JPH09221465A - 置換ジアリールジカルボン酸ジグアニジド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 - Google Patents

置換ジアリールジカルボン酸ジグアニジド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤

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JPH09221465A
JPH09221465A JP9016046A JP1604697A JPH09221465A JP H09221465 A JPH09221465 A JP H09221465A JP 9016046 A JP9016046 A JP 9016046A JP 1604697 A JP1604697 A JP 1604697A JP H09221465 A JPH09221465 A JP H09221465A
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Heinz-Werner Dr Kleemann
ハインツ−ヴエルナー・クレーマン
Joachim Brendel
ヨーアヒム・ブレンデル
Jan-Robert Dr Schwark
ヤン−ローベルト・シユヴアルク
Andreas Dr Weichert
アンドレーアス・ヴアイヒエルト
Hans Jochen Dr Lang
ハンス・ヨーヘン・ラング
Udo Dr Albus
ウードー・アルブス
Wolfgang Dr Scholz
ヴオルフガング・シヨルツ
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 一般式Ｉ、例えば式５の新規な置換ジア
リールジカルボン酸ジグアニジド。 【効果】 この新規化合物は梗塞の予防および治療、狭
心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈剤と
して適当である。これらはまた虚血がもたらす損傷の形
成、特に心臓不整脈の誘出において病態生理学的過程を
予防的に阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は式Ｉ
【化３】 〔式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)
基のうち１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；それぞ
れの場合において他の基Ｒ(１)およびＲ(５)は互いに独
立して水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有す
るアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(３２)、−ＮＲ(３３)Ｒ
(３４)またはＣＦ3であり；Ｒ(３２)、Ｒ(３３)および
Ｒ(３４)は互いに独立して水素または１、２、３もしく
は４個の炭素原子を有するアルキルであり；それぞれの
場合において他の基Ｒ(２)およびＲ(４)は互いに独立し
て水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ3、
−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３、４、５、６、７
もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、２、３、
４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルケ
ニルまたは−(ＣＨ2)mＲ(１４)であり；ｍは０、１また
は２であり；Ｒ(１４)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ
3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)から
なる群より選択される１〜３個の置換基により置換され
る−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであ
り；Ｒ(１５)およびＲ(１６)は水素または−ＣＨ3であ
り；あるいはそれぞれの場合において他の基Ｒ(２)およ
びＲ(４)は互いに独立して未置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ2
〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキ
シル、−ＣＦ3、メチル、メトキシからなる群より選択
される１〜４個の置換基により置換されるピロール−１
−イル、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イル
であり；あるいはそれぞれの場合において他の基Ｒ(２)
およびＲ(４)はＲ(２２)−ＳＯ2−、Ｒ(２３)Ｒ(２４)
Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(２８)−ＣＯ−またはＲ(２９)Ｒ(３０)
Ｎ−ＳＯ2であり；
【０００２】Ｒ(２２)およびＲ(２８)は互いに独立して
メチルまたは−ＣＦ3であり；Ｒ(２３)、Ｒ(２４)、Ｒ
(２９)およびＲ(３０)は互いに独立して水素またはメチ
ルであり；あるいはそれぞれの場合において他の基Ｒ
(２)およびＲ(４)は互いに独立して−ＯＲ(３５)または
−ＮＲ(３５)Ｒ(３６)であり；Ｒ(３５)およびＲ(３６)
は互いに独立して水素または１、２、３、４、５もしく
は６個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいはＲ
(３５)およびＲ(３６)は一緒になって４〜７個のメチレ
ン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、
−ＮＨ−、−ＮＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置換
することができ；それぞれの場合において他の基Ｒ(３)
は水素、−ＳＲ(２５)、−ＯＲ(２５)、−ＮＲ(２５)Ｒ
(２６)、−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であり；Ｒ(２
５)は水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個
の炭素原子を有するアルキル、または未置換もしくは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、ア
ミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群よ
り選択される１〜３個の置換基により置換されるフェニ
ルであり；あるいはＲ(２５)は未置換またはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチ
ルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択され
る１〜３個の置換基により置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−
ヘテロアリールであり；Ｒ(２６)およびＲ(２７)は互い
に独立してＲ(２５)として定義され、あるいは水素また
は１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子
を有するアルキルであり；Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ
(９)およびＲ(１０)基のうち１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(Ｎ
Ｈ2)2であり；それぞれの場合において他の基Ｒ(６)お
よびＲ(１０)は互いに独立して水素または１、２、３も
しくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−
ＯＲ(１３２)、−ＮＲ(１３３)Ｒ(１３４)またはＣＦ3
であり；
【０００３】Ｒ(１３２)、Ｒ(１３３)およびＲ(１３４)
は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の
炭素原子を有するアルキルであり；それぞれの場合にお
いて他の基Ｒ(７)およびＲ(９)は互いに独立して水素、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ3、−ＣＯ−
Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３、４、５、６、７もしくは
８個の炭素原子を有するアルキル、２、３、４、５、
６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルケニルまた
は−(ＣＨ2)mmＲ(１１４)であり；ｍｍは０、１または
２であり；Ｒ(１１４)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ
3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１１５)Ｒ(１１６)か
らなる群より選択される１〜３個の置換基により置換さ
れる−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルで
あり；Ｒ(１１５)およびＲ(１１６)は水素または−ＣＨ
3であり；あるいはそれぞれの場合において他の基Ｒ
(７)およびＲ(９)は互いに独立して未置換またはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルカノイル、
（Ｃ2〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、ホルミル、カル
ボキシル、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群
より選択される１〜４個の置換基により置換されるピロ
ール−１−イル、ピロール−２−イルまたはピロール−
３−イルであり；あるいはそれぞれの場合において他の
基Ｒ(７)およびＲ(９)はＲ(１２２)−ＳＯ2−、Ｒ(１２
３)Ｒ(１２４)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(１２８)−ＣＯ−または
Ｒ(１２９)Ｒ(１３０)Ｎ−ＳＯ2であり；Ｒ(１２２)お
よびＲ(１２８)は互いに独立してメチルまたは−ＣＦ3
であり；Ｒ(１２３)、Ｒ(１２４)、Ｒ(１２９)およびＲ
(１３０)は互いに独立して水素またはメチルであり；あ
るいはそれぞれの場合において他の基Ｒ(７)およびＲ
(９)は互いに独立して−ＯＲ(１３５)または−ＮＲ(１
３５)Ｒ(１３６)であり；
【０００４】Ｒ(１３５)およびＲ(１３６)は互いに独立
して水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素
原子を有するアルキルであり；あるいはＲ(１３５)およ
びＲ(１３６)は一緒になって４〜７個のメチレン基であ
り、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ
−、−ＮＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置換するこ
とができ；それぞれの場合において他の基Ｒ(８)は水
素、−ＳＲ(１２５)、−ＯＲ(１２５)、−ＮＲ(１２５)
Ｒ(１２６)または−ＣＲ(１２５)Ｒ(１２６)Ｒ(１２７)
であり；Ｒ(１２５)は水素、１、２、３、４、５、６、
７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、または未
置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒド
ロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノ
からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換
されるフェニルであり；あるいはＲ(１２５)は未置換ま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
ル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからな
る群より選択される１〜３個の置換基により置換される
−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；Ｒ(１２６)お
よびＲ(１２７)は互いに独立してＲ(１２５)として定義
され、あるいは水素または１、２、３、４、５、６、７
もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；Ａは
不在であるか、または−ＮＲ(１１)−ＣＯ−、−ＮＲ
(１２)−ＣＯ−ＮＲ(１３)−、−ＮＲ(１７)−ＣＯ−Ｎ
Ｒ(１８)−ＳＯ2−、−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−、−ＳＯ2
−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ(１９)−ＣＯ
−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−または−ＣＲ(２
０)＝ＣＲ(２１)−であり；Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１
３)、Ｒ(１７)、Ｒ(１８)、Ｒ(１９)、Ｒ(２０)および
Ｒ(２１)は互いに独立して水素または１、２、３、４、
５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルで
ある〕のジアリールジカルボン酸ジグアニジドまたはそ
れらの薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００５】好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)、Ｒ
(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)基のうち１個は−Ｃ
Ｏ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；それぞれの場合において他
の基Ｒ(１)およびＲ(５)は互いに独立して水素、１、２
もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、
−ＯＲ(３２)、−ＮＲ(３３)Ｒ(３４)またはＣＦ3であ
り；Ｒ(３２)、Ｒ(３３)およびＲ(３４)は互いに独立し
て水素またはメチルであり；それぞれの場合において他
の基Ｒ(２)およびＲ(４)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(Ｎ
Ｈ2)2、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するア
ルキル、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルケ
ニルまたは−(ＣＨ2)mＲ(１４)であり；ｍは０、１また
は２であり；Ｒ(１４)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ
3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１
〜２個の置換基により置換される−（Ｃ3〜Ｃ6）−シク
ロアルキルまたはフェニルであり；あるいはそれぞれの
場合において他の基Ｒ(２)およびＲ(４)は互いに独立し
て未置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜
Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキシカル
ボニル、ホルミル、カルボキシル、−ＣＦ3およびメチ
ルからなる群より選択される１〜２個の置換基により置
換されるピロール−１−イル、ピロール−２−イルまた
はピロール−３−イルであり；あるいはそれぞれの場合
において他の基Ｒ(２)およびＲ(４)は互いに独立してＲ
(２２)−ＳＯ2−、Ｒ(２８)−ＣＯ−またはＲ(２９)Ｒ
(３０)Ｎ−ＳＯ2−であり；Ｒ(２２)およびＲ(２８)は
互いに独立してメチルまたは−ＣＦ3であり；Ｒ(２９)
およびＲ(３０)は互いに独立して水素またはメチルであ
り;あるいはそれぞれの場合において他の基Ｒ(２)およ
びＲ(４)は互いに独立して−ＯＲ(３５)または−ＮＲ
(３５)Ｒ(３６)であり；Ｒ(３５)およびＲ(３６)は互い
に独立して水素、メチルまたはエチルであり；あるいは
Ｒ(３５)およびＲ(３６)は一緒になって４〜５個のメチ
レン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ
−、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3により置換することがで
き；それぞれの場合において他の基Ｒ(３)は水素、−Ｓ
Ｒ(２５)、−ＯＲ(２５)、−ＮＲ(２５)Ｒ(２６)、−Ｃ
Ｒ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であり；
【０００６】Ｒ(２５)は水素、１、２、３もしくは４個
の炭素原子を有するアルキル、未置換もしくはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミノから
なる群より選択される１〜２個の置換基により置換され
るフェニルであり；あるいはＲ(２５)は未置換または
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミ
ノからなる群より選択される１〜２個の置換基により置
換される−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり；Ｒ(２
６)およびＲ(２７)は互いに独立して水素または１、
２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであ
り；Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＲ(１０)基
のうち１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；それぞれ
の場合において他の基Ｒ(６)およびＲ(１０)は互いに独
立して水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するア
ルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(１３２)、−ＮＲ(１３３)Ｒ
(１３４)またはＣＦ3であり；Ｒ(１３２)、Ｒ(１３３)
およびＲ(１３４)は互いに独立して水素またはメチルで
あり；それぞれの場合において他の基Ｒ(７)およびＲ
(９)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ
Ｈ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３もし
くは４個の炭素原子を有するアルキル、２、３もしくは
４個の炭素原子を有するアルケニルまたは−(ＣＨ2)mm
Ｒ(１１４)であり；ｍｍは０、１または２であり；Ｒ
(１１４)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルお
よびメトキシからなる群より選択される１〜２個の置換
基により置換される−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルま
たはフェニルであり；あるいはそれぞれの場合において
他の基Ｒ(７)およびＲ(９)は互いに独立して未置換また
はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルカ
ノイル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホルミ
ル、カルボキシル、−ＣＦ3およびメチルからなる群よ
り選択される１〜２個の置換基により置換されるピロー
ル−１−イル、ピロール−２−イルまたはピロール−３
−イルであり；あるいはそれぞれの場合において他の基
Ｒ(７)およびＲ(９)は互いに独立してＲ(１２２)−ＳＯ
2−、Ｒ(１２８)−ＣＯ−またはＲ(１２９)Ｒ(１３０)
Ｎ−ＳＯ2−であり；
【０００７】Ｒ(１２２)およびＲ(１２８)は互いに独立
してメチルまたは−ＣＦ3であり；Ｒ(１２９)およびＲ
(１３０)は互いに独立して水素またはメチルであり；あ
るいはそれぞれの場合において他の基Ｒ(７)およびＲ
(９)は互いに独立して−ＯＲ(１３５)または−ＮＲ(１
３５)Ｒ(１３６)であり；Ｒ(１３５)およびＲ(１３６)
は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；あ
るいはＲ(１３５)およびＲ(１３６)は一緒になって４〜
５個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸
素、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3により置換する
ことができ；それぞれの場合において他の基Ｒ(８)は水
素、−ＳＲ(１２５)、−ＯＲ(１２５)、−ＮＲ(１２５)
Ｒ(１２６)または−ＣＲ(１２５)Ｒ(１２６)Ｒ(１２７)
であり；Ｒ(１２５)は水素、１、２、３もしくは４個の
炭素原子を有するアルキル、または未置換もしくはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミノか
らなる群より選択される１〜２個の置換基により置換さ
れるフェニルであり；あるいはＲ(１２５)は未置換また
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルア
ミノからなる群より選択される１〜２個の置換基により
置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；Ｒ
(１２６)およびＲ(１２７)は互いに独立して水素または
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルで
あり；Ａは不在であるか、または−ＮＲ(１１)−ＣＯ
−、−ＮＲ(１２)−ＣＯ−ＮＲ(１３)−、−ＮＲ(１７)
−ＣＯ−ＮＲ(１８)−ＳＯ2−、−ＮＲ(１９)−ＳＯ
2−、−ＳＯ2−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ
(１９)−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−ま
たは−ＣＲ(２０)＝ＣＲ(２１)−であり；Ｒ(１１)、Ｒ
(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(１７)、Ｒ(１８)、Ｒ(１９)、Ｒ
(２０)およびＲ(２１)は互いに独立して水素または１、
２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである
化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【０００８】特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)、Ｒ
(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)基のうち１個は−Ｃ
Ｏ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；それぞれの場合において他
の基Ｒ(１)およびＲ(５)は互いに独立して水素、１、２
もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、
−ＯＲ(３２)、−ＮＲ(３３)Ｒ(３４)またはＣＦ3であ
り；Ｒ(３２)、Ｒ(３３)およびＲ(３４)は互いに独立し
て水素またはメチルであり；それぞれの場合において他
の基Ｒ(２)およびＲ(４)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、
３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、未置換ま
たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アル
カノイル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホル
ミル、カルボキシル、−ＣＦ3およびメチルからなる群
より選択される１〜２個の置換基により置換されるピロ
ール−１−イルであり；あるいはそれぞれの場合におい
て他の基Ｒ(２)およびＲ(４)はＲ(２２)−ＳＯ2−であ
り；Ｒ(２２)はメチルまたは−ＣＦ3であり；あるいは
それぞれの場合において他の基Ｒ(２)およびＲ(４)は互
いに独立して−ＯＲ(３５)または−ＮＲ(３５)Ｒ(３６)
であり；Ｒ(３５)およびＲ(３６)は互いに独立して水
素、メチルまたはエチルであり;それぞれの場合におい
て他の基Ｒ(３)は水素、−ＳＲ(２５)、−ＯＲ(２５)、
−ＮＲ(２５)Ｒ(２６)または−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ
(２７)であり；Ｒ(２５)は水素、１、２もしくは３個の
炭素原子を有するアルキル、または未置換もしくはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択される置換
基により置換されるフェニルであり；あるいはＲ(２５)
は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群
より選択される置換基により置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）
−ヘテロアリールであり；
【０００９】Ｒ(２６)およびＲ(２７)は互いに独立して
水素またはメチルであり；Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ
(９)およびＲ(１０)基のうち１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(Ｎ
Ｈ2)2であり；それぞれの場合において他の基Ｒ(６)お
よびＲ(１０)は互いに独立して水素または１、２もしく
は３個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ
(１３２)、−ＮＲ(１３３)Ｒ(１３４)またはＣＦ3であ
り；Ｒ(１３２)、Ｒ(１３３)およびＲ(１３４)は互いに
独立して水素またはメチルであり；それぞれの場合にお
いて他の基Ｒ(７)およびＲ(９)は互いに独立して水素、
Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、
未置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜
Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキシカル
ボニル、ホルミル、カルボキシル、−ＣＦ3およびメチ
ルからなる群より選択される１〜２個の置換基により置
換されるピロール−１−イルであり；あるいはそれぞれ
の場合において他の基Ｒ(７)およびＲ(９)はＲ(１２２)
−ＳＯ2−であり；Ｒ(１２２)はメチルまたは−ＣＦ3で
あり；あるいはそれぞれの場合において他の基Ｒ(７)お
よびＲ(９)は互いに独立して−ＯＲ(１３５)または−Ｎ
Ｒ(１３５)Ｒ(１３６)であり；Ｒ(１３５)およびＲ(１
３６)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであ
り；それぞれの場合において他の基Ｒ(８)は水素、−Ｓ
Ｒ(１２５)、−ＯＲ(１２５)、−ＮＲ(１２５)Ｒ(１２
６)または−ＣＲ(１２５)Ｒ(１２６)Ｒ(１２７)であ
り；Ｒ(１２５)は水素、１、２もしくは３個の炭素原子
を有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3およびＣＨ3からなる群より選択される置換基により
置換されるフェニルであり；あるいはＲ(１２５)は未置
換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選
択される置換基により置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテ
ロアリールであり；Ｒ(１２６)およびＲ(１２７)は互い
に独立して水素またはメチルであり；Ａは不在である
か、または−ＮＲ(１１)−ＣＯ−、−ＮＲ(１２)−ＣＯ
−ＮＲ(１３)−、−ＮＲ(１７)−ＣＯ−ＮＲ(１８)−Ｓ
Ｏ2−、−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ(１９)
−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ(１９)−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ
−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−または−ＣＲ(２０)＝ＣＲ(２
１)−であり；Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(１
７)、Ｒ(１８)、Ｒ(１９)、Ｒ(２０)およびＲ(２１)は
互いに独立して水素、メチルまたはエチルである化合物
およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００１０】非常に特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ
(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)基のうち１
個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；それぞれの場合に
おいて他の基Ｒ(１)およびＲ(５)は互いに独立して水
素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、
Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3であり；それぞれの場合において
他の基Ｒ(２)およびＲ(４)は水素、ＯＨ、ＣＦ3、−Ｃ
Ｏ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３もしくは４個の炭素原
子を有するアルキル、未置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ 2〜
Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシ
ル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択される１
〜２個の置換基により置換されるピロール−１−イルで
あり；それぞれの場合において他の基Ｒ(３)は水素、−
ＯＲ(２５)または−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であ
り；Ｒ(２５)は水素、１、２もしくは３個の炭素原子を
有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3およびＣＨ3からなる群より選択される置換基により置
換されるフェニルであり；あるいはＲ(２５)は未置換ま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択さ
れる置換基により置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロア
リールであり；Ｒ(２６)およびＲ(２７)は互いに独立し
て水素またはメチルであり；Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、
Ｒ(９)およびＲ(１０)基のうち１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ
(ＮＨ2)2であり；
【００１１】それぞれの場合において他の基Ｒ(６)およ
びＲ(１０)は互いに独立して水素、１、２もしくは３個
の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3で
あり；それぞれの場合において他の基Ｒ(７)およびＲ
(９)は水素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、
未置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜
Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ 2〜Ｃ5）−アルコキシカル
ボニル、ホルミル、カルボキシル、−ＣＦ3およびメチ
ルからなる群より選択される１〜２個の置換基により置
換されるピロール−１−イルであり；それぞれの場合に
おいて他の基Ｒ(８)は水素、−ＯＲ(１２５)または−Ｃ
Ｒ(１２５)Ｒ(１２６)Ｒ(１２７)であり；Ｒ(１２５)は
水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキ
ル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3
からなる群より選択される置換基により置換されるフェ
ニルであり；あるいはＲ(１２５)は未置換またはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択される置換基
により置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであ
り；Ｒ(１２６)およびＲ(１２７)は互いに独立して水素
またはメチルであり；Ａは不在であるか、または−ＮＲ
(１１)−ＣＯ−、−ＮＲ(１２)−ＣＯ−ＮＲ(１３)−、
−ＮＲ(１７)−ＣＯ−ＮＲ(１８)−ＳＯ2−、−ＮＲ(１
９)−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−、−ＳＯ
2−ＮＲ(１９)−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ(１９)−Ｓ
Ｏ2−または−ＣＲ(２０)＝ＣＲ(２１)−であり；Ｒ(１
１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(１７)、Ｒ(１８)、Ｒ(１
９)、Ｒ(２０)およびＲ(２１)は互いに独立して水素ま
たはメチルである化合物およびそれらの薬学的に許容し
うる塩である。
【００１２】とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ
(１)、Ｒ(３)およびＲ(５)基のうち１個は−ＣＯ−Ｎ＝
Ｃ(ＮＨ2)2であり；それぞれの場合において他の基Ｒ
(１)およびＲ(５)は互いに独立して水素、１、２もしく
は３個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＣ
Ｆ3であり；Ｒ(２)およびＲ(４)は水素、ＯＨ、ＣＦ3、
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、
または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、
（Ｃ 2〜Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキ
シカルボニル、ホルミル、カルボキシル、−ＣＦ3およ
びメチルからなる群より選択される１〜２個の置換基に
より置換されるピロール−１−イルであり；それぞれの
場合において他の基Ｒ(３)は水素、−ＯＲ(２５)または
−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であり；Ｒ(２５)は水
素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、
または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3から
なる群より選択される置換基により置換されるフェニル
であり；あるいはＲ(２５)は未置換またはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3およびＣＨ3からなる群より選択される置換基により
置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；Ｒ
(２６)およびＲ(２７)は互いに独立して水素またはメチ
ルであり；Ｒ(６)、Ｒ(８)およびＲ(１０)基のうち１個
は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；それぞれの場合にお
いて他の基Ｒ(６)およびＲ(１０)は互いに独立して水
素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、
Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3であり；Ｒ(７)およびＲ(９)は水
素、ＯＨ、ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子
を有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ 2〜Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ2
〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキ
シル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択される
１〜２個の置換基により置換されるピロール−１−イル
であり；それぞれの場合において他の基Ｒ(８)は水素、
−ＯＲ(１２５)または−ＣＲ(１２５)Ｒ(１２６)Ｒ(１
２７)であり；Ｒ(１２５)は水素、１、２もしくは３個
の炭素原子を有するアルキル、または未置換もしくは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択される
置換基により置換されるフェニルであり；あるいはＲ
(１２５)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3か
らなる群より選択される置換基により置換される−（Ｃ
1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；Ｒ(１２６)およびＲ
(１２７)は互いに独立して水素またはメチルであり；Ａ
は不在であるか、または−ＮＲ(１１)−ＣＯ−、−ＮＲ
(１２)−ＣＯ−ＮＲ(１３)−、−ＮＲ(１７)−ＣＯ−Ｎ
Ｒ(１８)−ＳＯ2−、−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−、−ＳＯ2
−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ(１９)−ＣＯ
−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−または−ＣＲ(２
０)＝ＣＲ(２１)−であり；Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１
３)、Ｒ(１７)、Ｒ(１８)、Ｒ(１９)、Ｒ(２０)および
Ｒ(２１)は互いに独立して水素またはメチルである化合
物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００１３】非常にとりわけ好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)基のうち
１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；それぞれの場合
において他の基Ｒ(１)およびＲ(５)は互いに独立して水
素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、
Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3であり；それぞれの場合において
他の基Ｒ(２)およびＲ(４)は水素、ＯＨ、ＣＦ3、−Ｃ
Ｏ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３もしくは４個の炭素原
子を有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ
2〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキ
シル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択される
１〜２個の置換基により置換されるピロール−１−イル
であり；それぞれの場合において他の基Ｒ(３)は水素、
−ＯＲ(２５)または−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であ
り；Ｒ(２５)は水素、１、２もしくは３個の炭素原子を
有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3およびＣＨ3からなる群より選択される置換基により置
換されるフェニルであり；あるいはＲ(２５)は未置換ま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択さ
れる置換基により置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロア
リールであり；Ｒ(２６)およびＲ(２７)は互いに独立し
て水素またはメチルであり；Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、
Ｒ(９)およびＲ(１０)基のうち１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ
(ＮＨ2)2であり；
【００１４】それぞれの場合において他の基Ｒ(６)およ
びＲ(１０)は互いに独立して水素、１、２もしくは３個
の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3で
あり；それぞれの場合において他の基Ｒ(７)およびＲ
(９)は水素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、
または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、
（Ｃ2〜Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキ
シカルボニル、ホルミル、カルボキシル、−ＣＦ3およ
びメチルからなる群より選択される１〜２個の置換基に
より置換されるピロール−１−イルであり；それぞれの
場合において他の基Ｒ(８)は水素、−ＯＲ(１２５)また
は−ＣＲ(１２５)Ｒ(１２６)Ｒ(１２７)であり；Ｒ(１
２５)は水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有する
アルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およ
びＣＨ3からなる群より選択される置換基により置換さ
れるフェニルであり；あるいはＲ(１２５)は未置換また
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択され
る置換基により置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリ
ールであり；Ｒ(１２６)およびＲ(１２７)は互いに独立
して水素またはメチルであり；Ａは−ＮＲ(１１)−ＣＯ
−、−ＮＲ(１２)−ＣＯ−ＮＲ(１３)−、−ＮＲ(１７)
−ＣＯ−ＮＲ(１８)−ＳＯ2−、−ＮＲ(１９)−ＳＯ
2−、−ＳＯ2−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ
(１９)−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−ま
たは−ＣＲ(２０)＝ＣＲ(２１)−であり；Ｒ(１１)、Ｒ
(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(１７)、Ｒ(１８)、Ｒ(１９)、Ｒ
(２０)およびＲ(２１)は互いに独立して水素またはメチ
ルである化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩で
ある。
【００１５】表示したアルキル基は直鎖状または分枝状
である。（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールは１個またはそ
れより多くのＣＨ基がＮで置換され、そして／または少
なくとも２個の隣接するＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯで置
換される（５員の芳香族環の形成を伴う）フェニルまた
はナフチルから誘導される基を意味する。さらに、二環
式基（例えばインドリジニル）の縮合部位の一方または
両方の原子もまた窒素原子であってよい。
【００１６】ヘテロアリールは特にフラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニルまたはシンノリニルである。置換
基Ｒ(１)〜Ｒ(１０)のうち１個が１個またはそれより多
くの不斉中心を有する場合、これらは互いに独立してＳ
またはＲ配置を有する。本化合物は光学異性体、ジアス
テレオマー、ラセミ化合物またはそれらの混合物として
存在しうる。炭素−炭素二重結合はシス−またはトラン
ス−結合である。
【００１７】本発明はさらに、式II
【化４】 （式中、Ｒ(１′)〜Ｒ(１０′)は上記でＲ(１)〜Ｒ(１
０)について定義された意味を有するが、置換基Ｒ
(１′)〜Ｒ(５′)のうち少なくとも１個および置換基Ｒ
(６′)〜Ｒ(１０′)のうち少なくとも１個は表示したＣ
ＯＬ基（ここで、Ｌは容易に求核置換できる脱離基であ
る）である）の化合物をグアニジンと反応させることか
らなる、化合物Ｉの製造法に関する。
【００１８】Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基
またはフェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは
２−ピリジルチオ基、あるいは窒素複素環、好ましくは
１−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体はそれ自
体知られている方法で基礎をなすカルボニル塩化物（式
II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られ、また後者はそれ自体
知られている方法で基本的なカルボン酸（式II、 Ｌ＝Ｏ
Ｈ）から例えば塩化チオニルを使用して製造することが
できる。
【００１９】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニル塩化物の他
に、式IIの活性化酸誘導体もまた、それ自体知られてい
る方法で基礎をなすジアリールジカルボン酸誘導体（式
II、Ｌ＝ＯＨ）から直接、例えばＬ＝ＯＣＨ3である式II
のメチルエステルをメタノール中のＨＣｌ気体で処理す
ることにより、式IIのイミダゾリドをカルボニルジイミ
ダゾールで処理することにより〔Ｌ＝１−イミダゾリ
ル；StaabのAngew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367
(1962年)〕、混成酸無水物IIを不活性溶媒中、トリエ
チルアミンの存在下、Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化ト
シルで処理することにより製造することができ、またジ
アリールジカルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニ
ル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ"）で
活性化することができる〔第２１回欧州ペプチドシンポ
ジウムの会報、ペプチド１９９０、E. GiraltおよびD.
Andreu編、 Escom, Leiden，1991〕。式IIの活性化カル
ボン酸誘導体を製造するのに適した一連の方法は典拠文
献を引用してJ. Marchの「最新の有機化学」、第３版
（John Wiley & Sons，1985年）、第３５０頁に記載さ
れている。
【００２０】式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンの反応はそれ自体知られている方法により、極性であ
るが不活性であるプロトン性または非プロトン性有機溶
媒中で行われる。これに関して、ジメチルジアリールジ
カルボキシレート（II、 Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンの反
応ではメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦを２
０℃〜これらの溶媒の沸点で使用するのが適当であっ
た。化合物IIと無塩グアニジンの反応の殆どはＴＨＦ、
ジメトキシエタン、ジオキサンまたはイソプロパノール
のような不活性溶媒中で有利に行われた。しかしなが
ら、水もまた溶媒として使用することができる。Ｌ＝Ｃ
ｌである場合、反応は有利にハロゲン化水素酸と結合す
る酸スカベンジャーを例えば過剰のグアニジンの形態で
加えて行われる。
【００２１】フェニル部分が硫黄、酸素または窒素求核
物質により置換された化合物の導入はジアルキルジアリ
ールジカルボキシレートの求核的置換を含む、文献から
知られている方法により達成される。この置換におい
て、ジアリールジカルボン酸誘導体の適当な脱離基はハ
ロゲン化物およびトリフルオロメタンスルホネートであ
った。反応は有利にＤＭＦまたはＴＭＵのような双極性
の非プロトン性溶媒中、０℃から溶媒の沸点までの温
度、好ましくは８０℃〜溶媒の沸点で行われる。有利に
使用される酸スカベンジャーは高い塩基性および低い求
核性のアニオンを有するアルカリ金属またはアルカリ土
類金属塩、例えばＫ2ＣＯ3またはＣsＣＯ3である。
【００２２】アルキルまたはアリール置換基の導入はア
リールハロゲン化物のパラジウムが介在する架橋を含
む、文献から知られている方法により、例えば有機亜鉛
化合物、有機スズ化合物、有機ボロン酸または有機ボラ
ンを用いて達成される。ジアリールジカルボン酸ジグア
ニジドＩは一般に弱塩基であり、酸と結合して塩を生成
することができる。適当な酸付加塩はすべての薬理学的
に許容しうる酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸
塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、
酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およ
びｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２３】米国特許５,０９１,３９４（ＨＯＥ ８９
／Ｆ ２８８）および欧州特許公報０５５６ ６７４（Ｈ
ＯＥ ９２／Ｆ ０３４）はベンゾイルグアニジンを開示
しているが、ジアリールジカルボン酸ジグアニジドは開
示していない。ＷＯ ９４／２６ ７０９（ＰＣＴ／ＪＰ
９４／００７８６）はベンゾイルグアニジンのメタ−位
に置換基Ｒ(２)としてフェニル核を結合できること（他
に多くの可能性がある）を開示しており、この第２のフ
ェニル核はまた置換基としてグアニジル基を有すること
ができる（他に多くの可能性がある）。しかしながら、
これらの既知化合物は多くの可能な用途においてまだ満
足ゆくものではない。
【００２４】本発明の化合物はそれらの薬理学的性質の
結果として、梗塞の予防および治療、狭心症の治療のた
めの心臓保護成分を有する抗不整脈剤として使用するの
に著しく適しており、また本化合物は虚血がもたらす損
傷の形成、特に虚血がもたらす心臓性不整脈の誘出にお
いて病態生理学的過程を予防的に阻害し、またはかなり
縮小する。病理学的な低酸素および虚血状態に対するそ
れらの保護作用のため、本発明の式Ｉの化合物は細胞の
Ｎａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、虚血により生
じるすべての急性または慢性の損傷、あるいはそれによ
り一次的または二次的に生じる疾患を治療するための薬
剤として使用することができる。これは例えば臓器移植
における外科的介在のための薬剤としての使用に応用さ
れ、切除前やその間のドナーの臓器を保護し、また切除
した臓器を例えば生理的浴液で処理する間、またはこれ
らの浴液中でそれを保存する間、さらに被移植者の体内
に移植する間、保護するために本化合物を使用すること
ができる。本化合物はまた、例えば心臓または末梢血管
において血管形成手術を行う場合の有用な保護的薬剤で
ある。虚血がもたらす損傷に対するそれらの保護作用の
ため、本化合物はまた、神経系、特にＣＮＳの虚血を治
療するための薬剤として使用するのに適しており、例え
ば卒中または脳性浮腫の治療に好適である。さらに、本
発明の式Ｉの化合物は例えばアレルギー性ショック、心
原性ショック、循環血液量減少性ショックおよび細菌性
ショックのようなショック状態の治療に好適である。
【００２５】さらに、本発明の式Ｉの化合物は細胞増
殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管の平滑筋細胞の
増殖において強力な阻害作用を示す。したがって、式Ｉ
の化合物は細胞増殖が一次的または二次的原因である病
気の有用な治療剤として適しており、そのため抗アテロ
ーム性動脈硬化症剤；糖尿病性後期合併症、ガン疾患、
線維症、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症に対
する薬剤；並びに臓器の肥大および過形成、特に前立腺
の過形成または肥大に対する薬剤として使用することが
できる。
【００２６】本発明の化合物は数多くの疾患（本態性高
血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において
容易に測定可能な細胞、例えば赤血球、血小板または白
血球中で増加する細胞のナトリウム／プロトン対向輸送
体（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の有効な阻害剤である。したが
って、本発明の化合物は例えば特定の形態の高血圧、ア
テローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などを決定
および識別するための診断剤としての使用において、非
常に簡単な科学的手段として使用するのに適している。
さらに、式Ｉの化合物は高血圧、例えば本態性高血圧の
発生を予防するための予防療法において使用するのに適
している。
【００２７】殆どの既知化合物と比較して、本発明の化
合物は有意に改善された水溶性を有する。したがって、
これらは本質的に静脈内投与にかなり適している。容易
に水に溶解しうる既知化合物と比較して、本発明の化合
物はより良い生物学的利用可能性および薬物動態学を示
す。これに関して、化合物Ｉを含有する薬剤は経口的、
非経口的、静脈内的、経腸的に、または吸入により投与
することができ、好ましい投与経路はそれぞれその疾患
がどのような徴候を示すかに依存する。これに関して、
化合物Ｉは獣医学および人間医学の両方の場合において
単独でまたは薬用補助剤と一緒に使用することができ
る。
【００２８】当業者はその専門的な知識に基づいて、所
望の製剤について適当な補助物質をよく知っている。溶
媒の他に、例えばゲル生成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤、
および他の活性化合物の賦形剤、抗酸化剤、分散剤、乳
化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤または着
色剤を使用することができる。経口投与形態の場合、活
性化合物は本目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定
剤または不活性希釈剤と混合され、慣用の方法により適
当な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチ
ンカプセル剤、あるいは水性、アルコール性または油性
溶液に変えられる。不活性賦形剤として、例えばアラビ
アゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウ
ム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコー
ンスターチを使用することができる。これに関して、製
造は乾式または湿式顆粒化により行うことができる。植
物または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油は油
性賦形剤または溶媒として使用するのに適している。
【００２９】皮下または静脈内投与の場合、活性化合物
は所望により本目的で慣用の物質、例えば可溶化剤、乳
化剤または他の補助剤と一緒に液剤、懸濁剤または乳剤
にされる。適当な溶媒の例は水、生理的食塩水またはア
ルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはグリ
セロール、さらに糖溶液、例えばグルコースまたはマン
ニトール溶液、あるいは上記の種々の溶媒の混合物であ
る。
【００３０】薬学的に許容しうる溶媒、例えば特にエタ
ノール、水またはこのような溶媒の混合物中における式
Ｉの活性化合物の液剤、懸濁剤または乳剤はエアゾル剤
または噴霧剤の形態で投与するための製剤として使用す
るのに適している。必要に応じて、製剤はさらに他の薬
用補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定剤および噴
射剤を含有する。このような製剤は通常、約０.１〜１
０、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有
する。
【００３１】投与される式Ｉの活性化合物の用量および
投与回数は使用する化合物の作用の効力および持続時
間、さらに治療する疾患の性質および重篤度、並びに治
療する哺乳動物の性別、年令、体重および個々の反応性
に依存する。平均して、体重が約７５kgの患者に対する
式Ｉの化合物の１日量は少なくとも０.００１mg／kg体
重、好ましくは少なくとも０.０１mg／kg体重であり、
多くて１０mg／kg体重まで、好ましくは多くて１mg／kg
体重までである。疾患の急性エピソードの場合、例えば
心筋梗塞の直後、より高い投与量、特により多くの投与
回数が必要となり、例えば１日あたり４回まで投与され
る。静脈内的使用では、例えば集中治療中の梗塞患者の
場合、１日あたり１００mgまで必要である。
【００３２】〔略語表〕 ＡＩＢＮ α,α−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ ベンジル ブライン 飽和ＮａＣｌ水溶液 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＤＣＩ 脱着−化学イオン化 ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＤＭＡ ジメチルアセトアミド ＤＭＥ ジメトキシエタン ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＥＩ 電子衝撃 ｅｑ 当量 ＥＳ エレクトロスプレーイオン化 Ｅｔ エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＨＯＡｃ 酢酸 Ｍｅ メチル ＭｅＯＨ メタノール ｍｐ 融点 ＭＴＢ メチルｔ−ブチルエーテル ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン ＲＴ 室温 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＭＵ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素 Ｔｏｌ トルエン ＣＮＳ 中枢神経系
【００３３】
【実施例】
ジアルキルベンゼンジカルボキシレート（II、 Ｌ＝Ｏ−
アルキル）からのジアリールジカルボン酸ジグアニジド
（Ｉ）を製造するための一般手順 ５ミリモルの式IIのジアルキルベンゼンジカルボキシレ
ートおよび５０ミリモルのグアニジン（遊離塩基）を５
mlのイソプロパノールに溶解し、変換が完了（薄層チェ
ック）するまで溶液を還流下で沸騰させる（典型的な反
応時間はカルボン酸誘導体のカルボニル活性に依存し、
５分〜１０時間である）。次に、混合物を１５０mlの水
で希釈し、生成物を吸引濾過する。必要に応じて、適当
な溶離剤、例えばＥＡ／ＭｅＯＨ（５：１）またはアセ
トン／水（１０：１）を使用してシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより処理する。
【００３４】実施例１ ３−（４−グアニジノカルボニル）フェニルベンゾイル
グアニジン
【化５】
【００３５】ａ. エチル３−（４−ホルミル）フェニル
ベンゾエート ３.４ｇのエチル３−ブロモベンゾエート、１７０mgの
酢酸パラジウム（II）、３９０mgのトリフェニルホスフ
ィン、２.５ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸、１５m
lの２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3水溶液、９０mlのトルエンおよび２
５mlのエタノールをアルゴン下で２時間、還流しながら
沸騰させた。次に、１５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液
を加え、混合物をそれぞれ１５０mlのＥＡで３回抽出し
た。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除
去した。ＥＡ／ＨＥＰ(１：８)を使用するシリカゲル上
のクロマトグラフィーにより２.４ｇの白色の結晶を得
た。融点８１℃。 Ｒf(ＤＩＰ)＝０.５５、ＭＳ(ＤＣＩ)：２５５(Ｍ＋Ｈ)
+
【００３６】ｂ. エチル３−（４−エトキシカルボニ
ル）フェニルベンゾエート ２.４ｇのエチル３−（４−ホルミル）フェニルベンゾ
エートを１９０mlのエタノールに溶解し、２.３ｇのＮ
ａＣＮおよび１.１mlの氷酢酸を室温で加えた。１５分
後、透明な溶液を得、それに１８.９ｇのＭｎＯ2を室温
で加えた。混合物を室温で７時間撹拌し、沈殿物を濾去
し、濾液を３００mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液に注ぎ、そ
れぞれ３００mlのＥＡで３回抽出した。有機相をＮａ2
ＣＯ3上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／Ｈ
ＥＰ（１：４）を使用するシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより２.５ｇの無色の油状物を得た。 Ｒf(ＤＩＰ)＝０.５９、ＭＳ(ＥＳ)：２９９(Ｍ＋Ｈ)+
【００３７】ｃ. ３−（４−グアニジノカルボニル）フ
ェニルベンゾイルグアニジン ジアリールジカルボン酸ジグアニジドの製造の一般手順
に従って１.１ｇのエチル３−（４−エトキシカルボニ
ル）フェニルベンゾエートを反応させ、７６０mgの無色
の結晶を得た。融点１１３℃。 Ｒf（アセトン／水(１０：１)）＝０.２１、ＭＳ(ＦＡ
Ｂ)：３２５(Ｍ＋Ｈ)+ 実施例１と同様にして実施例２の表題化合物を合成し
た。
【００３８】実施例２ ２−（４−グアニジノカルボニル）フェニルベンゾイル
グアニジン
【化６】 融点２８３℃。 Ｒf（アセトン／水(１０：１)）＝０.２５、ＭＳ(ＦＡ
Ｂ)：３２５(Ｍ＋Ｈ)+
【００３９】実施例３ ４−（４−グアニジノカルボニル）フェニルスルファモ
イルベンゾイルグアニジン
【化７】
【００４０】ａ. エチル４−スルファモイルベンゾエー
ト ２０ｇの４−スルファモイル安息香酸を５００mlのエタ
ノールに溶解し、３６mlのＳＯＣｌ2を滴加し、混合物
を５時間還流しながら沸騰させた。次に、揮発性成分を
真空下で除去し、残留物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液でpH＝
９に調整し、そして混合物をそれぞれ２００mlのＥＡで
３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を
真空下で除去し、２１ｇの無色の結晶を得た。融点１０
８℃。 Ｒf(ＤＩＰ)＝０.２４、ＭＳ(ＤＣＩ)：２３０(Ｍ＋Ｈ)
+
【００４１】ｂ. エチル４−（４−エトキシカルボニ
ル）フェニルスルファモイルベンゾエート １.１ｇのエチル４−スルファモイルベンゾエート、８
４０mgのエチル４−フルオロベンゾエートおよび４.９
ｇのＣｓ2ＣＯ3を１３０℃で１０時間、１０mlのＮＭＰ
中で撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、２００
mlのＥＡを加え、それをそれぞれ１００mlの水で３回洗
浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下
で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ（１：１）を使用するシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより２.６ｇの無色の油
状物を得た。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ(１：１)）＝０.３８、ＭＳ(ＤＣ
Ｉ)：３７８(Ｍ＋Ｈ)+
【００４２】ｃ. ４−（４−グアニジノカルボニル）フ
ェニルスルファモイルベンゾイルグアニジン ジアリールジカルボン酸ジグアニジドの製造の一般手順
に従って２.５ｇのエチル４−（４−エトキシカルボニ
ル）フェニルスルファモイルベンゾエートを反応させ
（反応時間：１０時間）、５６０mgの白色の非晶質固体
を得た。 Ｒf（アセトン／水(１０：１)）＝０.１６、ＭＳ(ＦＡ
Ｂ)：４４６(Ｍ＋Ｈ)+ ジアリールジカルボン酸ジグアニジドの製造の一般手順
に従ってジメチルビフェニル−４,４′−ジカルボキシ
レートから実施例４の表題化合物を合成した。
【００４３】実施例４ ビフェニル−４,４′−ジカルボン酸ジグアニジド
【化８】 Ｒf（アセトン／水(１０：１)）＝０.０９、ＭＳ(ＦＡ
Ｂ)：３２５(Ｍ＋Ｈ)+
【００４４】実施例５ ４〔３−(グアニジノカルボニル)フェニルアミノカルボ
ニルアミノスルホニル〕−ベンゾイルグアニジン
【化９】
【００４５】ａ) メチル４−エトキシカルボニルアミノ
スルホニルベンゾエート ６.０ｇのメチル４−アミノスルホニルベンゾエートお
よび７.７ｇのＫ2ＣＯ3を１００mlの無水ＤＭＥ中で５
分間還流しながら沸騰させた。次に、５.３mlのメチル
クロロホルメートをシリンジにより加え、混合物をさら
に２時間還流しながら沸騰させた。それを冷却し、固体
を吸引濾過し、生成物を１００mlの飽和ＮａＨＳＯ4水
溶液および２００mlの水と一緒に撹拌することにより遊
離した。生成物を吸引濾過し、５０℃で真空乾燥した。
７.１ｇの無色の結晶。融点１４６℃。 Ｒf（ＥＡ）＝０.４１、ＭＳ(ＤＣＩ)：２８８(Ｍ＋Ｈ)
+
【００４６】ｂ) ４−エトキシカルボニルアミノスルホ
ニル安息香酸 ６ｇのメチル４−エトキシカルボニルアミノスルホニル
ベンゾエートおよび４２mlの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を室
温で２４時間、５０mlのＭｅＯＨ中で撹拌した。溶媒を
真空下で除去し、残留物を１００mlの水に取り、溶液を
希ＨＣｌ水溶液でpH＝１〜２に調整し、生成物を吸引濾
過した。それを真空下で乾燥し、５.５ｇの無色の結晶
を得た。融点１８９℃。 Ｒf（ＤＩＰ／２％ ＨＯＡｃ）＝０.２８、ＭＳ(Ｅ
Ｓ)：２７４(Ｍ＋Ｈ)+
【００４７】ｃ) ４−〔３−（ヒドロキシカルボニル）
フェニルアミノカルボニルアミノスルホニル〕安息香酸 ２ｇの４−エトキシカルボニルアミノスルホニル安息香
酸および１ｇの３−アミノ安息香酸を５０mlの無水トル
エン中で１０時間還流しながら沸騰させた。溶媒を真空
下で除去し、２.８ｇの粗生成物を得、それをさらに直
接使用した。
【００４８】ｄ) ４−〔３−（グアニジノカルボニル）
フェニルアミノカルボニルアミノスルホニル〕−ベンゾ
イルグアニジン １.４ｇの４−〔３−（ヒドロキシカルボニル）フェニ
ルアミノカルボニルアミノカルボニル〕安息香酸および
１.４ｇのカルボニルジイミダゾールを無水ＴＨＦおよ
び無水ＤＭＦの混合物（６０ml）に溶解し、溶液を室温
で２４時間撹拌した。次に、２.５ｇのグアニジンを加
え、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。溶媒を真
空下で除去し、生成物を１００mlの水中で懸濁し、希Ｈ
Ｃｌ水溶液でpH＝７に調整し、そして混合物を室温で１
時間撹拌した。生成物を吸引濾過し、真空下で乾燥し
た。８２０mgの無色の結晶を得た。融点２０７℃。 Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／水／ＨＯＡｃ（８：４：
１：１））＝０.５６、ＭＳ(ＥＳ)：４４７(Ｍ＋Ｈ)+
【００４９】〔薬理試験データ〕 ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害 ニュージーランド産白ウサギ（Ivanovas）に２％コレス
テロールを含有する標準食を６週間与えてＮａ+／Ｈ+交
換を活性化し、Ｎａ+／Ｈ+交換を通して赤血球に流入す
るＮａ+量を炎光分析により測定できるようにした。血
液を耳の動脈から採取し、２５IU／mlのカリウムヘパリ
ンを使用して非凝固性にした。各試料の一部を遠心によ
るヘマトクリットの二重反復測定に使用した。それぞれ
１００μｌのアリコートを赤血球の当初のＮａ+含量の
測定に使用した。
【００５０】アミロリド感受性ナトリウム流入量を測定
するために、それぞれ１００μｌの血液試料をそれぞれ
pH７.４および３７℃において２５mlの高張性塩／スク
ロース培地（１４０ミリモル／リットルのＮａＣｌ、３
ミルモル／リットルのＫＣｌ、１５０ミルモル／リット
ルのスクロース、０.１ミルモル／リットルのウワバイ
ンおよび２０ミルモル／リットルのトリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン）中でインキュベートした。次
に、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウワバイン溶液（１１２
ミルモル／リットルのＭｇＣｌ2および０.１ミルモル／
リットルのウワバイン）で３回洗浄し、２.０mlの蒸留
水で溶血させた。細胞内ナトリウム含量を炎光分析によ
り測定した。
【００５１】正味のＮａ+流入量は赤血球の当初のナト
リウム値とインキュベーション後のナトリウム含量との
差から計算した。アミロリドが阻害するナトリウム流入
量は３×１０-4モル／リットルのアミロリドを含んだ場
合と含まない場合のインキュベーション後の赤血球のナ
トリウム含量の差から得られた。本法を本発明の化合物
についても使用した。
【００５２】結果
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/18 Ａ６１Ｋ 31/18 Ｃ０７Ｃ 311/21 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 311/21 311/60 7419−4Ｈ 311/60 (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国63329エーゲルスバハ. ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ハンス・ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国61197フロールシユタト. アム・レーマーカステル９ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国65760エシユボルン．ウ ンターオルトシユトラーセ30

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)
    基のうち１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；それぞ
    れの場合において他の基Ｒ(１)およびＲ(５)は互いに独
    立して水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有す
    るアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(３２)、−ＮＲ(３３)Ｒ
    (３４)またはＣＦ3であり；Ｒ(３２)、Ｒ(３３)および
    Ｒ(３４)は互いに独立して水素または１、２、３もしく
    は４個の炭素原子を有するアルキルであり；それぞれの
    場合において他の基Ｒ(２)およびＲ(４)は互いに独立し
    て水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ3、
    −ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３、４、５、６、７
    もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、２、３、
    ４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルケ
    ニルまたは−(ＣＨ2)mＲ(１４)であり；ｍは０、１また
    は２であり；Ｒ(１４)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ
    3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)から
    なる群より選択される１〜３個の置換基により置換され
    る−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであ
    り；Ｒ(１５)およびＲ(１６)は水素または−ＣＨ3であ
    り；あるいはそれぞれの場合において他の基Ｒ(２)およ
    びＲ(４)は互いに独立して未置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ2
    〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキ
    シル、−ＣＦ3、メチル、メトキシからなる群より選択
    される１〜４個の置換基により置換されるピロール−１
    −イル、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イル
    であり；あるいはそれぞれの場合において他の基Ｒ(２)
    およびＲ(４)はＲ(２２)−ＳＯ2−、Ｒ(２３)Ｒ(２４)
    Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(２８)−ＣＯ−またはＲ(２９)Ｒ(３０)
    Ｎ−ＳＯ2であり；Ｒ(２２)およびＲ(２８)は互いに独
    立してメチルまたは−ＣＦ3であり；Ｒ(２３)、Ｒ(２
    ４)、Ｒ(２９)およびＲ(３０)は互いに独立して水素ま
    たはメチルであり；あるいはそれぞれの場合において他
    の基Ｒ(２)およびＲ(４)は互いに独立して−ＯＲ(３５)
    または−ＮＲ(３５)Ｒ(３６)であり；Ｒ(３５)およびＲ
    (３６)は互いに独立して水素または１、２、３、４、５
    もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；ある
    いはＲ(３５)およびＲ(３６)は一緒になって４〜７個の
    メチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−
    Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3または−Ｎ−ベンジルによ
    り置換することができ；それぞれの場合において他の基
    Ｒ(３)は水素、−ＳＲ(２５)、−ＯＲ(２５)、−ＮＲ
    (２５)Ｒ(２６)、−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であ
    り；Ｒ(２５)は水素、１、２、３、４、５、６、７もし
    くは８個の炭素原子を有するアルキル、または未置換も
    しくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
    ル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからな
    る群より選択される１〜３個の置換基により置換される
    フェニルであり；あるいはＲ(２５)は未置換またはＦ、
    Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミ
    ノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より
    選択される１〜３個の置換基により置換される−（Ｃ1
    〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；Ｒ(２６)およびＲ(２
    ７)は互いに独立してＲ(２５)として定義され、あるい
    は水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個
    の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ(６)、Ｒ(７)、
    Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＲ(１０)基のうち１個は−ＣＯ−
    Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；それぞれの場合において他の基
    Ｒ(６)およびＲ(１０)は互いに独立して水素または１、
    ２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、
    Ｃｌ、−ＯＲ(１３２)、−ＮＲ(１３３)Ｒ(１３４)また
    はＣＦ3であり；Ｒ(１３２)、Ｒ(１３３)およびＲ(１３
    ４)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４
    個の炭素原子を有するアルキルであり；それぞれの場合
    において他の基Ｒ(７)およびＲ(９)は互いに独立して水
    素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ3、−Ｃ
    Ｏ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３、４、５、６、７もし
    くは８個の炭素原子を有するアルキル、２、３、４、
    ５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルケニル
    または−(ＣＨ2)mmＲ(１１４)であり；ｍｍは０、１ま
    たは２であり；Ｒ(１１４)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−
    ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１１５)Ｒ(１１
    ６)からなる群より選択される１〜３個の置換基により
    置換される−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェ
    ニルであり；Ｒ(１１５)およびＲ(１１６)は水素または
    −ＣＨ3であり；あるいはそれぞれの場合において他の
    基Ｒ(７)およびＲ(９)は互いに独立して未置換または
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルカノ
    イル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、ホルミ
    ル、カルボキシル、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシか
    らなる群より選択される１〜４個の置換基により置換さ
    れるピロール−１−イル、ピロール−２−イルまたはピ
    ロール−３−イルであり；あるいはそれぞれの場合にお
    いて他の基Ｒ(７)およびＲ(９)はＲ(１２２)−ＳＯ
    2−、Ｒ(１２３)Ｒ(１２４)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(１２８)−
    ＣＯ−またはＲ(１２９)Ｒ(１３０)Ｎ−ＳＯ2であり；
    Ｒ(１２２)およびＲ(１２８)は互いに独立してメチルま
    たは−ＣＦ3であり；Ｒ(１２３)、Ｒ(１２４)、Ｒ(１２
    ９)およびＲ(１３０)は互いに独立して水素またはメチ
    ルであり；あるいはそれぞれの場合において他の基Ｒ
    (７)およびＲ(９)は互いに独立して−ＯＲ(１３５)また
    は−ＮＲ(１３５)Ｒ(１３６)であり；Ｒ(１３５)および
    Ｒ(１３６)は互いに独立して水素または１、２、３、
    ４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであ
    り；あるいはＲ(１３５)およびＲ(１３６)は一緒になっ
    て４〜７個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2
    基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3または−Ｎ−
    ベンジルにより置換することができ；それぞれの場合に
    おいて他の基Ｒ(８)は水素、−ＳＲ(１２５)、−ＯＲ
    (１２５)、−ＮＲ(１２５)Ｒ(１２６)または−ＣＲ(１
    ２５)Ｒ(１２６)Ｒ(１２７)であり；Ｒ(１２５)は水
    素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原
    子を有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、
    ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチ
    ルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択され
    る１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり；
    あるいはＲ(１２５)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
    ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミ
    ノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１〜
    ３個の置換基により置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロ
    アリールであり；Ｒ(１２６)およびＲ(１２７)は互いに
    独立してＲ(１２５)として定義され、あるいは水素また
    は１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子
    を有するアルキルであり；Ａは不在であるか、または−
    ＮＲ(１１)−ＣＯ−、−ＮＲ(１２)−ＣＯ−ＮＲ(１３)
    −、−ＮＲ(１７)−ＣＯ−ＮＲ(１８)−ＳＯ2−、−Ｎ
    Ｒ(１９)−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−、
    −ＳＯ2−ＮＲ(１９)−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ(１
    ９)−ＳＯ2−または−ＣＲ(２０)＝ＣＲ(２１)−であ
    り；Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(１７)、Ｒ(１
    ８)、Ｒ(１９)、Ｒ(２０)およびＲ(２１)は互いに独立
    して水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８
    個の炭素原子を有するアルキルである〕のジアリールジ
    カルボン酸ジグアニジドまたはその薬学的に許容しうる
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)および
    Ｒ(５)基のうち１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；
    それぞれの場合において他の基Ｒ(１)およびＲ(５)は互
    いに独立して水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有
    するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(３２)、−ＮＲ(３３)
    Ｒ(３４)またはＣＦ3であり；Ｒ(３２)、Ｒ(３３)およ
    びＲ(３４)は互いに独立して水素またはメチルであり；
    それぞれの場合において他の基Ｒ(２)およびＲ(４)は互
    いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ
    Ｆ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３もしくは４
    個の炭素原子を有するアルキル、２、３もしくは４個の
    炭素原子を有するアルケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ(１４)
    であり；ｍは０、１または２であり；Ｒ(１４)は未置換
    またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシから
    なる群より選択される１〜２個の置換基により置換され
    る−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであ
    り；あるいはそれぞれの場合において他の基Ｒ(２)およ
    びＲ(４)は互いに独立して未置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ2
    〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキ
    シル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択される
    １〜２個の置換基により置換されるピロール−１−イ
    ル、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イルであ
    り；あるいはそれぞれの場合において他の基Ｒ(２)およ
    びＲ(４)は互いに独立してＲ(２２)−ＳＯ2−、Ｒ(２
    ８)−ＣＯ−またはＲ(２９)Ｒ(３０)Ｎ−ＳＯ2−であ
    り；Ｒ(２２)およびＲ(２８)は互いに独立してメチルま
    たは−ＣＦ3であり；Ｒ(２９)およびＲ(３０)は互いに
    独立して水素またはメチルであり;あるいはそれぞれの
    場合において他の基Ｒ(２)およびＲ(４)は互いに独立し
    て−ＯＲ(３５)または−ＮＲ(３５)Ｒ(３６)であり；Ｒ
    (３５)およびＲ(３６)は互いに独立して水素、メチルま
    たはエチルであり；あるいはＲ(３５)およびＲ(３６)は
    一緒になって４〜５個のメチレン基であり、そのうち１
    個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3
    により置換することができ；それぞれの場合において他
    の基Ｒ(３)は水素、−ＳＲ(２５)、−ＯＲ(２５)、−Ｎ
    Ｒ(２５)Ｒ(２６)、−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であ
    り；Ｒ(２５)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原
    子を有するアルキル、未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミノからなる群
    より選択される１〜２個の置換基により置換されるフェ
    ニルであり；あるいはＲ(２５)は未置換またはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミノから
    なる群より選択される１〜２個の置換基により置換され
    る−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；Ｒ(２６)お
    よびＲ(２７)は互いに独立して水素または１、２、３も
    しくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ
    (６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＲ(１０)基のうち
    １個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；それぞれの場合
    において他の基Ｒ(６)およびＲ(１０)は互いに独立して
    水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキ
    ル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(１３２)、−ＮＲ(１３３)Ｒ(１
    ３４)またはＣＦ3であり；Ｒ(１３２)、Ｒ(１３３)およ
    びＲ(１３４)は互いに独立して水素またはメチルであ
    り；それぞれの場合において他の基Ｒ(７)およびＲ(９)
    は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ
    Ｆ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３もしくは４
    個の炭素原子を有するアルキル、２、３もしくは４個の
    炭素原子を有するアルケニルまたは−(ＣＨ2)mmＲ(１１
    ４)であり；ｍｍは０、１または２であり；Ｒ(１１４)
    は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメト
    キシからなる群より選択される１〜２個の置換基により
    置換される−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェ
    ニルであり；あるいはそれぞれの場合において他の基Ｒ
    (７)およびＲ(９)は互いに独立して未置換またはＦ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルカノイル、
    （Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホルミル、カル
    ボキシル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択さ
    れる１〜２個の置換基により置換されるピロール−１−
    イル、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イルで
    あり；あるいはそれぞれの場合において他の基Ｒ(７)お
    よびＲ(９)は互いに独立してＲ(１２２)−ＳＯ2−、Ｒ
    (１２８)−ＣＯ−またはＲ(１２９)Ｒ(１３０)Ｎ−ＳＯ
    2−であり；Ｒ(１２２)およびＲ(１２８)は互いに独立
    してメチルまたは−ＣＦ3であり；Ｒ(１２９)およびＲ
    (１３０)は互いに独立して水素またはメチルであり；あ
    るいはそれぞれの場合において他の基Ｒ(７)およびＲ
    (９)は互いに独立して−ＯＲ(１３５)または−ＮＲ(１
    ３５)Ｒ(１３６)であり；Ｒ(１３５)およびＲ(１３６)
    は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；あ
    るいはＲ(１３５)およびＲ(１３６)は一緒になって４〜
    ５個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸
    素、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3により置換する
    ことができ；それぞれの場合において他の基Ｒ(８)は水
    素、−ＳＲ(１２５)、−ＯＲ(１２５)、−ＮＲ(１２５)
    Ｒ(１２６)または−ＣＲ(１２５)Ｒ(１２６)Ｒ(１２７)
    であり；Ｒ(１２５)は水素、１、２、３もしくは４個の
    炭素原子を有するアルキル、または未置換もしくはＦ、
    Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミノか
    らなる群より選択される１〜２個の置換基により置換さ
    れるフェニルであり；あるいはＲ(１２５)は未置換また
    はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルア
    ミノからなる群より選択される１〜２個の置換基により
    置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；Ｒ
    (１２６)およびＲ(１２７)は互いに独立して水素または
    １、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルで
    あり；Ａは不在であるか、または−ＮＲ(１１)−ＣＯ
    −、−ＮＲ(１２)−ＣＯ−ＮＲ(１３)−、−ＮＲ(１７)
    −ＣＯ−ＮＲ(１８)−ＳＯ2−、−ＮＲ(１９)−ＳＯ
    2−、−ＳＯ2−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ
    (１９)−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−ま
    たは−ＣＲ(２０)＝ＣＲ(２１)−であり；Ｒ(１１)、Ｒ
    (１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(１７)、Ｒ(１８)、Ｒ(１９)、Ｒ
    (２０)およびＲ(２１)は互いに独立して水素または１、
    ２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである
    請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)および
    Ｒ(５)基のうち１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；
    それぞれの場合において他の基Ｒ(１)およびＲ(５)は互
    いに独立して水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有
    するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(３２)、−ＮＲ(３３)
    Ｒ(３４)またはＣＦ3であり；Ｒ(３２)、Ｒ(３３)およ
    びＲ(３４)は互いに独立して水素またはメチルであり；
    それぞれの場合において他の基Ｒ(２)およびＲ(４)は互
    いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＯ−
    Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３もしくは４個の炭素原子を
    有するアルキル、未置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−
    ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ5）−ア
    ルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシル、−ＣＦ
    3およびメチルからなる群より選択される１〜２個の置
    換基により置換されるピロール−１−イルであり；ある
    いはそれぞれの場合において他の基Ｒ(２)およびＲ(４)
    はＲ(２２)−ＳＯ2−であり；Ｒ(２２)はメチルまたは
    −ＣＦ3であり；あるいはそれぞれの場合において他の
    基Ｒ(２)およびＲ(４)は互いに独立して−ＯＲ(３５)ま
    たは−ＮＲ(３５)Ｒ(３６)であり；Ｒ(３５)およびＲ
    (３６)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであ
    り;それぞれの場合において他の基Ｒ(３)は水素、−Ｓ
    Ｒ(２５)、−ＯＲ(２５)、−ＮＲ(２５)Ｒ(２６)または
    −ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であり；Ｒ(２５)は水
    素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、
    または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3から
    なる群より選択される置換基により置換されるフェニル
    であり；あるいはＲ(２５)は未置換またはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3およびＣＨ3からなる群より選択される置換基により
    置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；Ｒ
    (２６)およびＲ(２７)は互いに独立して水素またはメチ
    ルであり；Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＲ
    (１０)基のうち１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；
    それぞれの場合において他の基Ｒ(６)およびＲ(１０)は
    互いに独立して水素または１、２もしくは３個の炭素原
    子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(１３２)、−Ｎ
    Ｒ(１３３)Ｒ(１３４)またはＣＦ3であり；Ｒ(１３
    ２)、Ｒ(１３３)およびＲ(１３４)は互いに独立して水
    素またはメチルであり；それぞれの場合において他の基
    Ｒ(７)およびＲ(９)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、
    ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３も
    しくは４個の炭素原子を有するアルキル、未置換または
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルカノ
    イル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホルミ
    ル、カルボキシル、−ＣＦ3およびメチルからなる群よ
    り選択される１〜２個の置換基により置換されるピロー
    ル−１−イルであり；あるいはそれぞれの場合において
    他の基Ｒ(７)およびＲ(９)はＲ(１２２)−ＳＯ2−であ
    り；Ｒ(１２２)はメチルまたは−ＣＦ3であり；あるい
    はそれぞれの場合において他の基Ｒ(７)およびＲ(９)は
    互いに独立して−ＯＲ(１３５)または−ＮＲ(１３５)Ｒ
    (１３６)であり；Ｒ(１３５)およびＲ(１３６)は互いに
    独立して水素、メチルまたはエチルであり；それぞれの
    場合において他の基Ｒ(８)は水素、−ＳＲ(１２５)、−
    ＯＲ(１２５)、−ＮＲ(１２５)Ｒ(１２６)または−ＣＲ
    (１２５)Ｒ(１２６)Ｒ(１２７)であり；Ｒ(１２５)は水
    素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、
    または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3から
    なる群より選択される置換基により置換されるフェニル
    であり；あるいはＲ(１２５)は未置換またはＦ、Ｃｌ、
    ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択される置換基によ
    り置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
    Ｒ(１２６)およびＲ(１２７)は互いに独立して水素また
    はメチルであり；Ａは不在であるか、または−ＮＲ(１
    １)−ＣＯ−、−ＮＲ(１２)−ＣＯ−ＮＲ(１３)−、−
    ＮＲ(１７)−ＣＯ−ＮＲ(１８)−ＳＯ2−、−ＮＲ(１
    ９)−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−、−ＳＯ
    2−ＮＲ(１９)−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ(１９)−Ｓ
    Ｏ2−または−ＣＲ(２０)＝ＣＲ(２１)−であり；Ｒ(１
    １)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(１７)、Ｒ(１８)、Ｒ(１
    ９)、Ｒ(２０)およびＲ(２１)は互いに独立して水素、
    メチルまたはエチルである請求項１または２記載の式Ｉ
    の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)および
    Ｒ(５)基のうち１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；
    それぞれの場合において他の基Ｒ(１)およびＲ(５)は互
    いに独立して水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有
    するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3であり；それぞれ
    の場合において他の基Ｒ(２)およびＲ(４)は水素、Ｏ
    Ｈ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３もし
    くは４個の炭素原子を有するアルキル、未置換または
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルカノ
    イル、（Ｃ 2〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホルミ
    ル、カルボキシル、−ＣＦ3およびメチルからなる群よ
    り選択される１〜２個の置換基により置換されるピロー
    ル−１−イルであり；それぞれの場合において他の基Ｒ
    (３)は水素、−ＯＲ(２５)または−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)
    Ｒ(２７)であり；Ｒ(２５)は水素、１、２もしくは３個
    の炭素原子を有するアルキル、または未置換もしくは
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択される
    置換基により置換されるフェニルであり；あるいはＲ
    (２５)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3から
    なる群より選択される置換基により置換される−（Ｃ1
    〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；Ｒ(２６)およびＲ(２
    ７)は互いに独立して水素またはメチルであり；Ｒ
    (６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＲ(１０)基のうち
    １個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；それぞれの場合
    において他の基Ｒ(６)およびＲ(１０)は互いに独立して
    水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキ
    ル、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3であり；それぞれの場合にお
    いて他の基Ｒ(７)およびＲ(９)は水素、ＯＨ、ＣＦ3、
    −ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３もしくは４個の炭
    素原子を有するアルキル、未置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ 2
    〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキ
    シル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択される
    １〜２個の置換基により置換されるピロール−１−イル
    であり；それぞれの場合において他の基Ｒ(８)は水素、
    −ＯＲ(１２５)または−ＣＲ(１２５)Ｒ(１２６)Ｒ(１
    ２７)であり；Ｒ(１２５)は水素、１、２もしくは３個
    の炭素原子を有するアルキル、または未置換もしくは
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択される
    置換基により置換されるフェニルであり；あるいはＲ
    (１２５)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3か
    らなる群より選択される置換基により置換される−（Ｃ
    1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；Ｒ(１２６)およびＲ
    (１２７)は互いに独立して水素またはメチルであり；Ａ
    は不在であるか、または−ＮＲ(１１)−ＣＯ−、−ＮＲ
    (１２)−ＣＯ−ＮＲ(１３)−、−ＮＲ(１７)−ＣＯ−Ｎ
    Ｒ(１８)−ＳＯ2−、−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−、−ＳＯ2
    −ＮＲ(１９)−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ(１９)−ＣＯ
    −、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−または−ＣＲ(２
    ０)＝ＣＲ(２１)−であり；Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１
    ３)、Ｒ(１７)、Ｒ(１８)、Ｒ(１９)、Ｒ(２０)および
    Ｒ(２１)は互いに独立して水素またはメチルである請求
    項１〜３の少なくとも１項記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ(１)、Ｒ(３)およびＲ(５)基のうち１
    個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；それぞれの場合に
    おいて他の基Ｒ(１)およびＲ(５)は互いに独立して水
    素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、
    Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3であり；Ｒ(２)およびＲ(４)は水
    素、ＯＨ、ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子
    を有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ 2〜Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ2
    〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキ
    シル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択される
    １〜２個の置換基により置換されるピロール−１−イル
    であり；それぞれの場合において他の基Ｒ(３)は水素、
    −ＯＲ(２５)または−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であ
    り；Ｒ(２５)は水素、１、２もしくは３個の炭素原子を
    有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
    3およびＣＨ3からなる群より選択される置換基により置
    換されるフェニルであり；あるいはＲ(２５)は未置換ま
    たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択さ
    れる置換基により置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロア
    リールであり；Ｒ(２６)およびＲ(２７)は互いに独立し
    て水素またはメチルであり；Ｒ(６)、Ｒ(８)およびＲ
    (１０)基のうち１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；
    それぞれの場合において他の基Ｒ(６)およびＲ(１０)は
    互いに独立して水素、１、２もしくは３個の炭素原子を
    有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3であり；Ｒ(７)
    およびＲ(９)は水素、ＯＨ、ＣＦ3、１、２、３もしく
    は４個の炭素原子を有するアルキル、または未置換もし
    くはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ 2〜Ｃ5）−アル
    カノイル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホル
    ミル、カルボキシル、−ＣＦ3およびメチルからなる群
    より選択される１〜２個の置換基により置換されるピロ
    ール−１−イルであり；それぞれの場合において他の基
    Ｒ(８)は水素、−ＯＲ(１２５)または−ＣＲ(１２５)Ｒ
    (１２６)Ｒ(１２７)であり；Ｒ(１２５)は水素、１、２
    もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、または未置
    換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より
    選択される置換基により置換されるフェニルであり；あ
    るいはＲ(１２５)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およ
    びＣＨ3からなる群より選択される置換基により置換さ
    れる−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；Ｒ(１２
    ６)およびＲ(１２７)は互いに独立して水素またはメチ
    ルであり；Ａは不在であるか、または−ＮＲ(１１)−Ｃ
    Ｏ−、−ＮＲ(１２)−ＣＯ−ＮＲ(１３)−、−ＮＲ(１
    ７)−ＣＯ−ＮＲ(１８)−ＳＯ2−、−ＮＲ(１９)−ＳＯ
    2−、−ＳＯ2−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ
    (１９)−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−ま
    たは−ＣＲ(２０)＝ＣＲ(２１)−であり；Ｒ(１１)、Ｒ
    (１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(１７)、Ｒ(１８)、Ｒ(１９)、Ｒ
    (２０)およびＲ(２１)は互いに独立して水素またはメチ
    ルである請求項１〜４の少なくとも１項記載の式Ｉの化
    合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)および
    Ｒ(５)基のうち１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；
    それぞれの場合において他の基Ｒ(１)およびＲ(５)は互
    いに独立して水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有
    するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3であり；それぞれ
    の場合において他の基Ｒ(２)およびＲ(４)は水素、Ｏ
    Ｈ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３もし
    くは４個の炭素原子を有するアルキル、または未置換も
    しくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ5）−ア
    ルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホ
    ルミル、カルボキシル、−ＣＦ3およびメチルからなる
    群より選択される１〜２個の置換基により置換されるピ
    ロール−１−イルであり；それぞれの場合において他の
    基Ｒ(３)は水素、−ＯＲ(２５)または−ＣＲ(２５)Ｒ
    (２６)Ｒ(２７)であり；Ｒ(２５)は水素、１、２もしく
    は３個の炭素原子を有するアルキル、または未置換もし
    くはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択さ
    れる置換基により置換されるフェニルであり；あるいは
    Ｒ(２５)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3か
    らなる群より選択される置換基により置換される−（Ｃ
    1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；Ｒ(２６)およびＲ
    (２７)は互いに独立して水素またはメチルであり；Ｒ
    (６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＲ(１０)基のうち
    １個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；それぞれの場合
    において他の基Ｒ(６)およびＲ(１０)は互いに独立して
    水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキ
    ル、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3であり；それぞれの場合にお
    いて他の基Ｒ(７)およびＲ(９)は水素、ＯＨ、ＣＦ3、
    −ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３もしくは４個の炭
    素原子を有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルカノイル、
    （Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホルミル、カル
    ボキシル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択さ
    れる１〜２個の置換基により置換されるピロール−１−
    イルであり；それぞれの場合において他の基Ｒ(８)は水
    素、−ＯＲ(１２５)または−ＣＲ(１２５)Ｒ(１２６)Ｒ
    (１２７)であり；Ｒ(１２５)は水素、１、２もしくは３
    個の炭素原子を有するアルキル、または未置換もしくは
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択される
    置換基により置換されるフェニルであり；あるいはＲ
    (１２５)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3か
    らなる群より選択される置換基により置換される−（Ｃ
    1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；Ｒ(１２６)およびＲ
    (１２７)は互いに独立して水素またはメチルであり；Ａ
    は−ＮＲ(１１)−ＣＯ−、−ＮＲ(１２)−ＣＯ−ＮＲ
    (１３)−、−ＮＲ(１７)−ＣＯ−ＮＲ(１８)−ＳＯ
    2−、−ＮＲ(１９)−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ(１９)−
    ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ(１９)−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−
    ＮＲ(１９)−ＳＯ2−または−ＣＲ(２０)＝ＣＲ(２１)
    −であり；Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(１７)、
    Ｒ(１８)、Ｒ(１９)、Ｒ(２０)およびＲ(２１)は互いに
    独立して水素またはメチルである請求項１〜４の少なく
    とも１項記載の式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】 式II 【化２】 〔式中、Ｒ(１′)〜Ｒ(１０′)は請求項１でＲ(１)〜Ｒ
    (１０)について定義された意味を有するが、置換基Ｒ
    (１′)〜Ｒ(５′)のうち少なくとも１個および置換基Ｒ
    (６′)〜Ｒ(１０′)のうち少なくとも１個は表示したＣ
    ＯＬ基（ここで、Ｌは容易に求核置換できる脱離基であ
    る）である〕の化合物をグアニジンと反応させることか
    らなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。
  8. 【請求項８】 虚血症状により引き起こされる病気を治
    療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物
    の使用。
  9. 【請求項９】 不整脈を治療するための薬剤の製造にお
    ける請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  10. 【請求項１０】 有効量の請求項１記載の化合物Ｉを慣
    用の添加剤と混合し、そして適当な投与形態で投与する
    ことからなる不整脈の治療法。
  11. 【請求項１１】 心筋梗塞の治療または予防のための薬
    剤の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  12. 【請求項１２】 狭心症の治療または予防のための薬剤
    の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  13. 【請求項１３】 心臓の虚血症状の治療または予防のた
    めの薬剤の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使
    用。
  14. 【請求項１４】 末梢および中枢神経系の虚血症状、並
    びに卒中の治療または予防のための薬剤の製造における
    請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  15. 【請求項１５】 末梢器官および四肢の虚血症状の治療
    または予防のための薬剤の製造における請求項１記載の
    化合物Ｉの使用。
  16. 【請求項１６】 ショック状態の治療のための薬剤の製
    造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  17. 【請求項１７】 外科手術および臓器移植に使用される
    薬剤の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  18. 【請求項１８】 外科的に処置される移植組織の保存お
    よび貯蔵のための薬剤の製造における請求項１記載の化
    合物Ｉの使用。
  19. 【請求項１９】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
    ある病気の治療のための薬剤の製造における請求項１記
    載の化合物Ｉの使用、したがって抗アテローム性動脈硬
    化症剤；糖尿病性後期合併症、ガン疾患、線維症、例え
    ば肺線維症、肝線維症または腎線維症、および前立腺過
    形成に対する薬剤としての前記化合物の使用。
  20. 【請求項２０】 有効量の、請求項１〜６の１項または
    ２項記載の式Ｉの化合物を含有する薬剤。
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