＭＥＤＡ　（９，５８１）と５−メチルベンゾフラン（８，２２ｇ）をエーテル（２５０ｍｌ）に溶解して終始−６０℃を下回る温度を保持して撹拌したものに、ｎ−ブチルリチウム（１，７Ｍ、３５．１６＋ｅｌ）を滴下して加えた。溶液を４５分間を要して約−１０℃に加温し、この温度で３０分間撹拌した。加温すると、沈澱が生じた。懸濁液を冷却して、温度を一６０℃を下回る温度に保持しながら、トリイソプロピルボレート（４３ｍｌ）を加えた。溶液を室温まで肋所に加温した後、２ＮＨＣ１（７０ｍ１）で処理した。混合物をエーテル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、−緒に纏めた有機抽出物を２ＮＨＣＩ　（４Ｘ３０ｍｌ）　、水（２Ｘ３０＋ｌ）で洗浄し、乾燥した後、蒸発させて橙色固形物として標題化合物（１２，７５ｇ）を得た。

Ｔ、１．　ｃ、　、系Ａ（１：１）、Ｒｆｏ、３゜２−（５−メチル−２−ベンゾフラニル）ベンゾニトリ火中間体１（２０ｇ）を、還流温度で、窒素下にて、ＤＭＥ　（２００１）および８％ＮａＨＣＯ３（５０ｍ１）に２−ブロモベンゾニトリル（１０，３４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１，５ｇ）を溶解して撹拌したものに加えた。更に触媒（１，，５ｇ）を加え、反応を一晩継続した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（２００ｍｌ）で希釈した。

有機層を、分離して、水（３Ｘ　１００１）で洗浄し、乾燥した。濾過して、蒸発させたところ、白色固形物を生じ、これを系Ａ　（１：　９）で溶出するクロマトグラフィによって生成したところ、白色固形物として標題化合物（１０，５８ｇ）を得た。

Ｔ、ｌ、　Ｃ，、系Ａ　（１：　９）　、ＲｆＯ，４５゜中間体２を、別の２段階反応によって製造した。

ａ）　２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒドクレゾール（１，００ｇ）を乾燥ＴＨＦ　（１００１）にに溶解したものを、臭化エチルマグネシウム［マグネシウム（２５，０ｇ）および臭化エタン（７５ｍｌ）］をＴＨＦ　（５００ｍ１）に溶解して機械的に撹拌し新たに調製したものに窒素下にて緩やかな還流を保持する速度で（約３０分間）に滴下して加えた。３０分後に、トルエン（１，２リツトル）を加えた後、１，３−ジメチル−３，４，５，６−チトラヒドロー２　（ＩＨ）−ピリミドン（１２５ｍｌ）とパラホルムアルデヒド（７０ｇ）を加えた。次いで、混合物を１６時間還流加熱した。混合物を蒸留によって濃縮した後、水性塩酸（２Ｍ、　６００＋ａｌ）を加えた。水（６００ｍｌ）を加えて、混合物を「ハイフロ」によって濾過した。有機相を分離し、乾燥して、濾過し、真空で濃縮したところ、褐色油状生成物を得た。

この油状生成物を水蒸気蒸留し、生成物を蒸留物からエーテル（１リツトル）を用いて抽出した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、真空で濃縮したところ、淡黄色スラリーを生じ、これを−１０℃に冷却し、エーテル（−７８℃に予備冷却したもの、１０００１１）で粉砕し、素早く濾別し、エーテル（−７８℃に予備冷却したもの）で洗浄したところ、無色針状結晶として標題化合物を得た（１３１．４ｇ）。

Ｔ、１．　ｃ、　、系Ａ　（１：　５）ＲｆＯ，５゜段階（１）の生成物（１３０ｇ）を乾燥ＤＭＦ　（４００ｍｌ）に溶解したものを、ナトリウムメトキシド（５６，２ｇ）をエタノール（４００ｍｌ）に溶解し、窒素下にて機械的に撹拌したものに滴下して加えた。２０分後に、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１８２，２ｇ）を乾燥ＤＭＦ　（４，００ｍ１）に溶解したものを滴下して加えた。次いで、混合物を７５℃に３０分間加熱した。溶液を１時間冷却した。ナトリウムメト＋シＦ　（５６，２ｇ）を乾燥ＤＭＦ　（１００ｍ１）　ニ懸濁したスラリーを加え、混合物を１．５時間還流加熱した。

混合物を真空で濃縮した後、氷水に投入した。固形物を集め、メタノールで粉砕したところ、ベージュ色固形物として標題化合物（中間体２）を得た（１４９．４ｇ）。

Ｔ、１．　ｃ、　、系Ａ（１：９）、ＲｆＯ，４゜中間体３５−　［２−（５−メチル−２−ベンゾフラニル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾール中間体２（９４ｇ）をトリーｎ−ブチルスズアジド（２６８ｇ）に懸濁したものを、窒素下で１．２５時間１００〜１２５℃で加熱した。次いで、生成する溶液を窒素下にて１５５〜１６０℃で２時間加熱した後、水酸化ナトリウム（０，８Ｎ、３０７０ｍ１）の水性溶液に投入した。この溶液をエーテルで抽出した。水性相を５Ｎ塩酸によって酸性にしてｐＨ１とし、生成する沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥した。固形物を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、黄褐色固形物として標題化合物を得た（１００．３ｇ）。

Ｔ、１．　ｃ、　、系Ａ（１：１）、ＲｆＯ，２゜５−　［２−（３−ブロモ− ５−メチル−２−ベンゾフラニル（５８ｇ）を四塩化炭素（１４０ｍｌ）に溶解したものを、中間体３（５０ｇ）を乾燥ジオキサン（２０９０ｍｌ）に溶解し機械的に撹拌したものに室温で窒素下にて３５分間を要して滴下して加えた。生成する溶液を室温で３時間撹拌した後、シクロヘキサン（６３ｍｌ）を加えた。別に、生成物を前記と同じ規模で同時に製造し、この段階でそれらを纏めた。溶媒を蒸発させ、残渣の褐色油状生成物（２６０ｇ）をエーテルと水酸化ナトリウム水性液とに分配した。アルカリ性溶液を塩酸を用いて酸性にしてｐＨ１とした後、酢酸エチルで抽出した。−緒に纏めた酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥して、蒸発させたところ、黄褐色固形物（１２５ｇ）を生じ、これを熱トルエンで粉砕し、冷却して、濾別したところ、クリーム色固形物（１０１，８ｇ）として標題化合物を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、エーテル／石油エーテル／酢酸（５０：５０＋１）、ＲｆＯ，２７゜トリエチルアミン（５７，４ｇ）を、中間体４（１０１ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２，９リツトル）に懸濁して機会撹拌したものに、室温、窒素下にて加えた。トリフェニルメチルクロリド（７９，３ｇ）の後にＤＭＡＰ　（１，０ｇ）を室温にて加え、混合物を窒素下にて３時間撹拌した。反応混合物を水に続いて食塩水で洗浄して、乾燥した。混合物を濾過し、濃縮して約１．２リツトルの容積とした後、シリカカラム（Ｍｅｒｃｋ　９３８５、直径１４ｃｍのカラム）に載荷した。ジクロロメタンで溶出したところ、無色固形物（１５８，４ｇ）を得て、これをエーテルで粉砕し、濾過したところ、無色固形物として標題化合物を得た（１４７．９ｇ）。

Ｔ、１．　ｃ、　、系Ｈ（１：１）、Ｒｆｏ、２８゜中間体６５−　［２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−ベンゾフラニル］フェニル］　−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール中間体５（７４ｇ）を四塩化炭素（２０５０＋ａｌ）に懸濁し、懸濁液を還流温度まで加熱することによって溶解した。生成する無色溶液を５０℃放冷した後、ＮＢＳ（２２，１ｇ）を加え、続いて過酸化ベンゾイル（１，１ｇ）を加えた。

反応混合物を還流温度で窒素下にて３．２５時間加熱した後、室温まで放冷した。反応混合物を水で洗浄した後、食塩水で洗浄した。生成物を前記と同じ規模で同時に別に製造し、この段階でそれらを一緒に纏めて、乾燥した。溶媒を蒸発させて、無色固形物（１６８ｇ）を得て、これをエーテル／メタノール（１：　１）で粉砕し、濾過したところ、無色固形物として標題化合物を得た（１６０．　８　ｇ）。

Ｔ、ｌ、　ｃ、　、系Ｈ（１：１）、ＲｆＯ，１５゜２−ブチル−ＩＨ−ベンズイミダゾール（６３０ｍｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解したものをナトリウムメトキシド（０，２ｇ）で処理し、混合物を０．５時間撹拌した。中間体６（２ｇ）を加え、溶液を２０℃で一晩および６０℃で５時間撹拌した。更に、中間体６　（０，５ｇ）を加え、溶液を６０℃で２時間撹拌した。溶液を冷却した後、水（３００ｍｌ）に投入した。固形物を濾別し、水で洗浄し、エーテルに溶解した。乾燥した溶媒を蒸発させたところ、白色気泡生成物（２ｇ）を生じ、これをカラムクロマトグラフィによって精製し、エーテルで溶出したところ、白色気泡生成物として標題化合物化合物を得た（１ｇ）。

Ｔ、１．ｃ、　、エーテル、Ｒｆｏ、６゜Ｎ−（５−アミノ−４−ピリミジニル）ベンタンア；ド□−一−−−一一一一一一一一一−−−−二一一一４．５−ジアミノピリミジン（２，７７ｇ）と無水バレリアン酸の混合物を、窒素下にて４時間還流した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）に投入し、これを２０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（８Ｘ２００ｍｌ）で抽出し、 −緒に纏めた抽出物を乾燥し、真空で濃縮したところ、白色固形物（３，７４ｇ）を得た。これを冷酢酸エチルで粉砕したところ、白色固形物として標題化合物を得た（３．　５３　ｇ）。

Ｔ、　１．ｃ、　、系Ｃ（５０：８：１）、Ｒｆｏ、４６゜中間体８　（１，１７ｇ）を、窒素下にて、ジフェニルエーテル（１５ｆｆｉｌ）中で、−晩２２０ ’Ｃで加熱した。黒色溶液を冷却し、ガソリン（２００ｍｌ）によって希釈し、沈澱を濾過して、乾燥したところ、淡褐色固形物として標題化合物化合物を得た（７４７ｍｇ）。

Ｔ、　１．ｃｌ、系Ｃ（５０：８：　１）　、ＲｆＯ，５６゜中間体１０７−［［３−ブロモ−２−［２−［２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェール］二に”Ｃ＞ヱニ二三上り五工互しニ盈二１±Ａユニ旦ニブリンナトリウムメトキシド（２３０ｍｇ）を、中間体９（５００ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ　（１０ｍ１）に窒素下にて溶解して撹拌したものに加えた。混合物を３０分間撹拌した後、中間体６　（２，６３ｇ）を加え、撹拌を室温で一晩継続した。追加量のＤＭＦ　（１００ｍ１）を加え、撹拌を２４時間継続した。反応混合物を水（１００ｍｌ）と食塩水（１００ｍｌ）＋：投入シ、酢酸二ｆｋ　（２Ｘ　３００　ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にまとめ、水（１００ｍｌ）と食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮したところ、褐色油状生成物（３，７５０ｇ）を得た。これを短路クロマトグラフィによって精製したところ、クリーム色固形生成物（７４ｍｇ）として標題化合物を得た。

Ｔ、１．　ｃ、　、系Ｇ　（１５：　１）　、ＲｆＯ，５１゜塩化スズ（１１＋　（２１，８ｇ）を濃塩酸（３０＠ｌ）に溶解したものを、冷却しながら６−クロロ−３−アミノ−２−ニトロピリジン（５ｇ）に加え、懸濁液を室温で３時間撹拌した。ｐＨを調整してｐＨ１２としく４０％Ｎａ０Ｈ）、溶媒を真空で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、系Ｃ（１００：８：１）で溶出したところ、黄色固形生成物（３，２９ｇ）として標題化合物を得た（３．　２９　ｇ）。

Ｔ、　１．　ｃ、　、系Ｃ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．２１゜中間体１２中間体１１（１４ｇ）、プロピオン酸（０，９５ｍ１）およびポリリン酸（３５０ｇ）の混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。放冷した後、ｐＨを調整してｐＨ９（ＮＨ４０Ｈ）とし、生成する懸濁液を濾過した。濾過ケーキを、水（８００ｍｌ）、ジクロロメタン（３００ｍｌ）およびエーテル（３００ａ＋ｌ）で洗浄したところ、淡黄褐色の固形生成物（１６，１ｇ）として標題化合物を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３３゜同様にして、下記のものを製造した。

中間体１３５−クロロ−２−シクロプロピル−ＩＨ−イミダゾ［４゜５−ｂ］コピリジン、１．ｃ、　、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５０中間体１１とシクロプロピルホルメートとの混合物か５−ブロモ−２−エチル−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｂコピリジン酢酸（２０＋１）における中間体１２　（３，２ｇ）および臭化水素３０％を酢酸（２０ｍｌ）中で混合したものを、窒素下にて１００℃で１９時間撹拌した。

更に、臭化水素３０％を酢酸（３０ｍｌ）に溶解したものを加え、撹拌を１００ ℃で更に１６時間継続した。反応混合物を氷（２００ｍｌ）に投入し、中和しくＮＨ４０Ｈ））、酢酸エチル（５Ｘ　１００ｍ１）に抽出した。有機画分を纏めて、乾燥し、溶媒を真空で除去したところ、淡黄褐色固形生成物（３，６ｇ）として標題化合物を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３２゜メチル）−２Ｈ−テトラゾール −５−イル］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−５−クロロ−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］コピリジン中間体１２　（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解したものを、水素化ナトリウム（４０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に撹拌懸濁したものに加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後、冷却し、中間体６（６６０ｍｇ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。水（１１）を加え、混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）と食塩水（４０ｍｌ）とに分配し、水性層を酢酸エチル（３Ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。纏めた有機相を乾燥し、溶媒を真空で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、系Ｆ　（２：　１）で溶出したところ、無色固形生成物（２８０ｍｇ）として標題化合物を得た。

Ｔ、１．　ｃ、　、系Ｆ　（２：　１）　、Ｒｆ＝０．４７゜同様にして、下記のものを製造した。

中間体１６３−［［３−ブロモー２−　［２−［２−（）リフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルコフェニル］＝５−ベンゾフラニル］メチル］−５−クロロ −２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンＴ、ｉ　ｃ、　、エーテル：ヘキサン：ジクロロメタン（２：　２　：　１）　、Ｒｆ＝０．２３゜中間体１３と中間体６から。

中間体１７５−ブロモ−３−［［３−ブロモ−２−［２−［２−（トリフェニルメチル）− ２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニルコー５−ベンゾフラニル］メチル］− ２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンＴ、　１．　ｃ、　、　系　Ｆ（１二　ｌ）　、Ｒｆ＝０．　４３　。

中間体１４と中間体６から。

中間体１８５−ブロモ−１−［［３−ブロモ−２−［２−［２−（トリフェニルメチル）− ２８−テトラゾール−５−イル］フェニルコー５−ベンゾフラニル］メチル］− ２−エチル−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン融点１７０〜１７４℃。

中間体６と中間体１４から。

２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボニトリルシアン化鋼（２，０３５ｇ）を、中間体１４　（５，０ｇ）をＮ−メチルピロリジノン（７０ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を２００℃で窒素下で５時間撹拌した。混合物を冷却し、３５％水性アンモニア（２００ａ＋ｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）に投入し、得られる２相混合物を３０分間激しく撹拌した。有機相を除去し、水性相を酢酸エチル（５Ｘ　１００Ｉｌｌｌ）で更に抽出した。纏めた有機抽出物を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、濃縮したところ、粗生成物（１，０ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィを行い、系Ｃ（９８：２：１）で溶出したところ、黄色固形生成物（４００ｍｇ）として標題化合物化合物を得た。

Ｔ、　１．　ｃ、　、　系　Ｃ（９６二　４：０．５）　、Ｒｆ＝中間体１５の方法により、中間体６と中間体１９から。

Ｔ、ｔ、　Ｃ，、系Ｆ　（１：　１）　、Ｒｆ＝０．３０゜３−［［３−ブロモ −２−［２−［２−（トリフェニル水酸化カリウム（４０ｍｇ）と中間体２０　（０，１ｇ）をｔ−ブタノール（８ｍｌ）中で混合したものを、還流下にて３０分間加熱した。生成する溶液を冷却し、ヨウ化メチル（０，０４ｍ１）を加えた。混合物を再度還流下にて４時間加熱し、冷却し、水（４０ｍｌ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３ｘ４０ｍｌ）で抽出し、纏めた有機抽出物を乾燥し、濾過して、蒸発させたところ、標題化合物を得た（８０ｍｇ）。

Ｔ、１．　ｃ、　、系Ｃ（９６：４：５）、Ｒｆ＝０．３゜中間体２２３−［［３−ブロモ−２−［２−［２−（）リフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルコフェニルコ中間体１５の方法にしたがって、中間体６と５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１，９９０年１２月５日に公表された欧州特許第０４００９７４号明細書に記載）から。

Ｔ、　１．　ｃ、　、系Ｆ　（１：　１．）　、Ｒｆ＝０．３０゜中間体２３２−（３−ブロモ−５−メチル−２−ベンゾフラニル）安息香酸（ＥＰ−Ａ−０４３４２４９号明細書に記載）（２，０ｇ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２，５ｇ）、ｔ−ブタノール（１０ｍｌ）およびピリジン（３１）の混合物を０℃ で撹拌し、室温まで放置して温度上昇させた。撹拌を７２時間継続した。次いで、混合物をエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（７５ｍｌ）で洗浄した後、１Ｍ重炭酸ナトリウムの水性溶液（７５ｉｔ）で洗浄した。水性溶液を更に酢酸エチル（１００＋１）で抽出し、纏めた有機抽出物を乾燥し、真空で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン：ヘキサン（３：　７）で溶出したところ、無色ガム状生成物として標題化合物（０，６ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃｏ、系Ｈ（１：　２）　、Ｒｆ＝０゜３゜中間体６の方法にしたがって、中間体２３から。

Ｔ、１．　ｃ、　、系Ａ　（１：　１０）　、Ｒｆ＝０゜４゜中間体２５１．１−ジメチルエチル＝２−［３−ブロモ−５−［（５，７−シメチルー２− エチル−３Ｈ−イミダゾ［４゜５−ｂｌ　ピリジン−３−イル）メチルツー２− ベンゾフラニル］ベンゾエート中間体１５の方法したがって、中間体２４および５，７−シメチルー２−エチル −３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＥＰ−Ａ−０４００９７４号明細書に記載）から。

Ｔ、１．ｃ、　、酢酸エチル：石油エーテル（１：　１）、Ｒｆ＝０．５５゜［４，５−ｂｌ　ピリジン−３−イル）メチルコー２−ベンゾフラニル］フェニルコカルバメート水素化ナトリウム（０，２ｇ）を、５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン（ＥＰ−Ａ−０４００９７４号明細書に記載＞　（１，０ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）と混合したものに少しずつ５分間を要して加え、室温で窒素下にて撹拌した。３０分後に、溶液を０〜５℃に冷却し、１，１−ジメチルエチル＝　［２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−ペンゾフラニルコフェニルコ力ルバメート（欧州特許第０４３４．２４９Ａ号明細書、１９９１年６月２６日公表）（３，４５ｇ）を、５分間を要して少しずつ加えた。混合物を放置して室温まで温度を上昇させ、１８時間撹拌した。水（１１）を加え、混合物を真空で濃縮した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、混合物を水（１００ｉｌ）で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、系Ｄ（１０：１）で溶出したところ、無色気泡生成物として標題化合物（２，０ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、系Ｄ　（１０：　２）　、Ｒｆ＝０．３゜中間体２０　（２５０ｍｇ）　、ｔ−ブタノール（２０ｍｌ）および水酸化カリウム（１００ｍｇ）の混合物を、窒素下にて還流温度で４０分間撹拌した。冷却した後、水（６０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（３Ｘ６０ｆｆｉｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し、真空で濃縮したところ、白色固形生成物として標題化合物を得た（１５０ｍｇ）。

Ｔ、　１．　ｃ、　、系Ｃ（９６：４：０．５）、Ｒｇ＝メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンおよび５−ブロモ−２−エチル−１−（４−メトキシフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン６０％水素化ナトリウム（２，５ｇ）を、５−ブロモ−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５− ｂｌ　ピリジン（１１，２ｇ）を無水のＤＭＦ　（１５０ｍ１）に溶解して撹拌したものに加えた。撹拌を発泡が収まってから３０分間行った後、ｐ−メトキシベンジルクロリド（７，５１）を加え、混合物を一晩撹拌した。水（２０ｔ）ａｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３Ｘ　１００ｍ１）および飽和食塩水（１００ｉｌ）で抽出し、乾熾し、真空で濃縮したところ１、褐色固形生成物を得た。

系Ａ　（１：　３）（１００ｉｌ）で粉砕したところ、明るい褐色固形生成物として標題化合物の混合物（領域異性体（ｒＢｉｏｉｓｏｇ＋ｅｔｓ））を得た（１５．　３　ｇ）。

Ｔ、１．ｃ、　、エーテル、Ｒｆ＝０．３３および０、１２゜中間体２９ム（辷１し二己」ニュニ」工二ム辷恒じ豫三」αＪチルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート中間体２８の領域異性体（１５，３ｇ’）を無水のＤＭＦ　（１６０ｍ１）およびメタノール（１２０ｉ１）ｌこ溶解したものを窒素で十分に置換し、トリエチルアミン（１４，４，１）　、パラジウムジアセテート（３，２ｇ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５，７５ｇ）を加えた。装置を一酸化炭素で置換しくＸ４）、−酸化炭素の陽圧の下で８５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、水（５００ｉｌ）を加えた。生成する混合物を酢酸エチル（４Ｘ　２５０＋ｌ）で抽出し、纏めた抽出物を水（３Ｘ　２５０＋ａｌ）および飽和食塩水（２５０ｉｌ）で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮したところ、褐色タールを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィを行ったところ、褐色油状生成物として単独の領域異性体である標題化合物を得て、これを結晶化したところ、明るい褐色粉末（１１，１ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４７゜中間体２９　（１１，０ｇ）をトリフルオロ酢酸（３０１）と混合したものを還流温度で加熱した後、蒸発乾固した。８％（重量／容量）炭酸水素ナトリウム水性液（２８０ｉｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（４ｘ５００１）で抽出した。纏めた抽出物を胞和食円錐（５００ｉｌ）で洗浄し、乾燥し、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５．５０ｇ）を加え、混合物を真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィを行い、１０％エタノール／エーテルで溶出したところ、白色粉末（４，２ｇ）として標題化合物を得た。

’ｒ、１．ｃ、　、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１５゜過酸化水素（３０％（重量／重量）水中、１４ｍ１）を、撹拌して冷却した（−１０℃）ピルビン酸エチル（２２１１ｔ）に滴下して加えた。この混合物と硫酸鉄七水和物（３７，５ｇ）を水（４５ａ＋ｌ）に溶解したものとを同時に２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７，１ｇ）を水（２３ａｌ）と濃硫酸（７、５ｍｌ）に溶解したものを撹拌して冷却したものに滴下して加えた。次いで、混合物を氷に投入し、クエン酸三すｌ−ＩＪウムニ水和物（４０ｇ）を加えた。混合物を固形の重炭酸ナトリウムで中和して、クロロホルム（×３）と水とに分配した。有機相を纏めて、乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィを行い、１０％メタノ−・ル／エーテルで溶出したところ、褐色固形生成物を得て、これをエーテルで粉砕したところ、淡黄色固形物として標題化合物得た（１．９ｇ）。

融点１５１−１５３℃。

中間体３２メチル＝３−　［［３−ブロモ−２−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルフェニル］−５−ベンゾフラニルコメチル］−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４゜５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート中間体３０　（２１０ｍｇ）と炭酸カリウム（２５０＋ｇ）を無水のＤＭＦ（２５ａｌ）で混合したものを室温で３０分間撹拌した後、中間体２４　（０，７０ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３Ｘ　１００＋ｅｌ）で抽出した。纏めた抽出物を水（３Ｘ１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、真空で濃縮して、褐色油状生成物（９００ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィを行い、系Ｆ　（２：　１）で溶出したところ、白色粉末として標題化合物化合物を得た（３００ｍ１り。

Ｔ、　１．　ｃ、　、系Ｆ　（２：　１）Ｒｆ＝０．４１゜第１表における中間体３３〜３７は、中間体３２の方法にしたがって製造した（式１）。

式１水酸化カリウム（１５０ｍｇ）、中間体３２（３００ｍｇ）　、ＴＨＦ　（１０ｍ１）および水（４ｍｌ）の混合物を、−晩室温で激しく撹拌した。飽和した塩化アンモニウム水性液（５０ａｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３Ｘ５０１）で抽出した。纏めた抽出物を乾燥して、真空で濃縮したところ、微細な白色粉末として標題化合物を得た（２８０ｍｇ）。

ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣｌ２）６１．２７　（ｓ、９Ｈ）、１．４３　（ｔ、３Ｈ）　、２．９２　（ｑ、２Ｈ）、５．６５　（ｓ、２Ｈ）　、７．１１　（ｄｄ、ＩＨ）、７．３５〜７．７７　（ｍ、５Ｈ）　、７．９４　（ｄｄ。

ＬＨ）、８．２１．８．２６　（ＡＢ、２Ｈ）。

同様にして、下記のものを製造した。

’Ｔ’、　ｌ　、　ｃｏ、系Ｇ　（１０：　１）　、Ｒｆ＝０．４゜中間体３６と水酸化カリウムとの混合物から。

中間体３３（３４ａｌｇ）を、トリフルオロ酢酸（１１）にジクロロメタン（４１）を溶解したもので、室温で撹拌しながら一晩処理した。蒸発させたところ、褐色ガム状生成物を得て、これをジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液（８％）とに分配した。纏めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥した。蒸発したところ、無色ガラス状生成物（２８０ｍｇ）として標題化合物を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、メタノール：エーテル（１：９）、Ｒｆ＝０．５０゜同様にして、下記の化合物を製造した。

Ｔ、１．ｃ、、エーテル、Ｒｆ＝０．３０中間体３５とトリフルオロ酢酸との混合物から。

中間体４２および４３は、中間体１５の方法にしたがうて製造した。

Ｔ、ｌ、　ｃ、　、系Ｇ　（２０：　１）、Ｒｆ＝０．３゜水素化ナトリウムの存在下での中間体２４と２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン（ＥＰ−Ａ−０４００９７４号明細書に記載）との混合物から。

Ｔ、１．　ｃ、　、系Ｇ　（１６：　１）　、Ｒｆ＝０．８１゜水素化ナトリウムの存在下での中間体６と２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５− ｂｌ　ピリジン（ＥＰ−Ａ−０４００９７４号明細書に記載）との混合物から。

−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−メタノール中間体３４（２００ｍｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）、ｔ−ブタノール（５１）およびＴＨＦ　（５ｍｌ）の混合物を、還流温度で８時間加熱した。メタノール（０、５ｍｌ）をｔ−ブタノール（２１）に溶解したものを滴下して加え（反応混合物を還流温度にしたまま）、次に混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）に投入した。混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、纏めた中間体を飽和の食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮したところ、気泡生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィを行い、ジクロロメタン：エタノール（４０：１）で溶出したところ、無色油状生成物（１１０ｍｇ）として標題化合物を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、エーテル、Ｒｆ＝０．１５゜第２表中の中間体４５〜４７は、中間体４４（式２）の方法にしたがって製造した。

中間体４８１．１−ジメチルエチル＝２−［３−ブロモ−５−［（５−アミノカルボニル− ２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−３−イル）メチル］− ２−ベンゾフラニル］ベンゾエートＮ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール（９３ｍｇ）を、中間体３８　（１１０ａｇ）を無水のＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解して撹拌したものに加えた。混合物を窒素下にて室温で３時間撹拌した後、飽和のアンモニア性ＴＨＦ（５ｍｌ）を加え、生成する溶液を一晩室温で放置した。混合物を蒸発乾固したところ、白色ワックスを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィを行い、系Ｇ（１９：１）で溶出したところ、白色粉末（２５ｍｇ）として標題化合物を得た。

Ｔ、ｌ、　ｃ、　、系ｃ　（１９：　１）　、Ｒｔ＝ｏ、３４゜同様にして、下記の化合物を製造した。

中間体４９１．１−ジメチルエチル＝２−［３−ブロモ−５−［（５−アミノカルボニル− ２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−３−イル）メチル］−２−ベンゾフラニル］ベンゾエートＴ、１．　ｃ、　、系Ｇ　（１０：　１）　、Ｒｆ−０，６５゜Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールと中間体３９を無水のＴＨＦと混合したものから。

中間体３４（４４ｓ＋ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したものを窒素下にて０℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（乾燥トルエン−ＴＨＦ、７５：２５中１．５Ｍ、（１００μｍ）を加え、混合物を放置して、温度を室温に戻した。５０℃まで３時間加熱した後、同じ臭化メチルマグネシウム溶液を更に加え（５０μｍ）、加熱を２時間継続した。混合物を冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチル（×３）と水とに分配した。纏めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥して、カラムクロマトグラフィで精製し、エーテルで溶出したところ、無色ガラス状生成物として標題化合物（２５ｍｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、エーテル、Ｒｆ＝０．２２゜ナンｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５７Ｍ、７５鳳１）を、５−メチルベンゾフラン（１４ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解して撹拌したものに一７０ ℃で窒素下にて４５分間を要して滴下して加えた。次いで、溶液を一５５°まで戻した後、塩化トリメチルスズ（２３ｇ）をＴＨＦ　（７０ｍｌ）に溶解したものを滴下して加えた。

溶液温度を一３２°に戻した。冷却槽を取り除き、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、真空で濃縮したところ、黄色液体（３２ｇ）を得た。この液体を球入り蒸留管で蒸留したところ、無色液体として標題化合物（２３，３ｇ）を得た。沸点１１５°、７濃硫酸（０、５ｍｌ）を、２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（１，０３ｇ）をメタノール（３５ｍｌ）に溶解したものに加えた。還流温度で５日間撹拌し、更に１日後および２日後に濃硫酸の追加量（１１）を２回加え、溶液を放冷した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した後、水（２ｘ８０ｍｌ）　、８％炭酸水素ナトリウム水性液（２Ｘ　ｌ　００ｍ１）で洗浄し、乾燥して、真空中で濃縮した。クロマトグラフィによって精製し、系Ａ（１：　３）で溶出したところ、橙色油状生成物として標題化合物（０，７２ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃｏ、系Ａ　（１：　１）　、Ｒｆ＝０．６゜中間体５３メチル＝２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ベンゾフラニル）ベンゾエートテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０，１９ｇ）を、中間体５１　（１，２ｇ）および中間体５２　（０，９５ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解して撹拌したものに加えた。次に、溶液を還流温度で３時間撹拌した後、冷却し、酢酸エチル（３５ｍｌ）で希釈し、水（ＩＸ３５ａ＋ｌ）で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮して、赤色油状生成物（１，７ｇ）を得た。クロマトグラフィ（Ｍｅ＋ｃｋ　７７３４）で精製し、系Ａ　（１：　９）により溶出したところ、黄色油状生成物として標題化合物（０，８３ｇ）を得た。

分析　実測値：　Ｃ，７１，９，Ｈ，４゜３５Ｃ１７Ｈ１３ＦＯ３に対する計算値：Ｃ，７１，８；Ｈ，４，６％。

中間体４の方法にしたがって中間体５３から。

Ｔ、１．　ｃｏ、系Ａ　（１：　３）　、Ｒｆ＝０．５゜中間体５５メチル＝２−　（３−ブロモ−５−（ブロモエチル）−２−ベンゾフラニル］− ６−フルオロベンゾエート中間体６の方法したがって中間体５４から。

Ｔ、１．ｃ、　、系Ａ　（１：　３）　、Ｒｆ＝０．４゜中間体５６メチル＝２−［３−ブロモ−５−［（２−エチル−５゜７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジン−３−イル）メチル］−２−ベンゾフラニル］ −６−フルオロベンゾエート２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ［４゜５−ｂ］ピリジン（１９９０年１２月５日公表の欧州特許第０４００９７４−Ａ号明細書に記載）と中間体３２とから、中間体３２の方法にしたがって。

Ｔ、１．ｃ、エーテル：エチルアセテート（１：１）、１．１−ジメチルエチル＝２−フルオロ−６−ヨードベンゾエートＮ、Ｎ−−ジメチルホルムアミドニジ−ｔ−ブチルアセタール（３，８ｍｌ、３．２ｇ）を、２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（１，２５ｇ）とトルエン（２５ｍｌ）との撹拌混合物に加えた。次に、混合物を９０’で４時間撹拌し、室温で６０時間放置した後、更にジメチルホルムアミド−ジ−ｔ−ブチルアセタール（１１，０，８５ｇ→を加え、加熱を９０°で９０分間継続した。冷却した後、橙色溶液を水（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）、１０％塩化リチウム水性溶液および８％炭酸水素ナトリウム水性溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、真空で濃縮したところ、橙色液状生成物（１，９ｇ）を得た。クロマトグラフィにより精製し、系Ａ　（１：　１）で溶出したところ、橙色液状生成物として標題化合物（１，３７ｇ）を得た。

分析　実測値：　Ｃ，４１，３；Ｈ，ａ、８ＣＨＦＩＯ２に対する計算値：Ｃ，４１，０；Ｈ，３，８％。

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０，１ｇ）を、中間体５１　（１，３５ｇ）および中間体５７　（１，４９ｇ）をトルエン（５０＋ｌ）と混合して撹拌したものに窒素大気下で９０℃で加えた。

１１０℃で４５分間撹拌した後、更にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０，２ｇ）を加え、撹拌を１１０°で４時間継続した。室温で一晩放置した後、溶液を酢酸エチル（１５０＋ｌ）と水（１５０１）とに分配した。分離した有機相を乾燥して、真空で濃縮したところ、橙色の半固体生成物（２，４ｇ）を得た。クロマトグラフィによって精製し、系Ａ（１：１９）で溶出したところ、粘稠なガム状生成物として標題化合物（０，５１ｇ）を得た。

Ｔ、１．　ｃ、　、系Ａ　（１：　５）　、Ｒｆ＝０．５゜中間体６の方法により中間体５８から。

Ｔ、１．　ｃ、　、系Ａ　（１：　４）　、Ｒｆ＝０．４５゜中間体６０１．１−ジメチルエチル＝２−　［５−［（２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂコピリジン−３−イル）メチルコーク−ベンゾフラニル］−６−フルオロベンゾエート中間体３２の方法により２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジンおよび中間体５９から。

Ｔ、１．ｃ、　、エーテル：酢酸エチル（８：１）、Ｒｆメチル＝２−　［５− ［（２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジン −３−イル）メチル］−２−ペンゾフラニルコ−６−フルオロベンゾエート中間体６０　（０，４２ｇ）を、０°でトリフルオロ酢酸（４１）に溶解し、３ °で２時間の撹拌した。溶液を真空で濃縮したところ、赤味がかったガム状生成物を得て、これをジクロロメタン（５０＋ｌ）に溶解した後、水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、真空で濃縮したところ、赤味がかったガム状生成物（０，３９ｇ）を得た。

このガム状生成物をメタノール（１５ｍｌ）に溶解したものに、ジアゾメタン（１０ミリモル）をエーテルに溶解したものを加えた。過剰のジアゾメタンを氷酢酸で分解し、混合物を真空で濃縮し、トルエン（４０ｍｌ）で共沸したところ、橙色ガム状生成物（０，４３ｇ）を得た。

クロマトグラフィによって精製し、エーテル：酢酸エチル（１：　１）で溶出したところ、淡黄色気泡生成物として標題化合物（０，２５ｇ）を得た。

ｎ９ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１３）δ１．３　（ｔ、３Ｈ）、２．６２　（ｓ、３Ｈ）、２．６５　（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｑ、２Ｈ）　、３６．９２　（ｓ、３Ｈ）　、５．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）　、６．８７　（ｓ、ＩＨ）　、６．９２（ｓ、ＩＨ）　、７．Ｌ〜７．２　（ｍ、２Ｈ）　、７．’２８（ｍ、ＬＨ）　、７．４〜７．６　（ｍ、３Ｈ）。

−３−イル）メチル］−２−ペンゾフラニルコ−６−フルオロベンゾエート臭素を四塩化炭素に溶解したもの（ＬＭ、０．５５ｍ１）を、３６で中間体６１　（０，２５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解して撹拌したものに加えた。３時間撹拌した後、更に臭素を四塩化炭素に溶解したもの（ＩＭｌｏ、０５ｍ１）を加え、撹拌を室温で一晩継続した。橙色溶液をジクロロメタン（３０ｍｌ）希釈し、チオ硫酸ナトリウム水性液（２Ｘ３０ｍｌ）および８％炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮したところ、黄色油状生成物（０，３１ｇ）を得た。クロマトグラフィによって精製し、エーテル：酢酸エチル（２：　１）で溶出したところ、白色固形生成物として標題化合物（０，１４５ｇ）を得た。

ｎ０ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１３）δ１．３２　（ｔ、３Ｈ）、２．６〜２．８５　（ｍ、８Ｈ）　、３．９２　（ｓ、３Ｈ）、５．５　（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８８　（ｓ、ＬＨ）、７．１〜７．２　（ｍ、２Ｈ）　、７．２８　（ｍ、ＬＨ）、７．３８〜７．６１　（ｍ、３Ｈ）。

中間体６３メチル＝２−　［３−ブロモ−５−［（６−ブロモ−２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］コピリジン３−イル）メチル］−２−ベンゾフラニル］−６−フルオロベンゾエート臭素の四塩化炭素溶液（０，１ｍｌ、ＬＭ）を、中間体６２　（０，１４ｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、撹拌したものに３°で加えた。溶液を、室温まで戻し、追加量の臭素の四塩化炭素溶液（ＬＭ、０．２ｍ１）および（０，１５ｍ１、ＬＭ）をそれぞれ３時間および１６時間後に加えた。最後に臭素の四塩化炭素溶液（ＩＭ、０．１ｍ１）を加え、撹拌を２０時間継続した。次いで、溶液をチオ硫酸ナトリウム水性液（３０＋ａｌ）、水（２５ｍｌ）および８％炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を乾燥し、真空で濃縮したところ、黄色ガム状生成物として標題化合物（０，２１ｇ）を得た。

Ｔ、ｌ、ｃ、　、酢酸エチル：エーテル（１：１）、Ｒｆ中間体１２の方法により、２，３−ジアミノ−４，６−シメチルピリジン（１９９０年１２月５日公表の欧州特許第０４００９７４−Ａ号明細書に記載）およびシクロプロパンカルボン酸から。

Ｔ、　ｌ、　ｃ９、系Ｃ（１００：８：１）、Ｒｆ＝１．１−ジメチルエチル＝２−　［３−ブロモ−５−［（２−シクロプロピル−５，７−シメチルー３Ｈ− イミダゾ［４，５−ｂコピリジン−３−イル）メチル］−２−ベンゾフラニル］ベンゾエート中間体３２の方法により、中間体６４および中間体２４から。

Ｔ、１．ｃ、　、エーテル：石油エーテル：酢酸（２１：９　：　１）　、Ｒｆ＝０．４０゜中間体６６２−（５−メチル−２−ベンゾフラニル）安息香酸中間体２　（１０，０ｇ）をグリセロールに懸濁し、窒素雰囲気下にて１２０℃に加熱した。固形の水酸化カリウム（１２，０ｇ）を少しずつ加え、反応混合物を１７０℃に加熱した。３時間後に、混合物を冷却して、水（２００ｍｌ）に投入した。２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）を、撹拌を行いながら滴下して溶液に加えた。生成する黄色固形生成物を濾別し、真空で乾燥したところ、標題化合物（１２，０５ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、ヘギサン：酢酸エチル：酢酸（１５：５：（±）−３−クロロ −５−メチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’　（３’　Ｈ）−イソベンゾフランコー中間体６６　（１１，９５ｇ）を１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）に溶解し、水（４１）を加えた。混合物を窒素雰囲気下に置いた。Ｎ−クロロスクシンイミド（７，６７ｇ）を撹拌溶液に加えた後、これを還流温度で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、食塩水（３Ｘ３００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を真空で濃縮したところ、固形生成物（２０，２ｇ）が得られ、これをメタノール（３５０１）で粉砕して、濾過したところ、白色固形生成物として標題化合物（７，２２ｇ）を得た。

Ｔ、　１．　ｃ、　、系Ｆ　（１＋　３）　、Ｒｆ＝０．４９゜中間体６８２−（３−クロロ−５−メチル−２−ベンゾフラニル）安息香酸中間体６７　（７，１３５ｇ）をトルエン（２５０ｍｌ）に懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０コウンデカ−７−エン（４，５８ｇ）を５分間を要して徐々に加えた。懸濁液を４５℃まで加温し、３時間撹拌した。

次いで、溶液を還流温度で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、トルエン（５００ｍｌ）で希釈し、塩酸（２５０ｍｌ）および食塩水（２５０ｍｌ）と振盪した。有機層を乾燥し、真空で濃縮したところ、黄色固形生成物として標題化合物（６，７８ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（１５：５：１）　、Ｒｆ＝０．　５０゜中間体６９メチル＝２−　（３−クロロ−５−メチル−２−ベンゾフラニル）ベンゾエート中間体６８　（６，７８ｇ）を、窒素雰囲気下でトルエン（２４０＋ａｌ）に懸濁した。ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタール（１２，６８ｇ）を５分間を要して懸濁液に滴下して加えた。温度を８０℃に上げ、生成する溶液を一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、トルエン（２５０ｍｌ）で希釈し、塩化リチウム水性液（１０％（重量／容量）、２Ｘ１５０ｍｌ）を分けて洗浄した。次に、有機溶液を乾燥し、真空で濃縮したところ、黄色油状生成物（７，０８ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィによって精製し、系Ｆ（１：１２）で溶出したところ、淡黄色油状生成物として標題化合物（５，６９ｇ）を得た。

Ｔ、　１．　ｃ、　、系Ｆ　（１：　３）　、Ｒｆ＝０．５４゜中間体７０メチル＝２−　［５−（ブロモメチル）−３−クロロ−２＝ペンゾフラニルコペンゾエート中間体６の方法により中間体６９から。

Ｔ、ｌ、　Ｃ，、系Ｆ　（１：　３）　、Ｒｆ＝０．４８゜中間体７１メチル＝２−　［３−クロロ−５−［（２＝エチル−５゜７−シメチルー３Ｈ− イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン中間体３２の方法により、２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンおよび中間体７０から。

Ｔ、１．ｃ、　、エーテル、Ｒｆ＝０．３１゜２−ニトロベンジルアルコール（６，９ｇ）の１．４−ジオキサン（１００ｍｌ）の溶液を、２，２．２−トリプルオロー１−［２−ヒドロキシ−５−メチル）フェニルコエタノン（１９９１年６月２６日公表の欧州特許箪０４３４２４９−Ａ号明細書に記載）（６，２３ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０，４５８ｇ）および炭酸カリウム（４，６４ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）中で混合したものに加えた。１８時間撹拌した後、蒸留水（５００ｍｌ）を加え、生成するスラリーを２時間撹拌した。固形生成物を濾過によって集め、１，４−ジオキサン／水（１：　１）　（３００ｍ１）　、水（３Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、オーブンで乾燥したところ、淡黄色固形生成物として標題化合物を得た（７．　３７　ｇ）。

Ｔ、１．　ｃ、　、系Ａ　（１：　６）　、Ｒｆ＝０．３８゜中間体７３２．３−ジヒドロ−５−メチル−２−（２−二トリルフェニル’）−３−（トリフルオロメチル）−３−ベンゾフラフラノール（シスチンおよびトランスジアステレオ異性体）ナトリウムメトキシド（２４６＋ｅｔ）を、中間体７２（４，３６３ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｇ＋）に溶解して冷却したもの（０℃）に加え、３時間撹拌した。蒸溜水（１００ｍｌ）を加え、水性層を酢酸エチル（２Ｘ　１００ｗｌ；　８０ａ＋ｌ）で抽出した。纏めた有機抽出物を水（８０ｍｌ）および１０％塩化リチウム水性液（２Ｘ　１００＋ｌ）で洗浄し、乾燥して、溶媒を真空で留去したところ、油状生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、系Ａ（１：１０→１：３）で溶出したところ、淡黄色固体生成物（１，３３ｇ；２．ｌ１ｇ）として標題化合物を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、系Ａ　（１：　３）　、Ｒｆ＝０．４２およびＲｆ＝０．２１゜中間体７４５−（ブロモメチル）−２−（２−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン中間体７３　（５，７２７ｇ）のジアステレオ異性体を無水酢酸（５０ｍｌ）および濃硫酸（５滴）に溶解したものを、還流温度で４．５時間加熱した。冷却後、溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１００ｉ１）で希釈し、８％炭酸水素ナトリウム（２Ｘ　１００ｍ１）で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空で留去したところ、褐色固形生成物（５，６９ｇ）として標題化合物を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、系Ａ　（１：　１）　、Ｒｆ＝０．６１゜中間体６の方法により、中間体７４から。

Ｔ、１．ｃ、　、系Ａ　（１：　３）　、Ｒｆ−０，３３゜ンゾフラニル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジン中間体３２の方法により、２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンおよび中間体７５から。

Ｔ、１．ｃ、　、エーテル、Ｒｆ＝０．３４゜中間体７７２−　［５−［（２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂｌ　ピリジン−３−イル）メチルコ−３−（）リフルオロメチル）−２−ベンゾフラニル］ベンゼンアミン鉄粉（１５７ｍｇ）を、中間体７６（３６９＋ｇ）をエタノール（２０＋ｅｌ）、酢酸（６１）および水（６１）に溶解したものに加え、混合物を還流温度で３時間加熱した。

赤色混合物を冷却して、濾過し、残渣をエタノール（２Ｘ　５０　ｍｌ）で洗浄した。纏めた濾液と洗浄液を真空で濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを９〜１０に調整した。水性層を酢酸エチル（３Ｘ　１５０ｍ１）で抽出し、纏めた有機抽出物を乾燥し、真空で濃縮したところ、黄色固形生成物（２００ＩＩｇ）として標題化合物を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、エーテル、Ｒｆ＝０．２８゜中間体７８１．１−ジメチルエチル＝　［２−Ｃ３−ブロモ−５−［（２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−３−イル）メチル］−２−ペンゾフラニルコフェニルコ力ルバメート中間体１５の方法により、２−エチル−７−メチル−３Ｈ−１ミダゾ［４，５− ｂｌ　ピリジ：／（１９９０年１２月５日公表の欧州特許第０４００９７４−Ａ号明細書に記載）および１，１−ジメチルエチル＝　［２−［３−ブロモ−５− （ブロモメチル）−２−ベンゾフラニル］フェニル）カルバメート（１９９１年６月２６日公表の欧州特許第０４３４２４９−Ａ号明細書に記載）から。

Ｔ、１．ｃｌ、系Ｇ　（１６：　１）　、Ｒｆ＝０．７１゜中間体７９３−　［［２−（２−アミノフェニル）−３−ブロモ−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−７−メチル−３８−イミダゾ［４，５−ｂコピリジン中間体４０の方法による、中間体７８から。

Ｔ、ｌ、　ｃｏ、系Ｇ　（１６：　１）　、Ｒｆ−０，５１゜濃ＨＣＩ　（０，４＋ｅｌ）を、中間体７（１ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に懸濁したものに加えた。固形物は徐々に溶解し、１５分後に溶液をＯｏで真空で濃縮した。生成する結晶（２２０ｍｇ）を濾別し、濾液を水（７５ｍｌ）に加えた。白色沈澱を濾別し、水、ＴＨＦおよびエーテルで洗浄し、乾燥したところ、標題化合物を得た。

分析　実測値：Ｃ，５７，７，Ｈ，４，７，Ｎ、１４．５ＣＨＢｒＮ６０・Ｈ２０＠０．５Ｃ４Ｈ８０に対する計算値：Ｃ，５９，９；Ｈ，５，０；Ｎ、１４．４５゜Ｔ、　１．　ｃ、　、系Ｃ（２００：８　：　１）　、Ｒｆ＝７−［［３−ブロモ−２− ［：２−　（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−８−ブチル−７Ｈ−プリン中間体１０　（４００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）および濃ＨＣＩ　（０，１ｍ１）に加え、混合物を２０分間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨを約１２とし、溶媒を真空で留去した。

残渣を水（１００ｍｌ）とエーテル（１００ｉ１）に分配した。水性層を更にエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した後、２Ｎ　ＨＣＩで酸性にして、約ｐＨ３とした。次に、これを酢酸エチル（３Ｘ　１５０＊ｌ）で抽出し、纏めた抽出物を水（５０ｍｌ）食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させたところ、白色固体生成物を得た。これをエーテルで粉砕したところ、白色固体生成物（１８１ｍｌ）として標題化合物を得た。

Ｔ、１．　ｃ、　、系Ｇ　（１０：　１）　、Ｒｆ＝０．７４゜融点２１１〜２１３℃。

中間体１５（２６０ｍｇ）、エタノール（１０ｍｌ）および濃塩酸（０、２１）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。ｐＨを調整してｐＨ９としく　２　Ｎ　Ｎ　ａ　ＣＯ３）、溶媒を真空で留去した。残渣を水（５０ｍｌ）とエーテル（３Ｘ２０ｉ１）に分配し、水性層を酸性にしてｐＨ５゜５　（２Ｎ　ＨＣＩ）とした後、酢酸エチル（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。残っている固形物を濾別し、乾燥したところ、白色固体生成物（５０＋＊ｇ）として標題化合物を得た。

融点１６２〜１６５℃。

Ｔ、１．ｃ、　、系Ａ（８０：２０：２）、Ｒｆ＝０．５６゜同様にして下記の化合物を製造した。

−５−イル）フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］融点１７５〜１８０℃ 。

Ｔ、１．　ｃ、　、系Ｃ（８０：２０：１）、Ｒｆ＝０．１６中間体１６から。

実施例５５−ブロモ−３−［［：３−ブロモ−２−［２−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）フェニルコー５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−３Ｈ−イミダ融点１６３〜１６５℃。

Ｔ、　１．　ｃ、　、系Ｃ（８０：２０：１）、Ｒｆ＝０．　５４゜中間体１７から。

実施例６５−ブロモ−１−［［３−ブロモ−２−［２−（ＩＨ−テトラゾール・−５−イル）フェニルゴー５−ベンゾフラニル〕メチルコ−２−エチル−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジンＭＨ（計算値）５７７．９゜ＭＨ（実測値）５７８．０゜ｎ、ｍ、ｒ　（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ１．３１（ｔ、２Ｈ）　、２．９８　（Ｑ、２Ｈ）　、５．７２　（ｓ。

２Ｈ）　、７．ｔ４　（ａａ、ＩＨ）　、７．３５（ｓ、ＩＨ）　、７．４８　（ｄｄ、２Ｈ）　、７．８〜８．１　（ｍ、５Ｈ）。

中間体１８から。

ＭＨ＋（計算値）５５７．０゜ＭＨ＋（実測値）５５７．０゜ｎ、ｍ、ｒ　（２５０ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）δ１．３１（ｔ、３Ｈ）　１．２．９２　（ｑ、２Ｈ）　、３．０　（ｄ。

３Ｈ）　、５．７８　（ｓ、２Ｈ）　、７．２０　（ｄｄ。

ＬＨ）　、７．３２　（ｄ、ＬＨ）　、７．４１　（ｄ、ＬＨ）、７．６０　（ｍ、２Ｈ）　、７．８１　（ｍ、２Ｈ）、８、　９０　（ｑ、ｉＨ）　。

中間体２１から。

実施例８３−［［３−ブロモ−２−［２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニルゴー５−ベンゾフラニルコメチル］ユ５．７二’）　）　ｆ　）Ｌ＝二」二」リソＬ二ＬＬ−＜＝ヱ又ユに５−ｂコピリジン融点２１５〜２２０℃（分解）。

Ｔ、１．ｃ。、メタノール：酢酸エチル（１：　９）、Ｒｆ＝０．５０中間体２２から。

実施例９３−しニュニプユ二二ュニ」ユニユニＪ二ｊユ！１ニヱユＬ、Ωす三ジ壬差上二玉二二乙△ムし巳已コｌ］上−２−二二亙二１１ニヱ土グヱ」ユニｊ二上上ヱユ１上−５−カルボン酸中間体２０（１００＋ａｇ）、濃塩酸（１，２５ｍりおよび酢酸（１，２５＋ａｌ）の混合物を、還流温度で３時間加熱した。混合物を冷却して、２Ｎ水酸化ナトリウム水性液でｐＨ１２に調整し、エーテル（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出し、抽出物を廃棄した。水性相を２Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ５とし、酢酸エチル（４Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。纏めた抽出物を乾燥して、真空で濃縮したところ、黄色固形生成物（４５ｍｇ）として標題化合物を得た。

融点１８５〜１９０℃。

Ｔ、１．ｃ、　、ジクロロメタン：エタノール（３：　２）、Ｒｆ＝０．３０゜トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、０℃で中間体２５（７５０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解して、撹拌したものに加えた。溶液を室温に戻し、１８時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、混合物を水（３ｘ４０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、１％酢酸を含むエーテル：石油エーテル（４：　１）で溶出したところ、白色固体生成物（４６０ｍｇ）として標題化合物を得た。

融点１４５〜１４８℃。

Ｔ、１．ｃ、　、エーテル二石油エーテル（８０：２０：１）　、Ｒｆ＝０．１５゜実施例１１トリフルオロ酢酸（１，２５ａ＋ｌ）を、中間体２６（１，００ｇ）をジクロロメタン（２５ｍりに溶解したものに加え、０〜５℃で、窒素下にて２４時間撹拌した。

２Ｎ重炭酸ナトリウム（４０＋ａｌ）を加え、有機相を分離して、乾燥し、濾過した。トリエチルアミン（０，２５１）を加え、溶液を窒素下にて一７０℃まで冷却した。

無水トリフルオロメタンスルホン酸の溶液（ジクロロメタン中ＬＭ　；　１．　７５ｍ１）の溶液を滴下して加えた後、室温に戻した。溶液を真空で濃縮し、水（５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム水性液（２Ｎ；１０ｍ１）を加え、混合物をエーテル（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。水性相を酸性にしてｐＨ５，５としく２Ｎ　ＨＣＩ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥し、真空で濃縮した。系Ａ　（１：　２）で粉砕したところ、白色粉末、融点９０〜９５℃ として標題化合物（２１０ｍｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、エーテル、Ｒｆ＝０．２゜第３表の実施例１２〜１４および２６および２７は、実施例３の方法にしたがって製造した（式３）。

第４表の実施例１５〜２１は、実施例１０の方法にしたがって製造した（式４）。

中間体３４　（１，０ｇ）を、メタノール（３０＋ｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｍ；１５ｍ１）中で、室温で４日間撹拌した。混合物を蒸溜水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（これにより、未反応の出発物質の実質的な量が除去された）。水性相を希塩酸で酸性にしてｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出した。これを食塩水で洗浄して、乾燥した。カラムクロマトグラフィを行い、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（１００：１５　：　１）で溶出したところ、白色固体生成物（１７０ｍｇ）として標題化合物を得た。

’ｒ、１　、ｃ、　、系Ｇ　（９：　１）　、Ｒｆ＝０．１３（ｓＨｅｘＫ）。

ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤ３０Ｄ）δ１．２９　（ｔ、３Ｈ）、２．７０　（ｓ、３Ｈ）　、２．９４　（ｑ、２Ｈ）、５．７７　（ｓ、２Ｈ）　１．７．１０〜７．３７　（ｍ。

３Ｈ）　、７．６６〜７．７０　（ｍ、２Ｈ）　、７．８２〜７．９０　（ｍ、２Ｈ）　、７．９９　（ｓ、ＬＨ）。

ルオロメチル）スルホニルコアミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチルコー２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジン−５− カルボキシレート無水トリフルオロメタンスルホン酸（ジクロロメタン中ＬＭ；１．６５ｍ１）を、−７８°、窒素下にて、中間体４１（８８０ｍｇ）とトリエチルアミン（０、３ａｔ）を乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解したものに滴下して加えた。

混合物を一７０°〜−６０’で１時間撹拌した後、水（４１）を滴下して加え、混合物を室温に戻した。混合物を水（３０ｍｌ）とジクロロメタン（３Ｘ２５１）に分配し、纏めた有機抽出物を食塩水（ＩＸ３０＋ａｌ）で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させたところ、淡黄色気泡生成物（１，０８ｇ）が得られ、これをシリカ（Ｍｅ＋ｃｋ　７７２９；　３０　ｇ）上で短路カラムクロマトグラフィによって精製し、系Ｇ　（２００：　１）で溶出したところ、無色気泡生成物（５２４ｍｇ）として標題化合物を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、エーテル、Ｒｆ＝０．５゜ｎ、ｍ、ｒ　（ＣＤＣ１３）δ１゜３５　（ｔ、３Ｈ）、１、　４６　（ｔ、３Ｈ）　、２．　７３　（ｓ、３Ｈ）　、２．８９　（ｑ、２Ｈ）　、４．４８　（ｑ、２Ｈ）　、５、　７０　（ｓ、２Ｈ）　、７．　２６　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．４５　（ｍ、３Ｈ）　、７．　５４　（ｄｄｄ、ＩＨ）、７、　６９　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．　８２　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．９８　（ｓ、ＬＨ）。

実施例２４３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニルコメチル］−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボン酸、塩酸基中間体３８の方法により、実施例２３の生成物から。

融点１１８〜１２４℃。

Ｔ、１．ｃ、　、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（５０：　１　：　１）　、Ｒｆ＝０．３゜実施例２５３−［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−７−メチル−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−メタノール中間体４７の方法により、実施例２３の生成物から。

融点１２５〜１３０℃。

Ｔ、１．ｃ、　、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３８゜実施例２８２−〔３−ブロモ−５−［（２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−３−イル）メチルヨー２−ベンゾフラニル］−６−フルオロ安息香酸中間体５６　（０，２１ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を含むメタノール（２５ｍｌ）と混合したものを、還流温度で２時間撹拌した。冷却した後、混合物を２Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ１とした後、酢酸エチル（４×２５ｍ１）で抽出した。纏めた有機抽出物を乾燥して、真空で濃縮したところ、灰白色固形生成物（０，１４６ｇ）、融点１９１°〜１９４°として標題化合物を得た。

ｎ　、　ｍ　、ｒ　、（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　）δ１．３２　（ｔ、３Ｈ）、２．６５　（ｓ、６Ｈ）、３．２　（ｇ、２Ｈ）、５．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）、 δ７．３〜７．８　（ｍ、７Ｈ）。

実施例２９２−［３−ブロモ−５−［（６−ブロモ−２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−３−イル）メチルヨー２−ベンゾフラニル］−６−フルオロ安息香酸中間体６３　（０，２１ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（５１）と混合したものを、還流温度で２時間撹拌した。冷却した後、混合物を２Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ１とし、食塩水（１５ｍｌ）を加えた後、全量を酢酸エチル（２Ｘ２０ａ＋Ｉ）で抽出した。纏めた有機抽出物を乾燥し、真空で濃縮したところ、固形生成物（０，１１ｇ）を得た。この固形生成物をメタノール（１５ｍｌ）に再溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（７ｍｌ）を加え、混合物を還流温度で２時間撹拌した。冷却後、溶液を２Ｎ塩酸で酸性にして、食塩水（１５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（４Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。纏めた有機抽出物を乾燥し、真空で濃縮したところ、淡黄色固形生成物として標題化合物（０， ’０７５　ｇ）　、融点２２３°〜２２５℃を得た。

ｎ、ｍ、ｒ、（ＤＭＳＯｄｓ）δ１．２８　（ｔ、３Ｈ）、２．６６　（ｓ、３Ｈ）　、２．７３　（ｓ、３Ｈ）、２．９２　（Ｑ、２Ｈ）　、５．６８　（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２５　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．５〜７．８　（ｍ、５Ｈ）。

実施例１０の方法により、中間体６５から。

融点１３７〜１４０℃。

’ｒ、１．ｃ、　、エーテル：石油エーテル：酢酸（２１：９　：　１）　、Ｒｆ＝０．１７゜実施例２８の方法により、中間体７１から。

融点２３０〜２３２℃。

’ｒ、１．Ｃ，、エーテル：酢酸エチル（６０：１）、Ｒｆ＝０．　３８゜ヨ配」１三ＺＵ］旦ムＵロコ）９ヱニ配し１ユ」実施例２３の方法により、中間体７７から。

Ｔ、１．ｃｏ、ｘ−チル、Ｒｆ−０，２５゜質量スペクトル　ＭＲ”　（計算値、　）５９７．０゜ＭＨ＋（実測値）５９７．０゜実施例３３Ｎ−［２−［３−ブロモ−５−［（２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−３−イ実施例２３の方法による、中間体７９から。

融点９７〜１００℃。

Ｔ、１．ｃ、　、エーテル：酢酸（９９：　１）　、Ｒｆ＝メチル＝３−　［［３−ブロモ−２−［２−［［（）リフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂｌ　ピリジン−５−カルボキシレート実施例２３の方法による、中間体４０から。

Ｔ　、夏　、Ｃ、、系　Ｇ　（９：　１）　、Ｒｆ＝０．　５６　。

ｎ、ｍ、ｒ　（ＣＤＣｌ２）δ１．３８　（ｔ、３Ｈ）、２．８５　（Ｑ、２Ｈ）、４．ＬＬ　（ｓ、３Ｈ）、５．７０　（ｓ、２Ｈ）　、７．２５　（ｄｄ、ＩＨ）、７．４〜７．５　（ｍ、３Ｈ）　、７．５５　（ｄｄｄ、ＩＨ）、７．６８　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．８２　（ｄｄ、ＩＨ）、８．０５および８．１５　（ＡＢ、２Ｈ）。

中間体４４の方法による、実施例３４の生成物から。

融点１６５〜１７０℃。

Ｔ、１．ｃ、　、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２８゜薬理試験本発明の化合物を、アンギオテンシン１１レセプター拮抗作用についてイン・ビトロで試験する。大動脈ストリップを雄性ニューシーラント白ウサギから得て、アンギオテンシンＩＩの累積的添加に対する等尺性収縮を記録する準備を行う。

試験拮抗剤の効力は、アンギオテンシンＩＩの累積的濃度応答曲線を移動させるそれらの能力を測定することによって評価する。用いた方法は、生理食塩水の最終組成が第１表に示しである通りであることを除き、Ａｃｋｅｒ１７著のＰｒｏｃ、Ｎｘｊｌ、Ａｃ５ｄ、Ｓｃｉ、、７４（１２）、５７２５−２８　（１９７？）　に記載の方法である。

第１表成分　量（ミリモル）Ｎａ＋　１４３．４Ｋ”　５．９インドメタシン　０．００５アスコルビン酸　０．　１組織を最初に、Ｋ＋（８０ミリモル）で処理した後、Ｋ＋に対する応答がプラトーに達した後０．５，１０および１５分後に洗浄する。更に４５分後にアンギオテンシン（１の累積応答曲線を（０，１ナノモルから０．１マイクロモルまで１０倍の増加率で）作成し、組織を前記と同様にして洗浄する。次に、第二、第三および第四のアンギオテンシンＩ＋の累積応答曲線を（０，１ナノモルから０．１マイクロモルまで３倍の増加率で）１時間間隔で（それぞれの曲線を作成した後１５分間洗浄した後、４５分間平衡化）作成する。第三および第四のアンギオテンシン１１の曲線をグラフに表わし、試験拮抗剤の存在下にて得られるアンギオテンシン１１のＥＣ５ｏ値（すなわち、第四の曲線）を試験拮抗剤の非存在下で得られるアンギオテンシンＩＩのＥＣ５０値（すなわち、第三の曲線）で割ることによって濃度比（ＣＲ）を計算する。

試験拮抗剤の効力はｐｘｂとして表わされ、下記の方程式から計算される。

この方程式は、Ｆｕｔｃｈｇｅｔ［著ｒ　ｆ！■ｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐ。

Ｐｈｓ＋ｍａｅｏ１．　Ｊ　３３．　２９０　（１９７０）　（ＢｌｔｓｃｈｋｏとＭｎ５ｃｈｏｌｌ監修）に記載の方程式４を配列し直したものである。

化合物がアンギオテンシンに対する最大応答を抑制する場合には、ｐＫｂはＴ、Ｐ、Ｋｅｎｘｋｉｎ、　Ｐｈ５ｒ＋ａ＊ｅｏ１．　Ｒｅｗ、。

３Ｇ（３）、１６５−２２２（特＋１０３−２０４）　（１９８４）　ニ記載の克服できない拮抗剤（ｉｎｓｕｒｍｏ＋ｕ＋Ｎｂ１ｔ　ｓ＋ｔＢｏｎｉｓＮ）についての二重相互プロット法（ｄｏｕｂｌｅ　ｒｅｃｉｐｔｏｅｘｌ　ｐｌｏｔｊｅｃｈｎｉｑａｅ　）を用いて算出される。

本発明の化合物は、ｐＫｂが５から１２の範囲を示す。

本出願人らは、本発明の化合物がホルモンであるアンギオテンシン１１の作用を阻害するので、アンギナテンシン１１活性を阻害することが望ましい症状の治療において有用であることを見いだした。

例えば、下記のデータが本発明の化合物について得られている。抑制率が記録されている場合には、ｐＫｂは前記のようにして算出したものである。

７　８．８（概算）１６　９．９１７　８．８２４　９．３（概算）。

２５　８．６（概算）２６　８．４（概算）２８　９．２３３　８．３（概算）したがって、本発明のもう一つの態様としては、過度のまたは不規則なアンギオテンシンＩＩ活性に関連した症状の治療に使用する一般式（１）の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルが提供される。

本発明のもう一つのまたは別の態様では、過度のまたは不規則なアンギオテンシン１１活性に関連した症状の治療に使用する治療薬を製造するための一般式（１１の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルが提供される。

本発明のもう一つのまたは別の態様では、ヒトを含む哺乳類における過度のまたは不規則なアンギオテンシンＩ＋活性に関連した症状の治療法であって、このような治療を必要とする哺乳類に一般式（１）の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルを投与することから成る方法が提供される。

また、本発明の化合物は、アンギオテンシン１１レセプターで拮抗作用を有するため、レニンーアンギオテンシン系に関連した症状の治療に重要なものとなろう。

したがって、本発明のもう一つの態様では、レニンーアンギオテンシン系の活性化に関連した症状の治療に用いられる一般式（１１の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルが提供される。

本発明のもう一つのまたは別の態様では、レニンーアンギオテンシン系の活性化に関連した症状を治療するための治療薬を製造するための一般式（１）の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルが提供される。

本発明のもう一つのまたは別の態様では、ヒトを含む哺乳類におけるレニンーアンギオテンシン系の活性化に関連した症状の治療法であって、このような治療を必要とする哺乳類に一般式（１）の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルを投与することから成る方法が提供される。

下記の実施例で、本発明による医薬配合物について説明する。「活性成分」という用語は、本明細書では、式（１）の化合物を表わすのに用いられる。

製薬実施例１活性成分　７００ｍｇ澱粉グリコール酸ナトリウム　１０ｍｇ微品質セルロース　−５０ｍｇステアリン酸マグネシウム　４ｍｇ活性成分と非晶質セルロースを４０メツシユスクリーンで整粒し、適当なブレンダーで混合する。グリコール酸澱粉ナトリウムとステアリン酸マグネシウムを６０メツシユスクリーンで整粒し、粉体混合物に加え、混合して均質にする。自動錠剤プレス中で適当なパンチにより圧縮する。錠剤を、当業者に周知のフィルムコーティング法によって適用される薄いポリマーコートをコーティ〉′グすることができる。顔料をこのフィルムコートに配合することができる。

活性成分　５００ｍｇラクトース　１００Ｂトウモロコシ澱粉　５０ｍｇポリビニルピロリドン　３ｍｇ澱粉グリコール酸ナトリウム　ＩＯＢステアリン酸マグネシウム　４ｍ１錠剤重量　６６７Ｂ活性成分、ラクトースおよびトウモロコシ澱粉を４０メツシユスクリーンで整粒し、これらの粉体を適当なブレングー中で混合する。ポリビニルピロリドンの水性溶液（５〜１０％（重量／容量））を調製する。この溶液を粉体混合物に加え、混合して造粒し、この粒質を１２メツシユスクリーンを通し、顆粒を適当なオーブンまたは流動床乾燥機で乾燥する。残りの成分を６０メツシユスクリーンで整粒し、これらの成分を乾燥した顆粒と混合する。自動錠剤プレス上で、適当なパンチを用いて圧縮する。

錠剤を、当業者に周知のフィルムコーティング法によって適用される薄いポリマーコートをコーティングすることができる。顔料をこのフィルムコートに配合することができる。

活性成分　１ｍｇラクトース　２４ｍｇ粒度を極めて微細な粒度とした（重量平均粒径、約５μｍ）活性成分を適当な粉体ブレングー中でラクトースと混合し、粉体温合物を３号硬質ゼラチンカプセルに充填する。

カートリッジの内容物を粉末吸入装置を用いて投与することができる。

製薬実施例４％（重量／容量）活性成分　１．００注射用水、英国薬局方　を加えて総量を　１００．００とする。

塩化ナトリウムを加えて溶液の張度を調整することができ、ｐＨを調整して最大安定性が得られるｐＨとしおよび／または希酸またはアルカリを用いてまたは適当な緩衝塩を添加することによって活性成分の溶解を促進するようにすることができる。酸化防止剤および金属キレート化塩を加えることもできる。

溶液を調製して、透明にし、適当な大きさのアンプルに充填し、ガラスを溶融させてシールする。この注射液を、許容可能なサイクルの一つを用いてオートクレーブ中で加熱することによって滅菌する。溶液は、濾過によって滅菌し、無菌条件下で滅菌アンプルに充填することもできる。溶液を窒素の不活性雰囲気下で充填することができる。

第１表（式１を参照）第３表（式３を参照）第４表（式４を参町＊１１．１−ジメチルエチル−［２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２ −ベンゾフラニル］フェニル］カルバメート（１９９１年６月２６日に公表された欧州特許第０４３４２４９Ａ号明細書に記載）。

＊２　分析値　実測値：Ｃ，６１，６；Ｈ，５，０；Ｎ、７．５；ＣＨＢｒＮ３０４に対する計算値：Ｃ，６２，Ｏ；Ｈ４，８５；Ｎ、７．　５％＊３　ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤ３０Ｄ） δ１．２８　（３Ｈ。

ｔ）　、２．　６６　（３Ｈ，ｓ）　、２．　９０　（２Ｈ，ｑ）　、４、　７６　（２Ｈ，ｓ）　、５．　６６　（２Ｈ，ｓ）　、７、　１６　（ＩＨ，ｄｄ）、　７．　２８〜７．　３２　（３Ｈ。

ｍ）　、　７．　５７　（２Ｈ，ｍ）　、　７．　８　（２Ｈ，ｍ）　。

＊４　ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤ３０Ｄ）δ１．３１　（３Ｈ。

ｔ）　、　２．　９５　（２Ｈ，ｑ）　、　５．　７６　（２Ｈ，ｓ）　、７、　２７　（ＩＨ，ｄｄ）　、　７．　５０〜７．　７５　（５Ｈ。

ｍ）　、　７．９７　（ＬＨ，ｄ）　、　８．　０５〜８．　１７（ＡＢ、２Ｈ）　。

＊５　分析値　実測値：Ｃ，４６，１，Ｈ，２，９，Ｎ、５．４；ＣＨＢｒＮ　Ｏ’２．３０Ｆ３Ｃｏ２Ｈに対する計算値・　Ｃ，４６，１，Ｈ，２，８，Ｎ、５．３％。

＄６　ｎ、ｍ、ｒ、　（ＣＤ３０Ｄ）δ１．３６　（３Ｈ。

ｔ）　、２．７７　（３Ｈ，ｓ）　、３．１６　（２Ｈ，ｑ）、５、　９１　（２Ｈ，ｓ）　、７．　３７　（ＩＨ，ｄｄ）　、７、　５０　（ＩＨ，ｄ）　、７．　５９〜７．　７２　（４Ｈ。

ｍ）　、８．　０　（ＩＨ，ｄｄ）　、８．　１５　（ＩＨ，ｓ）　。

＊７　ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤ３０Ｄ）δ１．４２　（３Ｈ。

ｔ）　、　３．　２６　（２Ｈ，ｑ）　、　５．　９７　（２Ｈ，ｓ）　、７、　４２　（ＩＨ，ｄｄ）　、７．　５２　（ＩＨ，ｄ）　、７、　５５〜７．　７５　（４Ｈ，ｍ）　、８．　００　（ＩＨ。

ｄｄ）　。

＊８　ｎ、ｍ、ｒ、（ＤＭＳＯｄ６）δ１．３１　（３Ｈ。

ｔ）　、２．　６６　（３Ｈ，ｓ）　、　３．　００　（２Ｈ，Ｑ）　、４、　９０　（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）　、　５．　８２　（２Ｈ，ｓ）　、７、　３４　（ＩＨ，ｄｄ）　、　７．　６０〜７．　７７　（６Ｈ。

ｍ）　、　７．　９０〜７．　９８　（２Ｈ，ｍ）　、　８．　３０中間体５７の方法により、中間体６８から。

ｎ１ｍ、ｒ、（ＣＤＣｌ　３）６１．３　（ｓ、９Ｈ）、２．５　（ｓ、３Ｈ）　、７．１７　（ｄｄ、ＩＨ）、７．３４　（ｄ、ＩＨ）　、７．４　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、７．４８〜７．６２　（ｍ、２Ｈ）　、７．７２　（ｄｄ。

ＩＨ）　、７．９　（ｄｄ、ＬＨ）。

１．１−ジメチルエチル＝２−　（５−ブロモメチル−３−クロロ−２−ベンゾフラニル）ベンゾエート中間体６の方法により、中間体８１から。

Ｔ、１．Ｃ，エーテルＲｆ＝０．８５゜実施例３６３−　［［２−（２−カルボキシフェニル）−３−クロロ−５−ペンゾフラニルコメチルコー２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボン酸中間体８０（４９５ｍｇ）、メタノール（８ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（８１）の混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水で希釈した後、２Ｎ塩酸で酸性にした（ｐ　Ｈ３）。生成する微細な沈澱を酢酸エチル（２Ｘ４０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、蒸発させたところ、白色固体生成物（３２８ｍｇ）として標題化合物を得た。

Ｔ、　１．　ｃ、　、系Ｅ　（１００：　１）　、Ｒｆ＝０．６゜ｎ、ｍ、ｒ、（ＤＭＳＯｄ６）δ１．３　（ｔ、３Ｈ）、２．６６　（ｓ、３Ｈ）　、２．９３　（ｑ、２Ｈ）、５．７４　（ｓ、２Ｈ）　、７．２６　（ｍ、ＩＨ）、７．５８〜７．７９　（ｍ、５Ｈ）　、７．９〜７．９６Ｎ−［２−［３−ブロモ− ５−［［２−エチル−５−［２−（ヒドロキシプロピル）］−］７−メチルー３８−イミダゾ４．５−ｂｌ　ピリジノコ−３−イル］メチル］−２−ベンゾフラニル］フェニルコ　トリフルオロメタンスルホンアミド中間体５０の方法により実施例２３の生成物から。

融点１５８〜１６４℃ Ｔ、１．ｃ、　、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６１゜実施例３８２−［３−クロロ−５−［（２−エチル−５−ヒドロキシメチル−７−メチル− ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］メチルコー２−ベンゾフラニル］安息香酸トリフルオロ酢酸（３１Ｉｌｌ）を、中間体８４　（０，８３ｇ）を３℃でジクロロメタン（５５ｍｌ）に溶解して撹拌したものに加えた。反応混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮したところ、残渣を生じ、これをジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した後、水（ＩＸ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、真空で濃縮したところ、淡黄色の粘性の高い油状生成物（１，２ｇ）を得た。この物質をトリフルオロ酢酸（４１）に溶解し、溶液を室温で３．５時間撹拌した後、エタノール（１０ｍｌ）で希釈した。水酸化ナトリウム水性液（２８，３ｍ１）を水***液に滴下して加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を水中で冷却し、２Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ３とした後、食塩水（５０１）で希釈し、ジクロロメタン（２Ｘ６０ｍｌ）と振盪した。ジクロロメタン抽出物を纏めて、水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥した。真空で濃縮したところ、灰白色粉末として標題化合物（０，６３ｇ）を得た。

ｎ、　ｍ、ｒ　、（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　６　）δ１．２８　（ｔ、３Ｈ）、２．６　（ｓ、３Ｈ）、２．８８　（ｑ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）　、５．６４　（ｓ、２Ｈ）　、７．２２　（ｄ。

２Ｈ）　、７．４９　（ｓ、ＩＨ）　、７．５８〜７．７５（ｍ、４Ｈ）　、７．９３　（ｄ、ＩＨ）。

マススペクトル　ＭＨ（計算値）＝４７６．０゜ＭＨ（実測値）＝４７６．０゜補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）１、　特許出願の表示ＰＣＴ／ＧＢ　９２１００８８７２、発明の名称ベンゾフラン誘導体３、特許出願人住　所　イギリス国ミドルセックス、グリーンフォード、バークレー、アベニュ、グラクツ、ハウス（番地ない名　称　グラクツ、グループ、リミテッド４、代理人（郵便番号１００）東京都千代田区丸の白玉丁目２番３号（１）　補正書の翻訳文　１　通Ｒ１１は水素原子であるかまたはＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｒ１２は水素原子またはＣ１〜６アルキル、０１〜６アルコキシ、フェニル、フェノキシまたは基ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｃアルコキシまたは基−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され１〜６る基を表わし、Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、 −Ｃｏ　Ｒ１７または基−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｒ１５およびＲ１６は、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ独立に、水素原子または０１〜４アルキル基を表わすか、または−ＮＲ１５Ｒ１６は５または６環員を有し、場合により環に１個の酸素原子を含むことができる飽和の複素環式環を形成し、Ｒ１７は水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表わし、ｍは１から６までの整数を表わし、ｎは０であるかまたは１から４までの整数を９表わし、ｐは１から４までの整数を表わし、ｑは１から４までの整数を表わす、請求の範囲第１項に記載の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、または代謝上不安定なエステル。

キル、Ｃ３〜５アルケニル基、Ｃ１〜５アルコキシ、０３〜５シクロアルキルまたは０３〜５シクロアルキルＣアルキル基、好ましくは０２〜４アルキル１〜２特にエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル基を表わす、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。

４、Ａが下記の群から選択される基を表わす、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。

５、Ａがフロントページの続き（５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５２　ＡＥＱ　７４３１−４ＣＣＯ７Ｄ４７１１０４　１０７　Ａ　７０１９−４ＣＺ　７０１９−４Ｃ４７３／４０　８４１５−４Ｃ４８７１０４１４４７０１９−４Ｃ（３１）優先権主張番号　９２０５１７４．７（３２）優先口　１９９２年３月１０日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定−ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ５，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＳ（７２）発明者　スコープス、ディピッド　イアン　カータイギリス国ハートフォードシャー、ウェアー、パーク、ロード、グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド内ＦＩ（７２）発明者　ジャック、トーキル　イエイン　マツクリーンイギリス国ハートフォードシャー、ウェアー、パーク、ロード、グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド内（７２）発明者　カードウェル、ケビン　スチュアートイギリス国ハートフォードシャー、ウェアー、パーク、ロード、グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド内（７２）発明者　ドウル、マイケル　デニスイギリス国ハートフォードシャー、ウェアー、パーク、ロード、グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド内（７２）発明者　モンタナ、ジョン　ゲーリーイギリス国ハートフォードシャー、ウェア゛−、パーク、ロード、グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド内（７２）発明者　パス、マーチンイギリス国ハートフォードシャー、パーク、ロード、グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド内（７２）発明者　シュード、ダンカン　ブルースイギリス国ハートフォードシャー、パーク、ロード、グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド内

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の一般式（Ｉ）の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒化合物または代謝的に不安定なエステル。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、−ＣＨＯ、 −ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＲ２から選択され基であり、Ａｒは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、Ｒ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシまたは基− ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｒ３は−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３またはＣ結合テトラゾリル基から選択される基を表わし、Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ独立に水素原子またはハロゲン原子またはＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｈｅｔは、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、Ａは、時計回りまたは反時計回りに読むときには、下記の群から選択される基を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ６は水素原子であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択される基を表わし、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄは、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ独立に水素原子またはハロゲン原子であるか、またはシアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、−（ＣｍＨ２ｍ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０または −（ＣＨ２）ｐＮＲ１１ＣＯＲ１２から選択される基を表わし、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ独立に、水素原子であるかまたはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、 −ＣＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３または−（ＣＨ２）ｑＲ１４から選択される基を表わし、Ｒ９は、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシ基を表わし、Ｒ１０は水素原子であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、フェノキシまたは基−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｒ１１は水素原子であるかまたはＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｒ１２は水素原子またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、フェノキシまたは基ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｒ１３はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシまたは基 −ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１７または基−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｒ１５およびＲ１６は、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わすか、または−ＮＲ１５Ｒ１６は５または６環員を有し、場合により環に１個の酸素原子を含むことができる飽和の複素環式環を形成し、Ｒ１７は水素原子またはＣ１〜６アルキ基を表わし、ｍは１から６までの整数を表わし、ｎは０であるかまたは１から４までの整数を表わし、ｐは１から４までの整数を表わし、ｑは１から４までの整数を表わす。）２．Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＲ２から選択される基であり、Ａｒが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、Ｒ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシまたはル基 −ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｒ３は−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３またはＣ結合テトラゾリル基から選択される基を表わし、Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ独立に水素原子またはハロゲン原子きたはＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｈｅｔは、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、Ａは、時計回りまたは反時計回りに読むときには、下記の群から選択される基を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ６は水素原子であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択される基を表わし、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄは、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ独立に水素原子またはハロゲン原子であるか、またはシアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０または −（ＣＨ２）ｐＮＲ１１ＣＯＲ１２から選択される基を表わし、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ独立に、水素原子であるかまたはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、 −ＣＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３または−（ＣＨ２）ｑＲ１４から選択される基を表わし、Ｒ９は、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシ基を表わし、Ｒ１０は水素原子であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、フェノキシまたは基−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｒ１１は水素原子であるかまたはＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｒ１２は水素原子またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、フェノキシまたは基ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｒ１３はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシまたは基 −ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１７または基−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｒ１５およびＲ１６は、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わすか、または−ＮＲ１５Ｒ１６は５または６環員を有し、場合により環に１個の酸素原子を含むことができる飽和の複素環式環を形成し、Ｒ１７は水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表わし、ｍは１から６までの整数を表わし、ｎは０であるかまたは１から４までの整数を表わし、ｐは１から４までの整数を表わし、ｑは１から４までの整数を表わす、請求の範囲第１項に記載の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、または代謝上不安定なエステル。３．Ｒ６が水素原子であるか、またはＣ１〜５アルキル、Ｃ３〜５アルキル基、特に３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルＣ１〜２アルキル基、好ましくはＣ２〜４アルキル基、特にエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル基を表わす、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。４．Ａが下記の群から選択される基を表わす、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼，５．Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼ ，から選択される基を表わす、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物。６．Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄがそれぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を表わすか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＲ９または−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０から選択される基を表わす、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物。７．Ｒ９がヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシ基、好ましくはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ基、特にヒドロキシまたはメトキシ基を表わし、Ｒ１０は好ましくは水素原子であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたは−ＮＲ１５Ｒ１６基を表わし、特にＲ１５およびＲ１６がそれぞれ独立に水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、更に好ましくは、Ｒ１０は水素原子であるかまたはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ基、特に水素原子またはヒドロキシ若しくはメトキシ基を表わし、ｍが１または２であり、ｍが０、１または２である、請求の範囲第９項に記載の化合物。８．Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲｄがそれぞれ独立に、水素または塩素原子であるか、またはメチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、− ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される基を表わす、請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の化合物。９．Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲｄがそれぞれ独立に、水素または塩素原子であるか、またはメチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、− ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは更に好ましくは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される基を表わす、請求の範囲第１、３、４または５項のいずれか１項に記載の化合物。１０．基Ｈｅｔ−ＣＨ２−がベンゾフラン環上の５または６−位、好ましくはベンゾフラン環上の５−位に結合している、請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の化合物。１１．Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはフルオロＣ１〜６アルキルから選択される基であり、好ましくはハロゲン原子、最も好ましくは臭素原子である、請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項に記載の化合物。１２．Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子であり、好ましくは水素原子である、請求の範囲第１〜１１項のいずれか１項に記載の化合物。１３．Ｒ１がハロゲン原子またはフルオロＣ１〜６アルキルであり、Ａｒが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ３は−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３またはＣ結合テトラゾリル基から選択される基を表わし、Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ独立に水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｈｅｔは、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、Ａは、時計回りまたは反時計回りに読むときには、▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼；から選択される基を表わし、Ｒ６は水素原子であるか、またはＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルから選択される基を表わし、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄは、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ独立に水素原子またはハロゲン原子であるか、またはＣ１〜６アルキル、−（ＣｍＨ２ｍ）Ｒ９、または− （ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０から選択される基を表わし、Ｒ９は、ヒドロキシ基を表わし、Ｒ１０はヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたは基−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表わし、Ｒ１５およびＲ１６は、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、ｍは１から６までの整数を表わし、ｎは０であるかまたは１から４までの整数を表わす、請求の範囲第１項に記載の化合物。１４．３−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ −５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ −５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、３−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ −５−ベンゾフラニル］メチル］−５，７−ジメチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ −５−ベンゾフラニル］メチル］−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、３−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ −５−ベンゾフラニル］メチル］−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、３−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ −５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］−メチル）−２−エチル−７−メチル− ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、３−［［３−ブロモ −２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５ −ベンゾフラニル］メチル］−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル）−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、３−［［３−ブロモ−２−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−Ｎ−メチル−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ −２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５ −ベンゾフラニル］メチル］−Ｎ，２−ジエチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル）メチル］−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル）メチル］−２−エチル−Ｎ，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−Ｎ，２−ジエチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］− ５−ベンゾフラニル］メチル］−Ｎ−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２− ［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−Ｎ−エチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル）メチル］ −２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−Ｎ，７−ジメチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−Ｎ−エチル−７−メチル−２ −プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−７−メチル−２−プロピル− ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒化合物または代謝上不安定なエステルから選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。１５．３−［［３−ブロモ−２−（２−カルボキシフェニル）−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、２−［３−ブロモ−５−［（２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−ベンゾフラニル］安息香酸、Ｎ−［２−［３−ブロモ−５−［（２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−ベンゾフラニル］フェニル］−２，２，２−トリフルオロメタン−スルホンアミド、３−［［３−ブロモ−２−（２ −カルボキシフェニル）−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒化合物または代謝上不安定なエステルから選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。１６．３−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−ベンゾフラニル）メチル］−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂ］ピリジン−５−メタノール、３−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ −５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−メタノール、２−［３−ブロモ−５−［（２−エチル−５−ヒドロキシメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−ベンゾフラニル］安息香酸、２−［３−ブロモ−５−［（２−エチル−５−ヒドロキシメチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−ベンゾフラニル］安息香酸、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−メタノール、３−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−メタノール、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒化合物または代謝上不安定なエステルから選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。１７．一般式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルの製造法であって、（Ａ）一般式（ＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ１およびＡｒは一般式（Ｉ）に定義した通りである）を、式（ＩＩＩ）のイミダゾール ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ６およびＡは一般式（Ｉ）に定義した通りである）で処理した後、必要ならば含まれている任意の保護基を除去し、または（Ｂ）一般式（ＩＶ）の保護された中間体▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１、ＡｒおよびＨｅｔは一般式（Ｉ）に定義した通りであり、但し、少なくとも１個の反応性基が保護基で保護されている）を脱保護し、または（Ｃ）基Ａｒ中の置換基Ｒ３がＣ結合テトラゾリル基を場合には、一般式（Ｉａ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（式中、Ｒ１、ＡｒおよびＨｅｔは一般式（Ｉ）に定義した通りであり、但しＡｒにおいて、Ｒ３はニトリル基であり、基ＨｅｔにおいてＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄはいずれもニトリル基ではない）をアジドと反応させた後、必要であれば、含まれる任意の保護基を除去し、または（Ｄ）基Ａｒ中の置換基Ｒ３が−ＮＨＳＯ２ＣＦ３である場合には、一般式（Ｉｂ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）（式中、Ｒ１、ＡｒおよびＨｅｔは一般式（Ｉ）に定義した通りであり、但しＡｒ中でＲ３はアミノ基を表わし、基Ｈｅｔにおいて、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄはいずれもアルコール性基ではない）を無水トリフルオロメタンスルホン酸または塩化トリフルオロメチルスルホニルと反応させた後、必要であれば、含まれている任意の保護基を除去し、または（Ｅ）一般式（Ｉｃ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）（Ｉｃ）（式中、Ｒ１およびＡｒは一般式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｈｅｔ１は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６は一般式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ−ＣＯ２Ｒ１７と−ＮＨ２、−ＮＨ２と−ＣＯ２Ｒ１７、−ＣＯＮＨ２と −ＮＨ２、−ＮＨ２と−ＣＯＮＨ２、または −ＣＯ２Ｒ１７と−ＣＯ２Ｒ１７を表わす）を式（Ｖ（ａ））から（Ｖ（ｄ））の化合物（ａ）Ｒ８ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、（ｂ）Ｒ８ａ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、（ｃ）Ｒ７ａ−Ｃ（Ｃ１〜４アルコキシ）３、（ｄ）Ｈ２ＮＮＨ２（式中、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、一般式（Ｉ）に定義した通りである）の一つで処理した後、含まれる任意の保護基を除去し、一般式（Ｉ）の化合物が鏡像異性体の混合物として得られるときには、所望によりこの混合物を分割して所望な鏡像異性体を得て、および／または所望ならば、一般式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルに転換することから成る方法。１８．請求の範囲第１〜１６項のいずれか１項に記載の少なくとも１個の一般式（Ｉ）の化合物または先理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルと、少なくとも１種類の生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んで成る医薬組成物。１９．治療に用いられる、例えば（ｉ）高血圧の治療または予防に用いられる、または（ｉｉ）鬱血性心不全、急性または慢性の心不全、大動脈または心不全、後壁心筋梗塞、腎不全、および腎障害（例えば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症または腎クリーゼに伴うもの）、蛋白尿、バーター症候群、二次的高アルデストロン症、レイノー症候群、脳血管不全、末梢血管疾患、糖尿病性網膜症、アテローム発生の治療または予防に用いられ、血管コンプライアンスの改善のための、または（ｉｉｉ）痴呆（例えば、アルツハイマー症）のような認識障害および他の中枢神経系障害、例えば不安障害、精神***病、鬱病およびアルコールまたは薬剤（例えばコカイン）異存症の治療または予防に用いられる、（ｉｖ）過度のまたは不規則なアンギオテンシンＩＩ活性に関連した症状の治療に用いられる、または（ｖ）レニン−アンギオテンシン系の活性化に関連した症状の治療に用いられる、請求の範囲第１〜１６項のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステル。２０．一般式（Ｉａ）の化合物、またはその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（式中、Ｒ１、ＡｒおよびＨｅｔは請求の範囲第１項で定義した通りであり、但し、Ａｒにおいて、Ｒ３はニトロ基であり、基Ｈｅｔにおいて、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄはいずれもニトリル基ではない）。２１．一般式（Ｉｂ）の化合物、またはその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）（式中、Ｒ１、ＡｒおよびＨｅｔは請求の範囲第１項で定義した通りであり、但し、基Ａｒにおいて、Ｒ３はアミノ基であり、基Ｈｅｔにおいて、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄはいずれもアルコール性基ではない）。