JP3924028B2 - 置換スルホンイミダミド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 - Google Patents
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Description
本発明は式I
【化6】
〔式中、3個の置換基R(1)、R(2)およびR(3)のうち少なくとも1個は未置換またはフェニル部分が1、2、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するアルキル、2、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するアルケニル、−(CH2)m−R(14)、F、Cl、Br、I、−C≡N、CF3、R(22)SO2−、R(23)R(24)N−CO−、R(25)−CO−、R(26)R(27)N−SO2−、−OR(35)、−SR(35)または−NR(35)R(36)からなる群より選択される1〜4個の基により置換されるベンゾイルグアニジン
【0002】
【化7】
であり;
mは0、1または2であり;
R(14)は未置換またはF、Cl、−CF3、メチル、メトキシおよび−NR(15)R(16)からなる群より選択される1〜3個の置換基により置換される−(C3〜C8)−シクロアルキルまたはフェニルであり;
R(15)およびR(16)は互いに独立して水素または−CH3であり;
R(22)、R(23)、R(25)およびR(26)は互いに独立して1、2、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するアルキル、2、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するアルケニル、(CH2)nR(29)または−CF3であり;
nは0、1、2、3または4であり;
R(29)は未置換またはF、Cl、−CF3、メチル、メトキシおよび−NR(30)R(31)からなる群より選択される1〜3個の置換基により置換される−(C3〜C7)−シクロアルキルまたはフェニルであり;
R(30)およびR(31)は水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(23)、R(25)およびR(26)は水素であり;
R(24)およびR(27)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(23)およびR(24)、そしてR(26)およびR(27)は一緒になって5または6個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は酸素、−S−、−NH−、−NCH3または−N−ベンジルにより置換することができ;
R(35)およびR(36)は互いに独立して水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(35)およびR(36)は一緒になって4〜7個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は酸素、−S−、−NH−、−NCH3または−N−ベンジルにより置換することができ;あるいは
R(35)は未置換またはF、Cl、−CF3、メチル、メトキシ、SO2R(5)、SO2NR(6)R(7)および−NR(32)R(33)からなる群より選択される1〜3個の置換基により置換されるフェニルであり;
R(5)は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(6)およびR(7)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(32)およびR(33)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(35)は未置換またはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換されるC1〜C9−ヘテロアリールであり;そして
他の置換基R(1)、R(2)およびR(3)はそれぞれの場合において互いに独立して1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルキル、(CH2)pR(10)であり;
pは0、1、2、3または4であり;
R(10)は未置換またはF、Cl、−CF3、メチル、メトキシ、−SO2NR(17)R(8)および−SO2R(9)からなる群より選択される1〜3個の置換基により置換されるフェニルであり;
R(17)およびR(8)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(9)は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
他の基R(1)およびR(3)はそれぞれの場合において水素であり、
R(4)は水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルである〕のスルホンイミダミドおよびそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
好ましい式Iの化合物は、置換基R(1)、R(2)およびR(3)のうち1個は未置換またはフェニル部分が1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルケニル、−(CH2)m−R(14)、F、Cl、CF3、R(22)SO2−、R(23)R(24)N−CO−、R(25)−CO−、R(26)R(27)N−SO2−、−OR(35)、−SR(35)および−NR(35)R(36)からなる群より選択される1〜3個の置換基により置換されるベンゾイルグアニジン
【0003】
【化8】
であり;
R(22)およびR(25)は互いに独立してメチルまたは−CF3であり;
R(23)、R(24)、R(26)およびR(27)は互いに独立して水素またはメチルであり;
mは0、1または2であり;
R(14)は未置換またはF、Cl、−CF3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される1〜2個の置換基により置換される−(C3〜C6)−シクロアルキルまたはフェニルであり;
R(35)およびR(36)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(35)およびR(36)は一緒になって4〜6個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は酸素、−S−、−NH−または−NCH3により置換することができ;あるいは
R(35)は未置換またはF、Cl、−CF3、メチル、メトキシ、SO2R(5)およびSO2NR(6)R(7)からなる群より選択される1〜2個の置換基により置換されるフェニルであり;
R(5)は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(6)およびR(7)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり;あるいは
R(35)は未置換またはF、Cl、CF3、CH3およびメトキシからなる群より選択される1〜2個の置換基により置換されるC1〜C9−ヘテロアリールであり;そして
他の置換基R(1)、R(2)およびR(3)はそれぞれの場合において互いに独立して1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルまたは(CH2)pR(10)であり;
pは0、1または2であり;
R(10)は未置換またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシ、−SO2NR(17)R(8)および−SO2R(9)からなる群より選択される1〜2個の置換基により置換されるフェニルであり;
R(17)およびR(8)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり;
R(9)はメチルまたはエチルであり;あるいは
他の基R(1)およびR(3)はそれぞれの場合において水素であり、
R(4)は水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルである化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【0004】
特に好ましい式Iの化合物は、置換基R(1)、R(2)およびR(3)のうち1個は未置換またはフェニル部分が1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、R(14)、F、Cl、CF3、R(22)SO2−、R(23)R(24)N−CO−、R(25)−CO−、R(26)R(27)N−SO2−、−OR(35)、−SR(35)および−NR(35)R(36)からなる群より選択される1〜2個の置換基により置換されるベンゾイルグアニジン
【0005】
【化9】
であり;
R(22)およびR(25)は互いに独立してメチルまたはCF3であり;
R(23)、R(24)、R(26)およびR(27)は互いに独立して水素またはメチルであり;
R(14)は未置換またはF、Cl、−CF3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される−(C3〜C6)−シクロアルキルまたはフェニルであり;
R(35)およびR(36)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(35)は未置換またはF、Cl、−CF3、メチル、メトキシ、SO2CH3およびSO2NR(6)R(7)からなる群より選択される1個の置換基により置換されるフェニルであり;
R(6)およびR(7)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり;あるいは
R(35)は未置換またはF、Cl、CF3、CH3およびメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換されるC1〜C9−ヘテロアリールであり;そして
他の置換基R(1)、R(2)およびR(3)はそれぞれの場合において互いに独立して1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または未置換もしくはF、Cl、CF3、メチル、メトキシ、−SO2NR(17)R(8)および−SO2CH3からなる群より選択される1個の置換基により置換されるフェニルであり;
R(17)およびR(8)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり;あるいは
R(1)は水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(3)は水素であり;
R(4)は水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルである化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【0006】
表示したアルキル基は直鎖状または分枝状である。
(C1〜C9)−ヘテロアリールは1個以上のCH基がNにより置換され、そして/または少なくとも2個の隣接するCH基が(5員の芳香環の生成を伴なって)S、NHまたはOにより置換されるフェニルまたはナフチルから誘導される基を意味する。さらに、二環式基(例えばインドリジニル)の縮合部位の一方または両方の原子もまたN原子でありうる。
【0007】
ヘテロアリールは特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルである。
【0008】
置換基R(1)〜R(4)のうち1つが1個以上の不斉中心を有する場合、これらは互いに独立してSまたはR配置で存在しうる。本化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはその混合物として存在しうる。
表示したアルキル基は直鎖状または分枝状である。
【0009】
本発明はさらに、式II
HS−R(2)′ (II)
(式中、R(2)′は場合により適当に保護された基R(2)である)の化合物を一般に知られている方法により現場で製造されたモノクロロ−またはモノブロモアミンと反応させることからなる化合物Iの製造法に関する。この反応は室温〜使用する溶媒の沸点の温度、好ましくは0℃〜40℃においてCH2Cl2、CHCl3またはCCl4のような不活性溶媒中で行われる。ある場合には、ハロアミンに基づくアミンまたは水もまた溶媒として使用することができる。式III
【0010】
【化10】
(式中、R(1)′、R(2)′、R(3)′およびR(4)′は場合により適当に保護された、または一時的な基R(1)、R(2)、R(3)およびR(4)である)のスルホンイミダミドが得られる。次に、基R(3)の導入は式IIIのスルホンイミダミドと類似のスルホンアミドに関して一般に知られている芳香族求核置換により行うことができる。
【0011】
安息香酸官能基は一般に知られている方法で化合物IV
【化11】
(式中、置換基R(1)″、R(2)″またはR(3)″の少なくとも1個はR(1)、R(2)およびR(3)のように定義されるが、グアニジン基の代わりに容易に除去できる脱離基Lを有する)の容易に求核的に除去できる脱離基Lをグアニジンと置換することによりグアニル化される。
【0012】
フェニル部分が硫黄、酸素または窒素求核種により置換された安息香酸誘導体の導入は文献から知られている芳香族求核置換の方法により行われる。この置換に適していることがわかっている安息香酸誘導体の脱離基はハロゲン化物およびトリフルオロメタンスルホネートである。反応は有利に0℃から溶媒の沸点までの、好ましくは80℃から溶媒の沸点までの温度においてDMFまたはTMUのような双極性非プロトン溶媒中で行われる。使用される酸スカベンジャーは有利には高い塩基性および低い求核性のアニオンとのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばK2CO3またはCs2CO3である。
【0013】
還元体として機能しうるR(1)〜R(4)基の官能基は有利にはスルホンイミダミド基の導入後に合成される。スルホンイミダミド官能基の製造中における保護基の必要性は反応のタイプから生じる。この場合、反応は強酸化体を使用する酸化である。窒素を含有するヘテロ芳香族炭化水素、例えばピリジニル基は相当するN−オキシドの形態で保護することができる。
ヘテロアリール置換基の窒素の酸化は一般に知られている方法を使用して安息香酸エステルのような適当な中間体化合物において行われる。例えば、−30℃〜溶媒の沸点の温度における塩化メチレンのような不活性溶媒中のm−クロロ過安息香酸が適当である。例えばピリジンN−オキシドのようなヘテロアリールN−オキシドの還元法もまた一般に知られている。例えば、トリフェニルホスフィンまたは亜リン酸トリメチルとの反応が適当である。(C. Kaneko, A. Yamamoto, M. GomiのHeterocycles 12, 227(1979年))。
【0014】
アルキルまたはアリール置換基はアリールハロゲン化物と例えば有機亜鉛化合物、有機スズ化合物、有機ボロン酸または有機ボランとのパラジウムが介在する架橋に関して文献から知られている方法により導入される。
一般に、スルホンイミダミドIは弱塩基であり、酸と結合して塩を生成することができる。可能な酸付加塩はすべての薬理学的に許容しうる酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩である。
【0015】
米国特許5 091 394(HOE 89/F 288)および欧州特許公報0556 674(HOE 92/F 034)はベンゾイルグアニジンを開示しているが、その置換基は本発明で定義された意味を持たない。ベンゼンスルホンイミダミド誘導体は記載されていない。さらに、これらの知られているベンゾイルグアニジンの水溶性は遺憾な点が少しある。
【0016】
それらの薬理学的特性のため、本化合物は梗塞の予防および治療、並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈剤として著しく適しており、また虚血により誘導される損傷の形成、特に虚血により誘導される心臓性不整脈の発生における病態生理学的過程を予防的に阻害し、または大きく縮少する。病理学的な低酸素および虚血状態に対して保護作用を有するため、本発明の式Iの化合物は細胞のNa+/H+交換機構の阻害の結果、虚血により生じるすべての急性または慢性損傷、あるいはそれにより一次的にまたは二次的に誘導される病気を治療するための薬剤として使用されうる。これは外科的介在、例えば臓器移植におけるそれらの薬剤としての使用に関係があり、本化合物は切除前および切除中のドナーの臓器を保護するために、そして例えば生理学的浴液での処理またはその保存中、さらに被移植者の体への移植中の切除した臓器を保護するために使用することができる。本化合物はまた、例えば心臓や末梢血管における血管形成外科手術を行う時に保護作用を示す有用な薬剤である。虚血により誘導される損傷に対して保護作用を有するため、本化合物はまた神経系、特にCNSの虚血を治療するための薬剤として適しており、それらは例えば卒中または脳浮腫の治療に適している。その上、本発明の式Iの化合物はまた例えばアレルギー性、心原性、循環血液量減少性および細菌性ショックのようなショック状態の治療に適している。
【0017】
さらに、本発明の式Iの化合物は細胞増殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管の平滑筋細胞の増殖において強力な阻害作用を示す。したがって、式Iの化合物は細胞増殖が一次的または二次的原因である病気のための有用な治療剤として適しており、そのため抗アテローム性動脈硬化症剤;糖尿病性後期合併症、ガン疾患、肺線維症、肝臓の線維症または腎臓の線維症のような線維形成疾患、臓器の肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大に対する薬剤として使用することができる。
本発明の化合物は多くの疾患(本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など)、さらに容易に測定可能な細胞、例えば赤血球、血小板または白血球において増加する細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体(Na+/H+交換体)の有効な阻害剤である。したがって、本発明の化合物は例えば特定の形態の高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などの測定および判別のための診断剤としての使用において、簡単ですぐれた科学手段として適している。さらに、式Iの化合物は高血圧、例えば本態性高血圧の発生を予防するための予防療法に適している。
【0018】
殆どの既知化合物と比較して、本発明の化合物は有意に改善された水溶性を有する。したがって、これらは静脈内投与に非常によく適している。
容易に水に溶解しうる既知化合物と比較して、本発明の化合物はすぐれた生物学的利用可能性および薬物動態を示す。
化合物Iを含有する薬剤は経口的に、非経口的に、静脈内的に、経腸的に、または吸入により投与することができ、好ましい投与経路は疾患の特定の臨床像に依存する。化合物Iは例えば獣医学および人間学において単独でまたは薬用補助剤と一緒に使用することができる。
当業者は専門的知識に基づいて、所望の製剤に適している補助剤をよく知っている。溶媒、ゲル化剤、座剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物用賦形剤だけでなく、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することもできる。
【0019】
経口投与用形態の場合、活性化合物をこの用途に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、慣用の方法により適当な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性または油性の液剤とする。使用される不活性賦形剤は例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチである。この場合、製造は乾いたまたは湿った顆粒として行うことができる。適当な油性の賦形剤または溶媒は例えば植物油または動物油、例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【0020】
皮下または静脈内投与の場合、活性化合物を所望によりこの用途で慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に液剤、懸濁剤または乳剤とする。可能な溶媒は例えば水、生理的食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにグルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液、あるいは上記の種々の溶媒の混合物である。
エアゾル剤または噴霧剤の形態で投与するのに適した製剤は例えば薬学的に許容しうる溶媒、特にエタノール、水またはこのような溶媒の混合物中における式Iの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。必要に応じて、製剤はさらに他の薬用補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定剤および噴射剤を含有することができる。このような製剤は慣用的に活性化合物を約0.1〜10、特に約0.3〜3重量%の濃度で含有する。
【0021】
式Iの活性化合物の投与量および投与回数は使用する化合物の効能および作用時間、さらに治療する病気の性質および深刻さ、治療する哺乳動物の性別、年令、体重および個々の反応性に依存する。
体重が約75kgの患者の場合、式Iの化合物の1日量は平均して少なくとも0.001mg/kg体重、好ましくは少なくとも0.01mg/kg体重、多くて10mg/kg体重まで、好ましくは多くて1mg/kg体重までである。急性エピソードの病気の場合、例えば心筋梗塞の直後、高めの投与量、特により多くの投与回数が必要であり、例えば1日あたり4回まで投与する。特に静脈内投与する場合、例えば集中治療病棟の梗塞患者には、1日あたり100mgまで投与する必要がある。
【0022】
略語表:
AIBN α,α−アゾビスイソブチロニトリル
Bn ベンジル
ブライン 飽和NaCl水溶液
CH2Cl2 ジクロロメタン
DCl 脱着化学イオン化
DIP ジイソプロピルエーテル
DMA ジメチルアセトアミド
DME ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル(EtOAc)
EI 電子衝撃
eq 当量
ES エレクトロスプレーイオン化
Et エチル
FAB 高速原子衝撃
HEP n−ヘプタン
HOAc 酢酸
Me メチル
MeOH メタノール
mp 融点
MTB メチル第3ブチルエーテル
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMP N−メチルピロリドン
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
TMU N,N,N′,N′−テトラメチル尿素
Tol トルエン
CNS 中枢神経系
【0023】
【実施例】
実験部分
ベンゾイルグアニジン(I)の製造の一般手順
変法A:安息香酸(II,L=OH)から
0.01Mの式IIの安息香酸誘導体を60mlの無水THFに溶解または懸濁し、1.78g(0.011M)のカルボニルジイミダゾールで処理した。室温で2時間撹拌した後、2.95g(0.05M)のグアニジンを反応溶液に入れた。一晩撹拌した後、THFを減圧下(回転蒸発器)で留去し、残留物を水で処理し、混合物を2N HClでpH6〜7に調整し、そして相当するベンゾイルグアニジン(式I)を濾過した。このようにして得たベンゾイルグアニジンは水性、メタノール性またはエーテル性塩酸、あるいは他の薬理学的に許容しうる塩で処理することにより相当する塩に変換することができる。
【0024】
ベンゾイルグアニジン(I)の製造の一般手順
変法B:アルキルベンゾエート(II,L=O−アルキル)から
5ミリモルの式IIのアルキルベンゾエートおよび25ミリモルのグアニジン(遊離塩基)を15mlのイソプロパノールに溶解し、または15mlのTHFに懸濁し、変換が完了するまで(薄層チェック)還流下で沸騰させた(典型的な反応時間:2〜5時間)。溶媒を減圧下(回転蒸発器)で留去し、残留物を300mlのEAに取り、溶液をそれぞれ50mlのNaHCO3溶液を使用して3回洗浄した。それをNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で留去し、残留物を適当な溶離剤(例えばEA/MeOH 5:1)を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。
(塩の生成に関しては変法Aを参照)
【0025】
〔実施例1〕
4−(4−フルオロベンゼン−N,N′−ジエチルスルフイミダモイル)−3−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン二塩酸塩
【化12】
【0026】
a.4−フルオロベンゼンスルホン酸N,N′−ジエチルイミダミド
146mlの70%エチルアミン水溶液を−30℃で30.8mlの臭素を用いて処理した。混合物を−5℃まで加温し、19.2mlの4−フルオロチオフェノールを滴加し、次に混合物を室温で5時間撹拌した。反応溶液を最初に100mlの飽和Na2SO3水溶液で、次に200mlの飽和Na2CO3水溶液で処理し、それぞれ200mlのEAで5回抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、残留物をEA/Tol/MeOH=5:5:2を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。1.8gの無色の油状物を得た。
Rf(EA/Tol/MeOH 5:5:2)=0.68
MS(ES):231(M+H)+
【0027】
b.5−カルボキシ−2−フルオロベンゼンスルフィン酸
15.6g(0.124モル)の亜硫酸ナトリウムを70℃で120mlの水に溶解した。温度を維持しながら、23.8g(0.1モル)の4−フルオロ−3−クロロスルホニル安息香酸および10NのNaOHをpHが9〜10を保つように同時に少しずつ加えた(発熱反応)。混合物を70℃でさらに3時間撹拌し、活性炭と一緒にさらに15分間撹拌し、濾過した。濾液を外部冷却しながら濃塩酸でpH0〜1に調整し、結晶性5−カルボキシ−2−フルオロベンゼンスルフィン酸を濾過した。無色の結晶。融点167〜170℃。
c.5−カルボキシ−2−フルオロベンゼンスルフィン酸二ナトリウム
17.2g(0.084モル)の5−カルボキシ−2−フルオロベンゼンスルフィン酸を150mlのメタノールおよび30mlの水の混合物中における6.72g(0.168モル)のNaOHの撹拌溶液に加え、懸濁物質を濾過した後、溶媒を留去し、残留物をアセトンで結晶化することにより得た。無色の結晶性物質。融点>320℃。
【0028】
d.メチル4−フルオロ−3−メチルスルホニルベンゾエート
30g(0.21モル)の沃化メチルを80mlの乾燥DMF中における15g(0.06モル)の5−カルボキシ−2−フルオロベンゼンスルフィン酸二ナトリウムの懸濁液に加え、混合物を60℃で6時間撹拌し、溶媒を留去し、残留物を水で処理した。混合物を氷冷しながら30分間撹拌し、沈澱物を濾過した。無色の結晶性物質。融点102〜105℃。
e.メチル4−(4−フルオロベンゼン−N,N′−ジエチルスルフイミダモイル)−3−メチルスルホニルベンゾエート
461mgの4−フルオロベンゼンスルホン酸N,N′−ジエチルイミダミドおよび464mgのメチル4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾエートを10mlのNMPに溶解し、2.0gのCs2CO3を加え、混合物を100℃で3時間撹拌した。冷却後、反応混合物を300mlのEAで希釈し、それぞれ100mlの水で3回洗浄した。それをNa2SO4上で乾燥し、残留物をDIPを使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。440mgの無色の油状物を得た。
Rf(DIP)=0.27
MS(FAB):443(M+H)+
【0029】
f.4−(4−フルオロベンゼン−N,N′−ジエチルスルフイミダモイル)−3−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン二塩酸塩
180mgのメチル4−(4−フルオロベンゼン−N,N′−ジエチルイミダモイル)−3−メチルスルホニルベンゾエートをベンゾイルグアニジンの製造の一般手順、変法Bに従って反応させた。140mgの無色の油状物を得、それをHCl水溶液を使用して二塩酸塩に変換した。融点(二塩酸塩)=193℃(分解)。
Rf(EA)=0.31
MS(ES):470(M+H)+
実施例1と同様にしてメチル4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾエートから実施例2の表題化合物を製造した。
【0030】
〔実施例2〕
4−(4−フルオロベンゼン−N,N′−ジエチルスルフイミダモイル)−3−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン二塩酸塩
【化13】
一定の融点を持たない無定形固体。
Rf(EA)=0.51
MS(ES):460(M+H)+
【0031】
a.メチル4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾエート
5gの4−フルオロ−3−トリフルオロメチル安息香酸および9mlのSOCl2を60℃において50mlのMeOH中で8時間撹拌した。次に揮発性成分を真空下で除去し、5.1gの無色の油状物を得、それをさらに精製することなく使用した。
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.74
MS(DCI):223(M+H)+
【0032】
〔実施例3〕
3−メチルスルホニル−4−(4−フルオロベンゼンスルフイミダモイル)ベンゾイルグアニジン
【化14】
a) 4−フルオロベンゼンスルホン酸N,N′−ビス−t−ブチルイミダミド100mlのt−ブチルアミンおよび30mlの水を−30℃に冷却し、この温度で6.2mlの臭素を滴加した。混合物をこの温度で30分間撹拌した。次に、それを−5℃まで加温し、4.6gの4−フルオロチオフェノールを滴加した。混合物を室温まで加温し、この温度で10時間撹拌した。反応混合物を200mlの飽和Na2SO3水溶液中で撹拌し、200mlの飽和Na2CO3水溶液を加え、混合物を30分間撹拌した。それをそれぞれ150mlのEAを使用して4回抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物を200mlの1N HCl水溶液に取り、溶液を1時間撹拌し、それをNa2CO3でpH=9に調整し、それぞれ150mlのEAを使用して3回抽出した。それをNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物をEA/HEP=1:2を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。3.2gの無色の油状物を得た。
Rf(DIP)=0.40
MS(ES):287(M+H)+
【0033】
b) 4−フルオロベンゼンスルホンイミダミド
3.1gの4−フルオロベンゼンスルホン酸N,N′−ビス−t−ブチルイミダミドを氷酢酸中の33%HBr溶液(55ml)に溶解し、溶液を室温で10時間撹拌した。反応混合物を400mlの飽和Na2CO3水溶液中でゆっくりと撹拌し、150mlのEAを使用して4回抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。MTBを使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して1.4gの無色の結晶を得た。融点111℃。
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.44
MS(ES):175(M+H)+
【0034】
c) メチル3−メチルスルホニル−4−(4−フルオロベンゼンスルフイミダモイル)ベンゾエート
350mgの4−フルオロベンゼンスルホンイミダミド、460mgのメチル4−フルオロ−3−メチルスルホニルベンゾエートおよび1.96gのCs2CO3を10mlのNMPに溶解し、溶液を100℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を100mlの飽和NaHCO3水溶液中で撹拌し、それぞれ100mlのEAで3回抽出し、有機相をそれぞれ50mlの水で3回洗浄した。それをNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。MTBを使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して130mgの無色の油状物を得た。
Rf(MTB)=0.58
MS(ES):387(M+H)+
【0035】
d) 3−メチルスルホニル−4−(4−フルオロベンゼンスルフイミダモイル)ベンゾイルグアニジン
ベンゾイルグアニジンの製造の一般手順、変法Bに従って、1mlのイソプロパノール中における90mgのグアニジンを使用して120mgのメチル3−メチルスルホニル−4−(4−フルオロベンゼンスルフイミダモイル)ベンゾエートをグアニル化した。還流下で反応を3時間行った。EA/MeOH=5:1を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して70mgの無色の油状物を得た。二塩酸塩の融点:240℃。
Rf(EA/MeOH 5:1)=0.14
MS(ES):414(M+H)+
【0036】
〔実施例4〕
2−イソプロピル−5−グアニジノカルボニルベンゼンスルホン酸N,N′−ジメチルイミダミド
【化15】
a) 2−イソプロピルベンゼンスルホン酸N,N′−ジメチルイミダミド
110mlの40%メチルアミン水溶液を−30℃で5.7mlの臭素を用いて処理した。混合物をこの温度で30分間撹拌し、それを−5℃まで加温し、5.0mlの2−イソプロピルチオフェノールを滴加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、それを200mlの飽和Na2SO3水溶液中で撹拌した。200mlの飽和Na2SO3水溶液を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次に、それをそれぞれ150mlのEAを用いて3回抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。EAを使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して2.8gの無色の固体を得た。融点84〜85℃。
Rf(EA)=0.48
MS(ES):227(M+H)+
【0037】
b) 2−イソプロピル−5−ヨードベンゼンスルホン酸N,N′−ジメチルイミダミド
2.7gの2−イソプロピルベンゼンスルホン酸N,N′−ジメチルイミダミドを10mlのCF3SO3Hに溶解し、2.7gのN−ヨードスクシンイミドを加え、溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を150mlの飽和NaHCO3水溶液および150mlの飽和Na2CO3水溶液の混合物にゆっくりと滴加した。それをそれぞれ150mlのEAを用いて3回抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。MTBを使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して3.6gの無色の油状物を得た。
Rf(MTB)=0.51
MS(ES):353(M+H)+
【0038】
c) 2−イソプロピル−5−n−ブトキシカルボニルベンゼンスルホン酸N,N′−ジメチルイミダミド
3.6gの2−イソプロピル−5−ヨードベンゼンスルホン酸N,N′−ジメチルイミダミド、37.6mgの酢酸Pd(II)、69.2mgの1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンおよび5.1mlのトリ−n−ブチルアミンを11mlのn−ブタノールおよび22mlのDMFに溶解し、溶液を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を250mlの飽和NaHCO3水溶液に取り、100mlの水を加え、混合物をそれぞれ150mlのEAを用いて3回抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。EA/HEP=1:1を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して340mgの無色の油状物を得た。
Rf(EA/HEP 1:1)=0.21
MS(ES):327(M+H)+
【0039】
d) 2−イソプロピル−5−グアニジノカルボニルベンゼンスルホン酸N,N′−ジメチルイミダミド
177mgのグアニジン塩酸塩を2.5mlのDMFに溶解し、2.5mlのDMF中における190mgのカリウムt−ブトキシドの溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、5mlのDMF中における110mgの2−イソプロピル−5−n−ブトキシカルボニルベンゼンスルホン酸N,N′−ジメチルイミダミドの溶液を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、100mlの飽和NaHCO3水溶液中で撹拌し、それぞれ100mlのEAを用いて3回抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。EA/MeOH=1:8を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して32mgの白色の固体を得た。融点148℃(分解)。
Rf(EA/MeOH 1:8)=0.21
MS(ES):312(M+H)+
【0040】
〔薬理試験データ〕
ウサギの赤血球のNa+/H+交換体の阻害
ニュージーランド産のシロウサギ(Ivanovas)に2%のコレステロールを含む標準食を6週間与えてNa+/H+交換を活性化し、Na+/H+交換による赤血球へのNa+の流入量を炎光分析で測定できるようにした。血液を耳の動脈から採取し、25IUのカリウムヘパリンを使用して非凝固性にした。各試料の一部を遠心分離によるヘマトクリットの二重反復測定に使用した。それぞれ100μlのアリコートを使用して赤血球のNa+出発含量を測定した。
【0041】
アミロライド感受性ナトリウム流入量を測定するために、それぞれ100μlの血液試料をそれぞれ5mlの高浸透性塩−スクロース培地(140ミリモル/リットルのNaCl、3ミリモル/リットルのKCl、150ミリモル/リットルのスクロース、0.1ミリモル/リットルのウアバイン、20ミリモル/リットルのトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン)中、pH7.4および37℃でインキュベートした。次に、赤血球を氷冷MgCl2ウアバイン溶液(112ミリモル/リットルのMgCl2、0.1ミリモル/リットルのウアバイン)で3回洗浄し、2.0mlの蒸留水で溶血させた。細胞内ナトリウム含量を炎光分析により測定した。
【0042】
正味のNa+流入量をナトリウム出発含量とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との差から計算した。アミロライドで阻害可能なナトリウム流入量は3×10-4モル/リットルのアミロライドを用いた場合と用いない場合のインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量の差から得た。この手順を本発明の化合物の場合にも使用した。
【0043】
結果
Na+/H+交換体の阻害
Claims (7)
- 式I
R(22)は1、2、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するアルキルであり;そして
他の置換基R(1)、R(2)およびR(3)はそれぞれの場合において互いに独立して1、2、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するアルキルまたはFにより置換されるフェニルであり;あるいは
他の基R(1)およびR(3)はそれぞれの場合において水素であり、
R(4)は水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルである〕
のスルホンイミダミドまたはその薬学的に許容しうる塩。 - 置換基R(1)、R(2)およびR(3)のうち1個は未置換またはフェニル部分が1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CF3またはR(22)SO2−からなる群より選択される1個の置換基により置換されるベンゾイルグアニジン
R(22)はメチルであり;そして
他の置換基R(1)、R(2)およびR(3)はそれぞれの場合において互いに独立して1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルまたはFにより置換されるフェニルであり;あるいは
他の基R(1)およびR(3)はそれぞれの場合において水素であり、
R(4)は水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルである請求項1記載の式Iの化合物。 - 置換基R(1)、R(2)およびR(3)のうち1個は未置換またはフェニル部分が1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CF3またはR(22)SO2−からなる群より選択される1個の置換基により置換されるベンゾイルグアニジン
R(22)はメチルであり;そして
他の置換基R(1)、R(2)およびR(3)はそれぞれの場合において互いに独立して1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはFにより置換されるフェニルであり;あるいは
R(1)は水素であり;
R(3)は水素であり;
R(4)は水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルである請求項1記載の式Iの化合物。 - 不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓の虚血症状、末梢および中枢神経系の虚血症状並びに卒中、末梢器官および四肢の虚血症状、ショック状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性後期合併症、ガン疾患、線維形成疾患または前立腺過形成の治療または予防のための薬剤;外科手術および臓器移植に使用される薬剤;または外科的に処置される移植組織の保存および貯蔵のための薬剤の製造における請求項1記載の化合物Iの使用。
- Na+/H+交換体の阻害剤、並びに高血圧および増殖性疾患の診断剤の製造における請求項1記載の化合物Iの使用。
- 有効量の、請求項1〜3の何れか一項に記載の式Iの化合物を含有する医薬。
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