JPH0386874A - １‐（ベンゾ〔ｂ〕チエニル）‐２‐（チエニル）エテンおよび関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、 式Ｌ 〔式中、 Ｒ１およびＲ１は、 独立して、 水素また はアルキルであり、 Ｘは、 水素、 アルキル、 アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり
、Ｙは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシメチル、ホル
ミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイ
ルオキシメチル、（Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）カルボニル、（Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヒドロキ
シアミノ）カルボニル、（Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヒ
ドロキシアミノ）アルキル、ω−ハロアルキル、カルボ
キシアルキリデン、アルコキシカルボニルアルキリデン
、（Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）アルキル、
式 の基、式 の基、弐Ｃｏ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，ＯＨの基、。

弐ＣＨ（ＯＨ）ＣＩ（ＣＯ２Ｒ”）ＮＨＣＯＲ’（式中
、Ｒ３およびＲ４はアルキルである）の基、式ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ（Ｃｌ！０Ｈ）ＮＨＣＯＲ’（式中、Ｒ４はア
ルキルである）の基または弐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨｓ
ＯＨ）ＮＨ＊の基である〕の１−（ベンゾ（ｂ）チエニ
ル）−２−（チエニル）エデン、その幾何学的または光
学的異性体、またはその薬学的に許容し得る塩に関する
ものでありそしてこれらの化合物は、単独でまＩ；は不
活性な補助剤と組み合わせて炎症を減少するのに有用で
ある。

Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｘが水素でありそしてＹ
がヒドロキシメチル、カルボキシルアルキリデンまたは
（Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）カルボニルで
あるｌ−（ベンゾ（ｂ）チエニル）−２−（チエニル）
エテンが好ましい。

明細書および特許請求の範囲を通じて使用される“アル
キル”なる用語は、不飽和を含有していないモしてｌ　
−１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭
化水素基例えば、メチル、エチル、ｌ−プロピル、２−
プロピル、ｌ−７”チル、ｌ−ペンチル、３−ヘキシル
、４−ヘプチル、２−オクチル、３−ノニル、４−デシ
ルなどを意味する。′シクロブルキル″′なる用語は、
３〜８個の炭素原子の少なくとも１個の炭素環状環を有
する飽和炭化水素基例えば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルなどを意味する。′アルキリデン“
なる用語は、単一の炭素対炭素二重結合の形態の不飽和
を含有しそして３〜１０個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状の炭化水素基例えば、プロペニル、２−ブ
テニル、２−メチル−２−ブテニル、３−へキセニル、
３−エチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−へブテ
ニル、ノネニル、デセニルなどを意味する。“アルコキ
シ″なる用語は、エーテル酸素を通して結合したアルキ
ル基からなりそしてエーテル酸素からの遊離原子価結合
を有する１価の置換分例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、１．１−ジメチルエトキシ、ペント
キシ、３−メチルペントキシ、２−エチルペントキシ、
２−メチルオクトキシ、オクトキシ、デコキシなどを意
味する。“アルカノール″なる用語は、アルキル基およ
びヒドロキシ基の結合により形成された化合物を意味す
る。

アルカノールの例は、メタノール、エタノール、ｌ−お
よび２−プロパツール、２，２−ジメチルエタノール、
ヘキサノール、オクタツール、デカノールなどである。

“アルカン酸″なる用語は、カルボキシル基と水素原子
またはアルキル基との結合により形成された化合物を意
味する。アルカン酸の例は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、
２．２−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカ
ン酸などである。

Ｕハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭素または沃素
の１種を意味する。′°アルカノイル″なる用語は、ア
ルカン酸からのヒドロキシル官能の除去により形成され
た基を意味する。アルカノイル基の例は、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、２，２−ジメチルアセチル、ヘ
キサノイル、オクタノイル、デカノイル゛′：どである
。上述した基の何れかの基に対して適用される“低級”
なる用語は、８個までの炭素原子を含有する炭素骨格を
有する基を意味する。

対称の元素を有していない本発明の化合物は、光学的対
掌体としておよびそのラセミ体として存在する。光学的
対掌体は、例えば塩基性アミノ基の存在により特徴づけ
られる本発明の化合物および光学的に活性な酸のジアス
テレオマー塩または酸性カルボン酸基の存在により特徴
づけられる本発明の化合物および光学的に活性な塩基の
ジアステレオマー塩の分離を包含する標準光学分割技術
によって相当するラセミ体から製造することができる、
または光学的に活性なブレカーサ−から合成することに
よって製造される。

本発明は、明細書および特許請求の範囲に記載された化
合物のすべての光学的異性体およびそのラセミ体および
すべての幾何学的異性体を包含する。明細書に示された
化合物の式は、化合物のすべての可能な幾何学的および
光学的異性体を包含するように企図するものである。

本発明の新規な１−（ベンゾ〔ｂ〕チエニル）−２−（
チエニル）エデンは、反応スキームＡ−Ｆに示した方法
によって合皮される。

渕 エチニル基が複素環式環の２−位を結合する１−（ベン
ゾ（ｂ）チエニル）−２−（チエニル）エテノを合成す
るためには、すなわち、式３〜Ｌのエタンにより示され
る２−２系を得るためには、Ｙ、　Ｔｏｍｉｎａｇａ等
（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＨｅＬｅｒｏｃｙ−ｃｌｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９．８７１（１９８２））に
よって記載されている方法により製造された式２のホス
ホネートを、式１０ （式中、Ｒ２は上述した通りでありモしてＨａＱは弗素
、塩素、臭素または沃素である）のチオフェンと縮合さ
せてエテンエを得る。次に、そのようにして得られたハ
ロチエニル上テン−３ユを、カルポキシチェニルエテン
エに変換し、次にこの化合物を、式−５−のアルコキシ
ヵルポニルチェニルエテンまたは弐〇のＲ−アルキル−
Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニルチェニルエデンマタハ
Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノ力ルポニル
チェニルエテンに変換する。反応スキームＡを参照され
たい。

縮合は、塩基および適当な溶剤の存在下において、ホス
ホネートｉをアルデヒド−またはケトチオフェン則と接
触させることによって遂行される。塩基としては、水素
化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムの
ような水素化物をあげることができる。水素化ナトリウ
ムが好ましい。適当な溶剤としては、ジメトキシエタン
、２−メトキシエチルエーテル、ジオキサンおよびテト
ラヒドロフランのようなエーテル溶剤をあげることがで
きる。ジメトキシエタンが好ましい。縮合温度は、せま
く限定されない。しかしながら、反応を周囲温度で実施
することが好ましい。

カルボキシチェニルエテン４へのハロチェニルエテンエ
の変換は、例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキ
シエタンのようなエーテル溶剤中において、工を例えば
ｎ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムのようなア
ルキル−またはアリールリチウムで金属化し、次いでそ
のようにして得られた中間体のチエニルリチウムを好ま
しくはドライアイスの形態の二酸化炭素でカルボキシル
化することにより達成される。

ｎ−ブチルリチウムおよびテトラヒドロフランが好まし
い金属化剤および反応溶剤である。金属化およびカルボ
キシル化反応は、約−１００〜−４０℃の範囲の温度、
好ましくは約−７０℃の温度で遂行される。

相当するエステルおよびヒドロキサム酸５および上への
カルポキシチェニルエテンＬの変換は、ハロアルカン例
えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタン、エーテ
ル溶剤例えば、ジエチルエーテル、ｌ、２−ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは２−メ
トキシエチルエーテルまたは芳香族炭化水素例えば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンまたはメシチレン中におい
て、酸４を例えばハロゲン化チオニル、三ハロゲン化燐
、五ハロゲン化燐またオキシハロゲン化燐でその酸ハラ
イドに変換しそして次に精製することなしに中間体の酸
ハライドを、ピリジンまたはトリエチルアミンのような
酸受容体（ピリジンが好ましい）の存在下において、式
１１ ％式％ （式中　Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルである）
のアルカノールで処理するかまたはハロ炭化水素溶剤中
でそしてまた例えばピリジンまたはトリエチルアミンの
ような酸受容体（トリエチルアミンが好ましい）の存在
下において、式１２ ％式％ （式中　Ｒ６はアルキルまたはシクロアルキルである）
のヒドロキシルアミンで処理することによって達成され
る。ハロゲン化およびヒドロキシアミノ化工程に対する
好ましい溶剤は、ハロアルカンである。もつとも好まし
いものはジクロロメタンである。エステル化およびヒド
ロキシアミノ化は、反応混合物の還流温度で容易に進行
する。しかしながら約周囲温度乃至約還流温度の低い温
度も使用することができる。

ハロアルキルチエニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシ
アミノアルキルチエニルまたはＮ−シクロアルキル−Ｎ
−ヒドロキシアミノアルキルチエニル部分の存在により
特徴づけられる２、２−系のエテノの他の化合物は、Ｈ
，Ｋｕｄｏ等（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２１１８５（１９８
４））により報告されている方法で合皮された式７の１
−（ベンゾ（ｂ）チエニル）−２−（チエニル）エタン
をハロアルキル化してハロアルキルチェニルエテンＬを
得次に化合物をヒドロキシアミノアルキルチエニル部分
ンまたはヒドロキシアミノシクロアルキルチェニルエテ
ン９に変換することによって製造される。反応スキーム
Ｂを参照されたい。

ハロアルキル化は、ハロチェニルエテン工の金属化につ
いて上述したようなエーテル溶剤（例えばテトラヒドロ
フラン）中においてチオフェン７をアリールリチウム（
例えばフェニルリチウム）で処理してリチオチオフェン
中間体を得、次に単離することなしに、エーテル溶剤の
存在下または不存在下において、この中間体を式Ｕ ＨａＱ（ＣＨｚ）ｎＨａ（２１３ （式中、ＨａＱは上述した通りでありモしてれは１〜６
である）のび−ω−ジハロアルカンと接触させてハロア
ルキルチオフェン影を得ることによって達成される。

９＞のＬのヒドロキシアミノ化は、塩基およびエーテル
溶剤の存在下においてハロアルキルチオフェン８を式１
２のＮ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキルアミン ロアルキルアミンの塩で処理することによって行われる
。ヒドロキシルアミン４の塩は、例えば、塩酸塩、臭化
水素酸塩および硫酸塩である。

塩基は、例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメト
キシド、カリウムメトキシドおよび相当スるエトキシド
、２−プロポキシドおよび七−ブトキシドのようなアル
カリ金属のアルコキシドである。エーテル溶剤は、例え
ば、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、
ジオキサンおよびテトラヒドロ７ランである。それぞれ
、塩酸塩、カリウムｔ−ブトキシドおよび．テトラヒド
ロ７ランが好ましい塩、塩基およびエーテル溶剤である
。ヒドロキシアミノ化温度は限界的でない。変換の合理
的速度を確保するために、通常反応媒質の約還流温度の
上昇した温度が使用される。

３．２−系、すなわち、エチニル基がベンゾチオフェン
部分の３−位をチオフェン系の２−位に結合させている
ｌ−（ベンゾ〔ｂ〕チエニル）２−（チエニル）エテノ
を合成するためには、Ｙ、Ｔｏｍ　ｉｎａｇａ等（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　１８．９６９（１９８１））により記載さ
れている方法により製造されたホスホネート１４ヲ、弐
皿のチオフェンと縮合させてエテノ１５　ＣＲ’、　Ｒ
２、ＸおよびＨａＱは上述した通りである）を得る。そ
のようにして得られたハロチェニルエテン１５は、次に
、カルポキシチェニルエデン圧に変換し、それからこの
化合物をエステル化して址（式中、Ｒ１はアルキル、式 の基、または式 の基である）を得るかまたはヒドロキシアミノ化して１
８　（式中、Ｒ＠はアルキルである）を得る。

反応スキームＣを参照されたい。

ホスホネート１４とアルデヒド−またはアルカノイルチ
オフェン則との縮合は、上述したようなホスホネート−
２−をハロチオフェンエに変換する方法によって達成さ
れる。同様に、カルボキシチオフェン１６へのハロチオ
フェン１５のカルボキシル化は、ハロチオフェン３をカ
ルボキシチオフェンエに変換する方法によって行われる
。

但し、この場合、ジエチルエーテルが好ましい溶剤であ
る。

カルボキシチオフェン辿のエステル化は、式（式中、Ｒ
番は上述した通りである）のアルカノールを使用して、
カルボキシチオフェン上ヲ相当するエステル５に変換す
る上述した方法により行われる。

Ｒ８が弐ＣＨ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈの基である式旦
のチオフェンカルボン酸２．３−ジヒドロキシプロピル
エステルは、Ｒ″が式 の基であるチオフェンカルボン酸ジオキソラニルヒドロ
キシエステル１７の開裂により製造される。この開裂は
、カルボン酸エステル基が妨害されないような条件下で
遂行される。例えば、トリエチルポレートのようなトリ
アルキルポレートの存在下において約８０〜１２０℃の
温度で、ジオキソラニルヒドロキシエステル１７を硼酸
で処理して所望のジヒドロキシプロピルエステル１７を
得る。約１００℃の開裂温度が好ましい。

チオ７エンカルポン酸１６のヒドロキシアミノ化は、カ
ルボキシチオフェン４をチオフェンカルバミン酸６に変
換する場合について上述した方法によって遠戚される。

チエニルエチニル−ペン／（ｂ）チオフェンのチエニル
官能にアルキルを導入するためには、すなわち、式１９
（式中　Ｒ１１はアルキルである）のアルキルチオフェ
ン ロチオフェン比を、エーテル溶剤例えばジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中にお
いて低温度で、アルキル−またはアリールリチウム例え
ばｎ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムでリチウ
ム化してリチオ誘導体を形成させ、そして次に単離する
ことなしに、式２２ ％式％ （式中、Ｒ１１はアルキルでありモしてＨａ（２は沃素
または臭素である）のアルキルハライドでアルキル化す
る。リチウム化は、好ましくは約−１００〜−５０℃の
範囲の温度、もつとも好ましくは約−７０℃でジエチル
エーテル中でアルキルリチウム、もっとも好ましくはｎ
−ブチルリチウムを使用して遂行される。アルキル化は
、好ましくは約２５℃で、沃化アルキル例えば式■（但
しＨａ１２は沃素である）の沃化物を使用して行われる
。

式２１（式中、Ｒ１２は水素である）の〔（ヒドロキシ
メチルチエニル）エチニル〕ベンゾ（ｂ）チオフェンを
得るためには、式１５の〔（ハロチエニル）エチニル〕
ベンゾ（ｂ）チオフェンを弐箆の〔（アルデヒドチエニ
ル）エチニル〕ベンゾ（ｂ）チオフェンに変換し、次に
この化合物を還元してカルビノール２１を得る。アルデ
ヒドチオフェン２０へのハロチオフェン１５の変換は、
前述したようなアルキル−またはアリールリチウムによ
る仇の金属化次いでエーテル溶剤例えばジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン（ジエ
チルエーテルが好ましい）中において、はじめに約−１
００〜−５０℃の範囲の反応温度および最後に約Ｏ〜５
０’Ｏの範囲の反応温度、好ましくはそれぞれ約−７０
’Ｏおよび約２５°Ｃで、リチオ中間体を式Ｕ １１　　　　　　　　　　　　鉦 ＨＣＮ（Ｒ口）。

（式中、Ｒ１３はアルキルである）のＮ、Ｎ−ジアルキ
ルホルムアミドで処理することにより行われる。

還元は、有利には、アルデヒドチオフェン鏡をそれぞれ
アルカノールまたはエーテル溶剤中において、アルカリ
金属硼水素化物まｔ；はアルカリ金属アルミニウム水素
化物と接触させることによって行われる。アルカリ金属
硼水素化物は、例えば、硼水素化リチウム、硼水素化カ
リウムおよび硼水素化ナトリウムである。アルカリ金属
アルミニウム水素化物は、例えば、水素化アルミニウム
リチウムおよび水素化アルミニウムナトリウムである。

アルカノールは、例えハ、メタノール、エタノール、２
−プロパツールおよびｔ−ブタノールである。エーテル
溶剤は、例えば、１．１−ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンまたは２−メトキシエチルエー
テルである。アルカリ金属硼水素化物およびアルカノー
ルが好適である。硼水素化ナトリウムおよびエタノール
が、もつとも好ましい還元剤および溶剤である。還元温
度は、限定的でない。還元は、約Ｏ〜５０’Ｃ！の範囲
の温度で合理的な速度で進行する。約２５℃の温度が好
ましい。

〔（ヒドロキシメチルチエニル）エチニル〕ベンゾ（ｂ
）チオフェン２１　（Ｒ１２は水素である）は、普通の
方法によってアシル化して〔（アルカノイルオキシメチ
ルチエニル）エチニル〕ベンゾ（ｂ）チオフェン２１（
Ｒ”はアルカノイルである）にすることができる。例え
ば、約２５℃で溶剤およびピリジンのような酸受容体の
存在下において、ヒドロキシメチルチオフェン２１（Ｒ
目は水素である）を式２４ ％式％ （式中、ＨａＱは塩素または臭素である）のアルカノイ
ルハライド処理してアシル誘導体２１（Ｒ口はアルカノ
イルである）を得ることができる。反応スキームＤを参
照された。

３−２系のベンゾチエニルエチニルチオフェンのチオフ
ェン系にカルボキシルアルキリデン基を導入するために
は、例えば、式２５のカルボキシルアルキリデンチオフ
ェンを製造するためには、アルデヒドチオフェン２０を
式２８１１ （Ｒ１１０）ｔＰｃＨＩＣＯ１Ｒ１’ （式中　Ｒ１４およびＲ１７はアルキルである）のホス
ホネートと縮合させて式２５（Ｒ’、　Ｒ”、Ｒ”およ
びＸは上述した通りである）のアルコキシカルボニルア
ルキリデンチオフェンを得る。この化合物を加水分解し
て式２５（Ｒ１は水素である）の相当するカルボキシア
ルキリデンチオフェンを得る。アルデヒド箆とホスホネ
ート鉦との縮合は、約０〜５０℃の温度（２５°Ｃが好
ましい）で、ナトリウムへキサメチルジシラザンまたは
カリウムへキサメチルジシラザンのような塩基（カリウ
ムへキサメチルジシラザンが好ましい）の存在下におい
て、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ７ランまた
はジメトキシエタンのようなエーテル溶剤（ジメトキシ
エタンが好ましい）中で達成される。反応スキームＥを
参照されたい。

加水分解は、標準反応条件下、すなわち、反応混合物の
還流温度で水性テトラヒドロフラン中においてアルカリ
金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムを使用して実施される。水酸化カリウムが好ましい
塩基である。

チエニル官能に結合した式 ％式％ の基を有するベンゾ（ｂ）チエニルエチニルチオフェン
を製造するためには、すなわち、式２７（Ｒ目は水素で
ある）のジヒドロキシアミノプロピルチオ７エンを合皮
するためには、アルデヒドチオフェン鏡を弐鐘 ＨＣ（ＮＨＲ口Ｘｃｏｘｕ）ｃｏ、Ｒ１＠　　　箆（式
中　ＲＩＳはアルカノイルでありそしてＲ目はアルキル
である）のアシルアミノマロネートと縮合させてチエニ
ルアシルアミノヒドロキシプロピオネート２６（Ｒ目お
よびＲ目は上述した通りである）を形成させ、この化合
物を還元してチエニルアシルアミノヒドロキシプロパノ
ール２７（Ｒｌｆｉはアルカノイルである）となしそし
て加水分解して所望のジヒドロキシアミノプロビルチオ
フェン２７（Ｒｌｓは水素である）を得る。反応スキー
ムＥを参照されたい。

アルデヒド観とマロネート鐘との縮合は、約２０〜７０
°Ｃの範囲内の温度で、塩基性触媒例えば、トリアルキ
ルアミン例えばトリメチルアミン、トリエチルアミンま
たはトリプロピルアミン、または複素環式アミン例えば
、ピリジン、ピコリン、ルチジンまたはコリジンの存在
下において、エーテル溶剤例えば、ジメトキシエタン、
ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で遂行される。

約２５℃の縮合温度が好ましい。テトラヒドロフランお
よびトリエチルアミンが、それぞれ好ましい溶剤および
塩基性触媒である。

チエニルプロピオネート２６（Ｒ”はアルカノイルであ
りそしてＲ１１はアルキルである）の還元は、好ましく
は約２５℃の反応温度でジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル溶剤中において
硼水素化リチウムのようなアルカリ金属の水素化物の使
用により行われる。しかしながら、還元は約１５〜５０
℃の範囲の温度でも容易に進行する。好ましい溶剤は、
テトラヒドロフランである。

チエニルアミノヒドロキシプロパノール（Ｒ目は水素で
ある）へのチエニルアシルアミノヒドロキシプロパノー
ル２７（Ｒ”はアルカノイルである）の加水分解は、通
常の手段により遂行される。例えば、反応媒質の還流温
度で２−プロパツール中でアシルアミノ化合物２７（Ｒ
”はアルカノイルである）を水酸化カリウムで処理して
、アミノジオール２７（Ｒ”は水素である）を得ること
ができる。

３−３系のベンゾＣｂ）チェニルエテニルチオフエンを
製造するためには、すなわち、式３３（Ｒ’。

Ｒ２およびＸは上述した通りである）の−ベンゾ（ｂ）
チエニルエチニルチオフェンを製造するためには、弐親
のブロモチオフェンを金属化しそして得られたりチオチ
オフェンを上述したようなＮ、Ｎ−ジアルキルホルムア
ミド２３と縮合させてアルデヒドチオフェン■を得、次
にこの化合物を式３２ （式中、Ｒ目はアルキルでありモしてＸは上述した通り
である）の３−ベンゾ（ｂ）チエニルホスホネートと接
触させてヒドロキシメチルチオフェンυを得る。ヒドロ
キシメチルチオフェン邦（Ｒ１、Ｒ２およびＸは上述し
た通りである）は、２．２−系８よび３，２−系におけ
る相当する変換について上述した操作にしたがって、そ
の誘導体に変換することができる。反応スキームＦを参
照されたい。

本発明のペン／（ｂ）チエニルエチニルチオフェンは、
哺乳動物における炎症を減少させる能力のために、抗炎
症剤として有用である。抗炎症活性は、ＴＰＡ−誘起耳
浮腫試験およびアラキドン酸−誘起耳浮腫試験（Ｊ、Ｍ
、Ｙｏｕｎｇ等：Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａ
ｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ　８ｆ）、　４８（
１９８３）を参照されたい〕において証明される。

ＴＰＡ−誘起耳浮腫試験においては、ＴＰＡ（１２−０
−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート）ヲ
３０７７０のプロピレングリコール／エタノールに溶解
しモしてＴＰＡのｌＯμｇの全量が耳の内部および外部
表面に与えられるように２０μＱの容量で６匹の雌のス
イスウェブスターマウスの群の右耳に適用しそしてこれ
らのマウスを、食物および水を自由に与えながら使用前
１週間標準条件下でかごの中に一緒に収容する。試験化
合物ヲ、ベヒクルに溶解しそして化合物の１０μ９の全
量が耳に与えられるように２０μＱの容量で右耳（内部
および外部表面）に適用する。約５時間後に、動物を犠
牲にし、４ｍｍの直径のプラグをそれぞれの耳からとり
そして計量する。それぞれの動物の右および左耳プラグ
重量間の差を測定する。試験化合物の抗炎症活性度は、
比較対照動物のプラグ重量の平均変化％と比較した処理
動物の耳プラグ重量の平均変化％として表示する。この
試験で測定した本発明の代表的な化合物の抗炎症活性度
は、第１表に示される通り第 ■ 表 抗炎症活性度 ボン酸 フェン イル〕 ＝２−プロペン酸エチルエステル 一チエニル）エチニル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン イル〕 −２−プロペン酸 インドメサシン ６ アラキドン酸−誘起耳浮腫試験においては、試験化合物
を３０／７０のプロピレングリコール／エタノールに溶
解しそして試験化合物の１．Ｏｍｇの全量がそれぞれの
耳の内部および外部表面上に与えられるように２０μ（
の容量で６匹の雌のスイスウェブスターマウスの群の両
耳に適用しそしてこれらのマウスを、食物および水を自
由に与えながら試験前１週間標準条件下でかごの中に一
緒に収容する。ベヒクルの同じ容量（２０μ０を、マウ
スの比較対照群のそれぞれの耳に適用する。３０分後に
、アラキドン酸を４１１９／耳の量でそれぞれの群のそ
れぞれのマウスの右耳に適用する。ベヒクルを、２０μ
Ｑ／耳の容量でそれぞれの群のそれぞれのマウスの左耳
に適用する。

さらに１時間後に、マウスを犠牲にしそして４ｍｍのプ
ラグをそれぞれの耳からとりそして計量する。右および
左耳プラグの間の差を、それぞれの動物に対して測定す
る。試験化合物の抗炎症活性度は、比較対照の動物の耳
の重量の平均変化％と比較した処理動物の耳プラグ重量
の平均変化％として表示する。この試験で測定した本発
明の代表的な化合物の抗炎症活性度は、第２表に示され
る通りである。

第２表 抗炎症活性度 ７エン ン酸オクチルエステルチ ル インドメサシン ０ 炎症減少は、本発明のベンゾ（ｂ）チエニル−エチニル
チオフェンを、このような治療を必要とする患者に、１
日につき体重１ｋｇ当り０．００１〜ｌＯＯ．ｌＩ９の
有効な局所的投与量として局所的に（眼投与を包含する
）投与した場合に達成される。特に有効な量は、１日に
つき体重１にｇ当り約２５ｍｇである。しかしながら、
何れかの特定の患者に対しては、その具体的な投与量の
範囲は、個々の患者の必要性および上述した化合物の投
与を管理および監督する者の専門的判断により調節しな
ければならないということは理解されるべきである。さ
らに、本明細書に記載した投与量は単に例示であってそ
して如何なる程度においても本発明の実施の範囲を限定
するものでないことは、理解されるべきである。

本発明の化合物は、次の化合物を包含する。

（ａ）　５　−　（２−（５−プロ、モベンゾ（ｂ）チ
オ７エンー２−イル）エチニルコーチオフエン−２−カ
ルボン酸； （ｂ）　５　−　（２−（６−メチルベンゾ（ｂ）チオ
フェン−２−イル）エチニル）−チオ７エンー２−（Ｎ
−エチル）ヒドロキサム酸： （ｃ）　５　−　（２−（７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−２−イル）エチニル−２−　（３−　（Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチルアミノ）プロピルコチオフェン： （ｄ）５−（２−　（５−トリフルオロメチルベンゾ（
ｂ）チオ７エンー３−イル）−エチニル−２−（ヒドロ
キシメチル）チオフェン； （ｅ）　５　−　（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３
−イル）エチニルコチオフェン−２−（Ｎ−シクロヘキ
シル）ヒドロキサム酸：および （ｆ）　５　−　（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３
−イル）エチニル−２−（２−（Ｎ−シクロへキシル−
Ｎ−ヒドロキシアミノ）エチルコチオフェン。

本発明の化合物の有効量は、滅菌溶液、懸濁液、軟こう
、クリーム、エアーゾルまたは膏薬の形態で患者に局所
的に投与することができる。

本発明のベンゾ（ｂ）チエニルエチニルチオフェンは、
それ自体で有効であるけれども、安定性、有利性または
結晶化および増大した溶解性などの！こめに、薬学的に
許容し得る酸または塩基付加塩の形態で処方および投与
することができる。

好ましい薬学的に許容し得る酸付加塩は、鉱酸例えば、
塩酸、硫酸、硝酸などの塩、例えば酢酸、プロピオン酸
などのような一塩基性カルポン酸の塩、例えばマレイン
酸、フマール酸などのような二塩基性カルボン酸の塩、
例えばカルボキシコハク酸、クエン酸などのような三塩
基性カルボン酸の塩を包含する。好ましい薬学的に許容
し得る塩基付加塩は、アルカリ金属例えばナトリウムま
たはカリウムまたはアルカリ土類金属例えば、カルシウ
ムまたはマグネシウムの塩、またはアンモニウムまた口
１置換されたアンモニウム塩例えば、七ノー　ジーまた
はトリアルキルアンモニウム塩またはモノ−ジーまたは
トリヒドロキシアルキルアンモニウム塩のような複合塩
を包含する。

局所投与に際しては、本発明の活性化合物を、溶液、懸
濁液、軟こう、クリーム、ゲル、エアーゾルまたは膏薬
に混入することができる。これらの製剤は、活性化合物
少なくともＱ、１％含有しなければならない。しかしな
がら、活性化合物は、製剤の重量の０．０５〜２０％の
間に変化することができる。このような組成物中におけ
る活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量
である。好ましい局所的に投与される製剤は、活性化合
物０．１−１０％を含有しなければならない。

局所組成物は、また、次の成分を含有することができる
。水、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセロー
ル、石油、ステアリン酸、みつろう、他の合成溶剤また
はこれらの混合物、抗蔗剤例えば、ベンジルアルコール
またはメチルパラベン、Ｆ［化剤例えば、σ−トコフェ
ロールアセテート、キレート剤例えば、エチレンジアミ
ン四酢酸、緩衝剤例えば、アセテート、シトレートまた
はホスフェート、乳化剤例えば、ポリオキシエチレンモ
ノオレエートおよび着色物質および補助剤例えば酸化第
二鉄またはタルク。局所製剤は、金属、ガラスまたはプ
ラスチックから製造されたチューブ、瓶または広口びん
中に封入することができる。

以下の実施例は、説明のために示すものであってそして
本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。

実施例　１ ２−　（２−（５−ブロモ−２−チエニル）エチニル〕
ベンゾ（ｂ）チオ７エン ヘキサン−洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０％分
散液、５．０７ｇ）およびジメトキシエタン（４００ｔ
Ｑ）の撹拌した冷却（２℃）懸濁液に、２−ベンゾ〔ｂ
〕チエニルホスホネート（３０，０９）およびジメトキ
シエタン（６０＋ｍｆｆ）の溶液を１５分にわたって加
える。混合物を、０．５時間撹拌しそしてそれから５−
ブロモ−２−チオフエンカルボクスアルデヒド（２０，
２５９）およびジメトキシエタン（６０ｍｆｆ）の溶液
を、５分にわたって加える。

この懸濁液を室温で一夜撹拌する。水（１）を加えそし
て有機相を真空除去する。水性相をジクロロメタンで抽
出しそして合した有機相を無水の硫酸ナトリウム上で乾
燥し次に濃縮する。

残留物をジクロロメタンから再結晶して生成物１９、Ｏ
ｇ（５６％）を得た。融点１７１〜１７２℃。

分析値（Ｃ，、Ｈ，ＢｒＳ！に対する）計算値：　Ｃ５
２，３４％　　Ｈ２，８２％実測値：　Ｃ５２，４５％
　　Ｈ２，７３％実施例　２ ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル）エチ
ニルコチオフェン−２−カルボン酸２−　（２−（５−
ブロモ−２−チエニル）エチニル〕ベンゾ（ｂ）チオフ
ェン（１５，６９）およびテトラヒドロフラン（４００
ｍｆｆ）の撹拌した冷却（−７０℃）懸濁液に、窒素下
において１０分にわたって、ｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中の２．５Ｍ溶液２１．４＋ｎｆｆ）を加える。溶
液を、−７０℃で１．５時間撹拌しそしてカニユーレを
経て、ドライアイス（過剰）およびテトラヒドロフラン
（１００１００Ｏの懸濁液を含有するフラスコに移す。

この懸濁液を２時間撹拌しそして一夜室温に加温する。

混合物を、水（５００ｍ＋２）に注加し、塩酸で酸性に
し次にテトラヒドロフランを真空除去する。得られた懸
濁液を濾過しそして炉液ケーキを水で洗浄しそして一夜
真空乾燥する。濾過ケーキをジメチルスルホキシド／１
０％塩酸から再結晶して生成物１０．５９（７５％）を
得た。ａ点２３６〜２３７℃。

分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ｏＯ＊Ｓ＊に対する）計算値：　Ｃ
６２，９１％　　Ｈ３，５２％実測値：　Ｃ６２，９６
％　　Ｈ３−４６％実施例　３ ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル）エチ
ニルコチオフェン−２−（Ｎ−メチル）ヒドロキサム酸 ５−〔２−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル）エチニ
ルコチオフェン−２−カルボン酸（９，ｌ１ｇ）および
ジクロロメタン（９００Ｑ）の撹拌懸濁液に、５分にわ
たって塩化チオニル（７，５６ｇ）を加える。

混合物を一夜還流する。溶剤を真空除去して５〔２−（
ベンゾ（ｂ）チオ７エンー２−イル）エチニルコチオり
ェン−２−カルボン酸クロライド９．２５９を得る。

この酸クロライド（４，５９）　、水（４８ｍＱ）およ
びテトラヒドロフラン（２１０ｍｆｆ）の撹拌溶液に、
Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４，９３９）お
よびトリエチルアミン（８，９６９）を加える。０．５
時間撹拌した後に、溶液を２Ｎ塩酸（５００＋ｆｆ１）
に注加する。沈澱を、−夜真空乾燥しそして次にソック
スレー抽出器中で酢酸エチルで抽出する。

抽出液を冷却しそして沈澱を集めそして真空乾燥して生
成物２．６８９　（５７％）を得た。融点１７５〜１７
７℃（分解）。

分析値（Ｃ＋　ｓＨ＋　５ＮＯｚｓｘに対する）計算値
：　Ｃ６０，９３％　Ｈ，４，１５％　Ｎ　４．４４％
実測値：　Ｃ６０，９２％　Ｈ４，０２％　Ｎ　４．４
７％実施例　４ ５−（２−（ベンゾＣｂ）チオ７エンー２−イル）エチ
ニルコチオフェン−２−カルボン酸エチルエステル ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオ７エンー２−イル）エチ
ニルコチオフェン−２−カルボン酸（９，１１９）　８
よびジクロロメタン（９ｏｏｍＯ）撹拌懸濁液に、塩化
チオニル（７，５６９）　ヲ５　分ニわたって加える。

混合物を一夜還流する。溶剤を真空除去して５−　（２
−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）エチニル〕チ
オフェンー２−カルボン酸クロライド９．２５ｇを得る
。

この酸クロライド（４，３３９）、ピリジン（１，２３
ｇ）および無水のエタノール（５００ｍａ）の撹拌懸濁
液を、−夜還流する。溶液を濃縮しそして得られた固体
をエーテルに溶解しそして濾過する。炉液を濃縮しそし
て高性能液体クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤
として酢酸エチルを使用）により精製する。適当な７ラ
クシヨンを合しそして蒸発する。残留物をヘキサンから
再結晶して生成物２．８０ｇ（６３％）を得た。融点１
１６〜１１７°Ｃ０ 分析値（ＣｔｔＨ＋１０ｚＳ＊に対する）計算値：　Ｃ
６４，９４％　　Ｈ４，４９％実測値：　Ｃ６４，９４
％　　Ｈ４，４０％実施例　５ ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル）エチ
ニル）−２−（３−ブロモプロピル）チオフェン ２（２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）エチニ
ルコチオフェンＣＢ、１ｇ）およびテトラヒドロフラン
（１００ｍ（２）の撹拌冷却（−６５℃）溶液に、１５
分にわたって、フェニルリチウム（シクロヘキサン中の
２．０Ｍ溶液（８ＮＯを加える。混合物を１時間撹拌し
次に１．３−ジブロモプロパン（４０，５９）を加える
。溶液を、室温に加温しそして一夜還流する。反応混合
物をメタノール（３０ｍ１２）および水（１００ｍ４）
で反応停止する。有機相を真空蒸発しそして残留物をジ
クロロメタンで抽出する。合しそして無水の硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した有機相を濃縮する。残留物を高性能液
体クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として７：
１のへキサン：ジクロロメタンを使用）により精製する
。適当なフラクションを合しそして蒸発して生成物２．
１５ｇ（１８％）を得た。融点１０９〜ｌ　ｌ　１　”
Ｏ０ 分析値（ＣｔｔＨ＋５ＢｒＳ１に対する）計算値：　Ｃ
５６，２０％　　Ｈ４，１６％実測値：　Ｃ５６，８１
％　　）１３．９６％実施例　６ ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル）エチ
ニル−２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミノ
）プロピルコチオフェン Ｎ−ヒドロキシルメチルアミン塩酸塩（９，２３ｇ）お
よびテトラヒドロフランＣ３０Ｃ５０Ｏの撹拌溶液に、
カリウムｔ−ブトキシドを加える。懸濁液を０．５時間
撹拌し、そして５−（２−（ベンゾ〔ｂ′Ｊチオ７エン
ー２−イル）エチニル〕−２−（３−ブロモプロピル）
チオフェン（６，０９）およびテトラヒドロ７ラン（５
０ＩＩＩＯの溶液を加える。

混合物を、−夜加熱還流しそして水（５００ｍＩ１）に
注加する。有機溶剤を真空除去しそして得られた残留物
をジクロロメタンで抽出する。合した有機相を水および
食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し次に濃縮する。

残留物を、高圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、
溶離剤として酢酸エチルを使用）により精製する。適当
な７ラクシヨンを合しそして蒸発して生成物４．４９（
８１％）を得た。融点１４８〜１４９°Ｃ０ 分析値（Ｃ＋ａＨ１ｓＮＯＳ２に対する）計算値：　ｃ
　６５．６２％　Ｈ５，８１％　Ｎ　４．２５％実測値
：　Ｃ６６，００％　Ｈ５，９６％　Ｎ　４．０８％実
施例　７ ３−　Ｃ２−（５−ブロモ−２−チエニル）エチニル〕
ベンゾＣｂ）チオフェン ヘキサン−洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中の６０％
分散液、１．０４ｐ）８よびジメトキシエタン（１２５
ｍ１２）の撹拌冷却（１０°０）懸濁液に、ジエチル−
３−ベンゾ（ｂ）チエニルホスホネート（１０，３５９
）およびジメトキシエタン（４０＋＋＋Ｑ）の溶液を５
分にわたって加える。混合物を０．５時間撹拌し次に５
−ブロモー２−チオフェン力ルポクスアルデヒド（６，
９５ｇ）およびジメトキシエタン（２０＋１１１２）の
溶液を１０分にわたって加える。

懸濁液を室温で一夜撹拌する。水（４００＋ｘｆｆ）を
加えそして有機相を真空除去する。水性相をジクロロメ
タンで抽出しそして合しそして無水の硫酸ナトリウム上
で乾燥した有機相を蒸発する。

残留物を高圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、２
：ｌのヘキサン：ジクロロメタンで負荷、溶離剤として
ヘキサンを使用）により精製する。適当なフラクション
を合しそして蒸発して生成物５．３６９　（４６％）を
得た。融点７１．５〜７３℃。

分析値（Ｃ１ａＨｓＢｒｓ＝に対する）計算値：　Ｃ５
２，３４％　Ｈ２，８２％実測値：　Ｃ５２，４２％　
　Ｈ２，８４％実施例　８ ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオ７エンー３−イル）エチ
ニルコチオフェン−２−カルボン酸３−（２−（５−ブ
ロモ−２−チエニル）エチニル〕ベンゾ（ｂ）チオフェ
ン（１５，０ｇ）　８よびエーテル（５００ｉｆｆ）の
撹拌冷却（−７０’Ｏ）溶液に、窒素の雰囲気下におい
て、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、
２０．５肩Ｉ２）を１５分にわたって加える。混合物を
１．５時間撹拌しそして窒素下において大過剰のドライ
アイスおよびエーテル（５００ｍ１２）を含有する容器
に移す。懸濁液を、室温で一夜撹拌する。混合物を水（
ＩＱ）に注加しそして混合物を２．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液で塩基性にする。有機相を除去する。水性相を１
０％塩酸で酸性にしそしてジクロロメタンで抽出する。

合しそして無水の硫酸ナトリウム上で乾燥した有機相を
、濃縮しそして残留物をトルエンから再結晶して生成物
７．１０９（５２，８％）を得た。融点１９６〜１９７
°Ｃ６ 分析値（Ｃ０Ｈ＋ａＯｚＳｚに対する）計算値：　ｃ　
６２．９１％　　Ｈ３，５２％実測値：　Ｃ６２，９６
％　　Ｈ３，４６％実施例　９ ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）エチ
ニルコチオフェン−２−カルボン酸エチルエステル ５−　（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）エ
チニルコチオフェン−２−カルボン酸（５，８９）およ
びジクロロメタン（２５０Ｉ＋＋（１）の溶液に、塩化
チオニル（５，３９）を５分にわたり加える。混合物を
一夜還流する。溶液を冷却しそして蒸発して酸クロライ
ド６．５ｇを得る。この酸クロライド、ピリジン（１，
９９）および無水のエタノール（５００ｍｆｆ）の溶液
を、−夜還流する。溶剤を蒸発しそして得られた固体を
エーテル（１００ｍｆｆ）に溶解し次に濾過する。炉液
を蒸発する。残留物を高性能液体クロマトグラフィー（
シリカゲル、溶離剤として酢酸エチルを使用）により精
製する。適当なフラクションを蒸発しそしてイソオクタ
ンから再結晶して生成物２．７９　（４２％）を得た。

融点８３．５〜８５℃。

分析値（Ｃ＋ｔＨ０Ｏ＊Ｓｔに対する）計算値：　Ｃ６
４，９４％　　Ｈ４，４９％実測値：　Ｃ６５，０１％
　　Ｈ４，４５％実施例　１０ ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）エチ
ニルコチオフェン−２−カルポクスアルデヒ　　ド ３−　（２−（５−ブロモ−２−チエニル）エチニル〕
ペン／（ｂ）チオフェン（１６，９８９）およびエーテ
ル（３００＋ｍｆｆ）の冷却（−７０℃）撹拌溶液に、
窒素下において５分にわたって、ｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中の２．５Ｍ溶液２３１＋ＩＱ）を加える。１
．５時間撹拌した後に、混合物をカニユーレを経てＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９，３９）およびエーテ
ル（５００！ＩＱ）の溶液に加える。混合物を室温に加
温し、−夜撹拌し、それから水（５００＋ｍ（１）に注
加する。水性相を分離しそして有機相を１０％水性塩酸
、水および５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。溶
液を、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に濃
縮して固体１４．９９を得る。同様にして製造した物質
のロット（４，１９）をこの固体と合しそして合した物
質を高性能液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ジク
ロロメタン中の１０％ヘキサンで負荷および溶離）によ
り精製する。適当なフラクションを合しそして蒸発する
。残留物をトルエン／ヘキサンから再結晶させて生成物
９．２５９（５１％）を得た。融点１０５〜１０７℃。

分析値（Ｃｒ　ｓＨ＋。ＯＳ、に対する）計算値：　Ｃ
６６，６４％　　８３．７３％実測値：　Ｃ６６，７０
％　　Ｈ３，７４％実施例　１１ ３−　（２−（５−ヒドロキシメチル−２−チエニル）
エチニル〕ベンゾ（ｂ）チオフェン窒素下で、硼水素化
ナトリウム（０，５０９）　８よび無水エタノール（２
５０ｍｆｆ）の撹拌冷却（０℃）懸濁液を、５−（２−
（ベンゾ（ｂ）チオ７エンー３−イル）エチニルコチオ
フェン−２−カルボクスアルデヒド（３，０９）で少量
ずつで処理する。

室温で一夜撹拌した後、混合物を水（２５０ＩＩＯに注
加する。有機相を真空除去しそして得られた水性相をジ
クロロメタンで抽出する。合しＩ；そして無水のＫｍマ
グネシウム上で乾燥したそして濾過した有機相を蒸発す
る。残留物を、高性能液体クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、負荷しそしてはじめにジクロロメタンそれから酢
酸エチルで溶離）により精製する。適当な７ラクシａン
を合しそして蒸発する。残留物を、トルエン／ヘキサン
から再結晶させて生成物２．１５ｇ（７１％）を得た。

融点６８〜７０℃。

分析値（Ｃ＋ｉＨ＋ｘＯ３に対する） 計算値：　Ｃ６６，１４％　　Ｈ４，４４％実測値：　
Ｃ６６，４４％　　Ｈ４，４４％実施例　１２ ３−　（２−（５−アセトキシメチル−２−チエニル）
エチニル〕ベンゾ（ｂ）チオフェン３−（２−（５−ヒ
ドロキシメチル−２−チエニル）エチニル〕ペン／（ｂ
　）チオフェン（５，３５ｇ）およびピリジン（５０１
＋＋Ｑ）の撹拌溶液に、５分にわたって、塩化アセチル
（１，５４９）を加える。混合物を、周囲温度で一夜撹
拌しそして水（５００ｍ＋２）に注加する。混合物をジ
クロロメタンで抽出しそして合した有機相を５％水性塩
酸で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
次に濃縮する。残留物を高性能液体クロマトグラフィー
（シリカゲル、試料をジクロロメタン中で負荷、ヘキサ
ン中の１５％酢酸エチルで溶離）により精製する。適当
なフラクションを合しそして濃縮する。残留物をシクロ
ヘキサンから再結晶して生成物３．１５ｇ（５１％）を
得た。ｉ！に点６６〜６８℃。

分析値（ＣｒｒＨｚＯｔＳｘに対する）計算値：　Ｃ６
４，９４％　　）１４．４９％実測値：　Ｃ６４，９５
％　　Ｈ４，４４％実施例　１３ ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）エチ
ニルコチオフェン−２−カルボン酸オクチルエステル 実施例９に記載したようにして、５−　（２−（ヘン’
／（ｂ　）チオフェン−３−イル）エチニルコチオフェ
ン−２−カルボン酸の酸クロライドを製造する。５−（
２−（ベンゾ〔ｂ〕チオ７エンー３−イル）エチニルコ
チオりェン−２−カルボン酸クロライド（４，７９）お
よびピリジン（５０ｍＯの溶液に、オクタツール（２，
ｈ）を加える。

−夜還流した後、混合物を水（５００ｍｆｆｉ）に注加
し、ジクロロメタンで抽出しそして合した有機相を５％
塩酸および水で洗浄する。無水の硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過した有機相を濃縮する。

残留物を高性能液体りａマドグラフィー（シリカゲルカ
ラム、ジクロロメタンで負荷および溶離）により精製す
る。適当な７ラクシヨンを合しそして蒸発する。残留物
をヘキサン／ジクロロメタンから再結晶して生成物２．
２０９（３６％）を得た。融点３７〜４０℃。

分析値ＣＣｘ５Ｈ□Ｏ，Ｓ、に対する）計算値：　Ｃ６
９，３１％　Ｈ６，５７％実測値：　ｃ　６９．３２％
　　Ｈ６，６３％実施例　１４ ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）エチ
ニルコチオフェン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）ヒドロキシメチル
エステル ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）エチ
ニルコチオフェン−２−カルボン酸の酸クロライドを、
実施例９に記載したようにして製造する。５−（２−（
ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）エチニル）チオ７
エンー２−カルボン酸クロライド（５，０９）およびピ
リジン（５０ｍ１２）の溶液に、２，２−ジメチル−１
，３−ジオキソラン−４−メタノール（２，１７ｇ）を
加える。

−夜還流した後、混合物を蒸発する。残留物を酢酸エチ
ルに溶解し、濾過し次に濃縮する。残留物を、高性能液
体クロマトグラフィー（シリカゲル、２：ｌの酢酸エチ
ル：へキサンで負荷、および溶離）により精製する。適
当なフラクションを合しそして蒸発する。残留物をヘキ
サンとともにすりつぶして生成物２．６０９（３９％）
を得た。融点７７〜７９℃。

分析値（Ｃ□Ｈ８゜０．Ｓ、に対する）計算値：　Ｃ６
２，９８％　　Ｈ５，０３％実測値：　Ｃ６２，９３％
　Ｈ５，０９％実施例　１５ ３−　（２−（５−メチル−２−チエニル）エチニル〕
ベンゾ（ｂ）チオフェン ３−　（２−（５−プロモー２−チエニル）エチニル〕
ベンゾ（ｂ）チオフェン（５，００９）　８よびエーテ
ル（２５０ＩＩＯ）冷却（−７０’Ｏ）撹拌溶液＋、：
、窒素下で２分にわたって、ｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中の２．５Ｍ溶液６．８＋ｍ１２）を加える。混合
物を１．５時間撹拌しそして冷却する。沃化メチル（８
，８３９）を加えそして混合物を、撹拌しながら一夜周
囲温度に加温する。水（２００ｍｆｆ）を加える。混合
物を撹拌しそして有機相を分離する。

有機相を水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し次に濃縮する。残留物を、高性能液体クロマト
グラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％ジクロロ
メタンで溶離）により精製する。適当な７ラクシタンを
合しそして蒸発して生成物３．５３ｇ（８８％）を得た
。融点６２〜６４℃。

分析値（Ｃ＋ｓＨ＋＊Ｓ＊に対する） 計算値：　Ｃ７０，２７％　　Ｈ４，７２％実測値：　
Ｃ７０，０５％　　Ｈ４，６９％実施例　１６ ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）エチ
ニルコチオフェン−２−カルボン酸３−ヒドロキシメチ
ルピリジルエステル 実施例９に記載したようにして、５−（２−（ベンゾ〔
ｂ〕チオ７エンー３−イル）エチニルコチオフェン−２
−カルボン酸の酸クロライドを製造する。５−（２−（
ベンゾ（ｂ）チオ７エンー３−イル）エチニルコチオり
ェン−２−カルボン酸クロライド（５゜ＯＯｇ）および
ピリジン（５０ｓ＋ｆｆ）の懸濁液に、３−ピリジルカ
ルビノール（１，７９９）を加える。−夜還流した後、
混合物を蒸発しそして残留物をエーテルに溶解し、濾過
し次に濃縮する。残留物を、高性能液体クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、２：ｌの酢酸エチル：ヘキサンで溶
離）により精製する。適当な７ラクシヨンを合しそして
蒸発する。残留物をトルエン／ヘキサンから再結晶して
生成物１．４９（２３％）を得た。融点９７〜９８°Ｃ
０分析値（Ｃｘ＋Ｈ＋ｓＮＯ＊Ｓ＊に対する）計算値：
　Ｃ６６，８２％　Ｈ４，０１％　Ｎ　３．７１％実測
値：　Ｃ６６，７５％　Ｈ４，０４％　Ｎ　３．７０％
実施例　！７ ３−　（５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオ７エンー３−イ
ル）エチニルコチオフェン−２−イル〕２−プロペン酸
エチルエステル トリエチルホスホンアセテ−）　（９，３ｇ）およびジ
メトキシエタン（１００１ＩＩＯの冷却（１０℃）撹拌
溶液に、カリウムへキサメチルジシラザン（トルエン中
の０．６６Ｍ溶液６：３＋Ｉ２）を加える。溶液を、周
囲温度で１／２時間撹拌しモして５−〔２（ベンゾ〔ｂ
〕チオ７エンー３−イル）エチニル〕チオフェンー２−
カルボクスアルデヒド（１１，２９）およびジメトキシ
エタン（９０＋７２）の溶液を、５分にわたり加える。

混合物を、−夜撹拌しそして水（５ｍのおよび１０％塩
酸（ｌｏｏＩｌｇ）で反応停止する。有機相を蒸発しそ
して残留物をジクロロメタンで抽出する。合した有機相
を５％塩酸、水および食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮する。

残留物の試料５ｇをヘキサンから再結晶させて生成物３
．４９　（６ｇ％）を得た。融点９９〜１００℃。

分析値（Ｃ＋ｓＨ＋５ＯｚＳ＊に対する一計算値：　Ｃ
６７，０３％　　Ｈ４，７４％実測値：　Ｃ６６，９４
％　　Ｈ４，６７％実施例　１８ ５−（２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチ
ニルコチオフェン−２−（Ｎ−メチル）ヒドロキサム酸 ５−　（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）エ
チニルコチオフェン−２−カルボンＭ　（８，９ｇ）お
よびジクロロメタン（２５０＋＊ｆｆ１）の撹拌ＭＭ液
に、５分にわたって塩化チオニル（７，３８９）　’Ｆ
ｔ加える。混合物を一夜還流する。溶剤を真空除去して
５−（２−（ペン／　（ｂ）チオフェン−３−イル）エ
チニル〕チオ７エンー２−カルボン酸クロライド８．５
９を得る。この酸クロライド（８，５９）　、水（８０
ｒｓＱ）およびテトラヒドロ７ラン（４２０ｍ＜２）の
撹拌溶液に、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９
，３２ｇ）およびトリエチルアミン（１６゜９ｇ＞を加
える。−夜撹拌した後、溶液を、２Ｎａ！酸６００ｍＱ
に性態する。懸濁液を、ジクロロメタンで抽出しそして
合した有機相を水および食塩水で洗浄する。溶液を無水
の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮する。残
留物を高性能液体クロマトグラフィー（シリカゲル、５
：３の酢酸エチル：ヘキサンで溶離）により精製する。

適当な７ラクシヨンを合しそして蒸発する。残留物をト
ルエンから再結晶して生成物２．６０ｇ（３０％）を得
た。融点１５７〜１５９℃。

分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ａＮＯｘＳｔに対する）計算値：　
Ｃ６０，９３％　Ｈ４，１５％　Ｎ　４．４４％実測値
：　Ｃ６１，１０％　Ｈ４，１４％　Ｎ　４．４５％実
施例　１９ ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）エチ
ニル〕チオ７エンー２−カルボンａ２．３−ジヒドロキ
シグロビルエステル ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）エチ
ニルコチオフェン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）ヒドロキシメチル
エステル（４，６８ｇ）　、硼Ｈ（７，２２９）および
トリエチルボレート（７０ｍ（１）の撹拌溶液を、１０
０℃で５時間加熱する。溶液を１００℃で真空蒸発しそ
して残留物をエーテルと水との間に分配する。水性相を
エーテルで抽出しそして合した有機相を水で洗浄し、無
水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮する。

残留物を高性能液体クロマトグラフィー（シリカゲル、
酢酸エチル）により精製する。適当なフラクションを合
しそして蒸発して生成物３．００ｇ（７１％）を得た。

融点１０２〜１０４°００分析値（Ｃ＋ｓＨ＋５ＯｓＳ
ｚに対する）計算値：　Ｃ５９，９８％　　Ｈ４，４７
％実測値：　Ｃ５９，７７％　　Ｈ４，４８％実施例　
２０ ３−　（５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イ
ル）エチニル〕チオフェン−２−イル〕２−プロペン酸 ３−　（５−（２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）エチニルコチオフェン−２−イル〕−２−７’ロペ
ン酸エチルエステル（５，４７９）、ＩＮ水酸化カリウ
ム水溶液（５０ｍｆｆ）およびテトラヒドロフラン（６
０ｍ１２）の撹拌混合物を、−夜加熱還流する。混合物
を、真空濃縮しそして残留物を１０％塩酸で酸性にする
。混合物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出す
る。合した有機相を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し次に濃縮する。残留物を、酢酸エチルで一夜抽出
（ソックスレー）する。この抽出液を１００ｍＱの容量
に減少しそして冷却して生成物２．２ｇ（４４％）を得
た。融点１９７〜１９８℃（分解）。

分析値（Ｃ＋ｙＨ＋！ＯｚＳ＊に対する）計算値：　Ｃ
６５，３６％　　Ｈ３，８７％実測値：　Ｃ６５，２６
％　　Ｈ３，８８％実施例　２１ エチル２−アセトアミド−３−（５−（２−（ペン／（
ｂ　）チオフェン−３−イル）エチニル〕チオフェンー
２−イル）−３−ヒドロキシプロピオネート ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）エチ
ニルコチオフェン−２−カルボクスアルデヒド（１２，
０９）　、Ｎ−アセトアミドモノエチルマロネート（８
，４ｇ）、トリエチルアミン（４，５ｇ）およびテトラ
ヒドロフラン（２００ｍｆｆ）の溶液ヲ、周囲温度で６
日間撹拌する。溶剤を蒸発しそして残留物を高性能液体
クロマトグラフィー（シリカゲル、試料をジクロロメタ
ン中で負荷し、２０％へキサン／酢酸エチルで溶離）に
より精製する。適当なフラクションを合しそして蒸発し
て生成物５．２ｇ（２９％）を得た。融点１５７〜１５
９°００分析値（Ｃ２＋Ｈｚ＋ＮＯ＋Ｓｚに対する）計
算値：　Ｃ６０，７０％　Ｈ５，０９％　Ｎ　３．３７
％実測値：　Ｃ６０，３３％　Ｈ５，１５％　Ｎ　３．
４０％実施例　２２ Ｎ−Ｃ（５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イ
ル）エチニルコチオフェン−２−イル〕−１，３−ジヒ
ドロキシ−２−プロパニル〕アセトアミド エチル２−アセトアミド−３−（５−（２−（ベンゾ〔
ｂ〕チオフェン−３−イル）エチニルコチオフェン−２
−イル〕−３−ヒドロキシプロピオネート（４，０ｇ）
およびテトラヒドロフラン（４０ｍ（１）の撹拌冷却（
−５℃）懸濁液を、硼水素化リチウム（テトラヒドロフ
ラン中の２．０Ｍ　溶液５．８ｍ１２）で３分にわたり
処理する。周囲温度で一夜撹拌した後、混合物を順次に
メタノール（５ｍｆｆ）、水（２０ｍ１２）および１０
％塩酸（５ｍＱ”）で処理する。有機溶剤を真空除去し
、そして水性相を１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性
にしそしてジクロロメタンおよびエーテルで抽出する。

合しそして無水の硫酸ナトリウム上で乾燥した有機相を
濾過しそして蒸発する。残留物を高性能液体クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、試料をジクロロメタン中で負荷
、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離）により
精製する。

適当なフラクションを合しそして蒸発して生成物２．２
３９　（６２％）を得た。融点１４４〜１４５℃。

分析値（Ｃ１＊Ｈｒ　５ＮＯｓｓｚに対する）計算値：
　Ｃ６１，１０％　Ｈ５，１３％　Ｎ　３．７５％実測
値：　Ｃ６０，７６％　Ｈ５，０８％　Ｎ　３．７２％
実施例　２３ ５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオ７エンー３−イル）エチ
ニルコチオフェン−２−（２−アミノ−３−ヒドロキシ
−３−プロパツール） Ｎ−（（５−（２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イ
ル）エチニルコチオフェン−２−イル〕−１，３−ジヒ
ドロキシ−２−プロパニル〕アセトアミド（４，５３ｇ
）　、水酸化カリウム（２，０４９）および２−プロパ
ツール（１５０ｍ（２）の撹拌溶液を、−夜加熱還流す
る。混合物を、水２００ｍ１２でうすめ、そして２−プ
ロパツールを蒸発する。残留物を食塩水２００ｍ１２で
うすめそして酢酸エチルで抽出する。合しそして無水の
硫酸ナトリウム上で乾燥した有機相を蒸発する。残留物
を高性能液体クロマトグラフィー（シリカゲル、試料を
負荷しそしてメタノールで溶離）により精製する。適当
なフラクションを合しそして蒸発する。

残留物を酢酸エチルに溶解し、濾過し次に蒸発する。残
留物を無水のエタノールに溶解しそして溶液を蒸発して
生成物２．７ｇを得た。融点１０６〜１０８℃。

分析値（Ｃ＋ｔＨｔｔＮＯｘＳｘに対する）計算値：　
Ｃ６１，６０％　Ｈ５，１７％　Ｎ　４．２３％実測値
：　Ｃ６１，４５％　Ｈ５，１３％　Ｎ　４．１５％実
施例　２４ ３−　（２−（２−ヒドロキシメチル−３−チエニル）
エチニル〔ベン／（ｂ　）チオフェン３−ブロモ−２−
ヒドロキシメチルチオフェア　（１９，０９）およびテ
トラヒドロ７ラン（２５０Ｉ＋ｌａ）の撹拌冷却（−７
０℃）溶液に、窒素下において４５分にわたって、ｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液８８ｍ１２
）を加える。溶液を撹拌しそして１時間冷却し次にカニ
ユーレを経て、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７，９
９）およびテトラヒドロフラン（２５０Ｉ＋ＩＯの溶液
を含有する容器に移す。混合物を、撹拌しながら、−夜
周囲温度に加温する。メタノール（２０ｍＱ）および水
（２００ｔ１２）を加える。有機相を真空除去しそして
残留物をジクロロメタンで抽出する。合した有機相を５
％重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮する。残
留物を、高性能液体クロマトグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶離）により精製する
。適当なフラクションを合しそして蒸発して２−ヒドロ
キシメチル−３−チオ７エンーカルポクスアルデヒド３
．５９（２５％）を得る。

カリウムへキサメチルジシラザン（トルエン中の０．６
６Ｍ溶液２９肩０およびジメトキシエタン（５０ｍＱ）
の撹拌冷却（１０°Ｃ）溶液に、１０分にわたって、３
−ベンゾ〔ｂ〕チエニルホスホネート（５，５９）およ
びジメトキシエタン（１０＋ｆｆ）の溶液を加える。こ
の溶液を周囲温度に加温しそして１．５時間撹拌する。

２−ヒドロキシメチル−３−チオ７エンーカルポクスア
ルデヒド（２，７５ｇ）およびジメトキシエタン（５ｍ
ｆｆ）の溶液を加える。−夜撹拌した後、混合物を水５
ｍＱおよび１０％塩酸５０１ＩＩＱで反応停止する。有
機相をジクロロメタンで抽出する。合しそして無水の硫
酸ナトリウム上で乾燥した有機相を濃縮する。残留物を
、高性能液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロ
ロメタンで負荷および溶°離）により精製する。適当な
フラクションを合しそして蒸発して生成物１．４ｇ（２
４％）を得た。

融点１１４〜１１５ ℃。

分析値 （Ｃ＋ｓＨ＋ｚＯＳｚに対する） 計算値： ６６．１４％ ４．４４％ 実測値： ６６．０４％ ４．３８％ 外 名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、独立して、水素または
   低級アルキルであり、Ｘは、水素、低級アルキル、低級
   アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり
   、Ｙは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシメチル、
   ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低
   級アルカノイルオキシメチル、（Ｎ−低級アルキル−Ｎ
   −ヒドロキシアミノ）カルボニル、ω−ハロ低級アルキ
   ル、カルボキシ低級アルキリデン、低級アルコキシカル
   ボニル低級アルキリデン、（Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒ
   ドロキシアミノ）低級アルキル、（Ｎ−シクロアルキル
   −Ｎ−ヒドロキシアミノ）カルボニル、（Ｎ−シクロア
   ルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）低級アルキル、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基、式ＣＯ＿２ＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２ＯＨの
   基、式ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＯ＿２Ｒ＾３）ＮＨＣＯＲ
   ＾４（式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は低級アルキルである
   ）の基、式ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ＿２ＯＨ）ＮＨＣＯ
   Ｒ＾４（式中、Ｒ＾４はアルキルである）の基または式
   ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ＿２ＯＨ）ＮＨ＿２の基である
   〕の化合物、その幾何学的および光学的異性体、または
   その薬学的に許容し得る塩。 ２）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＸが水素である請求項１記載
   の化合物。 ３）Ｙがヒドロキシメチル、カルボキシ低級アルキリデ
   ンまたは（Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
   カルボニルである請求項２記載の化合物。 ４）３−〔５−〔２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−
   イル）エテニル〕チオフェン−２−イル〕−２−プロペ
   ン酸エチルエステルである請求項１記載の化合物。 ５）５−〔２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）
   エテニル〕チオフェン−２−（Ｎ−メチル）−ヒドロキ
   サム酸である請求項１記載の化合物。 ６）３−〔２−（２−ヒドロキシメチル−３−チエニル
   ）エテニル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェンである請求項１記
   載の化合物。 ７）３−〔５−〔２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−
   イル）エテニル〕チオフェン−２−イル〕−２−プロペ
   ン酸である請求項１記載の化合物。 ８）３−〔２−（５−ヒドロキシメチル−２−チエニル
   ）エテニル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェンである請求項１記
   載の化合物。 ９）５−〔２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）
   −エテニル〕チオフェン−２−カルボン酸オクチルエス
   テルである請求項１記載の化合物。 １０）活性成分としての請求項１記載の化合物およびそ
   れに対する適当な担体からなる薬学的組成物。 １１）抗炎症活性を有する医薬を製造するための請求項
   １記載の化合物の使用。 １２）（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼￥２／１４￥ （式中、ＸおよびＲ＾１は上述した通りでありそして基
   ＣＨ（Ｒ＾１）ＰＯ（ＯＣ＿２Ｈ＿６）＿２は２−また
   は３−位にある）の化合物を式１０ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１０￥ （式中、Ｒ＾２は上述した通りでありそしてＨａｌはハ
   ロゲン原子である）の化合物と反応させて式￥１￥（式
   中、チオフェン部分は２−位において分子の残余と結合
   しており、Ｘ、Ｒ＾１およびＲ＾２は上述した通りであ
   りそしてＹはハロゲンである）の化合物を得、 （ｂ）場合によっては、工程（ａ）で得られた上記式の
   化合物を普通の方法で式￥１￥（式中、Ｙはカルボキシ
   である）の化合物に変換し そして場合によっては得られた化合物を普通の方法で式
   ￥１￥（式中、Ｙは低級アルコキシカルボニルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の基である）の相当する化合物または式￥１￥（式中、
   Ｙは（Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）−カ
   ルボニルまたは（Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヒドロキシ
   アミノ）−カルボニルである）の相当する化合物に変換
   し、または （ｃ）式７ ▲数式、化学式、表等があります▼￥７￥ （式中、Ｘ、Ｒ＾１およびＲ＾２は上述した通りである
   ）の化合物をアリールリチウムと反応させ次いで得られ
   た中間体を式￥１３￥ Ｈａｌ（ＣＨ＿２）＿ｎＨａｌ￥１３￥ （式中、Ｈａｌはハロゲンでありそしてｎは１〜６であ
   る）のα−ω−ジハロアルカンと反応させて式￥１￥ａ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１￥ａ （式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｎおよびＨａｌは上述し
   た通りである）の化合物を得、 （ｄ）場合によっては、式 ▲数式、化学式、表等があります▼￥１￥ｂ （式中、Ｘ、Ｒ＾１およびＲ＾２は上述した通りであり
   そしてＹはハロゲンである）の化合物をアルキル−また
   はアリールリチウムと反応させそして得られたリチオ誘
   導体を 式 Ｒ＾１＾１Ｈａｌ（式中、Ｒ＾１＾１は低級アルキルで
   ありそしてＨａｌは沃素または臭素である）の低級アル
   キルハライドでアルキル化して式￥１￥ｂ（式中、Ｙは
   低級アルキルである）の化合物を得、 （ｅ）場合によっては、工程（ｄ）で得られたリチオ誘
   導体を式￥２３￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥２３￥ （式中、Ｒ＾１＾３はアルキルである）のＮ，Ｎ−ジア
   ルキルホルムアミドと反応させて式￥１￥ｂ（式中、Ｙ
   はホルミルである）の化合物を得、 （ｆ）場合によっては、工程（ｅ）で得られた式￥１￥
   ｂの化合物を還元して式￥１￥ｂ（式中、Ｙはヒドロキ
   シメチルである）の化合物を得、 （ｇ）場合によっては、工程（ｆ）で得られた式￥１￥
   ｂの化合物をアシル化して式￥１￥ｂ（式中、Ｙは低級
   アルカノイルオキシメチルである） の化合物を得、 （ｈ）場合によっては、式￥１￥ｂ（式中、Ｙはホルミ
   ルである）の化合物を式￥２８￥▲数式、化学式、表等
   があります▼￥２８￥ （式中、Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾７は低級アルキルで
   ある）のホスホネートと反応させて式￥１￥ｂ〔式中、
   Ｙは基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ＾１＾４（式中Ｒ＾１＾
   ４は低級アルキルである）である〕の化合物を得、 （ｉ）場合によっては、工程（ｈ）で得られた式￥１￥
   ｂの化合物を加水分解して式￥１￥ｂ（式中、Ｙは基−
   ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨである）の化合物を得、（ｊ）場
   合によっては、式￥１￥ｂ（式中、Ｙはホルミルである
   ）の化合物を式￥２９￥ ＨＣ（ＮＨＲ＾１＾５）（ＣＯ＿２Ｈ）ＣＯ＿２Ｒ＾１
   ＾６￥２９￥（式中、Ｒ＾１＾５は低級アルカノイルで
   ありそしてＲ＾１＾６は低級アルキルである）のアシル
   アミノマロネートと反応させて式￥１￥ｂ〔式中、Ｙは
   基ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＮＨＲ＾１＾５）ＣＯ＿２Ｒ＾１
   ＾６（式中、Ｒ＾１＾５およびＲ＾１＾６は上述した通
   り）である〕の化合物を得そして得られた化合物を還元
   して式￥１￥ｂ〔式中、Ｙは基−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｎ
   ＨＲ＾１＾５）ＣＨ＿２ＯＨ（式中、Ｒ＾１＾５は低級
   アルカノイルである）である〕の化合物を得、 （ｋ）場合によっては、工程（ｊ）で得られた式￥１￥
   ｂの化合物を加水分解して式￥１￥ｂ（式中、Ｙは−Ｃ
   Ｈ（ＯＨ）ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＨ＿２ＯＨである）の化
   合物を得、（１）場合によっては、式￥３２￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥３２￥ （式中、Ｘは上述した通りでありそしてＲ＾１＾６はア
   ルキルである）の化合物を式￥３１￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥３１￥ の化合物と反応させて式￥１￥ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは上述した通りである）の化合物を得ること
   からなる請求項１記載の化合物の製法。