JPH09124584A - 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬Info
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- JPH09124584A JPH09124584A JP8254316A JP25431696A JPH09124584A JP H09124584 A JPH09124584 A JP H09124584A JP 8254316 A JP8254316 A JP 8254316A JP 25431696 A JP25431696 A JP 25431696A JP H09124584 A JPH09124584 A JP H09124584A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 置換されたベンゾイルグアニジン、これらの
化合物の製法、医薬または診断剤としてのこれらの化合
物の使用およびこれらの化合物を含有する医薬。 【解決手段】 このベンゾイルグアニジンは、式Ｉ 【化１】 （式中、置換分は明細書において与えられた意義を有
す）の化合物およびその医薬的に許容し得る塩は、グア
ニジンと式II 【化２】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)は上述した意義を有し、そして
Ｌは求核的に容易に置換することのできる脱離基であ
る）の化合物との反応によって得られる。化合物Ｉは、
顕著な心臓血管治療剤である。
化合物の製法、医薬または診断剤としてのこれらの化合
物の使用およびこれらの化合物を含有する医薬。 【解決手段】 このベンゾイルグアニジンは、式Ｉ 【化１】 （式中、置換分は明細書において与えられた意義を有
す）の化合物およびその医薬的に許容し得る塩は、グア
ニジンと式II 【化２】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)は上述した意義を有し、そして
Ｌは求核的に容易に置換することのできる脱離基であ
る）の化合物との反応によって得られる。化合物Ｉは、
顕著な心臓血管治療剤である。
Description
【０００１】本発明は式Ｉ
【化３】 のベンゾイルグアニジンおよびその薬理学的に許容し得
る塩に関するものである。
る塩に関するものである。
【０００２】上記式において置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およ
びＲ(３)の少なくとも１個はＲ(６)−Ｃ(ＯＨ)2−（式
中、Ｒ(６)は、直鎖状または分枝鎖状である１、２また
は３個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであ
る）であり；そして他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ
(３)は、相互に独立して、水素、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルコキシまたはフェノキシ（該基は、置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシから
なる群から選択された１〜３個の置換分により置換され
ている）であり；または他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およ
びＲ(３)は、相互に独立して、アルキル−ＳＯ x、−Ｃ
Ｒ(７)＝ＣＲ(８)Ｒ(９)または−Ｃ≡ＣＲ(９)〔式中、
ｘは０、１または２であり；Ｒ(７)は水素またはメチル
であり；Ｒ(８)およびＲ(９)は、相互に独立して、水
素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
シクロアルキルまたはフェニル（該基は置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシか
らなる群から選択された１〜３個の置換分により置換さ
れている）である〕であり；または他の置換分Ｒ(１)、
Ｒ(２)およびＲ(３)は、相互に独立して、フェニル、Ｃ
6Ｈ5−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ナフチル、ビフェニリ
ル、キノリニル、イソキノリニルまたはイミダゾリル
（これらの基において、キノリニル、イソキノリニルま
たはイミダゾリルは、ＣまたはＮを経て結合しておりそ
してフェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ナフ
チル、ビフェニリル、キノリニル、イソキノリニルおよ
びイミダゾリルは置換されていないかまたは、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、
メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択
された１〜３個の置換分により置換されている）であ
り；または他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は、
相互に独立して、ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)または−Ｃ
Ｒ(１０)Ｒ(１１)Ｒ(１２)〔式中、Ｒ(１０)は、−Ｃf
Ｈ2 f−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピリジニル、イミダゾリルまたはフェニ
ル（芳香族系キノリニル、イソキノリニル、ピリジニ
ル、イミダゾリルおよびフェニルは置換されていないか
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
ル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからな
る群から選択された１〜３個の置換分により置換されて
おりそしてｆは０、１または２である）であり；そして
Ｒ(１１)およびＲ(１２)は、相互に独立して、Ｒ(１
０)、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルキルとして定義される〕であり；Ｒ(４)および
Ｒ(５)は、相互に独立して、水素、１、２または３個の
炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｎ、ＯＲ(１３)、ＮＲ(１４)Ｒ(１５)または−(ＣＨ2)n
−(ＣＦ2)O−ＣＦ3（Ｒ(１３)、Ｒ(１４)およびＲ(１
５)は、相互に独立して、水素または１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは０または
１でありそしてｏは０、１または２である）である。
びＲ(３)の少なくとも１個はＲ(６)−Ｃ(ＯＨ)2−（式
中、Ｒ(６)は、直鎖状または分枝鎖状である１、２また
は３個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであ
る）であり；そして他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ
(３)は、相互に独立して、水素、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルコキシまたはフェノキシ（該基は、置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシから
なる群から選択された１〜３個の置換分により置換され
ている）であり；または他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およ
びＲ(３)は、相互に独立して、アルキル−ＳＯ x、−Ｃ
Ｒ(７)＝ＣＲ(８)Ｒ(９)または−Ｃ≡ＣＲ(９)〔式中、
ｘは０、１または２であり；Ｒ(７)は水素またはメチル
であり；Ｒ(８)およびＲ(９)は、相互に独立して、水
素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
シクロアルキルまたはフェニル（該基は置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシか
らなる群から選択された１〜３個の置換分により置換さ
れている）である〕であり；または他の置換分Ｒ(１)、
Ｒ(２)およびＲ(３)は、相互に独立して、フェニル、Ｃ
6Ｈ5−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ナフチル、ビフェニリ
ル、キノリニル、イソキノリニルまたはイミダゾリル
（これらの基において、キノリニル、イソキノリニルま
たはイミダゾリルは、ＣまたはＮを経て結合しておりそ
してフェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ナフ
チル、ビフェニリル、キノリニル、イソキノリニルおよ
びイミダゾリルは置換されていないかまたは、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、
メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択
された１〜３個の置換分により置換されている）であ
り；または他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は、
相互に独立して、ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)または−Ｃ
Ｒ(１０)Ｒ(１１)Ｒ(１２)〔式中、Ｒ(１０)は、−Ｃf
Ｈ2 f−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピリジニル、イミダゾリルまたはフェニ
ル（芳香族系キノリニル、イソキノリニル、ピリジニ
ル、イミダゾリルおよびフェニルは置換されていないか
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
ル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからな
る群から選択された１〜３個の置換分により置換されて
おりそしてｆは０、１または２である）であり；そして
Ｒ(１１)およびＲ(１２)は、相互に独立して、Ｒ(１
０)、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルキルとして定義される〕であり；Ｒ(４)および
Ｒ(５)は、相互に独立して、水素、１、２または３個の
炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｎ、ＯＲ(１３)、ＮＲ(１４)Ｒ(１５)または−(ＣＨ2)n
−(ＣＦ2)O−ＣＦ3（Ｒ(１３)、Ｒ(１４)およびＲ(１
５)は、相互に独立して、水素または１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは０または
１でありそしてｏは０、１または２である）である。
【０００３】式Ｉの好ましい化合物は、置換分Ｒ(１)、
Ｒ(２)およびＲ(３)の少なくとも１個が、ＣＦ3−Ｃ(Ｏ
Ｈ)2−であり；そして他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)および
Ｒ(３)が、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、１、２、
３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、
３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキ
シまたはフェノキシ（該基は、置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群から選択
された１〜３個の置換分により置換されている）であ
り；または他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３）
が、相互に独立して、アルキル−ＳＯx、−ＣＲ(７)＝
ＣＲ(８)Ｒ(９)または−Ｃ≡ＣＲ(９)〔ｘは０、１また
は２であり；Ｒ(７)は水素またはメチルであり；Ｒ(８)
およびＲ(９)は、相互に独立して、水素、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルま
たはフェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択
された１〜３個の置換分により置換されている)であ
る〕であり；または他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ
(３)が、相互に独立して、フェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、ナフチル、ビフェニリル、キノリニ
ル、イソキノリニルまたはイミダゾリル（キノリニル、
イソキノリニル、またはイミダゾリルは、ＣまたはＮを
経て結合しておりそしてフェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、ナフチル、ビフェニリル、キノリニ
ル、イソキノリニルおよびイミダゾリルは置換されてい
ないかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒ
ドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミ
ノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置
換されている）であり；または他の置換分Ｒ(１)、Ｒ
(２)およびＲ(３)が、相互に独立して、ＳＲ(１０)、−
ＯＲ(１０)または−ＣＲ(１０)Ｒ(１１)Ｒ(１２)〔式
中、Ｒ(１０)は、−ＣfＨ2 f−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
ルキル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、イ
ミダゾリルまたはフェニル（芳香族系キノリニル、イソ
キノリニル、ピリジニル、イミダゾリルおよびフェニル
は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3、ＣＨ3、
メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよび
ジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置
換分により置換されておりそしてｆは０または１であ
る）でありそしてＲ(１１)およびＲ(１２)は相互に独立
して、Ｒ(１０)、水素または１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルキルとして定義される〕であり；Ｒ
(４)およびＲ(５)が相互に独立して、水素、１、２また
は３個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、
メトキシ、ＮＨ2または−(ＣＦ2)O−ＣＦ3（ｏは０また
は１である）である化合物およびその薬理学的に許容し
得る塩である。
Ｒ(２)およびＲ(３)の少なくとも１個が、ＣＦ3−Ｃ(Ｏ
Ｈ)2−であり；そして他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)および
Ｒ(３)が、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、１、２、
３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、
３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキ
シまたはフェノキシ（該基は、置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群から選択
された１〜３個の置換分により置換されている）であ
り；または他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３）
が、相互に独立して、アルキル−ＳＯx、−ＣＲ(７)＝
ＣＲ(８)Ｒ(９)または−Ｃ≡ＣＲ(９)〔ｘは０、１また
は２であり；Ｒ(７)は水素またはメチルであり；Ｒ(８)
およびＲ(９)は、相互に独立して、水素、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルま
たはフェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択
された１〜３個の置換分により置換されている)であ
る〕であり；または他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ
(３)が、相互に独立して、フェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、ナフチル、ビフェニリル、キノリニ
ル、イソキノリニルまたはイミダゾリル（キノリニル、
イソキノリニル、またはイミダゾリルは、ＣまたはＮを
経て結合しておりそしてフェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、ナフチル、ビフェニリル、キノリニ
ル、イソキノリニルおよびイミダゾリルは置換されてい
ないかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒ
ドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミ
ノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置
換されている）であり；または他の置換分Ｒ(１)、Ｒ
(２)およびＲ(３)が、相互に独立して、ＳＲ(１０)、−
ＯＲ(１０)または−ＣＲ(１０)Ｒ(１１)Ｒ(１２)〔式
中、Ｒ(１０)は、−ＣfＨ2 f−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
ルキル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、イ
ミダゾリルまたはフェニル（芳香族系キノリニル、イソ
キノリニル、ピリジニル、イミダゾリルおよびフェニル
は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3、ＣＨ3、
メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよび
ジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置
換分により置換されておりそしてｆは０または１であ
る）でありそしてＲ(１１)およびＲ(１２)は相互に独立
して、Ｒ(１０)、水素または１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルキルとして定義される〕であり；Ｒ
(４)およびＲ(５)が相互に独立して、水素、１、２また
は３個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、
メトキシ、ＮＨ2または−(ＣＦ2)O−ＣＦ3（ｏは０また
は１である）である化合物およびその薬理学的に許容し
得る塩である。
【０００４】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ(１)が、
ＣＦ3−Ｃ(ＯＨ)2−であり；Ｒ(２)およびＲ(３)が、相
互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の
炭素原子を有するシクロアルキル、１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルコキシまたはフェノキシ（該
基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよび
メトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分に
より置換されている)であり；またはＲ(２)およびＲ
(３)が相互に独立して、−ＣＲ(７)＝ＣＲ(８)Ｒ(９)ま
たは−Ｃ≡ＣＲ(９)〔式中、Ｒ(７)は、水素またはメチ
ルであり；Ｒ(８)およびＲ(９)は、相互に独立して、水
素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
シクロアルキルまたはフェニル（該基は置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシか
らなる群から選択された１〜３個の置換分により置換さ
れている）である〕であり；またはＲ(２)およびＲ(３)
が相互に独立して、フェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル、ナフチル、ビフェニリル、キノリニル、イソ
キノリニルまたはイミダゾリル（キノリニル、イソキノ
リニルまたはイミダゾリルは、ＣまたはＮを経て結合し
ておりそしてフェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、ナフチル、ビフェニリル、キノリニル、イソキノリ
ニルおよびイミダゾリルは置換されていないかまたは、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、ア
ミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群か
ら選択された１〜３個の置換分により置換されている）
であり；またはＲ(２)およびＲ(３)が相互に独立して、
ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)または−ＣＲ(１０)Ｒ(１１)
Ｒ(１２)〔式中、Ｒ(１０)は、−ＣfＨ2f−(Ｃ3〜Ｃ8）
−シクロアルキル、キノリニル、イソキノリニル、ピリ
ジニル、イミダゾリルまたはフェニル（芳香族系キノリ
ニル、イソキノリニル、ピリジニル、イミダゾリルおよ
びフェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された
１〜３個の置換分により置換されておりそしてｆは０ま
たは１である）でありそしてＲ(１１)およびＲ(１２)
は、相互に独立してＲ(１０)、水素または１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルとして定義され
る〕であり；Ｒ(４)およびＲ(５)が相互に独立して、水
素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル基、
Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3または−ＣＦ3である化合物またはそ
の薬理学的に許容し得る塩である。上述したアルキル基
は、直鎖状または分枝鎖状態形態である。
ＣＦ3−Ｃ(ＯＨ)2−であり；Ｒ(２)およびＲ(３)が、相
互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の
炭素原子を有するシクロアルキル、１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルコキシまたはフェノキシ（該
基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよび
メトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分に
より置換されている)であり；またはＲ(２)およびＲ
(３)が相互に独立して、−ＣＲ(７)＝ＣＲ(８)Ｒ(９)ま
たは−Ｃ≡ＣＲ(９)〔式中、Ｒ(７)は、水素またはメチ
ルであり；Ｒ(８)およびＲ(９)は、相互に独立して、水
素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
シクロアルキルまたはフェニル（該基は置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシか
らなる群から選択された１〜３個の置換分により置換さ
れている）である〕であり；またはＲ(２)およびＲ(３)
が相互に独立して、フェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル、ナフチル、ビフェニリル、キノリニル、イソ
キノリニルまたはイミダゾリル（キノリニル、イソキノ
リニルまたはイミダゾリルは、ＣまたはＮを経て結合し
ておりそしてフェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、ナフチル、ビフェニリル、キノリニル、イソキノリ
ニルおよびイミダゾリルは置換されていないかまたは、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、ア
ミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群か
ら選択された１〜３個の置換分により置換されている）
であり；またはＲ(２)およびＲ(３)が相互に独立して、
ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)または−ＣＲ(１０)Ｒ(１１)
Ｒ(１２)〔式中、Ｒ(１０)は、−ＣfＨ2f−(Ｃ3〜Ｃ8）
−シクロアルキル、キノリニル、イソキノリニル、ピリ
ジニル、イミダゾリルまたはフェニル（芳香族系キノリ
ニル、イソキノリニル、ピリジニル、イミダゾリルおよ
びフェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された
１〜３個の置換分により置換されておりそしてｆは０ま
たは１である）でありそしてＲ(１１)およびＲ(１２)
は、相互に独立してＲ(１０)、水素または１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルとして定義され
る〕であり；Ｒ(４)およびＲ(５)が相互に独立して、水
素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル基、
Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3または−ＣＦ3である化合物またはそ
の薬理学的に許容し得る塩である。上述したアルキル基
は、直鎖状または分枝鎖状態形態である。
【０００５】さらに、本発明は、式II
【化４】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)は、上述した意義を有しそして
Ｌは求核的に容易に置換することのできる脱離基であ
る）の化合物をグアニジンと反応させそして場合によっ
ては生成物を薬理学的に許容し得る塩に変換することか
らなる化合物Ｉの製法に関するものである。
Ｌは求核的に容易に置換することのできる脱離基であ
る）の化合物をグアニジンと反応させそして場合によっ
ては生成物を薬理学的に許容し得る塩に変換することか
らなる化合物Ｉの製法に関するものである。
【０００６】Ｌがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、
フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたはピリジ
ルチオ基または窒素−含有複素環式基、好ましくは１−
イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体
既知の方法で、基となるカルボン酸クロライド（式II、
Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得ることができる。このカルボン
酸クロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チ
オニルを使用して、基となるカルボン酸（式II、Ｌ＝Ｏ
Ｈ）から製造することができる。
フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたはピリジ
ルチオ基または窒素−含有複素環式基、好ましくは１−
イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体
既知の方法で、基となるカルボン酸クロライド（式II、
Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得ることができる。このカルボン
酸クロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チ
オニルを使用して、基となるカルボン酸（式II、Ｌ＝Ｏ
Ｈ）から製造することができる。
【０００７】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボン酸クロライド
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、またそれ自体
既知の方法で、基となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝Ｏ
Ｈ）から直接製造することもできる。例えば、式II（Ｌ
＝ＯＣＨ3）のメチルエステルは、メタノール中でガス
状ＨＣｌで処理することにより製造することができ、そ
して式II〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Che
m. Int. Ed. Engl. 1,351-367(1962)〕のイミダゾリド
はカルボニルジイミダゾールで処理することにより製造
することができそして混合無水物IIは、不活性溶剤中ト
リエチルアミンの存在下において、Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5
または塩化トシルを使用して製造することができる。安
息香酸はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチ
レン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ"）〔Weissおよ
びKrommer, Chemiker Zeitung 98, 817(1974)〕を使用
して活性化することもできる。式IIの活性化カルボン酸
誘導体を製造する多数の方法が、J. March, Advanced O
rganic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Son
s, 1985)、 350頁における出所文献に関して述べられて
いる。
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、またそれ自体
既知の方法で、基となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝Ｏ
Ｈ）から直接製造することもできる。例えば、式II（Ｌ
＝ＯＣＨ3）のメチルエステルは、メタノール中でガス
状ＨＣｌで処理することにより製造することができ、そ
して式II〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Che
m. Int. Ed. Engl. 1,351-367(1962)〕のイミダゾリド
はカルボニルジイミダゾールで処理することにより製造
することができそして混合無水物IIは、不活性溶剤中ト
リエチルアミンの存在下において、Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5
または塩化トシルを使用して製造することができる。安
息香酸はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチ
レン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ"）〔Weissおよ
びKrommer, Chemiker Zeitung 98, 817(1974)〕を使用
して活性化することもできる。式IIの活性化カルボン酸
誘導体を製造する多数の方法が、J. March, Advanced O
rganic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Son
s, 1985)、 350頁における出所文献に関して述べられて
いる。
【０００８】式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性のしかし不活性な有機溶剤中で実
施される。２０℃〜溶剤の沸点までのメタノール、イソ
プロパノールおよびテトラヒドロフランが、安息香酸メ
チルエステル（式II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反
応に対して適していることが証明された。化合物IIと塩
を有していないグアニジンとの反応の大部分は、非プロ
トン性不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメト
キシエタンまたはジオキサン中で有利に実施される。し
かしながら、例えばＮａＯＨのような塩基を使用して、
水もまた化合物IIとグアニジンとの反応に対する溶剤と
して使用することができる。Ｌ＝Ｃｌである場合は、反
応は、ハロゲン化水素酸を結合させるために酸捕捉剤を
添加して、例えば過剰のグアニジンの形態において有利
に実施される。
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性のしかし不活性な有機溶剤中で実
施される。２０℃〜溶剤の沸点までのメタノール、イソ
プロパノールおよびテトラヒドロフランが、安息香酸メ
チルエステル（式II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反
応に対して適していることが証明された。化合物IIと塩
を有していないグアニジンとの反応の大部分は、非プロ
トン性不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメト
キシエタンまたはジオキサン中で有利に実施される。し
かしながら、例えばＮａＯＨのような塩基を使用して、
水もまた化合物IIとグアニジンとの反応に対する溶剤と
して使用することができる。Ｌ＝Ｃｌである場合は、反
応は、ハロゲン化水素酸を結合させるために酸捕捉剤を
添加して、例えば過剰のグアニジンの形態において有利
に実施される。
【０００９】本発明の化合物の基となる式IIの安息香酸
誘導体の若干は、既知でありそして文献に記載されてい
る。未知である式IIの化合物は、文献から知られている
方法によって製造することができる。得られた安息香酸
誘導体を、はじめに水酸化ナトリウム水溶液と反応させ
て相当するビス−ヒドロキシ化合物を得そして、それか
らこれらを上述した方法変形の一つの方法により反応さ
せて本発明による化合物Ｉを得る。置換分の若干は、例
えば有機スタンナン、有機ボロン酸または有機ボランま
たは有機銅化合物または有機亜鉛化合物を使用したアリ
ールハライドまたはアリールトリフレートのパラジウム
−媒介クロス−カップリングに対して文献から知られて
いる方法によって導入される。
誘導体の若干は、既知でありそして文献に記載されてい
る。未知である式IIの化合物は、文献から知られている
方法によって製造することができる。得られた安息香酸
誘導体を、はじめに水酸化ナトリウム水溶液と反応させ
て相当するビス−ヒドロキシ化合物を得そして、それか
らこれらを上述した方法変形の一つの方法により反応さ
せて本発明による化合物Ｉを得る。置換分の若干は、例
えば有機スタンナン、有機ボロン酸または有機ボランま
たは有機銅化合物または有機亜鉛化合物を使用したアリ
ールハライドまたはアリールトリフレートのパラジウム
−媒介クロス−カップリングに対して文献から知られて
いる方法によって導入される。
【００１０】若干の置換分は、芳香族環に対する求核置
換に対して文献から知られている方法によって導入され
る。ベンゾイルグアニジンＩは、一般に弱塩基でありそ
して酸と結合して塩を形成することができる。使用可能
な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸の塩、
例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メチルス
ルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
換に対して文献から知られている方法によって導入され
る。ベンゾイルグアニジンＩは、一般に弱塩基でありそ
して酸と結合して塩を形成することができる。使用可能
な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸の塩、
例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メチルス
ルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１１】化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジン
である。アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合
物は、カリウム保持性利尿剤として治療に使用されてい
るピラジン誘導体アミロリドである。例えばジメチルア
ミロリドまたはエチルイソブロピルアミロリドのような
アミロリド型の多数の他の化合物が文献に記載されてい
る。
である。アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合
物は、カリウム保持性利尿剤として治療に使用されてい
るピラジン誘導体アミロリドである。例えばジメチルア
ミロリドまたはエチルイソブロピルアミロリドのような
アミロリド型の多数の他の化合物が文献に記載されてい
る。
【００１２】
【化５】 アミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ ジメチルアミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3 エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝
ＣＨ(ＣＨ3)2
ＣＨ(ＣＨ3)2
【００１３】さらに、アミロリドの抗不整脈性を示す研
究が報告されている〔Circulation79, 1257-63(198
9)〕。しかしながら、この作用は弱くそして抗高血圧お
よび塩***作用を伴うという事実およびこれらの副作用
は心臓不整脈の治療に望ましくないという事実によっ
て、抗不整脈薬としての普及した使用は阻まれる。アミ
ロリドの抗不整脈性の適応は、また単離された動物の心
臓に対する実験においても得られている〔Eur. Heart
J. 9 (supplement 1): 167(1988)(book ofabstract
s〕。すなわち、例えばラットの心臓において、人工的
に誘発された心室細動はアミロリドにより完全に抑制さ
れるということが見出された。上述したアミロリド誘導
体であるエチルイソプロピルアミロリドは、このモデル
においてアミロリドよりもより強力でさえある。
究が報告されている〔Circulation79, 1257-63(198
9)〕。しかしながら、この作用は弱くそして抗高血圧お
よび塩***作用を伴うという事実およびこれらの副作用
は心臓不整脈の治療に望ましくないという事実によっ
て、抗不整脈薬としての普及した使用は阻まれる。アミ
ロリドの抗不整脈性の適応は、また単離された動物の心
臓に対する実験においても得られている〔Eur. Heart
J. 9 (supplement 1): 167(1988)(book ofabstract
s〕。すなわち、例えばラットの心臓において、人工的
に誘発された心室細動はアミロリドにより完全に抑制さ
れるということが見出された。上述したアミロリド誘導
体であるエチルイソプロピルアミロリドは、このモデル
においてアミロリドよりもより強力でさえある。
【００１４】ＵＳ特許５ ０９１ ３９４（ＨＯＥ ８９
／Ｆ ２８８）は、基Ｒ(１)に相当する位置に水素原子
を有するベンゾイルグアニジンを記載している。ＥＰ−
Ａ−０５５６ ６７４（ＨＯＦ ９２／Ｆ ０３４）は、
置換分が本発明によりクレームされた意義を有していな
いベンゾイルグアニジンを開示している。ＵＳ特許３
７８０ ０２７は、式Ｉの化合物に構造的に類似してお
りそしてブメタニドのような商業的に入手できるループ
利尿薬から誘導されるアシルグアニジンをクレームして
いる。同様に、強力な塩利尿活性（salidiuretic activ
ity）がこれらの化合物について報告されている。例え
ばＵＳ−Ａ ５ ０９１ ３９４（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８
８）またはＥＰ−Ａ ６０２ ５２２（ＨＯＥ ９２／Ｆ
４０４）からの既知のベンゾイルグアニジンに比較し
て、本発明による化合物は、新規な置換分Ｒ(６)−Ｃ
(ＯＨ)2−が、ジェミナルビス−ヒドロキシ官能性のた
めに、化合物１の非常に高い水溶性を引き起こすという
事実によって区別される。
／Ｆ ２８８）は、基Ｒ(１)に相当する位置に水素原子
を有するベンゾイルグアニジンを記載している。ＥＰ−
Ａ−０５５６ ６７４（ＨＯＦ ９２／Ｆ ０３４）は、
置換分が本発明によりクレームされた意義を有していな
いベンゾイルグアニジンを開示している。ＵＳ特許３
７８０ ０２７は、式Ｉの化合物に構造的に類似してお
りそしてブメタニドのような商業的に入手できるループ
利尿薬から誘導されるアシルグアニジンをクレームして
いる。同様に、強力な塩利尿活性（salidiuretic activ
ity）がこれらの化合物について報告されている。例え
ばＵＳ−Ａ ５ ０９１ ３９４（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８
８）またはＥＰ−Ａ ６０２ ５２２（ＨＯＥ ９２／Ｆ
４０４）からの既知のベンゾイルグアニジンに比較し
て、本発明による化合物は、新規な置換分Ｒ(６)−Ｃ
(ＯＨ)2−が、ジェミナルビス−ヒドロキシ官能性のた
めに、化合物１の非常に高い水溶性を引き起こすという
事実によって区別される。
【００１５】本発明による化合物が、例えば酸素欠乏症
状により起きる疾患の治療に対して重要であるような、
望ましくないそして不利な塩利尿性を有しておらずそし
て非常に良好な抗不整脈性を有しているということは驚
くべきことである。化合物の薬理学的性質の結果とし
て、化合物は、梗塞予防および梗塞治療に対するおよび
狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈薬
剤として顕著に適している。この場合、化合物はまた、
虚血的に誘発される損傷の発現、特に虚血的に誘発され
る心臓不整脈の引き金における病理生理学的プロセスを
予防的に阻止または非常に減少する。病理学的低酸素お
よび虚血状況に対する化合物の保護作用のために、本発
明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の
阻害の結果として、虚血により起きるすべての急性また
は慢性損傷またはこれによって一次的または二次的に誘
発される疾患の治療に対する薬剤として使用することが
できる。これは、外科手術、例えば器官移植に対する薬
剤としての化合物の使用に関係する。この場合におい
て、化合物は、除去前および除去中の供与者の器官を保
護するために、ならびに、例えば生理学的浴液による処
理中または該浴液中における貯蔵中そしてまた患者の体
への移行中の除去された器官を保護するために使用する
ことができる。化合物は、同様に、例えば心臓そしてま
た末梢血管における血管形成術外科手術の実施に対して
保護作用を有する価値ある薬剤である。虚血的に誘発さ
れる損傷に対する化合物の保護作用によって、化合物は
また、神経系、特に中枢神経系の虚血症を治療する薬剤
として適している。この場合、化合物は、例えば発作ま
たは脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明による
式Ｉの化合物は、同様に、例えばアレルギー性、心臓
性、血液量不足および細菌性ショックのような形態のシ
ョックの治療に適している。
状により起きる疾患の治療に対して重要であるような、
望ましくないそして不利な塩利尿性を有しておらずそし
て非常に良好な抗不整脈性を有しているということは驚
くべきことである。化合物の薬理学的性質の結果とし
て、化合物は、梗塞予防および梗塞治療に対するおよび
狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈薬
剤として顕著に適している。この場合、化合物はまた、
虚血的に誘発される損傷の発現、特に虚血的に誘発され
る心臓不整脈の引き金における病理生理学的プロセスを
予防的に阻止または非常に減少する。病理学的低酸素お
よび虚血状況に対する化合物の保護作用のために、本発
明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の
阻害の結果として、虚血により起きるすべての急性また
は慢性損傷またはこれによって一次的または二次的に誘
発される疾患の治療に対する薬剤として使用することが
できる。これは、外科手術、例えば器官移植に対する薬
剤としての化合物の使用に関係する。この場合におい
て、化合物は、除去前および除去中の供与者の器官を保
護するために、ならびに、例えば生理学的浴液による処
理中または該浴液中における貯蔵中そしてまた患者の体
への移行中の除去された器官を保護するために使用する
ことができる。化合物は、同様に、例えば心臓そしてま
た末梢血管における血管形成術外科手術の実施に対して
保護作用を有する価値ある薬剤である。虚血的に誘発さ
れる損傷に対する化合物の保護作用によって、化合物は
また、神経系、特に中枢神経系の虚血症を治療する薬剤
として適している。この場合、化合物は、例えば発作ま
たは脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明による
式Ｉの化合物は、同様に、例えばアレルギー性、心臓
性、血液量不足および細菌性ショックのような形態のシ
ョックの治療に適している。
【００１６】さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられ
る。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また
は二次的原因である疾患に対する価値ある治療剤として
適しておりそしてそれ故に、化合物は、抗アテローム性
動脈硬化症剤および糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症
疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症および
器官肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺
肥大に対する剤として使用することができる。
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられ
る。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また
は二次的原因である疾患に対する価値ある治療剤として
適しておりそしてそれ故に、化合物は、抗アテローム性
動脈硬化症剤および糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症
疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症および
器官肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺
肥大に対する剤として使用することができる。
【００１７】本発明による化合物は、例えば赤血球、血
小板または白血球におけるような容易に測定することが
可能な細胞における場合を包含する多数の疾患（本態性
高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）に関
して増加する細胞のナトリウム−プロトン交互輸送機構
（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の有効な阻害剤である。それ故
に、本発明による化合物は、例えばある形態の高血圧そ
してまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患
などを測定および鑑別する診断薬として使用されるすぐ
れた簡単な科学的道具（tool）として適している。さら
に、式Ｉの化合物は、高血圧症、例えば本態性高血圧症
の発生を予防する予防的治療に適している。
小板または白血球におけるような容易に測定することが
可能な細胞における場合を包含する多数の疾患（本態性
高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）に関
して増加する細胞のナトリウム−プロトン交互輸送機構
（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の有効な阻害剤である。それ故
に、本発明による化合物は、例えばある形態の高血圧そ
してまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患
などを測定および鑑別する診断薬として使用されるすぐ
れた簡単な科学的道具（tool）として適している。さら
に、式Ｉの化合物は、高血圧症、例えば本態性高血圧症
の発生を予防する予防的治療に適している。
【００１８】化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、非
経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入によって投
与することができ、そして好ましい投与は、特定の疾患
の臨床像に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたは医
薬補助剤と一緒に、獣医医薬およびヒト医薬に使用する
ことができる。当業者は、その専門知識を基にして、所
望の医薬処方に適した補助剤に精通している。溶剤、ゲ
ル−形成剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性化合
物賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、
泡止め剤、香味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または染料を
使用することができる。
経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入によって投
与することができ、そして好ましい投与は、特定の疾患
の臨床像に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたは医
薬補助剤と一緒に、獣医医薬およびヒト医薬に使用する
ことができる。当業者は、その専門知識を基にして、所
望の医薬処方に適した補助剤に精通している。溶剤、ゲ
ル−形成剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性化合
物賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、
泡止め剤、香味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または染料を
使用することができる。
【００１９】経口的使用形態に対しては、活性化合物
を、この形態に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤と混合しそして混合物を慣用の方法に
よって適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬ゼラ
チンカプセルおよび水性、アルコール性または油性溶液
にする。使用することのできる不活性賦形剤は、例えば
アラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カ
リウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとう
もろこし澱粉である。処方は、乾燥顆粒または湿潤顆粒
を基にして実施することができる。使用可能な油性賦形
剤または溶剤は、例えばヒマワリ油またはタラ肝油のよ
うな植物油または動物油である。
を、この形態に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤と混合しそして混合物を慣用の方法に
よって適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬ゼラ
チンカプセルおよび水性、アルコール性または油性溶液
にする。使用することのできる不活性賦形剤は、例えば
アラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カ
リウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとう
もろこし澱粉である。処方は、乾燥顆粒または湿潤顆粒
を基にして実施することができる。使用可能な油性賦形
剤または溶剤は、例えばヒマワリ油またはタラ肝油のよ
うな植物油または動物油である。
【００２０】皮下的または静脈内投与に対しては、活性
化合物を、必要に応じてこれに対して慣用の物質、例え
ば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に、溶解、
懸濁または乳化させる。使用可能な溶剤は、例えば水、
生理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノー
ル、プロパノールまたはグリセロール、およびさらにま
た、糖溶液、例えばグルコース溶液またはマンニトル溶
液または上述した種々な溶剤の混合物である。
化合物を、必要に応じてこれに対して慣用の物質、例え
ば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に、溶解、
懸濁または乳化させる。使用可能な溶剤は、例えば水、
生理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノー
ル、プロパノールまたはグリセロール、およびさらにま
た、糖溶液、例えばグルコース溶液またはマンニトル溶
液または上述した種々な溶剤の混合物である。
【００２１】エーロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適した医薬処方は、例えば医薬的に許容し得る溶
剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶
剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または
エマルジョンである。必要に応じて、処方はまた追加的
に、他の医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および
安定剤、ならびに発射ガスを含有することができる。こ
のような処方は、普通、約０.１〜１０重量％、特に約
０.３〜３重量％の濃度の活性化合物を含有する。
るのに適した医薬処方は、例えば医薬的に許容し得る溶
剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶
剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または
エマルジョンである。必要に応じて、処方はまた追加的
に、他の医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および
安定剤、ならびに発射ガスを含有することができる。こ
のような処方は、普通、約０.１〜１０重量％、特に約
０.３〜３重量％の濃度の活性化合物を含有する。
【００２２】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与の頻度は、使用される化合物の作用強度および作
用期間、さらにまた、処理される疾患の性質および程度
ならびに処理される哺乳動物の性別、年令、体重および
個々の応答に依存する。体重約７５kgの患者に対する式
Ｉの化合物の１日当りの投与量は、平均して、体重１kg
当り少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１mg〜１
０mg、より好ましくは１mgである。疾患の急性発病、例
えば心筋梗塞にかかった直後においては、より高い投与
量および例えば１日当り４回の個々の投与のようなより
多い頻度の投与が必要である。特に、例えば集中治療の
梗塞患者に対しては、静脈内使用において１日当り２０
０mgまでが必要である。
び投与の頻度は、使用される化合物の作用強度および作
用期間、さらにまた、処理される疾患の性質および程度
ならびに処理される哺乳動物の性別、年令、体重および
個々の応答に依存する。体重約７５kgの患者に対する式
Ｉの化合物の１日当りの投与量は、平均して、体重１kg
当り少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１mg〜１
０mg、より好ましくは１mgである。疾患の急性発病、例
えば心筋梗塞にかかった直後においては、より高い投与
量および例えば１日当り４回の個々の投与のようなより
多い頻度の投与が必要である。特に、例えば集中治療の
梗塞患者に対しては、静脈内使用において１日当り２０
０mgまでが必要である。
【００２３】略号のリスト ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＮＢＳ Ｎ−ブロモサクシンイミド ＡＩＢＮ α,α−アゾ−ビス−イソブチロニトリ
ル ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着−化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＭＴＢ メチル第３ブチルエーテル ｍｐ 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＦＡＢ 速原子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ 当量 ＥＳ エレクトロスプレーイオン化
ル ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着−化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＭＴＢ メチル第３ブチルエーテル ｍｐ 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＦＡＢ 速原子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ 当量 ＥＳ エレクトロスプレーイオン化
【００２４】実験の部 ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造する一般的指示 変形方法Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを、無水のＴＨＦ ６
０mlに溶解または懸濁しそしてそれから、カルボニルジ
イミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）を加える。Ｒ
Ｔで２時間撹拌した後、グアニジン２.９５ｇ（０.０５
モル）を反応溶液に導入する。一夜撹拌した後、ＴＨＦ
を減圧下（回転蒸発器）で溜去し、水を加え、pHを２Ｎ
ＨＣｌを使用して６〜７にしそして相当するベンゾイ
ルグアニジン（式Ｉ）を濾去する。このようにして得ら
れたベンゾイルグアニジンは、水性、メタノール性また
はエーテル性塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で
処理することによって相当する塩に変換することができ
る。
０mlに溶解または懸濁しそしてそれから、カルボニルジ
イミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）を加える。Ｒ
Ｔで２時間撹拌した後、グアニジン２.９５ｇ（０.０５
モル）を反応溶液に導入する。一夜撹拌した後、ＴＨＦ
を減圧下（回転蒸発器）で溜去し、水を加え、pHを２Ｎ
ＨＣｌを使用して６〜７にしそして相当するベンゾイ
ルグアニジン（式Ｉ）を濾去する。このようにして得ら
れたベンゾイルグアニジンは、水性、メタノール性また
はエーテル性塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で
処理することによって相当する塩に変換することができ
る。
【００２５】ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造する一
般的指示 変形方法Ｂ：安息香酸アルキルエステル（II、Ｌ＝Ｏ−
アルキル）から 式IIの安息香酸アルキルエステル５ミリモルおよびグア
ニジン（遊離塩基）２５ミリモルを、イソプロパノール
１５mlに溶解するかまたはＴＨＦ １５mlに懸濁しそし
てこの溶液または懸濁液を、変換が完了するまで（薄層
クロマトグラフィーにより監視；典型的な反応時間２〜
５時間）、還流下で沸騰する。溶剤を、減圧下（回転蒸
発器）下で溜去し、残留物をＥＡ ３００mlにとりそし
て混合物を、毎回ＮａＨＣＯ3溶液５０mlを使用して３
回洗浄する。それを、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真
空中で溜去しそして残留物を、適当な移動相、例えば
５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理する（塩形成については変形方法Ａ
参照）。
般的指示 変形方法Ｂ：安息香酸アルキルエステル（II、Ｌ＝Ｏ−
アルキル）から 式IIの安息香酸アルキルエステル５ミリモルおよびグア
ニジン（遊離塩基）２５ミリモルを、イソプロパノール
１５mlに溶解するかまたはＴＨＦ １５mlに懸濁しそし
てこの溶液または懸濁液を、変換が完了するまで（薄層
クロマトグラフィーにより監視；典型的な反応時間２〜
５時間）、還流下で沸騰する。溶剤を、減圧下（回転蒸
発器）下で溜去し、残留物をＥＡ ３００mlにとりそし
て混合物を、毎回ＮａＨＣＯ3溶液５０mlを使用して３
回洗浄する。それを、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真
空中で溜去しそして残留物を、適当な移動相、例えば
５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理する（塩形成については変形方法Ａ
参照）。
【００２６】実施例１：４−（１′,１′−ビスヒドロ
キシ−２′,２′,２′−トリフルオロ）−エチル−ベン
ゾイルグアニジン塩酸塩
キシ−２′,２′,２′−トリフルオロ）−エチル−ベン
ゾイルグアニジン塩酸塩
【化６】 無色の結晶。ＭＳ（ＥＳＩ） Ｍ+＋Ｈ＝２７８ 合成ルート：一般的指示の変形方法Ａによって、４−ト
リフルオロアセチル安息香酸から。
リフルオロアセチル安息香酸から。
【００２７】実施例２：４−フルオロ−３−（１′,
１′−ビスヒドロキシ−２′,２′,２′−トリフルオ
ロ）エチル−ベンゾイルグアニジン塩酸塩
１′−ビスヒドロキシ−２′,２′,２′−トリフルオ
ロ）エチル−ベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化７】 無色の結晶。ＭＳ（ＥＳＩ） Ｍ+＋Ｈ＝２９６ 合成ルート： (ａ) ＴＨＦ中において−７０℃でｎ−ブチルリチウム
を使用して金属−ハロゲン交換を行い次いでＮ−トリフ
ルオロアセチルピペリジンを使用してトリフルオロアセ
チル化を行いそして水性処理することによって、３−ブ
ロモ−４−フルオロ安息香酸から４−フルオロ−３−ト
リフルオロアセチル安息香酸を製造する。無色の油。Ｍ
+＋Ｈ＝２５５ (ｂ) トルエン中で塩化チオニルと一緒に加熱すること
によって、(ａ)から４−フルオロ−３−トリフルオロア
セチルベンゾイルクロライドを製造する。帯褐色の油。
Ｍ+＋Ｈ＝２７３。 (ｃ) ＴＨＦ中においてＲＴで４時間グアニジンと一緒
に撹拌し次いでエーテル中塩化水素で塩酸塩を形成させ
ることによって、４−フルオロ−３−（１′,１′−ビ
スヒドロキシ−２′,２′,２′−トリフルオロ）エチル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造する。
を使用して金属−ハロゲン交換を行い次いでＮ−トリフ
ルオロアセチルピペリジンを使用してトリフルオロアセ
チル化を行いそして水性処理することによって、３−ブ
ロモ−４−フルオロ安息香酸から４−フルオロ−３−ト
リフルオロアセチル安息香酸を製造する。無色の油。Ｍ
+＋Ｈ＝２５５ (ｂ) トルエン中で塩化チオニルと一緒に加熱すること
によって、(ａ)から４−フルオロ−３−トリフルオロア
セチルベンゾイルクロライドを製造する。帯褐色の油。
Ｍ+＋Ｈ＝２７３。 (ｃ) ＴＨＦ中においてＲＴで４時間グアニジンと一緒
に撹拌し次いでエーテル中塩化水素で塩酸塩を形成させ
ることによって、４−フルオロ−３−（１′,１′−ビ
スヒドロキシ−２′,２′,２′−トリフルオロ）エチル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造する。
【００２８】実施例３：４−イソプロピル−３−
（１′,１′−ビスヒドロキシ−２′,２′,２′−トリ
フルオロ）エチルベンゾイルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。ＭＳ（ＥＳＩ） Ｍ+＋Ｈ＝３２０ 合成ルート： (ａ) ０℃における氷酢酸中で亜硝酸ナトリウムを使用
したジアゾ化次いでＲＴにおける水性ＨＢｒ中で臭化銅
（Ｉ）を使用したサンドマイヤー反応によって、３−ア
ミノ−４−イソプロピル安息香酸から３−ブロモ−４−
イソプロピル安息香酸を製造する。無色の結晶。融点１
４８℃。 (ｂ) ＴＨＦ中で−７０℃でｎ−ブチルリチウムを使用
して金属−ハロゲン交換を行い次いでＮ−トリフルオロ
アセチルピペリジンを使用してトリフルオロアセチル化
を行いそして水性処理することによって、(ａ)から４−
イソプロピル−３−トリフルオロアセチル安息香酸を製
造する。無色の油。Ｍ+＋Ｈ＝２６１。 (ｃ) ＲＴでメタノール中で塩化アセチルと反応させ、
水性処理し、９：５のシクロヘキサン／酢酸エチルを使
用してカラムクロマトグラフィー処理することによっ
て、(ｂ)から４−イソプロピル−３−トリフルオロアセ
チル安息香酸メチルを製造する。無色の油。Ｍ+＋Ｈ＝
２７５。 (ｄ) 一般的指示の変形方法Ｂによって(ｃ)から４−イ
ソプロピル−３−（１′,１′−ビスヒドロキシ−２′,
２′,２′−トリフルオロ）エチルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩を製造する。
（１′,１′−ビスヒドロキシ−２′,２′,２′−トリ
フルオロ）エチルベンゾイルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。ＭＳ（ＥＳＩ） Ｍ+＋Ｈ＝３２０ 合成ルート： (ａ) ０℃における氷酢酸中で亜硝酸ナトリウムを使用
したジアゾ化次いでＲＴにおける水性ＨＢｒ中で臭化銅
（Ｉ）を使用したサンドマイヤー反応によって、３−ア
ミノ−４−イソプロピル安息香酸から３−ブロモ−４−
イソプロピル安息香酸を製造する。無色の結晶。融点１
４８℃。 (ｂ) ＴＨＦ中で−７０℃でｎ−ブチルリチウムを使用
して金属−ハロゲン交換を行い次いでＮ−トリフルオロ
アセチルピペリジンを使用してトリフルオロアセチル化
を行いそして水性処理することによって、(ａ)から４−
イソプロピル−３−トリフルオロアセチル安息香酸を製
造する。無色の油。Ｍ+＋Ｈ＝２６１。 (ｃ) ＲＴでメタノール中で塩化アセチルと反応させ、
水性処理し、９：５のシクロヘキサン／酢酸エチルを使
用してカラムクロマトグラフィー処理することによっ
て、(ｂ)から４−イソプロピル−３−トリフルオロアセ
チル安息香酸メチルを製造する。無色の油。Ｍ+＋Ｈ＝
２７５。 (ｄ) 一般的指示の変形方法Ｂによって(ｃ)から４−イ
ソプロピル−３−（１′,１′−ビスヒドロキシ−２′,
２′,２′−トリフルオロ）エチルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩を製造する。
【００２９】薬理学的データ： ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害 Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化しそしてそれによって、フレー
ム測光法を使用してＮａ+／Ｈ+交換による赤血球へのＮ
ａ+流入を測定することができるようにするために、白
色ニュージランドウサギ（Ivanovas）にコレステロール
２％を含有する標準食餌を６週間与えた。血液を耳の動
脈からとり出しそしてヘパリンカリウムの２５ＩＵによ
り非凝血性にした。それぞれの試料の一部を、遠心処理
によるヘマトクリットの二重測定に対して使用した。そ
れぞれの場合において、１００μｌのアリコートを、赤
血球の初期Ｎａ+含量を測定するために使用した。アミ
ロリド−感受性ナトリウム流入を測定するために、それ
ぞれの血液試料１００μｌを、それぞれの場合におい
て、高滲透圧塩／シュクロース培地（ミリモル／リット
ル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、シュクロース１５
０、ウーアバイン０.１、トリス−ヒドロキシメチルア
ミノメタン２０）５ml中で７.４のpHおよび３７℃で培
養した。その後、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウーアバイ
ン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣｌ2 １１２、ウー
アバイン０.１）で３回洗浄しそして蒸溜水２.０ml中で
溶血した。細胞内ナトリウム含量をフレーム測光法によ
って測定した。
ム測光法を使用してＮａ+／Ｈ+交換による赤血球へのＮ
ａ+流入を測定することができるようにするために、白
色ニュージランドウサギ（Ivanovas）にコレステロール
２％を含有する標準食餌を６週間与えた。血液を耳の動
脈からとり出しそしてヘパリンカリウムの２５ＩＵによ
り非凝血性にした。それぞれの試料の一部を、遠心処理
によるヘマトクリットの二重測定に対して使用した。そ
れぞれの場合において、１００μｌのアリコートを、赤
血球の初期Ｎａ+含量を測定するために使用した。アミ
ロリド−感受性ナトリウム流入を測定するために、それ
ぞれの血液試料１００μｌを、それぞれの場合におい
て、高滲透圧塩／シュクロース培地（ミリモル／リット
ル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、シュクロース１５
０、ウーアバイン０.１、トリス−ヒドロキシメチルア
ミノメタン２０）５ml中で７.４のpHおよび３７℃で培
養した。その後、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウーアバイ
ン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣｌ2 １１２、ウー
アバイン０.１）で３回洗浄しそして蒸溜水２.０ml中で
溶血した。細胞内ナトリウム含量をフレーム測光法によ
って測定した。
【００３０】Ｎａ+の正味の流入は、初期ナトリウム値
および培養後の赤血球のナトリウム含量の間の差によっ
て測定した。アミロリドにより阻害することのできるナ
トリウム流入は、アミロリド３×１０-4モル／リットル
を使用しておよび使用しないで培養した後の赤血球のナ
トリウム含量の差によって与えられる。本発明による化
合物を使用した場合に、同じ操作を使用した。
および培養後の赤血球のナトリウム含量の間の差によっ
て測定した。アミロリドにより阻害することのできるナ
トリウム流入は、アミロリド３×１０-4モル／リットル
を使用しておよび使用しないで培養した後の赤血球のナ
トリウム含量の差によって与えられる。本発明による化
合物を使用した場合に、同じ操作を使用した。
【００３１】Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害 実施例 ＩＣ50(μモル／リットル) １ １.５ ２ １.０ ３ ０.３
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ 49/00 49/00 Ｚ Ｃ０７Ｃ 277/00 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 277/00 (72)発明者 ハインツ−ヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国65474ビシヨフスハイム. マインシユトラーセ29 (72)発明者 ハンス・ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国61197フロールシユタト. アム・レーマーカステル９ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国65760エシユボルン．ウ ンターオルトシユトラーセ30
Claims (16)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のベンゾイルグアニジンおよびその薬理学的に許容し得
る塩。上記式において置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ
(３)の少なくとも１個はＲ(６)−Ｃ(ＯＨ)2−（式中、
Ｒ(６)は、直鎖状または分枝鎖状である１、２または３
個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルである）で
あり；そして他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)
は、相互に独立して、水素、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する
アルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシ
クロアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有す
るアルコキシまたはフェノキシ（該基は、置換されてい
ないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる
群から選択された１〜３個の置換分により置換されてい
る）であり；または他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ
(３)は、相互に独立して、アルキル−ＳＯ x、−ＣＲ
(７)＝ＣＲ(８)Ｒ(９)または−Ｃ≡ＣＲ(９)〔式中、ｘ
は０、１または２であり；Ｒ(７)は水素またはメチルで
あり；Ｒ(８)およびＲ(９)は、相互に独立して、水素、
１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシク
ロアルキルまたはフェニル（該基は置換されていないか
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからな
る群から選択された１〜３個の置換分により置換されて
いる)である〕であり；または他の置換分Ｒ(１)、Ｒ
(２)およびＲ(３)は、相互に独立して、フェニル、Ｃ6
Ｈ5−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ナフチル、ビフェニリ
ル、キノリニル、イソキノリニルまたはイミダゾリル
（これらの基において、キノリニル、イソキノリニルま
たはイミダゾリルは、ＣまたはＮを経て結合しておりそ
してフェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ナフ
チル、ビフェニリル、キノリニル、イソキノリニルおよ
びイミダゾリルは置換されていないかまたは、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、
メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択
された１〜３個の置換分により置換されている）であ
り；または他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は、
相互に独立して、ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)または−Ｃ
Ｒ(１０)Ｒ(１１)Ｒ(１２)〔式中、Ｒ(１０)は、−Ｃf
Ｈ2 f−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピリジニル、イミダゾリルまたはフェニ
ル（ここで芳香族系キノリニル、イソキノリニル、ピリ
ジニル、イミダゾリルおよびフェニルは置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロ
キシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノか
らなる群から選択された１〜３個の置換分により置換さ
れておりそしてｆは０、１または２である）であり；そ
してＲ(１１)およびＲ(１２)は、相互に独立して、Ｒ
(１０)、水素または１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキルとして定義される〕であり；Ｒ(４)およ
びＲ(５)は、相互に独立して、水素、１、２または３個
の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｎ、ＯＲ(１３)、ＮＲ(１４)Ｒ(１５)または−(ＣＨ2)n
−(ＣＦ2)O−ＣＦ3（Ｒ(１３)、Ｒ(１４)およびＲ(１
５)は、相互に独立して、水素または１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは０または
１でありそしてｏは０、１または２である）である。 - 【請求項２】 置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)の少
なくとも１個が、ＣＦ3−Ｃ(ＯＨ)2−であり；そして他
の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)が、相互に独立し
て、水素、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３、４、５または６個の
炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭
素原子を有するシクロアルキル、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルコキシまたはフェノキシ（該基
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよび
メトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分に
より置換されている）であり；または他の置換分Ｒ
(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)が、相互に独立して、アルキ
ル−ＳＯ x、−ＣＲ(７)＝ＣＲ(８)Ｒ(９)または−Ｃ≡
ＣＲ(９)〔ｘは０、１または２であり；Ｒ(７)水素また
はメチルであり；Ｒ(８)およびＲ(９)は、相互に独立し
て、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するア
ルキル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有
するシクロアルキルまたはフェニル（該基は置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキ
シからなる群から選択された１〜３個の置換分により置
換されている）である〕であり；または他の置換分Ｒ
(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)が、相互に独立して、フェニ
ル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ナフチル、ビフ
ェニリル、キノリニル、イソキノリニルまたはイミダゾ
リル（キノリニル、イソキノリニルまたはイミダゾリル
は、ＣまたはＮを経て結合しておりそしてフェニル、Ｃ
6Ｈ5−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ナフチル、ビフェニリ
ル、キノリニル、イソキノリニルおよびイミダゾリルは
置換されていないかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、
メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよび
ジメチルアミノからなる群から選択した１〜３個の置換
分により置換されている）であり；または他の置換分Ｒ
(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)が、相互に独立して、ＳＲ
(１０)、−ＯＲ(１０)または−ＣＲ(１０)Ｒ(１１)Ｒ
(１２)〔式中、Ｒ(１０)は、−ＣfＨ2 f−（Ｃ3〜Ｃ8）
−シクロアルキル、キノリニル、イソキノリニル、ピリ
ジニル、イミダゾリルまたはフェニル（芳香族系キノリ
ニル、イソキノリニル、ピリジニル、イミダゾリルおよ
びフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルア
ミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１
〜３個の置換分により置換されておりそしてｆは０また
は１である）でありそしてＲ(１１)およびＲ(１２)は、
相互に独立して、Ｒ(１０)、水素または１、２、３また
は４個の炭素原子を有するアルキルとして定義される〕
であり；Ｒ(４)およびＲ(５)が相互に独立して、水素、
１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2または−(ＣＦ2)O−ＣＦ
3（ｏは０または１である）である請求項１記載の式Ｉ
の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ(１)が、ＣＦ3−Ｃ(ＯＨ)2−であり；
Ｒ(２)およびＲ(３)が相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロア
ルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
コキシまたはフェノキシ（該基は置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群から選
択された１〜３個の置換分により置換されている）であ
り；またはＲ(２)およびＲ(３)が、相互に独立して、−
ＣＲ(７)＝ＣＲ(８)Ｒ(９)または−Ｃ≡ＣＲ(９)〔式
中、Ｒ(７)は、水素またはメチルであり；Ｒ(８)および
Ｒ(９)は、相互に独立して、水素、１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７ま
たは８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェ
ニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、メチルおよびメトキシからなる群から選択された１
〜３個の置換分により置換されている）である〕であ
り；またはＲ(２)およびＲ(３)が相互に独立して、フェ
ニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ナフチル、ビ
フェニリル、キノリニル、イソキノリニルまたはイミダ
ゾリル（キノリニル、イソキノリニルまたはイミダゾリ
ルは、ＣまたはＮを経て結合しておりそしてフェニル、
Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ナフチル、ビフェニ
リル、キノリニル、イソキノリニルおよびイミダゾリル
は置換されていないかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ
およびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３
個の置換分により置換されている）であり；またはＲ
(２)およびＲ(３)が相互に独立して、ＳＲ(１０)、−Ｏ
Ｒ(１０)または−ＣＲ(１０)Ｒ(１１)Ｒ(１２)〔式中、
Ｒ(１０)は、−ＣfＨ2f−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、イミダ
ゾリルまたはフェニル（芳香族系キノリニル、イソキノ
リニル、ピリジニル、イミダゾリルおよびフェニルは、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
トキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジ
メチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換
分により置換されておりそしてｆは０または１である）
でありそしてＲ(１１)およびＲ(１２)は、相互に独立し
て、Ｒ(１０)、水素または１、２、３または４個の炭素
原子を有するアルキルとして定義される〕であり；Ｒ
(４)およびＲ(５)が相互に独立して、水素、１、２また
は３個の炭素原子を有するアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ
Ｈ3または−ＣＦ3である請求項１記載の式Ｉの化合物ま
たはその薬理学的に許容し得る塩。 - 【請求項４】 式II 【化２】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)は上述した意義を有しそしてＬ
は求核的に容易に置換することのできる脱離基である）
の化合物をグアニジンと反応させることからなる請求項
１記載の化合物Ｉの製法。 - 【請求項５】 不整脈の治療用の医薬を製造するための
請求項１〜３の何れかの項記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項６】 心筋梗塞の治療または予防用の医薬を製
造するための請求項１〜３の何れかの項記載の化合物Ｉ
の使用。 - 【請求項７】 狭心症の治療または予防用の医薬を製造
するための請求項１〜３の何れかの項記載の化合物Ｉの
使用。 - 【請求項８】 心臓の虚血状態の治療または予防用の医
薬を製造するための請求項１〜３の何れかの項記載の化
合物Ｉの使用。 - 【請求項９】 末梢および中枢神経系の虚血状態および
卒中の治療または予防用の医薬を製造するための請求項
１〜３の何れかの項記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１０】 末梢器官および肢の虚血状態の治療ま
たは予防用の医薬を製造するための請求項１〜３の何れ
かの項記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１１】 ショック状態の治療用の医薬を製造す
るための請求項１〜３の何れかの項記載の化合物Ｉの使
用。 - 【請求項１２】 外科手術および器官移植中に使用され
る医薬を製造するための請求項１〜３の何れかの項記載
の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１３】 外科処置に対する移植組織の保存およ
び貯蔵用の医薬を製造するための請求項１〜３の何れか
の項記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１４】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
ある疾患の治療用の医薬を製造するための請求項１〜３
の何れかの項記載の化合物Ｉの使用、そしてそれ故に、
抗アテローム性動脈硬化症剤または後発糖尿病併発症、
癌疾患、線維症疾患、例えば肺線維症、肝線維症または
腎線維症または前立腺過形成に対する剤としての化合物
Ｉの使用。 - 【請求項１５】 Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害用および高血
圧および増殖疾患の診断用の科学道具を製造するための
請求項１〜３の何れかの項記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１６】 請求項１〜３の何れかの項記載の化合
物Ｉの活性な量を含有する医薬。
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