JPH04334331A - カルバサイクリン同族体 - Google Patents

カルバサイクリン同族体

Info

Publication number
JPH04334331A
JPH04334331A JP4009417A JP941792A JPH04334331A JP H04334331 A JPH04334331 A JP H04334331A JP 4009417 A JP4009417 A JP 4009417A JP 941792 A JP941792 A JP 941792A JP H04334331 A JPH04334331 A JP H04334331A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound according
compound
mmol
solution
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4009417A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip L Fuchs
フィリップ　エル．フチス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Purdue Research Foundation
Original Assignee
Purdue Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Purdue Research Foundation filed Critical Purdue Research Foundation
Publication of JPH04334331A publication Critical patent/JPH04334331A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はプロスタサイクリンに似
た薬理活性プロフィルを有する新規のカルバサイクリン
同族体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】下記の式で表される化合物、プロスタサ
イクリンは、
【化５】 哺乳類に内生し、血小板凝集、高血圧、妊娠及び癌転移
の増強又は抑制にかかわっている。プロスタサイクリン
の治療的使用は、ｉｎ　　ｖｉｖｏにおけるその短い半
減期（概ね２−３分）のためにむずかしい。この短い半
減期はプロスタサイクリンのエノールエーテル部分の加
水分解的不安定性のためであると考えられるから、より
安定な、長い半減期をもつ同族体を合成する試みは、エ
ノールエーテル酸素原子を炭素原子に置換して、カルバ
サイクリンとして知れられるプロスタサイクリン同族体
を生成することに集中した。カルバサイクリンは下記の
化学構造
【化６】 をもつから、それは加水分解的不安定性をあらわさない
。しかしながら、カルバサイクリンの血清中半減期は、
酵素的酸化のために、まだｉｎ　　ｖｉｖｏにおけるプ
ロスタサイクリンのそれと同じくらいである。よって、
プロスタサイクリン様活性を保ちながら酵素的酸化を受
けにくいカルバサイクリン同族体を定義づけることが必
要である。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明により、下記の式
で表されるカルバサイクリン同族体が提供される；
【化
７】 式中、Ｋは水素、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシで
あり；Ｗは下記の式で表される基であって、
【化８】 ここでＹは−ＣＨ２　ＣＨ２　−、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ
−、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ＊Ｃ−であり
、Ｍ１　及びＭ２　は独立的に水素又はヒドロキシであ
るか、又はＭ１　及びＭ２　が一緒になって＝Ｏの形を
とり；Ｌ及びＪは独立的に水素又はＣ１　−Ｃ６　アル
キルであるか又はこれらの基を架橋する炭素原子と一緒
になってＣ３　−Ｃ７　シクロアルキル基を形成し；共
有結合ｂはアルファ（α）又はベータ（β）配置であり
；ｎは０又は１、ｐは０又は１、ｑは１又は２であり；
ｎ＝０ならば、共有結合ｂはアルファ配置であり；ｎ＝
ｐ＝ｑ＝１ならば、結合ｂはベータ配置である；ｐ＝０
であるならば、ｎ＝ｑ＝１で、Ｇは−ＣＨ２　ＣＨ２　
Ｃ（ＣＨ３　）２　ＣＨ２　Ｑ、又は＝ＣＨＣＨ２　（
ＣＨ３　）２　ＣＨ２　Ｑであり、このときＱは−ＣＯ
ＯＨ又は−ＣＨ２　ＯＨであり；ｐ＝１であるならば、
Ｇ及びＧ’はこれらが結合している炭素原子と共に、式
【化９】 で表される基を形成し、ここでＳ１　、Ｓ２　、及びＳ
３は水素又は基−ＡＥＱであり、ここでＡは−ＣＨ２　
−又は−Ｏ−であり；Ｅは−（ＣＨ２　）ｒ　−で、こ
こでｒは０−４であり、Ｑは、Ｓ１　、Ｓ２　、又はＳ
３　の少なくとも２つが水素であるならば、上記のよう
に定義され；Ｑが−ＣＯＯＨである場合、そのカルボン
酸の薬物学的認容性無毒性塩及びＣ１　−Ｃ１２アルキ
ルエステルがそれによって表される下記の式のカルバサ
イクリン同族体も本発明によって提供される；
【化１０】 式中、Ｋは水素、ヒドロキシ又はヒドロキシメチルであ
り；Ｙ’はｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝
ＣＨ−、又は−Ｃ＊Ｃ−であり；Ｍ１　及びＭ２　は独
立的に水素又はヒドロキシであり又はＭ１及びＭ２　は
一緒に＝０を形成し；Ｌ及びＪは独立的に水素又はＣ１
　−Ｃ７　アルキルであるか、又はＬおよびＪはこれら
の基を架橋する炭素原子と一緒になってＣ３　−Ｃ７　
シクロアルキル基を形成し；Ｅは−ＣＨ２　−又は−Ｃ
Ｈ２　ＣＨ２−であり；Ｑは−ＣＯＯＨ又は−ＣＨ２　
ＯＨであり；Ｑが−ＣＯＯＨであるとき、そのカルボン
酸の薬物学的に容認される塩はそれによって表される。
【０００４】本発明の好適化合物実施態様は式５１−５
５によって最もよく表される；
【化１１】 式中　　Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｗ、Ｙ’、Ｍ１　、Ｍ２　、Ｊ及
びＬは上記のように定義される。本発明のこれら好適化
合物と、上記のように定義されたパラメーターｎ、ｐ、
ｑ及びｂとの関係を下記の表１にまとめる。
【０００５】
【表１】
【０００６】
【作用】本発明の化合物はプロスタグランジン様活性を
あらわし、プロスタグランジン及びその同族体による治
療に反応することが当業者に知られている患者の症状の
治療に有効であることが判明した。
【０００７】
【実施例】本発明のカルバサイクリン同族体は、概して
、当業者には公知の合成法、例えば　１９８３　年１２
月１３日に発行され、引例によってここに挿入される、
アリストフ（Ａｒｉｓｔｏｆｆ）の米国特許第４４２０
６３２　号に示される合成法によって製造される。
【０００８】本発明の化合物は、示された式及び発明の
上記の概要を参照して、下記の表２に、より詳細に説明
される。
【０００９】
【表２】 下記の実施例は、本発明の選択された好適化合物の製法
を説明するためのものである。これら実施例では、特に
記されない限り、すべての反応はオーブンで乾燥したフ
ラスコ中でアルゴンの正圧のもとで行われた。テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）及びジエチルエーテルは静置状態
で窒素気流下でベンゾフェノン　　ナトリウムから蒸留
することによって精製された。ヘキサンは、窒素下、水
素化カルシウム上に静置状態に保たれた。ベンゼン、ト
ルエン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、トリメ
チルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（　ＤＭＦ
）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（　ＨＭＰＡ）　
、ジイソプロピルエチルアミン、及び２、６−ルチジン
は水素化カルシウムから蒸留した。トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン及び２、６−ルチジンは水
酸化ナトリウムペレット上に保存した。フッ化テトラー
ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）溶液（１．０　Ｍ
　　　ＴＨＦ溶液）は４Ａ分子篩上に保存された。ブラ
イン（塩水）とは塩化ナトリウムの飽和水溶液をいう。 その他のすべての反応−、クロマトグラフィー−、再結
晶及び検査溶媒は分光法のグレードであった。水素化ナ
トリウムは乾燥ヘキサンで３回洗って鉱油を除去し、ア
ルゴンのもとで保存した。メチルリチウム、ｎ−ブチル
リチウム（ｎＢｕＬｉ）　、及びｔ−ブチルリチウムは
、メントール溶液を、指示薬として２、２’−ビピリジ
ルを含むベンゼンで室温でアルゴン下で滴定することに
よって分析した。
【００１０】サージェント（Ｓａｒｇｅｎｔ）　，ヴェ
ルヒ（Ｗｅｌｃｈ），又はデヴィソン（Ｄａｖｉｓｏｎ
　）化学薬品からのシリカゲル（６０−２００　メッシ
ュ）を用いてクロマトグラフィーを行った。不活性化シ
リカゲルカラムとは、１％トリエチルアミンーヘキサン
溶液を溶媒として用いてスラリー状に充填し、その後溶
出溶媒を流すカラムのことをいう。
【００１１】分析用ＴＬＣはシリカゲル６０Ｆ−２５４
プレート（メルク）上で行われ、ｐ−アニスアルデヒド
溶液に浸し、その後ホットプレート上で加熱することに
よって可視化した。
【００１２】陽子ＮＭＲスペクトルはジェネラルエレク
トリック社のＱＥ−３００（３００　ＭＨｚ）　装置で
記録し、陽子の化学的シフトは、内部標準であるテトラ
メチルシランからダウンフィールドへの　ｐａｒｔ　ｐ
ｅｒ　ｍｉｌｌｉｏｎ　（ｐｐｍ　）で報告された。炭
素のＮＭＲスペクトルもジェネラルエレクトリック社の
ＱＥ−３００　装置（７５ＭＨｚ）で記録された。炭素
の化学的シフトは内部標準テトラメチルシラン（０．０
　ｐｐｍ　）に対するｐｐｍ　で報告され、ＡＰＴ（ａ
ｔｔａｃｈｅｄ　ｐｒｏｔｏｎ　ｔｅｓｔ）パルス配列
から測定して“ｅ”（０又は２個の陽子）又は“ｏ”（
１又は３個の陽子）と表示される。すべてのＮＭＲスペ
クトルはＣＨＣｌ３　中で記録された。赤外スペクトル
はパーキンエルマー１４２０分光光度計で純粋の形で又
はＣＨＣｌ３　溶液として記録され、ｃｍ−１及びミク
ロンで報告される。質量スペクトルはフィニガン４００
０質量分析計か、又は、Ｍと名付ける分子イオンと共に
電子衝撃及び化学的イオン化を用いるＣＥＣ−２１−１
１０−　Ｂ高分解能質量分析計で得た。融点はラボラト
リーデバイシズ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｄｅｖｉｃｅ
ｓ）の融点測定装置で測定された。融点は補正しなかっ
た。
【００１３】実施例及び構造式に用いた略語の選択リス
トは下記のようである： ｂｐ　　　　　　　　　　　　　　　　沸点ＤＭＡＰ　
　　　　　　　　　　　４−ジメチルアミノピリジンＤ
ＭＦ　　　　　　　　　　　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドＤＭＳＯ　　　　　　　　　　　　ジメチル
スルホキシドＥｔＯＡｃ　　　　　　　　　　酢酸エチ
ルＨＭＰＡ　　　　　　　　　　　　ヘキサメチルリン
酸トリアミドｈｒ　　　　　　　　　　　　　　　　時
間ｍｉｎ　　　　　　　　　　　　　　分ＭＯＭ　　　
　　　　　　　　　　　メトキシメトキシｍｐ　　　　
　　　　　　　　　　　　融点ＮＣＳ　　　　　　　　
　　　　　　Ｎ−クロロスクシンイミドＮＢＳ　　　　
　　　　　　　　　　Ｎ−ブロモスクシンイミドＮＭＰ
　　　　　　　　　　　　　　Ｎ−メチルピロリドンＯ
ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　オキサゾリンＴＢ
ＡＦ　　　　　　　　　　　　フッ化テトラーｎ−ブチ
ルアンモニウム ＴＢＤＭＳ　　　　　　　　　　ｔ−ブチルジメチルシ
リルＴＢＤＰＳ　　　　　　　　　　ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルＴＦＡ　　　　　　　　　　　　　　トリフ
ルオロ酢酸ＴＨＦ　　　　　　　　　　　　　　テトラ
ヒドロフランＴＨＰ　　　　　　　　　　　　　　テト
ラヒドロピラニルＴＭＳ　　　　　　　　　　　　　　
トリメチルシリル実施例中の化合物番号は、実施例の後
に記される反応図式中の化学式の番号であり、この明細
書の一部を形成する。この反応図式中の式及びこれまで
にここに記された式において、一連の短い平行線はアル
ファ配置の共有結合、すなわち環の平面下でその環に結
合した置換基を指し、楔型結合はベータ配置の結合、す
なわち環の平面上に位置する置換基を指す。波線はアル
ファ又はベータ配置どちらかの置換基の結合、又は環番
号をあらわす。炭素骨格に結合した化学的部分及び／又
は官能基の略語は、上記の略語リストと同じである。
【００１４】実施例　　１ 本発明による化合物の　ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ　合成に
利用される合成中間生成物であるアンモニウム塩（１６
）の合成は、ハチンソン（Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｄ．
Ｋ．Ｐｈ．Ｄ．）の学位論文（パーヂュー大学、１９８
７）に記載されている。式１６ａ−１６の化合物によっ
て示される化学的図式を参照して、その合成法に対する
下記のような変形が記載される；スルフィドアルコール
（１６ｃ　）の分割は、ラセミ型（１６ｃ　）が実際の
ように純粋である場合は、著しく容易になった。あらか
じめ分離した化合物（１６ｂ）からの製造は、多くの改
良を提供しなかった。しかしながら重要なのは、すべて
の過酸がチオフェノールの添加前に消費されることであ
った。過酸がまだ存在する間にチオフェノールが導入さ
れた場合、大量のジフェニルジスルフィドが形成され、
それを除去するために時間のかかるクロマトグラフィー
が必要となる。シクロペンタジエンのエポキシ化の際に
存在する不溶性固体は過酢酸ナトリウムを含み、ヨウ化
カリウム澱粉紙でプラスの結果を与えた。そこで、過酸
の存在を試験する前に、撹拌をやめ、混合物を１−２分
間放置した。
【００１５】（１６ｃ　）から誘導されるキラルウレタ
ン（１６ｆ　）を結晶化する場合、このプロセス中の溶
媒の蒸発を最小にして、母液の内容物の速やかな沈殿を
避けることが必要であった。そこで、粗い焼結ガラス濾
過器を通して重力濾過を行った。
【００１６】ウレタンの分解は、トルエンの代わりにエ
ーテルを還流させると、溶媒の除去が容易であるため、
最も好都合に行われた。反応時間は大体同じだった。ウ
レタンは乾燥していなければならない（メタノール又は
水を含まない）：母液からのウレタンを分解する場合、
特にそうであった。
【００１７】（１６ｇ　）とＴＢＤＰＳＣｌ及びイミダ
ゾールとの反応は、激しい機械的撹拌下で、塩化シリル
−ＴＨＦ溶液をゆっくり添加しながら（数時間にわたっ
て）行われた；添加期間中、温度は−４０℃に保たれた
。キラル（１６ｈ　）の９８％までの収率（１３２　ｍ
ｍｏｌ　　スケール）が日常的に得られた。ゆるやかな
撹拌又は、塩化シリルの過度に速やかな添加は、（１６
ｈ　）の収量を低下させた；これらの場合には多くのビ
スーシリル化物質が形成された。
【００１８】アミン（１６ｉ　）のシリカゲル　　クロ
マトグラフィーは、場合によっては異性化をおこす。粗
（１６ｉ　）の再結晶は種々様々の溶媒によって影響を
受けず、しばしば異性化生成物を与えた。しかしながら
、その反応にジメチルアミンを用いてメシレートを置換
し、撹拌を２０分以下にした場合、アミン（１６ｉ　）
は効率的に生成することがわかった。アミン（１６ｉ　
）はカラムクロマトグラフィーにより日常的に精製され
た；その場合６０−２００　メッシュのシリカゲルを用
い、５−２５％（５％づつ増加）の酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出した。結晶形のアミンをできるだけ早く取り出
して、異性化を避けることが必要であった。これは、精
製した油にヘキサンで“ショックを与え”、そのヘキサ
ンを回転蒸発させる（ｒｏｔｏ−ｖａｐｉｎｇ　）こと
により実現した。アミン（１６ｉ　）をかなり長時間保
存する場合には、それを溶液にする前に５ないし１０分
間高真空（約０．５　トル）下に置き、保存中に遊離す
るかも知れない遊離ジメチルアミンから異性化生成物が
形成されるのを避けることが最善であった。
【００１９】アミン（１６ｉ　）からのアンモニウム塩
（１６）の生成は、アニオン交換反応を行うために用い
る溶液のｐＨに極めて敏感であることが判明した。四フ
ッ化ホウ素ナトリウムの水／ＴＨＦ溶液を、炭酸ナトリ
ウムでｐＨ　１０　に調節した場合、粗反応混合物のＮ
ＭＲ分析から判断して、化合物（１６）対異性化生成物
の比は、約１対３であった。溶液のｐＨを約７．５　に
調節した場合、化合物（１６）対その異性化生成物の比
は１対１であり、テトラフルオロホウ素酸を加えること
によって溶液のｐＨを１．５　に調節する場合は、（１
６）だけが粗混合物のＮＭＲに検出できた。酸性溶液が
溶液中に存在する遊離アミンをプロトン化し、異性化プ
ロセスを阻止することは明らかである。四フッ化ホウ素
の酸性溶液の使用によって、アミン（１６ｉ　）からア
ンモニウム塩（１６）を定量的に得ることができた。ア
ンモニウム塩（１６）は冷凍庫中で、検出可能レベルの
分解を起こすことなく１年以上保存できた。
【００２０】実施例　　２ インディナプロスト中間生成物（１Ｓ、４Ｒ）−（ｔ−
ブチルジフェニルシリロキシ）−１−［３’−（ヒドロ
キシメトキシ）−２−フェニル］−２−フェニルスルフ
ォニルシクロペント−２−エン（１７）の合成（化合物
　１７　は、（１Ｒ、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ−１、２、
３、３ａ、８、８ａ−ヘキサヒドロ−４−カルボキシ−
メトキシ−１−（１’−シクロヘキシル−１’−ヒドロ
キシプロ−２’−イン−３’−イル）−２−ヒドロキシ
シクロペント［ａ］インデンの合成に用いられる中間体
である；慣用名：インディナプロスト；実施例３参照）
。
【００２１】ＣＨ２　Ｃｌ２　（３５０　ｍｌ）中に市
販の３−ヒドロキシベンザルデヒド（１０）（水から２
回再結晶し、高真空で乾燥した；３４．８　ｇ、０．３
２８　ｍｏｌ　）、及び塩化メトキシメトキシ（ＭＯＭ
Ｃｌ）（２９．６　ｍｌ　、　０．３９０　ｍｏｌ）を
混合したスラリーに、０℃でジイソプロピルエチルアミ
ン（（ｉＰｒ）２ＮＥｔ）（６８．８　ｍｌ　、　０．
３９５　ｍｏｌ）を、反応温度を１０℃以下に保つのに
十分な速度で、１２分間にわたって滴下し、その後冷却
浴を除去した。添加中、反応は均質であった。周囲温度
で１時間撹拌後反応物を５％ＨＣｌ（３５０　ｍｌ）、
飽和ＮａＨＣＯ３　（３５０　ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ　
（３５０ｍｌ　）で洗い、その後乾燥した（Ｎａ２　Ｓ
Ｏ４　）。溶媒を蒸発し、残留物を蒸留すると（ｂｐ　
　９０−９２℃／１．２　ｍｍ）、純粋な３−（メトキ
シーメトキシ）ベンザルデヒド（１１）が無色の油とし
て得られた、４４．８　ｇ、０．２７０　ｍｏｌ　、収
率　８２％。
【００２２】１：１ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（５８０　ｍｌ）
中、ＮａＢＨ４（９．８ｇ、　０．２５９　ｍｏｌ）の
スラリーに、０℃で、ＴＨＦ（７０　ｍｌ　）中、アル
デヒド（１１）（４１．１ｇ　、０．２４７ｍｏｌ）の
溶液を、反応温度を１０℃以下に保つのに十分な速度で
、２０分間にわたって滴下した。添加終了１０分後に、
混合物を電離水（１Ｌ　）で希釈し、ＣＨ２　Ｃｌ２　
（３×２００　ｍｌ）で抽出した。合一した有機溶媒を
飽和ＮａＣｌ（５００　ｍｌ）で洗い乾燥した（Ｎａ２
　ＳＯ４　）。 溶媒を蒸発し、残留物を蒸留すると（ｂｐ　　９２−９
３℃／０．５　ｍｍ）、純粋な３−（メトキシメトキシ
）ベンジルアルコール（１２）が無色の油として得られ
た、３８．５　ｇ、０．２２９　ｍｏｌ　、収率９３％
。
【００２３】水浴で冷やした２：１ヘキサン／トルエン
（２５５　ｍｌ）中、ＭＯＭエーテル（１２）（１０．
０２　ｇ，　５９．６　ｍｍｏｌ）溶液に、ｎＢｕＬｉ
（２．９５　Ｍ　　ヘキサン溶液　４２．０　ｍｌ）を
、反応温度を　３０　℃以下に保つための速度で、２２
分間にわたって滴下した。この間中にゴム状沈殿物があ
らわれた。周囲温度で１時間撹拌を続け、それからＴＨ
Ｆ（１００　ｍｌ）を加えた。均質になった後（約５分
）、その溶液を−７８℃に冷やし、２−クロロ−１−ヨ
ードエタン（６．３ｍｌ、７１．１　ｍｍｏｌ　）をゆ
っくり加えた。この温度で７５分間撹拌後、冷却浴を除
去し、反応物を一晩放置して温度を上げた。室温で飽和
ＮＨ４　Ｃｌ（２５　ｍｌ　）を滴下し、それから電離
水（５００ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層をエー
テル（２×１００　ｍｌ）で抽出した。合一した有機層
を飽和ＮａＣｌ（１００　ｍｌ　）で洗い、乾燥し（Ｎ
ａ２　ＳＯ４　）、溶媒を留去すると、ペースト１５．
３　ｇ　　が得られる。再結晶（エーテル／ヘキサン；
２クロップ）すると純粋な２−ヨード−３−（メトキシ
メトキシ）ベンジルアルコール（１３）が白色針状結晶
として得られた、９．６３　ｇ。
【００２４】ベンジルアルコール（１３）（１．４２　
ｇ、４．８３ｍｍｏｌ　）、塩化トリメチルシリル（Ｔ
ＭＳＣｌ）　（１．２５　ｍｌ　、　９．８５　ｍｍｏ
ｌ　　無酸１３２　）、４−ジメチルアミノピリジン（
ＤＭＡＰ）（６．０　ｍｇ、０．０４９　ｍｍｏｌ）及
びＤＭＦ（１０．０　ｍｌ　）の溶液に、Ｅｔ３　Ｎ（
１．７０　ｍｌ　、　１２．２　ｍｍｏｌ）をゆっくり
と加えた；粘稠な白色沈殿物が直ちに形成された。１０
分間撹拌後、反応混合物を氷冷した１０％Ｎａ２　ＣＯ
３　（１００　ｍｌ）に注入し、ヘキサン（３×５０　
ｍｌ　）で抽出した。合一した有機層を乾燥し（Ｋ２　
ＣＯ３　）、蒸発すると、純２−ヨード−３−（メトキ
シメトキシ）−１−［（トリメチルシリロキシ）メチル
］ベンゼン（１４）が淡黄色の油（放置すると固体にな
る）　として得られた、１．６３　ｇ、４．４５　ｍｍ
ｏｌ　、収率９２％、ｍｐ　３２．５　−３５℃。
【００２５】−７８℃のエーテル（５．６　ｍｌ）中ヨ
ウ化アリル（１４）（０．４０８３　ｇ、１．１１　ｍ
ｍｏｌ　）溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．３９　Ｍ　　ヘキ
サン溶液　０．４９　ｍｌ、１．１７　ｍｍｏｌ　）を
ゆっくりと加えた。１５分間撹拌後、ＣＨ２　Ｃｌ２　
（５．６　ｍｌ）　中、アンモニウム塩（１６）（０．
６０８３　ｇ　、　１．００　ｍｍｏｌ）　の溶液をゆ
っくりと加え（明黄色溶液が生成する）、２時間撹拌し
続けた。ＨＦ溶液（９５：５ＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏ中
　１．４８　Ｍ　溶液　１．５０　ｍｌ）を加え、混合
物を１５分間０℃に温め、飽和ＮＨ４　Ｃｌ（１０　ｍ
ｌ　）で注意深く反応を鎮め、冷却浴を除去した。反応
物の温度が室温にまで上がったとき、それをＣＨ２　Ｃ
ｌ２　（３×２０　ｍｌ　）で抽出した。合一した有機
層を飽和ＮａＣｌ（２０　ｍｌ）　で洗い、乾燥し（Ｎ
ａ２　ＳＯ４　）、蒸発すると、粗付加物　（１Ｓ、４
Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−１−
［３’−（ヒドロキシメトキシ）−２−フェニル］−２
−フェニルスルフォニルシクロペント−２−エン（１７
）がガラス状フォームとして得られた、０．６３５４　
ｇ。この化合物（１７）は概してインディナプロスト（
実施例３参照）の合成に直接用いられ、又はクロマトグ
ラフィ−（６０−２００　メッシュ　　シリカゲル２４
　ｇ、２０％Ｅｔ　ＯＡｃ／ヘキサン）によって精製す
ることもできる。精製した化合物（１７）はＣＣｌ４　
／ヘプタンから再結晶され、小プリズム（ｍｐ１２７．
５　−１２９　℃）を与えた。化合物（１７）の物理的
特徴：ＩＲ：２．８７（ＯＨ）、３．５５（ＯＣＨ３　
）、７．６６，　９．０９（スルホン）。１　ＨＮＭＲ
：７．９５（ｄ　ｏｆ　ｄ、２Ｈ、ｏｒｔｈｏ　−フェ
ニルスルホニル）、７．７６−７．２３（ｍ、１５Ｈ、
アリル）、７．０７（ｔ、１Ｈ、ビニル）、６．２０（
ｄ　ｏｆ　ｄ、１Ｈ、ｏｒｔｈｏ　−ＭＯＭ　　アリル
）、５．４３（ｍ、１Ｈ、シリロキシ　　カルビノール
）、５．１３（ｂｒ　ｍ、１Ｈ、ベンジルメチン）、５
．００（ｄ　ｏｆ　ｄ、２Ｈ、ＯＣＨ２　Ｏ）、４．３
７（ｄ　ｏｆ　ｄ、ＡｒＣＨ２　ＯＨ）、３．０５（ｓ
、３Ｈ、ＯＣＨ３　）、２．７７（ｍ、１Ｈ、シクロペ
ンテニル−ＣＨ２　−β）、２．５７（ｍ、１Ｈ、シク
ロペンテニル−ＣＨ２　−α）、１．３５（ｓ、９Ｈ、
ｔＢｕ）。１３Ｃ　　ＮＭＲ：１５５．４３（ｅ）、１
４６．１８（ｅ）、１４５．４９（ｏ）、１４０．５８
（ｅ）、１３９．５６（ｅ）、１３５．６４（ｏ）、１
３３．５１（ｅ）、１３３．３７（ｏ）、１３２．６２
（ｏ）、１２９．８３（ｏ）、１２８．２７（ｏ）、１
２７．７７（ｏ）、１２５．８５（ｅ）、１２３．２８
（ｏ）、１１４．６０（ｏ）、１１３．０４（ｏ）、９
３．２８　（ｅ）、７８．９１　（ｏ）、６３．５２　
（ｅ）、５５．５８　（ｏ）、４２．３５　（ｅ）、４
２．０３　（ｏ）、２６．７７　（ｏ）、１９．０８　
（ｅ）。正確な質量：Ｃ３６Ｈ３９Ｏ５　ＳＳｉの計算
値：６１１．２２８７。分析値：６１１．２２９３（Ｍ
＋Ｈ−Ｈ２　Ｏ）。
【００２６】実施例　　３ （１Ｒ、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ）−１、２、３、３ａ、
８、８ａ−ヘキサヒドロ−４−カルボキシメトキシ−１
−（１’−シクロヘキシル−１’−ヒドロキシプロ−２
’−イン−３’−イル）−２−ヒドロキシシクロペント
［ａ］インデン（一般名：インディナプロスト；ｎ＝０
、ｐ＝１、ｑ＝１、共有結合ｂはアルファ配置、Ｋはヒ
ドロキシ、Ｙは−Ｃ＊Ｃ−、Ｍ１　は水素、Ｍ２　はヒ
ドロキシ、Ｌ及びＪはこれら基を架橋する炭素原子と共
に、Ｃ６　シクロアルキル基を形成し、Ｓ１　は−ＡＥ
ＱでありここでＡは−Ｏ−、Ｅｈａ−（ＣＨ２　）ｒ　
、ここでｒは１、Ｑは−ＣＯＯＨ、Ｓ２　及びＳ３　は
水素である）の合成。
【００２７】粗ベンジルアルコール（１７）（０．６３
５４　ｇ、約１．０　ｍｍｏｌ）、（４−ジメチルアミ
ノフェニル）ジフェニルホスフィン（０．６１８０　ｇ
、２．０２　ｍｍｏｌ　）及びＣＣｌ４　（８．０　ｍ
ｌ）の溶液を還流下で２分間加熱した；反応物は速やか
に暗橙褐色になり、ゴム状沈殿物が沈殿した。水浴で室
温にまで冷やした後、混合物をＣＨ２　Ｃｌ２　（２０
ｍｌ）で希釈し、均質になるまで撹拌し、５％ＨＣｌ（
２×１０　ｍｌ　）で洗い、溶媒を蒸発した。残留物を
エーテル（１００　ｍｌ）と共にすりつぶし、焼結ガラ
スロート中の６０−２００　メッシュ　　シリカゲル（
２０　ｇ）の充填物を通して吸引濾過した。濾液を蒸発
すると、（１Ｓ、４Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジフェニル
−シリロキシ）−１−［３’−（クロロメチル）−１’
−（メトキシメトキシ）−２−フェニル］−２−フェニ
ルスルホニルシクロペント−２−エン（１８）がフォー
ムとして得られた。０．５５１９　ｇ、０．８５３　ｍ
ｍｏｌ、収率　８５　％（アンモニウム塩（１６）によ
る）；粗生成物はＴＬＣによると均質であった。ヘプタ
ンから再結晶すると、微小針状結晶が生成した、ｍｐ　
１３１．５−１３３　℃。
【００２８】ＴＨＦ（６０　ｍｌ　）中に、合成した（
１Ｓ）−１−シクロヘキシル−１−（テトラヒドロピラ
ン−２−イロキシ）−２−プロピン（１９）（２．６０
　ｇ、１１．７　ｍｍｏｌ　）を溶解した０　ＯＧ　の
溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５６　ｍｌ　ヘキサン溶液　
４．８　ｍｌ、　１２．３　ｍｍｏｌ）をゆっくり加え
た［化合物（１９）は、（１Ｓ）−１−シクロヘキシル
−３−プロピン−２−オルのシリル化によって作られ、
後者は、これはこれでミドランド法によって作られた；
ミドランド（Ｍｉｄｌａｎｄ　、Ｍ．Ｍ．）著、Ｊ．　
Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．１９７５，　４０巻、２２５０ペ
ージ参照］。生成した淡黄色溶液を１０分間撹拌し、Ｈ
ＭＰＡ（３．０　ｍｌ）及びＴＨＦ（６０　ｍｌ）　中
化合物（１８）（３．７８　ｇ　、　５．８４　ｍｍｏ
ｌ）　溶液を次々に加え（直ちに暗褐色になる）、冷却
浴を除去した。室温で２時間撹拌後、飽和ＮＨ４　Ｃｌ
（５０　ｍｌ　）で反応を鎮め、電離水（５００　ｍｌ
）で希釈し、ヘキサン（３×　１００　ｍｌ　）で抽出
した。合一した有機層を飽和ＮａＣｌ（１００　ｍｌ）
で洗い、乾燥し（Ｎａ２　ＳＯ４　）、蒸発すると、黒
っぽいフォームが生成する、６．１４　ｇ。クロマトグ
ラフィー（６０−２００　メッシュのシリカゲル２４０
　ｇ　、１０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）の
結果、アセチレン（１９）が回収された（１．０６　ｇ
　、　４．７７ｍｍｏｌ　　４１％）。連続溶出は、純
粋な（１Ｒ、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ）−１、２、３、３
ａ、８、８ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔ−ブチルジフェ
ニルシリロキシ）−１−（１’−シクロヘキシル−１’
−テトラヒドロピラニロキシ−２−プロピー３−イル）
−４−メトキシメトキシ−８ａ−フェニルスルホニルシ
クローペント［ａ］インデン（２０）をフォームの形で
与えた、３．９６　ｇ、４．７５　ｍｍｏｌ　、収率８
１％。
【００２９】スルホン（２０）（６．０２　ｇ、７，２
３　ｍｍｏｌ）、Ｎａ／　Ｈｇ（２８．３８　ｇ　、６
％Ｎａ、７４．０ｍｍｏｌ　　Ｉ　　Ｎａ２　ＨＰＯ４
　（５．１３　ｇ、３６．１　ｍｍｏｌ　）及びＥｔＯ
Ｈ（１２０　ｍｌ）の混合物を還流下で２時間加熱し、
アマルガムの補充量（３．２３　ｇ、８．４３　ｍｍｏ
ｌ）を加えた。さらに１時間還流を続け、それから混合
物を０℃に冷やし、飽和ＮＨ４　Ｃｌ（１００　ｍｌ）
を加え、冷却浴を除去した。アマルガムが鎮まるまで撹
拌を続け（大抵は１晩）それから混合物を電離水（１Ｌ
）で希釈し、５％ＮＣｌで約ｐＨ１に酸性にし、ＣＨ２
　Ｃｌ２　で抽出した（３×２００　ｍｌ）。合一した
有機相を飽和ＮａＣｌ（２００　ｍｌ　）で洗い、乾燥
し（　Ｎａ２　ＳＯ４　）、蒸発すると、（１Ｒ、１’
Ｓ、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ）−１、２、３、３ａ、８、
８ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ロキシ）−１−（１’−シクロヘキシルー１’−テトラ
ヒドロピラノキシ−２’−プロピン−３’−イル）−４
−メトキシメトキシシクロペント［ａ］インデン（２２
）が黄色フォームとして生成する、５．００　ｇ、７，
２２　ｍｍｏｌ　、収率９９％（ＴＬＣによると均質）
。大抵は次の段階に直接用いられるとはいえ、この化合
物をクロマトグラフィーで精製し（６０−２００　メッ
シュシリカゲル　　２００　ｇ，、５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）、純粋な化合物（２２）を得ることもできる、
収率７７％。
【００３０】粗アセタール（２２）（３．０　ｇ　、約
４．２　ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ２　Ｏ（８２．
０　ｍｇ　、　０．４３１　ｍｍｏｌ　）及びイソプロ
パノール（３０　ｍｌ　）の溶液を還流下で１７時間加
熱し、それから室温に冷やし、１０％　　Ｎａ２　ＣＯ
３　（１０　ｍｌ　）及びエーテル（５０ｍｌ　）を逐
次加えた。 撹拌、層分離の後、有機層を乾燥し（ＮａＳＯ４　）、
蒸発した。残留物（６０−２００　メッシュ　　シリカ
ゲル　　１００　ｇ　、　１０　％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）のクロマトグラフィーは純粋（１Ｒ、１’Ｓ、２Ｒ
、３ａＳ、８ａＳ）−１、２、３、３ａ、８、８ａ−ヘ
キサヒドロ−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）
−１−（１’−シクロヘキシルー１’−ヒドロキシー２
’−プロピン−３’−イル）−４−ヒドロキシシクロペ
ント［ａ］インデン（２４）を黄色フォームとして与え
た、２．９２　ｍｍｏｌ　、収率６７％（化合物（２２
）に基づく）。
【００３１】フェノール（２４）（１．６５　ｇ　、２
．９２　ｍｍｏｌ　）、クロロアセトニトリル（１２．
０　ｍｌ、１９０　ｍｍｏｌ）及びＣｓ２　ＣＯ３　（
１．９１　ｇ、５．８６　ｍｍｏｌ　）の混合物を２４
時間攪拌し、セライトを通して濾過した。フィルターケ
ーキをＣＨ２　Ｃｌ２　（３×２０　ｍｌ　）で洗い、
濾液を合一した。回転蒸発器でＣＨ２　Ｃｌ２　を除去
した。過剰のクロロアセトニトリルをクーゲル管蒸留（
水吸引圧　　５０℃水浴）　によって除去すると、黒っ
ぽいガラス　２．４５　が生成した。クロマトグラフィ
ー（６０　−２００　メッシュ　　シリカゲル　８０　
ｇ　、　８０　％−１００　％ＣＨ２　Ｃｌ２　／ヘキ
サン勾配）により、（１Ｒ、１’Ｓ、３ａＳ、８ａＳ）
−１、２、３、３ａ、８、８ａ−ヘキサヒドロ−２−（
ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−４−シアノメトキ
シ−１−（１’−シクロヘキシル−１’−ヒドロキシ−
２’−プロピン−３’−イル）−シクロペント［ａ］イ
ンデン（２６）が白色フォームとして生成する、１．５
２　ｇ、２．５２　ｍｍｏｌ　、収率　８６　％。
【００３２】ニトリル（２６）（１．８８　ｇ、３．１
１　ｍｍｏｌ）、メタノール（７１　ｍｌ）及びＮａＯ
Ｈ（２５％水溶液　２１ｍｌ）の混合物を還流下で２４
時間加熱し、それから室温に冷やした。溶液を５％ＨＣ
ｌ（１５０　ｍｌ）で酸性にし、ＣＮ２　Ｃｌ２で抽出
した（３×１００ｍｌ）。合一した有機層を飽和ＮａＣ
ｌ（１００　ｍｌ）で洗い、ふわふわした沈殿が出始め
たとき、層を速やかに分離した。一晩静置後、濾過する
と、（１Ｒ、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ）−１、２、３、３
ａ、８、８ａ−ヘキサヒドロー４−カルボキシメトキシ
−１−（１’−シクロヘキシル−１’−ヒドロキシプロ
−２’−イン−３’−イル）−２−ヒドロキシシクロペ
ント［ａ］インデン（１００）　（インディナプロスト
）　　０．４１　ｇが得られた。濾液を乾燥し（Ｎａ２
　ＳＯ４　）、蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（
６０−２００　メッシュ　　シリカゲル　６０　ｇ　、
逐次、ヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＥｔＯ
Ａｃ、１％ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ及び最後に５％ＭｅＯ
Ｈ／１％ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃで溶出する）にかけると
、オフホワイト固体が０．６９　ｇ得られた、ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンから再結晶すると純粋な（１００）　が小
白色針状晶として得られた、ｍｐ　１７９−１８９　℃
。 化合物（１００　）の物理特性：［α］Ｄ　＝−１７７
．４　（ｃ　１．０４　、ＭｅＯＨ）。ＩＲ（ＫＢｒ）
：２．９２，　３．１３（　ＯＨ）　、４．４６（アセ
チレン）、５．７４（Ｃ＝Ｏ）。１　Ｈ　　ＮＭＲ（ｄ
６　−アセトン）：７．０７（ｔ、１Ｈ、Ｈ６）、６．
７６（ｄ、１Ｈ、Ｈ７）、６，６２（ｄ、１Ｈ、Ｈ５）
、４．６５（ｓ、２Ｈ、Ｈ２”）、４．００（ｄ、１Ｈ
、Ｊ３’４’＝６，１　Ｈｚ、Ｈ３’）、　３．９４　
（ｄ　ｏｆ　ｄ、１Ｈ、Ｊ１２＝５．５　Ｈｚ、Ｊ２３
α＝１０．８、Ｊ２３β＝３．８　Ｈｚ、Ｈ２）、３．
８３（ｔ　ｏｆ　ｄ　、１Ｈ、Ｊ　３ａ３α＝ｓｍａｌ
ｌ、Ｊ　３ａ３β＝３．５　Ｈｚ、Ｈ３ａ）、３．２６
（ｄ　ｏｆ　ｄ、１Ｈ、Ｊ８β８α＝１６．５　　Ｈｚ
、Ｊ８β８ａ＝４．０　Ｈｚ、Ｈ８β）、３．１７（ｍ
、１Ｈ、Ｊ８ａｌ　＝８．１　Ｈｚ、Ｊ８ａ３ａ＝８．
８　Ｈｚ、Ｊ８ａ８　α＝９．９　Ｈｚ、Ｊ８ａ８　β
＝４．０　Ｈｚ　　Ｈ８ａ）、３．０６（ｄ　ｏｆ　ｄ
、１Ｈ、Ｊ　８α　８β＝１６．５　　Ｈｚ、Ｊ　８α
８ａ＝９．９　Ｈｚ、Ｈ８α）、２．８４　（ｄ　ｏｆ
　ｄ、１Ｈ、Ｊ１２＝５．５　Ｈｚ、Ｊ１８ａ　＝　８
．１Ｈｚ、Ｈ１）、２．１９（ｄ　ｏｆ　ｄ　ｏｆ　ｄ
　、１Ｈ、Ｊ２３β＝１３．０Ｈｚ、Ｊ３　α３　β＝
３．５　Ｈｚ、Ｈ３β）、２．０１（ｍ、１Ｈ、Ｊ　３
α２　＝１０．８Ｈｚ、Ｊ　３α３　β＝１３．０Ｈｚ
、Ｊ　３α３ａ＝ｓｍａｌｌ　、Ｈ３α）、１．８３−
１．６２（ｍ、４Ｈ、シクロヘキシル　　ＣＨ２　）、
１．４０（ｍ、１Ｈ、Ｈ４’）、１．２８−１．００（
ｍ、４Ｈ，シクロヘキシル　　ＣＨ２　）。１３Ｃ　　
ＮＭＲ（Ｄ６　−ＤＭＳＯ）：１７０．３３（ｅ）　、
　１５４．０４（ｅ）、１４４．７２（ｅ）　、　１３
３．９４（ｅ）、　１２７．９８（ｏ）、１１６．８５
（ｏ）　、１０８．７７（ｏ）、８４．５０（ｅ）、８
４．４０（ｅ）、７６．２２（ｏ）、６５．４６（ｏ）
、６４．３７（ｅ）、４４．４７（ｏ）、４４．１４（
ｏ）、４３．３８（ｏ）、４１．８２（ｏ）、４０．５
８（ｅ）、３５．８７（ｅ）、２８．４５（ｅ）、２７
，７０（ｅ）、２６．１９（ｅ）、２５．６２（ｅ）。 元素分析：Ｃ２３Ｈ２８Ｏ５　の計算値：Ｃ７１．８４
　、Ｈ７．３４　。 分析値：Ｃ７２．１４　、Ｈ　７．６９　。正確な質量
：Ｃ２３Ｈ２８Ｏ５　の計算値：３８４．１９３７。分
析値：３８４．１９４０。ＨＰＬＣ分析：６ｃｍＯＤＳ
　　カラム、３０：７０　　水／ＭｅＯＨ、流速　１．
００　ｍｌ／　ｍｉｎ　、ＵＶにより波長　２１０　ｎ
ｍ　に検出；保留時間０．６９　ｍｉｎ、再結晶後は単
一のピーク。
【００３３】実施例　　４ （１Ｒ、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ）−１、２、３、３ａ、
８、８ａ−ヘキサヒドロ−４−カルボキシ−１−（１−
シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロプ−２−エン−３
−イル）２−ヒドロキシシクロペント［ａ］インデン（
１１０　）（一般名：ｚ−インデナプロスト；ｎ　＝０
、ｐ＝１、ｑ＝１、共有結合ｂはアルファ配置、Ｋはヒ
ドロキシ、Ｙはｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｍ１　は水素、
Ｍ２　はヒドロキシ、Ｌ及びＪは、これらの基を架橋す
る炭素原子と共にＣ６　シクロアルキル基を形成し、Ｓ
１　は−ＡＥＱで、ここでＡは−Ｏ−、Ｅは−（ＣＨ２
　）ｒ　、ここでｒは１；Ｑは−ＣＯＯＨで、Ｓ２　及
びＳ３　は水素である）の合成。
【００３４】化合物（２４）（実施例３に記載のように
作られる）（６７ｍｇ、０．１１９　ｍｍｏｌ）及び炭
酸カルシウムに担持され、鉛で力価を減少させたパラジ
ウム触媒（２５ｍｇ、０．０１１９　ｍｍｏｌ　）のエ
タノール７ｍｌ中懸濁溶液を風船型フラスコ中で、室温
、水素１気圧下で２時間攪拌した。混合物をセライト　
　パッドを通して濾過し、そのパッドをエタノールで洗
った。その濾液を真空中で濃縮すると粗油が得られた。 その油をシリカゲル（６０−２００　メッシュ）１０　
ｇ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると、純粋（１Ｓ
（１Ｓ）、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ）−１、２、３、３ａ
、８、８ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリロキシ）−１−（ｃｉｓ−１−シクロヘキシル−
１−ヒドロキシプロプ−２−エン−３−イル）−４−ヒ
ドロキシシクロペント（ａ）インデン（１０１　）６６
ｍｇが白色ワックスとして得られた。
【００３５】シリルエーテル（１０１　）（６６ｍｇ、
０．１１６　ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４ｍｌに溶かして溶液
を形成した。その溶液を室温で、粉末４オングストロー
ム分子篩３０ｍｇと共に撹拌し、それにＴＢＡＦ（１．
０　Ｍ　ＴＨＦ溶液１．２　ｍｌ、１．２　ｍｍｏｌ）
を加え、それから２４時間攪拌した。その混合物を５％
ＨＣｌ　１０　ｍｌで希釈し、酢酸エチル４×１０　ｍ
ｌ　で抽出した。合一した酢酸エチル層を硫酸ナトリウ
ム上で乾かし、真空中で濃縮すると粗油が得られた。そ
の油をシリカゲル（６０−２００　メッシュ）５ｇ上で
クロマトグラフィーにかけ、１０％、３０％酢酸エチル
／ヘキサンで溶出すると、（１Ｓ（１Ｓ）、２Ｒ、３ａ
Ｓ、８ａＳ）−１、２、３、３ａ、８、８ａ−ヘキサヒ
ドロ−２−ヒドロキシ−（ｃｉｓ−１−シクロヘキシル
−１−ヒドロキシプロプ−２−エン−３−イル）−４−
ヒドロキシシクロペント（ａ）インデン（１０２　）２
８　ｍｇ　（収率７３％）が白色ワックスとして得られ
た。
【００３６】フェノール（１０２　）（２８　ｍｇ　、
　０．０８５ｍｍｏｌ　）、クロロアセトニトリル（２
ｍｌ、３１　ｍｍｏｌ　）及びＣｓ２　ＣＯ３　（８３
　ｍｇ　、　０．２５　ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で
５時間攪拌した。過剰のクロロアセトニトリルを真空中
で除去すると粗油が得られた。その油をシリカゲル（６
０−２００メッシュ）５ｇ上でクロマトグラフィーにか
け、１０％、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると
、（１Ｒ、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ）−１、２、３、３ａ
、８、８ａ−ヘキサヒドロ−４−シアノメトキシ−１−
（ｃｉｓ−１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロプ
−２−エン−３−イル）−２−ヒドロキシシクロペント
（ａ）インデン（１０３　）２８　ｍｇ　（収率９０％
）が白色フォームとして得られた。
【００３７】ニトリル（１０３　）（３５　ｍｇ　、　
０．０９５　ｍｍｏｌ　）、メタノール（８ｍｌ）及び
水酸化ナトリウム（２５％水溶液３ｍｌ）の混合物を還
流下で　２．５時間加熱し、それから室温に冷やした。 その溶液を酢酸エチル５ｍｌで希釈し、５％ＨＣｌ　１
０　ｍｌで洗い、酢酸エチル４×８ｍｌで抽出した。合
一した酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
中で濃縮すると純粋な（１１０）　３５　ｍｇ　（収率
９５％）が白色フォームとして得られた：Ｒｆ　＝０．
０４（２：１　　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］Ｄ　
＝−１９２°、ｃ　＝０．２２５　（ＭｅＯＨ）；１　
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　７．０９　（ｔ、１Ｈ、
Ｈ６　）、６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｈ７　）、６．５５（
ｄ、１Ｈ、Ｈ５）、５．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２、
Ｊ＝７、Ｈ２　’）、　５．５２　（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１２、Ｊ＝９、Ｈ３’）、４．６７（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣ
Ｈ２　ＣＯＯＨ）、４．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７、Ｈ１
　’）、３．９０（ｍ、２Ｈ、Ｈ２　及びＨ３ａ）、３
．１２（ｍ、１Ｈ、Ｈ８ａ）、３．０６（ｍ、１Ｈ、Ｈ
１　）、２．９３（ｍ、２Ｈ、Ｈ８　α及びＨ８　β）
；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）１７２．５　（ｅ）
、１５３．９　（ｅ）、　１４５．４（ｅ）、１３４．
９　（ｏ）、１３３．７　（ｏ）、１３１．５　（ｏ）
、１２８．０　（ｏ）、１１７．７　（ｏ）、１０８．
５（ｏ）、７２．８（ｏ）、６４．６（ｅ）、４８．９
（ｏ）、４４．４（ｏ）、４４．３（ｏ）、４４．０（
ｏ）、４３．８（ｏ）、３９．０（ｅ）、３４．３（ｅ
）、２８．６（ｅ）、２８．５（ｅ）、２６．４（ｅ）
、２６．０（ｅ）、２５．９（ｅ）；正確な質量（Ｃｌ
）：（Ｍ−ＯＨ）Ｃ２３Ｈ２９Ｏ４　の計算値　　３６
９．１６６６、分析値３６９．２０２３。
【００３８】実施例　　５ （１Ｒ、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ）−１、２、３、３ａ、
８、８ａ−１−ヘキサヒドロ−４−カルボキシ−１−（
１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロプ−３−イル
）−２−ヒドロキシシクロペント（ａ）インデン（１２
０　）（一般名：インダナプロスト；ｎ＝０、ｐ＝１、
ｑ＝１、共有結合ｂはアルファ配置、Ｋはヒドロキシ、
Ｙは−ＣＨ２　ＣＨ２　−、Ｍ１　は水素、Ｍ２　はヒ
ドロキシ、Ｌ及びＪはこれらの基を架橋する炭素原子と
共にＣ６　シクロアルキル基を形成し、Ｓ１　は−ＡＥ
Ｑ、ここでＡは−Ｏ−、Ｅは−（ＣＨ２　）ｒ　、ここ
でｒは１、Ｑは−ＣＯＯＨ、そしてＳ２　及びＳ３　は
水素）の合成。
【００３９】化合物（２４）（実施例３に記載のように
作られる）（１４３　ｍｇ、０．２５３　ｍｍｏｌ）と
活性炭素に担持された白金触媒（４９　ｍｇ　、　０．
０１２６　ｍｍｏｌ）をエタノール１０　ｍｌ　に懸濁
させた溶液を、風船型フラスコ中で室温で水素１気圧下
で５時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾
過し、そのパッドをエタノールで洗った。濾液を真空中
で濃縮すると、粗油が得られた。その油をシリカゲル（
６０−２００　メッシュ）１０　ｇ上でフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで
溶出することによって精製した。この方法により（１Ｓ
（１Ｓ）、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ）−１、２、３、３ａ
、８、８ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリロキシ）−１−（ｃｉｓ−１−シクロヘキシル−
１−ヒドロキシプロプ−３−イル）−４−ヒドロキシシ
クロペント（ａ）インデン（１１１　）１０４　ｍｇ（
収率　８２　％）及び（１２１　）１２　ｍｇ　（収率
８％）が白色ワックスとして得られた。
【００４０】ＴＨＦ７ｍｌ中シリルエーテル（１０２　
）（１０４　ｍｇ、０．１８３　ｍｍｏｌ）の溶液を室
温で粉末４オングストローム分子篩５０　ｍｇ　と共に
撹拌し、これにＴＢＡＦ（１．０　ＭＴＨＦ溶液　２．
２　ｍｌ　、　２．２　ｍｍｏｌ　）を加え、２４時間
撹拌した。混合物を５％ＨＣｌ　１５　ｍｌで希釈し、
酢酸エチル４×１５ｍｌ　で抽出したる合一した酢酸エ
チル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する
と粗油が得られた。その油をシリカゲル（６０−２００
　メッシュ）１０　ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、
１０％、３０％、７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出す
ることによって精製した。この方法により（１Ｓ（１Ｓ
）、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ）−１、２、３、３ａ、８、
８ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−（ｃｉｓ−１−
シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロプ−３−イル）−
４−ヒドロキシシクロペント（ａ）インデン（１１２　
）４８　ｍｇ　（収率７９％）が白色ワックスとして得
られた。
【００４１】フェノール（１１２　）（４８　ｍｇ　、
　０．１４５ｍｍｏｌ　）、クロロアセトニトリル（５
ｍｌ、７７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２　ＣＯ３　（１４２　
ｍｇ、０．４３５　ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間
撹拌した。過剰のクロロアセトニトリルを真空によって
除去すると粗油が得られた。その油を、シリカゲル（６
０−２００メッシュ）５ｇ上でクロマトグラフィーにか
け、１０％、６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するこ
とによって精製すると、（１Ｒ、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ
）−１、２、３、３ａ、８、８ａ−ヘキサヒドロ−４−
シアノメトキシ−１−（ｃｉｓ−１−シクロヘキシル−
１−ヒドロキシプロプ−３−イル）−２−ヒドロキシシ
クロペント（ａ）インデン（１１３　）５０　ｍｇ　（
収率９３％）が白色フォームとして得られた。
【００４２】ニトリル（１１３　）（２１　ｍｇ　、　
０．０７５　ｍｍｏｌ　）、メタノール（７ｍｌ）及び
水酸化ナトリウム（２５％水溶液２ｍｌ）の混合物を還
流下で　２．５時間加熱し、それから室温にまで冷やし
た。溶液を酢酸エチル５ｍｌで希釈し、５％ＨＣｌで洗
い、酢酸エチル４×５ｍｌで抽出した。合一した酢酸エ
チル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する
と純粋な（１２０　）１９　ｍｇ　（収率　８６　％）
が白色フォームとして得られた。化合物（１２０　）の
物理的特性：Ｒｆ　＝０．０２（２：１　　ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）；［α］Ｄ　＝−１４３　、ｃ　＝０．２
２５　（ＭｅＯＨ）；１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３　ＣＯＣ
Ｄ３　及びＣＤ３　ＣＯＯＤ）、７．０６（ｔ、１Ｈ、
Ｈ６）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｈ７）、　６．６５　（
ｄ、１Ｈ、Ｈ５）、４．７４（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２　
ＣＯＯＨ）、３．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、Ｊ＝９、
Ｈ３ａ）、３．６７（ｍ、１Ｈ、Ｈ２　）、３．４２（
ｍ、１Ｈ、Ｈ１　’）、３．０７（ｍ、１Ｈ、Ｈ８ａ）
、２．８８（ｍ、２Ｈ、Ｈ８　α及びＨ８　β）；１３
Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３　ＣＯＣＤ３　及びＣＤ３　ＣＯＯ
Ｄ）　１７１．４（ｅ）、１５４．０　（ｅ）、１４５
．１　（ｅ）、１２７．７　（ｏ）、１１７．１　（ｏ
）、１０８．４（ｏ）、７６．１（ｏ）、　７５．８　
（ｏ）、６４．０（ｅ）、　４９．７　（ｏ）、４２．
９（ｏ）、　４２．１　（ｏ）、３９．６（ｅ）、　３
８．２　（ｏ）、　３３．０　（ｅ）、３２．１　（ｅ
）、２９．３（ｅ）、　２９．１　（ｅ）、２８．８（
ｅ）、２６．２（ｅ）、　２５．９　（ｅ）；正確な質
量（Ｃｌ）：（Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２　Ｏ）Ｃ２３Ｈ２９Ｏ３
　の計算値　　３５３．２１１６、分析値　３５３．２
１１０　。
【００４３】実施例　　６ （１Ｒ、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ）−１、２、３、３ａ、
８、８ａ−ヘキサヒドロ−４−カルボキシ−１−（３−
シクロヘキシルプロプ−１−イル）−２−ヒドロキシシ
クロペント（ａ）インデン（１３０　）（一般名：デオ
キシインダナプロスト；ｎ＝０、ｐ＝１、ｑ＝１、共有
結合ｂはアルファ配置である、Ｋはヒドロキシ、Ｙは−
ＣＨ２　ＣＨ２　−、Ｍ１　は水素、Ｍ２　は水素、Ｌ
及びＪはこれらの基を架橋する炭素原子と共にＣ６　シ
クロアルキル基を形成し、Ｓ１　は−ＡＥＱであり、こ
こでＡは−Ｏ−で、Ｅは−（ＣＨ２　）ｒ　、ここでｒ
は１、Ｑは−ＣＯＯＨである、Ｓ２　及びＳ３　は水素
である）の合成。
【００４４】ＴＨＦ３ｍｌ中シリルエーテル（１２１　
）（３３ｍｇ、０．０６０　ｍｍｏｌ、実施例５に記載
のように作られる）を室温で粉末４オングストローム分
子篩２０　ｍｇ　と共に撹拌し、これにＴＢＡＦ（１．
０　Ｍ　ＴＨＦ溶液０．６　ｍｌ）を加え、その後４８
時間撹拌した。混合物を５％　　ＨＣｌ　１０　ｍｌで
希釈し、酢酸エチル４×１０　ｍｌ　で抽出した。合一
した酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中
で濃縮すると粗油が得られた。その油をシリカゲル（６
０−２００　メッシュ）５　ｇ上でクロマトグラフィー
にかけ、１０％、３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出
することによって精製すると、（１Ｓ（１Ｓ）、２Ｒ、
３ａＳ、８ａＳ）−１、２、３、３ａ、８、８ａ−ヘキ
サヒドロ−２−ヒドロキシ−（ｃｉｓ−３−シクロヘキ
シルプロプ−１−イル）−４−ヒドロキシシクロペント
（ａ）インデン（１２２　）１７　ｍｇ　（収率９０％
）が白色ワックスとして得られた。
【００４５】フェノール（１２２　）（１７　ｍｇ，　
０．０５４　ｍｍｏｌ　）、クロロアセトニトリル（１
．５　ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）とＣｓ２　ＣＯ３　（５３
　ｍｇ　　０．１６２　ｍｍｏｌ　）との混合物を室温
で５時間撹拌した。過剰のクロロアセトニトリルを真空
によって除去すると粗油が得られた。その油を、シリカ
ゲル（６０−２００　　メッシュ）５ｇ上でクロマトグ
ラフィーにかけ、１０％，３０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶出することによって精製すると、（１Ｒ、２Ｒ，３
ａＳ，８ａＳ）−１、２、３、３ａ，８，８ａ−ヘキサ
ヒドロ−４−シアノメトキシ−１−（ｃｉｓ−３−シク
ロヘキシルプロプ−３−イル）−２−ヒドロキシシクロ
ペント（ａ）インデン（１２３　）１３　ｍｇ　（収率
７０％）が白色フォームとして得られた。
【００４６】ニトリル（１２３　）（１３　ｍｇ　、　
０．０３８　ｍｍｏｌ　）、メタノール（４ｍｌ）及び
水酸化ナトリウム（２５％水溶液２ｍｌ）の混合物を還
流下で３時間加熱し、それから室温にまで冷やした。そ
の溶液を酢酸エチル５ｍｌで希釈し、５％ＨＣｌ　　１
０　ｍｌ　で洗い、酢酸エチル４×５ｍｌで抽出した。 合一した酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空中で濃縮すると純粋な（１３０　）１２　ｍｇ　（収
率８７％）が白色フォームとして得られた。化合物（１
３０　）の物理的特性：Ｒｆ　＝０．０６（２：１　　
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］Ｄ　＝−１３６　、ｃ
＝０．５　（ＭｅＯＨ）；１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
　）、７．１０（ｔ、１Ｈ、Ｈ６　）、６．８３（ｄ、
１Ｈ、Ｈ７　）、６．５６（ｄ、１Ｈ、Ｈ５）、４．６
９（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２　ＣＯＯＨ）、３．８１（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、Ｊ＝９、Ｈ３ａ）、３．７０（ｍ、
１Ｈ、Ｈ２　）、３．０７（ｍ、１Ｈ、Ｈ８ａ）、２．
９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、Ｊ＝１６、Ｈ８　α）、２
．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、Ｊ＝１６、Ｈ８　β）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）、１７２．９（ｅ）、
１５３．７（ｅ）、１４５．７　（ｅ）、１３５．２　
（ｏ）、１２７．９　（ｏ）、１１７．９　（ｏ）、１
０８．５　（ｏ）、７７．２（ｏ）　、　６４．５（ｅ
）、５０．２（ｏ）、４３．２（ｏ）、４２．２（ｏ）
、４０．２（ｅ）、３７．８（ｅ）、３３．５（ｅ）、
３３．３（ｅ）、　２９．６　（ｅ）、２８．９（ｅ）
、２６．７（ｅ）、２６．４（ｅ）、２５．５（ｅ）；
正確な質量（　Ｃｌ）　：（Ｍ−ＯＨ）Ｃ２３Ｈ２１Ｏ
３　の計算値　　３５５．２２７３、分析値　３５５．
２２６９　。
【００４７】実施例　　７ ２Ｓ（１Ｓ）、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ）−５−カルボキ
シメチル−１−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ
プロプ−２−イン−３−イル）−２−ヒドロキシ−１、
２、３、３ａ、８、８ａ−ヘキサヒドロシクロペント（
ａ）インデン（２００　）（一般名：スードインディナ
プロスト；ｎ＝０、ｐ＝１、ｑ＝１、共有結合ｂはアル
ファ配置、Ｋはヒドロキシ、Ｙは−ＣＨ２　ＣＨ２　−
、Ｍ１　は水素、Ｍ２　は水素、Ｌ及びＪはこれらの基
を架橋する炭素原子と共にＣ６　シクロアルキル基を形
成し、Ｓ２　は−ＡＥＱであり、ここでＡは−ＣＨ２　
−で、Ｅは−（ＣＨ２　）ｒ　、ここでｒは０、Ｑは−
ＣＯＯＨである、Ｓ１　及びＳ３　は水素である）の合
成。
【００４８】四塩化炭素７５０　ｍｌ中ｐ−トリル酢酸
（２３９　）（４７．５１ｇ、３１６．７　ｍｍｏｌ）
溶液を三頚丸底フラスコに入れて還流下で窒素気流下で
加熱し、１５０　ワットの白色光を当てた。これに臭素
（１７．１３　ｍｌ、３３２．６　ｍｍｏｌ）　を６０
分間にわたって滴下した。臭素添加が完了した後、溶液
をさらに６０分間照射し、加熱した。その間に生成物が
溶液から沈殿し始めた。反応中に発生する臭化水素を、
水酸化ナトリウム水溶液をぶくぶく通した。不均質溶液
を０℃に冷やし、濾過した。固体をヘキサンで洗い、乾
燥すると、４−ブロモメチルベンゼン酢酸（２３８　）
が白色粉末として４１．３４ｇ　（収率５７％）得られ
た。
【００４９】０℃に冷やしたＴＨＦ２７５　ｍｌ中、酸
（２３８　）（４０．９０　ｇ、１７８．６　ｍｍｏｌ
）の溶液にＢＨ３　／ＴＨＦ錯化合物（１．０　ＴＨＦ
溶液　　２２３　ｍｌ、２２３　ｍｍｏｌ）を４０分間
にわたって加えた。冷却浴を除去し、溶液を室温で１６
時間撹拌した。その後炭酸カリウム飽和水溶液約　３５
０　ｍｌ　をゆっくり添加することにより混合物を鎮め
た。二相性混合物のＴＨＦを真空中で除去し、生成した
水相をエーテル２×３００　ｍｌで抽出した。合一した
エーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮
すると、２−（４−ブロモメチルフェニル）エタノール
（２３７　）が白色固体として３８．１９　ｇ（収率９
９％）得られた；それは普通、さらに精製することなく
使用された。
【００５０】−１０℃に冷やした塩化メチレン５００　
ｍｌ中アルコール（３８．１０　ｇ　、　１７７．２　
ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１４．４８　ｇ　
、１２．７　ｍｍｏｌ　）を加え、その後塩化ｔ−ブチ
ルジメチルシリル（２９．３８　ｇ　、　１９４．９　
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０℃で１．５時間撹
拌し、それから塩化メチレン２００　ｍｌで希釈した。 塩化メチレン層を５％塩酸水溶液３×５００　ｍｌ、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液　５００　ｍｌ　で洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、油
が生成した。その油をシリカゲル（６０−　２００　　
メッシュ）６００　ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、
１０％、その後２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する
ことにより精製した。粗油は最小量の塩化メチレンを用
いてカラムに注入された。この方法で、４−ブロモメチ
ル−１−（２−ｔ−ブチルジメチルシリオキシエチル）
ベンゼン（２３６　）４８．８０　ｇ　（収率８４％）
が透明な希薄な淡黄色油として得られた。
【００５１】−１５℃に冷やしたＴＨＦ１０００　ｍｌ
　中に臭化ベンジル（２３６　）（４８．８０ｇ，　１
４８．３ｍｍｏｌ）を溶かした臭化ベンジル溶液にジメ
チルアミンを２０分間ぶくぶく通した。ジメチルアミン
導入の最初の数分後、明黄色溶液があらわれ、それから
約２分間以上にわたって徐々に褪色して無色溶液になっ
た。混合物を２２時間撹拌し、その間温度を１０℃以下
に保った。混合物を真空中で濃縮すると、固体が生じ、
それを塩化メチレン２５　ｍｌ　に溶解し、炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液２５　ｍｌ　で洗った。塩化メチレ
ン層を除去し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃
縮すると、１−（２−ｔ−ブチルジメチル−シリロキシ
エチル）−４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゼン
（２３５　）４１．５５　ｇ　（収率９６％）が黄色油
として得られ、それは放置すると一部固化した。
【００５２】ジエチルエーテル１６　ｍｌ　中Ｎ、Ｎ−
ジメチルベンジルアミン（２３５　）の溶液を周囲温度
で撹拌し、この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６　Ｍ
　　ヘキサン溶液　　５．４１　ｍｌ　、　８．６５ｍ
ｍｏｌ）を滴下すると、明黄色溶液が得られた。その溶
液を周囲温度で　１８　時間撹拌すると、それは黄色の
不均質混合物になった。１−クロロ−２−ヨードエタン
（０．７６　ｍｌ　、　８．６５　ｍｍｏｌ）をゆっく
り添加して反応を鎮めると、エチレンが発生した。溶媒
をおだやかに還流させた。白色不均質混合物を水　２０
ｍｌで希釈し、エーテル層を除去した。水層をジエチル
エーテル２０ｍｌで抽出した。合一したエーテル層を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空中で濃縮すると粗黄色油が得られた。この
油をクロマトグラフィーにかけ、０％、２％、４％、及
び８％の酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）で溶出すると
黄色固体、２−ヨード−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタ
ナミン（２３４　）７．９８　ｇ　（収率９０％）　が
希薄な黄色油として得られた。
【００５３】−７８℃に冷やした塩化メチレン２０　ｍ
ｌ　中化合物（２３４　）（１．６５２　ｇ，　６．３
３　ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ蟻酸エチル（３３．３
　ｍｌ　、　３４８　ｍｍｏｌ　）を滴下し、その後ト
リエチルアミン（８．８２　ｍｌ　、　６３．３　ｍｍ
ｏｌ）を１５分間にわたってゆっくりと滴下した。混合
物を１０時間かけてゆっくりと室温にまで温めると、−
１５℃付近で激しいガス発生が起きた。黄褐色の混合物
を水　５０　ｍｌ及び塩化メチレン２０　ｍｌ　で希釈
した。塩化メチレン層を除去し、水層を塩化メチレン５
０　ｍｌ　で抽出した。合一した塩化メチレン層を５％
ＨＣｌ　　２×８０　ｍｌ　、及びブライン８０　ｍｌ
　で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮す
ると、黒っぽい希薄油が得られた。その油をシリカゲル
（６０−２００　メッシュ）６０　ｇ上でヘキサンを用
いてクロマトグラフィーにかけると、（２３３　）が透
明な無色油として１．２８１　ｇ　（８０％）得られた
。
【００５４】−１００　℃に冷やした（ＭｅＯＨ／Ｎ２
　浴）ＴＨＦ中の（２３３　）（１．８　等量）の０．
１　Ｍ　　溶液に、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液
（１．７５等量）を滴下すると、化合物（２３２）を含
む淡黄色溶液が生成し、それを１０分間撹拌した。０．
０５等量の銅金属ダスト及び６等量の臭化リチウムを含
む、あらかじめ形成された臭化銅［Ｉ］ジメチルスルフ
ィド錯化合物（２３３　に対して１．５　等量）溶液（
それはＴＨＦ中　０．１Ｍ　臭化銅［Ｉ］ジメチルスル
フィド錯化合物であった）をカニューレを経て、反応（
２３２　）によって形成されたアリルアニオンに加えた
。“ブロモ銅”溶液は下記の方法によって形成された。 臭化リチウム及び銅金属ダストを真空下（約　０．５ト
ル）で加熱し、水分を除去した。そのフラスコを室温ま
で放冷し、臭化銅［Ｉ］ジメチルスルフィド錯化合物を
加え、次いでＴＨＦを加えた。最初は緑色がかっている
が次第に褪色するその溶液を、１０分間室温で撹拌し、
それから−１００　℃に冷却してからアリルアニオンに
移した。ひとたび移されると、アリルクプレート（２３
１　）を−１００　℃で１０分間撹拌し、それから親電
子物質（１．０　等量）を添加した。
【００５５】ＴＨＦ１００　ｍｌ中、（２３１　）の溶
液に、あらかじめ−１００　℃に冷やした塩化メチレン
　５０　ｍｌ中ホモキラル　　アンモニウム塩（１６）
　（１．８８　ｇ、３．０９　ｍｍｏｌ　）溶液を、カ
ニューレを経て加えた。黄色溶液が生成し、それを１５
分間撹拌し、それから−４０℃まで温めてから飽和塩化
アンモニウム溶液１０　ｍｌ　で反応を鎮めた。ＴＨＦ
層を除去し、水層をエーテル１５　ｍｌ　で抽出した。 合一した有機層を、１：１水酸化アンモニウム／飽和塩
化アンモニウム溶液　　２×２０　ｍｌ　、飽和塩化ア
ンモニウム　２０　ｍｌで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮すると淡黄色の油が得られた。この油
を６０−２００　メッシュのシリカゲル　６０　ｇ　上
で、２００ｍｌ　づつの０％、３％、１０％、１５％及
び２０％の酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）を用いてク
ロマトグラフィーにかけると、（１Ｓ、４Ｒ）−１−［
１−（２−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）−４−
クロロメチル−３−フェニル］−４−（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリロキシ）−２−フェニルスルホニル−シクロ
ペント−２−エン（２３０　）２．０４　ｇが得られた
。
【００５６】０℃に冷やしたエーテル　２００　ｍｌ　
中アセチレン（１９）（３．０８１　ｇ　、　１３．８
６　ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．１
　Ｍ　ヘキサン溶液６．４３　ｍｌ　、　１３．４９　
ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、生成溶液を周囲温
度で５分間撹拌してからＨＭＰＡ（３．８１　ｍｌ、２
１．８８　ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で
約２分間撹拌し、それからカニューレを経て、エーテル
２４０　ｍｌ中ビニルスルホン（２３０　）（５．４３
　ｇ、７．２９　ｍｍｏｌ　）溶液に移した。生成した
橙色溶液を室温で約９分間撹拌し、それから塩化アンモ
ニウム飽和水溶液約　３００　ｍｌ　を添加して反応を
鎮めた。エーテル層を除去し、水層をエーテル１５０　
ｍｌで抽出した。合一したエーテル層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空下で濃縮すると、橙色の油が得られた
。粗油をシリカゲル（６０−２００　メッシュ）２２０
　ｇ　上でクロマトグラフィーにかけ、１％、３％、５
％、８％、１０％、酢酸エチル／ヘキサン（５００　ｍ
ｌ部分）で溶出することによって精製すると、環状生成
物（１Ｓ（１Ｓ）、２Ｒ、３ａＳ、８ａＲ）−５−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエト−２−イル）−２
ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ−１−（１−シクロヘ
キシル−１−テトラヒドロピラノキシルプロプ−２−イ
ン−３−イル）−８ａ−フェニルスルホニル−１、２、
３、３ａ、８、８ａ−ヘキサヒドロシクロペント（ａ）
インデン（２０１　）６．５９ｇ　（収率９７％）　が
淡黄色フォームとして得られた。
【００５７】−１０℃に冷やしたＴＨＦ　８００　ｍｌ
　中、ビス−シリルエーテル（２０１　）（１６．６１
　ｇ、１７．８６　ｍｍｏｌ）　の溶液に、ＴＢＡＦ（
１．０　Ｍ　ＴＨＦ溶液　　４８．２　ｍｌ　、４８．
２　ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を２時間撹拌し
た。混合物をブライン約　５００　ｍｌ　で希釈し、有
機層をエーテル４００　ｍｌで抽出した。合一した有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮すると粗
油が得られた。その油をシリカゲル（６０−２００　メ
ッシュ）３００　ｇ　上でクロマトグラフィーにかけ、
１５％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％酢酸
エチル／　ヘキサン（５００　ｍｌ部分）で溶出すると
、アルコール（１Ｓ、２Ｒ、３ａＳ、８ａＲ）−２−ｔ
−ブチルジフェニルシリロキシ−１−（１−シクロヘキ
シル−１−テトラヒドロピラノキシルプロプ−２−イン
−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエト−１−イル）
−８ａ−フェニルスルホニル−１、２、３、３ａ、８、
８ａ−ヘキサヒドロシクローペント（ａ）インデン（２
０２　）１０．８９　ｇ　（収率７５％）が非常に明る
い褐色のフォームとして得られた。
【００５８】−６５℃に冷やした塩化メチレン　７０　
ｍｌ中　　ＤＭＳＯ（２．１７　ｍｌ　、　３０．４　
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（２．１５　ｍｌ　、　
１５．２　ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を−６５
℃ないし−６０℃で　２０　分間撹拌した。オキソスル
ホニウム塩溶液に、カニューレを経て、−６５℃に冷や
した塩化メチレン７０ｍｌ　中アルコール（２０２　）
（４．０３　ｇ、４．９４　ｍｍｏｌ　）の溶液を加え
た。生成した溶液を約−６０℃で　２０　分間撹拌し、
その後トリエチルアミン（５．６４　ｍｌ　、　４０．
５　ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１５分間かけて約−
４５℃まで温め、その後メタノール１０　ｍｌ　及びト
リエチルアミン５ｍｌで希釈して、生成している可能性
のあるトリフルオロ酢酸エステルすべてを分解させた。 溶液を５分間、約−１５℃で撹拌し、それから水５０　
ｍｌ　を添加して鎮めた。 塩化メチレン層を除去し、水層を塩化メチレン５０　ｍ
ｌで抽出した。合一した塩化メチレン層を５％塩酸水溶
液　２００　ｍｌ　及びブライン２００　ｍｌで洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮すると粘稠な
油が得られた。その油をシリカゲル（６０−２００メッ
シュ）２２０　ｇ　上でクロマトグラフィーにかけ、１
０％、１５％、２０％、２５％、３５％及び５０％酢酸
エチル／　ヘキサン（５００　ｍｌ部分）で溶出するこ
とによって精製すると、アルデヒド［１Ｓ（１Ｓ）、２
Ｒ，３ａＳ、８ａＲ］−２−ｔ−ブチルジフェニルシリ
ロキシ−１−（１−シクロヘキシル−１−テトラヒドロ
ピラノキシルプロプ−２−イン−３−イル）−５−（２
−エタノール）−８ａ−フェニルスルホニル−１、２、
３、３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロ−ペント（ａ
）インデン（２０３　）１．７１５　ｇ　（収率４３％
）が淡黄色フォームとして得られた。
【００５９】大気中で０℃に冷やしたアセトニトリル　
８４　ｍｌ　　ＴＨＦ５６　ｍｌ　及び水　２８　ｍｌ
中にアルデヒド（２０３　）（１．７１０　ｇ　、２．
１　ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、一塩基性リン酸ナト
リウム（５８０　ｍｇ、４．２０　ｍｍｏｌ　）を加え
、それから過酸化水素（３０％水溶液０．７１　ｍｌ、
６．３０　ｍｍｏｌ　）を加えた。生成した溶液に、５
分間にわたって、水２８　ｍｌ　中、亜塩素酸ナトリウ
ム（８０％混合物７１２　ｍｇ、　６．３０　ｍｍｏｌ
）溶液を滴下した。生成した明黄色溶液を０℃で２０分
間撹拌し、それから黄色が消えるまで、亜硫酸水素ナト
リウム飽和水溶液を添加することによって鎮めた。５％
塩化水素酸水溶液の添加によって混合物を酸性にし、そ
れから酢酸エチル３×５０　ｍｌ　で抽出した。合一し
た酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し（硫酸マグ
ネシウムを使用すると、真空下で濃縮する時に生成物の
分解を来たした）、真空下で濃縮すると、淡黄色のフォ
ームが得られた。この酸性フォームに、５０℃に加熱し
たｔ−ブタノール　１４０　ｍｌ　とｐ−トルエンスル
ホン酸（２００　ｍｇ、１．０５　ｍｍｏｌ　）を加え
、生成した溶液を５０℃で１６．５時間撹拌した。混合
物を濃炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌ及び水７５
ｍｌで希釈し、それからｔ−ブタノールを真空下で除去
した。水溶液を酢酸エチル３×１００　ｍｌで抽出し、
合一した酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で濃縮すると油が得られた。その油をシリカゲル（
６０−２００　メッシュ）８０　ｇ上でクロマトグラフ
ィーにかけ、約　０．１％酢酸を含む４０％、４５％、
５０％及び５５％酢酸エチル／　ヘキサン（２５０　ｍ
ｌ　　部分）で溶出することによって精製すると、酸　
［１Ｓ（１Ｓ）、２Ｒ，３ａＳ、８ａＲ］−２−ｔ−ブ
チルジフェニルシリロキシ−５−カルボキシメチル−１
−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロプ−２−
イン−３−イル）−８ａ−フェニルスルホニル−１、２
、３、３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロペント（ａ
）インデン（２０４　）１０３７　ｍｇ　（収率６６％
）が白色フォームとして得られた。
【００６０】−７８℃に冷やしたアンモニア２０　ｍｌ
　及びＴＨＦ５ｍｌの溶液に、金属リチウム（９９　ｍ
ｇ　、　１４．３　ｍｍｏｌ）を加えた。それからリチ
ウム溶液に、−７８℃に冷やしたｔ−ブタノール（０．
１７９　ｍｌ、１．９０　ｍｍｏｌ　）及びＴＨＦ８ｍ
ｌ溶液中スルホン（２０４　）（１０３５　ｍｇ　、　
１．３９　ｍｍｏｌ）を、カニューレを経て加えた。生
成した混合物を−７８℃で５分間撹拌し、それからイソ
プレン２．５　ｍｌの添加、それに続いて塩化アンモニ
ウム２ｇの添加によって鎮めた。混合物を放置して室温
まで温め、徐々にアンモニアを飛ばし、それから水２０
　ｍｌ　で希釈し、酢酸エチル３×２０ｍｌ　で抽出し
た。合一した酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、真空下で濃縮すると、粗油が得られた。粗油をシリカ
ゲル（６０−２００　メッシュ）約７０　ｇ上でクロマ
トグラフィーにかけ、約０．１　％酢酸を含む３０％、
４０％、及び５０％酢酸エチル／ヘキサン（２００　ｍ
ｌ部分）で溶出することによって精製すると、［１Ｓ（
１Ｓ）、２Ｒ、３ａＳ、８ａＲ］−２−ｔ−ブチルジフ
ェニルシリロキシ−５−カルボキシメチル−１−（１−
シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロプ−２−イン−３
−イル）−１、２、３、３ａ、８、８ａ−ヘキサヒドロ
シクロペント（ａ）インデン（２０５）７００　ｍｇが
黄色フォームとして得られた：ＴＨＦ５ｍｌ中シリルエ
ーテル（２０５　）（６２　ｍｇ　　０．１０２　ｍｍ
ｏｌ）の溶液に室温で粉末４オングストローム分子篩約
　５０　ｍｇとＴＢＡＦ（１．０Ｍ　　ＴＨＦ溶液　１
．０２　ｍｌ、１．０２　ｍｍｏｌ　）を加え。混合物
を　１６　時間撹拌し、それから５％塩化水素酸水溶液
１０　ｍｌ　で希釈し、酢酸エチル３×１０　ｍｌ　で
抽出した。合一した酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空下で濃縮すると淡黄色油が得られた。その
油をシリカゲル（６０−２００　メッシュ）約８ｇ上で
クロマトグラフィーにかけ、約　０．５％の酢酸を含む
　７０　％、９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するこ
とによって精製すると、スードインディナプロスト（２
００　）２６　ｍｇ　（収率６９％）が白色フォームと
して得られた。化合物（２００　）は下記の物理的特性
を有する：Ｒｆ　＝０．１５（９０／１０／０．１５　
　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ）；［α］Ｄ　＝＋
１６２　°、ｃ＝０．４３６　（ＭｅＯＨ）；　１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　７．１５　（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
８．０　、Ｈ６　又はＨ７　）、７．０２（ｂｓ，　２
Ｈ、Ｈ６　又はＨ７　、及びＨ４　）、４．１７（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝６．７　、Ｈ１’）、４．１４（ｑ、１Ｈ、
Ｊ＝８．６　、Ｈ２　）、３．６１（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣ
Ｈ２　ＣＯ２　）、３．５７（ｂｑ、１Ｈ、Ｈ３ａ）、
３．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．７、Ｊ＝８．４　、
Ｈ８　β）、２．９０（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．７、Ｈ
８　α）、２．７９（ｂｑ、１Ｈ、Ｈ８ａ）、２．６４
（ｍ、１Ｈ、Ｈ３　α）、２．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９
．５　、Ｈ１　）、１．９０−０．８２（ｍ、１２Ｈ、
Ｈ３　β及びｃ−ヘキシル）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３　）１７６．８　（ｅ　）、１４８．０　（ｅ　）
、１４０．３　（ｅ　）、１３２．２　（ｅ　）、１２
７．９　（ｏ　）、１２５．５　（ｏ　）、１２５．２
　（ｏ　）、８６．５（ｅ　）、８１．９（ｅ　）、７
８．２（ｏ）、６７．３（ｏ）、４６．９（ｏ　）、４
５．３（ｏ　）、４４．６（ｏ　）、４４．１（ｏ　）
、４０．９（ｅ　）、３９．３（ｅ）、３６．２（ｅ）
、２８．６（ｅ　）、２８．１（ｅ　）、２６．４（ｅ
　）、２５．９（ｅ　）；　　正確な質量（Ｃｌ、イソ
ブタン）；（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２　Ｏ）Ｃ２３Ｈ２７Ｏ３　ｋ
計算値３５１．１９６０、分析値　３５１．１９５５　
。
【００６１】実施例　　８ ［１Ｓ（１Ｓ）、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ］−５−カルボ
キシメチル−１−（ｃｉｓ−１−シクロヘキシルー１−
ヒドロキシプロプ−２−エン−３−イル）−２−ヒドロ
キシ−１、２、３、３ａ、８、８ａ−ヘキサヒドロシク
ロペント（ａ）インデン（２１０　）（一般名：Ｚ−ス
ードインデナプロスト；ｎ＝０、ｐ＝１、ｑ＝１、共有
結合ｂはアルファ配置、Ｋはヒドロキシ、Ｙはｃｉｓ−
ＣＨ＝ＣＨ−、Ｍ１　は水素、Ｍ２　はヒドロキシ、Ｌ
及びＪはこれらの基を架橋する炭素原子と共にＣ６　シ
クロアルキル基を形成し、Ｓ２　は−ＡＥＱであり、こ
こでＡは−ＣＨ２　−、Ｅは−（ＣＨ２　）ｒ　で、こ
こでｒは０、Ｑは−ＣＯＯＨ、そしてＳ１　及びＳ３　
は水素である）の合成。
【００６２】実施例７に記載のように製造したスードイ
ンデナプロスト（２００　）（１１５　ｍｇ、０．３１
３　ｍｍｏｌ　）を酢酸エチル１０　ｍｌ　中に入れ、
この溶液をブラウン水素添加器中で室温で水素１気圧下
で撹拌した。この溶液に、炭酸カルシウムに担持させ、
鉛で力価を軽減させたパラジウム触媒（１３３　ｍｇ、
０．０６３　ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を　２．
５時間撹拌し、その後セライト　　パッドを通して濾過
し、そのパッドを２５％メタノール／酢酸エチル混液３
×５ｍｌで洗った。濾液を真空下で濃縮すると粗油が得
られた。その油をシリカゲル（２３０　−１００　メッ
シュ）２０ｇ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ
、約　０．５％のメタノール及び０．２　％の酢酸を含
む５０％、それから７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出
することによって精製すると、純粋なＺ−スードインデ
ィナプロスト（２１０　）７８　ｍｇ　、及び純度＞９
５％（ＮＭＲ分析による）のＺ−スードインデナプロス
ト２８　ｍｇ　が白色粉末として得られた（合わせて９
２％の収率）。これを塩化メチレン及びヘキサンから再
結晶すると下記の特性をもつ白色粉末が得られた：Ｒｆ
　＝０．３　（９９：０．５　：０．２　ＥｔＯＡｃ／
メタノール／ＡｃＯＨ）；ｍｐ　１３８−９　℃；［α
］Ｄ　＝＋１２８　゜、ｃ＝０．１２３　（ＭｅＯＨ）
；１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）、７．１６（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．１、Ｈ６　又はＨ７　）、７．１０（ｓ、
１Ｈ、Ｈ４　）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１　、
Ｈ６　又はＨ７　）、５．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１
．１、Ｊ＝８．６　、Ｈ２　’）　、５．４４（ｂｔ、
１Ｈ、Ｈ３　’）、４．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７　
、Ｈ１’）、３．９２（ｂｑ、１Ｈ、Ｈ２　）、３．６
３（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２　ＣＯ２　）、３．６１（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．０、Ｊ＝７．５　、Ｈ３ａ）、３
．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８、Ｊ＝９．４　、Ｈ
８　β）、２．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８、Ｈ８　
α）、２．７０（ｍ、１Ｈ、Ｈ３　β）、２．５１（ｍ
、２Ｈ、Ｈ１　及びＨ８ａ）、１．８５（ｂｄ、１Ｈ、
Ｈ３　α）、１．７８−１．５５（ｍ、６Ｈ、ｃ−ヘキ
シル）、１．３５（ｍ、１Ｈ、ｃ−ヘキシル）、１．２
８−０．８４（ｍ、４Ｈ、ｃ−ヘキシル）；１３Ｃ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３　／ＣＤ３　ＣＯ２　Ｄ　　約　４０
　：１　）、１７７．５　（ｅ　）、１４８．６　（ｅ
　）、１４０．８　（ｅ　）、１３３．９　（ｏ　）、
１３３．７　（ｏ　）、１３１．９　（ｅ　）、１２７
．７　（ｏ　）、１２５．３　（ｏ　）、７７．８（ｏ
　）、７２．９（ｏ　）、５２，１（ｏ　）、４６．６
（ｏ　）、４５．４（ｏ　）、４３．９（ｏ　）、４０
．９（ｅ　）、４０．２（ｅ　）、３５．８（ｅ　）、
２８．８（ｅ　）、２８．５（ｅ　）、２６．３（ｅ　
）、２６．１（ｅ　）、２５．９（ｅ　）；正確な質量
（ＥＩ）：　（Ｍ＋　−Ｈ２　Ｏ）Ｃ２３Ｈ２８Ｏ３　
の計算値　３５２．２０３８、分析値　３５２．２０４
２　。
【００６３】実施例　　９ ［１Ｓ（１Ｒ）、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ］−５−カルボ
キシメチル−１−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキ
シプロプ−３−イル）−２−ヒドロキシ−１、２、３、
３ａ、８、８ａ−ヘキサヒドロシクロペント（ａ）イン
デン（２２０　）（一般名：スードインダナプロスト；
ｎ＝０、ｐ＝１、ｑ＝１、共有結合ｂはアルファ配置、
Ｋはヒドロキシ、Ｙは−ＣＨ２　ＣＨ２　−、Ｍ１　は
水素、Ｍ２　はヒドロキシ、Ｌ及びＪはこれらの基を架
橋する炭素原子と共にＣ６　シクロアルキル基を形成し
、Ｓ２　は−ＡＥＱであり、ここでＡは−ＣＨ２　−、
Ｅは−（ＣＨ２　）ｒ　で、ここでｒは０、Ｑは−ＣＯ
ＯＨ、そしてＳ１　及びＳ３　は水素である）の合成。
【００６４】実施例７に記載のように製造したスードイ
ンディナプロスト（２００　）（８１　ｍｇ、　０．２
２０　ｍｍｏｌ　）を酢酸エチル１０　ｍｌ　中に入れ
、この溶液をブラウン水素添加器中で室温で水素１気圧
下で撹拌した。この溶液に、５％パラジウムーアルミナ
触媒（４６．８　ｍｇ　、　０．０２２　ｍｍｏｌ　）
を加えた。この混合物を　４．７時間撹拌し、その後セ
ライト　　パッドを通して濾過し、そのパッドを２５％
メタノール／酢酸エチル混液３×５ｍｌで洗った。濾液
を真空下で濃縮すると粗油が得られた。その油をシリカ
ゲル（６０−２００　メッシュ）１０ｇ上でクロマトグ
ラフィーにかけ、０．５　％の酢酸を含む　６０　％、
７０％、及び８５％酢酸エチル／ヘキサン（１００　ｍ
ｌ部分）で溶出することによって精製した。この操作に
より、スードインダナプロスト（２２０　）４７　ｍｇ
　（６８％収率）が白色粉末として得られた。これを塩
化メチレン及びヘキサンから再結晶すると下記の物理的
特性をもつ白色粉末が得られた：Ｒｆ　＝０．３　（０
．２％酢酸を含む　７０　％　　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）；ｍｐ　１３５−６　℃、［α］Ｄ　＝＋６３．８°
、ｃ＝−．２０７（ＭｅＯＨ）；１　Ｈ−ＮＭＲ　　７
．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７　、Ｈ６　又はＨ７　）
、７．０７（ｓ、１Ｈ、Ｈ４　）、７．０５（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝７．７　、Ｈ６　又はＨ７　）、３．９７（ｂ、
３Ｈ、ＯＨ）、３．８２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．７　、Ｈ
２　）、３．５８（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２　ＣＯ２　）
、３．４９（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．５　、Ｈ３ａ）、３．
３５（ｍ、１Ｈ、Ｈ１’）、３．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ
＝１６．６、Ｊ＝９．０　、Ｈ　８β）、２．７６（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１６．７、Ｈ　８α）、２．５２（ｍ、１
Ｈ、Ｈ　３β）、２．４０（ｂｑ、１Ｈ、Ｈ８ａ）、１
．８６−０．９５（ｍ、１７Ｈ、Ｈ１　、Ｈ３ａ、Ｈ２
’、Ｈ３’及びｃ−ヘキシル）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３　／ＭｅＯＤ約４０：１）　　１４８．４　（ｅ
　）、１４０．９　（ｅ）、１３２．５　（ｅ　）、１
２７．４　（ｏ　）、１２５．２　（ｏ　）、１２４．
８　（ｏ　）、７８．６（ｏ　）、７６．５（ｏ　）、
５３．３（ｏ　）、４６．０（ｏ　）、４５．６（ｏ　
）、４３．５（ｏ　）、４０．９（ｅ　）、３７．８（
ｅ　）、３１．７（ｅ　）、２９．１（ｅ　）、２９．
０（ｅ　）、２７．８（ｅ　）、２６．４（ｅ　）、２
６．２（ｅ　）、２６．１（ｅ　）（注：酸からのカル
ボニルシグナルは、このシグナルの長い弛緩時間のため
に見られなかった）；正確な質量（ＣＩ、イソブタン）
；（Ｍ＋Ｈ）Ｃ２３Ｈ３３Ｏ４　の計算値３７３．２３
７９　、分析値　３７３．２３７２　。
【００６５】実施例１０ ［１Ｓ（１Ｓ）、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ］−５−［１−
カルボキシエト−２−イル）−１−（１−シクロヘキシ
ル−１−ヒドロキシプロプ−２−イン−３−イル）−２
−ヒドロキシ−１、２、３、３ａ、８、８ａ−ヘキサヒ
ドロシクロペント（ａ）インデン（３００　）（一般名
：ホモスードインディナプロスト；ｎ＝０、ｐ＝１、ｑ
＝１、共有結合ｂはアルファ配置、Ｋはヒドロキシ、Ｙ
は−ＣＨ２　ＣＨ２　−、Ｍ１　は水素、Ｍ２　は水素
、Ｌ及びＪはこれらの基を架橋する炭素原子と共にＣ６
　シクロアルキル基を形成し、Ｓ２　は−ＡＥＱであり
、ここでＡは−ＣＨ２−、Ｅは−（ＣＨ２　）ｒ　で、
ここでｒは１、Ｑは−ＣＯＯＨ、そしてＳ１　及びＳ３
　は水素である）の合成。
【００６６】実施例７に既述した方法で作ったアルコー
ル（２０２　）（４．１６０　ｇ，　５．１０　ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン　９０　ｍｌに溶解した溶液を水浴
上で室温で撹拌し、この溶液に塩化メタンスルホニル（
１．５８　ｍｌ　、　２０．４　ｍｍｏｌ）を、次いで
ジイソプロピルエチルアミン（４．００　ｍｌ　、　２
２．９　ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を周囲温度
で１５分間撹拌し、それから５％塩化水素酸水溶液２×
１００　ｍｌ及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１００
　ｍｌで洗った。塩化メチレン層を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空下で濃縮すると、メシレートがフォームと
して得られた。アセトン　１１０　ｍｌ　中メシレート
溶液に、ヨウ化ナトリウム（３４．４　ｇ、２２９．４
　ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で１６時間
撹拌した、橙色混合物を真空下で濃縮し、それから水２
００　ｍｌで希釈した。その水溶液を塩化メチレン２×
１２０　ｍｌで抽出し、合一した塩化メチレン抽出液を
重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液２００　ｍｌ及びブライ
ン２００　ｍｌで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で濃縮するとヨウ化物を含む遊離−及び保護された
プロパルギルアルコールの混合物が得られた。この混合
物を塩化メチレン　７５　ｍｌ及びメタノール７５　ｍ
ｌ　に溶解した溶液を室温で撹拌し、これに少量のｐ−
トルエンスルホン酸結晶を加え、生成した溶液を周囲温
度で２．２５時間撹拌した。その混合物を水１００　ｍ
ｌ及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１５０　ｍｌで希
釈し、塩化メチレン２×７５　ｍｌ　で抽出した。合一
した塩化メチレン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
下で濃縮すると橙色の油が得られた。これはそれ以上の
精製は行われなかった。
【００６７】この油（４．６５　ｇ、５．５２ｍｍｏｌ
）を５０℃に加熱したＤＭＳＯ　８０　ｍｌに加え、こ
れにシアン化ナトリウム（１．０８２　ｇ　、２２．１
　ｍｍｏｌ　）を加えた。生成した橙色の溶液を、５０
℃で２０分間撹拌した。混合物をブライン２５０　ｍｌ
で希釈し、酢酸エチル３×１００　ｍｌで抽出した。合
一した酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
下で濃縮すると暗橙色油が得られた。その油をシリカゲ
ル（６０−２００　メッシュ）２００ｇ上でクロマトグ
ラフィーにかけ、２０％、２５％、３０％、３５％、及
び４５％酢酸エチル／ヘキサン（５００　ｍｌ部分）で
溶出することによって精製すると、ニトリル［１Ｓ（１
Ｓ）、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ］−２−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリロキシ−（１−シアノエト−２−イル）−１−
（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロプー２−イ
ン−３−イル）−８ａ−フェニルスルホニル−、２、３
、３ａ、８、３ａ−ヘキサヒドロシクロペント（ａ）イ
ンデン（３０１　）３．８３７　ｇ　（９４％収率）が
淡黄色フォームとして得られた。
【００６８】エタノール２５　ｍｌ　中スルホン（３０
１　）（３５６　ｍｇ，　０．４８０　ｍｍｏｌ）の溶
液に、二塩基性リン酸ナトリウム（３４１　ｍｇ、２．
４０　ｍｍｏｌ　）を加え、それから６％ナトリウムア
マルガム（１．８４２　ｇ　、　４．８０　ｍｍｏｌ）
を加えた。生成した不均質混合物を７０℃で１．３　時
間撹拌し、それから室温にまで冷やし、塩化アンモニウ
ム飽和水溶液約　２０　ｍｌを徐々に添加することによ
って鎮めた。その混合物を塩化メチレン２×２５　ｍｌ
　で抽出し、合一した塩化メチレン層を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液４０　ｍｌ　で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空下で濃縮すると黒っぽい油が得られた。その
油をシリカゲル（６０−２００　メッシュ）２０ｇ上で
クロマトグラフィーにかけ、　１０％、１５％、及び２
０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによって精製
すると、ニトリル［１Ｓ（１Ｓ）、２Ｒ、３ａＳ、８ａ
Ｓ］−２−ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ−５−（１
−シアノエト−２−イル）−１−（１−シクロヘキシル
−１−ヒドロキシプロプ−２−イン−３−イル）−１、
２、３、３ａ、８、８ａ−ヘキサヒドロシクロペント（
ａ）インデン（３０２　）１６５　ｍｇ（５７％収率）
が非常に白っぽい黄色フォームとして得られた。
【００６９】ＴＨＦ１５　ｍｌ　中シリルエーテル（３
０２）　（１６５　ｍｇ、０．２７５　ｍｍｏｌ）溶液
を室温で粉末４オングストローム分子篩約　１００　ｍ
ｇ　と共に撹拌し、これにＴＢＡＦ（１．０　ＭＴＨＦ
溶液　２．７５　ｍｌ）を加えた。淡黄色溶液を４０℃
で１５時間撹拌し、それから硫酸水素ナトリウム飽和水
溶液　２０　ｍｌで希釈し、酢酸エチル２×２０　ｍｌ
　で抽出した。 合一した酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で濃縮すると粘稠な黒っぽい油が得られた。その油
をシリカゲル（６０−２００　メッシュ）１０ｇ上でク
ロマトグラフィーにかけ、５５％、６５％、及び７５％
酢酸エチル／ヘキサン（１００　ｍｌ　部分）で溶出す
ることによって精製すると、ニトリル［１Ｓ（１Ｓ）、
２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ］−５−（１−シアノエト−２−
イル）−１−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプ
ロプ−２−イン−３−イル）−５−ヒドロキシ−１、２
、３、３ａ、８、８ａ−ヘキサヒドロシクロペント（ａ
）インデン（３０３　）８０　ｍｇ　（８０％収率）が
明橙色フォームとして得られた。
【００７０】メタノール　４０　ｍｌ及び　２５　％水
酸化ナトリウム水溶液（ｗ／ｗ）４０　ｍｌ　中ニトリ
ル（３０３）（６７５　ｍｇ、１．８６　ｍｍｏｌ　）
溶液を油浴で　９０　℃で５時間加熱した。混合物を室
温までさまし、それから濃塩酸水溶液の添加によってｐ
Ｈ約２まで酸性にした。その混合物を酢酸エチル３×５
０　ｍｌ　で抽出し、合一した酢酸エチル層を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空下で濃縮すると油が得られた。 その油をシリカゲル（２３０　−４００　メッシュ）約
５０ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、１％メタノール
と約０．２　％の酢酸とを含む　７５　％、その後　８
５　％の酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶出することによ
って一部精製した。一部精製した油をその後シリカゲル
（２３０　−１００　メッシュ）　約　５０ｇ上でクロ
マトグラフィーにかけ、約０．２　％酢酸を含む５：５
：９０　　ＴＨＦ／メタノール／クロロホルム混液で溶
出することによって精製すると粗油が得られた。その固
体をクロロホルム及びヘキサンから再結晶すると、非常
に淡い黄色の化合物（３００　）６１０　ｍｇ（収率８
６％）が得られた。その固体の一部を二度目に再結晶す
ると白色結晶が得られた。化合物（３００　）は下記の
物理特性をもつことが判明した：　Ｒｆ　＝０．１　（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／メタノール、　６７　：３０：
３）、ｍｐ　１１４−６　℃；［α］Ｄ　＝＋１４３　
°、ｃ＝１．１２（ＭｅＯＨ）；１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３　）　７．９７　（ｂ、３Ｈ、ＣＯ２　Ｈ、ＯＨ
）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０　、Ｈ６　又はＨ
７　）、６．９９（ｂｓ、２Ｈ、Ｈ６　又はＨ７　、及
びＨ４　）、　４．１５　（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５　、
Ｈ１’）、４．１２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝９．０　、Ｈ２　
）、３．５２（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１５．２、Ｊ　＝
８．５　、Ｈ３ａ）、３．１３（ｄｄ，　１Ｈ、Ｊ＝１
６．６、Ｊ＝８．６　、Ｈ　８β）、２．９１（ｔ、２
Ｈ、Ｊ＝７．４　、Ｈ２”）、２．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝１６．６、Ｈ　８α）、２．７５（ｄｄ，　１Ｈ、Ｊ
＝１８．０、Ｊ＝９．１　、Ｈ８ａ）、２．６４（ｍ、
３Ｈ、Ｊ＝７．９　、Ｈ１”及びＨ３　β）、２．２８
（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．５　、Ｈ１　）、１．８５−０．
９５（ｍ、１２Ｈ、Ｈ３　β及びｃ−ヘキシル）；１３
Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　／ＣＤ３　ＣＯ２　Ｄ約１５
：１）１７７．３　（ｅ　）、１４７．８　（ｅ　）、
１３９．２　（ｅ　）、１３９．１　（ｅ　）、１２６
．８　（ｏ　）、１２５．１　（ｏ　）、１２４．４　
（ｏ　）、８６．６（ｅ　）、　８１．８（ｅ　）、７
８．２（ｏ　）、６７．２（ｏ　）、　４６．９　（ｏ
）、　４５．３　（ｏ　）、４４．８（ｏ　）、４４．
１（ｏ　）、３９．３（ｅ　）、３６．０（ｅ）、３５
．９（ｅ　）、　３０．５　（ｅ　）、２８．６（ｅ　
）、２８．１（ｅ　）、２６．４（ｅ　）、２５．９（
ｅ　）；正確な質量（ＥＩ）；（Ｍ＋　−Ｈ２　Ｏ）Ｃ
２４Ｈ２８Ｏ３　　　３６４．２０３８、分析値　３６
４．２０３１　。
【００７１】実施例１１ ［１Ｓ（１Ｓ）、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ］−５−（１−
カルボキシエト−２−イル）−１−（　ｃｉｓ−１−シ
クロヘキシル−１−ヒドロキシプロプー２−エン−３−
イル）−２−ヒドロキシ−１、２、３、３ａ、８、８ａ
−ヘキサヒドロシクロペント（ａ）インデン（３１０　
）（一般名：Ｚ−ホモスードインデナプロスト；ｎ＝０
、ｐ＝１、ｑ＝１、共有結合ｂはアルファ配置、Ｋはヒ
ドロキシ、Ｙはｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｍ１　は水素、
Ｍ２はヒドロキシ、Ｌ及びＪはこれらの基を架橋する炭
素原子と共にＣ６　シクロアルキル基を形成し、Ｓ２　
は−ＡＥＱであり、ここでＡは−ＣＨ２　−、Ｅは−（
ＣＨ２　）ｒ　で、ここでｒは１、Ｑは−ＣＯＯＨ、そ
してＳ１　及びＳ３　は水素である）の合成。
【００７２】実施例　１０　に記載のように製造したホ
モスードインデナプロスト（３００　）（１１０　ｍｇ
、　０．２８８　ｍｍｏｌ　）を酢酸エチル　１０　ｍ
ｌ中に入れ、この溶液をブラウン水素添加器中で室温で
水素１気圧下で撹拌した。この溶液に、炭酸カルシウム
に担持させ、鉛で力価を軽減させたパラジウム触媒（１
３３　ｍｇ，　０．０６３　ｍｍｏｌ）を加えた。この
混合物を１．５　時間撹拌し、その後セライト　　パッ
ドを通して濾過し、そのパッドを、２５％メタノール／
酢酸エチル混液　　３×５　　ｍｌで洗った。濾液を真
空下で濃縮すると粗油が得られた。その油をシリカゲル
（２３０　−１００　メッシュ）２０ｇ上でフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、約　０．５％のメタノール
及び　０．２％の酢酸を含む５０％、それから７５％の
酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによって精製する
と純粋なＺ−ホモスードインデナプロスト（３１０　）
７８　ｍｇ　及び純度＞９５％（ＮＭＲ分析による）の
Ｚ−ホモスードインデナプロスト２８　ｍｇ　が白色粉
末として得られた（合わせた収率９２％）。これを、粗
固体の最初の溶解を助けるために数滴のメタノールを加
えたクロロホルム及びヘキサン混液で再結晶した。この
処理により、Ｚ−ホモスードインデナプロスト（３１０
　）が白色粉末として得られた。化合物（３１０　）は
下記の物理特性をもつことがわかった：Ｒｆ　＝０．１
　（９０：５：５　　クロロホルム／ＴＨＦ／メタノー
ル）、ｍｐ　１７３−４　℃；［α］Ｄ　＝＋１０１、
ｃ　＝０．１８０　（ＭｅＯＨ）；１　Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３　）　７．１２　（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１　、
Ｈ６　又はＨ７　）、７．０２（ｓ、１Ｈ、Ｈ４　）、
７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、Ｈ６　又はＨ７）、
５．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．１、Ｊ＝８．５　、
Ｈ２’）、５．４４（ｂｔ、１Ｈ、Ｈ３’）、４．０４
（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７　、Ｈ１’）、３．９３（ｑ、
１Ｈ、Ｊ＝９．０、Ｈ２　）、３．５４（ｄｄ，　１Ｈ
、Ｊ＝１５．１、Ｊ＝７．７　、Ｈ３ａ）、３．０４（
ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．６、Ｊ＝７．３　、Ｈ８　β）
、２．９３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７　、Ｈ１　”及びＨ
３　β）、２．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．９、Ｈ８　
α）、２．６９（ｍ、３Ｈ、Ｊ＝７．７　、Ｈ２　”）
、２．５０（ｍ、２Ｈ、Ｈ１　及びＨ８ａ）、１．８６
　（ｂｄ、１Ｈ、Ｈ３　α）　、１．８２−１．５７（
ｍ、６Ｈ、ｃ−ヘキシル）、１．３６（ｍ、１Ｈ、ｃ−
ヘキシル）；１．２５−０．８１（ｍ、４Ｈ、ｃ−ヘキ
シル）；１３Ｃ−ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ３　／ＣＤ３　
ＣＯ２　Ｄ　　約２０：１）　１７７．４（ｅ）、１４
８．４　（ｅ）、１３９．７　（ｅ）、１３８．９　（
ｅ）、１３３．７　（ｏ）、１２６．６　（ｏ）、１２
５．１　（ｏ）、１２４．３　（ｏ）、７７．８（ｏ）
、７２．９（ｏ）、５２．１（ｏ）、４６．６（ｏ）、
４５．４（ｏ）、４３．９（ｏ）、４０．２（ｅ）、３
５．８（ｅ）、３５．７（ｅ）、３０．４（ｅ）、２８
．８（ｅ）、２８．５（ｅ）、２６．３（ｅ）、２６．
０（ｅ）、２５．９　（ｅ）；正確な質量（ＣＩ、イソ
ブタン）；（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２　Ｏ）Ｃ２４Ｈ３１Ｏ３　　
　計算値３６７．２２７３、分析値　　３６７．２２５
４。
【００７３】実施例１２ ［１Ｓ（１Ｒ）、２Ｒ、３ａＳ、８ａＳ］−５−（１−
カルボキシエト−２−イル）−１−（　１−シクロヘキ
シルー１−ヒドロキシプロプ−３−イル）−２−ヒドロ
キシ−１、２、３、３ａ、８、８ａ−ヘキサヒドロシク
ロペント（ａ）インデン（３１０　）（一般名：ホモス
ードインダナプロスト；ｎ＝０、ｐ＝１、ｑ＝１、共有
結合ｂはアルファ配置、Ｋはヒドロキシ、Ｙは−ＣＨ２
　ＣＨ２　−、Ｍ１　は水素、Ｍ２　はヒドロキシ、Ｌ
及びＪはこれらの基を架橋する炭素原子と共にＣ６　シ
クロアルキル基を形成し、Ｓ２　は−ＡＥＱであり、こ
こでＡは−ＣＨ２−、Ｅは−（ＣＨ２　）ｒ　で、ここ
でｒは１、Ｑは−ＣＯＯＨ、そしてＳ１　及びＳ３　は
水素である）の合成。
【００７４】実施例１０に記載のように製造したホモス
ードインディナプロスト（３００）（１４５ｍｇ，　０
．３８０　ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０　ｍｌ　中に入
れ、この溶液をブラウン水素添加器中で室温で水素１気
圧下で撹拌した。この溶液に、５％パラジウム−アルミ
ナ触媒（４６．８　ｍｇ，　０．０２２　ｍｍｏｌ　）
を加えた。この混合物を４．７　時間撹拌し、その後セ
ライト　　パッドを通して濾過し、そのパッドを２５％
メタノール／酢酸エチル混液３×５ｍｌで洗った。濾液
を真空下で濃縮すると粗油が得られた。その油をシリカ
ゲル（６０−２００　メッシュ）２０ｇ上でクロマトグ
ラフィーにかけ、０．５　％メタノールと０．２　％酢
酸とを含む　５０　％及び　７５　％酢酸エチル／ヘキ
サン（１００　ｍｌ　部分）で溶出することによって精
製し、その後その粗油をクロロホルム及びヘキサンから
再結晶した。この操作により、ホモスードインダナプロ
スト（３２０　）１１０　ｍｇ（７５％収率）が白色粉
末として得られた：Ｒｆ　＝０．１５（９０：５：５：
０．２　クロロホルム／ＴＨＦ／メタノール／ＡｃＯＨ
）；ｍｐ　１７１−２　℃；［α］Ｄ　＝＋１１３　、
ｃ＝０．３２０　（ＭｅＯＨ）；１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３　／ＣＤ３　ＣＯ２　Ｄ　　約３：１）　７．０
９　（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５　、Ｈ６　又はＨ７　）、
７．０１（ｓ、１Ｈ、Ｈ４　）、６．９９（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝７．５　、Ｈ６　又はＨ７　）、３．９０（ｑ、１
Ｈ、Ｊ＝８．５　、Ｈ２　）、３．４９（ｑ、１Ｈ、Ｊ
＝８．４　、Ｈ３ａ）、３．４２（ｍ、１Ｈ、Ｈ１　´
）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．６、Ｊ＝９．０
　、Ｈ８　β）、２．９２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８　、
Ｈ２”）、２．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．６、Ｈ８　
α）、２．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８　、Ｈ１”）、
２．６０（ｍ、１Ｈ、Ｈ３　β）、２．４４（ｂｑ、１
Ｈ、Ｈ８ａ）、１．９０−０．９７（ｍ、１７Ｈ、Ｈ１
　、Ｈ３　α、Ｈ２’、Ｈ３’、及びｃ−ヘキシル）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　／ＣＤ３　ＣＯ２　Ｄ　
　約３：１）、　１７８．７（ｅ）、１４８．０　（ｅ
）、１３９．９　（ｅ）、１３８．６　（ｅ）、１２６
．３　（ｏ）、１２４．７　（ｏ）、１２４．０　（ｏ
）、７８．５（ｏ）、７６．７（ｏ）、　５２．８　（
ｏ）、４５．７（ｏ）、４５．４（ｏ）、４３．０（ｏ
）、４０．５（ｅ）、３７．６（ｅ）、３５．６（ｅ）
、３１．１（ｅ）、３０．２（ｅ）、２８．９（ｅ）、
２８．４（ｅ）、２７．５（ｅ）、２６．２（ｅ）、２
６．０４　（ｅ）、２５．９７　（ｅ）、２５．８９　
（ｅ）；正確な質量（ＥＩ）；（Ｍ＋　）Ｃ２４Ｈ３４
Ｏ４　の計算値　３８６．２４５７　、分析値　３８６
．２４５６　。
【００７５】実施例１３ ［２Ｒ、３Ｒ（１Ｒ）、３ａＳ］−７−カルボキシメト
キシ−３−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロ
プ−３−イル）−２−ヒドロキシ−２、３、３ａ、４、
５、９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ（ｅ）インデン
（５２０　）（一般名：テトララナプロスト；ｎ＝１　
、ｐ＝１、ｑ＝２、共有結合ｂはアルファ配置、Ｋはヒ
ドロキシ、Ｙはｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｍ１　は水素、
Ｍ２　は水素、Ｌ及びＪはこれらの基を架橋する炭素原
子と共にＣ６　シクロアルキル基を形成し、Ｓ３　は−
ＡＥＱであり、ここでＡは−Ｏ−、Ｅは−（ＣＨ２　）
ｒ　で、ここでｒは１、Ｑは−ＣＯＯＨ、そしてＳ１　
及びＳ２　は水素である）の合成。
【００７６】塩化メチレン７５０　ｍｌ中、市販フェネ
チルアルコール（５０１）　（５９．０　ｇ、２５５２
．２　ｍｍｏｌ　）の溶液を０℃に冷却した。ジイソプ
ロピルエチルアミン（６６．７　ｍｌ　、　３８３．１
　　ｍｍｏｌ）を一度に加え、その後１５分間にわたっ
てクロロメチルメチルエーテル（２９．１　ｍｌ　、　
３８３．１　ｍｍｏｌ　）を滴下すると、若干の発煙が
起きた。反応物を２１時間撹拌し、その間に室温まで温
められた。反応物に水１０　ｍｌ　を加えて過剰のクロ
ロメチルメチルエーテルを鎮め、塩化メチレン２５０　
ｍｌで反応物を希釈した。溶液を臭素化し、２×５００
　ｍｌの５％ＨＣｌ水溶液、及びブライン５００　ｍｌ
で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮する
と粗油が得られた。その油をシリカゲル（６０−２００
　メッシュ）　約１２００　ｇ上でクロマトグラフィー
にかけ、１２％，２０％，及び２５％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出すると、アレン２−（２−ブロモ−５−メト
キシフェニル）−１−メトキシメトキシエタン（５０３
　）５４．５４　ｇ　（収率７８％）が透明な、ほとん
ど無色の油として得られた。
【００７７】−７８℃に冷やしたＴＨＦ８０　ｍｌ　中
、アレン（５０３　）（６．７７　ｇ、２４．６　ｍｍ
ｏｌ　）の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．６　Ｍ　
ペンタン溶液　２９．４　ｍｌ、４７．１　ｍｍｏｌ　
）を加えると、橙色溶液が生成した。これを−７８℃で
４０分間撹拌し、それからカニューレを経てアセチレン
銅溶液に移した；アセチレン銅溶液は、臭化銅［ｌ］ジ
メチルスルホキシド錯化合物の　０．６　Ｍ（２３．５
　ｍｍｏｌ）ＴＨＦ／ジイソプロピルスルフィド溶液と
、ＴＨＦ中３−メトキシ−３−メチルブチレン（ここに
ｎ−ブチルリチウムも加えられた）混合物から生成した
アセチレンアニオンとの混合物から形成された。この溶
液に、実施例２で既述したアンモニウム塩（１６）（１
３．００　ｇ，　２１．４　　ｍｍｏｌ　）を加えた。 その溶液を−７８℃で５０分間撹拌し、塩化アンモニウ
ム飽和水溶液　３００　ｍｌ　の添加によって鎮めた。 この混合物を室温まで温め、塩化メチレン２×２５０　
ｍｌで抽出した。合一した有機層を１：１塩化アンモニ
ウム飽和水溶液／濃水酸化アンモニウム溶液　４００　
ｍｌ　及び塩化アンモニウム飽和水溶液　４００　ｍｌ
で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下
で濃縮して、橙色の油を得た。その油を、シリカゲル（
６０−２００　メッシュ）約　５００ｇ上でクロマトグ
ラフィーにかけ、　２０　％、２５％、３０％及び３５
％酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると、生成物（１Ｒ、
４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ−１−［
４−メトキシ−２−（２−メトキシメトキシエチル）−
１−フェニル］−２−フェニルスルホニル−シクロペン
ト−２−エン（５０４　）１１．０５　ｇ　（７９％収
率）が黒っぽい油として得られた。
【００７８】触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．２
８４　ｇ　、　１．５　ｍｍｏｌ　）を含む、イソプロ
ピルアルコール　５００　ｍｌ　中ＭＯＭアセタール（
５０４　）（８．１５　ｇ、１２．４　ｍｍｏｌ）溶液
を１８時間還流下で加熱した。その後溶液を４時間にわ
たり室温にまで放冷した。混合物を真空下で濃縮すると
橙色の油が得られ、それを塩化メチレン　５００　ｍｌ
に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液　４００　ｍ
ｌ　で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮
すると、アルコール（１Ｒ、４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジ
フェニルシリロキシ−１−［２−（ヒドロキシエチル）
−４−メトキシ−１−フェニル］−２−フェニルスルホ
ニル−シクロペント−２−エン（５０５　）７．１０　
ｇ（９５％収率）が黄色／橙色フォームとして得られた
。
【００７９】塩化メチレン２５　ｍｌ　中トリフェニル
ホスフィン（０．９７９　ｇ　、　３．７３　ｍｍｏｌ
）　溶液を室温で撹拌し、これにＮＣＳ（０．５１７　
ｇ　、　３．８８　ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１０
分間０℃に冷やした。その混合物をＴＬＣによって検査
し、溶液中に未反応のトリフェニルホスフィンが存在し
ないことを確認した（若干の場合にはすべてのトリフェ
ニルホスフィンが反応するまでさらにＮＣＳを追加した
）。０℃に冷やした塩化メチレン５０　ｍｌ　中アルコ
ール（５０５）　（１．７５７　ｇ　　２．８７　ｍｍ
ｏｌ）溶液をカニューレを経て塩素化試薬に加えると、
紫色の溶液を生成した。それを０℃で９０分間撹拌し、
それから水７５　ｍｌ　で鎮めた。塩化メチレン層を除
去し、水層を塩化メチレン７５　ｍｌ　で抽出した。合
一した塩化メチレン層をブライン　１５０　ｍｌ　で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮すると紫
色の油が得られた。その油をシリカゲル（６０−２００
　メッシュ）８０ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、　
１０　％、１５％、及び２０％酢酸エチル／ヘキサンで
溶出すると、塩化物（１Ｒ、４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジ
フェニルシリロキシ−１−［２−（２−クロロエチル）
−４−メトキシ−１−フェニル］−２−フェニルスルホ
ニルシクロペント−２−エン（５０６）１．６００　ｇ
　（８７％収率）が非常に淡い黄色の固体粉末として得
られた。
【００８０】エーテル１３０　ｍｌ中アセチレン（１９
）（３．６８０　ｇ　、　１６．５　ｍｍｏｌ）溶液を
１４℃に冷やした。ｎ−ブチルリチウム（１．８　Ｍ　
ヘキサン溶液　９．１６　ｍｌ、１６．５　ｍｍｏｌ　
）をそのアセチレン溶液に滴下すると黄色の混合物が生
成し、それを１０分間撹拌してから、ＨＭＰＡ　３．９
０　ｍｌを加えた。そのアニオン溶液を　１０　分間以
上　１４　℃で撹拌し、それからカニューレを経て、１
４℃に冷やしたエーテル　１３０　ｍｌ　中、塩化物（
５０６　）（５．２７４　ｇ　、　８．２４　ｍｍｏｌ
）の溶液に移した。暗橙色反応混合物を　１４　℃水浴
中で、４分間以上撹拌した。その後塩化アンモニウム飽
和水溶液　２５０ｍｌの添加によって反応を鎮めた。エ
ーテル層を除去し、水層をエーテル１００　ｍｌで抽出
した。合一したエーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、真空下で濃縮すると黒っぽい油が得られた。その油を
シリカゲル（６０−２００　メッシュ）約３００　ｇ上
でクロマトグラフィーにかけ、　１０　％、１５％、２
５％及び３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると、環
状生成物（５０７）６．４６　ｇ（９５％）が黄色フォ
ームとして得られた。
【００８１】無水エタノール１０００　ｍｌ　中、スル
ホン（５０７　）（６．４６　ｇ，７．８２　ｍｍｏｌ
　）溶液を、二塩基性リン酸ナトリウム（５．５５　ｇ
，　３９．１　ｍｍｏｌ　）と共に撹拌した。６％ナト
リウムアマルガム（３０．０　ｇ，７８．２　ｍｍｏｌ
　）をエタノール溶液に加え、生成した黄色混合物を５
時間還流加熱し、それから１時間室温にまで冷やした。 混合物を０℃にまで冷やし、塩化アンモニウム飽和水溶
液５００　ｍｌ　をゆっくり加え、混合物を１２時間放
置して室温まで温めた。二相性混合物を１×８００　ｍ
ｌ及び１×３５０　ｍｌの塩化メチレンで抽出し、合一
した抽出液を真空下で濃縮し、水１００　ｍｌ、塩化ア
ンモニウム飽和水溶液　３００　ｍｌ　及び塩化メチレ
ン　５００　ｍｌ　で希釈した。塩化メチレン層を除去
し、水層を塩化メチレン１００　ｍｌで抽出した。合一
した塩化メチレン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
下で濃縮すると、橙色の油が得られた；橙色油をクロロ
ホルム　８０　ｍｌ、メタノール　５５０　ｍｌ　及び
水２ｍｌに溶解した。トルエンスルホン酸（０．２９７
　ｇ　　１．５６　ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を　１
０８時間加熱して還流せしめた。その間にその色は暗褐
色になった。混合物を１２時間かけて周囲温度にまでさ
まし、それから塩化メチレン７５０　ｍｌで希釈し、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液７５０　ｍｌで洗った。炭
酸水素水溶液層を塩化メチレン２５０　ｍｌで抽出し、
合一した塩化メチレン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空下で濃縮すると黒っぽい油が得られた。その油をシ
リカゲル（６０−２００　メッシュ）約　３００ｇ上で
クロマトグラフィーにかけ、　１５　％、２２％、３０
％、４０％、５０％及び６０％（５００　ｍｌ部分）酢
酸エチル／ヘキサンで溶出すると、ジオール［２Ｒ、３
Ｓ、（１Ｓ）３ａＳ、９ｂＳ］−３−（１−シクロヘキ
シル−１−ヒドロキシプロプ−２−イン−３−イル）−
２−ヒドロキシ−７−メトキシ−２、３、３ａ、４、５
、９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ（ｅ）インデン（
５０８）　１．８０　ｇ　（脱スルホニル化／脱保護段
階で９５％収率）が白色固体として得られた。ジオール
（５０８　）は普通はこれ以上精製せずに用いられたが
、エーテル／ヘキサンから再結晶して白色針状結晶とす
ることもできる。
【００８２】ＴＨＦ９５　ｍｌ　中、アリルメチルエー
テル（５０８　）（１．３１　ｇ、３．７３　ｍｍｏｌ
　）溶液に、注射器によってリチウム　　ジフェニルホ
スフィド（０．４７　Ｍ　　ＴＨＦ溶液　９５．２　ｍ
ｌ、４４．８ｍｍｏｌ）を加えると、赤色溶液が生成す
る。それを還流加熱し、２８時間撹拌した。（リチウム
　　ジフェニルホスフィドはクロロジフェニルホスフィ
ン（１等量）を過剰リチウム　　ワイヤ（４等量）のＴ
ＨＦ溶液に室温で加え、生成した深赤色溶液を３６時間
室温で撹拌することによって作られた。その後その溶液
をアルゴン下冷凍庫（−２０℃）に保存した；６カ月ま
では活性の低下はもしあったとしても少しである。）混
合物を室温まで冷やし、それから５％塩酸水溶液約２０
０　ｍｌをゆっくり添加することによって鎮めた。酸と
共に１２時間撹拌後、混合物を約１００　ｍｌのブライ
ンで希釈し、酢酸エチル３×２００　ｍｌで抽出した。 酢酸エチル層を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で濃縮すると重い黄色油が得られた。その油をシリ
カゲル（６０−２００　メッシュ）３００　ｇ上でクロ
マトグラフィーにかけ、　３５　％、４０％、４５％、
５０％、５５％及び６０％酢酸エチル／ヘキサン（５０
０ｍｌ部分）で溶出すると、フェノール性ジオール［２
Ｒ、３Ｓ（１Ｓ）、３ａＳ、９ｂＳ］−３−（１−シク
ロヘキシル−１−ヒドロキシプロプ−２−イン−３−イ
ル）−２、７−ジヒドロキシ−２、３、３ａ、４、５、
９ｂ−ヘキサヒドロー１Ｈ−ベンズ（ｅ）インデン（５
０９）　１．２１　ｇ　（収率　９５　％）が白色フォ
ームとして得られた。
【００８３】無水エタノール５０ｍｌ中プロパルギルア
ルコール（５０９）（２４１　ｍｇ、０．７０９　ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（３７６　ｍｇ、
３．５４　ｍｍｏｌ　）及び５％白金−炭素触媒（１．
３８　ｇ、０．３５４　ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
ブラウン水素添加器中水素１気圧下で、周囲温度で４．
５時間撹拌した。混合物を濾過し（重力）、ケークを２
×３０　ｍｌ　の無水エタノールで洗った。合一した濾
液を真空中で濃縮すると、（５１０）が粘稠な油として
得られた。ジオールフェノール（５１０　）は非常に安
定な化合物ではないことに注意しなければならない、そ
して直ちに次の段階に進むのが最善である。その油はさ
らに精製することなく用いられた。
【００８４】前記の操作によって得られたフェノール（
５１０　）をクロロアセトニトリル１５ｍｌに溶かした
溶液に、炭酸セシウム（５０８　ｍｇ、１．５６　ｍｍ
ｏｌ　）を加え、混合物を室温で　１．７５　時間撹拌
した。混合物をエーテル　２０　ｍｌで希釈し、２ｃｍ
のセライトパッドを通して濾過した。 パッドを３×２５　ｍｌ　の酢酸エチルで洗い、合一し
た濾液を真空中で濃縮すると、暗橙色の油が得られた。 その油をシリカゲル（６０−２００　メッシュ）約３５
　ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、１５％、３０％、
５０％のＴＨＦ／塩化メチレン（２００　ｍｌ部分）で
溶出すると、ニトリル［２Ｒ、３Ｒ（１Ｒ）、９ｂＳ］
−７−カルボキシメトキシ−３−（１−シクロヘキシル
−１−ヒドロキシプロプ−３−イル）−２−ヒドロキシ
−２、３、３ａ、４、５、９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ベンズ（ｅ）インデン（５１１　）１７１　ｍｇ（２段
階で収率６３％）が非常に淡い黄色の固体として得られ
た。
【００８５】メタノール　１５　ｍｌ及び　２５　％（
ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液　１５　ｍｌ中ニトリ
ル（５１１　）（２４５　ｍｇ、０．６４０　ｍｍｏｌ
）の溶液を１２時間加熱還流せしめた。その溶液を０℃
に冷やし、５０％濃塩化水素酸水溶液／水混液の添加に
よって徐々にｐＨ約２まで（国際ｐＨ紙によって試験）
酸性にした。混合物をそれからエーテル３×６０　ｍｌ
　で抽出した。エーテルの代わりに酢酸エチルを使用す
ると、酢酸エチルを真空下で除去するときに、多分痕跡
量存在する酢酸のために、生成物は完全に破壊される。 合一したエーテル層を真空下で濃縮すると粘稠な油が得
られた。この油は比較的不安定で、直ちに精製しなけれ
ばならなかった。その油の精製は、その油を直径４ｃｍ
×長さ１０ｃｍのシリカゲル（６０　−２００　メッシ
ュ）　カラム上に置き、上部Ｒｆ　不純物が除去される
まで酢酸エチルで速やかに溶出することによって行われ
た。カラムをその後１５％、２５％、及び５０％メタノ
ール／酢酸エチルで溶出することによって酸が得られた
。この方法で、テトララナプロスト　２２０　ｍｇ（収
率８６％）が白色粉末として得られた。テトララナプロ
スト（５２０　）は下記の物理特性をもつことが確認さ
れた：Ｒｆ　＝０．１５（９４：５：１ＥｔＯＡｃ／Ｍ
ｅＯＨ／ＡｃＯＨ）；ｍｐ　１１０−２℃；［α］Ｄ　
＝＋３０．２、ｃ＝０．４５０（ＭｅＯＨ）；１　Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．
３，Ｈ９　）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３　、
Ｊ＝２．４，Ｈ８　）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．
４　、Ｈ６　）、４．６４（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２　ＣＯ
２　Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ、Ｈ２　及びＨ１　）、
３．２６（ｑ、１Ｈ、Ｈ９ｂ）、２．７５−２．２８（
ｍ、４Ｈ）、１．９２−０．９２（ｍ、２２Ｈ）；１３
Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ／ＣＤＣｌ３　約１：１０）　　
１５７．１　、　１３９．５、１３３．５　、　１３０
．４、１１５．１　、１１３．９　、　７８．７　、　
７７．０　、　６８．１　、　５３．９　、　４４．７
　、　４４．５　、　４３．１　、　３８．２　、３３
．０、３１．３、３０．４、３０．３、２９．５、２９
．０、２７．６、２７．４、２７．３（注：酸カルボニ
ルの炭素シグナルは長い弛緩時間のため観察されなかっ
た）；正確な質量；（Ｍ＋Ｈ−ＨＯＣＯ２　Ｈ）Ｃ２２
Ｈ３０Ｏ２　の計算値　３２７．２３２４　、分析値　
３２７．２３１８　。
【００８６】実施例１４ ［２Ｒ、３Ｓ（１Ｓ）、３ａＳ、９ｂＳ］−７−カルボ
キシメトキシ−３−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロ
キシプロプ−２−イン−３−イル）−２−ヒドロキシ−
２、３、３ａ、４、５、９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンズ（ｅ）インデン（５３０　）（一般名：テトラリナ
プロスト；ｎ＝０　、ｐ＝１、ｑ＝２、共有結合ｂはア
ルファ配置、Ｋはヒドロキシ、Ｙは−ＣＨ＊ＣＨ−、Ｍ
１　は水素、Ｍ２　はヒドロキシ、Ｌ及びＪはこれらの
基を架橋する炭素原子と共にＣ６　シクロアルキル基を
形成し、Ｓ３　は−ＡＥＱであり、ここでＡは−Ｏ−、
Ｅは−（ＣＨ２　）ｒ　で、ここでｒは１、Ｑは−ＣＯ
ＯＨ、そしてＳ１　及びＳ２　は水素である）の合成。
【００８７】実施例１３に記載した方法で作られたフェ
ノール（５０９）（１０９０　ｍｇ　、３．２１　ｍｍ
ｏｌ）をクロロアセトニトリル３５　ｍｌ　と炭酸セシ
ウム（２．００　ｇ、６．１６　ｍｍｏｌ　）の不均質
混合物中で室温で撹拌した。その後黒っぽい混合物を２
ｃｍセライトパッドを通して濾過し、そのパッドを３×
４０　ｍｌ　のエーテル及び３×４０　ｍｌ　のメタノ
ールで洗った。濾液をブライン２５０　ｍｌで希釈し、
３×１５０　ｍｌ酢酸エチルで抽出した。合一した酢酸
エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮す
ると黒っぽい粘稠な油が得られた。その油をシリカゲル
（６０−２００　メッシュ）約　１５０　ｇ上でクロマ
トグラフィーにかけ、１０％、１４％、１８％及び２１
％のＴＨＦ／塩化メチレンで溶出すると、［２Ｒ、３Ｓ
（１Ｓ）、３ａＳ、９ｂＳ］−７−カルボキシメトキシ
−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロプ−２−
イン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２、３、３ａ、４
、５、９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ（ｅ）インデ
ン（５２１　）９３０　ｍｇ（収率　７５　％）が非常
に淡い黄色の固体として得られた。
【００８８】メタノール　５０　ｍｌ及び　２５　％（
ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液　２５　ｍｌ中ニトリ
ル（５２１　）（１０３０　ｍｇ　、　２．７２　ｍｍ
ｏｌ）の溶液を１８時間加熱還流せしめた。 その溶液を２時間で室温にまで冷まし、１０　％塩化水
素酸水溶液約　１５０　ｍｌ　の添加によって徐々に酸
性にした。 生成物が溶液から綿状に析出し、これを濾過によって集
めた。ほとんど白色の固体を３×５０　ｍｌ　の水と５
×５０　ｍｌ　のヘキサンで洗い、乾燥すると、テトラ
リナプロスト（５３０　）８１３　ｍｇ（収率７５％）
が下記の分物理特性をもつ白色固体として得られた：Ｒ
ｆ　＝０．１５（９４：５：１　　ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯ
Ｈ／ＡｃＯＨ）；ｍｐ　８７　−９　℃（一部分解）；
［α］Ｄ　＝＋９１．５、ｃ＝０．１８０　（ＭｅＯＨ
）；１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３　ＣＯ２　Ｄ／ＣＤＣｌ３
　約１：２０）　　７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４　
Ｈ９　）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４　、Ｊ＝
２．３　、Ｈ８　）、６．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３
　、Ｈ６　）、４．６５（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２　ＣＯ２
Ｈ）、４．２８−４．１７（ｍ、２Ｈ、Ｈ２　及びＨ１
’）、３．２４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．３　、Ｈ９ｂ）、
２．９４（ｂ、３Ｈ、ＯＨ及びＣＯ２　Ｈ）、２．７５
−２．２２（ｍ、４Ｈ、Ｈ　１β、Ｈ５　及びＨ３　）
、２．００−　１．６１　（ｍ、８Ｈ、Ｈ３ａ、Ｈ　１
α、Ｈ４　及びｃ−ヘキシル）、１．４７（ｍ、１Ｈ、
ｃ−ヘキシル）、１．４３−１．０３（ｍ、６Ｈ、ｃ−
ヘキシル）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３　ＣＯ２　Ｄ）　
１７１．４、　１５７．８、　１４０．０、　１３４．
９、　１３１．２、１１５．８　、　１１４．７、８８
．５、８４．１、７９．１、６８．２、６６．４、４６
．６、４６．３、４５．３、４５．０、３８．６、２９
．６、２９．５、２８．４、２８．２、２７．８（注：
約　３６　ないし　３０ｐｐｍのシグナルは溶媒シグナ
ルのためにぼやけた）；　正確な質量（ＥＩ）；（Ｍ＋
）Ｃ２４Ｈ３０Ｏ５　の計算値３９８．２０９３　、分
析値　３９８．２０８９　。
【００８９】実施例１５ （１Ｒ、１’Ｓ、２Ｒ、３ａＳ、９ｂＳ］−２、３、３
ａ、４、９、９ａ−ヘキサヒドロ−５−カルボキシメト
キシ−１−（１’シクロヘキシル−１’−ヒドロキシプ
ロプ−２’−イン−３’−イル）−２−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズ［ｆ］インデン（６００　）（一般名：イソ
テトラリナプロスト；ｎ＝１　、ｐ＝１、ｑ＝１、共有
結合ｂはアルファ配置、Ｋはヒドロキシ、Ｙは−ＣＨ＊
ＣＨ−、Ｍ１　は水素、Ｍ２　はヒドロキシ、Ｌ及びＪ
はこれらの基を架橋する炭素原子と共にＣ６　シクロア
ルキル基を形成し、Ｓ１　は−ＡＥＱであり、ここでＡ
は−Ｏ−、Ｅは−（ＣＨ２　）ｒ　で、ここでｒは１、
Ｑは−ＣＯＯＨ、そしてＳ２　及びＳ３　は水素である
）の合成。
【００９０】市販の２、３−ジメトキシ安息香酸（６０
１　）（５０．０ｇ、　０．２７４　ｍｍｏｌ　）とＳ
ＯＣｌ２（１００　ｍｌ、１．３７　ｍｍｏｌ　）との
混合物を室温で１７時間撹拌した。過剰のＳＯＣｌ２　
を水吸引機を用いて、熱水浴上で蒸発した；ＳＯＣｌ２
　の最後の痕跡量をＣＣｌ４　（２×５０　ｍｌ　）と
の共沸蒸留によって除去すると、粗酸塩化物が昇華しや
すい針状結晶として得られた。
【００９１】ＣＨ２　Ｃｌ２（７５ｍｌ）中、粗酸塩化
物溶液を０℃で（無水硫酸カルシウム管）４５分間にわ
たって、ＣＨ２　Ｃｌ２　（１４０　ｍｌ）中の２−メ
チル−２−アミノ−１−プロパノール（５７．０　ｍｌ
　、　０．５９８　ｍｍｏｌ　）に滴下した。数分後、
２−メチル−２−アミノ−１−プロパノール塩酸の白色
沈殿が生成した。混合物をさらに１時間室温で撹拌し、
濾過し、フィルターケーキをＣＨ２　Ｃｌ２　（２×５
０　ｍｌ　）で洗った。
【００９２】合一した濾液を蒸発すると粗アミド２、３
−ジメチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−
プロプ−２−イル）ベンザミド（６０２　）が得られた
。これをＥｔＯＨ／Ｈ２　Ｏから再結晶すると白色針状
結晶　６２．２３　ｇと粗アミド　１４．８　ｇ　が母
液から得られた。後者をクロマトグラフィーにかけると
（６０−２００　メッシュシリカゲル２５０　ｇ　、　
５０　％ないし１００　％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）
、さらに７．３９　ｇの純アミド（６０２　）が得られ
。 合計　６９．６２　ｇ、０．２７４　ｍｏｌ　となった
；収率９９％、ｍｐ　８６　−８８℃。
【００９３】機械的に撹拌したＣＨ２　Ｃｌ２　（１２
０　ｍｌ）中ＳＯＣｌ２　（５６　ｍｌ　、　０．７６
８　ｍｏｌ）溶液に、５℃で（無水硫酸カルシウム管）
ＣＨ２　Ｃｌ２　（３００　ｍｌ）中アミド（６０２　
）（６２．２３　ｇ　、　０．２４６　ｍｏｌ）を、反
応温度を１０℃以下に保持するような速度で７０分間に
わたって滴下した。この温度でさらに１０分間撹拌を続
け、それから反応温度を２５℃に保持しながら注意深く
１０％ＮａＯＨ（１Ｌ）をゆっくり添加することによっ
て混合物をアルカリ性にした。相分離後、水層をＣＨ２
　Ｃｌ２　（２００ｍｌ）で抽出した。合一した有機層
を飽和ＮａＣｌ（２００　ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ
２　ＳＯ４　）、蒸発すると、白色固体　５６．０　ｇ
　が得られた。再結晶（ＣＣｌ／ヘキサン、３回）する
と純粋な２−（２’、３’−ジメトキシフェニル）−４
、４−ジメチル−２−オキサゾリン（６０３　）が白色
結晶として得られた（５５．０６　ｇ，　０．２３４　
ｍｏｌ、収率９５％）。
【００９４】機械的に撹拌したＴＨＦ（２４０　ｍｌ）
中ビス−メチル　　エーテル（６０３　）（４６．２３
ｇ、　０．１９６　ｍｏｌ）溶液に、０℃でＭｅＭｇＢ
ｒ（２．８９Ｍエーテル溶液　　１３６　ｍｌ、０．３
９３　ｍｏｌ　）を、反応温度を１０℃以下に保持する
ような速度で滴下した。冷却浴を除去し、４８時間撹拌
し続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００　ｍｌ）の滴下によ
って反応を鎮め、それから電離水（１Ｌ）で希釈した。 相を分離し、水槽をエーテル（３×２００　ｍｌ）で抽
出した。合一した有機層を飽和Ｎａ　Ｃｌ（２００　ｍ
ｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２　ＳＯ４　）、溶媒を飛ば
すと、粗オキサゾリン（６０４　）（４８．８　ｇ）が
油として得られた。短路（ｓｈｏｒｔ　ｐａｔｈ）蒸留
（１００　−１０２　℃、０．４　ｍｍ）により、純粋
な４、４−ジメチル−２−［（３’−メトキシ−２’−
メチル）フェニル］−２−オキサゾリン（６０４　）が
無色油として得られた（４１．１７　ｇ　、　０．１８
８　ｍｏｌ、収率　９６　％）。
【００９５】ＴＨＦ（７０ｍｌ）中オキサゾリン（６０
４）　（３．９６　ｇ、１８．１　ｍｍｏｌ　）の溶液
に、−７８℃でｎＢｕＬｉ（２．５８Ｍ　　ヘキサン溶
液　７．３ｍｌ、１８．８ｍｍｏｌ）を徐々に加え、そ
の後　２０　分間で０℃にまで温めた。生成した深赤色
アニオン溶液を−７８℃に冷やし、カニューレにより８
分間で、激しく撹拌している−７８℃のＴＨＦ（７０　
ｍｌ　）中ＣｕＩ（１．７１　ｇ　、　８．９８　ｍｍ
ｏｌ）スラリーに移した。この混合物を６０分間撹拌し
た。この間にそれはほぼ均質になり、色が幾分黒ずんだ
。生成した銅酸塩溶液をカニューレを経て１５分間かけ
て、−７８℃で激しく撹拌しているＴＨＦ（７０ｍｌ）
中アンモミウム塩（１６　）（５．２１　ｇ　、８．５
８　ｍｍｏｌ　）溶液に移した。銅酸塩の赤い色は銅酸
塩を移すやいなや、緑褐色（ほとんど黒色）に変わった
。−７８℃で２時間撹拌後、ほぼ均質の反応混合物を飽
和ＮＨ４　Ｃｌ（１００　ｍｌ）で鎮め、冷却浴を除去
した。混合物が室温に温まったとき、それを１：１濃Ｎ
Ｈ４　ＯＨ／飽和ＮＨ４　Ｃｌ（２００　ｍｌ）で希釈
し、ＣＨ２　Ｃｌ２（３×２００　ｍｌ）で抽出した。 合一した有機層を１：１濃ＮＨ４　ＯＨ／飽和ＮＨ４　
Ｃｌ（２×２００　ｍｌ）　、及び電離水（２００　ｍ
ｌ）で洗った。乾燥し（Ｎａ２　ＳＯ４　）、蒸発する
と、黒っぽいフォーム状ガラスが８．３０　ｇ得られた
。この物質をトルエン（５０　ｍｌ）　に溶かし、ヘキ
サンを濁り点まで加え、冷凍庫で冷却すると、純（１Ｒ
、４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ−１
−［１’−（４”、４”−ジメチル−２”−オキサゾリ
ニル）−３’−メトキシ−２’−トリル）−２−フェニ
ルスルフォニル−２−シクロペンテン（６０５　）が小
針状結晶として得られた。母液を蒸発し、残留物のクロ
マトグラフィー（６０−２００　メッシュ　　シリカゲ
ル２００　ｇ　　１０％ないし３０％　　ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン勾配）を行うと、（６０５　）がさらに１．０
８　ｇ、合計４．６９　ｇ、　６．９０　ｍｍｏｌ得ら
れた、収率８０％。
【００９６】０℃のＣＨ２　Ｃｌ２　（１００　ｍｌ）
中オキサゾリン（６０５　）（９．２８　ｇ、１３．６
　ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＴｆ（１．６５　ｍｌ、
１４．６　ｍｍｏｌ　）を加えた。１００　分後、氷酢
酸ＨＯＡｃ（１．７５　ｍｌ　、　３０．６　ｍｌ）、
それからＴＨＦ（５０　ｍｌ　）中ＮａＢＨ３　ＣＮ（
３．２　ｇ　、５０．９　ｍｍｏｌ　）を逐次加え、冷
却浴を除去した。溶液を１５時間撹拌し、電離水（５０
０　ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２　Ｃｌ２（３×１００　ｍ
ｌ）で抽出した。合一した有機層を１０％Ｎａ２　ＣＯ
３　（１００　ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１００　ｍｌ）
で洗い、乾燥し（Ｎａ２　ＣＯ３）、蒸発すると、純（
１Ｒ、４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ
−１−｛３’−［Ｎ−（１−ヒドロキシ−２”−メチル
プロピル）−Ｎ−メチルアミノ）メチル｝−１’−メト
キシ−２’−トリル）−２−フェニルスルフォニルシク
ロペント−２−エン（６０６　）が白色フォームとして
得られた、８．９８ｇ、１２．９　ｍｍｏｌ　、収率　
　９５％。
【００９７】−７８℃のＣｌＣＯ２　Ｅｔ（１００　ｍ
ｌ）中アミノアルコール（６０６　）（８．９８　ｇ、
１２．９　ｍｍｏｌ　）溶液をよく撹拌し、これにＥｔ
３　Ｎ（１７．９　ｍｌ　、　１２８　ｍｍｏｌ　）を
滴下し、冷却浴を放置して温めた。何回かの行程でその
混合物は固体になった。注意：混合物が約０℃に温まっ
たとき、激しいＣＯ２　発生が起き、急速な発熱を伴う
！反応容器には適切な排気口がなければならない。（１
３　ｍｍｏｌ　の一行程で、明らかに不十分な排気によ
る爆発がおきた）　。混合物が室温に達し、ＣＯ２　発
生がやんだとき、それを氷冷した電離水（５００　ｍｌ
）で希釈し、ＣＨ２　Ｃｌ２　（３×１００ｍｌ）で抽
出した。合一した有機層を５％ＨＣｌ（１００　ｍｌ）
、飽和ＮａＣｌ　（１００ｍｌ）で洗い、乾燥し（　Ｎ
ａ２　ＳＯ４　）蒸発すると純（１Ｒ、４Ｒ）−４−（
ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ−１−｛３’−クロロ
メチル−１’−メトキシ−２’−トリル）−２−フェニ
ルスルフォニルシクロペント−２−エン（６０７　）が
透明な非常に重い油として得られた。１２．９　ｍｍｏ
ｌ　、収率９９％。トルエン／ヘプタンから結晶化する
と大きい結晶が低い回収率で得られた、ｍｐ　４５．５
　−４７℃。
【００９８】０℃のＴＨＦ（１００　ｍｌ）中アセチレ
ン（１９　）（５．７７　ｇ、２６．０　ｍｍｏｌ　）
の溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５８　　Ｍ　　ヘキサン溶
液　　１０．６　ｍｌ　、２７．３　ｍｍｏｌ　）を４
分間にわたって加えた。その溶液を１０分間撹拌し、そ
の後氷浴を水浴に取り替え、１５分間撹拌し、熱平衡に
達せしめた。ＨＭＰＡ（１．０ｍｌ）、及びＴＨＦ（１
００　ｍｌ）中ビニルスルホン（６０７）　（８．１７
　ｇ、１２．９　ｍｍｏｌ　）溶液を逐次加えた。後者
はカニューレを経て５分間にわたり加えた。生成した金
色がかった黄色溶液を９０分間撹拌し、それから飽和Ｎ
Ｈ４　Ｃｌ（１００　ｍｌ）で鎮めた。混合物を電離水
（１Ｌ）で希釈し、ヘキサン（　３×２００　ｍｌ）で
抽出した。合一した有機層を電離水（２００　ｍｌ）で
洗い、乾燥し（　Ｎａ２　ＳＯ４　）、蒸発すると重い
油が得られた。クロマトグラフィー（６０−　２００メ
ッシュ　　シリカゲル　　３５０ｇ、１０％ないし２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を行うと、化合物（６０
４）　（３．０８　ｇ，　１３．９　ｍｍｏｌ　、　５
３　％）が回収された。連続的溶出により、トリサイク
ル（１Ｒ、１Ｓ’、２Ｒ、３ａＳ、９ａＲ）−２、３、
３ａ、４、９、９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔ−ブチル
ジフェニルシリロキシ）−１−（１’−シクロヘキシル
−１’−テトラヒドロピラノキシープロプ−２’−イン
−３’−イル）−５−メトキシ−９ａ−フェニルスルホ
ニル−１Ｈ−ベンズ［ｆ］−インデン（６０８　）がフ
ォームとして得られた。７．６７ｇ、９．３９　ｍｍｏ
ｌ　、収率　　７３％。
【００９９】スルホン（６０８　）（７．４６　ｇ、９
．１３　ｍｍｏｌ　）、ｐ　ＴｓＯＨ−Ｈ２　Ｏ（０．
３５５２　ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、及び２：１　　Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ３　（３００　ｍｌ）の溶液を７２時
間還流加熱し、それから室温に冷やし、１０％Ｎａ２　
ＣＯ３　（３００　ｍｌ）で洗った。水層をＣＨ２　Ｃ
ｌ２で抽出した（２×１００　ｍｌ）。合一した有機層
を飽和ＮａＣｌ（１００　ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ
２　ＳＯ４　）、蒸発すると固体（１Ｒ、１Ｓ、２Ｒ、
３ａＲ、９ａＳ）−２、３、３ａ、４、９−ペンタヒド
ロ−１−（１’−シクロヘキシル−１’−ヒドロキシプ
ロプ−２’−イン−３’−イル）−２−ヒドロキシ−５
−メトキシ−９ａ−フェニル−スルホニル−Ｈ−ベンズ
［ｆ］−インデン（６０９）６．６６が得られた。ＣＨ
Ｃｌ３　／ヘキサンから再結晶すると純粋な（６０９　
）が微小針状結晶として得られた。
【０１００】スルホンジオール（６０９　）（３．６７
　ｇ、７．６７　ｍｍｏｌ　）、Ｎａ２　ＨＰＯ４　（
ｒ．４２ｇ　、３８．２　ｍｍｏｌ　）、ナトリウム　
　アマルガム（２９．３９　ｇ　、６％ナトリウム、７
６．７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍｌ　）の混合
物を１時間還流加熱し、氷水浴で冷やし、飽和ＮＨ４　
Ｃｌ（１００　ｍｌ）で鎮め、冷却浴を除去した。アマ
ルガムが破壊されたとき（概ね一晩）、混合物を電離水
（５００ｍ）で希釈し、ＣＨ２　Ｃｌ２　で抽出した（
３×１００　ｍｌ）　。合一した有機層を飽和ＮａＣｌ
（１００　ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２　ＳＯ４　）
、蒸発すると、褐色フォームが　２．４６　ｇ　得られ
た。この混合物をクロマトグラフィーにかけると（メル
クＣカラム、流速９ｍｌ／ｍｉｎ　、　２５４　ｎｍ　
でＵＶ検出、１０％ないし５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
勾配、各１０％段階で１Ｌを用いる）、２フラクション
が得られた。
【０１０１】第一のフラクションは（１Ｒ、１’Ｓ、２
Ｒ、３ａＳ、９ａＲ）−２、３、３ａ、４、９、９ａ−
ヘキサヒドロ−１−（１’−シクロヘキシル−１’−ヒ
ドロキシプロプ−２’−イン−３’−イル）−２−ヒド
ロキシ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インデン（
７０１　）をフォームとして含んでいた。０．６５　ｇ
、１．８３　ｍｍｏｌ　、収率　２４　％。化合物（７
０１　）の物理特性は下記の通りである：　ＩＲ：２．
９２（ｂｒｏａｄ　、ＯＨ）、４．５５（ｗｅａｋ、ア
セチレン）、１　Ｈ−ＮＭＲ：７．１１（ｔ、１Ｈ、Ｈ
７）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｈ８）、６．６８（ｄ、１
Ｈ、Ｈ６）、４．４９（ｍ、１Ｈ、Ｊ２１＝１．６　Ｈ
ｚ、Ｊ２３α＝ｏｂｓｃｕｒｅｄ、Ｊ２３β＝８．３　
Ｈｚ、Ｈ２）、４．１５（ｄ　ｏｆｄ、１Ｈ、Ｊ　１’
１　＝１．９　Ｈｚ、Ｈ１’）、３．８２（ｓ、３Ｈ、
ＯＣＨ３　）、３．１８（ｄ　ｏｆ　ｄ、１Ｈ、Ｊ　４
β３ａ＝５．３　Ｈｚ、Ｊ　４β４　α＝１６．９Ｈｚ
、Ｈ４β）、２．９５（ｄ　ｏｆ　ｄ、１Ｈ、すべての
カップリング常数はぼやけている、Ｈ９β）、２．９３
（ｄｏｆ　ｄ　　１Ｈ、Ｊ１２＝１．６　Ｈｚ、Ｊ　１
９ａ＝６．４　Ｈｚ、Ｊ１１’　＝１．９　Ｈｚ、Ｈ１
）、２．９１（ｄ　ｏｆ　ｄ、１Ｈ、すべてのカップリ
ング常数はぼやけている、Ｈ９α）、２．６０（ｄ　ｏ
ｆ　ｔ、１Ｈ、Ｊ　３β２　＝　８．３Ｈｚ、Ｊ　３β
３　α＝１４．１Ｈｚ、Ｊ　３β３ａ＝１０．４Ｈｚ、
Ｈ３β）、２．２７（ｄ　ｏｆ　ｄ、１Ｈ、Ｊ　４α３
ａ＝１１．６Ｈｚ、Ｊ　４α　４β＝１６．９Ｈｚ、Ｈ
４α）、２．０２（ｍ、１Ｈ、Ｊ　９ａｌ＝６．４　Ｈ
ｚ、Ｊ　９ａ３ａ　＝１２．３Ｈｚ、Ｊ　９ａ９α及び
Ｊ　９ａ９βはぼやけている、Ｈ９ａ）、１．９０（ｍ
、１Ｈ、Ｊ３ａ　３αはぼやけている、Ｊ　３ａ３＝１
０．４Ｈｚ、Ｊ　３ａ４α＝　１１．６　Ｈｚ、Ｊ　３
ａ４β＝５．３　Ｈｚ、Ｊ　３ａ９ａ　＝１２．３Ｈｚ
、Ｈ３ａ）、１．３５（ｍ、１Ｈ、Ｊ　３α２　、及び
Ｊ　３α３ａはぼやけている、Ｊ　３α　３β＝１４．
１Ｈｚ、Ｈ３ａ）、１．８５−１．００（ｍ、１１Ｈ、
シクロヘキシル）。１３Ｃ−ＮＭＲ：１５７．２５（ｅ
　）、１４８．１０（ｅ）、１２６．０１（ｅ　）、１
２５．２７（ｏ）　、　１２１．７５　（ｏ　）、１０
６．８３（ｏ　）、８４．７１（ｅ）、８４．４２　（
ｅ　）、７９．２２（ｏ）、６７．０９（ｏ）　、　５
５．１５（ｏ）　、４４．１３（ｏ）、４３．８１（ｏ
）、４２．０３（ｏ）、４１．２３　（ｅ）　、　３８
．５２（ｏ）　、　３２．３８（ｅ）　、２９．８８（
ｅ）、　２８．６２（ｅ）　、２８．００（ｅ）、２６
．１７（ｅ）、２５．７８（ｅ）。
【０１０２】第二のフラクションは（１Ｒ、１’Ｓ、２
Ｒ、３ａＳ、９ａＳ）−２、３、３ａ、４、９、９ａ−
ヘキサヒドロ−１−（１’−シクロヘキシル−１’−ヒ
ドロキシプロプ−２’−イン−３’−イル）−２−ヒド
ロキシ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インデン（
６１０　）をフォームとして　１．２５　ｇ　、３．５
３　ｍｍｏｌ　含む。 収率４６％。イソテトラリナプロストの合成に用いられ
る中間体、化合物（６１０）の物理特性：ＩＲ：２．９
２（ｂｒｏａｄ　、ＯＨ）、４．４８（ｗｅａｋ、アセ
チレン）。１　Ｈ−ＮＭＲ：　７．１０　（ｔ、１Ｈ、
Ｈ７）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｈ８）、６．７４（ｄ、
１Ｈ、Ｈ６）、４．１３（　ｄ　ｏｆ　ｄ　、１Ｈ、Ｊ
ａ’　ａ＝１．０　Ｈｚ、Ｈ１’　）、３．９２（ｍ、
１Ｈ、Ｊ２１＝９．６　Ｈｚ、Ｊ２３α＝６．０　Ｈｚ
、Ｊ２３β＝＜１Ｈｚ、Ｈ２）、３．７９（ｓ、３Ｈ、
ＯＣＨ３　）、２．７６（ｄ　ｏｆ　ｄ、１Ｈ、Ｊ　９
β　９α＝１４．４Ｈｚ、Ｊ９β９ａ＝５．７　Ｈｚ、
Ｈ９β）、２．６０（ｍ、２Ｈ、カップリング常数はあ
いまい、Ｈ４α及びＨ４β）、２．５４（ｄ　ｏｆ　ｄ
、１Ｈ、Ｊ　９α９　β＝１４．４Ｈｚ、Ｊ　９α９ａ
＝５．７　Ｈｚ、Ｈ９　α）、２．３２（ｍ、２Ｈ、Ｊ
９ａｌ　＝９．６　Ｈｚ、Ｊ　９ａ９α＝５．７　Ｈｚ
、Ｊ　９ａ９β＝５．７　Ｈｚ、Ｊ　３α２　＝６．０
　Ｈｚ、その他のカップリング常数はあいまい、Ｈ９ａ
及びＨ３α）、２．１４（ｍ、１Ｈ、Ｊ　３β３　αは
ぼやけている、Ｊ　３β３ａ＜１Ｈｚ、Ｊ　１１　’＝
１．０　Ｈｚ、Ｈ３β）、　２．０３　（ｔ、１Ｈ、Ｊ
１２＝９．６　Ｈｚ、Ｊ１９ａ　＝９．６　Ｈｚ、Ｊ　
１１’＝１．０　Ｈｚ、Ｈ１）、１．９０　−１．１０
　（ｍ、１１Ｈ、シクロヘキシル）、１．００（ｍ、１
Ｈ、Ｊ３ａ３β＜１Ｈｚ、その他のカップリング常数は
あいまいである）；１３Ｃ−ＮＭＲ：１５６．４８（ｅ
　）、１３９．３７（ｅ）　、　１２６．２４　（ｅ　
及びｏ　）、　１２０．６９　（ｏ　）、１０８．３４
（ｏ　）、　８６．９４（ｅ）　、　８１．７８（ｅ　
）、７６．１３（ｏ）、６６．９１（ｏ）、　５５．２
６（ｏ）　、４４．４６（ｏ）、４４．１３（ｏ）、　
４１．６５（ｏ）　、　３９．６１（ｅ）　、３２．４
３（ｅ）、２８．７０（ｅ）、　２８．１５（ｅ）　、
２６．４６（ｅ）、２５．９０　（ｅ）　、　２５．２
０（ｅ）　。
【０１０３】より大規模な行程は、Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒ
ｅｐ　５００　装置での分取ＨＰＬＣによって、より好
都合に精製された；この場合、２本のシリカカラムを用
い、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、流速　０．２　
Ｌ／ｍｉｎで溶出した。
【０１０４】メチルエーテル（６１０　）（１．０１　
ｇ、２．８５ｍｍｏｌ　）、ＬｉＰＰｈ２　（０．４７
　Ｍ　　ＴＨＦ溶液　６１　ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）
及びＴＨＦ（２０　ｍｌ　）の溶液を１４時間還流加熱
し、それから飽和ＮＨ４　Ｃｌ（１００　ｍｌ）で鎮め
た。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００　ｍｌ）
飽和ＮａＣｌ（１００　ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２
　ＳＯ４　）、蒸発した。残留物のクロマトグラフィー
（６０−２００　メッシュ　　シリカゲル　２００　ｇ
　　５０％ないし６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）は
、粗生成物（６１１　）を与えた。この物質をＣＨ２　
Ｃｌ２　（５０　ｍｌ　）に溶解し、酸無水物（１．６
　ｍｌ、１７　ｍｍｏｌ　）、ピリジン（２．８　ｍｌ
、３４　ｍｍｏｌ　）及びＤＭＡＰ（１７．０　ｍｇ　
、０．１３９　ｍｍｏｌ）を逐次加える。１９時間の撹
拌後、混合物をＣＨ２　Ｃｌ２　（１００　ｍｌ）で希
釈し、５％ＨＣｌ（２×５０ｍｌ　）、飽和ＮａＣｌ（
５０ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２　ＳＯ４　）、蒸発
すると粗トリアセテートが得られた。クロマトグラフィ
ー（６０−２００　メッシュ　　シリカゲル　４０　ｇ
　、　１０　％ないし　２０　％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
勾配）は、純トリアセテートを与えた。この物質を、Ｍ
ｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液としてＫ２　ＣＯ３　（４．０
　ｇ、　２８．９　ｍｍｏｌ）と共に４時間撹拌するこ
とによって加水分解し、それから５％ＨＣｌ（７５ｍｌ
）で注意深く酸性にした。有機層をＥｔＯＡｃ（３×３
０　ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２　ＳＯ４　）、蒸
発すると、純（１Ｒ、１’Ｓ、２Ｒ、３ａＳ、９ａＳ）
−２、３、３ａ、４、９、９ａ−ヘキサヒドロ−１−（
１’−シクロヘキシル−１’−ヒドロキシプロプ−２’
−イン−３’−イル）−２、５−ジヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズ［ｆ］インデン（６１１　）がフォームとして０
．７０　ｇ、２．０６　ｍｍｏｌ　得られた。収率　７
２　％。
【０１０５】化合物（６１１　）、クロロアセトニトリ
ル（１２．０　ｍｌ　、　１９０　ｍｍｏｌ　）及びＣ
ｓ２　ＣＯ３　（１．９１　ｇ、５．８６　ｍｍｏｌ　
）の混合物を２４時間撹拌し、それからセライトを通し
て濾過した。フィルターケーキをＣＨ２　Ｃｌ２　で洗
い（３×２０　ｍｌ　）、濾液を合一した。回転蒸発器
でＣＨ２　Ｃｌ２　を除去した。過剰のクロロアセトニ
トリルをクーゲル管（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）　蒸留（水
吸引圧、５０℃水浴）によって除去すると、黒っぽいガ
ラスが　２．０５　ｇ　得られた。クロマトグラフィー
（６０−２００　メッシュ　　シリカゲル　８０　ｇ　
、　８０　％ないし１００　％ＣＨ２　Ｃｌ２　／ヘキ
サン勾配）により、純（１Ｒ、１’Ｓ、２Ｒ、３ａＳ、
９ａＳ）　−２、３、３ａ、４、９、９ａ−ヘキサヒド
ロ−５−シアノメトキシ−１−　　（１’−シクロヘキ
シル−１’−ヒドロキシプロプ−２’−イン−３’−イ
ル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インデン（
６１２　）が白色フォームとして得られた、収率　８５
　％。
【０１０６】ニトリル（６１２　）（０．２９８５　ｇ
、０．７８７ｍｍｏｌ）、メタノール（７１　ｍｌ　）
及びＮａＯＨ（２５％水溶液　　２１　ｍｌ　）の混合
物を２４時間還流加熱し、それから室温に冷ます。その
溶液を５％ＨＣｌ（１５０　ｍｌ）で酸性にし、ＣＨ２
　Ｃｌ２　で抽出した（３×１００　ｍｌ）。合一した
有機層を飽和ＮａＣｌ（１００　ｍｌ）で洗い、速やか
に層分離を行う。そのとき綿状の沈殿物が生成し始めた
。一晩放置後、濾過すると、純粋な化合物（６００）　
（０．２８７３　ｇ、０．７２１　ｍｍｏｌ、収率　９
２　％）が得られた。濾液を乾燥し（Ｎａ２　ＳＯ４　
）、蒸発し、残留物をクロマトグラフィーにかけると（
６０−　２００メッシュシリカゲル　６０　ｇ　、ヘキ
サン、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、１％
ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ及び最後に５％ＭｅＯＨ／１％Ｈ
ＯＡｃ／ＥｔＯＡｃで逐次溶出）、オフホワイトのフォ
ームが０．６９　ｇ得られた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンか
らの再結晶により、小プリズム、ｍｐ　１７３−１７４
℃、が生成した。化合物（６００　）の物理特性：［ａ
］Ｄ　＝＋１２１．９　°（ｃ　１．００　、ＭｅＯＨ
）。ＩＲ（ＫＢｒ　）：２．９０（非常に広い、ＣＯ２
　Ｈ）、４．５６（ｗｅａｋ、アセチレン）、５．８０
（ｃ＝Ｏ）。１　Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６　−アセトン）：７
．０８（ｔ、１Ｈ、Ｈ７）、６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｈ８
）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｈ６）、４．６９（ｓ、２Ｈ
、Ｈ２”、４．０９（ｄｏｆ　ｄ、１Ｈ、Ｈ１’）、３
．９３（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）、２．７６（ｄ　ｏｆ　ｄ、
１Ｈ、Ｈ９β）、２．６９（ｄ　、２Ｈ、Ｈ４α、及び
Ｈ４β）、２．６０（ｄｏｆ　ｄ、１Ｈ、Ｈ９　α）、
２．３９（ｍ、２Ｈ、Ｈ３β及びＨ９ａ）、２．１５（
ｍ、１２Ｈ、Ｈ３α）、２．００（ｔ、１Ｈ、Ｈ１）、
１．９５−１．２０（ｍ、１２Ｈ、Ｈ３β及びシクロヘ
キシル）：１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６　−アセトン）：１７
０．０６（ｅ　）、１５５．７４（ｅ）　、　１４０．
２９　（ｅ　）、１２７．３２（ｅ）、１２６．６３（
ｏ　）、１２１．６６（ｏ　）、　１１０．１４　（ｏ
　）、８６．６８（ｅ）、８２．４９　（ｅ）、　７６
．４８（ｏ）　、　６６．７８（ｏ）　、　６５．４７
（ｅ）　、　４９．３４（ｅ）　、　４４．９８（ｏ）
　、　４２．８９（ｏ）　、　４０．９１（ｅ）　、　
３２．９４（ｏ）　、３２．６９（ｅ）、　２６．８９
（ｅ）　、２６．３５　（ｅ）、　２５．６６（ｅ）。 注：二つの炭素共鳴はアセトン　　ヘプテットによって
明らかにぼやけていた。正確な質量：　Ｃ２４Ｈ２８Ｏ
４　（Ｍ−Ｈ２　Ｏ）の計算値：３８０．１９８８。　
　分析値：３８０．１９８５。元素分析：　Ｃ２４Ｈ３
０Ｏ５　の計算値：Ｃ　　７２．３３　；Ｈ　　７．５
９。　　分析値：Ｃ７１．８６　、Ｈ　　８．０９。
【０１０７】実施例１６ ［１Ｓ（１Ｓ）、２Ｒ、３ａＳ、９ａＳ］−５−カルボ
ルンエトキシ−７−（Ｚ−１−シクロヘキシル−ヒドロ
キシプロプ−２−エン−３−エル）−２−ヒドロキシ−
２、３、３ａ、４、９、９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンズ［ｆ］インデン（６２０　）（一般名：Ｚ−イソテ
トラレナプロスト；ｎ＝１、ｐ＝１、ｑ＝１、共有結合
ｂはアルファ配置、Ｋはヒドロキシ、Ｙはｃｉｓ−ＣＨ
＝ＣＨ−、Ｍ１　は水素、Ｍ２　は水素、Ｌ及びＪはこ
れらの基を架橋する炭素原子と共にＣ６　シクロアルキ
ル基を形成し、Ｓ１は−ＡＥＱであり、ここでＡは−Ｏ
−、Ｅは−（ＣＨ２　）ｒ　で、ここでｒは１、Ｑは−
ＣＯＯＨ、そしてＳ２　及びＳ３は水素である）の合成
。
【０１０８】（６２０　）の合成に用いられた方法は、
下記を除けば、前にＺ−スードインデナプロスト（２１
０　）（実施例８参照）の合成のために記載した方法と
同じであった：基質としてイソテトラリナプロスト（６
００　）（１１７　ｍｇ　、　０．２９５　ｍｍｏｌ）
を用い、反応は　１．２５　時間撹拌するだけである。 この方法は下記の物理特性をもつＺ−イソテトラレナプ
ロスト（６２０　）を白色フォームとして１１８　ｍｇ
（収率１００　％）与えた：Ｒｆ　＝０．３５（９８：
２：０．５　ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）；１　
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ
＝７．５　、Ｈ７　）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
３　、Ｈ８　）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９　、
Ｈ６　）、５．６１（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝９．７、Ｊ＝８
．５　、Ｈ２’）、５．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．７
　、Ｊ＝１０．３、Ｈ３　’）、４．５９（ｓ，２Ｈ、
ＯＣＨ２　ＣＯ２　）、４．０１（ｂｔ、１Ｈ、Ｈ１’
）、３．６９（ｍ、１Ｈ、Ｈ２　）、２．８０−２．５
１（ｍ、４Ｈ、Ｈ９　β、Ｈ４　α、Ｈ４　β、及びＨ
９　α）、２．３９（ｍ、２Ｈ、Ｈ３　β、Ｈ９ａ）、
２．１５（ｍ、１Ｈ、Ｈ３　α）、２．０２（ｍ、１Ｈ
、Ｈ１　）、１．９１−０．８２（ｍ，１２Ｈ、Ｈ３　
α及びｃ−ヘキシル）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　
）、１５４．９　（ｅ）　、１４０．５（ｅ）、１３４
．１（ｏ）、１３３．７（ｏ）、１２７．４（ｅ）、１
２６．２　（ｏ　）、１２１．８　　（ｏ）、１０９．
８（ｏ）、７６．０（ｏ　）、７３．２（ｏ）、６５．
５（ｅ　）、５　１．６（ｏ）　、　４３．９　（ｏ）
、４１．５（　ｏ），　４０．３（ｅ　）、３２．５（
ｏ　）、３１．８（ｅ）　、　２８．８　（ｅ　）、２
８．５（ｅ）　、　２６．４（ｅ）、２６．０（ｅ）　
、　２５．９（ｅ）、２５．４（ｅ）　（注：酸のカル
ボニルシグナルは長い弛緩時間のため観察されなかった
）；正確な質量（ＥＩ）：（Ｍ＋　Ｈ２　Ｏ）Ｃ２４Ｈ
３０Ｏ４　の計算値　３８２．２１４４　、分析値　３
８２．２１４９　。
【０１０９】実施例１７ エピイソテトラリナプロスト（７００　）（一般名：エ
ピイソテトラリナプロスト；ｎ＝１、ｐ＝１、ｑ＝１、
共有結合ｂはベータ配置、Ｋはヒドロキシ、Ｙは−ＣＨ
＊ＣＨ−、Ｍ１　は水素、Ｍ２　はヒドロキシ、Ｌ及び
Ｊはこれらの基を架橋する炭素原子と共にＣ６　シクロ
アルキル基を形成し、Ｓ１　は−ＡＥＱであり、ここで
Ａは−Ｏ−、Ｅは−（ＣＨ２　）ｒ　で、ここでｒは１
、Ｑは−ＣＯＯＨ、そしてＳ２　及びＳ３　は水素であ
る）の合成。
【０１１０】実施例１５において化合物（６１０　）か
ら（６１１　）への変換に用いた同じ方法によって、メ
チルエーテル（７０１）　（１．０１　ｇ，　２．８４
　ｍｍｏｌ　、実施例１５に記載のように製造する）を
（１Ｒ、１’Ｓ、２Ｒ、３ａＳ、９ａＲ）　−２、３、
３ａ、４、９、９ａ−ヘキサヒドロ−１−（１’−シク
ロヘキシル−１’−ヒドロキシプロプー２’−イン−３
’−イル）−２、５−ジヒドロキシ−Ｈ−ベンズ［ｆ］
インデン（７０２　）に変換する。化合物（７０２　）
はオフホワイト固体として、０．６２　ｇ、１．８２ｍ
ｍｏｌ　生成した、収率６４％。
【０１１１】実施例１５において化合物（６１２　）の
合成に用いた方法によって、トリオール（７０２　）を
（１Ｒ、１’Ｓ、２Ｒ、３ａＳ、９ａＲ）　−２、３、
３ａ、４、９、９ａ−ヘキサヒドロ−５−シアノメトキ
シ−１−（１’−シクロヘキシル−１’−ヒドロキシプ
ロプ−２’−イン−３’−イル）−２−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズ［ｆ］インデン（７０３　）に変換した。
【０１１２】化合物（６１２　）を化合物（６００　）
に変換するために実施例１５に示した方法を用いて、化
合物（７０３　）（０．２４ｇ、０．６３　ｍｍｏｌ　
）を加水分解によってエピイソテトラリナプロスト（７
００　）に変換した。オフホワイトのフォーム（０．２
１　ｇ、０．５３　ｍｍｏｌ　、収率８４％）が得られ
た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると（７００　
）が小プリズム、ｍｐ．　１６９　−１７０　℃、とし
て得られた。それは下記の物理特性を有する：［α］Ｄ
　＝−１８．６　　（ｃ　　０．６７，ＭｅＯＨ）。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：２．８５（非常に広い，ＣＯ２　Ｈ）、
４．４４（ｗｅａｋ、アセチレン）、　５．６７　（ｃ
＝Ｏ）。１　Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６　−アセトン）：７．０
５（ｔ，１Ｈ、Ｈ７）、　６．７６　（ｄ、１Ｈ、Ｈ８
）、　６．６６　（ｄ、１Ｈ、Ｈ６）、４．７１（ｓ、
２Ｈ、Ｈ２”）　、４．４０（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）、　４
．１１　（ｄ　ｏｆ　ｄ、１Ｈ，Ｈ１’），３．２５（
ｄ　ｏｆｄ、１Ｈ、Ｈ９β）、２．８６（ｍ、２Ｈ、Ｈ
９ａ、及びＨ９α）、２．５３（ｄ　ｏｆ　６、１Ｈ、
Ｈ３β）、２．２７（ｄ　ｏｆ　ｄ、１Ｈ、Ｈ４α）、
２．１０−１．６０（ｍ、５Ｈ、Ｈ３ａ及びシクロヘキ
シル）、１．４７　（ｍ、１Ｈ、シクロヘキシル　　メ
チン）、１．１０−１．００（ｍ，４Ｈ、シクロヘキシ
ル）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６　−アセトン）：１７０．
０９（ｅ　）、１５６．６７　（ｅ）、１３９．１１（
ｅ　）、１２６．２２（ｅ）　、　１２２．９９　（ｏ
　）、１０８．６３（ｏ　）、　８５．９０（ｅ）　、
　８４．０９（ｅ　）、７８．９９（ｏ）、６６．７８
（ｏ）、　６５．１５（ｅ）　、４５．１８（ｏ）、４
４．８４（ｏ）、４２．６３　（ｏ）、４１．８４　（
ｅ）、３８．９７　（ｏ）、　３２．８０（ｅ）　、２
７．０２（ｅ）、　２６．４２（ｅ）。注：三つの炭素
共鳴はアセトン　　ヘプテットによって明らかにぼやけ
ている。正確な質量：Ｃ２４Ｈ２８Ｏ４　（Ｍ−Ｈ２　
Ｏ）の計算値　　３８０．１９８８。分析値　　３８０
．１９８６。元素分析：Ｃ２４Ｈ３０Ｏ５　の計算値：
Ｃ　　７２．３３　；Ｈ　　７．５９。分析値：Ｃ　７
２．４９、Ｈ　　８．２０。
【０１１３】実施例１８ ［１Ｓ（１Ｓ）、２Ｒ、３ａＳ、９ａＲ］−５−カルボ
メトキシ−７−（Ｚ−１−シクロヘキシル−１−ヒドロ
キシプロプ−２−エン−３−イル）−２−ヒドロキシ−
２、３、３ａ、４、９、９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンズ［ｆ］インデン（７２０　）（一般名：ｚ−エピイ
ソテトラレナプロスト；ｎ＝１、ｐ＝１、ｑ＝１、共有
結合ｂはベータ配置、Ｋはヒドロキシ、Ｙはｃｉｓ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、Ｍ１　は水素、Ｍ２　は水素、Ｌ及びＪは
これらの基を架橋する炭素原子と共にＣ６　シクロアル
キル基を形成し、Ｓ１　は−ＡＥＱであり、ここでＡは
−Ｏ−、Ｅは−（ＣＨ２　）ｒ　で、ここでｒは１、Ｑ
は−ＣＯＯＨ、そしてＳ２　及びＳ３　は水素である）
の合成。
【０１１４】（７２０　）を作るのに用いた方法は、下
記を除いて、（２１０　）の合成のために既述された方
法（実施例８参照）と同じである：基質としてエピイソ
テトラリナプロスト（７００　）（６１　ｍｇ　、０．
１５３　ｍｍｏｌ）を用いた、反応は１時間だけ撹拌さ
れた、そして得られた粗固体は、固体の溶解を促進する
ために概ね数滴のメタノールを用い、酢酸エチル及びヘ
キサンから再結晶された。この方法により、下記の物理
特性をもつＺ−エピイソテトラレナプロスト（７２０　
）４７　ｍｇ　（収率７７％）が白色粉末として得られ
た：Ｒｆ　＝０．３　（９５：５：０．５　ＥｔＯＡｃ
／メタノール／ＡｃＯＨ）；ｍｐ　１７０−１　℃；１
　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　７．０８　（ｔ、１Ｈ
、Ｊ＝７．５　、Ｈ７　）　６．８１　（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝７．４　、Ｈ８　）、６．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
８　、Ｈ６　）、５．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．８
、Ｊ＝９．８　、Ｈ２　’）、５．３８（ｄｄ、１Ｈ、
Ｈ１　’）、４．６８（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２　ＣＯ２　
）、４．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ１’）、４．１６（ｍ、
１Ｈ、Ｈ４　β）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ４　β）
、３．０３（ｍ、１Ｈ、Ｈ９　β）、２．７４（ｍ、２
Ｈ、Ｈ９ａ及びＨ９　α）、２．５６（ｄｔ、１Ｈ、Ｈ
３　β）、２．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ４　α）、２．１
３（ｍ、１Ｈ、Ｈ１　）、１．９７（ｄｔ、１Ｈ、Ｈ３
　α）、１．８５−０．９５（ｍ，１１Ｈ、ｃ−ヘキシ
ル）；正確な質量（ＥＩ）：（Ｍ＋　−Ｈ２　Ｏ）Ｃ２
４Ｈ３０Ｏ４　の計算値　　３８２．２１４４、分析値
　３８２．２１４４　。
【０１１５】実施例１９ ［１Ｓ（１Ｒ）、２Ｒ、３ａＳ、９ａＲ］−５−カルボ
メトキシ−７−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ
プロプ−３−イル）−２−ヒドロキシ−２、３、３ａ、
４、９、９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｆ］イン
デン（７３０　）（一般名：エピイソテトララナプロス
ト；ｎ＝１、ｐ＝１、ｑ＝１、共有結合ｂはベータ配置
、Ｋはヒドロキシ、Ｙは−ＣＨ２　ＣＨ２　−、Ｍ１　
は水素、Ｍ２　はヒドロキシ、Ｌ及びＪはこれらの基を
架橋する炭素原子と共にＣ６　シクロアルキル基を形成
し、Ｓ１　は−ＡＥＱであり、ここでＡは−Ｏ−、Ｅは
−（ＣＨ２　）ｒ　で、ここでｒは１、Ｑは−ＣＯＯＨ
、そしてＳ２　及びＳ３　は水素である）の合成。
【０１１６】（７３０　）を作るために用いた方法は、
下記を除いて、（６２０）　の合成のために既述した方
法（実施例１６参照）と同じであった：基質としてエピ
イソテトラリナプロスト（７００　）（１６６　ｍｇ、
０．４１７　ｍｍｏｌ）を用い、水素化反応は４．５　
時間だけ撹拌する。水素化反応から得られた粗油を、（
３３３　）の合成のために記したようにエステル化し、
シリカゲル（６０−２００　メッシュ）約　２５　ｇ　
でクロマトグラフィーを行い、５０％ないし６５％酢酸
エチル／ヘキサンで溶出すると、（３３９　）１０５　
ｍｇ（２段階で６１％の収率）と（３４０　）３８　ｍ
ｇ　が得られた。粗固体が形成され、それを、固体の溶
解を促進するために数滴のメタノールを含んだ酢酸エチ
ル及びヘキサンから再結晶した。この方法によりエピイ
ソテトララナプロスト（７３０）　１０２　ｍｇ　（収
率１００　％、２段階の収率６１％）が白色粉末として
得られた：Ｒｆ　＝０．３　（９５：５：　０．５　　
ＥｔＯＡｃ／メタノール／ＡｃＯＨ）；ｍｐ　１９７−
８　℃；１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　／ＣＤ３　ＣＯ
２　Ｄ　　約１：４０）、　７．０３　（ｔ、１Ｈ、Ｊ
＝７．８　、Ｈ７　）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
５　、Ｈ８　）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０　、
Ｈ６　）、４．７１（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２　ＣＯ２　）
、４．１８（ｂｔ、１Ｈ、Ｈ２　）、３．４９（ｂｓ、
１Ｈ、Ｈ１’）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．０
、Ｊ＝５．０　、Ｈ４　β）、２．７３（ｍ、３Ｈ、Ｈ
９ａ、Ｈ９　α及びＨ９　β）、２．４８（ｄｔ、１Ｈ
、Ｈ３　β）、２．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．０、
Ｊ＝１１．７、Ｈ４　α）、　２．１０　−　０．９８
　（ｍ、１７Ｈ、Ｈ１　、Ｈ３ａ，Ｈ２　’、Ｈ３　’
及びｃ−ヘキシル）；正確な質量　（ＥＩ）：（Ｍ＋　
）Ｃ２４Ｈ３４Ｏ５　の計算値　　４０２．２４０６、
分析値　４０２．２４１０　。
【０１１７】実施例２０ ［１Ｒ−］１α（３Ｓ）、２β、３ａα、５Ｅ、６ａα
］−オクタヒドロ−１−（３−シクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシプロプ−３−イニル）−５−（５−ヒドロキシ
−３、３−ジメチルペンチリデン）ペンタレン−２−オ
ル（８２１　）（一般名：カルビナトリオール；ｎ＝１
、ｐ＝０　、ｑ＝１、共有結合ｂはアルファ配置、Ｋは
ヒドロキシ、Ｙは　　−Ｃ＊Ｃ−、Ｍ１　は水素、Ｍ２
　はヒドロキシ、Ｌ及びＪはこれらの基を架橋する炭素
原子と共にＣ６　シクロアルキル基を形成し、Ｇは＝Ｃ
ＨＣＨ２　Ｃ（ＣＨ３　）２　ＣＨ２　Ｑ，ここでＱは
−ＣＨ２　ＯＨである）の合成。
【０１１８】ＴＨＦ　　１Ｌ中に市販の３、３−ジメチ
ルグルタール酸（８０５）５０．０　ｇ　（０．３１２
　　ｍｏｌ）　を溶解した溶液を０℃に冷やし、機械的
に撹拌しながらジボラン溶液　７００　ｍｌ　（０．７
０　ｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ　）を３時間にわたり滴下し
た。添加が終了した後、冷却浴を除去し、周囲温度で３
日間撹拌を続けた。飽和Ｋ２　ＣＯ３　　　３５０　ｍ
ｌをゆっくり添加することにより反応を注意深く鎮め、
有機層を除去した。水層をエーテル　２００　ｍｌ　で
抽出し、合一した有機抽出液を水　３００　ｍｌ　で洗
い、乾燥した（ＭｇＳＯ４　）。回転蒸発器で溶媒を除
去するとジオール　　３、３−ジメチル−１、５−ペン
タンジオール（８０６　）が重い無色油として４１ｇ　
（１００％）得られた。物理的データは省略する。
【０１１９】ＴＨＦ５３０　ｍｌ中ジオール（８０６　
）４４　ｇ（０．３３３　ｍｏｌ）　、１８−クラウン
−６　　０．８８ｇ　（３．３０　ｍｏｌ）　及び臭化
ベンジル５６．９　ｇ　（０．３３３　ｍｏｌ）の溶液
に、ＴＨＦ　１７５　ｍｌ中ＫＨ１２．６　ｇ（０．３
１６　ｍｏｌ　）の懸濁液をカニューレを経て９０分間
にわたって加えた。効率的カニュレーションを確実にす
るためにはＫＨ懸濁液を激しく撹拌することが必要であ
った。添加終了後、その混合物を周囲温度で１時間撹拌
し、飽和ＮＨ４　ＣＩ　　１５０　ｍｌを徐々に添加す
ることによって鎮め、有機層を除去した。水相をエーテ
ル２００　ｍｌで抽出し、合一した有機抽出液を飽和Ｎ
ａＣＩ　　２００　ｍｌで洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ４
　）。溶媒を除去すると黄色油が得られ、それをシリカ
ゲル（１００　−２００　メッシュ）１ｋｇで、２０％
酢酸エチルーヘキサンを用いてクロマトグラフィーにか
けた。生成物フラクションを集め、溶媒を除去すると、
ベンジルエーテル　　５−ベンジルオキシ−３、３−ジ
メチルペンタノール（８０７）５１．３ｇ（７０％）が
無色油として得られた。
【０１２０】塩化メチレン６６０　ｍｌ中アルコール（
８０７　）５１．３０ｇ（０．２３１　ｍｏｌ　）の溶
液を０℃に冷やし、機械的に撹拌しながら粉末分子篩２
８　ｇ及びピリジニウム　　クロロクロメート５９．７
　ｇ（０．２７７　ｍｏｌ　）を加えた。２時間後、冷
却浴を除去し、周囲温度で２時間撹拌を続けた。反応混
合物を１．２Ｌエーテル中２０ｇ粉末分子篩の懸濁液に
注入し、生成した混合物を２０分間激しく撹拌し、その
後セライトを通して濾過した。濾液を３００　ｍｌに濃
縮し、１Ｌエーテルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗い（２
×４００　ｍｌ　）、乾燥した（ＭｇＳＯ４　）。溶媒
を除去すると暗緑色の液体が得られ、それをシリカゲル
（１００　−２００　メッシュ）カラム（２０〃×３〃
）上で、１０　％酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマ
トグラフィーにかけた。生成物フラクションを集め、溶
媒を回転蒸発器で除去すると、アルデヒド　　５−ベン
ジルオキシ−３、３−ジメチルペンタノール（８０８　
）３３．５　ｇ（６６％）が無色の油として得られた。
【０１２１】ＴＨＦ３７　ｍｌ　中水酸化ナトリウム　
１．４５　ｇ　（０．０６０３　ｍｏｌ）懸濁液を撹拌
しながら、これに水１滴を加え、その後ＴＨＦ３７　ｍ
ｌ　中ワズワースーエモンズ試薬（８０９　）１９．６
４　ｇ　の溶液を滴下した。その混合物を周囲温度で１
時間撹拌し、その後−１０℃に冷やした。ＴＨＦ２７　
ｍｌ　中アルデヒド（８０８　）９．４８　ｇの溶液を
アニオン混合物に撹拌しながら２０分間にわたって滴下
した。その混合物をゆっくりと周囲温度まで温め、水１
滴を加え、さらに１４　時間撹拌し続けた。飽和ＮＨ４
　Ｃｌ　６０ｍｌ　を徐々に添加して混合物を鎮め、有
機層を除去した。水相を水２００　ｍｌで希釈し、塩化
メチレンで抽出した（２×１００　ｍｌ）。合一有機層
を飽和ＮａＣｌ　１５０　ｍｌで洗い、乾燥した（Ｍｇ
ＳＯ４　）。溶媒を除去すると所望の異性体（Ｚ）−ｔ
−ブチル−７−ベンジロキシ−５、５−ジメチル−２−
（トリメチルスタンニル）メチルヘプト−２−エノエー
ト（８１０Ｚ）対　　不所望のＥ異性体（８１０　Ｅ）
（図示せず）５：１の分離不能の混合物が２１．１０　
ｇ　（９９％）得られた。
【０１２２】塩化メチレン１６５　ｍｌに（８１０Ｚ）
及び（８１０Ｅ）の粗ｔ−ブチルエステル混合物２１．
１０ｇ　（０．０４２６　ｍｏｌ）を溶かした溶液を０
℃に冷やし、ジイソブチルアルミニウム水加物溶液　１
７１　ｍｌ　（０．１７１　ｍｏｌ　、　１Ｍ　ヘキサ
ン溶液）を４５分間にわたってゆっくりと加えた。その
混合物を周囲温度にまで温め、１７時間撹拌した。反応
混合物を０℃に冷やし、１０％ＮａＯＨ８３　ｍｌを撹
拌しながらゆっくりと注意深く加えた。生成乳濁液をセ
ライトを通して濾過し、濾液を回転蒸発器で約１００　
ｍｌになるまで濃縮した。生成した液体を塩化メチレン
２２５　ｍｌにとり、１０％ＮａＯＨ　６０ｍｌで洗っ
た。水相を塩化メチレン（２×４０　ｍｌ　）で抽出し
、合一した有機層を飽和ＮａＣｌ１２５　ｍｌで洗い、
乾燥した（ＭｇＳＯ４　）。溶媒を除去すると明るい淡
黄色の油が得られ、これをシリカゲル（２３０　−４０
０　メッシュ）カラム（２０〃×３〃）上で、５ないし
１５％酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィ
ーにかけた。不所望のＥ異性体（Ｅ）−７−ベンジロキ
シ−５、５−ジメチル−２−（トリメチルスタニル）メ
チルヘプト−２−エン−１−オル（８１１Ｅ）（２．６
１　ｇ）が最初に溶出し（Ｒｆ　＝０．３０、１５％酢
酸エチル−ヘキサン）、それに続いて所望のＺ異性体（
Ｚ）−７−ベンジロキシ−５、５−ジメチル−２−（ト
リメチルスタニル）メチルヘプト−２−エン−１−オル
（８１１Ｚ）（Ｒｆ　＝０．２６　　１５％酢酸エチル
−ヘキサン）が溶出した。両異性体を合わせた総収率は
７７％であった。
【０１２３】０℃の塩化メチレン　６５　ｍｌ中アルコ
ール（８１１Ｚ）４．１２　ｇ（９．７５　ｍｍｏｌ　
）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン　６．７９　
ｍｌ（３９．０　ｍｍｏｌ　）を加え、それに続いて塩
化メトキシメチル　１．８５ｍｌ　（２４．４　ｍｍｏ
ｌ　）を加えた。冷却浴を除去し、周囲温度で２時間撹
拌を続け、その後混合物を塩化メチレン７５　ｍｌ　で
希釈し、氷冷した５％ＨＣｌ（２×７５　ｍｌ　）、飽
和ＮａＨＣＯ３　７５　ｍｌ　、飽和ＮａＣｌ　７５ｍ
ｌ　で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ４　）。 溶媒を回転蒸発器で除去すると橙色の油が得られ、それ
をシリカゲル（１００　−２００　メッシュ）カラム（
１８〃×３〃）上で、勾配溶出（２％ないし１０％酢酸
エチル−ヘキサン溶液）を用いてクロマトグラフィーに
かけた。生成物フラクションを集め、溶媒を除去すると
、メトキシメチルエーテル（Ｚ）−７−ベンジロキシ−
１−メトキシメトキシ−５、５−ジメチル−２−（トリ
メチルスタニル）−メチルヘプト−２−エン（８１２　
Ｚ　）４．２２　ｇ（９２．７％）が無色の油として得
られた。
【０１２４】ＴＨＦ８ｍｌ中、臭化銅ージメチルスルフ
ィド錯化合物０．７３６　ｇ　（３．５８　ｍｍｏｌ　
）、臭化リチウム１．００ｇ　（１１．５　ｍｍｏｌ　
）及び銅粉末７．８　ｍｇ（０．１２３　ｍｍｏｌ）　
の混合物を黄色（銅［ＩＩ］）がすっかり消失するまで
数分間室温で撹拌し、それから反応混合物を−１００　
℃に冷やした。別のフラスコで、ＴＨＦ１４　ｍｌ　中
スタナン（８１２Ｚ）１．６１　ｇ　　（３．４６　ｍ
ｍｏｌ）の溶液を−１００　℃に冷やし、１．６４　ｍ
ｌ　（３．４６　ｍｍｏｌ　、２．１１　Ｍ　ヘキサン
溶液）のｎ−ブチルリチウムで処理するとリチウム試薬
（８１３）が生ずる。１分間撹拌後、冷銅混合物をカニ
ューレを経て素早くアルキルリチウム溶液に加えた。生
成したブロモ銅酸塩試薬（８１４　）を−１００　℃で
１分間撹拌し、それから塩化メチレン７ｍｌ中アンモニ
ウム塩（１６）１．５０　ｇ（２．４７　ｍｍｏｌ　）
の溶液を２分間にわたって滴下した。添加が終了した後
、反応混合物を−１００　℃で１時間撹拌し、それから
飽和ＮＨ４　Ｃｌ　１５　ｍｌの緩徐な添加によって鎮
めた。混合物を飽和ＮＨ４　Ｃｌ　　１５０　ｍｌで希
釈し、酢酸エチル（３×１００　ｍｌ）で抽出した。合
一した有機抽出液を飽和ＮａＣｌ　　１５０　ｍｌで洗
い、乾燥した（　ＭｇＳＯ４　）。溶媒を除去すると褐
色の油が得られ、それをシリカゲル（１００　−２００
　メッシュ）カラム（１４〃×２〃）上で、勾配溶出（
　５％ないし１５％酢酸エチル−ヘキサン溶液）　を用
いてクロマトグラフィーにかけた。生成したフラクショ
ンを集め、溶媒を除去すると付加的生成物（１Ｒ、４Ｒ
）−１−［（Ｅ）−７−ベンジロキシ−２−（メトキシ
メトキシ）メチル−５、５−ジメチルヘプト−２−エニ
ル］−４−ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ−２−フェ
ニルスルホニルシクロペント−２−エン（８１５　）１
．５０　ｇ（７９．２％）が粘稠な無色の油として得ら
れた。
【０１２５】イソプロパノール　４２０　ｍｌ　中メト
キシメチルエーテル（８１５　）６．６０　ｇ（８．６
１ｍｍｏｌ）　の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸０．
３３　ｇ　　（１．７２　ｍｍｏｌ　）を加え、生成し
た混合物を２５時間還流加熱した。イソプロパノールを
回転蒸発器で除去し、油状残留物を酢酸エチル３５０　
ｍｌにとった。有機層を飽和ＮａＣｌで洗い（２×１５
０　ｍｌ）、乾燥した（ＭｇＳＯ４　）。溶媒を除去す
るとアルコール（８１６　）６．２１　ｇ（１００　％
）が褐色油として得られた。塩化物（８１７　）の製造
には粗アルコールを直接用いたがアリルアルコールのそ
の後の精製は、シリカゲル（１００　−２００　メッシ
ュ）　カラムで、溶出液として２０％酢酸エチル−ヘキ
サンを用いるクロマトグラフィーで行われた。この結果
、純粋アルコール（１Ｒ、４Ｒ）−１−［（Ｅ）−７−
ベンジロキシ−２−ヒドロキシメチル−５、５−ジメチ
ルヘプト−２−エニル］−４−ｔ−ブチルジフェニルシ
リロキシ−２−フェニル−スルホニルシクロペント−２
−エン（８１６　）が無色の油として得られた。
【０１２６】０℃の塩化メチレン７３　ｍｌ　中トリフ
ェニルホスフィン３．９４　ｇ　（１１．２　ｍｍｏｌ
　）及びＮ−クロロスクシンイミド　１．５５　ｇ　（
１１．６　ｍｍｏｌ　）の溶液に、激しく撹拌しながら
、塩化メチレン７０　ｍｌ　中アルコール（８１６　）
６．２１ｇ（８．６１　ｍｍｏｌ　）の溶液を一度に加
え、生成した明紫色混合物を０℃で３０分間撹拌し、水
１５０　ｍｌで洗った。 水性洗浄液を塩化メチレン（２×７５　ｍｌ　）で抽出
し、合一した有機相を飽和ＮａＣｌ　　１５０　ｍｌ　
で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ４　）。溶媒を除去すると
紫色の油が生成し、それをシリカゲル（１００　−２０
０　メッシュ）カラム（２５〃×３〃）上で、１０％酢
酸エチル−ヘキサン溶液を用いてクロマトグラフィーに
かけた。生成物フラクションを集め、溶媒を除去すると
、塩化物（１Ｒ、４Ｒ）−１−［（Ｅ）−７−ベンジロ
キシ−２−クロロメチル−５、５−ジメチルヘプト−２
−エニル］−４−ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ−２
−フェニル−スルホニルシクロペント−２−エン（８１
７　）５．８０　ｇ　　（９０．９％）が粘稠なほとん
ど無色の油として得られた。
【０１２７】０℃のＴＨＦ３７　ｍｌ　中キラルアセチ
レン（１９）１．７５　ｇ（７．８６　ｍｍｏｌ　）　
の溶液に、ｎ−ブチルリチウム３．５８　ｍｌ　（８．
２５　ｍｍｏｌ　、　２．３０　Ｍ　ヘキサン溶液）３
．５８　ｍｌ　を加えた。０℃で１分間撹拌後、ヘキサ
メチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）０．０６８ｍｌ（０
．３９３ｍｍｏｌ　）を加え、その後直ちにＴＨＦ２６
　ｍｌ　中塩化物（８１７）　２．９１ｇ（３．９３　
　ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後（１０分間）、冷
却浴を除去し、撹拌を周囲温度で１時間続けた。飽和Ｎ
Ｈ４　Ｃｌ３５ｍｌの添加によって反応を鎮め、水１５
０　ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１２５
　ｍｌ）。合一した有機層を飽和ＮａＣｌ　　１５０　
ｍｌで洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去する
と金色がかった褐色油が得られ、それをシリカゲル（１
００　−２００　メッシュ）カラム（２０〃×４〃）上
で　１０　％酢酸エチル−ヘキサン溶液を用いてクロマ
トグラフィーにかけた。生成物フラクションを集め、溶
媒を除去すると所望の二環式付加物［１−Ｓ−［１α（
３Ｓ）、２β、３ａα、５Ｅ、６ａα］］オクタヒドロ
−５−（５−ベンジロキシ−、３−ジメチル−ペンチリ
デン）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ−（３−
シクロヘキシル−３−テトラヒドロピラニロキシプロピ
ニル）−６ａ−フェニルスルホニルペンタレン（８１９
　）３．３１　ｇ　　（９０．９％）が褐色の油状フォ
ームとして得られた。
【０１２８】メタノール　５２　ｍｌ及びクロロフォル
ム　１２　ｍｌ中　　付加物（８１９　）２．６１ｇ　
（２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン
酸一水加物　０．１３４　ｇ（０．７０　ｍｍｏｌ）を
加わえた。混合物を９６時間還流し、飽和ＮａＨＣＯ３
３００　ｍｌ　で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ
　）で抽出した。 合一した有機抽出液を飽和ＮａＣｌ　１５０　ｍｌで洗
い、乾燥した（　ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると褐色
油が得られ、それをシリカゲル（１００　−２００　メ
ッシュ）カラム（１６〃×２〃）上で、勾配溶出（２０
％ないし４０％酢酸エチル−ヘキサン溶液）を用いてク
ロマトグラフィーにかけた。 生成物フラクションを集め、溶媒を除去するとジオール
［１−Ｓ−［１α（３Ｓ）、２β、３ａα、５Ｅ、６ａ
α］］オクタヒドロ−５−（５−ベンジロキシ−、３−
ジメチル−ペンチリデン）−１−（３−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−６ａ−フェニ
ルスルホニルペンタレン−２−オル（８２０　）１．６
３　ｇ（９５％）が褐色フォームとして得られた。
【０１２９】−７８℃の液体アンモニア２６６　ｍｌに
、激しく撹拌しながらＴＨＦ８０　ｍｌ　を加え、１５
分後、リチウムワイヤ　０．５３　ｇ　（７６．９　ｍ
ｍｏｌ　）を加えた。青色の混合物を１５分間撹拌した
後、ＴＨＦ５０　ｍｌ　中ジオール（８２０　）１．５
５　ｇ（２．５６　ｍｍｏｌ　）及びｔ−ブチルアルコ
ール　０．９６　ｍｌ（１０．２　ｍｍｏｌ　）の溶液
を１０分間にわたってゆっくりと加えた。反応混合物を
１５分間−７８℃で撹拌し、それからイソプレン４．５
　ｍｌ（　４５ｍｍｏｌ　）及び過剰の固体ＮＨ４　Ｃ
ｌを加えた。冷却浴を除去し、空気蒸気下でアンモニア
を蒸発させた。残留物を水４００　ｍｌで希釈し、酢酸
エチル（４×１５０　ｍｌ）で抽出した。合一した有機
抽出液を飽和ＮａＣｌ　２５０　ｍｌで洗い、乾燥した
（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると褐色の油が得られ、
それをシリカゲル（１００　−２００　メッシュ）カラ
ム（１６〃×１〃）上で、１：１酢酸エチル−ヘキサン
を用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物フラクシ
ョンを集め、溶媒を除去すると、トリオール［１Ｒ−１
［１ａ（３Ｓ）、２β、３ａα、５Ｅ、６ａα］］オク
タヒドロ−１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
プロプ−１−イリル）−５−（５−ヒドロキシ−３、３
ジメチルペンチリデン）ペンタレン−２−オル（８２１
　）０．８１５　ｇ（８５％）が白色フォームとして得
られた。化合物（８２１　）は下記の物理特性をもつこ
とが確認された：［α］Ｄ　２０＋９７．７（ｃ＝１．
００、ＣＨＣｌ３　）；ＴＬＣ　　Ｒｆ　＝０．２８（
４：１、酢酸エチル：ヘキサン）；１　Ｈ　　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３　）　　δ５．３１（ｂｔ、１Ｈ、Ｊ１　’
，２　’＝７．１　Ｈｚ、Ｊａｉｉｙｌｉｃ＜２Ｈｚ、
ペンチリデン　　ＣＨ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３
　’、シクロヘキシル＝６．１　Ｈｚ、Ｊ１　，３　’
＜２Ｈｚ　　Ｈ３’）、３．８７（ｄｄｄ　、１Ｈ、Ｊ
２　，４　β＝７．１　Ｈｚ、Ｊ２　，４　α＝９．４
　Ｈｚ、Ｊ　１，　２＝　８．５　　Ｈｚ、Ｈ２）、３
．５７（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ４　’，５　’＝７．１　Ｈｚ
、ＪＨ，ＯＨ＝３．３　Ｈｚ、ＣＨ２　ＯＨ）、２．５
０−１．６５（ｍ、１６Ｈ、Ｈ１、Ｈ３、Ｈ３ａ、Ｈ４
、Ｈ６、Ｈ６ａ、ＣＨ２ＣＭｅ２　、シクロヘキシル）
、１．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ４　’，５　’＝７．１　Ｈ
ｚ、ＣＨ２　ＣＨ２ＯＨ）、１．３０−０．９５（ｍ、
６Ｈ、シクロヘキシル）、０．８７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３
　）、０．８５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３　）；１３Ｃ　　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　δ１４２．２６（ｅ，Ｃ５）
、１１９．２１（ｏ，ＣＨＣＨ２　）、８７．３１　（
ｅ，Ｃ２’　）、８１．５５　（ｅ，Ｃｌ’）、７７．
６７　（ｏ，Ｃ２）、６７．１７　（ｏ，Ｃ３’　）、
５９．４９　（ｅ，ＣＨ２　ＯＨ）、４５．９８　（ｏ
，Ｃｌ　）、４４．９０　（ｏ，Ｃ６ａ）、４４．６４
　（ｏ，Ｃ３ａ）、４４．６１　（ｅ，Ｃ６）、４４．
２５　（ｏ，シクロヘキシルＣＨ）、４３．４７　（ｅ
，Ｃ３）、４２．４２　（ｅ，Ｃ４）、４０．９９　（
ｅ，ＣＨ２　ＣＭｅ２　）、３９．０８　（ｅ，ＣＨ２
　ＣＨ２　ＯＨ）、３５．４８　（ｅ，ＣＭｅ２　）、
３２．９９　（ｅ，シクロヘキシル）、　２８．７３（
ｅ，シクロヘキシル）、２８．２３　（ｅ，シクロヘキ
シル）、２８．０４　（ｏ，ＣＨ３　）、２７．０７　
（ｏ，ＣＨ３　）、２６．４８（ｅ，シクロヘキシル）
、２５．９６　（ｅ，シクロヘキシル）　；ＩＲ（ｎｅ
ａｔ）ｃｍ−１（μｍ）３３４０（３．００）、２９３
５（３．４２）、２８６０（３．５０）、２２４０（４
．４７）、１４５０（６．９０）、１３６５（７．３３
）、１０８０（９．２８）、１０１５　（９．８５）、
７３０　（１３．７）；質量スペクトル、Ｃｌ、ｍ／ｚ
　（比強度）３７５　（Ｍ＋Ｈ、３）３５７　（Ｍ＋Ｈ
−Ｈ２　Ｏ、７７）、３３９（Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２　Ｏ、１
００　）、２１８　（７）　、１６１（５）　。 正確な質量（Ｃｌ）；Ｃ２４Ｈ３８Ｏ３　（Ｍ＋Ｈ）の
計算値　　３５７．２８９９、分析値　３７５．２８９
２　。
【０１３０】実施例２１ ［３ａＳ−［２Ｅ、３ａα、４α（３Ｓ）、５β、６ａ
α］］３、３−ジメチル−５−［ヘキサヒドロ−４−（
３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロプー１−イニ
ル）−５−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ペンタレニリデン
］吉草酸（８２２　）（一般名：カルビナプロスト；ｎ
＝１、ｐ＝０　、ｑ＝１、共有結合ｂはアルファ配置、
Ｋはヒドロキシ、Ｙは−Ｃ＊Ｃ−、Ｍ１　は水素、Ｍ２
　はヒドロキシ、Ｌ及びＪはこれらの基を架橋する炭素
原子と共にＣ６　シクロアルキル基を形成し、Ｇは＝Ｃ
ＨＣＨ２　Ｃ（ＣＨ３　）２　ＣＨ２　Ｑ，ここでＱは
−ＣＯＯＨである）の合成。
【０１３１】水９０　ｍｌ　中酸化白金［ＩＶ］（エン
ゲルハード　　ロット番号　　２５１０）０．４９　ｇ
（２．１４　ｍｍｏｌ　）の溶液を、４５　ｐｓｉ（３
１．６　ｋｇ／ｃｍ２　）で、パル水素添加器で４時間
水素化した。微粒子状金属白金の懸濁液を排気し（　２
ｍｍＨｇ）　、アルゴン（６×）を流して残っている水
素を除去した。さらに６６　ｍｌ　の水を３．５１　ｇ
（４１．７　ｍｍｏｌ　）の固体ＮａＨＣＯ３　、１．
３７　ｇの砂、及び７０　ｍｇ　のラウリル硫酸ナトリ
ウムと共に加えた。生成した混合物に、油浴で６０℃に
加熱しながら５分間酸素をぶくぶく通した。 ジグリム８０　ｍｌ　中トリオール（８２１　）０．４
０　ｇ（１．０７　ｍｍｏｌ　）の溶液を一度に加え、
激しい撹拌、加熱及び酸素通気を２０時間続けた。混合
物を周囲温度に冷やし、セライトパッドを通して濾過し
た。３０％ＨＣｌを滴下することにより、その濾液を酸
性にし、生成した溶液を酢酸エチルで抽出した（３×１
５０　ｍｌ）。合一した有機抽出液を飽和ＮａＣｌ　１
５０　ｍｌで洗い、乾燥した（　ＭｇＳＯ４　）。生成
した溶液を回転蒸発器で約５０　ｍｌ　に濃縮し、固体
Ｎａ２　ＣＯ３　　　０．３０　ｇを加え、残りのジグ
リムを最小の加熱で、高真空（０．３０　ｍｍ）蒸留に
よって除去した。ポットの残留物を水　１００　ｍｌ　
にとり、３０％ＨＣｌ　の滴下によって酸性にした。酸
性溶液を酢酸エチルで抽出し（３×７５　ｍｌ）、合一
した有機抽出液を飽和ＮａＣｌ　　１００ｍｌ　で洗い
、有機相を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると
、褐色油が得られ、それをシリカゲル（２３０　−４０
０　メッシュ）カラム（１２〃×３／４　〃）上で、ヘ
キサン：酢酸エチル：酢酸（１：０．８　：０．０１）
を用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物フラクシ
ョンを集め、溶媒を除去すると、下記の物理特性を有す
る酸（８２２　）がほとんど無色の油として０．３２　
ｇ（７６．９％）得られた：［α］Ｄ２０＋９０．１（
ｃ＝１．０１、ＣＨ３　ＯＨ）；ＴＬＣ　　Ｒｆ　＝０
．３５（４：１：　０．１　、酢酸エチル：ヘキサン：
　酢酸）；　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　δ５
．３２（ｂｔ、１Ｈ、Ｊ４　，５　＝７．０　Ｈｚ、Ｊ
ａｌｌｙｌｉｃ　　　＜２　　Ｈｚ、Ｈ５）、４．０９
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３”、シクロヘキシル＝６．０　Ｈｚ
、Ｊ３”，４　＜２　　Ｈｚ、Ｈ３”　）、３．８８（
ｄｄｄ　、１Ｈ，Ｊ５’，６β’　＝７．０　Ｈｚ、Ｊ
５’，６　α’　＝９．５　Ｈｚ、Ｊ　４’　，　５’
　＝８．８　Ｈｚ、Ｈ５’）、２．４１（ｍ、１Ｈ、Ｊ
１　β’　，６ａ’　＝８．５　Ｈｚ、Ｊ１　α’，６
ａ’　＝２Ｈｚ、Ｊ６　β’　，６ａ’＝８．３　Ｈｚ
、Ｊ６　α’，６ａ’＝７．３　Ｈｚ、Ｈ６ａ’）、２
．３７−２．００（ｍ、１０　Ｈ、Ｈ２、Ｈ４、Ｈ１’
、Ｈ３ａ’　、Ｈ３β’　、Ｈ６β’　、シクロヘキシ
ル　　ＣＨ）、１．９０（ｍ、１Ｈ、Ｈ４’），１．７
８（ｍ、２Ｈ、シクロヘキシル）、１．７０　（ｍ、２
Ｈ、シクロヘキシル）、１．６０（ｍ、１Ｈ，Ｈ３α’
）、１．４８（ｍ、１Ｈ、Ｈ６α’）、１．３０−０．
９５（ｍ、６Ｈ、シクロヘキシル）、０．９８（ｓ、３
Ｈ、ＣＨ３　）、０．９５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３　）；１
３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ１７７．７２（ｅ，
Ｃ１　）、１４３．４２（ｅ，Ｃ２’）、１１８．４５
（ｏ，Ｃ５）、８７．２７　（ｅ，Ｃ２”　）、８１．
５４　（ｅ，Ｃｌ”　）、７７．９２（ｏ，Ｃ５’）、
６７．２８　（ｏ，Ｃ３”　）、４６．３１　（ｏ，Ｃ
４’）、４５．２９　（ｅ，Ｃ２）、４４．７９　（ｏ
，Ｃ３ａ’）、４４．１７　（ｏ，Ｃ６ａ’　）、４１
．６８　（ｅ，Ｃ３’　）、４０．６８　（ｅ，Ｃ６’
）、３９．９１　（ｅ，Ｃ１’）　、　３８．８７（ｅ
，Ｃ４）、３７．５３（ｏ，シクロヘキシル　　ＣＨ）
　、３５．６３（ｅ，ＣＭｅ２　）、　３４．０３（ｅ
，シクロヘキシル）、２８．６９　（ｅ，シクロヘキシ
ル）、２８．２０　（ｅ，シクロヘキシル）、２７．３
２　（ｏ，２ＣＨ３　）、２６．４５　（ｅ，シクロヘ
キシル）、２５．９４　（ｅ，シクロヘキシル）；ＩＲ
（ｎｅａｔ）ｃｍ−１（μｍ）３３５０（２．９７）　
、　３１００　（３．２１）、２２２０（４．４６）、
１７１０（５．８３）、１４５０（６．９０）、１３７
５（７．２８）、１２４０（８．０７）；質量スペクト
ル、Ｃｌ、ｍ／ｚ　（比強度）　３８９（Ｍ＋Ｈ、１　
）、３７１　（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２　Ｏ、　４８　）、３５３
　（Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２　Ｏ、１００）；正確な質量（ＥＩ
）；Ｃ２４Ｈ３６Ｏ４　（Ｍ＋）　の計算値　　３８８
．２６１３、分析値　３８８．２６１３　。
【０１３２】実施例２２ ［３ａＳ−［２Ｅ、３ａα、４α（１Ｚ、３Ｒ）、５β
、６ａα］］３、３−ジメチル−５−［ヘキサヒドロ−
４−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロプ−１
−エニル）−５−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ペンタレニ
リデネル−吉草酸（８２３　）（一般名：Ｚ−カルベナ
プロスト；ｎ＝１、ｐ＝０　、ｑ＝１、共有結合ｂはア
ルファ配置、Ｋはヒドロキシ、Ｙはｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ
−Ｍ１　は水素、Ｍ２　はヒドロキシ、Ｌ及びＪはこれ
らの基を架橋する炭素原子と共にＣ６　シクロアルキル
基を形成し、Ｇは＝ＣＨＣＨ２　Ｃ（ＣＨ３　）２　Ｃ
Ｈ２　Ｑ、ここでＱは−ＣＯＯＨである）の合成。
【０１３３】酸（８２２　）０．１００　ｇ　（０．２
５７　ｍｍｏｌ）　　５％パラジウムーアルミナ８．２
　ｍｇ（０．００３９　ｍｍｏｌ　Ｐｄ）、酢酸エチル
　　６．５　ｍｌ及びヘキサン４．９　ｍｌの混合物を
０℃に冷やしブラウン水素添加器で大気圧下で１時間水
素化した。混合物を回転蒸発器で１−２ｍｌに濃縮し、
濃縮液をシリカゲル（２３０−４００　メッシュ）カラ
ム（８〃×１×２〃）上で、ヘキサン：酢酸エチル：酢
酸（１：０．５０：０．０１）を用いてクロマトグラフ
ィーにかけた。生成物フラクションを集め、溶媒を除去
すると、Ｚ−酸（８２３　）６９　ｍｇ　（６９％）が
白色固体として得られた。それをクロロホルム／ヘキサ
ンを用いて再結晶すると細い白色針状結晶が得られた。 化合物（８２３　）は次のような物理特性を有する：Ｍ
ｐ　　　１２５　−１２８　℃；［α］Ｄ２０＋４１．
４（ｃ＝０．３３、ＣＨＣｌ３　）；ＴＬＣ　　Ｒｆ　
＝０．３３（７：３、酢酸エチル：ヘキサン）；　１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　δ５．８９（ｂｓ、２Ｈ、
ＯＨ）、５．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１”，２”＝１１．
２Ｈｚ、Ｊ１”，４’＝８．１　Ｈｚ、Ｈ１”）、５．
３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１”，２”　＝１１．２Ｈｚ、Ｊ
２”，３”＝８．０　Ｈｚ、Ｈ２”）、５．３７（ｂｔ
、１Ｈ、Ｊ４　，５　＝６．９　Ｈｚ、Ｊａｌｌｙｌｉ
ｃ　＜２　　Ｈｚ、Ｈ５）、４．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ
２”，３”＝８．０　Ｈｚ、Ｊ３”，シクロヘキシル＝
７．７　Ｈｚ、Ｈ３”）、３．７３（ｄｄｄ　、１Ｈ、
Ｊ５’，６　α’　＝８．６　Ｈｚ、Ｊ５’，６　β’
＝６．７　Ｈｚ、Ｊ４’，５’　＝８．２　Ｈｚ、Ｈ５
’）、２．５０−１．６０（ｍ，１８Ｈ、Ｈ２、Ｈ４、
Ｈ１’、Ｈ３’、Ｈ３ａ’、Ｈ４’、Ｈ６’、Ｈ６ａ’
、シクロヘキシル）　、１．４５−０．９０（ｍ，６Ｈ
，シクロヘキシル）、１．０５（ｂｓ、６Ｈ、ＣＨ３　
）；１３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　δ１７７．
２５（ｅ，Ｃ１　）、１４３．９４（ｅ，Ｃ２’）　、
　１３４．２７　（ｏ，Ｃ２”）、１３３．４７（ｏ，
Ｃ１”）１８８．０５　（ｏ，Ｃ５）、７７．７８　（
ｏ，Ｃ５’）　、７３．３５　（ｏ，Ｃ３”）、５１．
６７　（ｏ，Ｃ４’　）、４６．５２　（ｏ，Ｃ３ａ’
）、４５．５９　（ｅ，Ｃ２）　、４４．０１　（ｏ，
Ｃ６ａ’　），４１．８４　（ｅ，Ｃ３’　）、４１．
７９　（ｅ，Ｃ６’　）、３８．５３　（ｅ，Ｃ１’）
、３７．７３　（ｏ，シクロヘキシル　　ＣＨ）、３６
．２２　（ｅ，Ｃ４）、３４．０８　（ｅ，Ｃ３　）、
　２８．８７（ｅ，シクロヘキシル）、２８．６６　（
ｅ，シクロヘキシル）、２７．９９　（ｏ，ＣＨ３　）
、２７．１６　（ｏ，ＣＨ３　）、２６．４４　（ｅ，
シクロヘキシル）、２６．１６　（ｅ，シクロヘキシル
）、２６．０４　（ｅ，シクロヘキシル）；ＩＲ（ｎｅ
ａｔ）ｃｍ−１（μｍ）；３４００（２．９４）、２９
２０（３．４２）、１７００（５．８８）、　１４４０
　（６．９５）、１２３０（８．１２）、１０８０（９
．２６）、７５０　（１３．３）；質量スペクトル、Ｃ
ｌ、ｍ／ｚ　（比強度）、３７３　（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２　Ｏ
、　１２　）、３５５　（Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２　Ｏ、１００
　）、３３７（５）　、２０７　　（１）　；正確な質
量（Ｃ１）；Ｃ２４Ｈ３５Ｏ２　（Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２　Ｏ
）の計算値　　３５５．２６３７、分析値　３５５．２
６３７　。
【０１３４】実施例２３ ［３ａＳ−［２Ｅ、３ａα、４α（３Ｒ）、５β、６ａ
α］］３、３−ジメチル−５−［ヘキサヒドロ−４−（
３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）−５−
ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ペンタレニリデン］吉草酸（
８２４　）（一般名：カルバナプロスト；ｎ＝１、ｐ＝
０　、ｑ＝１、共有結合ｂはアルファ配置、Ｋはヒドロ
キシ、Ｙは−ＣＨ２　＝Ｃ２　−、Ｍ１　は水素、Ｍ２
　はヒドロキシ、Ｌ及びＪはこれらの基を架橋する炭素
原子と共にＣ６　シクロアルキル基を形成し、Ｇは＝Ｃ
ＨＣＨ２　Ｃ（ＣＨ３　）２　ＣＨ２　Ｑ，ここでＱは
−ＣＯＯＨである）の合成。
【０１３５】酸（８２２　）０．１２２　ｇ　（０．３
１４　ｍｍｏｌ）、５％パラジウム−アルミナ　　１３
．４　ｍｇ　、酢酸エチル８．５　ｍｌ及びヘキサン６
ｍｌの混合物を０℃に冷やし、大気圧でブラウン水素添
加器で６時間水素化した。反応混合物を回転蒸発器で濃
縮し、濃縮液をＡｇＮＯ３　で前処理したシリカゲル（
２３０　−４００　メッシュ、ＣＨ３　ＣＮ中１１％Ａ
ｇＮＯ３　　　１２０　ｍｌと共にスラリーにし、乾燥
したシリカゲル１９ｇ　）カラム（１０〃×１／２　〃
）上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチ
ル：酢酸（１：０．５０：０．０１）で溶出した。最初
の生成物フラクションはＺ−酸（８２３　）７ｍｇを含
んでいた（Ｒｆ　＝０．３０、ＡｇＮＯ３　含浸プレー
ト、４：１：０．１０、エーテル：ヘキサン：酢酸）。 溶出した第二の化合物は所望のテトラヒドロ酸（８２４
　）であり、収集した生成物フラクションから溶媒を除
去すると酸（８２４　）７７　ｍｇ　（６３％）が下記
の物理特性を有する白色フォームとして得られた：［α
］Ｄ２０＋２７．９（ｃ＝０．３０、ＣＨＣｌ３　）；
ＴＬＣ　　Ｒｆ　＝０．２５（ＡｇＮＯ３　含浸プレー
ト、４：１：０．１０、エーテル：ヘキサン：酢酸）；
　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ６．００（ｂｓ、
３Ｈ、ＯＨ）　、５．３１（ｂｔ、１Ｈ、Ｊ４　，５　
＝７．０　、Ｈｚ、Ｊａｌｌｙｌｉｃ＜２　　Ｈｚ、Ｈ
５）、３．６８（ｍ、１Ｈ、カップリングはあいまい、
Ｈ５’）、３．３５（ｍ、１Ｈ、カップリングはあいま
い、Ｈ３”）、２．６０−１．９０（ｍ、１０Ｈ、Ｈ２
、Ｈ４、Ｈ１、’Ｈ３’、Ｈ３ａ’、Ｈ６β’）、１．
９０−０．９５（ｍ、１８Ｈ、Ｈ１”、Ｈ２”、Ｈ４’
、Ｈ６ａ’　、Ｈ６α’　、シクロヘキシル）、１．０
３（ｓ、６Ｈ、ＣＨ３　）；１３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３　）δ１７７．３７（ｅ，Ｃ１　）、１４４．８５
（ｅ，Ｃ２’）、１１７．４０（ｏ，　Ｃ５）、７８．
７２　（ｏ，Ｃ５’）、７６．９４　（ｏ，Ｃ３”　）
、５３．２７（ｏ，Ｃ４’）、４６．３２　（ｏ，Ｃ３
ａ’）　、４５．７９　（ｏ，Ｃ６ａ’）、４５．３７
　（ｅ，Ｃ２）、４１．７９　（ｅ，Ｃ３’）、４１．
６９　（ｅ，Ｃ６’　）、４０．４４　（ｅ，Ｃ１’）
、３９．５４　（ｅ，Ｃ４）、３８．０４　（ｏ，シク
ロヘキシル　　ＣＨ）、３４．０９　（ｅ，Ｃ３）、３
３．０７（ｅ，Ｃ２”）、　２９．５０（ｅ，Ｃｌ”　
）、２７．９０　（ｅ，シクロヘキシル）、２７．７４
　（ｅ，シクロヘキシル）、２７．２５　（ｏ，２ＣＨ
３）、２６．３５　（ｅ，シクロヘキシル）、２６．２
０　（ｅ，シクロヘキシル）；ＩＲ（ｎｅａｔ）、ｃｍ
−１（μｍ）；３３７０（２．９６）、２９４０（３．
４０）、２８６０（３．５０）、１７１０　（５．８５
）、　１４５０　（６．９０）、１３７５（７．２７）
、１２４０（８．０７）、１０４５（９．５５）、７６
０　（１３．２）；質量スペクトル、Ｃｌ、ｍ／ｚ　（
比強度）　３９３（Ｍ＋Ｈ、５）、３７５　（Ｍ＋Ｈ−
Ｈ２　Ｏ　２１　）、　３５７（Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２　Ｏ、
１００　）、３３９　（５）；正確な質量（ＣＩ）；Ｃ
２４Ｈ３９Ｏ３　（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２　Ｏ）の計算値　　３
７５．２８９９、分析値　３７５．２８９９　。
【０１３６】実施例２４ ［３ａＳ−［ａα、４（３Ｒ）、５β、６ａα］］３、
３−ジメチル−５−［オクタヒドロ−４−（３−シクロ
ヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）−５−ヒドロキシ
−２−ペンタレニル］吉草酸（８２４　）（一般名：ジ
ヒドロカルバナプロスト；ｎ＝１、ｐ＝０　、ｑ＝１、
共有結合ｂはアルファ配置、Ｋはヒドロキシ、Ｙは−Ｃ
Ｈ２　＝Ｃ２　−、Ｍ１　は水素、Ｍ２　はヒドロキシ
、Ｌ及びＪはこれらの基を架橋する炭素原子と共にＣ６
　シクロアルキル基を形成し、Ｇは−ＣＨ２　ＣＨ２　
Ｃ（ＣＨ３　）２　ＣＨ２　Ｑ，ここでＱは−ＣＯＯＨ
である）の合成。
【０１３７】酸（８２２　）８０　ｍｇ　（０．２０６
　ｍｍｏｌ）、５％パラジウム−アルミナ３０．７　ｍ
ｇ　（０．０１５　　ｍｍｏｌ　Ｐｄ）、エタノール７
．５　ｍｌの混合物を大気圧、周囲温度でブラウン水素
添加装置で２時間水素化した。反応混合物を１−２ｍｌ
に濃縮し、濃縮液をシリカゲル（２３０　−４００　メ
ッシュ）カラム（８〃×３／４　〃）上に置き、ヘキサ
ン：酢酸エチル：酢酸（１：０．８０：０．０１）を用
いて溶出した。生成物フラクションを集め、溶媒を除去
すると、還元酸（８２５　）５９．３　ｍｇ　（７３％
）が白色固体として得られた。 それをクロロホルム／　ヘキサンで再結晶すると下記の
物理的特性をもつ白色針状結晶が得られた：　Ｍｐ１２
５　−１３１　℃；［α］Ｄ２０＋１３．９（ｃ＝０．
３９、ＣＨＣｌ３　）；ＴＬＣ　　Ｒｆ　＝０．３２（
４：１：０．１０、酢酸エチル：ヘキサン：酢酸）；１
　Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　δ３．８８（ｂｓ
、２Ｈ、ＯＨ）、３．７８（ｄｄｄ　、１Ｈ、Ｊ５’，
６α’　＝８．３　Ｈｚ、Ｊ５’，６β’　＝７．０　
Ｈｚ、Ｊ＝４’，５’＝８．５　Ｈｚ、Ｈ５’）、３．
３９（ｍ、１Ｈ、Ｈ３”）、２．２２（ｓ、２Ｈ、Ｈ２
）、２．２０−０．９０（ｍ、２９Ｈ、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ
１’、Ｈ２’、Ｈ３’、Ｈ３ａ’、Ｈ４’、Ｈ６’、Ｈ
６ａ’、Ｈ１”、Ｈ２”　、シクロヘキシル）、１．０
１（ｓ、６Ｈ、ＣＨ３　）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
　）δ１７４．７８（ｅ，Ｃ１　）、８０．４９　（ｏ
，Ｃ５’）、７６．３８　（ｏ，Ｃ３”　）、５４．９
２　（ｏ，Ｃ４’　）、４７．６８　（ｏ，Ｃ２’　）
、４５．９８　（ｅ，Ｃ２），４４．８８　（ｅ，Ｃ３
ａ’　）、４３．２９　（ｏ，Ｃ６ａ’　）、４２．０
３　（ｅ，Ｃ３’　）、４１．８４　（ｅ，Ｃ６’　）
、４１．５９　（ｅ，Ｃ１’）、　４１．２９（ｅ，Ｃ
２”　）、３９．０２（ｏ，シクロヘキシル　　ＣＨ）
、３２．８３　（ｅ，Ｃ１”）、　３２．３８（ｅ，Ｃ
３）　、２９．５９　（ｅ，Ｃ５）、２９．５７　（ｅ
，Ｃ４）、２９．３７　（ｅ，シクロヘキシル）、２７
．７０　（ｅ，シクロヘキシル）、２７．２５　（ｏ，
２ＣＨ３　）、２６．５７　（ｅ，シクロヘキシル）　
、　２６．３９（ｅ，シクロヘキシル）、２６．２３　
（ｅ，シクロヘキシル）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）ｃｍ１
　（μｍ）；３３７０（２．９６）、２９６０（３．４
２）、２８４０（３．５２）、１６９０（５．９１）、
１２４０（８，０７）、１２１５（８．２４）、１１２
０（８．９２）、１０９０（９．１７）、１０４０（９
．６０）；質量スペクトル、Ｃｌ、ｍ／ｚ　（比強度）
　３９５（Ｍ＋Ｈ、６）、３７７（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２　Ｏ、
１２）、３５９　（Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２　Ｏ、１００　）、
３４１　（６）２６３　（４）；正確な質量（ＥＩ）；
Ｃ２４Ｈ３９Ｏ２　（Ｍ−２ＨＯ）の計算値　　３５８
．２８７１、分析値　３５８．２８６８　。
【０１３８】実施例２５ ［１Ｓ−［１α（１Ｅ、３Ｒ）、２β、３ａα、５Ｅ、
６ａα］］オクタヒドロ−１−（３−シクロヘキシル−
３−ヒドロキシプロペニル）−５−（５−ヒドロキシ−
３、３−ジメチルペンチリデン］ペンタレン−２−オル
（８２８　）（一般名：Ｅ−カルベナトリオール；ｎ＝
１、ｐ＝０　、ｑ＝１、共有結合ｂはアルファ配置、Ｋ
はヒドロキシ、Ｙはｔｒａｎｓ−ＣＨ２　＝ＣＨ２　−
、Ｍ１　は水素、Ｍ２　はヒドロキシ、Ｌ及びＪはこれ
らの基を架橋する炭素原子と共にＣ６　シクロアルキル
基を形成し、Ｇは＝ＣＨＣＨ２　Ｃ（ＣＨ３　）２　Ｃ
Ｈ２　Ｑ，ここでＱは−ＣＨ２　ＯＨである）の合成。
【０１３９】ＴＨＦ１０　ｍｌ　中、Ｅ−（（１Ｓ−１
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３−ヨード−プロプ
−２−エニル）シクロヘキサン　　０．７７５　ｇ　（
２．０４　ｍｍｏｌ）　の溶液を−９５℃に冷やし、ｔ
−ブチルリチウム　３．５１ｍｌ　（４．０８　ｍｍｏ
ｌ　、　１．１６　Ｍ　ペンタン溶液）で処理した。低
温で撹拌を１０分間続け、その後ＴＨＦ５ｍｌ中塩化物
（８１７　）０．３７７ｇ（０．５１　ｍｍｏｌ　）の
溶液を注射器により滴下した。添加が終了した後、冷却
浴を５分間にわたり−５０℃に温め、１５分間この温度
に保つ。飽和ＮＨ４Ｃｌ　　１５ｍｌ　を加えて反応を
鎮め、水７０　ｍｌ　で希釈し、酢酸エチル（３×３５
　ｍｌ　）で抽出した。合一した有機抽出液を乾燥し（
ＭｇＳＯ４　）、回転蒸発器で溶媒を除去すると、橙色
の油が得られた。これをシリカゲル（２３０　−４００
　メッシュ）カラム（１０〃×１〃）で、１０％酢酸エ
チルー−キサンを用いてクロマトグラフィーを行った。 生成物フラクションを集め、溶媒を除去すると、［１Ｓ
−［１α（１Ｅ、３Ｒ）、２β、３ａα、５Ｅ、６ａα
］］オクタヒドロ−５−（５−ベンジルオキシ−３−ジ
メチルペンチリデン）−１−（３−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ−６ａ−フェニルスルホニルペンタレン（８
２６）０．４２３　ｇ　（８７％）　が白色フォームと
して得られた。粉末分子篩７００　ｍｇを含むＴＨＦ４
．９　ｍｌ中ジシリルエーテル０．３９　ｇ（０．４０
６　ｍｍｏｌ）の溶液をフッ化テトラブチルアンモニウ
ム４．０６　ｍｌ　（４．０６ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ溶
液）で処理し、周囲温度で１８　時間撹拌を続ける。反
応混合物をさらに２．００　ｍｌ　（２．００　ｍｍｏ
ｌ）　のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液で処理し
、さらに６時間撹拌し続けた。褐色混合物を濾過し、水
４０　ｍｌ　で希釈し、塩化メチレン（３×２５　ｍｌ
　）で抽出した。合一した有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４　）、溶媒を除去すると、褐色の油が得られた。こ
れをシリカゲル（１００　−２００　メッシュ）カラム
（１０〃×１／２〃）で、酢酸エチル：ヘキサン（１：
１）を用いてクロマトグラフィーを行った。生成物フラ
クションを集め、溶媒を除去すると、ジオール［１Ｓ−
［１α（１Ｅ、３Ｒ）、２β、３ａα、５Ｅ、６ａα］
］オクタヒドロ−５−（５−ベンジルオキシ−３−ジメ
チルペンチリデン）−１−（３−シクロヘキシル−３−
ヒドロキシプロプ−１−エニル）−６ａ−フェニル−ス
ルホニルペンタレン−２−オル（８２７　）０．２０４
ｇ（８３％）が白色フォームとして得られた。
【０１４０】−７８℃の液体アンモニア８４　ｍｌ　に
、激しく撹拌しながらＴＨＦ２６　ｍｌ　を加え、１５
分後にリチウムワイヤ０．１６５　ｇ　（２３．７　ｍ
ｍｏｌ　）を加えた。生成した青色の溶液を１５分間撹
拌した後、ＴＨＦ１５　ｍｌ　中ジオール（８２７　）
０．４８　ｇ（０．７９１　ｍｍｏｌ）及び、ｔ−ブチ
ルアルコール０．３０　ｍｌ　（３．１６　ｍｍｏｌ）
　の溶液を５分間にわたりゆっくりと加えた。反応物を
−７８℃で１５分間撹拌した後、イソプレン１．３９　
ｍｌ　（１３．９　ｍｍｏｌ　）と過剰の固体ＮＨ４　
Ｃｌを加えた。冷却浴を除去し、空気蒸気下で撹拌下ア
ンモニアを蒸発させた。残留物を水１７５　ｍｌで希釈
し、酢酸エチルで抽出した（３×７５　ｍｌ）。合一し
た有機抽出液を飽和ＮａＣｌ　７５　ｍｌで洗い、乾燥
した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると褐色油が得られ
た。これをシリカゲル（１００　−２００　メッシュ）
カラム（１０〃×１〃）で、酢酸エチル：　ヘキサン（
３：２）を用いてクロマトグラフィーを行った。生成物
フラクションを集め、溶媒を除去すると、トリオール（
８２８　）０．２４９ｇ（８３．５％）が下記の物理特
性をもつ白色フォームとして得られた：［α］Ｄ２０＝
７８．７（ｃ＝０．９１、ＣＨＣｌ３　）；ＴＬＣ　　
Ｒｆ　＝０．１２（４：１、酢酸エチル：ヘキサン）；
　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）、δ５．４３（ｍ、
２Ｈ、Ｊ　ｔｒａｎｓ＝１６．８Ｈｚ、Ｊ１　，１　’
＝８．１　Ｈｚ、Ｊ２’，　３’　＝９．２　Ｈｚ、Ｈ
１’、Ｈ２’）、５．３４（ｂｔ、１Ｈ、Ｊ１’，２’
　＝７．０　Ｈｚ、Ｊａｌｌｙｌｉｃ　＜２Ｈｚ、ペン
チリデン　　ＣＨ）、３．８０−３．５５（ｂｓ、３Ｈ
、０Ｈ）、３．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，３　’＝９
．２　Ｈｚ、Ｊ３’　　シクロヘキシル＝７．９　Ｈｚ
、Ｈ３’）、３．６２（ｍ，３Ｈ，Ｊ　４’，５’＝７
．１　Ｈｚ、Ｊ２　，３β＝６．６　Ｈｚ、Ｊ２　，３
α＝９．０　Ｈｚ、Ｊ１，２　＝８．９　Ｈｚ、ＣＨ２
　ＯＨ、Ｈ２）、２．４５−１．６０（ｍ、１６Ｈ、Ｈ
１、Ｈ３、Ｈ３ａ、Ｈ４、Ｈ６、Ｈ６ａ、ＣＨ２　ＣＭ
ｅ２　、シクロヘキシル）、１．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ　
４’，５’＝７．１　Ｈｚ、ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ）、
１．４０−１．００（ｍ、６Ｈ、シクロヘキシル）、０
．９５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３　）、０．９２（ｓ、３Ｈ、
ＣＨ３　）；１３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ１４
２．８９（ｅ，Ｃ５）、１３４．７６（ｏ，Ｃ２’　）
、１３３．８３（ｏ，Ｃ１’　），１１８．６８（ｏ，
ＣＨＣＨ２　）、７７．９１　（ｏ，Ｃ２）、７６．８
５　（ｏ，Ｃ３’　）、５９．２９　（ｅ，ＣＨ２　Ｏ
Ｈ）、５７．１１　（ｏ，Ｃ１）、４４．７９　（ｏ，
Ｃ６ａ）、４３．４０　（ｅ，Ｃ６’）、４３．０７　
（ｏ，Ｃ３ａ）、４２．２５　（ｅ，Ｃ３）、４１．４
６（ｅ，Ｃ４）、３８．５０　（ＣＨ２　ＣＭｅ２　）
、３７．１６　（ｏ，シクロヘキシル　　ＣＨ）、３５
．９０　（ｅ，ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ）、３２．９７　
（ｅ，ＣＭｅ２　）、　２９．１４（ｅ，シクロヘキシ
ル）、２８．７９　（ｅ，シクロヘキシル）、２８．２
８　（ｏ，ＣＨ３　）、　２７．２１（ｏ，ＣＨ３　）
、２６．６１　（ｅ，シクロヘキシル）、２６．１４　
（ｅ，シクロヘキシル）、　２６．０６（ｅ，シクロヘ
キシル）；ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１（μｍ）；３３４
０（２．９９）、２９４０（３．４０）、　１４５０　
（６．９０）、１３６５（７．３２）、　１０８５　（
９．２１）、１０２０（９．８０）、９７５　（１０．
３）、９１０（１１．０）　、　７３０（１３．７）；
質量スペクトル、Ｃｌ、ｍ／ｚ　（比強度）　３７５（
Ｍ＋Ｈ−Ｈ２　、５）、３５９　（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２　Ｏ、
７９）、３４１（Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２　Ｏ、　１００）、３
２３（７）　；正確な質量（ＣＩ）；Ｃ２４Ｈ３７Ｏ（
Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２　Ｏ）ノ計算値　３４１．２８４４　、
分析値　３４１．２８３５　。
【０１４１】実施例２６ ［３ａＳ−［２Ｅ、３ａα、４α（１Ｅ、３Ｒ）、５β
、６ａα］］３、３−ジメチル−５−［ヘキサヒドロ−
４−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロプ−１
−エニル）−５−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ペンタレニ
リデン］吉草酸（８２９　）（　一般名：Ｅ−カルベナ
プロスト；ｎ＝１、ｐ＝０、ｑ＝１、共有結合ｂはアル
ファ配置、Ｋはヒドロキシ、Ｙはｔｒａｎｓ−ＣＨ２＝
Ｃ２　−、Ｍ１　は水素、Ｍ２　はヒドロキシ、Ｌ及び
Ｊはこれらの基を架橋する炭素原子と共にＣ６　シクロ
アルキル基を形成し、Ｇは＝ＣＨＣＨ２　Ｃ（ＣＨ３　
）ＣＨ２Ｑ、ここでＱは−ＣＯＯＨである）の合成。
【０１４２】水３３　ｍｌ　中酸化白金［ＩＶ］（エン
ゲルハード　　ロット番号　　２５１０）１．０１　ｇ
（０．４４６　ｍｍｏｌ）の溶液を　４５　ｐｓｉ　（
３１．６　ｋｇ／ｃｍ２　）でパル水素添加器で４時間
水素化した。微粒子状金属白金の懸濁液を交互に排気し
（２ｍｍ　Ｈｇ　）、アルゴン（６×）を流して、残っ
ている水素を全部除去した。その水性懸濁液を固体Ｎａ
ＨＣＯ３　０．７３　ｇ（８．７０　ｍｍｏｌ　）で処
理し、混合物を油浴を用いて６０℃に加熱しながら５分
間、酸素をその混合物にぶくぶく通した。ジグリム２０
　ｍｌ　中トリオール（８２８）８４　ｍｇ　の溶液を
一度に加え、激しい撹拌、加熱、そして酸素通気を２．
５　時間続けた。ジグリム３ｍｌと水３ｍｌとの溶液中
に加えた別の１００　ｍｇ（０．４４０　ｍｍｏｌ）の
酸化白金を、この時間中　４５　ｐｓｉ　でパル水素添
加器で水素化し、生成した金属白金混合物を、排気して
アルゴン（６ｘ）をどっと流し込んだ後の反応混合物に
加えた。撹拌、６０℃の加熱及び酸素通気をさらに１２
時間続け、その後で反応混合物を冷やし、セライトパッ
ドを通して濾過した。３０％ＨＣｌの滴下によって濾液
を酸性にし、生成した溶液を酢酸エチルで抽出した（３
×５０　ｍｌ　）。合一した有機抽出液を飽和ＮａＣｌ
　５０　ｍｌで洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ４　）。生成
した溶液を回転蒸発器で約１０　ｍｌ　に濃縮し、固体
Ｎａ２　ＣＯ３　　５０　ｍｇを加えて、残るジグリム
を高真空（０．３０　ｍｍ　）で、最小の加熱を用いて
蒸留によって除去した。ポットの残留物を水　３０　ｍ
ｌ中にとり、３０％ＨＣｌの滴下によって丁度酸性にし
、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍｌ　）。合一した
有機抽出液を飽和ＮａＣｌ　２０　ｍｌで洗い、乾燥し
た（ＭｇＳＯ４　）。溶媒を除去すると褐色油が得られ
、それをシリカゲル（２３０　−４００　メッシュ）カ
ラム（１０〃×１／２　〃）で、ヘキサン：酢酸エチル
：酢酸（１：１：０．００５）を用いてクロマトグラフ
ィーにかけた。生成物フラクションを集め、溶媒を除去
するとＥ−酸（８２９　）５０．５　ｍｇ　（５８％）
が下記の物理特性をもつ粘稠な無色の油として得られた
。［α］Ｄ２０＋１０３．５　（ｃ＝０．４０、ＣＨＣ
ｌ３　）；ＴＬＣ　　Ｒｆ　＝０．３３（９：１：　０
．１０、酢酸エチル：ヘキサン：酢酸）；　１Ｈ　　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ５．４７（ｍ、２Ｈ、Ｊｔｒａ
ｎｓ　＝１５．１Ｈｚ、Ｊ１”，４　’＝８．３　Ｈｚ
、Ｊ２”，３”＝７．３　Ｈｚ、Ｈ１”及びＨ２”）、
５．３２（ｂｔ、１Ｈ、Ｊ４　，５　＝６．６　Ｈｚ、
Ｊ　ａｌｌｙｌｉｃ＜２Ｈｚ、Ｈ５）、４．８０（ｂｓ
、２Ｈ、ＯＨ）、３．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２　”，３
　”＝７．３　Ｈｚ、Ｊ３”、シクロヘキシル＝７．１
　Ｈｚ、Ｈ３”）、３．６７（ｄｄｄ　、１Ｈ、Ｊ５’
，６β’　＝７．１　Ｈｚ、Ｊ５’，６　α’　＝９．
８　Ｈｚ、Ｊ　４’，　５’　＝９．６　Ｈｚ、Ｈ５’
）、２．４５−１．６５（ｍ、１６Ｈ、Ｈ１’、Ｈ２、
Ｈ４’、Ｈ３ａ’、Ｈ３β’　、Ｈ４、Ｈ６ａ’、Ｈ６
β’、シクロヘキシル）、１．４０−０．８５（ｍ、８
、Ｈ６α’　、Ｈ３α’、シクロヘキシル）、１．０８
（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３　）、１．０３　（ｓ、３Ｈ、ＣＨ
３　）；１３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ１７７．
５２（ｅ，Ｃ１　）、１４４．００（ｅ，Ｃ２’）、１
３４．７４（ｏ，Ｃ２”）、１３３．４４（ｏ，Ｃ１”
）、１１７．７８（ｏ，Ｃ５）、７７．９６　（ｏ，Ｃ
５’　）、７６．９５　（ｏ，Ｃ３”　）、５６．９７
　（ｏ，Ｃ４’　）、４５．０９　（ｅ，Ｃ２）、４４
．９２　（ｏ，Ｃ３ａ’）、４２．９７（ｏ，Ｃ６ａ’
　）、４１．４９　（ｅ，Ｃ３’　）、４０．９９　（
ｅ，Ｃ６’）、３８．１８　（ｅ，Ｃ１’）、３７．３
３　（ｏ，シクロヘキシル　　ＣＨ）、３５．８７　（
ｅ，Ｃ４）、３３．８９（ｅ，Ｃ３）、２８．８９　（
ｅ，シクロヘキシル）、２８．６７　（ｅ，シクロヘキ
シル）、２７．３２　（ｏ，ＣＨ３　）、２７．２９　
（ｏ，ＣＨ３　）、２６．４５　（ｅ，シクロヘキシル
）、２５．９９　（ｅ，シクロヘキシル）、２５．９１
　（ｅ，シクロヘキシル）；ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１
（μｍ）、３３４０（２．２９）、２９４０（３．４０
）、１７１０（５．８５）、１４５０（６．９０）、１
４１０（７．０９）、１２９０（７．７５）、１０８５
（９．２１）、１０００（１０．０）、　９７５（１０
．３）；質量スペクトル、Ｃｌ、ｍ／ｚ　（比強度）　
３７３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２　Ｏ　　３０）　　３５５　（Ｍ
＋Ｈ−２Ｈ２　Ｏ、１００　）　　３３７　（４）；正
確な質量（ＣＩ）；Ｃ２４Ｈ３７Ｏ３　（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２
　Ｏ）の計算値　３７３．２７４２　、分析値　３７３
．２７３８　。
【０１４３】ここで、上記実施例中で引用した化合物の
化学式を記載する。
【０１４４】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【０１４５】
【発明の効果】本発明のカルバサイクリン同族体はプロ
スタサイクリン様薬理作用を示す。それらは、特にヒト
を含む哺乳類におけるプロスタサイクリン反応性疾患及
びその他の不都合な生理学的状態の研究、予防、コント
ール、及び治療のための作用物質として有用である。特
に、これらの化合物は下記に、より詳細に記すように、
抗血栓薬、抗潰瘍剤、抗ショック剤、抗転移剤及び抗喘
息剤として有効に利用される。
【０１４６】（ａ）血小板凝集阻止 本発明のカルバサイクリン同族体は血小板凝集を阻止し
、それによってヒトを含む哺乳類の血栓形成の阻止に役
立つ。例えば、これらの化合物は心筋梗塞の治療及び予
防に有用であり、また、術後性血栓症の治療及び予防、
術後の移植血管の開存の促進、末梢血管疾患の治療に、
アテローム性硬化症、動脈硬化症、脂肪血症による血液
凝固障害、及び基礎的病因が脂質インバランス又は高脂
血症と関係あるその他の臨床症状などの状態の治療に有
用である。その他には、老人患者に使用して、腎又は脳
虚血の可能性を減らし、心筋梗塞及び卒中後の長期予防
に使用される。その他に、血管拡張性をもつため、これ
らのカルバサイクリン同族体は、血流量の不足によって
腎臓梗塞を起こすかもしれないショックの治療に有用で
ある。
【０１４７】本発明の化合物は経口的に又は非経口的に
、例えば静脈内、皮下、筋肉内に投与することができ、
又は長期放出性の無菌移植物の形で用いることができる
。特に緊急事態においては、速やかに生理学的に反応す
るために、静脈内投与経路が好適である。非経口的投与
量は約　０．０１　ないし約　１０ｍｇ／　ｋｇ　体重
・日、より好適には約　０．１ないし約　１０ｍｇ／ｋ
ｇ体重・日であり、正確な投与量は年齢、体重、患者又
は動物の状態、そして投与回数及び投与型によって決ま
る。
【０１４８】本化合物にとって好適な投与型は経口投与
である、ただしその他の非腸管外経路（例えばバッカル
、直腸、舌下）が腸管外投与より好適に用いられる。 経口投与型は従来のように処方され（錠剤、カプセル、
懸濁液など）、１日２−４回の投である。体重１ｋｇ・
１日あたり約　０．０５　ないし１００　ｍｇ　の範囲
、より好適には約　０．１ないし約１０　ｍｇ　の範囲
の経口投与量レベルが有効である。
【０１４９】本化合物はｉｎ　ｖｉｔｒｏでも使用でき
る。例えば、貯蔵前の全血に加えることができる。その
上、これらの化合物を含む全血又は緩衝液をドナーの臓
器、例えば心臓及び腎臓に、移植前に循環させることが
できる。 それらは、血小板減少症の治療に、或いは化学療法及び
放射線療法に関連して用いられる富血小板濃縮液の製造
に有用である。全血添加物として、またその他のｉｎ　
ｖｉｔｒｏ使用のためには、本化合物は約　０．００１
ないし約１．０　ｍｇ／ｍｌ　の濃度で用いることがで
きる。
【０１５０】（ｂ）胃液分泌減少 本発明のカルバサイクリン同族体を用いて胃液分泌を減
らし、コントロールすることができ、それによって消化
管潰瘍を減らし又は排除し、今ある潰瘍の治癒を促進す
ることができる。このような適応症のためには、本カル
バサイクリン同族体は腸管外投与量約　０．０１　ない
し約１０　ｍｇ　／ｋｇ体重・日で静脈内、皮下、又は
筋肉内に投与することができる；正確な投与量は年齢、
体重、患者又は動物の状態、そして投与回数及び投与経
路によって決まる。しかしながら本化合物は経口的に又
はその他の非腸管外経路によって投与されるのが好適で
ある。１日約１．０ないし約１００　ｍｇ／ｋｇ体重・
日の経口投与が最も好適であり、普通は１日に１−６回
に分けて投与される。ひとたび潰瘍が治ったならば、よ
り少ない維持量を用いて、症状の再発を予防する。
【０１５１】（ｃ）ＮＯＳＡＣ−誘起性損傷の阻止抗炎
症性プロスタグランジン合成酵素阻害剤の投与と関連し
てしばしば起きる不都合な消化管作用を減らすために、
本発明のカルバサイクリン同族体の同時投与は有効であ
る。米国特許第３７８１４２９　号は類似の効果をもっ
たプロスタグランジンを記載いしている。よって、本カ
ルバサイクリン同族体は、例えば、非ステロイド性抗炎
症剤などの公知の潰瘍誘発性効果を減らすために有効で
ある。
【０１５２】（ｄ）気管支拡張（抗喘息）本化合物は喘
息の治療にも用いられる。例えば、これらの化合物は気
管支拡張剤として又は、メディエイター誘起性気管支収
縮─例えば抗原抗体コンプレクスによって活性化される
マスト細胞から放出されるヒスタミンによっておこる気
管支収縮など─の阻止剤として有用である。こうしてこ
れらの化合物は、気管支炎、気管支拡張症、肺炎及び気
腫のような症状において、呼吸を楽にするのに有効であ
る。このような目的のために、本化合物は種々の投与型
で、例えば錠剤、カプセル又は液体の形で経口的に；坐
薬の形で直腸内に；非経口的に（緊急時には静脈注射が
好適である）；エアロゾル又は噴霧用溶液の形で吸入に
よって；又は粉末の形で鼻からの吸入によって投与でき
る。約０．０１ないし５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量を１日
に１ないし４回用いる；正確な投与量は年齢、体重及び
患者の状態、そして投与回数及び投与経路によって決ま
る。上記の用途のためには、好都合なことにこれらのカ
ルバサイクリン同族体をその他の抗喘息薬、例えば交感
神経興奮薬（イソプロテレノール、フェニレフリン、エ
フェドリンなど）；キサンチン誘導体（テオフィリン及
びアミノフィリン）；及びコルチコステロイド（ＡＣＴ
Ｈ及びプレドニゾロン）と組み合わせることができる。
【０１５３】これらの化合物は非常に好都合なことに、
喘息患者に吸入によって投与することができる。一般的
噴霧器で経口的に吸入経路によって、又は酸素エアロゾ
ル化によって投与するためには、本化合物を、総溶液約
１００　ないし約２００　重量部分に対して活性化合物
約１部分の濃度の希薄溶液に処方するのが好都合である
。一般的賦形薬を用いてこのような溶液を安定化するか
、等張溶媒をつくる；例えば、塩化ナトリウム、クエン
酸ナトリウム、クエン酸、亜硫酸水素ナトリウムなどが
用いられる。活性成分を吸入治療に適したエアロゾル形
で投与する場合に自動噴射投与するためには、組成物は
、不活性プロペラント（例えばジクロロジフルオロメタ
ン及びジクロロテトラフルオロエタンの混合物）に懸濁
させた本発明の化合物を補助溶剤、例えばエタノール、
芳香剤及び安定剤と共に含むことができる。エアロゾル
吸入治療法を用いるための適切な手段は例えば米国特許
第３８６８６９１号に記載されている。
【０１５４】Ｑが−ＣＯＯＨである式５０−５５によっ
て表されるカルボン酸は、遊離酸の形でも、それらのア
ルキルエステル又はそれらの薬物学的に容認される塩と
しても用いられる。好適なエステルはＣ１　ないしＣ１
２エステルである。人体又は実験動物系がこの化合物を
最適に吸収するためにはメチル及びエチルが特に好適で
ある；そして持続的効果のためには長鎖オクチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル及びドデシルが特に好適である
。
【０１５５】本発明の薬物学的に容認される塩は、薬物
学的に認容される金属カチオン、アンモニア又はアミン
で形成される。特に好適な金属カチオンはアルカリ金属
、例えばリチウムナトリウム及びカリウムから、及びア
ルカリ土金属、例えば、マグネシウム及びカルシウムか
ら誘導されるものである、ただし、その他の金属、例え
ばアルミニウム、亜鉛及び鉄のカチオン形も本発明の範
囲内である。
【０１５６】本発明の塩を形成するための薬物学的認容
性アミンは、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ
ルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリイソプ
ロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルアミ
ン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチルアミン、
シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベン
ジルアミン、ジベンジルアミン、αーフェニルエチルア
ミン、βーフェニルエチルアミン、エチレンジアミン、
ジエチレントリアミン、アダマンチルアミンなど；脂肪
族、環状脂肪族、約１８までの炭素を含むアラリファテ
ィック　　アミン並びに複素環式アミン、例えばピペリ
ジン、モルフォリン、ピロリジン、ピペラジン、及びそ
れらの低級アルキル誘導体、例えば１−メチルピペリジ
ン、４−エチルモルフォリン、１−イソプロピルピロリ
ジン、２−メチルピロリジン、１、４−ジメチルピペラ
ジン、２−メチルピペリジンなど、並びに水溶性又は親
水性基を含むアミン、例えばモノ−、ジ−及びトリエタ
ノールアミン、エチルジエタノールアミン、Ｎ−ブチル
エタノールアミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−
アミノ−２−エチル−１、３−プロパンジオール、２−
アミノ−２−メチル−１−プロパノール、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−フェニルエタノール
アミン、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ　　アミルフェニル）−ジ
エタノールアミン、ガラクタミン、Ｎ−メチルグルコサ
ミン、エフェドリン、フェニレフリン、エピネフリン、
プロカインなどがある。その他の有用なアミン塩は塩基
性アミノ酸塩、例えばリジン及びアルギニンなどである
。

Claims (62)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　下記の式で表され、 【化１】 式中、Ｋは水素、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシで
    あり；Ｗは下記の式で表される基であり、【化２】 式中Ｙは−ＣＨ２　ＣＨ２　−、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−
    、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ＊Ｃ−（＊は三
    重結合を意味する。以下同じ）であり、Ｍ１　及びＭ２
    　は独立的に水素又はヒドロキシであるか、又はＭ１　
    及びＭ２　は一緒に＝Ｏを形成する；Ｌ及びＪは独立的
    に水素又はＣ１　−Ｃ２　アルキルであるか、又はＬ及
    びＪはこれらの基を架橋する炭素原子と共にＣ３　−Ｃ
    ７　シクロアルキル基を形成し；共有結合ｂはアルファ
    （α）又はベータ（β）配置であり；ｎは０又は１、ｐ
    は０又は１、ｑは１又は２であり；ｎ＝０の場合、共有
    結合ｂはアルファ配置であり；ｎ＝ｐ＝ｑ＝１の場合、
    結合ｂはベータ配置であり；ｐ＝０である場合、ｎ＝ｑ
    ＝１で、Ｇは−ＣＨ２　ＣＨ２　Ｃ（ＣＨ３　）ＣＨ２
    　Ｑ、又は＝　ＣＨＣＨ２　Ｃ（ＣＨ３　）２　ＣＨ２
    Ｑで、ここでＱ＝−ＣＯＯＨ又は−ＣＨ２　ＯＨであり
    ；ｐ＝１であるならば、Ｇ及びＧ’はこれらが結合して
    いる炭素原子と一緒に、式【化３】 で表される基を形成し、ここでＳ１　、Ｓ２　、及びＳ
    ３は水素又は基−ＡＥＱであり、ここでＡは−ＣＨ２　
    −又は−Ｏ−であり；Ｅは−（ＣＨ２　）ｒ　−で、こ
    こでｒは０−４でであり、Ｑは、Ｓ１　，Ｓ２　又はＳ
    ３　の少なくとも２つが水素であるならば、上記のよう
    に定義され；Ｑが−ＣＯＯＨである場合、そのカルボン
    酸の薬物学的認容性無毒性塩及びＣ１　−Ｃ１２アルキ
    ルエステルはそれによって表される化合物。
  2. 【請求項２】　　Ｋがヒドロキシである請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】　　ｎ＝０及びｐ＝ｑ＝１である請求項１
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　Ｋがヒドロキシである請求項３記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】　　Ｓ１　が−ＡＥＱで、Ａが−Ｏ−であ
    る請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　Ｓ１　が−ＯＣＨ２　ＣＯＯＨで、Ｊ
    及びＬがこれら基を架橋する炭素原子と共にＣ３　−Ｃ
    ７　シクロアルキル基を形成する請求項５記載の化合物
    。
  7. 【請求項７】　　シクロアルキル基がシクロヘキシルで
    ある請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】　　Ｍ１　が水素でありＭ２　がヒドロキ
    シである請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】　　Ｍ１　及びＭ２　が水素である請求項
    ７記載の化合物。
  10. 【請求項１０】　　Ｓ２　が−ＡＥＱである請求項４記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】　　Ａが−ＣＨ２　−で、ｒが０である
    請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】　　Ｑが−ＣＯＯＨである請求項１１記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】　　Ｑが−ＣＨ２　ＯＨである請求項１
    １記載の化合物。
  14. 【請求項１４】　　Ａが−ＣＨ２　−であり、ｒが１で
    ある請求項１０記載の化合物。
  15. 【請求項１５】　　Ｑが−ＣＯＯＨである請求項１４記
    載の化合物。
  16. 【請求項１６】　　Ｑが−ＣＨ２　ＯＨである請求項１
    ４記載の化合物。
  17. 【請求項１７】　　Ｊ及びＬがこれら基を架橋する炭素
    原子と共にＣ３　−Ｃ７　シクロアルキル基を形成する
    請求項１１又は請求項１４記載の化合物。
  18. 【請求項１８】　　シクロアルキル基がシクロヘキシル
    であり、Ｍ１　が水素で、Ｍ２　がヒドロキシである請
    求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】　　Ｍ１　がヒドロキシである請求項１
    ７記載の化合物。
  20. 【請求項２０】　　シクロアルキル基がシクロヘキシル
    である請求１７項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】　　ｎ＝０、ｐ＝１及びｑ＝２である請
    求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】　　Ｓ３　が−ＡＥＱである請求項２１
    記載の化合物。
  23. 【請求項２３】　　Ｓ３　が−Ｏ（ＣＨ２　）ｒ　Ｑで
    ある請求項２１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】　　ｒが１で、Ｑが−ＣＯＯＨである請
    求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】　　Ｍ１　が水素で、Ｍ２　がヒドロキ
    シである請求項２１、請求項２３又は請求項２４記載の
    化合物。
  26. 【請求項２６】　　Ｊ及びＬがこれら基を架橋する炭素
    原子と共にシクロヘキシル基を形成する請求項２５記載
    の化合物。
  27. 【請求項２７】　　ｎ＝ｐ＝ｑ＝１である請求項２記載
    の化合物。
  28. 【請求項２８】　　Ｓ１　が−ＡＥＱである請求項２７
    記載の化合物。
  29. 【請求項２９】　　Ａが−Ｏ−である請求項２８記載の
    化合物。
  30. 【請求項３０】　　Ｓ１　が−ＯＣＨ２　Ｑである請求
    項２８記載の化合物。
  31. 【請求項３１】　　Ｑが−ＣＯＯＨである請求項３０記
    載の化合物。
  32. 【請求項３２】　　Ｍ１　が水素で、Ｍ２　がヒドロキ
    シである請求項２９又は請求項３０記載の化合物。
  33. 【請求項３３】　　Ｊ及びＬがこれら基を架橋する炭素
    原子と共にＣ３　−Ｃ７　シクロアルキル基を形成する
    請求項３２記載の化合物。
  34. 【請求項３４】　　シクロアルキル基がシクロヘキシル
    である請求項３３記載の化合物。
  35. 【請求項３５】　　Ｙが−Ｃ＊Ｃ−、ｃｉｓ−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２　ＣＨ２　−である請求項３５
    記載の化合物。
  36. 【請求項３６】　　ｎ＝ｑ＝１で、ｐ＝０である請求項
    ２記載の化合物。
  37. 【請求項３７】　　Ｇが−ＣＨ２　ＣＨ２　Ｃ（ＣＨ３
    　）２　ＣＨ２　Ｑである請求項３６記載の化合物。
  38. 【請求項３８】　　Ｑが−ＣＯＯＨである請求項３６記
    載の化合物。
  39. 【請求項３９】　　Ｇが＝ＣＨＣＨ２　（ＣＨ３　）２
    　ＣＨ２　Ｑである請求項３６記載の化合物。
  40. 【請求項４０】　　Ｑが−ＣＯＯＨである請求項３９記
    載の化合物。
  41. 【請求項４１】　　Ｑが−ＣＨ２　ＯＨである請求項３
    ６記載の化合物。
  42. 【請求項４２】　　Ｍ１　が水素であり、Ｍ２　がヒド
    ロキシである請求項３６、請求項３８、請求項４０又は
    請求項４１記載の化合物。
  43. 【請求項４３】　　Ｊ及びＬがこれらの基を架橋する炭
    素原子と共にＣ３　−Ｃ７　シクロアルキル基を形成す
    る請求項４２記載の化合物。
  44. 【請求項４４】　　シクロアルキル基がシクロヘキシル
    である請求項４３記載の化合物。
  45. 【請求項４５】　　下記の式で表され 【化４】 式中、Ｋは水素、ヒドロキシ又はヒドロキシメチルであ
    り；Ｙ’はｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝
    ＣＨ−、又は−Ｃ＊Ｃ−であり；Ｍ１　及びＭ２　は独
    立的に水素又はヒドロキシであり、又はＭ１　及びＭ２
    　は一緒に＝０を形成し；Ｌ及びＪは独立的に水素又は
    Ｃ１　−Ｃ７　アルキルであるか、又はＬおよびＪはこ
    れらの基を架橋する炭素原子と一緒になってＣ３　−Ｃ
    ７　シクロアルキル基を形成し；Ｅは−ＣＨ２　−又は
    −ＣＨ２　ＣＨ２　−であり；Ｑは−ＣＯＯＨ又は−Ｃ
    Ｈ２　ＯＨであり；Ｑが−ＣＯＯＨであるとき、そのカ
    ルボン酸の薬物学的に容認される塩はそれによって表さ
    れる化合物。
  46. 【請求項４６】　　Ｋがヒドロキシである請求項４５記
    載の化合物。
  47. 【請求項４７】　　基−ＯＥＱが−ＯＣＨ２　ＣＯＯＨ
    である請求項４５記載の化合物。
  48. 【請求項４８】　　基−ＯＥＱが−ＯＣＨ２　ＣＯＯＨ
    である請求項４６記載の化合物。
  49. 【請求項４９】　　Ｙ’が−Ｃ＊Ｃ−である請求項４８
    記載の化合物。
  50. 【請求項５０】　　Ｍ１　が水素で、Ｍ２　がヒドロキ
    シである請求項４９記載の化合物。
  51. 【請求項５１】基Ｊ及びＬがこれらの基を架橋する炭素
    原子と共にＣ３　−Ｃ７　シクロアルキル基を形成する
    請求項５０記載の化合物。
  52. 【請求項５２】　　シクロアルキル基がシクロヘキシル
    である請求項５１記載の化合物。
  53. 【請求項５３】　　Ｙ’がｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−で、Ｍ
    １　が水素で、Ｍ２　がヒドロキシであり、Ｊ及びＬが
    これらの基を架橋する炭素原子と共にシクロヘキシル基
    を形成する請求項４８記載の化合物。
  54. 【請求項５４】　　請求項１記載の化合物の有効量と、
    薬物学的に容認される賦形剤とから成る医薬組成物。
  55. 【請求項５５】　　請求項３記載の化合物の有効量と、
    薬物学的に容認される賦形剤とから成る医薬組成物。
  56. 【請求項５６】　　請求項１０記載の化合物の有効量と
    、薬物学的に容認される賦形剤とから成る医薬組成物。
  57. 【請求項５７】　　請求項２０記載の化合物の有効量と
    、薬物学的に容認される賦形剤とから成る医薬組成物。
  58. 【請求項５８】　　請求項２６記載の化合物の有効量と
    、薬物学的に容認される賦形剤とから成る医薬組成物。
  59. 【請求項５９】　　請求項３４記載の化合物の有効量と
    、薬物学的に容認される賦形剤とから成る医薬組成物。
  60. 【請求項６０】　　請求項３５記載の化合物の有効量と
    、薬物学的に容認される賦形剤とから成る医薬組成物。
  61. 【請求項６１】　　請求項４５記載の化合物の有効量と
    、薬物学的に容認される賦形剤とから成る医薬組成物。
  62. 【請求項６２】　　請求項５２記載の化合物の有効量と
    、薬物学的に容認される賦形剤とから成る医薬組成物。
JP4009417A 1991-01-22 1992-01-22 カルバサイクリン同族体 Pending JPH04334331A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64430391A 1991-01-22 1991-01-22
US644,303 1991-01-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH04334331A true JPH04334331A (ja) 1992-11-20

Family

ID=24584328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4009417A Pending JPH04334331A (ja) 1991-01-22 1992-01-22 カルバサイクリン同族体

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0496548A1 (ja)
JP (1) JPH04334331A (ja)
AU (1) AU8816191A (ja)
CA (1) CA2056039A1 (ja)
MX (1) MX9102794A (ja)
ZA (1) ZA9110010B (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19722849A1 (de) * 1997-05-23 1998-11-26 Schering Ag Leukotrien-B¶4¶-Antagonisten, insbesondere 3-Oxa-Tetra-hydronaphthalin-LTB¶4¶-Antagonisten
EP3287434A1 (en) 2007-12-17 2018-02-28 United Therapeutics Corporation Process to prepare treprostinil, the active ingredient in remodulin ®
FR2947269B1 (fr) 2009-06-29 2013-01-18 Sanofi Aventis Nouveaux composes anticancereux
WO2011153363A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
EP2681204B1 (en) 2011-03-02 2016-04-27 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediate for treprostinil production
JP6542128B2 (ja) 2013-01-11 2019-07-10 コルセア ファーマ インコーポレイテッド トレプロスチニルのプロドラッグ
US9505737B2 (en) 2013-01-11 2016-11-29 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
MX2020004912A (es) 2013-10-25 2021-05-21 Insmed Inc Compuestos derivados de prostaciclinas, y el uso de los mismo para el tratamiento de la hipertension pulmonar.
ES2778274T3 (es) 2014-10-20 2020-08-10 United Therapeutics Corp Síntesis de productos intermedios para producir derivados de prostaciclina
EP3221291B1 (en) 2014-11-18 2021-03-31 Insmed Incorporated Methods of manufacturing treprostinil and treprostinil derivative prodrugs
US9643911B2 (en) 2015-06-17 2017-05-09 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US9394227B1 (en) 2015-06-17 2016-07-19 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
KR20220002600A (ko) 2019-04-29 2022-01-06 인스메드 인코포레이티드 트레프로스티닐 전구약물의 건조 분말 조성물 및 이의 사용 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2121802B (en) * 1980-03-28 1985-01-16 Upjohn Co Benzo-fused carbacyclin analogues
US4306075A (en) * 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
US4561604A (en) * 1983-07-18 1985-12-31 Shimano Industrial Company Limited Spinning reel
US4668814A (en) * 1984-03-08 1987-05-26 The Upjohn Company Interphenylene carbacyclin derivatives
EP0347243B1 (en) * 1988-06-17 1993-01-13 The Wellcome Foundation Limited Prostaglandin analogues for use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
EP0496548A1 (en) 1992-07-29
ZA9110010B (en) 1992-12-30
MX9102794A (es) 1992-07-01
CA2056039A1 (en) 1992-07-23
AU8816191A (en) 1992-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4228180A (en) 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene prostaglandin analogs
US4567195A (en) Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use
JPH0153672B2 (ja)
SE453594B (sv) Karbacyklinanaloger
JPH0257548B2 (ja)
JPH04334331A (ja) カルバサイクリン同族体
US3931206A (en) Prostanoic acid derivatives
CA1241324A (en) Interphenylene carbacyclin derivatives
JPH0324457B2 (ja)
US4533673A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted enaminone prostaglandin analogs and their use in treatment of thrombolytic disease
HU187466B (en) Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4556675A (en) 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
JPH0368849B2 (ja)
US4000305A (en) 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives
HU191150B (en) Process for producing new prostacycline derivatives
JPH0414091B2 (ja)
JPS61227544A (ja) 新規［４．２．０］ビシクロオクタン誘導体
US4958037A (en) Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11α, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoates
JPS6360988A (ja) 二元抑制剤として有用な７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタンヒドロキサム酸誘導体
FR2515642A1 (fr) Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant
US4532236A (en) Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods
JPH0796507B2 (ja) 新規フェノール誘導体及びこれを含有する医薬
NO166442B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 8-(lavere alkyl)-bicyclo-(4.2.0)-octanderivater.
JPS60208936A (ja) インターフエニレン・カルバサイクリン誘導体
JPS5921864B2 (ja) フルオロプロスタグランジン及びその製造法