JP4039587B2 - 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化３】
の置換された１−ナフトイルグアニジンまたはその医薬的に許容し得る塩に関するものである。
【０００２】
上記式において、
Ｒ２、 Ｒ３、Ｒ４、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＸaＹbＺであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(10)、ＣＲ(11)Ｒ(12)、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ(10)、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ(10)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(10)ＳＯ2（式中、それぞれの場合において、ナフタレン環との結合は、左の原子を経て行われ、Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ａは、０または１であり；
Ｙは、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣＨ2基を有するアルキレン（これらのＣＨ2基の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)またはｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンによって置換されていてもよく、Ｒ(13)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ｂは、０または１であり；
Ｚは、Ｈ、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ2Ｒ(15)、ＮＲ(16)Ｒ(17)またはフェニル（式中、フェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、
Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、
Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)、Ｎ(ＣＨ2)cＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、
ｃは、２または３であり、
Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか；または
【０００３】
Ｒ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか、または
Ｒ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されていてもよい）である）であるか、または
Ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（Ｎ−含有複素環は、ＮまたはＣを経て結合しており、置換されていないか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている）であり；
しかしＲ(４)がアルコキシ基である場合においては、置換分Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)の少なくとも１個は、水素に等しくない。式Ｉの好ましい化合物は、置換分Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個が水素に等しくないということ以外は、すべての置換分および指標が上述した通りである化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
【０００４】
Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がはじめに定義された通りであり；そしてＲ4がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＺ（Ｚははじめに定義された通りである）である式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩が特に好ましい。
また、式Ｉの好ましい化合物は、置換分Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＸaＹbＺ〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ(10)、ＣＲ(11)Ｒ(12)、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ(10)、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ(10)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(10)ＳＯ2（式中、それぞれの場合においてナフタレン環との結合は、左の原子を経て行われ、Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)は、相互に独立してＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ａは、０または１であり；
Ｙは、１、２、３、４または５個のＣＨ2基を有するアルキレン（これらのＣＨ2基の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)またはｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンによって置換されていてもよく、Ｒ(13)は、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ｂは、０または１であり；
Ｚは、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ2Ｒ(15)、ＮＲ(16)Ｒ(17)またはフェニル（式中、フェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、
Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは１または２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、
Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)、Ｎ(ＣＨ2)cＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、
Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であり、
ｃは、２または３であり、
Ｒ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルまたは１個または２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか、または
Ｒ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されていてもよい）である）であるか；または
【０００５】
Ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（該環は、ＮまたはＣを経て結合しており、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）である〕であり；
そして上述した定義にない他の置換分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれの場合において、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＸａＹｂＺ〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(10)、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ(10)、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ(10)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(10)ＳＯ2（式中、ナフタレン環との結合は、それぞれの場合において、左の原子を経て行われており、Ｒ(10)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ａは、０または１であり；
ｂは、０であり；
ＺはＨ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルである〕である化合物および医薬的に許容し得る塩である。
【０００６】
式Ｉの特に好ましい化合物は、置換分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＸaＹbＺ〔式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ2ＮＲ(10)（式中、それぞれの場合において、ナフタレン環との結合は、左の原子を経て行われ、Ｒ(10)は、Ｈまたはメチルである）であり；
ａは、１であり；
Ｙは、１、２、３、４または５個のＣＨ2基を有するアルキレン（これらのＣＨ2基の１個は、ｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンにより置換されていてもよい）であり；
ｂは１であり；
Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＮＲ(16)Ｒ(17)または１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（式中、Ｎ−含有複素環は、ＮまたはＣを経て結合しておりそして置換されておらず、
Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、
Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ(20)は、Ｈ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）により置換されていてもよい）である）である〕であり；
そして上述した定義にない他の置換分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれの場合において、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3またはＸaＹbＺ〔式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ(10)、ＯＣ＝ＯまたはＮＲ(10)Ｃ＝Ｏ（式中、ナフタレン環との結合は、それぞれの場合において、左の原子を経て行われ、Ｒ(10)は、Ｈまたは１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり;
【０００７】
ａは、０または１であり；
ｂは、０であり；
Ｚは、Ｈまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである〕である化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
式Ｉの化合物が１個または２個以上の不斉中心を含有する場合は、これらはＳまたはＲ配置を有する。化合物は、光学的異性体として、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれらの混合物として存在することができる。
【０００８】
アルキル基およびパーフルオロアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であることができる。
１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環は、特に、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾイル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルを包含する。
Ｎ−含有複素環ピロリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが特に好ましい。
【０００９】
さらに、本発明は、式II
【化４】
（式中、Ｌは、容易に求核的に置換することのできる脱離基であり、他の置換分は上述した意義を有す）の化合物をグアニジンと反応させることからなる化合物Ｉの製法に関するものである。
【００１０】
Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体既知の方法で、基をなすカルボニルクロライド（式II、 Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られる。このクロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用して基をなすカルボン酸（式II、 Ｌ＝ＯＨ）から製造することができる。
【００１１】
式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロライドのほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、また、それ自体既知の方法で基をなすナフトエ酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することもできる。例えば、式II（Ｌ＝ＯＣＨ3）、メチルエステルは、メタノール中でガス状ＨＣｌで処理することによって得られ、式IIのイミダゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)〕はカルボニルジイミダゾールで処理することによって得られそして混合無水物IIは、不活性溶剤中においてトリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して得られる。カルボン酸の活性化は、また、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオボレート（“ＴＯＴＵ"）〔Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕を使用して実施することもできる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方法で、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985）、３５０頁における詳細な情報源文献に記載されている。
【００１２】
式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性不活性有機溶剤中で実施される。２０℃〜溶剤の沸点のメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが、ナフトエ酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応において適当であることが証明された。化合物IIと塩でない遊離のグアニジンとの反応の大部分の反応において、反応は、非プロトン性の不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはＤＭＦ中において有利に実施される。しかしながら、例えばＮａＯＨのような塩基を使用する場合は、IIとグアニジンとの反応において、水もまた溶剤として使用することができる。
Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は、酸捕捉剤を添加して、例えばハロゲン化水素酸を結合させるため過剰なグアニジンの形態において有利に実施される。
【００１３】
式IIの基をなすナフトエ酸誘導体の若干は、既知であり文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から知られている方法によって製造することができる。
一般に、カルボキシルグアニジンＩは、弱塩基であり酸と結合して塩を形成する。可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸との塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩およびフマール酸塩である。
化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジンである。
アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合物は、カリウム−保持性利尿薬として治療に使用されるピラジン誘導体アミロリドである。例えばジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのようなアミロリド型の多数の他の化合物が文献に記載されている。
【００１４】
【化５】
アミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ
ジメチルアミロリド：Ｒ′,Ｒ″＝ＣＨ3
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００１５】
さらに、アミロリドの抗不整脈性を指摘する調査結果が開示されている〔Circulation 79, 1257-63 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤としての広い使用に対する障害は、この作用は僅かに顕著であるにすぎずそして血圧低下作用および塩排出作用を伴っておりこれらの副作用は、心臓不整脈の治療に望ましくないということである。
アミロリドの抗不整脈性の適用は、また単離された動物の心臓に対する実験において得られている〔Eur. Heart J. 9 (suppl. 1)：167 (1988) (book of abstracts)〕。例えばラットの心臓において、人工的に誘発された心室細動は、アミロリドにより完全に抑制することができるということが見出された。上述したアミロリド誘導体であるエチルイソプロピルアミロリドは、このモデルにおいてアミロリドより強力でさえある。
【００１６】
ＵＳ特許第４２５１５４５号は、４−位において長鎖アルコキシ基により置換されている１−ナフトイルグアニジンを開示している。植物保護における殺菌剤としての使用が、これらの化合物に対して記載されている。
特許出願ＷＯ ９４／２６７０９およびＥＰ−ＯＳ ６８２０１７は、１−ナフチルグアニジンではなく、もっぱら２−ナフトイルグアニジンを開示している。これらの出願においては、記載されている唯一の実施例は、置換されていない２−ナフトイルグアニジンである。
しかしながら、上述した公開された特許から知られている化合物は、薬理学的に活性な化合物からの医薬の開発に必要であるすべての必要条件を満たさない。例えばより良好な吸収、さらに有利な半減期時間、より良好な水溶性、より低い毒性またはより高い選択性が望まれている。
【００１７】
これは、例えば酸素欠乏により起きる疾患の治療に重要であるような、望ましくなく不利な塩利尿性（salidiuretic properties）を示さずに非常に良好な抗不整脈性を示す本発明による化合物によって達成される。化合物の薬理学的性質の結果として、化合物は、心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として、梗塞予防および梗塞治療および狭心症の治療に顕著に適している。この場合、化合物は、また、虚血的に誘発される損傷の形成、特に虚血的に誘発される心臓不整脈の発生における病理生理学的プロセスを予防的に阻止または大幅に減少させる。病理学的低酸素および虚血状態に対する化合物の保護作用のために、本発明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、虚血により起きるすべての急性または慢性損傷またはそれによって誘発される一次的または二次的疾患の治療用の薬剤として使用することができる。これは、外科介入、例えば器官移植用の薬剤としての化合物の使用に関係する。この場合において、化合物は、摘出前および摘出中の供与者の器官の保護、ならびに、例えば生理学的浴液による処理中または該液中における貯蔵中そしてまた患者の体への移行中の摘出された器官の保護に使用することができる。化合物は、また、例えば心臓および末梢血管における血管形成術外科介入の遂行中の有用な保護薬剤である。虚血的に誘発される損傷に対する化合物の保護作用によって、化合物は、または神経系、特にＣＮＳの虚血症を治療する薬剤として適している。この場合、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物は、また、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックのような形態のショックの治療に適している。
【００１８】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられる。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患に対する有用な治療剤とみなすことができそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症剤および糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、および器官肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大に対する剤として使用することができる。
【００１９】
本発明による化合物は、多数の疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において、例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定できる細胞においても上昇する細胞のナトリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の活性な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例えばある形態の高血圧またアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などを測定および鑑別する診断薬として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧例えば本態性高血圧の形成を予防する予防的治療に適している。
【００２０】
さらに、式Ｉの化合物は、血清リポ蛋白に対して好都合な作用を有しているということが見出された。一般に、特に冠動脈心疾患の動脈硬化血管変化の形成に対して、過度に高い血中脂質値、いわゆる高リポ蛋白血症が重大な危険因子であるということは認められている。それ故に、アテローム性動脈硬化変化の予防および退行に対して、上昇した血清リポ蛋白の低下は非常に重要である。全血清コレステロールの減少に加えて、この全コレステロールの特定のアテローム発生脂質フラクションはアテローム発生危険因子であるので、これらの脂質フラクション、特に低密度ポリ蛋白（ＬＤＬ）および非常に低い密度のリポ蛋白(ＶＬＤＬ)の割合の低下は特に重要である。これに反して、高密度リポ蛋白は、冠動脈心疾患に対する保護機能を示す。したがって、脂血低下剤は、全コレステロールを低下することができるばかりでなく、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬ血清コレステロールフラクションをも低下することができるはずである。式Ｉの化合物は、血清脂質レベルに対する作用に関して価値のある治療的に利用できる性質を有しているということが見出された。すなわち、式Ｉの化合物は、例えばコレステロールおよび脂質の豊富な食物の栄養摂取が増加したために、または、病理学的代謝疾患、例えば遺伝学的に関連した高脂血症において観察されるように、ＬＤＬおよびＶＬＤＬの血清濃度の増加を有意に減少する。それ故に、式Ｉの化合物は、原因となる危険因子を排除するアテローム性動脈硬化変化の予防および退行に対して使用することができる。これらは、一次的な高脂血症のみならず、例えば糖尿病において起こるようなある二次的な高脂血症をも包含する。さらに、式Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発される梗塞を明瞭に減少させ特に誘発された梗塞の大きさおよびその激しさの程度を有意に減少させる。さらに式Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発される内皮損傷に対する有効な保護となる。内皮機能不全症候群に対する血管の保護に関して、式Ｉの化合物は、冠動脈血管痙攣、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、左心室肥大、拡張型心筋症および血栓疾患の予防および治療用の価値ある薬剤である。
【００２１】
それ故に、上述した化合物は、高コレステロール血症の治療用の医薬の製造、アテローム発生の予防用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症の予防および治療用の医薬の製造、上昇したコレステロールのレベルにより起こる病気の予防および治療用の医薬の製造、内皮機能不全により起こる病気の予防および治療用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症−誘発高血圧の予防および治療用の医薬の製造、アテローム性動脈症−誘発血栓症の予防および治療用の医薬の製造、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘発虚血損傷および虚血後再灌流損傷の予防および治療用の医薬の製造、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘発心臓肥大および心筋症の予防および治療用の医薬の製造、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘発冠動脈血管痙攣および心筋梗塞の予防および治療用の医薬の製造、高血圧物質阻害剤、好ましくはアンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシン受容体アンタゴニストと組み合わせた上述した病気の治療用の医薬の製造、式ＩのＮＨＥ阻害剤と脂血低下活性化合物、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばロバスタチンまたはプラバスタチン）との配合剤（後者は、脂血低下作用を与えそれによって式ＩのＮＨＥ阻害剤の脂血低下性を増加させ活性化合物の作用増加および使用量の減少をもたらす都合のよい配合剤であることが証明された）の製造に、有利に使用される。
【００２２】
それ故に、増加した血中脂質レベルを低下する薬剤としての式Ｉのナトリウム−プロトン交換阻害剤の投与およびナトリウム−プロトン交換阻害剤と血圧低下および／または脂血低下活性を有する薬剤との配合剤もまたクレームされる。
化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入によって投与することができそして好ましい投与は、特定の疾患の型に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬補助剤と一緒に家畜およびヒトの医薬に使用することができる。
望ましい医薬処方に適した補助剤は、専門的知識を基にして当業者によく知られている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性化合物賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【００２３】
経口的投与の形態においては、活性化合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し慣用の方法によって、適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性または油性溶液にする。使用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは殿粉、特にとうもろこし殿粉である。処方は、乾燥顆粒としておよび湿潤顆粒として実施することができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えばアマワリ油または魚肝油のような植物または動物油である。
【００２４】
皮下または静脈内投与においては、活性化合物を、必要に応じてこの目的に慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、溶液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶剤は、例えば水、生理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、また糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、または上述した種々な溶剤の混合物である。
【００２５】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに適した医薬処方は、例えば、医薬的に許容し得る溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこれらの溶剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。
必要な場合は、処方は、また、他の医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤ならびに発射剤を含有することができる。このような製剤は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００２６】
投与される式Ｉの活性化合物の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期間および治療される疾患の型および程度、および処置される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答に依存する。平均して、約７５kgの体重の患者に対する式Ｉの化合物の一日当たりの投与量は、体重１kg当たり少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜多くて１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。急性の疾患の場合においては、例えば心筋梗塞にかかった直後に、例えば一日当たり４回までの投与のより高いそして特により多い頻度の投与が必要である。特に、例えば集中治療室の梗塞患者の場合において静脈内的に投与するときは、一日当たり２００mgまでが必要である。
【００２７】
実験の部
略号のリスト
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＲＴ 室温
Ｍ.ｐ. 融点
ＦＣ フラッシュクロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｅｑ. 当量
ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
【００２８】
ナフトイルグアニジン（１）を製造する一般的操作
変形方法１Ａ：ナフトエ酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から
式IIのナフトエ酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨＦ（５ml／ミリモル）に溶解または懸濁しカルボニルジイミダゾール１.２当量で処理する。ＲＴで２時間撹拌した後に、グアニジン５.０当量を反応溶液に導入する。一夜撹拌した後に、ＴＨＦを減圧下（回転蒸発器中）で留去し、残留物を水で処理し相当するグアニジン（式Ｉ）を濾去する。このようにして得られたカルボキシルグアニジンは、水性、メタノール性またはエーテル性の塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理することによって相当する塩に変換することができる。
【００２９】
変形方法１Ｂ：ナフトエ酸アルキル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）から
式IIのカルボン酸アルキル１.０当量およびグアニジン（遊離塩基）５.０当量を、イソプロパノールまたはＴＨＦに溶解または懸濁し変換が完了するまで（薄層でチェックする）、還流下で煮沸（典型的な反応時間２〜５時間）する。溶剤を減圧下（回転蒸発器）で留去し、残留物をＥＡにとりＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄する。それを、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶剤を真空中で留去し残留物を適当な溶離剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（塩形成については、変形方法Ａを参照されたい）。
【００３０】
ヒドロキシナフトエ酸エステルをアルキル化する一般的操作
ナトリウムメトキシド１.５当量を、ＤＭＦ（３ml／ミリモル）中のヒドロキシナフトエ酸エステル（例えば６−ヒドロキシナフトエ酸メチルまたは２−ヒドロキシナフトエ酸メチル）１当量の溶液に加え混合物を４０℃で３０分撹拌する。それから、アルキル化剤（例えばＮ−（２−クロロエチルモルホリン））１.７当量を加え混合物を使用するアルキル化剤の反応性によって４０℃〜１２０℃の間の温度で、反応が完了（ＴＬＣでチェックする、典型的反応時間：１〜１５時間）するまで撹拌する。
【００３１】
実施例１：４−フルオロ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩
【化６】
一般的操作１Ａによって、４−フルオロ−１−ナフトエ酸１ｇから４−フルオロ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩０.７５ｇを得た。Ｍ.ｐ.２４５℃。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝7.5（1H), 7.75 (2H), 8.1 (2H), 8.45 (1H)，8.7 (4H), 12.4 (1H)
【００３２】
実施例２：５−ブロモ−６−メトキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩
【化７】
ＣＤＩ ３.２ｇを、ＴＨＦ ９０ml中の５−ブロモ−６−メトキシ−１−ナフトエ酸（アルカリ性加水分解によってＤＥ ４３１８０６９に記載されているメチルエステルから得られた）４.２ｇの懸濁液に加え、混合物をＲＴで一夜撹拌する。それをグアニジン４.４ｇで処理しそしてＲＴで４時間撹拌し、ＴＨＦを回転蒸発器上で留去し、残留物を水１００mlと一緒に撹拌する。沈降した沈殿を吸引濾去し、乾燥し、メタノール６０mlに懸濁する。飽和イソプロパノール性塩酸３mlを添加し３０分撹拌した後、塩酸塩を吸引濾去する。５−ブロモ−６−メトキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩４.８ｇを得た。Ｍ.ｐ.＞２６０℃。 1H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝4.0 (3H), 7.6 (1H)，7.7 (1H), 7.9(1H), 8.2-8.4 (6H), 12.1 (1H)
【００３３】
実施例３：６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩
【化８】
実施例２と同様にして、６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１−ナフトエ酸（ＥＰ ００５９５９６、ＵＳ ４５９００１０参照）４.０ｇから６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩４.７ｇを得た。Ｍ.ｐ.＞２６０℃。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝4.0 (3H), 7.7 (2H), 7.9 (1H), 8.3 (1H), 8.5 (3H), 8.7 (2H), 12.3 (1H)
【００３４】
実施例４：６−メトキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩
【化９】
実施例２と同様にして、６−メトキシ−１−ナフトエ酸２.０ｇから６−メトキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩１.２ｇを得た。Ｍ.ｐ.２３５〜２３６℃。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝3.9 (3H), 7.3 (1H), 7.5 (1H), 7.6 (1H), 7.85 (1H), 8.1 (1H), 8.25 (1H), 8.6 (4H), 12.0 (1H)
【００３５】
実施例５：６−(２−ジエチルアミノエトキシ）−１−ナフトイルグアニジン
【化１０】
【００３６】
（ａ） ６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸２００ｇを、ＨＣｌガスで飽和した無水のメタノール中で２時間加熱還流する。混合物を濃縮し、残留物をメタノールから再結晶し６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸メチル５０ｇを得た。
（ｂ） ６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸メチル５ｇおよびナトリウムメトキシド２.０ｇを、ＤＭＦ ５０ml中においてＮ2下４０℃で２０分撹拌する。それから、ジエチルアミノエチルクロライド（遊離塩基）５.７ｇを加え、混合物を４０℃でさらに１時間撹拌する。ＤＭＦを回転蒸発器で除去し、残留物を希塩酸にとり溶液を酢酸エチルで抽出する。水性相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし再び酢酸エチルで抽出する。この抽出液を濃縮した後、６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１−ナフトエ酸メチル６.２ｇを得た。
（ｃ） ６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１−ナフトエ酸メチル６ｇおよびＫＯＨ ６.８ｇをメタノール１５０mlに溶解し還流下で６時間加熱する。pHを５.０に調節した後、メタノールを真空中で留去し残留物を塩化メチレン５００mlと一緒に撹拌する。濾過および濾液の濃縮後に、６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１−ナフトエ酸２.２ｇを得た。
【００３７】
（ｄ） ＣＤＩ １.５ｇを、ＴＨＦ ５０ml中の６−(２−ジエチルアミノエトキシ）−１−ナフトエ酸２.０ｇの懸濁液に加え反応混合物をＲＴで一夜撹拌す。それから、それをグアニジン２.０ｇで処理し、再び一夜撹拌し濃縮し残留物を水１００mlと一緒に撹拌する。形成した沈殿を吸引濾去し１：１の塩化メチレン／メタノールを使用してＦＣにより精製して６−(２−ジエチルアミノエトキシ)−１−ナフトイルグアニジン０.６６ｇを得た。Ｍ.ｐ.１６８〜１６９℃。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝1.0 (6H), 2.6 (4H), 2.85 (2H), 4.15 (2H), 7.15 (1H), 7.3 (1H), 7.4 (1H), 7.75 (2H), 8.7 (1H)
【００３８】
実施例６：１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.１６０〜１６２℃。
実施例７：２−ヒドロキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩一水和物；Ｍ.ｐ.３１０℃。
実施例８：２−メトキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２６３〜２６４℃。
上述した方法と同様にして１−ヒドロキシナフトエ酸メチルをアルキル化し、そしてその後一般的操作の変形方法１Ｂによってグアニジンと反応させることによってまたはその後アルカリ性加水分解して相当するナフトエ酸を得次いで変形方法１Ａによりグアニジル化することによって次の化合物を得た。
【００３９】
実施例９：２−（４−ブロモベンジルオキシ）ナフトイルグアニジン塩酸塩半水和物；Ｍ.ｐ.１９８〜２０２℃。
【化１１】
【００４０】
実施例１０：２−〔４−（１−ピペリジノメチル）ベンジルオキシ〕−１−ナフトイルグアニジン；Ｍ.ｐ.２０５〜２１０℃。
【化１２】
【００４１】
実施例１１：２−〔４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンジルオキシ〕−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩一水和物；Ｍ.ｐ.２４０℃。
実施例１２：２−〔３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンジルオキシ〕−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩セスキ水和物；Ｍ.ｐ.２０９℃。
実施例１３：２−プロピルオキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２３５〜２３７℃。
実施例１４：２−ブチルオキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２１５〜２１６℃。
実施例１５：２−イソペンチルオキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２３５〜２３７℃。
【００４２】
実施例１６：２−第２ブチルオキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.１８９〜１９０℃。
実施例１７：２−エトキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩半水和物；Ｍ.ｐ.２４７〜２４８℃。
実施例１８：２−イソプロピルオキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２１９〜２２３℃。
実施例１９：２−ベンジルオキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２１０〜２１５℃。
実施例２０：２−ヘプチルオキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.１８０〜１８５℃。
実施例２１：２−シクロペントキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２６３〜２６４℃。
【００４３】
実施例２２：４−ジメチルアミノ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩
【化１３】
一般的操作１Ａによって、４−ジメチルアミノ−１−ナフトエ酸１.０ｇから４−ジメチルアミノ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩１.０ｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝3.0 (s, 6H), 7.2 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.7 (s, br. 4H), 12.1 (s, 1H)
【００４４】
実施例２３：ナフタリン−１,４−ジカルボン酸ジグアニジド
【化１４】
【００４５】
（ａ） ナフタリン−１,４−ジカルボン酸５ｇを、メタノール５０mlに溶解し溶液をＳＯＣｌ2 １０mlで処理し還流下で６時間煮沸する。揮発性成分を真空中で除去し生成物を真空中で乾燥する。無色の油としてナフタリン−１,４−ジカルボン酸ジメチル５ｇを得た。
ＭＳ（ＤＣｌ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）+
（ｂ） ナフタリン−１,４−ジカルボン酸ジメチル１.２ｇおよびグアニジン３ｇを、無水のイソプロパノール１０mlに溶解し溶液を還流下で４時間煮沸する。溶剤を真空中で除去し、残留物を水と一緒にスラリー化しそして生成物を濾去する。ナフタリン−１,４−ジカルボン酸ジグアニジド４５０mgを得た。Ｍ.ｐ.２７０℃（分解）。
Ｒf（アセトン／水 １０：１）＝０.１４
ＭＳ（ＦＡＢ）：２９９（Ｍ＋Ｈ）+
【００４６】
薬理学的データ：
ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害
Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化し結果としてフレーム測光法によってＮａ+／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流入を測定することができるようにするために、白色のニュージランドウサギ（Ivanovas）に６週間２％のコレステロールを含有する標準食餌を与えた。血液を耳動脈からとりヘパリンカリウムの２５IU／mlによって非凝血性にした。それぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘマトクリットの二重測定に使用した。それぞれの場合において１００μｌのアリコートを、赤血球のＮａ+出発含量を測定するために使用した。
【００４７】
アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定するために、それぞれの血液試料１００μｌを、それぞれの場合において、高滲透圧塩−スクロース培地（ミリモル／リットル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、スクロース１５０、ウーアバイン０.１、トリスヒドロキシメチルアミノメタン２０）５ml中でpH７.４および３７℃でインキュベートした。それから、赤血球を、氷冷ＭｇＣｌ2−ウーアバイン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣｌ2、ウーアバイン０.１）で３回洗浄し蒸留水２.０ml中で溶血した。細胞内ナトリウム含量をフレーム測光法によって測定した。
正味のＮａ+流入は、ナトリウム出発値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との間の差から計算した。アミロリドで阻害することのできるナトリウム流入は、アミロリド３×１０-4モル／リットルを使用してまたは使用しないでインキュベートした後の赤血球のナトリウム含量の差から得られた。ナトリウム流入は、また、本発明による化合物の場合においても、この方法で測定した。
【００４８】
【表１】
本発明は、式Ｉ
【化３】
【０００２】
上記式において、
Ｒ２、 Ｒ３、Ｒ４、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＸaＹbＺであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(10)、ＣＲ(11)Ｒ(12)、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ(10)、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ(10)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(10)ＳＯ2（式中、それぞれの場合において、ナフタレン環との結合は、左の原子を経て行われ、Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ａは、０または１であり；
Ｙは、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣＨ2基を有するアルキレン（これらのＣＨ2基の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)またはｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンによって置換されていてもよく、Ｒ(13)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ｂは、０または１であり；
Ｚは、Ｈ、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ2Ｒ(15)、ＮＲ(16)Ｒ(17)またはフェニル（式中、フェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、
Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、
Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)、Ｎ(ＣＨ2)cＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、
ｃは、２または３であり、
Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか；または
【０００３】
Ｒ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか、または
Ｒ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されていてもよい）である）であるか、または
Ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（Ｎ−含有複素環は、ＮまたはＣを経て結合しており、置換されていないか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている）であり；
しかしＲ(４)がアルコキシ基である場合においては、置換分Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)の少なくとも１個は、水素に等しくない。式Ｉの好ましい化合物は、置換分Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個が水素に等しくないということ以外は、すべての置換分および指標が上述した通りである化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
【０００４】
Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がはじめに定義された通りであり；そしてＲ4がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＺ（Ｚははじめに定義された通りである）である式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩が特に好ましい。
また、式Ｉの好ましい化合物は、置換分Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＸaＹbＺ〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ(10)、ＣＲ(11)Ｒ(12)、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ(10)、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ(10)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(10)ＳＯ2（式中、それぞれの場合においてナフタレン環との結合は、左の原子を経て行われ、Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)は、相互に独立してＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ａは、０または１であり；
Ｙは、１、２、３、４または５個のＣＨ2基を有するアルキレン（これらのＣＨ2基の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)またはｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンによって置換されていてもよく、Ｒ(13)は、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ｂは、０または１であり；
Ｚは、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ2Ｒ(15)、ＮＲ(16)Ｒ(17)またはフェニル（式中、フェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、
Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは１または２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、
Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)、Ｎ(ＣＨ2)cＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、
Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であり、
ｃは、２または３であり、
Ｒ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルまたは１個または２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか、または
Ｒ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されていてもよい）である）であるか；または
【０００５】
Ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（該環は、ＮまたはＣを経て結合しており、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）である〕であり；
そして上述した定義にない他の置換分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれの場合において、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＸａＹｂＺ〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(10)、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ(10)、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ(10)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(10)ＳＯ2（式中、ナフタレン環との結合は、それぞれの場合において、左の原子を経て行われており、Ｒ(10)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ａは、０または１であり；
ｂは、０であり；
ＺはＨ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルである〕である化合物および医薬的に許容し得る塩である。
【０００６】
式Ｉの特に好ましい化合物は、置換分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＸaＹbＺ〔式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ2ＮＲ(10)（式中、それぞれの場合において、ナフタレン環との結合は、左の原子を経て行われ、Ｒ(10)は、Ｈまたはメチルである）であり；
ａは、１であり；
Ｙは、１、２、３、４または５個のＣＨ2基を有するアルキレン（これらのＣＨ2基の１個は、ｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンにより置換されていてもよい）であり；
ｂは１であり；
Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＮＲ(16)Ｒ(17)または１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（式中、Ｎ−含有複素環は、ＮまたはＣを経て結合しておりそして置換されておらず、
Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、
Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ(20)は、Ｈ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）により置換されていてもよい）である）である〕であり；
そして上述した定義にない他の置換分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれの場合において、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3またはＸaＹbＺ〔式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ(10)、ＯＣ＝ＯまたはＮＲ(10)Ｃ＝Ｏ（式中、ナフタレン環との結合は、それぞれの場合において、左の原子を経て行われ、Ｒ(10)は、Ｈまたは１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり;
【０００７】
ａは、０または１であり；
ｂは、０であり；
Ｚは、Ｈまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである〕である化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
式Ｉの化合物が１個または２個以上の不斉中心を含有する場合は、これらはＳまたはＲ配置を有する。化合物は、光学的異性体として、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれらの混合物として存在することができる。
【０００８】
アルキル基およびパーフルオロアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であることができる。
１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環は、特に、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾイル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルを包含する。
Ｎ−含有複素環ピロリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが特に好ましい。
【０００９】
さらに、本発明は、式II
【化４】
【００１０】
Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体既知の方法で、基をなすカルボニルクロライド（式II、 Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られる。このクロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用して基をなすカルボン酸（式II、 Ｌ＝ＯＨ）から製造することができる。
【００１１】
式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロライドのほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、また、それ自体既知の方法で基をなすナフトエ酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することもできる。例えば、式II（Ｌ＝ＯＣＨ3）、メチルエステルは、メタノール中でガス状ＨＣｌで処理することによって得られ、式IIのイミダゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)〕はカルボニルジイミダゾールで処理することによって得られそして混合無水物IIは、不活性溶剤中においてトリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して得られる。カルボン酸の活性化は、また、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオボレート（“ＴＯＴＵ"）〔Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕を使用して実施することもできる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方法で、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985）、３５０頁における詳細な情報源文献に記載されている。
【００１２】
式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性不活性有機溶剤中で実施される。２０℃〜溶剤の沸点のメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが、ナフトエ酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応において適当であることが証明された。化合物IIと塩でない遊離のグアニジンとの反応の大部分の反応において、反応は、非プロトン性の不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはＤＭＦ中において有利に実施される。しかしながら、例えばＮａＯＨのような塩基を使用する場合は、IIとグアニジンとの反応において、水もまた溶剤として使用することができる。
Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は、酸捕捉剤を添加して、例えばハロゲン化水素酸を結合させるため過剰なグアニジンの形態において有利に実施される。
【００１３】
式IIの基をなすナフトエ酸誘導体の若干は、既知であり文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から知られている方法によって製造することができる。
一般に、カルボキシルグアニジンＩは、弱塩基であり酸と結合して塩を形成する。可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸との塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩およびフマール酸塩である。
化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジンである。
アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合物は、カリウム−保持性利尿薬として治療に使用されるピラジン誘導体アミロリドである。例えばジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのようなアミロリド型の多数の他の化合物が文献に記載されている。
【００１４】
【化５】
ジメチルアミロリド：Ｒ′,Ｒ″＝ＣＨ3
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００１５】
さらに、アミロリドの抗不整脈性を指摘する調査結果が開示されている〔Circulation 79, 1257-63 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤としての広い使用に対する障害は、この作用は僅かに顕著であるにすぎずそして血圧低下作用および塩排出作用を伴っておりこれらの副作用は、心臓不整脈の治療に望ましくないということである。
アミロリドの抗不整脈性の適用は、また単離された動物の心臓に対する実験において得られている〔Eur. Heart J. 9 (suppl. 1)：167 (1988) (book of abstracts)〕。例えばラットの心臓において、人工的に誘発された心室細動は、アミロリドにより完全に抑制することができるということが見出された。上述したアミロリド誘導体であるエチルイソプロピルアミロリドは、このモデルにおいてアミロリドより強力でさえある。
【００１６】
ＵＳ特許第４２５１５４５号は、４−位において長鎖アルコキシ基により置換されている１−ナフトイルグアニジンを開示している。植物保護における殺菌剤としての使用が、これらの化合物に対して記載されている。
特許出願ＷＯ ９４／２６７０９およびＥＰ−ＯＳ ６８２０１７は、１−ナフチルグアニジンではなく、もっぱら２−ナフトイルグアニジンを開示している。これらの出願においては、記載されている唯一の実施例は、置換されていない２−ナフトイルグアニジンである。
しかしながら、上述した公開された特許から知られている化合物は、薬理学的に活性な化合物からの医薬の開発に必要であるすべての必要条件を満たさない。例えばより良好な吸収、さらに有利な半減期時間、より良好な水溶性、より低い毒性またはより高い選択性が望まれている。
【００１７】
これは、例えば酸素欠乏により起きる疾患の治療に重要であるような、望ましくなく不利な塩利尿性（salidiuretic properties）を示さずに非常に良好な抗不整脈性を示す本発明による化合物によって達成される。化合物の薬理学的性質の結果として、化合物は、心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として、梗塞予防および梗塞治療および狭心症の治療に顕著に適している。この場合、化合物は、また、虚血的に誘発される損傷の形成、特に虚血的に誘発される心臓不整脈の発生における病理生理学的プロセスを予防的に阻止または大幅に減少させる。病理学的低酸素および虚血状態に対する化合物の保護作用のために、本発明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、虚血により起きるすべての急性または慢性損傷またはそれによって誘発される一次的または二次的疾患の治療用の薬剤として使用することができる。これは、外科介入、例えば器官移植用の薬剤としての化合物の使用に関係する。この場合において、化合物は、摘出前および摘出中の供与者の器官の保護、ならびに、例えば生理学的浴液による処理中または該液中における貯蔵中そしてまた患者の体への移行中の摘出された器官の保護に使用することができる。化合物は、また、例えば心臓および末梢血管における血管形成術外科介入の遂行中の有用な保護薬剤である。虚血的に誘発される損傷に対する化合物の保護作用によって、化合物は、または神経系、特にＣＮＳの虚血症を治療する薬剤として適している。この場合、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物は、また、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックのような形態のショックの治療に適している。
【００１８】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられる。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患に対する有用な治療剤とみなすことができそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症剤および糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、および器官肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大に対する剤として使用することができる。
【００１９】
本発明による化合物は、多数の疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において、例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定できる細胞においても上昇する細胞のナトリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の活性な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例えばある形態の高血圧またアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などを測定および鑑別する診断薬として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧例えば本態性高血圧の形成を予防する予防的治療に適している。
【００２０】
さらに、式Ｉの化合物は、血清リポ蛋白に対して好都合な作用を有しているということが見出された。一般に、特に冠動脈心疾患の動脈硬化血管変化の形成に対して、過度に高い血中脂質値、いわゆる高リポ蛋白血症が重大な危険因子であるということは認められている。それ故に、アテローム性動脈硬化変化の予防および退行に対して、上昇した血清リポ蛋白の低下は非常に重要である。全血清コレステロールの減少に加えて、この全コレステロールの特定のアテローム発生脂質フラクションはアテローム発生危険因子であるので、これらの脂質フラクション、特に低密度ポリ蛋白（ＬＤＬ）および非常に低い密度のリポ蛋白(ＶＬＤＬ)の割合の低下は特に重要である。これに反して、高密度リポ蛋白は、冠動脈心疾患に対する保護機能を示す。したがって、脂血低下剤は、全コレステロールを低下することができるばかりでなく、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬ血清コレステロールフラクションをも低下することができるはずである。式Ｉの化合物は、血清脂質レベルに対する作用に関して価値のある治療的に利用できる性質を有しているということが見出された。すなわち、式Ｉの化合物は、例えばコレステロールおよび脂質の豊富な食物の栄養摂取が増加したために、または、病理学的代謝疾患、例えば遺伝学的に関連した高脂血症において観察されるように、ＬＤＬおよびＶＬＤＬの血清濃度の増加を有意に減少する。それ故に、式Ｉの化合物は、原因となる危険因子を排除するアテローム性動脈硬化変化の予防および退行に対して使用することができる。これらは、一次的な高脂血症のみならず、例えば糖尿病において起こるようなある二次的な高脂血症をも包含する。さらに、式Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発される梗塞を明瞭に減少させ特に誘発された梗塞の大きさおよびその激しさの程度を有意に減少させる。さらに式Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発される内皮損傷に対する有効な保護となる。内皮機能不全症候群に対する血管の保護に関して、式Ｉの化合物は、冠動脈血管痙攣、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、左心室肥大、拡張型心筋症および血栓疾患の予防および治療用の価値ある薬剤である。
【００２１】
それ故に、上述した化合物は、高コレステロール血症の治療用の医薬の製造、アテローム発生の予防用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症の予防および治療用の医薬の製造、上昇したコレステロールのレベルにより起こる病気の予防および治療用の医薬の製造、内皮機能不全により起こる病気の予防および治療用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症−誘発高血圧の予防および治療用の医薬の製造、アテローム性動脈症−誘発血栓症の予防および治療用の医薬の製造、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘発虚血損傷および虚血後再灌流損傷の予防および治療用の医薬の製造、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘発心臓肥大および心筋症の予防および治療用の医薬の製造、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘発冠動脈血管痙攣および心筋梗塞の予防および治療用の医薬の製造、高血圧物質阻害剤、好ましくはアンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシン受容体アンタゴニストと組み合わせた上述した病気の治療用の医薬の製造、式ＩのＮＨＥ阻害剤と脂血低下活性化合物、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばロバスタチンまたはプラバスタチン）との配合剤（後者は、脂血低下作用を与えそれによって式ＩのＮＨＥ阻害剤の脂血低下性を増加させ活性化合物の作用増加および使用量の減少をもたらす都合のよい配合剤であることが証明された）の製造に、有利に使用される。
【００２２】
それ故に、増加した血中脂質レベルを低下する薬剤としての式Ｉのナトリウム−プロトン交換阻害剤の投与およびナトリウム−プロトン交換阻害剤と血圧低下および／または脂血低下活性を有する薬剤との配合剤もまたクレームされる。
化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入によって投与することができそして好ましい投与は、特定の疾患の型に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬補助剤と一緒に家畜およびヒトの医薬に使用することができる。
望ましい医薬処方に適した補助剤は、専門的知識を基にして当業者によく知られている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性化合物賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【００２３】
経口的投与の形態においては、活性化合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し慣用の方法によって、適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性または油性溶液にする。使用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは殿粉、特にとうもろこし殿粉である。処方は、乾燥顆粒としておよび湿潤顆粒として実施することができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えばアマワリ油または魚肝油のような植物または動物油である。
【００２４】
皮下または静脈内投与においては、活性化合物を、必要に応じてこの目的に慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、溶液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶剤は、例えば水、生理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、また糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、または上述した種々な溶剤の混合物である。
【００２５】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに適した医薬処方は、例えば、医薬的に許容し得る溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこれらの溶剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。
必要な場合は、処方は、また、他の医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤ならびに発射剤を含有することができる。このような製剤は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００２６】
投与される式Ｉの活性化合物の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期間および治療される疾患の型および程度、および処置される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答に依存する。平均して、約７５kgの体重の患者に対する式Ｉの化合物の一日当たりの投与量は、体重１kg当たり少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜多くて１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。急性の疾患の場合においては、例えば心筋梗塞にかかった直後に、例えば一日当たり４回までの投与のより高いそして特により多い頻度の投与が必要である。特に、例えば集中治療室の梗塞患者の場合において静脈内的に投与するときは、一日当たり２００mgまでが必要である。
【００２７】
実験の部
略号のリスト
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＲＴ 室温
Ｍ.ｐ. 融点
ＦＣ フラッシュクロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｅｑ. 当量
ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
【００２８】
ナフトイルグアニジン（１）を製造する一般的操作
変形方法１Ａ：ナフトエ酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から
式IIのナフトエ酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨＦ（５ml／ミリモル）に溶解または懸濁しカルボニルジイミダゾール１.２当量で処理する。ＲＴで２時間撹拌した後に、グアニジン５.０当量を反応溶液に導入する。一夜撹拌した後に、ＴＨＦを減圧下（回転蒸発器中）で留去し、残留物を水で処理し相当するグアニジン（式Ｉ）を濾去する。このようにして得られたカルボキシルグアニジンは、水性、メタノール性またはエーテル性の塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理することによって相当する塩に変換することができる。
【００２９】
変形方法１Ｂ：ナフトエ酸アルキル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）から
式IIのカルボン酸アルキル１.０当量およびグアニジン（遊離塩基）５.０当量を、イソプロパノールまたはＴＨＦに溶解または懸濁し変換が完了するまで（薄層でチェックする）、還流下で煮沸（典型的な反応時間２〜５時間）する。溶剤を減圧下（回転蒸発器）で留去し、残留物をＥＡにとりＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄する。それを、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶剤を真空中で留去し残留物を適当な溶離剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（塩形成については、変形方法Ａを参照されたい）。
【００３０】
ヒドロキシナフトエ酸エステルをアルキル化する一般的操作
ナトリウムメトキシド１.５当量を、ＤＭＦ（３ml／ミリモル）中のヒドロキシナフトエ酸エステル（例えば６−ヒドロキシナフトエ酸メチルまたは２−ヒドロキシナフトエ酸メチル）１当量の溶液に加え混合物を４０℃で３０分撹拌する。それから、アルキル化剤（例えばＮ−（２−クロロエチルモルホリン））１.７当量を加え混合物を使用するアルキル化剤の反応性によって４０℃〜１２０℃の間の温度で、反応が完了（ＴＬＣでチェックする、典型的反応時間：１〜１５時間）するまで撹拌する。
【００３１】
実施例１：４−フルオロ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩
【化６】
1H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝7.5（1H), 7.75 (2H), 8.1 (2H), 8.45 (1H)，8.7 (4H), 12.4 (1H)
【００３２】
実施例２：５−ブロモ−６−メトキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩
【化７】
【００３３】
実施例３：６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩
【化８】
1H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝4.0 (3H), 7.7 (2H), 7.9 (1H), 8.3 (1H), 8.5 (3H), 8.7 (2H), 12.3 (1H)
【００３４】
実施例４：６−メトキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩
【化９】
1H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝3.9 (3H), 7.3 (1H), 7.5 (1H), 7.6 (1H), 7.85 (1H), 8.1 (1H), 8.25 (1H), 8.6 (4H), 12.0 (1H)
【００３５】
実施例５：６−(２−ジエチルアミノエトキシ）−１−ナフトイルグアニジン
【化１０】
（ａ） ６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸２００ｇを、ＨＣｌガスで飽和した無水のメタノール中で２時間加熱還流する。混合物を濃縮し、残留物をメタノールから再結晶し６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸メチル５０ｇを得た。
（ｂ） ６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸メチル５ｇおよびナトリウムメトキシド２.０ｇを、ＤＭＦ ５０ml中においてＮ2下４０℃で２０分撹拌する。それから、ジエチルアミノエチルクロライド（遊離塩基）５.７ｇを加え、混合物を４０℃でさらに１時間撹拌する。ＤＭＦを回転蒸発器で除去し、残留物を希塩酸にとり溶液を酢酸エチルで抽出する。水性相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし再び酢酸エチルで抽出する。この抽出液を濃縮した後、６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１−ナフトエ酸メチル６.２ｇを得た。
（ｃ） ６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１−ナフトエ酸メチル６ｇおよびＫＯＨ ６.８ｇをメタノール１５０mlに溶解し還流下で６時間加熱する。pHを５.０に調節した後、メタノールを真空中で留去し残留物を塩化メチレン５００mlと一緒に撹拌する。濾過および濾液の濃縮後に、６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１−ナフトエ酸２.２ｇを得た。
【００３７】
（ｄ） ＣＤＩ １.５ｇを、ＴＨＦ ５０ml中の６−(２−ジエチルアミノエトキシ）−１−ナフトエ酸２.０ｇの懸濁液に加え反応混合物をＲＴで一夜撹拌す。それから、それをグアニジン２.０ｇで処理し、再び一夜撹拌し濃縮し残留物を水１００mlと一緒に撹拌する。形成した沈殿を吸引濾去し１：１の塩化メチレン／メタノールを使用してＦＣにより精製して６−(２−ジエチルアミノエトキシ)−１−ナフトイルグアニジン０.６６ｇを得た。Ｍ.ｐ.１６８〜１６９℃。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝1.0 (6H), 2.6 (4H), 2.85 (2H), 4.15 (2H), 7.15 (1H), 7.3 (1H), 7.4 (1H), 7.75 (2H), 8.7 (1H)
【００３８】
実施例６：１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.１６０〜１６２℃。
実施例７：２−ヒドロキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩一水和物；Ｍ.ｐ.３１０℃。
実施例８：２−メトキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２６３〜２６４℃。
上述した方法と同様にして１−ヒドロキシナフトエ酸メチルをアルキル化し、そしてその後一般的操作の変形方法１Ｂによってグアニジンと反応させることによってまたはその後アルカリ性加水分解して相当するナフトエ酸を得次いで変形方法１Ａによりグアニジル化することによって次の化合物を得た。
【００３９】
実施例９：２−（４−ブロモベンジルオキシ）ナフトイルグアニジン塩酸塩半水和物；Ｍ.ｐ.１９８〜２０２℃。
【化１１】
実施例１０：２−〔４−（１−ピペリジノメチル）ベンジルオキシ〕−１−ナフトイルグアニジン；Ｍ.ｐ.２０５〜２１０℃。
【化１２】
実施例１１：２−〔４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンジルオキシ〕−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩一水和物；Ｍ.ｐ.２４０℃。
実施例１２：２−〔３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンジルオキシ〕−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩セスキ水和物；Ｍ.ｐ.２０９℃。
実施例１３：２−プロピルオキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２３５〜２３７℃。
実施例１４：２−ブチルオキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２１５〜２１６℃。
実施例１５：２−イソペンチルオキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２３５〜２３７℃。
【００４２】
実施例１６：２−第２ブチルオキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.１８９〜１９０℃。
実施例１７：２−エトキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩半水和物；Ｍ.ｐ.２４７〜２４８℃。
実施例１８：２−イソプロピルオキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２１９〜２２３℃。
実施例１９：２−ベンジルオキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２１０〜２１５℃。
実施例２０：２−ヘプチルオキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.１８０〜１８５℃。
実施例２１：２−シクロペントキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２６３〜２６４℃。
【００４３】
実施例２２：４−ジメチルアミノ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩
【化１３】
1H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝3.0 (s, 6H), 7.2 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.7 (s, br. 4H), 12.1 (s, 1H)
【００４４】
実施例２３：ナフタリン−１,４−ジカルボン酸ジグアニジド
【化１４】
（ａ） ナフタリン−１,４−ジカルボン酸５ｇを、メタノール５０mlに溶解し溶液をＳＯＣｌ2 １０mlで処理し還流下で６時間煮沸する。揮発性成分を真空中で除去し生成物を真空中で乾燥する。無色の油としてナフタリン−１,４−ジカルボン酸ジメチル５ｇを得た。
ＭＳ（ＤＣｌ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）+
（ｂ） ナフタリン−１,４−ジカルボン酸ジメチル１.２ｇおよびグアニジン３ｇを、無水のイソプロパノール１０mlに溶解し溶液を還流下で４時間煮沸する。溶剤を真空中で除去し、残留物を水と一緒にスラリー化しそして生成物を濾去する。ナフタリン−１,４−ジカルボン酸ジグアニジド４５０mgを得た。Ｍ.ｐ.２７０℃（分解）。
Ｒf（アセトン／水 １０：１）＝０.１４
ＭＳ（ＦＡＢ）：２９９（Ｍ＋Ｈ）+
【００４６】
薬理学的データ：
ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害
Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化し結果としてフレーム測光法によってＮａ+／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流入を測定することができるようにするために、白色のニュージランドウサギ（Ivanovas）に６週間２％のコレステロールを含有する標準食餌を与えた。血液を耳動脈からとりヘパリンカリウムの２５IU／mlによって非凝血性にした。それぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘマトクリットの二重測定に使用した。それぞれの場合において１００μｌのアリコートを、赤血球のＮａ+出発含量を測定するために使用した。
【００４７】
アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定するために、それぞれの血液試料１００μｌを、それぞれの場合において、高滲透圧塩−スクロース培地（ミリモル／リットル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、スクロース１５０、ウーアバイン０.１、トリスヒドロキシメチルアミノメタン２０）５ml中でpH７.４および３７℃でインキュベートした。それから、赤血球を、氷冷ＭｇＣｌ2−ウーアバイン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣｌ2、ウーアバイン０.１）で３回洗浄し蒸留水２.０ml中で溶血した。細胞内ナトリウム含量をフレーム測光法によって測定した。
正味のＮａ+流入は、ナトリウム出発値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との間の差から計算した。アミロリドで阻害することのできるナトリウム流入は、アミロリド３×１０-4モル／リットルを使用してまたは使用しないでインキュベートした後の赤血球のナトリウム含量の差から得られた。ナトリウム流入は、また、本発明による化合物の場合においても、この方法で測定した。
【００４８】
【表１】
Claims (7)
- 式Ｉ
上記式において、
Ｒ２は、ＨまたはＸaＹbＺであり；
Ｘは、Ｏであり；
ａは、１であり；
Ｙは、１、２、３または４個のＣＨ2基を有するアルキレン（これらのＣＨ2基の１個は、ｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンによって置換されていてもよい）であり；
ｂは、０または１であり；
Ｚは、Ｈ、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＮＲ(16)Ｒ(17)またはフェニル（ここで、フェニルは置換されていないかまたはＦ、ＣｌまたはＢｒから選択された１個の置換分によって置換されており、
Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５個のメチレン基である）であり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＸaＹbＺであり；
ａは、０であり；
ｂは、０であり
Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)またはＮＲ(16)Ｒ(17)（ここで、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり、
Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ3であり；
Ｒ６は、ＨまたはＸaＹbＺであり；
Ｘは、Ｏであり；
ａは、１であり；
Ｙは、１、２、３または４個のＣＨ2基を有するアルキレンであり；
ｂは、１であり；
Ｚは、ＨまたはＮＲ(16)Ｒ(17)（ここで、Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；そして、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈである。 - 置換分Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＨに等しくない請求項１記載の式Ｉの化合物。
- 置換分Ｒ２、Ｒ４およびＲ６の少なくとも１個がＸaＹbＺである、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
- 式II
- 式Ｉ
Ｒ２は、ＨまたはＸaＹbＺであり；
Ｘは、Ｏであり；
ａは、１であり；
Ｙは、１、２、３または４個のＣＨ2基を有するアルキレン（これらのＣＨ2基の１個は、ｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンによって置換されていてもよい）であり；
ｂは、０または１であり；
Ｚは、Ｈ、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＸaＹbＺであり；
ａは、０であり；
ｂは、０であり
Ｚは、ＮＲ(16)Ｒ(17)（ここで、Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、ＨまたはＸaＹbＺであり；
Ｘは、Ｏであり；
ａは、１であり；
Ｙは、１、２、３または４個のＣＨ2基を有するアルキレンであり；
ｂは、１であり；
Ｚは、ＮＲ(16)Ｒ(17)（ここで、Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；そして、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈである］
の置換された１−ナフトイルグアニジンまたはその医薬的に許容し得る塩からなる細胞のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害剤。 - 虚血状態によって起こる病気、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態および発作、末梢器官および各部の虚血状態、ショックの状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病後発併発症、癌症、線維症疾患、前立腺過形成、または脂質代謝の疾患の治療または予防用の医薬；外科手術および器官移植において使用される医薬；または外科的手術のための移植組織および器官の防腐および貯蔵用の医薬を製造するための請求項５記載のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害剤の使用。
- 請求項６記載のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害剤の有効量を含有する医薬組成物。
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