KR910007967B1 - 라브단 유도체 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 단독으로 또는 불활성 보조제와 혼합하여 안내압을 강하시키는데 유용한 화합물인 하기 일반식(I)의 라브단 유도체, 이의 광학 이성체 및 기하 이성체, 또는 약제학적으로 무독한 이의 산 부가염에 관한 것이다.
상기식에서, (a) R1은 수소, 일반식 R2CO(여기서 R2는 수소 또는 저급알킬이다)의 기 또는 일반식 R3,R4,R5,Si(여기서, R3,R4및 E5는 각각 독립적으로 저급알킬이다)의 기이고 : (b) R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 일반식 R8CO의 기 [여기서, R8은 수소, 저급알킬,
일반식 R10O(CH2)n(여기서, R10은 수소 또는 저급알킬이고, n은 1,2 또는 3이다)의 기이다], 일반식 R11R12NCHR13의 기로서, R11은 수소, 저급 알킬,
또는 R14CODLAU, R14는 수소 또는 저급알킬이고, R12는 수소 또는 저급알킬이며, R13은 수소, 저급알킬, 벤질 또는 CH2OH이고, R11및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께 일반식
의 기를 형성하며, X는 CHR15(여기서, R15는 수소, 저급알킬 또는 일반식 OR16의 기이고, R16은 수소, 저급알킬 또는 일반식 COR17의 기이며, R17은 저급알킬이다)의 기이거나, 일반식 NR18(여기서, R18은 저급알킬이다)의 기이고, m은 0 또는 1이다]이거나, R6및 R7은 함께 결합하여 CO 또는 SO를 형성하며 : (c) R9는 수소이고 : (d) R1및 R9는 함께 결합하여 CO, SO또는 일반식 CHNR19R20의 기를 형성하고, R19및 R20은 각각 독립적으로 저급알킬이며, R10및 R20은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 일반식
(여기서, X 및 m은 전술한 바와 같다)의 기를 형성하며 : 단 (e) R7이 수소 또는 R8CO(여기서, R8은 수소 또는 저급알킬이다)이고, R1이 수소, R2CO 또는 R3R4R5Si(여기서, R3, R4및 R5는 전술한 바와 같다)이며, R9가 수소인 경우, R6은 수소 또는 R8CO(여기서, R8은 수소 또는 저급 알킬이다)가 아니고 : (f) R9가 수소이며, 함께 결합한 R6및 R7이 CO인 경우, R1은 수소 또는 R2CO가 아니며; (g) R6가 수소 또는 R8CO(여기서, R8은 수소 또는 저급알킬이다)이고, R7이 수소 또는 R8CO(여기서, R8은 수소 또는 저급알킬이다)인 경우나, 함께 결합한 R6및 R7이 CO 또는 SO인 경우 함께 결합한 R1및 R9는 CO 또는 SO가 아니다.
본 발명의 라브단에 속하는 화합물은 하기의 기를 갖은 일반식(I)의 화합물이다.
(a) R1및 R9는 수소이고, R6은 일반식 R8CO의 기이며, R8은, 일반식 R11R12NCHR13(여기서, R11R12및 R13은 상기 정의한 바와 같다)의 기이고, (b) R1및 R9는 수소이고, R7은 일반식 R8CO의 기이며, R8은 일반식 R11R12NCHR13(여기서, 여기서, R11R12및 R13은 상기 정의한 바와 같다)의 기이며, (c) R1및 R9는 수소이고 , R8은 R8CO이며, R8은
또는 일반식 R10O(CH2)n(여기서, R10은 수소 또는 저급알킬이고, n은 1,2 또는 3이다)의 기이며, (d) R1및 R9는 수소이며, R7은 일반식 R8CO의 기이고, R8은
,
,
또는 일반식 R10O(CH2)n(여기서, R10은 수소 또는 저급알킬이고, n은 1,2 또는 3이다)(e) R1및 R9는 함께 결합하여 일반식 CHNR19R20(여기서, R19및 R20은 상기 정의한 바와 같다.)의 기를 형성한다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에서 사용하는 용어"알킬"은 탄소수 1 내지 8의 포화직쇄 또는 축쇄 탄화수소 라디칼로서, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 1-펜틸, 2-헥실, 4-헵틸, 2-옥틸 등이며, "알칸올"은 알킬기와 히드록시라디칼이 결합하여 형성되는 화합물이다. 알칼올의 예는 메탄올, 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 1,2-디메틸에탄올, 헥산올, 옥탄올 등이다. "알카노산"은 카복실기와 수소원자 또는 알킬기가 결합하여 형성된 화합물이다. 알카노산의 예는 포름산, 아세트산 프로파노산, 2,2-디메틸아세트산, 헥사노산, 옥타노산 등이다. "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 구성되는 족의 원소이다. "알카노일"은 알카노산으로부터 히드록실 작용기를 제거하여 형성된 라디칼이다. 알카노일기의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 2,2-디메틸아세틸, 헥사노일, 옥타노일 등이다. 전술한 기에 적용되는 "저급"이란 탄소수 6이하의 탄소골격을 갖는 기를 말한다.
본 명세서에 나타낸 일반식에서, 다수의 치환제는 다음 두가지 표시중 하나에 의해 라브단 핵에 결합하는 것으로 나타내었다. 직선(____)은 치환체가 β-배향 (즉, 분자 평면 상부)으로 결합됨을 나타내었고 점선(-----)은 치환제가 α-배향 (즉, 분자평면 하부)으로 결합됨을 나타낸다. 일반식등은 모두 화합물의 절대 입체화학 배열을 나타내도록 도시하였다. 라브단 핵을 갖는 출발물질이 천연 생성물질이거나 천연 생성물에서 유도된 물질인 경우, 최종생성물 뿐만 아니라 출발물질도 본 명세서에 나타낸 한기지 절대배열로 존재하는 라브단핵을 갖는다. 본 발명의 방법은 라세믹 계열의 라브단을 사용하여 이를 합성한다.
라브단핵의 광학 중심 이외에, 이에 결합되어 있는 치환체도 본 발명 화합물의 광학적 성질에 기여하고 통상적인 방법(예를 들면, 광학 활성산을 사용하는 방법)으로 분할 가능한 키랄 중심을 함유할 수 있다. 키랄 중심에 기를 연결시키는 물결 모양의 곡선(∼)은 중심의 입체 화학이 미지임을 (즉, 기가 어떤 배향으로도 존재할 수 있음을)나타낸다. 본 발명은 라브단 핵 이외에도 키랄 중심을 갖는 본 발명화합물의 모든 광학 이성체 및 라세미체를 포함한다.
본 발명의 신규의 라브단을 다음의 반응도식 A 및 B에 나타낸 과정에 의해 합성된다.
[반응도식 1]
상기식에서, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R19, R20및 Z은 전술한 바와 같다.
[반응도식 2]
상기식에서, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13및 Z은 전술한 바와 같다.
R7이 알카노일이고, R19및 R20이 상기 정의한 바와 같은 염기성 라브단(3)을 제조하기 위해서는, R7이 알카노일인 1α,9α-디히드록시 라브단(2)를 일반식(10)의 포름아미드 디알킬아세탈과 축합시겨 제조한다
상기식에서, R21은 알킬이고, R19및 R20은 상기 정의한 바와 같다, 상기의 축합 반응은 과량의 포름아미드 디알킬 아세탈이 반응물 및 용매 둘 모두의 역할을 하기 때문에 용매를 따로 가하지 않고 수행함에 바람직하다. 그러나, 반응 매질로서 디메틸 포름아미드. 디메티 아세트아미드. 헥사메틸 포스포르 아미드 또는 디메틸 술폭시드 등의 쌍극성 비양성자성 용매를 사용할 수 있다. 축합 반응을 수행하는 온도는 특정온도로 한정되지 않는다. 일반적으로 적당한 반응 속도를 유지하기 위해 약 25 내지 100℃의 온도 범위의 축합 반응온도를 사용한다. 약 45 내지 65℃의 온도가 바람직하다.
R19및 R20이 상기 정의한 바와 같으며, R6가 알카노일인 일반식(4)의 라브단을 제조하기 위하여 7β-알카노일옥시-6β-히드록셰라브단(3)을 6β-알카노일옥시-7β-히드록시라브단(4)로 재배열 시킨다.
이러한 재배열은 수산화 알칼리 금속을 함유하는 수성알칸올 중에서 수행함이 편리하다. 알칸올로서는 메틴올, 에탄올, 1- 및 2-프로판올 및 t-부탄올을 언급할 수 있다. 메탄올이 바람직하다. 수산화알칼리금속에는 수산화리듐, 나트륨 및 칼륨이 포함될 수 있다. 수산화나트륨이 바람직하다. 상기의 재배열은 약 주위 온도에서 수행함이 바람직하나, 이보다 낮은 약 0 내지 약 25℃ 또는 이보다 높은 약 25 내지 35℃에서 수행할 수도 있다.
상기의 재배열은 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡에탄 또는 비스-[(2-메톡시에틸)에테르 등의 에테르계 용매중 약 0℃의 비교적 저온에서 화합물(3)을 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라지드로 처리하여 수행하는 것이 바람직할 것이다.
R19및 R20이 상기 정의한 바와 같은 일반식(5)의 염기성 라브단을 제조하기 위해서, 6β-알카노일옥시-7β-히드록시라브단(4)를 가수분해시켜 6β,7β-디히드록시라브단(5)를 형성시킨다. 가수분해는 약 10 내지 약 75℃, 바람직하게는 25℃의 가수분해 온도에서 탄산리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 탄산알칼리, 바람직하게는 탄산칼륨을 함유하는 수성 메탄올, 에탄올, 1-또는 2-프로팔올 또는 t-부탄올과 같은 수성 알킨올, 바람직하게는 수성 메탄올중에서 수행한다.
일반식(5)의 6β,7β-디히드록시라브단은 화합물(4)를 화합물(5)를 전환시키는 전술한 방법을 사용하여, 일반식(3)의 7β-알카노일옥시-6β-히드록시라브단을 가수분하여 제조할 수 있다.
염기성 라브단 핵에 6β,7β-술파이트 또는 6β,7β-카보네이트 작용기를 도입시키기 의해, 즉 z가 각각 SO 또는 CO인 일반식(7)의 화합물을 제조하기 위해서는, 약 -25 내지 25℃의 범위의 저온에서 일반식(5)의 6β,7β-디히드록시 라브단을 트리메틸-또는 트리에탈아민, 피리딘, 루티틴 또는 클리딘 등의 유기 염기의 존재하에 일반식(II)의 화합물로 처리한다.
상기식에서, Hal은 브로모 또는 클로로, 바랍직하게는 클로로이며, Z는 SO 또는 CO이다. 바람직한 유기염기는 파리딘이며, 바람직한 반응온도는 약 0℃이다.
아미노 아실옥시 및 아미노아세탈 잔기가 존재함을 특징으로 하는 염기성 라브단을 제조하기 위해서는, 7β-히드록시라브단(5)를 일반식(12)의 아미노산으로 에스테르화한다.
상기식에서, R11, R12 및 R13은 상기 정의한 바와 같다.
상기의 에스테르화 반응은 약 0 내지 약 50℃의 반응 온도에서 디시크로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 촉매 존재하에 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄과 같은 할로카본중에서 수행하는 것이 편리하다. 디클로로 메탄 및 카보디이미드가 각각 바람직한 할로카본 및 카보디이미드이다. 반응온도는 약 25℃가 바람직하다. 아미노산의 히드로할파이드, 예를 들어, 아미노산 히드로클로라이드는 7β히드록시 라브단을 에스테르화시키는 방법에 사용될 수 있다. 라브단핵의 7β-위치에 아미노아실옥시 작용기를 가지며 1α-위치에 유리 히드록시기를 갖는 염기성 라브단을 제조하기 위해서, 즉 R11, R12 및 R13상기 정의한 바와 같은 일반식(9)의 화합물을 제조하기 위해서는 7β-알카노일옥시 라브단(2)를 약 25℃의 반응온도에서 수성 알칸올(예를 들어 메탄올)중 알칼리 금속탄산염(예 : 탄산나트륨)을 사용하는 통상의 조건하에 가수분해시켜 공지의 1α,6β,7β,9α-테트라히드록시라브단(8)을 형성시키고, 화합물(5)를 화합물(6)으로 전환시키는 전술한 방법에서와 거의 유사한 반응 조건하에 일반식(12)의 화합물을 사용하여 에스테르화시킨다.
상기식에서, R11, R12 및 R13은 상기 정의한 바와 같다.
또한, 일반식(9)의 염기성 라브단은 일반식(6)의 라브단의 아미노 아세탈 잔기를 가수분해하여 제조할 수 있다. 이 가수분해 반응은 약 0 내지 25℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 수성 알칸올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 또는 1-또는 2-프로판올), 바람직하게는 수성메탄올 중에서 일반식(6)의 아미노아세탈을 아세트산 또는 프로파노산 등의 알카노산으로 처리하여 수행할 수 있다.
일반식(9)의 염기성 라브단은 일반식(15)의 화합물을 탈실일화시켜 제조할 수도 있다, 실일기는 예를 들면, 약 25℃에서 아세토니트릴 중에서 1α-실일옥시라브단(15)을 수성 불화 수소로 처리하여 제거할 수 있다.
7β-위치에 염기성 잔기를 갖고 1α-위치에 실릴옥시를 갖는 라브단계 화합물을 수득하기 위해, 즉, R3, R4, R5, R11, R12및 R13이 상깅 정의한 바와 같은 일반식(15)의 염기성 라브단을 제조하기 위해서는, 7β-알카노일옥시-1α-히드록시라브단(2)를 7β-알카노일옥시-1α-실일옥시라브단(13)으로 실일화시키고, 7β-히드록시-1α-실일옥시라브단(14)로 가수분해시킨 후 염기성 라브단(15)로 전환시킨다.
실일화를 수행하기 위해, 1α-히드록시 라브단(2)를 약 0 내지 75℃의 온도범위, 바람직하게는 약 15℃의 온도에서 쌍극성 비양성자성 용매(예 : 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 헥사메틸 포스포르아미드 또는 디메틸술폭시드 바람직하게는 디메틸포름아미르드)중에서 일반식(18)의 N0(트리알킬실일)-N-알킬트리플루오로아세트아미드, 바람직하게는 R23이 알킬인 트리플루오로아세트아미드, 가장 바람직하게는 N-(t-부틸디메틸실일)-N-메틸 트리플루오로아세트아미드로 처리하여, 일반식(13)의 화합물을 수득한다.
상기식에서 R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같으며, R23은 알킬이다
가수분해는 수성 알칸올 중에서 7β-알카노일옥시-1α-트리알킬실일옥시라브단(13)을 알칼리 금속탄산염으로 처리하여 수행한다. 알칼리금속 탄산염에는 탄산리튬 나트륨 및 칼륨이 포함된다. 알칸올에는 메탄올, 에탄올 1- 및 2-프로판올 및 t-부탄올이 포함된다. 탄산칼륨 및 메탄올이 바람직한 알칼리 금속 탄산염 및 알칸올이다. 반응온도는 협소하게 한정되지 않으며 약 60 내지 100℃범위의 약간 높은 온도에서 가수분해시킴이 바람직하다. 약 80℃의 가수분해 온도가 가장 바람직하다.
라브단핵의 7β-위치에 염기성 잔기의 도입, 즉 7β-히드록시라브단(14)의 7β-아미노알킬카로보닐옥시라브단(15)로의 전환은 7β-히드록시라브단(5)를 7β-아미노 알킬카보닐옥시라브단(6)으로 전환시키는데 사용된 방법과 거의 유사한 방법으로 수행한다. 예를 들어, 7α-히드록시라브단(14)를 약 주위온도(약25℃)에서 4-디메틸아미노 피리딘과 같은 촉매 및 디시클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드 존재하에 디클로로메탄과 같은 할로카본용매중에서 유리 아미노산(12) 또는 이의 히드로할라이드 염으로 처리하여 일반식(15)의 화합물을 수득한다.
6β,7β-술파이트 또는 6β,7β-카보네이트 작용기 및 1α-히드록시기를 갖는 라브단 즉, X가 SO또는 CO인 일반식(17)의 화합물은 일반식(14)의 1α-시일옥시 라브단을, 일반식(5)의 화합물을 일반식(7)의 화합물로 전환시키는데 사용된 방법과 거의 유사한 방법으로 일반식(16)의 1α-실릴옥시 라브단-6α,7β-술파이드 또는-카보네이트로 전환시킨 다음 1α-실일옥시 라브단(15)를 1α-히드록시 라브단(9)로 전환시키는 전술한 방법에 의해 탈실일화하여 합성한다.
본 발명의 방법에 사용되는 라브단 출발물질, 즉, R)이 수소 또는 일반식 R8CO(여기서, R8은 상기 정의한 바와 같다)의 긴인 일반식(3)의 라브단은 비.에스.바좌(B.S.Bajwa)등에게 1979년 1월 16일자로 하여된 미합중국 특허 제4,134,986호에 기재되어 있는 것이거나 통상의 방법으로 본 명세서에 기재된 화합물로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 라브단은 문헌에 기재된 방법[참조 : J.Caprioli, et al., Invest. Ophthalmol.Vis Sci. 25 268(1984)]으로 측정한 결과 안내압 저하능력이 있는 것으로 밝혀졌는데, 이러한 능력으로 해서 높은 안내압을 치료하는데 사용된다. %로 나타낸 박출압(outflow pressure)의 감소율의 측정결과는 다음 표와 같다.
[표]
본 발명의 라브단을 치료를 요하는 환자에게 0.01 내지 3%의 유효량의 국소용 액제 또는 현탁제로서 투여하면 안내압이 강하된다. 특히, 유효한 양은 1일당 1% 제제 약 3방울이다. 그러나 특별한 환자의 경우, 이 용량을 개별적인 필요성 및 이약물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 찬단에 따라 조절할 수 있다.
본 명세서에 제시된 용량은 예시적인 것에 불과하며, 본 발명의 범위 또는 실시한예를 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 고혈압, 울혈성 심장마비, 기관지천식 및 건성의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물에는 하기 화합물이 포함된다 :
유효량의 본 발명 화합물은 환자에게, 예를 들면, 캅셀제 또는 정제로서 경구투여하거나, 멸균 액제 또는 현탁제의 형태로 비경구 투여하거나, 어떤 경우에는 멸균액제 또는 현탁제의 형태로 정맥내 투여하거나 액제 현탁제 또는 연구제 형태로 국부 투여하거나 에어로솔 분무로 국소 투여하는 등의 여러 가지 방법중 한가지 방법으로 투여할 수 있다. 본 발명의 라브단은 그 자체만으로도 효과적이기는 하나, 용해도 등을 증가시킬 목적으로 약제학적으로 허용되는 이의 부가염의 형태로 제형화하여 투여할 수 있다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 부가염에는, 예를 들어, 염산, 황산, 질산등의 무가산의 염, 아세트산, 프로피온산 등의 일염기성 카복실산의 염, 말레산, 푸마르산 등의 이염기성 카복실산의 염 및 시트르산 등의 삼염기성 카복실산의 염이 포함된다.
유효량이 본 발명 화합물은 예를 들어 불황성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 유효화합물은 젤라틴 캅셀내에 봉입시키거나 정제로 압축시킬 수 있다. 경구 치료 투여 목적으로, 전술한 화합물을 부형제와 혼합할 수 있으며, 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서, 현탁제, 시럽. 오블라아토, 검 등의 형태로 사용할 수 있다. 상기의 제제는 0.5%이상의 활성 화합물을 함유하거나 하나, 이상의 특정 형태에 따라 변할 수 있으며, 단위 중량의 4 내지 약 70%가 편리하다. 상기 조성물중의 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 얻어지도록 하는 양이다. 본 발명의 바람직한 조성물 및 제제는 경구 용량 단위형이 0.1내지 30mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다.
정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등은 다음의 성분도 함유할 수 있다 : 미세결정형 셀룰로오스, 트라가간드검 또는 젤라틴 등의 결합제 : 전분 또는 락토오즈 등의 부형제: 알긴산, 옥수수 전분 등의 붕해제 : 마그네슘 스테아레이트등의 윤활제 : 콜로이드성 이산화 실리콘 등의 활탁제 : 슈크로즈 또는 사카린 등의 감미제 : 또는 퍼페민드 메틸 살리실레이드 또는 오렌지 향 등의 향미제 단위 용량형이 캅셀인 경우, 상기 형태의 물질이오에 지방오일등의 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 용량 단위형은 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 여러가지 물질(예 : 피복물)을 함유할 수 있다. 그 결과 정제 또는 환제는 당, 셀락, 또는 그밖의 장용피제로 제피시킬 수 있다. 시럽은 활성화합물 이외에 감미제로서 슈크로즈 및 특정한 방부제, 염료 및 착색제 및 향을 함유할 수 있다. 상기의 여러 가지 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하여야 하며 사용되는 양에서 비독성이어야 한다.
비경구 또눈 국소투여를 위하여, 본 발명의 활성 화합물을 용액, 현탁액, 연고 또는 크림에 혼합시킬 수 있다. 이들 제제는 0.01%이상의 활성 화합물을 함유하여야 하나 이들 제제 중량의 0.5 내지 약 6% 범위에서 달라질 수 있다. 상기 조성물중의 활성 성분의 양은 적절한 용량이 얻어지도록 하는 양이다. 본 발명의 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 용량 단위가 0.01 내지 10㎍의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다.
국소 또는 비경구 투여용 액제 또는 현탁제는 다음의 성분을 함유할 수 있다. 주사용 물들의 멸균 희석제, 생리식염수용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 다른 합성용매와 같은 멸균 희석제 : 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤 등의 항생제 : 아스코르브산 또는 나트륨 비술페이트등의 산화방지제 : 에틸렌디아민 테트라아세트산 등의 킬레이트제 : 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 등의 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈 등의 장성 조절제 비경구투여 제제는 앰푸울 또는 일회용 주사기에 넣을 수 있다. 국소용 제제는 유리 또는 프라스틱으로 제조한 수회용량 바이알 또는 적병(dropping bottles)내에 넣을 수 있다.
하기의 실시예는 단지 본 발명을 설명하는 것이며, 본 발명이 이에 한정되지는 않는다. 온도는 모두 섭씨 온도이다.
[실시예 1]
7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11 온-1,9-디메틸포름아미드아세탈
7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11 온(100mg)을 1ml의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해시킨다. 이 혼합물을 질소하 실온에서 1시간, 55℃에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 에테르에 용해시키고 물로 세척하여 무수황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 오일로 농축시킨다. 이 오일을 최소 용적의 디클로로메탄에 용해시키고 10g의 실리카겔(230 내지 400메쉬)을 사용하여 크로마토그래피한다. 용출제 : 8×3ml의 디클로로매탄, 8X3ml의 3℃ 메탄올/디클로로메탄 및 8X3ml의 5% 메탄올/디클로로메탄, 적합한 분획에서 용매를 증발시키고 60℃(1mm)에서 건조시켜 90mg(79.1%)의 생성물을 오일로서 수득한다
C25H39NO7에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 64.49, H : 8.44, N : 3.01
실측치(%) : C : 64.69, H : 8.25, N : 3.09
[실시예 2]
6β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,7β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11 온-1,9-디메틸포름아미드아세탈
2ml의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 중의 200mg의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온의 용액을 질소하 35℃에서 밤새 교반시키고 실온까지 냉각시킨다. 이 혼합물에 10ml의 수산화나트륨 20% 메탄올성 수용액을 가한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물에 이어 포화염산나트륨으로 2회 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 이 물질을 20g의 실리카겔(230 내지 400메쉬) (용출제 : 50×15ml의 30/70 에틸 아세테이트 헥산)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 증발시키고 80℃(1mm)에서 건조시켜 81mg(35.6%)의 생성물을 수득한다 융점 153 내지 175℃
C25H39NO7에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 64.49, H : 8.44, N : 3.01
실측치(%) : C : 64.59, H : 8.56, N : 2.86
[실시예 3]
8,13-에폭시-1α,6β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11-온-1,9-디메틸포름아미드 아세탈
225mg의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-테트라히드록시라브드
-14-엔-11 온-1,9-디메틸포름아미드 아세탈 용액을 20% 수성메탄올중 포화탄산칼륨 용액 5ml중에서 5시간동안 질소하 실온에서 교반시킨다. 이 용액을 물로 희석시키고 에테르로 2회 추출한다. 에테르 추출물을 물로 2회 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 수득한 오일을 그대로 두어 결정화한다. 이 결정을 113℃(1mm)에서 건조시켜 192mg(88.5%)의 생성물 (융점 136 내지 144℃을 수득한다.
C23H37NO6에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 65.22, H : 8.81, N : 3.31
실측치(%) : C : 65.18, H : 8.76, N : 3.25
[실시예 4]
8,13-에폭시-1α,9α-디히드록시라브드-14-엔-11-온-1α,9α-디메틸포름아미드 아세탈-6β,7β-술파이트
2ml의 무수 피리딘 중 200mg의 8,13-에폭시-1α,6β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11- 온-1α,9α-디메틸포름아미드 아세탈의 교반시킨 용액에 4ml의 무수피리딘중 0.2ml의 염화 티오닐 용액을 서서히 적가한다. 이 혼합물을 0℃에서 15분간 교반시키고 물에 부은 다음 에테르로 2회 추출한다. 추출물을 물로 2회세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과한다. 농축시켜 오일을 수득한다, 이 물질을 최소 용적의 25% 에틸 아세테이트/헥산에 용해시키고 26g의 실리카겔(230 내지 400메쉬 : 용출제: 20×50ml의 용적의 25% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 적합한 분획을 농축시키고 40℃(1mm)에서 건조시켜 0.148g(66.7%)의 생성물(융점 157 내지 162℃)을 수득한다.
C25H35NO7O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 58.82, H : 7.51, N : 2.98
실측치(%) : C : 58.72, H : 7.51, N : 2.56
[실시예 5]
7β[N-(t-부톡시카보닐)아미노아세톡시]-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브르-14-엔-11-온
5ml의 디클로로메탄중 100mg의 8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11-온, 34.1mg의 4-디메틸아미노피리딘 및 47.6mg의 N-t-부톡시 카보닐글리신의 혼합물에 2ml의 디클로로메탄중 61.mg의 디시클로헥실 카보디이미드의 용액을 가한다. 이 혼합물을 질소하에서 4시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥산 : 에틸 아세테이트(3:1)로 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 적합한 분획을 합하여 진공하에 건조증발시킨다. 잔사를 헥산으로부터 결정화시키고 여과, 건조시켜 107.3mg(75.2%)의 생성물(융점 94 내지 100°)를 수득한다.
C25H43NO9에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 61.68, H : 8.26, N : 2.66
실측치(%) : C : 62.12, H : 8.58, N : 2.57
[실시예 6]
7β-(N,N-디메틸아미노아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-1α,9α-디메틸포름아미드-아세탈
6ml의 디클로로메탄중 150mg의 8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11-온 디메틸포름아미드 아세탈, 59.4mg의 디에틸글리신 히드로클로라이드, 44.6mg의( N-N-디메틸아미노) 피리딘의 혼합물에 3ml의 디클로로메탄중 80.5mg의 디시클로헥실카보디이미드 용액을 가한다. 이 혼합물을 질소하 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 여과하고 진공하게 증발 건조시킨다. 잔사를 헥산 : 에틸아세테이드(1:1)중에서 플래쉬 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하여 증발 건조시켜 138.3mg(72.8%)의 생성물(융점 129 내지 133℃)를 수득한다.
C29H48N2O7에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 64.89, H : 9.03, N : 5.22
실측치(%) : C : 65.17, H : 8.87, N : 5.46
[실시예 7]
7β-아세톡시-1α-(t-부틸디메틸실릴옥시)-6β,9α-디히드록시-8,13-에폭시라브드-14-엔-11-온 5ml의 디에틸 포름아미드중 1.00g의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온의 용액에 610㎕의 N-(t-부틸 디메틸실릴)-N-메틸-트리플루오로아세테이드아미드를 적가한 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 다음 5ml의 1/2포화 염수로 희석시키고 디에틸에테르로 추출한다. 합한 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 여액을 증발시킨다. 잔사를 실시카겔 컬럼상에서 에틸아세테이트-헥산(1:3)을 용출제제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 한다. 적합한 분획을 증발시켜 1.24g(97.2%)의 생성물을 수득한다.
[실시예 8]
1α-(t-부틸디메틸실릴옥시)-8,13-에폭시-6β-7β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온
1.24g의 7β-아세톡시-6β,9α-(t-부틸디메틸실일옥시)-8,13-에폭시-6β,9α-디히드록시라브드-14-엔-11-온, 4ml의 포화 탄산 칼륨 용액 및 16ml의 메탄올 용액을 1시간 동안 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 포화 염화나트륨 용액으로 희석시킨 다음 에테르로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 무수탄산 칼륨상에서 건조시키고 여과한 다음 여액을 증발 시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼상에서 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(1:3)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 한다. 적합한 분획을 증발시켜 646mg(56.5%)의 생성물은 수득한다.
[실시예 9]
7β-(N,N-디메틸아미노아세톡시)-8,13-에폭시-6β,9α-디히드록시-1α-(t-부틸디메틸시일옥시)라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드
8,13-에폭시-6β,7β,9α-트리히드록시-1α-(t-부틸디메틸 실일옥시)라브드-14-엔-11-온(100mg)을 4ml의 디클로로메탄에 29.0mg의 디메틸 글리신 하이드로클로라이드 및 26.0mg의 4-디메틸 아미노피리딘과 함께 용해시킨다. 상기의 혼합물에 1ml의 디클로로메탄중에 용해시킨 48mg의 N,N-디시클로헥실 카보디이미드를 가한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 면플러그를 통해 여과하고 여액을 증발 건조시킨다. 잔사를 에테르에 현탁시키고 여과하여 증발건조시킨다. 이 잔사를 실리카겔 상에서 헥산 : 메틸 아세테이드 : 메탄올(10:10:1)로 플래쉬 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하여 증발 건조시켜 87.8mg(74.7%)의 생성물을 수득한다. 생성물을 에테르중에 용해시키면 염산염이 침전된다(융점 227 내지 228°)
C30H54CINO7Si에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 59.61, H : 9.03, N : 2.32
실측치(%) : C : 60.06, H : 9.22, N : 2.19
[실시예 10]
7β-(N,N-디에틸아미노아세톡시)8,13-에폭시-6β,9α-디히드록시-1α-디히드록시-1α-(t-부틸디메틸실일옥시)-라브르-14-엔-온 하이드로클로라이드
8,13-에폭시-6β,7β,9α-트리히드록시-1α-(t-부틸디메틸 실일옥시)라브드-14-엔-11-온(50mg)을 2ml의 무수 디클로로메탄중의 17.4mg의 N,N-디에틸 글리신 하이드로클로라이드 및 13.1mg의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 혼합시킨다. 1ml의 디클로로메탄중에 용해시킨 디시클로헥실 카보디이미드(24mg)을 밀봉 튜브내의 상기 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 주위의 온도에서 밤새 방치한다. 디시클로 헥실 우레아를 여과하여 분리시킨다. 여액을 증발 건조 시킨후, 잔사를 에틸아세테이트에 현탁시키고 여과한다. 여액을 실리카겔상에서 헥산 : 에틸 아세테이드 : (3:1)로 플래쉬크로마토그래피한다. 적합한 분획을 수집하고 진공하에 증발 건조시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고 생성물을 염산염으로서 침전시켜 32.7mg 생성물(융점 200 내지 210℃)을 수득한다.
C32H58CINO7Si에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 60.77, H : 9.26, N : 2.21
실측치(%) : C : 60.88, H : 9.68, N : 2.33
[실시예 11]
7β-(N,N-디메틸아미노아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시-라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드
7β-(N,N-디메틸아미노아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온 디메틸포름아미드 아세탈(103.1mg)을 1.4ml의 메탄올 및 1.4ml의 80% 아세트산의 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물을 주위 온도에서 3일간 동안 교반시킨 다음 증발 건조시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고 5% 탄산수소나트륨 용액으로 수회 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 헥산:에틸아세테이드:메탄올(10:10:1)으로 플래쉬크로마토그래피 한다. 적합한 분획을 증발 건조시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고 에테르성 염화 수소로 처리하여 28mg(30.5%)의 생성물[융점 225 내지 260℃(분해)]를 수득한다.
C24H40CINO7에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 58.81, H : 8.24, N : 2.86
실측치(%) : C : 58.77, H : 8.19, N : 2.73
[실시예 12]
7β-(N,N-디메틸아미노아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온-하이드로클로라이드
7β-(N,N-디메틸아미노아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온 1,9-디메틸포름아미느 아세탈(84.1mg)을 2ml의 메탄올 : 아세트산 : 물(10 : 8: 2)의 혼합물에 용해시키고, 질소하 주위온도에서 밤새 방치한다. 이 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화시킨다. 생성물 디클로로메탄으로 추출하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과, 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소로 처리한다. 에테르 현탁액을 증발시키고 잔사를 에테르에 재현탁시킨다. 고체를 여과하고 진공하 80-℃에서 1시간 동안 건조시켜 42.4mg(52%)의 생성물[융점 149 내지 156℃(분해)]를 수득한다.
C26H43CINO7에 대한 원소분석
계산치(%) : C : 60.26, H : 8.58, N : 2.70
실측치(%) : C : 59.66, H : 8.52, N : 3.11
[실시예 13]
7β(메톡시아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리디히드록시-14-엔-11-온
8,13-1α,6β,7β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11-온(100mg)을 34.2mg의 4-디메틸아미노피리딘 및 24.5mg의 메톡시아세트산과 함께 5ml의 디클로로메탄에 융해시킨다. 이 용액에 2ml의 디클로로메탄중 61.7mg의 디시클로헥실 카보디이미드를 가한 다음 이 혼합물을 질소대기하에 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 여과시키고 증발 건조시킨 다음 플래쉬 실리카겔 컬럼(디클로로메탄: 메탄올 10:0.2에 채워짐)상에 충전시킨다. 적합한 분획을 합하고 증발 건조시킨다. 잔사를 헥산으로 연마하여 49.5mg(414%)의 생성물(융점 164 내지 1700℃)를 수득한다.
C23H36O8에 대한 원소분석
계산치(%) : C : 62.70, H : 8.25
실측치(%) : C : 62.51, H : 8.22
[실시예 14]
7β-[2-(N-t-부톡시카보닐)아미노프로파일옥시]-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온
8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11-온(100mg)을 5ml의 디클로로메탄중 34.2mg의 4-디메틸아미노피리딘 및 51.4mg의 N-t-부톡시카보닐-L-알라닌과 함께 교반시킨다. 2ml의 디클로로메탄에 용해시킨 디클로로헥실카보디이미드(61.7mg)을 상기 혼합물에 가하고 질소하 주위온도에서 밤새 방치한다. 이 혼합물을 에테르로 희석시키고 여과시켜 증발 건조시킨다. 이 잔사를 헥산 : 에틸아세테이트 (3:1)에 채워진 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하여 증발 건조시킨다. 잔사를 헥산으로 연마하여 74.1mg(50.6%)의 생성물(융점 117 내지 122℃(분해))를 수득한다.
C28H45O9에 대한 원소분석
계산치(%) : C : 62.31, H : 8.42, N : 2.59
실측치(%) : C : 62.20, H : 8.39, N : 2.99
[실시예 15]
7β-(N-아세릴아미노아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온
8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11-온(100mg)을 5ml의 디클로로메탄중 34.2mg의 4-디메틸 아미노 피리딘 및 31.8mg의 N-아세틸 글리신과 함께 교반시킨다. 2ml의 디클로로메탄중에 용해시킨 디클로로 헥실카보디이미드(61.7mg)을 상기 용액에 가하고 반응 혼합물을 질소하 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 여과하고 증발건조시킨다. 잔사를 헥산:에틸 아세테이드(1 : 1)에 채워진 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하고 증발 건조시킨다. 잔사를 시클로 헥산으로 연마하여 26.6mg(21.0%)의 생성물(융점 106 내지 110℃)를 수득한다.
C24H37NO8에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 61.44, H : 7.99, N : 2.99
실측치(%) : C : 62.01, H : 8.27, N : 2.60
[실시예 16]
7β-(4-모르폴리노아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드 수화물
8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11-온(100mg)을 5ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 34.2mg의 4-N,N-디메틸아미노 피리딘 및 49.3mg의 (4-모르폴리노) 아세트산 하이드로 클로라이드와 함께 교반시킨다. 2ml의 디클로로메탄중의 용해시킨 디실클로헥실 카보디이미드(61.7mg)을 질소하 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 에테르로 희석시키고 여과한다. 여액을 증발시킨다. 잔사를 헥산:에틸 아세테이트(1 : 1)중의 실리카겔 상에서 헥산:에틸 아세테이트 : 메탄올(10:10:1)로 용출시켜 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하여 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화 수소로 처리하여 55.5mg(38.4%)의 생성물(융점 165 내지 175℃(분해))를 수득한다.
C26H24CINO9에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 56.76, H : 8.08, N : 2.54
실측치(%) : C : 57.01, H : 7.69, N : 2.77
[실시예 17]
7β-[N-(2-니트로페닐술페닐)아미노아세톡시]-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온
8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11-온(325mg), 361.7mg의 N-(2-니트로닐술페닐)글리신 디시클로헥실 암모늄 염 및 140mg의 4-N,N-디메틸아미노피리딘 염산염을 25ml의 디클로로메탄에 현탁시킨다. 용해된 후 5ml의 디클로메탄중의 273.3mg의 디시클로헥실카보디이미드 용액을 가한다. 이 혼합물을 주위온도에서 밤새 방치한다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 증발건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄 : 메탄올(10:0.2)에 채워진 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하고 증발 건조시킨다. 잔사를 헥산 : 에테르로부터 2회에 걸쳐 결정화하여 생성물 153.5mg(30.1%)(융점 104℃,분해)를 수득한다.
C28H38N2O9S에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 58.11, H : 6.62, N : 4.84
실측치(%) : C : 57.63, H : 6.61, N : 5.41
[실시예 18]
8,13-에폭시-9α-히드록시-1α(t-부틸디메틸실일옥시)라브드-14-엔-11-온 6β,7β-술파이트
8,13-에폭시-6β,7β,9α-트리히드록시-1α-(t-부틸디메틸 실일옥시)라브드-14-엔-11-온(200mg)을 5℃에서 200ml의 티오닐 클로라이드와 함께 2.01ml의 피리딘중에 용해시킨다. 0.5시간 후, 이 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 무수황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공하에 증발 건조시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 : 에틸아세테이트(3:1))한다. 적합한 분획을 합하고 증발 건조시켜 122.2mg의 생성물(융점 107 내지 109℃)를 수득한다.
C26H44O7Si에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 59.05, H : 8.40
실측치(%) : C : 58.74, H : 8.24
[실시예 19]
8,13-에폭시-1α,9α-디히드록시라브드-14-엔-11-온 6β,7β-술파이트
8,13-에폭시-9α-히드록시-1α(t-부틸디메틸실일옥시)-라브드-14-엔-11-온 6β,7β-술파이트(487.5mg)을 25ml의 아세토니트릴 및 40%의 수성 불화수소산 (95:5)중에 용해시킨 다음 주위 온도에서 6시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 포화 탄산 수소나트륨 수용액으로 염기성화하고 층을 분리한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 합한다. 합한 유기상 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨후 증발건조시킨다 잔사를 헥산: 에틸아세테이트(3:1)중의 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하고 증발 건조시켜 208.7mg(54.6%)의 생성물(융점 186 내지 193℃, 분해)를 수득한다.
C20H30O7S에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 57.95, H : 7.31
실측치(%) : C : 58.27, H : 7.21
[실시예 20]
8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시-7β-[2-(2-니트로페닐술페닐아미노)프로피오닐옥시]라브드-14-엔-11-온
8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11-온을 863mg의 2-(2-니트로페닐술페닐아미노)프로피온산, 디시클로헥실암모늄, 323mg의 4-디메틸아미노피리딘 하이드로클로라이드 및 547mg의 디시클로헥실 카보디이미드와 함께 50ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 혼합물을 질소하 주위 온도에서 밤새 교반시킨 다음 에테르로 희석시키고 여과한다. 여액을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 디클로로메탄:에탄올(10:0.2)로 채워진 실리카겔 상에서 플래쉬 그로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하여 증발시킨다. 잔사를 헥산:에테르로부터 결정화하여 627.6mg (55%)의 생성물(융점 209 내지 216℃)를 수득한다.
C29H41N2O9S에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 58.76, H : 6.82, N : 4.72
실측치(%) : C : 58.60, H : 7.06, N : 4.74
[실시예 21]
8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시-7β-(2-테트라히드로푸라노일옥시)라브드-14-엔-11-온
8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11-온(500mg)을 157.6mg의 2-테트라히드로푸로산, 174mg의 4-메틸아미노피리딘 및 420mg의 디시클로헥실카보디이미드와 함께 50ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 혼합물을 질소하 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 동량의 에테르로 희석시키고 여과시킨다. 여액을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 : 메탄올(10:0.2)중 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하여 증발시킨후, 잔사를 시클로헥산으로부터 결정화하여 180.5mg (28.4%)의 생성물(융점 162 내지 165℃,분해)를 수득한다.
C25H38O8에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 64.35, H : 8.23
실측치(%) : C : 64.25, H : 8.14
[실시예 22]
7β-(1-피페리디노아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온-1,9-디메틸포름아미드아세탈
8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11-온-1.9 디메틸포름아미드 아세탈(750mg)을 318.3mg의 2-(1-피페리디노)아세트산 하이드로클로라이드, 228mg의 4-디메틸아미노피리딘 및 402mg의 디시클로헥실카보디이미드와 함께 50ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 혼합물을 36시간 동안 질소하 주위 온도에서 교반시키고, 동량의 에테르로 희석시키고 여과한다. 여액을 증발시킨다. 잔사를 헥산:에틸아세테이트(1:1) 중의 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피한 후 적합한 분획을 합하여 증발시킨다. 잔사를 헥산으로부터 결정화하여 286.5mg(29.6%)의 생성물(융점 150 내지 155℃, 분해)를 수득한다.
C30H48N2O7에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 65.65, H : 8.83, N : 5.1
실측치(%) : C : 65.68, H : 8.91, N : 5.22
[실시예 23]
7β-(N,N-디메틸아미노아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온-1,9-디메틸포름아미드 아세탈
8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11-온 디메틸포름아미드 아세탈(750mg)을 50ml의 디클로로메탄에 용해시킨 다음 N,N-디메틸 글리신 하이드로클로라이드 (247.5mg) 4-디메틸 아미노 피리딘(227.5mg) 및 디시클로헥실 카보디이미드 (402.4mg)과 함께 질소화 주위온도에서 밤새 교반한다. 이 혼합물을 동량의 에테르로 희석시키고 여과 및 증발시킨다. 잔사를 헥산 :에틸 아세테이트 :메탄올(10:2:1)중의 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하고 증발시킨다. 생성된 오일을 진공중 20℃에서 건조시켜 800mG(89.0%)의 생성물(융점 55 내지 60℃)를 수득한다.
C27H44N2O7에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 63.73, H : 8.74, N : 5.50
실측치(%) : C : 63.56, H : 8.86 N : 5.33
[실시예 24]
7β-(1-피페리디노아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온 염산염 1/2 수화물
7β-(1-피페리디노아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온-1,9-디메틸포름아미드 아세탈(259.6mg)을 5ml의 메탄올 및 5ml의 80% 아세트산에 용해시킨다. 이 혼합물을 질소하 주위온도에서 밤새 교반시키고 증발시킨 다음 물로 희석시키고, 탄산수소 나트륨 용액으로 중화시키고, 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 합하고 무수황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 증발시킨다. 잔사를 무수에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소를 가하여 염산염을 침전시킨다. 침전물을 여과하고 무수에테르로 세척하여 진공하 110℃에서 1시간 동안 건조시켜 168.2mg(62.6%)의 생성물(융점 190 내지 194°)을 수득한다.
C29H49CINO7.5에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 61.40, H : 8.72, N : 2.47
실측치(%) : C : 61.11, H : 8.88, N : 2.59
[실시예 25]
1β(N-t-부틸아미노아세톡시)-6β,9α-디히드록시-8,13-에폭시-테트라히드로푸라노-2-일옥시-라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드 수화물
5℃로 냉각시키면서 디메틸아닐린 (58.7㎕)과 함께 무수 디클로로메탄(2ml)중에 용해시킨다. 무수 디클로로메탄(2ml)중의 브로모아세틸 브로마이드(49.1㎕)용액을 상기 용액 0.5시간 동안 적가한다. 5℃에서 1시간 후, 이 혼합물을 주위 온도까지 가온시키고 얼음과 포화탄산수소나트륨 수용액의 혼합물에 붓는다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과 및 증발시킨다. 이 잔사를 무수 디클로로메탄(1ml)에 용해시키고 질소하에 교반시킨다. 에틸 아세테이드(2ml)중의 3급-부틸아민(91.2㎕) 용액에 가한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시키고 디클로로메탄(10ml)으로 희석시키고, 물로 세척한 다음 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 디클로로메탄층을 증발시키고, 잔사를 헥산 : 에틸 아세테이트 :메탄올(10:10:0.01)중의 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하고 증발시킨다. 잔사를 무수 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소 처리한다. 침전물을 여과하고 에테르로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 1.22mg(44.8%)의 생성물(융점 165 내지 170℃)을 수득한다.
C31H49NO9HCI.H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 58.70, H : 8.28, N : 2.21
실측치(%) : C : 58.96, H : 8.02, N : 2.12
[실시예 26]
6β,9α-디히드록시-8,13-에폭시-1α-(N-2-프로필아미노아세톡시)-7β-테트라히드로푸라노-2-일옥시)라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드 수화물
8,13-에폭시-7β-(2-테트라히드로푸라노일옥시)-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온(400mg)을 5℃ 질소하에 무수 디클로로메탄(4ml)중의 N,N-디메틸 아닐린(117.4㎕)용액을 가하고 이 혼합물을 상기의 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 주위온도로 가온시키고 열음/물로 급냉시킨다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 희석시킨 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음 무수황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과, 증발시킨다. 잔사를 무수 디클로로메탄(2ml)에 용해시킨다. 1ml의 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(1ml)중의 2-프로필 아민(146.2㎕)의 용액을 가한다, 혼합물을 질소하 주위온도에서 밤새 교반한다, 이 혼합물을 1ml의 포화탄산 수소나트륨 수용액으로 세척하고 층을 분리시킨 다음 유기상을 헥산 : 에틸 아세테이트:메탄올(10:10:0.1)중 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 한다, 적합한 분획을 합하고 증발시킨다. 잔사를 무수 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소 처리하여 100mg(37.5%)의 생성물(융점 144 내지 155℃)을 수득한다.
C30H50CINO10에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 58.09, H : 8.14, N : 2.26
실측치(%) : C : 58.29, H : 8.03, N : 2.25
[실시예 27]
6β,9α-디히드록시-8,13-에폭시-1α-(4-모르폴리노아세톡시)-7β-테트라히드로푸라노-2-일옥시)라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드 1/2 수화물
C31H49CINO10.5에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 58.24, H : 7.74, N : 2.19
실측치(%) : C : 58.54, H : 7.76, N : 2.17
[실시예 28]
8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11-온 (500mg)을 디클로로메탄(50ml)중의 4-디메탈아미노피리딘(174.3mg), 2-메틸-2-테트라히드로푸로산(179.2mg) 및 디시클로헥실카보디이미드(308.3mg)과 함께 혼합시킨다. 이 혼합물을 주위온도에서 질소하에 밤새 교반시킨다, 이 혼합물을 동량의 에테르로 희석시키고 여과 및 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄:메탄(10:4)중 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하여 증발시키고 잔사를 시클로헥산:에테르로부터 결정화하여 354.6mg(52.8%)의 생성물(융점 154 내지 164℃)을 수득한다.
C28H40O8에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 64.96, H : 8.41
실측치(%) : C : 65.04, H : 8.40
[실시예 29]
디클로로메탄(2ml)중 브로모아세틸 브로마이드(83.4mg)의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 점차로 가온하면서 교반시킨다, 이 혼합물을 물 및 에틸아세테이트에 분배한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과 증발시킨다. 이 혼합물을 2시간 동안 실온까지 점차로 가온하면서 교반시킨다. 이 혼합물을 물 및 에틸아세테이트에 분배한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄(1ml)에 용해시키고 질소하 에틸아세테이트(2ml)중에서 t- 부틸 아민(100mg)과 함께 교반시킨다. 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시키고 디클로로메탄으로 희석시킨 다음 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 분리시키고 증발시킨다. 잔사를 헥산 : 에틸아세테이트:메탄올(10:10:0.1)중 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하여 증발시킨다. 잔사를 무수에테르에 용해 시키고 에테르성 염화수소로 처리하여 65mg(29.3%)의 생성물(융점 156 내지 161°)을 수득한다.
C32H54CINO10에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 59.28, H : 8.41, N : 2.16
실측치(%) : C : 59.40, H : 8.41, N : 2.70
[실시예 30]
8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11-온 (500mg)을 디클로로메탄(50ml)중에 용해시키고 질소하 주위온도에서 2,2,-디메틸-1,3-디옥소란-4-카복실산 칼륨염(250mg), 4-디메틸 아미노 피리딘 염산염(215.6mg) 및 디시클로헥실카보디이미드(294.3mg)와 함께 교반시킨다. 이 혼합물을 동량의 에테르로 희석시키고 여과한다. 여액을 증발시킨다, 잔사를 헥산 : 에틸아세테이트 (3:1)중 실시카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하고 증발시켜 350.8mg(50.5%)의 생성물(융점100°연화)을 수득한다.
C26H48O9에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 62.87, H : 8,13
실측치(%) : C : 63.17 H : 8.59
[실시예 31]
C28H36O9에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 60.50, H : 7.96
실측치(%) : C : 60.46 H : 8.05
[실시예 32]
C32H54CINO11에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 57.85, H : 8.21, N : 2.11
실측치(%) : C : 58.05 H : 8.02 N : 2.00
[실시예 33]
C25H37NO8에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 62.60, H : 7.79, N : 2.92
실측치(%) : C : 62.94, H : 7.94, N : 2.66
[실시예 34]
8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-테트라하이드로라브드-14-엔-11-온(750mg)을 디클로로메탄(50ml)중의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 하이드로클로라이드(323mg), N-(2-니트로페닐술페닐)프롤린 디시클로헥실 암모늄염(917.2mg) 및 디시클로헥실 카보디이미드(505.0mg)와 혼합한다, 이 혼합물을 질소하 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 동량의 에테르로 희석시키고 여과 및 증발시킨다, 잔사를 디클로로메탄 : 에탄올(10:0.2)중 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하고 증발 건조시킨다. 잔사를 헥산:에테르로부터 결정화하여 880.3mg의 생성물(융점:125 내지 129℃)을 수득한다.
C31H42N2O9S에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 60.17, H : 6.86, N : 4.52
실측치(%) : C : 60.69, H : 7.09 N : 4.53
[실시예 35]
8,13-에폭시-7β-프롤일옥시라브드-14-엔-11-온
C25H42CINO8에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 57.73, H : 8.16, N : 2.69
실측치(%) : C : 58.16, H : 7.89, N : 3.24
[실시예 36]
(200mg)을 건조시킨 테트라히드로푸란(5ml)에 용해시키고 78℃로 유지시킨다. 리튬 비스(디메틸실일)아미드(492.2㎕, 테트라히드로푸란중 1M)을 가하고 이 혼합물을 0℃까지 가온시킨다, 이 혼합물을 3시간 동안 교반시키고 리튬 비스(트리메틸실일)아미드(200㎕, 테트라히드로푸란중 1M)을 추가로 가한다. 총 6시간 동안 반응시킨 후 , 헥산 : 에틸아세테이트 : 메탄올(2:1:0.01)중 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 68.0mg(34.0%)의 생성물(융점 100 내지 115°)을 수득한다.
C25H38O8에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 64.34, H : 8.23
실측치(%) : C : 64.02, H : 8.16
[실시예 37]
빙조내의 N,N-디메틸아닐린(0.11ml)를 함유하는 무수 디클로로메탄(3ml)중 8,13-에폭시-6β-(테트라히드로푸라노-2-일옥시)-1α,7β,9α-트리히드록시 라브드-14-엔-11-온(300mg)의 교반시킨 용액에 질소하에서 디클로로메탄(6ml)중의 브로모아세틸 브로마이드(0.075ml)용액을 적가한다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 얼음/물/에틸아세테이트에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하여 냉 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과시킨 후 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이 오일을 디클로로메탄(3ml)에 용해시킨 후 에틸아세테이트(3ml)중 t-부틸아민(0.3g)의 용액에 가한다. 이 혼합물을 밤새 교반시키고 얼음/물/에틸아세테이트를 붓는다. 층을 분리시키고 유기상을 물로 2회 세척한 다음 염화나트륨 포화용액을 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다, 여과하고 용매를 증발시켜 오일로 수득한다. 이 오일을 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소로 처리하여 169mg(41.4%)의 생성물(융점 165 내지 176℃)을 수득한다.
C31H49NO9HCI.H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 58.71, H : 8.26, N : 2.21
실측치(%) : C : 58.47, H : 8.01 N : 2.13
[실시예38]
C26H40O9에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 62.87, H : 8,13
실측치(%) : C : 63.25, H : 8.28
[실시예 39]
C23H36O9에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 60.50, H : 7.96
실측치(%) : C : 59.07, H : 7.88
[실시예 40]
8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-라브드-14-엔-11-온-6,7-카로네이트 1,9-디메틸포름아미드 아세탈
8,13-에톡시-1α,6β,7β,9α-라브드-14-엔-11-온 1,9-디메틸포름아미드 아세탈(1.059g)을 N,N'-카보닐디이미다졸(0.50g) 및 트리에틸아민(0.55ml)을 함유하는 톨루엔(25ml)중에서 가열하여 환류시킨다. 3시간 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 직접 플래쉬 크로마토그래피한다. 50% 에틸아세테이트 헥산으로 용출시켜 적합한 분획을 합하여 0.976g(87%)의 생성물을 수득한다. 헥산으로부터 재결정하여 수득한 분석용 시료는 융점이 138 내지 140°이다.
C24H25NO7에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 64.12, H : 7.85
실측치(%) : C : 63.91, H : 7.88
[실시예 41]
8,13-에폭시-6β-메톡시아제톡시-1α,7β,9α-라브드-14-엔-11-온
빙조내에서 테트라히드로푸란(75ml)중 0.371kg의 8,13-에폭시-7β-메톡시아세톡시-1α,7β,9α-라브드-14-엔-11-온의 교반시킨 용액에 헥산(1.36ml)중의 1M 리튬 비스(트리메틸실일)아미드를 가한다.
이용액을 1시간 동안 0℃에서 교반시키고 얼음/물에 부은 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물로 3회 세척하고 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다, 여과한 후 용매를 증발시켜 오일을 수득한다, 이 오일을 최소량의 35% 에틸아세테이트/헥산에 용해시키고 200g의 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피한다, 적합한 분획으로부터 용액을 증발시켜 0.417g(46.4%)의 생성물(융점 164 내지 165℃)을 수득한다.
C23H36O8에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 62.71, H : 7.76
실측치(%) : C : 60.96, H : 7.70
[실시예 42]
8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온(500mg) 1,2:3,4-디이소프로필리딘갈락투론산(410mg), 4-디메틸아미노피리딘(180mg) 및 디시클로헥실카보디이미드(35mg)을 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고 질소하, 주위온도에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 여과하고 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트로 연마하고 여과한다. 여액을 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 디클로로메탄: 메탄올(98:2)로 플래쉬 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하고 증발시킨다. 잔사를 헥산 : 에테르로부터 결정화시켜 209mg(24.6%)의 생성물(융점 229 내지 233°)를 수득한다.
C32H48O12에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 61.51, H : 7.76
실측치(%) : C : 60.96, H : 7.78
[실시예 43]
8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-테트라히드록시라브드-14-엔-11-온(600mg), 2-카복실에틸디메틸포스핀옥사이드(300mg), 디메틸아미노피리딘(20mg, 디시클로헥실카보디이미드(440mg) 및 디시클로메탄(60ml)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 이 현탁액을 여과하고 실리카겔상에서(용출제 :4% 메탄올/디클로로메탄) 플래쉬 크로마토그래피(농축시키지 않음)한다, 적정 분획을 농축시켜 0.559g(68.7%)의 생성물(융점 252 내지 259°)을 수득한다.
C25H41O8P에 대한 원소분석:
계산치(%) : C : 59.98, H : 8.26
실측치(%) : C : 59.32, H : 8.81
Claims (13)
- 다음 일반식(I)의 화합물, 이의 광학 이성체 및 기하이성체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
상기식에서 R1은 수소, -COR2또는 R3R4R5Si이고, 여기서 R2는 수소 또는 저급 알킬이며 R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 저급 알킬이고 : R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, -COR8또는 -C0-CH 이고, 여기서, R8은 수소, 저급알킬, -CHO, -COCH3, -CH(OH)CH3,-CH(OH)CH2, OH,,
,
, -(CH2)nOR10이며, 여기서, R10은 수소 또는 저급 알킬이고, n은 1,2 또는 3이고, R11은 수소, 저급 알킬,
또는 -COR14이며, R14는 수소 또는 저급 알킬이고, R11및 R12는 수소 또는 저급 알킬이며, R13은 수소, 저급 알킬, 벤질 또는 CH2OH 의 그룹이거나, R12는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 일반식
의 그룹을 형성하며, X는
이며, 여기서, R15는 수소 또는 저급 알킬이고, R16은 수소 또는 저급 알킬이며, R17은 저급 알킬이고 R18은 저급 알킬이며, m은 0 또는 1이고, R6및 R7은 함께 결합하여 -C0-또는 -SO-를 형성하며 : R9는 수소이고 : R1및 R9SMS 함께 결합하여 CO, SO 또는 일반식 CHNR19R20의 그륩을 형성하고 여기서 R10및 R20은 각각 독립적으로 저급 알킬이거나, R19및 R20은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 일반식
의 그룹을 형성하며; 단, R7이 수소 또는 R8CO이고, R8은 수소 또는 저급 알킬이며, R1이 수소, R2CO 또는 R3R4R5Si이고, R9가 수소인 경우, R6은 수소 또는 R8CO(여기서, R8은 수소 또는 저급 알킬이다)가 아니고; R9가 수소이며, R6및 R7이 함께 CO인 경우, R1은 수소 또는 R2CO가 아니며; R6가 수소 또는 R8CO이고, R8은 수소 또는 저급 알킬이며, R7이 수소 또는 R8CO이고, R8은 수소 또는 저급 알킬인 경우나 R6및 R7이 함께 CO 또는 SO인 경우, R1및 R9는 함께 CO 또는 SO가 아니다.
- 제1항에 있어서 R1및 R9가 수소이고, R6가 일반식 -CO-CH(R13)의 그룹인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1및 R9가 수소이고 R7은 일반식의 그룹인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1및 R9가 수소이고, R6은 R8CO이며, 여기에서 R8이CH3CHOH, HOCH2CHOH,
,
,
또는 일반식 R10O(CH2)n의 그룹이며, 여기서, R10은 수소 또는 저급 알킬이고, n은 1, 2 또는 3인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1및 R9가 수소이며 , R7은 일반식 R8CO의 그룹이고, 여기에서 R8이CH3CHOH, HOCH2CHOH,
,
,
또는 일반식 R10O(CH2)n의 그룹이며, 여기서, R10은 수소 또는 저급 알킬이고, n은 1,2 또는 3인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1및 R9가 함께 결합하여 일반식 CHNR19R20의 그룹을 형성하는 화합물.
- 제3항에 있어서, 7β-(N,N-디에틸아미노 아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온-1,9-디메틸포름아미드 아세탈.
- 제3항에 있어서, 7β-(N,N-디에틸아미노아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온.
- 제3항에 있어서, 7β-(N,N-디에틸아미노아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온.
- 제3항에 있어서, 7β-[2-(N-t-부톡시카보닐)아미노프로파노일옥시]-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온.
- 제3항에 있어서, 7β-(N-아세틸아미노아세톡시)-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시라브드-14-엔-11-온.
- 제4항에 있어서, 8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리히드록시-7β-(2-테트라히드로푸라노일옥시)라브드-14-엔-11-온.
- 활성물질로서 제1항에서 정의한 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 상승된 안내압, 고혈압, 울혈성 심장마비, 기관지 천식 및 건선 치료에 유용한 약제학적 조성물.
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