JP4171078B2 - 置換されたn−ヘテロアロイルグアニジン、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 - Google Patents
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本発明は、式I
【化9】
〔式中、HAはSOm、OまたはNR(5)であり、
mは0、1または2であり、
R(5)は水素、(C1〜C8)−アルキルまたは−CamH2amR(81)であり、
amは0、1または2であり、
R(81)は(C3〜C8)−シクロアルキル、または未置換の、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(82)R(83)から選択される1〜3個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてR(82)およびR(83)はHまたはCH3であり、または
R(81)はCまたはNを介して結合され、そして未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される1〜3個の置換基により置換される(C1〜C9)−ヘテロアリールであり、
2つの置換基R(1)およびR(2)の一方は−CO−N=C(NH2)2であり、
他方は水素、F、Cl、Br、I、(C1〜C3)−アルキル、−OR(6)、CrF2r+1、−CO−N=C(NH2)2または−NR(6)R(7)であり、
R(6)およびR(7)は独立して水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
rは1、2、3または4であり、
【0002】
R(3)およびR(4)は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I、−C≡N、X−(CH2)p−(Cq−F2q+1)、R(8)−SObm、R(9)R(10)N−CO、R(11)−CO−またはR(12)R(13)N−SO2−であり、ここで
ペルフルオロアルキル基は直鎖状または分枝状であり、Xは酸素、SまたはNR(14)であり、
R(14)はHまたは(C1〜C3)−アルキルであり、
bmは0、1または2であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2、3、4、5または6であり、
R(8)、R(9)、R(11)およびR(12)は独立して(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C6)−アルケニル、−CnH2n−R(15)またはCF3であり、
nは0、1、2、3または4であり、
【0003】
R(15)は(C3〜C7)−シクロアルキル、または未置換のまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(16)R(17)から選択される1〜3個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてR(16)およびR(17)はHまたは(C1〜C4)−アルキルであり、ここで
R(9)、R(11)およびR(12)もまたHであり、
R(10)およびR(13)は独立してHまたは(C1〜C4)−アルキルであり、
R(9)およびR(10)、さらにR(12)およびR(13)は一緒になって4または5個のメチレン基(そのうち1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されうる)となることができ、または
R(3)およびR(4)は互いに独立して(C1〜C8)−アルキルまたは−CalH2alR(18)であり、
alは0、1または2であり、
R(18)は(C3〜C8)−シクロアルキル、または未置換のまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(19)R(20)から選択される1〜3個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてR(19)およびR(20)はHまたはCH3であり、または
R(3)およびR(4)は互いに独立してCまたはNを介して結合され、そして未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される1〜3個の置換基により置換される(C1〜C9)−ヘテロアリールであり、または
【0004】
R(3)およびR(4)は互いに独立して
【化10】
であり、
Yは酸素、−S−または−NR(22)−であり、
h、adおよびahは独立して0または1であり、
i、j、k、ae、af、ag、ao、apおよびakは独立して0、1、2、3または4であるが、
それぞれh、iおよびkは同時に0ではなく、ad、aeおよびagは同時に0ではなく、ah、aoおよびakは同時に0ではなく、そして
【0005】
R(23)、R(24)、R(25)およびR(22)は独立して水素または(C1〜C3)−アルキルであり、または
R(3)およびR(4)は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I、CN、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニルまたは−CgH2gR(26)であり、
gは0、1、2、3または4であり、
R(26)は(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで
芳香族基は未置換のまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(27)R(28)から選択される1〜3個の置換基により置換され、そしてR(27)およびR(28)はH、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、または
R(3)およびR(4)は互いに独立してSR(29)、−OR(30)、−NR(31)R(32)または−CR(33)R(34)R(35)であり、
R(29)、R(30)、R(31)およびR(33)は独立して未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される1〜3個の置換基により置換される−CaH2a−(C1〜C9)−ヘテロアリールであり、
aは0、1または2であり、
R(32)、R(34)およびR(35)は互いに独立してR(29)と同様に定義されるか、または水素、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−パーフルオロアルキルであり、または
【0006】
R(3)およびR(4)は互いに独立して
【化11】
であり、
R(96)、R(97)およびR(98)は独立してCまたはNを介して結合され、そして未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはベンジルから選択される1〜3個の置換基により置換される(C1〜C9)−ヘテロアリールであり、
Wは酸素、SまたはNR(36)−であり、
R(36)はHまたは(C1〜C4)−アルキルであり、または
R(3)およびR(4)は互いに独立してR(37)−SOcmまたはR(38)R(39)N−SO2−であり、
cmは1または2であり、
R(37)は(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニルまたは−CsH2s−R(40)であり、
sは0、1、2、3または4であり、
R(40)は(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで
芳香族基は未置換のまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(41)R(42)から選択される1〜3個の置換基により置換され、そしてR(41)およびR(42)はH、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(38)はH、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニルまたは−CwH2w−R(43)であり、
wは0、1、2、3または4であり、
R(43)は(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで
芳香族基は未置換のまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(44)R(45)から選択される1〜3個の置換基により置換され、そしてR(44)およびR(45)はH、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(39)はH、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(38)およびR(39)は一緒になって4または5個のメチレン基(そのうち1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されうる)となることができ、または
【0007】
R(3)およびR(4)は互いに独立してR(46)X(1)−であり、
X(1)は酸素、S、NR(47)、(D=O)A−またはNR(48)C=MN(*)R(49)−であり、
Mは酸素またはSであり、
Aは酸素またはNR(50)であり、
DはCまたはSOであり、
R(46)は(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−アルケニル、(CH2)bCdF2d+1または−CxH2x−R(51)であり、
bは0または1であり、
dは1、2、3、4、5、6または7であり、
xは0、1、2、3または4であり、
R(51)は(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリル、ナフチルであり、ここで
芳香族基は未置換のまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(52)R(53)から選択される1〜3個の置換基により置換され、そしてR(52)およびR(53)はH、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(47)、R(48)およびR(50)は独立して水素、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(49)はR(46)と同様に定義され、
R(46)およびR(47)、さらにR(46)およびR(48)は一緒になって4または5個のメチレン基(そのうち1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されうる)となることができ、
AおよびN(*)はベンゾイルグアニジン親物質のフェニル核に結合され;または
【0008】
R(3)およびR(4)は互いに独立して−SR(64)、−OR(65)、−NHR(66)、−NR(67)R(68)、−CHR(69)R(70)、
【化12】
であり、
R(64)、R(65)、R(66)、R(67)およびR(69)は同一または異なって−(CH2)y−(CHOH)z−(CH2)aa−(CH2OH)t−R(71)または−(CH2)ab−O−(CH2−CH2O)ac−R(72)であり、
R(71)およびR(72)は水素またはメチルであり、
uは1、2、3または4であり、
vは0、1、2、3または4であり、
y、zおよびaaは同一または異なって0、1、2、3または4であり、
tは1、2、3または4であり、
R(68)、R(70)、R(54)およびR(55)は同一または異なって水素または(C1〜C6)−アルキルであり、または
R(69)およびR(70)はそれぞれ、そしてR(54)およびR(55)はそれらを有する炭素原子と一緒になって(C3〜C8)−シクロアルキルであり、
R(63)はH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキルまたは−CeH2e−R(73)(ここでeは0、1、2、3または4である)であり、
R(56)、R(57)およびR(73)は独立して未置換のまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(74)R(75)から選択される1〜3個の置換基により置換されるフェニルであり、
そしてR(74)およびR(75)はHまたは(C1〜C4)−アルキルであり、または
R(56)、R(57)およびR(73)は独立して未置換のまたはフェニルと同様に置換される(C1〜C9)−ヘテロアリールであり、
R(58)、R(59)、R(60)、R(61)およびR(62)は水素またはメチルであり、または
R(3)およびR(4)は互いに独立してR(76)−NH−SO2−であり、
R(76)はR(77)R(78)N−(C=Y′)−であり、
Y′は酸素、SまたはN−R(79)であり、
【0009】
R(77)およびR(78)は同一または異なってH、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C6)−アルケニルまたは−CfH2f−R(80)(ここでfは0、1、2、3または4である)であり、
R(80)は(C5〜C7)−シクロアルキル、または未置換のまたはF、Cl、CF3、メトキシまたは(C1〜C4)−アルキルから選択される1〜3個の置換基により置換されるフェニルであり、または
R(77)およびR(78)は一緒になって4または5個のメチレン基(そのうち1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されうる)を形成することができ、
R(79)はR(77)と同様に定義されるか、またはアミジンであり、または
R(3)およびR(4)は互いに独立してNR(84)R(85)であり、
R(84)およびR(85)は互いに独立してHまたは(C1〜C4)−アルキルであり、または一緒になって4または5個のメチレン基(そのうち1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換することができ、あるいは1個または2個のCH2基はCH−CdmH2dm+1により置換することができる)となることができる〕
のヘテロアロイルグアニジンおよびその医薬上許容される塩〔但し、R(1)〜R(4)基およびHAが
の様に組合される化合物を除く〕に関する。
【0010】
HAはSOm、OまたはNR(5)であり、
mは0、1または2であり、
R(5)は水素またはメチルであり、
2つの置換基R(1)およびR(2)の一方は−CO−N=C(NH2)2であり、
他方は水素、F、Cl、CH3、−OHまたは−CO−N=C(NH2)2であり、
R(3)は水素、F、Cl、Br、I、−C≡N、Cq−F2q+1、R(8)−SO2、R(9)R(10)N−CO、R(11)−CO−またはR(12)R(13)N−SO2−であり、ここで
ペルフルオロアルキル基は直鎖状または分枝状であり、
qは0、1、2、3、4、5または6であり、
R(8)、R(9)、R(11)およびR(12)は独立して(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C4)−アルケニル、−CnH2n−R(15)またはCF3であり、
nは0、1、2、3または4であり、
R(15)は(C3〜C6)−シクロアルキル、または未置換のまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(16)R(17)から選択される1〜2個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてR(16)およびR(17)はHまたはメチルであり、ここで
R(9)、R(11)およびR(12)もまたHであり、
R(10)およびR(13)は独立してHまたはメチルであり、または
R(3)は(C1〜C8)-アルキルまたは−CalH2alR(18)であり、
alは0、1または2であり、
【0011】
R(18)は(C3〜C6)−シクロアルキル、または未置換のまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(19)R(20)から選択される1〜2個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてR(19)およびR(20)はHまたはCH3であり、または
R(3)はCまたはNを介して結合され、そして未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される1〜2個の置換基により置換されるキノリル、イソキノリル、ピロリル、ピリジルまたはイミダゾリルであり、または
R(3)は−C≡CR(56)であり、R(56)は未置換のまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(16)R(17)から選択される1〜2個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてR(16)およびR(17)はHまたはCH3であり、
【0012】
R(4)は
【化13】
であり、
Yは酸素、−S−または−NR(22)−であり、
h、adおよびahは独立して0または1であり、
i、k、ag、aoおよびakは独立して0、1、2または3であり、
j、afおよびapは独立して0または1であるが、
それぞれh、iおよびkは同時に0ではなく、ad、aeおよびagは同時に0ではなく、ah、aoおよびakは同時に0ではなく、そして
【0013】
R(23)、R(24)、R(25)およびR(22)は独立して水素またはメチルであり、または
R(4)は水素、F、Cl、Br、CN、(C1〜C8)−アルキル、Cq−F2q+1、(C3〜C8)−アルケニルまたは−CgH2gR(26)であり、
ペルフルオロアルキル基は直鎖状または分枝状であり、
qは0、1、2、3または4であり、
gは0、1または2であり、
R(26)は(C3〜C8)−シクロアルキル、または未置換のまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(27)R(28)から選択される1〜2個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてR(27)およびR(28)はHまたはCH3であり、または
R(4)はSR(29)、−OR(30)、−NR(31)R(32)または−CR(33)R(34)R(35)であり、
R(29)、R(30)、R(31)およびR(33)は独立して未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される1〜3個の置換基により置換されるピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびピリジルからなる群より選択される−CaH2a−(C1〜C9)−ヘテロアリールであり、
aは0または1であり、
R(32)、R(34)およびR(35)は互いに独立して水素またはCH3であり、または
【0014】
R(4)は
【化14】
であり、
R(96)、R(97)およびR(98)は独立して未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ジメチルアミノまたはベンジルからなる群から選択される1〜2個の基により置換されるピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
Wは酸素、SまたはNR(36)−であり、
R(36)はHまたはメチルであり、または
R(4)はR(37)−SOcmまたはR(38)R(39)N−SO2−であり、
R(37)は(C1〜C6)−アルキル、CF3、(C3〜C4)−アルケニルまたは−CsH2s−R(40)であり、
sは0または1であり、
R(40)は(C3〜C6)−シクロアルキル、または未置換のまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(41)R(42)から選択される1〜2個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてR(41)およびR(42)はHまたはCH3であり、
R(38)はH、(C1〜C4)−アルキル、CF3、(C3〜C4)−アルケニルまたは−CwH2w−R(43)であり、
wは0または1であり、
【0015】
R(43)は(C3〜C8)−シクロアルキル、または未置換のまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(44)R(45)から選択される1〜2個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてR(44)およびR(45)はH、(C1〜C4)−アルキルまたはCH3であり、
R(39)はHまたはCH3であり、
R(38)およびR(39)は一緒になって4または5個のメチレン基(そのうち1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されうる)となることができ、または
R(4)はR(46)X(1)−であり、
X(1)は酸素、S、NR(47)、(C=O)A−またはNR(48)C=MN(*)R(49)−であり、
Mは酸素であり、
Aは酸素またはNR(50)であり、
R(46)は(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C4)−アルケニル、(CH2)bCdF2d+1または−CxH2x−R(51)であり、
bは0または1であり、
dは1、2、3、4、5、6または7であり、
xは0または1であり、
R(51)は(C3〜C8)−シクロアルキル、または未置換のまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(52)R(53)から選択される1〜2個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてR(52)およびR(53)はHまたはCH3であり、
R(47)、R(48)およびR(50)は水素または(C1〜C4)−アルキルであり、
R(49)はR(46)と同様に定義され、
R(46)およびR(47)はそれぞれ、そしてR(46)およびR(48)は一緒になって4または5個のメチレン基(そのうち1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されうる)となることができ、
AおよびN(*)はベンゾイルグアニジン親物質のフェニル核に結合され、または
【0016】
R(4)は−SR(64)、−OR(65)、−NHR(66)、−NR(67)R(68)、−CHR(69)R(70)、
【化15】
であり、
R(64)、R(65)、R(66)、R(67)およびR(69)は同一または異なって−(CH2)y−(CHOH)z−(CH2)aa−(CH2OH)t−R(71)または−(CH2)ab−O−(CH2−CH2O)ac−R(72)であり、
R(71)およびR(72)は水素またはメチルであり、
uは1または2であり、
vは0、1または2であり、
y、zおよびaaは同一または異なって0、1または2であり、
tは1、2または3であり、
R(68)、R(70)、R(54)およびR(55)は同一または異なって水素またはCH3であり、または
R(69)およびR(70)はそれぞれ、そしてR(54)およびR(55)はそれらを有する炭素原子と一緒になって(C3〜C6)−シクロアルキルであり、
R(63)はH、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキルまたは−CeH2e−R(73)(ここでeは0、1または2である)であり、
R(56)、R(57)およびR(73)は独立して未置換のまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(74)R(75)から選択される1〜2個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてR(74)およびR(75)はHまたはCH3であり、または
R(56)、R(57)およびR(73)は独立して未置換のまたはフェニルと同様に置換されるピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびピリジルからなる群より選択される(C1〜C9)−ヘテロアリールであり、
【0017】
R(58)、R(59)、R(60)、R(61)およびR(62)は水素またはメチルであり、または
R(4)はR(76)−NH−SO2−であり、
R(76)はR(77)R(78)N−(C=Y′)−であり、
Y′は酸素、SまたはN−R(79)であり、
R(77)およびR(78)は同一または異なってH、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C4)−アルケニルまたは−CfH2f−R(80)(ここでfは0または1である)であり、
R(80)は(C5〜C7)−シクロアルキル、または未置換のまたはF、Cl、CF3、メトキシまたはCF3から選択される1〜2個の置換基により置換されるフェニルであり、または
R(77)およびR(78)は一緒になって4または5個のメチレン基(そのうち1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されうる)を形成することができ、
R(79)はR(77)と同様に定義され、または
R(4)はNR(84)R(85)であり、
R(84)およびR(85)は互いに独立してHまたは(C1〜C4)−アルキルであり、または一緒になって4または5個のメチレン基(そのうち1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換することができ、または1個または2個のCH2基はCH−CH3により置換することができる)を形成する式Iの化合物が好ましい。
【0018】
R(1)は−CO−N=C(NH2)2であり、HAはS、O、NHまたはNCH3であり、そしてR(2)〜R(4)基は次の様に組合される式Iの化合物が特に好ましい:
【0019】
【表11】
【0020】
【表12】
【0021】
【表13】
【0022】
【表14】
【0023】
【表15】
【0024】
【表16】
【0025】
【表17】
【0026】
【表18】
【0027】
【表19】
【0028】
【表20】
【0029】
(C1〜C9)−ヘテロアリールは特に、フェニルまたはナフチルから誘導され、1個以上のCH基がNにより置換され、そして/または少なくとも2個の隣接するCH基がS、NHまたはOにより置換される(5員の芳香環の形成を伴なう)基を意味するものと解される。さらに、二環式基の縮合部位の片方または両方の原子は(インドリジニルのように)N原子であってもよい。
ヘテロアリールは特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニルである。
置換基R(1)〜R(5)の何れか一つが1個以上の不斉中心を含有する場合、これらはSまたはR配置である。本化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはこれらの混合物として存在することができる。
表示されたアルキル基は直鎖状または分枝状である。
【0030】
本発明はさらに、式II
【化16】
(式中、Lは容易に求核的に置換されうる脱離基である)の化合物をグアニジンと反応させることを特徴とする化合物Iの製造法に関する。
Lがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは2−ピリジルチオ基、あるいは窒素複素環、好ましくは1−イミダゾリルである式IIの活性酸誘導体はそれ自体知られている方法で基本的な塩化カルボニル(式II、L=Cl)から有利に得られ、そして塩化カルボニルもまたそれ自体知られている方法で基本的なカルボン酸(式II,L=OH)から、例えば塩化チオニルを使用して製造することができる。式II(L=Cl)の塩化カルボニルに加えて、他の式IIの活性酸誘導体もまた、それ自体知られている方法で基本的なヘテロアリールカルボン酸誘導体(式II,L=OH)から直接製造することができ、例えばメタノール中HCl気体で処理することにより式II(L=OCH3)のメチルエステル;カルボニルジイミダゾールで処理することにより式IIのイミダゾリド〔L=1−イミダゾリル,Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367 (1962年)〕;不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下でCl−COOC2H5または塩化トシルを用いて混合無水物IIが得られる。その他に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはO−〔(シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ〕−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“TOTU”)を用いたヘテロアリールカルボン酸の活性化〔第21回ヨーロッパ ペプチド シンポジウムの会報,Peptides 1990, E. GiraltおよびD. Andreu編, Escom, Leiden, 1991〕もまたある。式IIの活性カルボン酸誘導体の適当な製造法はJ. MarchのAdvanced Organic Chemistry, 第3版(John Wiley & Sons, 1985)、第350頁に引用文献と共に記載されている。
【0031】
式Iの活性カルボン酸誘導体はグアニジンと、それ自体知られている方法でプロトン性または非プロトン性の、不活性の有機溶媒中反応させる。これに関して、メチルヘテロアリールカルボキシレート(II,L=OMe)をグアニジンと反応させる場合、20℃からこれらの溶媒の沸点までの温度におけるメタノール、イソプロパノールまたはTHFが有利であることがわかった。化合物IIと塩を含まないグアニジンの反応の殆んどはTHF、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはイソプロパノールのような不活性溶媒中で有利に行なわれた。しかしながら、水もまた溶媒として使用することができる。
LがClである場合、反応はハロゲン化水素酸を結合させるため、例えば過剰のグアニジンの形態で酸捕獲剤を添加して有利に行なわれる。
【0032】
基本的な式IIのヘテロアリールカルボン酸誘導体の幾つかは知られており、また文献に記載されている。式IIの未知化合物は文献から知られている方法により製造することができ、例えば5−ハロ−4−クロロスルホニル安息香酸をアンモニアまたはアミンで4−アミノスルホニル−5−ハロ−ヘテロアリールカルボン酸に変換し、または亜硫酸水素ナトリウムのような弱い還元剤で処理し、その後アルキル化して4−アルキルスルホニル−5−ハロ−ヘテロアリールカルボン酸に変換し、そしてこれらを上記の変形法の何れかにより本発明の化合物Iに変換することができる。
【0033】
芳香族化合物の求核置換における置換された硫黄求核試薬、酸素求核試薬または窒素求核試薬の導入は文献から知られている方法を使用して達成される。この置換において、ハロゲン化物およびトリフルオロメタンスルホネートは脱離基として有用であることがわかった。反応は有利には0℃〜溶媒の沸点、好ましくは80℃〜溶媒の沸点の範囲内の温度において、例えばDMFまたはTMUのような二極性の非プロトン性溶媒中で行なわれる。高い塩基性および低い求核性のアニオンを有するアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばK2CO3は有利に酸捕獲剤として使用される。
【0034】
アルキルまたはアリール置換基の導入は文献から知られている、例えば有機亜鉛化合物、有機スズ化合物、有機ボロン酸または有機ボランを用いたハロゲン化アリールの、パラジウムが介在する交差カップリングの方法により達成される。一般に、ヘテロアロイルグアニジンIは弱塩基であり、そして塩の生成を伴なって酸と結合することができる。適当な酸付加塩はすべての薬理学的に許容される酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩である。
【0035】
驚ろくべきことに、本発明の化合物は望ましくない不利益な塩類利尿性(salidiuretic properties)をまったく示さずに、例えば酸素欠乏の症状を伴なって生じる疾患の治療に重要である非常に良好な抗不整脈特性を示す。それらの薬理学的特性により、本化合物は梗塞の予防および治療並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈剤として使用するのに著しく適しており、またこれらの疾患に関して、虚血により誘発される損傷の発生を伴なう、特に虚血により誘発される心臓不整脈の誘引を伴なう病態生理学的過程を、それらは予防的に阻止または強力に低減する。病的な低酸素および虚血症状に対するそれらの保護作用のため、本発明の式Iの化合物は細胞のNa+/H+交換機構を阻害するので、虚血により誘引されるすべての急性または慢性の損傷、あるいはそれにより一次的にまたは二次的に誘発される疾患を治療するための薬剤として使用することができる。これは例えば臓器移植における外科的処置のための薬剤として使用する場合であり、本化合物はドナーの臓器を切除前および切除中に保護するため、さらに切除された臓器を例えば生理的な浴液で処理したり、またはその中に保存したりする場合、またその臓器とレシピエントに移植する場合、これらを保護するため使用することができる。本化合物はまた、例えば心臓または末梢血管において血管形成の外科的処置を行なう場合に使用されうる有用な保護剤である。虚血により誘発される損傷に対して保護能力を有するため、本化合物はまた神経系、特にCNSの虚血の治療のための薬剤としての使用例えば発作または大脳浮腫の治療に適している。その上、本発明の式Iの化合物は例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少性および細菌性ショックのようなショック症状の治療において使用するのにも適している。
【0036】
この他、本発明の式Iの化合物は細胞増殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管の平滑筋細胞の増殖において強力な阻害作用を示す。このため、式Iの化合物は細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患に使用される有用な治療剤であり、したがって抗アテローム性動脈硬化症剤として、また糖尿病性後期合併症、ガン性疾患、線維症例えば肺線維症、肝線維症また腎線維症、および臓器肥大または過形成、特に前立腺の過形成または肥大に対する薬剤として使用することができる。
【0037】
本発明の化合物は細胞のナトリウム/プロトン対向輸送体(Na+/H+交換体)の有効な阻害剤であり、多くの疾患(本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など)において、それは例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定可能な細胞中で高められる。したがって、本発明の化合物は例えば特定の形態の高血圧症、さらにアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などを明らかにし、区別する診断剤としての使用において、簡単ですぐれた科学的手段(試薬)である。この他、式Iの化合物は例えば本態性高血圧症のような高血圧の発生を予防するための予防的治療において好適に使用することができる。
【0038】
本発明の化合物は知られている化合物より有意にすぐれた水溶性を示す。このため、これらは静脈内投与にかなり適している。
これに関して、化合物Iを含有する薬剤は経口的、非経口的、静脈内的または直腸的に、あるいは吸入により投与することができ、好ましい投与経路は疾患の所定の特徴に依存する。これに関して、化合物Iは獣医薬として、およびヒト用医薬として単独でまたは薬用補助物質と一緒に使用することができる。当業者はその専門的知識に基づいて、所望の製剤に好適な補助物質を選択することができるが、溶媒、ゲル生成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物賦形剤の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、脱泡剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または色素を使用することができる。
【0039】
経口使用のための形態において、活性化合物はその目的に適した基剤物質、安定剤または不活性希釈剤のような添加剤と混合され、そして慣用の方法により投与に適した錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤、あるいは水性、アルコール性または油性溶液のような形態にされる。例えば、アラビアゴム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチを不活性賦形剤として使用することができる。これに関して、その製造は乾式顆粒化または湿式顆粒化により行なうことができる。例えばひまわり油またはタラ肝油のような植物油または動物油は油状賦形剤または溶媒として使用するのに適している。
【0040】
皮下または静脈内投与において、活性化合物は所望により慣用の可溶化剤、乳化剤または他の補助物質のような物質を使用して溶液、懸濁液または乳濁液にされる。適当な溶媒の例は水、生理的塩化ナトリウム溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはグリセロール、並びに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいは上記の種々の溶媒の混合物である。
【0041】
特にエタノールまたは水のような医薬上無害な溶媒、あるいはこのような溶媒の混合物中における式Iの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液はエアゾールまたはスプレーの形態での投与に適した製剤の例である。必要に応じて、製剤はまた界面活性剤、乳化剤および安定剤のような追加的な薬用補助物質、並びに噴射気体を含有することができる。このような製剤は通常、活性化合物を約0.1〜10、特に約0.3〜3重量%の濃度で含有する。
【0042】
投与される式Iの活性化合物の投与量および投与頻度は使用する化合物の作用の強度および持続時間、さらに治療対象の疾患の性質および程度、並びに治療対象の哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応性に依存する。
平均して、式Iの化合物の1日当りの投与量は体重約75kgの患者で少なくとも0.001mg、好ましくは0.01mg〜10mg、より好ましくは1mgである。疾患の急性発現において、例えば心筋梗塞にかかった直後、より多量の、特により頻繁な投与もまた必要であり、例えば1日当り4回まで各個の投与量を投与してもよい。特に静脈内使用の場合、例えば集中治療中の梗塞患者では1日当り100mgまで必要である。
【0043】
下記に列挙される式Iの新規化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は典型的な態様に与えられた方法と同様にして製造することができる。
略語の一覧
MeOH メタノール
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
TMU N,N,N′,N′−テトラメチル尿素
NBS N−ブロモスクシンイミド
AIBN α,α−アゾビス(イソブチロニトリル)
EI 電子衝撃
DCI 脱着化学イオン化
RT 室温
EA 酢酸エチル(EtOAc)
DIP ジイソプロピルエーテル
MTB メチルt−ブチルエーテル
mp 融点
HEP n−ヘプタン
DME ジメトキシエタン
FAB 高速原子衝撃
CH2Cl2 ジクロロメタン
THF テトラヒドロフラン
eq 等量
ES 静電噴霧イオン化
Me メチル
Et エチル
Bn ベンジル
CNS 中枢神経系
ブライン NaCl飽和水溶液
【0044】
【実施例】
実施例1
5−ヘプタフルオロイソプロピル−1−メチルピロール−2−カルボグアニジド
a)メチル5−ヘプタフルオロイソプロピル−1−メチルピロール−2−カルボキシレート
1.1gのメチル1−メチルピロール−2−カルボキシレート、1.7mlの沃化ペルフルオロイソプロピルおよび1.3gのFeSO4×7H2Oを最初に80mlのDMSO中に入れ、そして4.1mlのH2O2(35%)をRTでゆっくり滴加した。混合物をRTで1.5時間撹拌し、それぞれ200mlのMTBで3回抽出し、そして有機相を100mlの水で1回、100mlのブラインで2回洗浄した。Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。EA/HEP(1/4)を使用するクロマトグラフィーにより310mgの無色の油状物を得た。Rf(EA/HEP=1/4)=0.62 MS(DCI):308(M+H)+
【0045】
b) 5−ヘプタフルオロイソプロピル−1−メチルピロール−2−カルボグアニジド
310mgのメチル5−ヘプタフルオロイソプロピル−1−メチルピロール−2−カルボキシレートおよび295mgのグアニジンを5mlの無水イソプロパノール中において4時間還流下沸騰させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をEAを使用してクロマトグラフィー処理した。123mgの無色の油状物を得た。Rf(EA)=0.26 MS(ES):335(M+H)+
塩酸塩に変換して白色の結晶を得た。mp165℃
【0046】
実施例2〜5の表題化合物を実施例1と同様にして合成した。
実施例2
5−ヘプタフルオロ−n−プロピル−1−メチルピロール−2−カルボグアニジド
Rf(EA)=0.20 MS(ES):335(M+H)+ mp(塩酸塩):207℃
実施例3
5−ヘプタフルオロエチル−1−メチルピロール−2−カルボグアニジド
Rf(EA)=0.16 MS(DCI):285(M+H)+ mp(塩酸塩):210℃
実施例4
5−トリフルオロメチル−1−メチルピロール−2−カルボグアニジド
Rf(EA)=0.16 MS(DCI):235(M+H)+ mp(塩酸塩):230℃
実施例5
1−メチルピロール−2−カルボグアニジド
Rf(EA/MeOH=10:1)=0.13 MS(ES):167(M+H)+ mp(塩酸塩):255℃
【0047】
実施例6
5−イソプロピル−4−メチルスルホニルチオフェン−2−カルボグアニジド
a) 5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸
10gのチオフェン−2−カルボン酸を100mlの酢酸および100mlの水に溶解し、そして50mlの酢酸および50mlの水中における4mlの臭素の溶液を0℃で1時間にわたって滴加した。次に、混合物を0℃で10時間撹拌し、その生成物を吸引濾過し、水から再結晶した。4.8gの無色の結晶を得た。mp140℃ Rf(MTB 2% HOAc)=0.54 MS(DCI):207(M+H)+
b) 5−ブロモ−4−クロロスルホニルチオフェン−2−カルボン酸
37gの5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸を133mlのクロロスルホン酸にRTで溶解し、この混合物を100℃で45分間撹拌した。次に、混合物を1kgの氷に注ぎ込み、その生成物を吸引濾過した。53gの無色の固体を得た。mp96℃
Rf(MTB 2% HOAc)=0.3 MS(DCI):305(M+H)+
【0048】
c) 5−ブロモ−4−ヒドロキシスルフィニルチオフェン−2−カルボン酸
27.5gの亜硫酸ナトリウムを300mlの水に溶解し、全部で35gの5−ブロモ−4−クロロスルホニルチオフェン−2−カルボン酸を70℃で少しずつ加え、その間10NのNaOHを使用してpHを9〜11に維持した。次に、混合物を70℃で2時間撹拌し、HClでpHを1に調整し、その後生成物を吸引濾過した。41gの無色の結晶を得た。mp195℃(分解)
d) 5−ブロモ−4−ヒドロキシスルフィニルチオフェン−2−カルボン酸二ナトリウム塩
41gの5−ブロモ−4−ヒドロキシスルフィニルチオフェン−2−カルボン酸を150mlの水中で懸濁し、90mlの2N NaOHを加えた(pH=10)。水を真空下で除去し、残留物を1リットルのアセトン中で撹拌し、そして生成物を吸引濾過した。46gの無色の非晶質固体を得、それをすぐに次の反応に付した。
【0049】
e) メチル5−ブロモ−4−メチルスルホニルチオフェン−2−カルボキシレート
46gの表題化合物6d)を150mlのDMF中で懸濁し、32mlの沃化メチルを加えた。混合物を50℃で5時間撹拌し、次に1リットルの水に注ぎ込み、生成物を吸引濾過した。35gの無色の固体を得た。mp135℃ Rf(DIP)=0.20 MS(DCI):299(M+H)+
【0050】
f) メチル5−イソプロピル−4−メチルスルホニルチオフェン−2−カルボキシレート
THF中における塩化イソプロピルマグネシウムの2M溶液30mlをTHF中における塩化亜鉛の0.5M溶液140mlに加えた。混合物を50℃で5時間撹拌し、得られるイソプロピル亜鉛誘導体を次の工程で溶液Aとして使用した。6gのメチル5−ブロモ−4−メチルスルホニルチオフェン−2−カルボキシレート、0.6gの〔1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン〕Pd(II)Cl2×CH2Cl2および180mgのCuIを100mlの無水THF中、RTで10分間撹拌し、次に溶液Aを滴加した。混合物をRTで18時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物を200mlのNaHSO4飽和水溶液中で懸濁し、この懸濁液をそれぞれ200mlのEAで3回抽出した。Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、そして残留物をDIPおよびEA/HEP(1:3)をそれぞれ1回使用してクロマトグラフィー処理した。1.7gの無色の油状物を得た。Rf(DIP)=0.29 Rf(EA/HEP=1:3)=0.32 MS(DCI):263(M+H)+
【0051】
g) 5−イソプロピル−4−メチルスルホニルチオフェン−2−カルボグアニジド
700mgのメチル5−イソプロピル−4−メチルスルホニルチオフェン−2−カルボキシレートおよび790mgのグアニジンを5mlの無水イソプロパノールに溶解し、この混合物を還流下で1時間沸騰させた。溶媒を真空下で除去し、80mlの水を加え、混合物を水性HClでpH=2に調整し、そして生成物を濾過した。沈殿物を50mlのNa2CO3飽和水溶液に溶解し、この溶液をそれぞれ50mlのEAで3回抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。850mgの非晶質固体を得た。Rf(MeOH/EA=1:10)=0.41 MS(ES):290(M+H)+ mp(塩酸塩):267℃ mp(メタンスルホン酸塩):128℃
【0052】
実施例7、8および10の表題化合物を実施例6g)と同様にして合成した。
実施例7
5−メチルチオフェン−2−カルボグアニジド
mp(塩酸塩):236℃ MS(DCI):184(M+H)+
実施例8
4,5−ジブロモチオフェン−2−カルボグアニジド
mp(塩酸塩)268℃ MS(DCI):326(M+H)+
【0053】
実施例9
4−イソプロピル−5−メチルスルホニルチオフェン−2−カルボグアニジド
a) 4−ブロモ−5−メチルチオチオフェン−2−カルボン酸
25gの4,5−ジブロモチオフェンカルボン酸、12.2gのNaSCH3および60gのK2CO3を1リットルのDMF中、120℃で5時間撹拌した。この混合物を3リットルの水に注ぎ込み、得られる混合物のpHをHClで1に調整し、その生成物を吸引濾過し、そして精製することなく次の反応に使用した。14gの非晶質粉末を得た。Rf(DIP 2% HOAc)=0.46
b) 4−ブロモ−5−メチルスルホニルチオフェン−2−カルボン酸
14gのメチルチオ化合物9a)を500mlのCH2Cl2に溶解し、次に41gのm−クロロ過安息香酸を少しずつ加えた。混合物をRTで1.5時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、そして生成物を精製することなくエステル化した。Rf(DIP 2% HOAc)=0.10
【0054】
c) メチル4−ブロモ−5−メチルスルホニルチオフェン−2−カルボキシレート
50mlのSOCl2を200mlのMeOH中における実施例9b)からの全粗生成物に加え、この混合物を還流下で5時間沸騰させた。過剰のSOCl2および溶媒を真空下で除去し、残留物をDIPを使用してクロマトグラフィー処理した。11gの無色の油状物を得た。Rf(DIP)=0.28 MS(DCI):299(M+H)+
d) メチル4−イソプロピル−5−メチルスルホニルチオフェン−2−カルボキシレート
ジエチルエーテル中における塩化イソプロピルマグネシウムの2M溶液30mlをジエチルエーテル中におけるZnCl2の1M溶液に滴加し、この混合物を還流下で6時間沸騰させた(溶液A)。
6gの臭化物9c)、588mgの〔1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン〕Pd(II)Cl2および183mgのCuIを100mlのTHF中においてRTで10分間撹拌し、次に溶液Aをこの混合物に加えた。得られる混合物をRTで19時間撹拌し、200mlのEAを加え、そして得られる混合物を200mlの水で1回、200mlのブラインで1回洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEA/HEP(1:2)を使用してクロマトグラフィー処理した。2gの無色の油状物を得た。Rf(EA/HEP=1:2)=0.25 MS(DCI):263(M+H)+
【0055】
e) 4−イソプロピル−5−メチルスルホニルチオフェン−2−カルボグアニジド
実施例6g)と同様にして、1gのメチルエステル9d)を1.1gのグアニジンと反応させた。900mgの非晶質粉末を得た。Rf(EA/MeOH=10:1)=0.41 MS(ES):290(M+H)+
この化合物をメタンスルホン酸塩に変換した。mp210℃
実施例10
3−メチルチオフェン−2−カルボグアニジド
mp(塩酸塩):232℃ MS(DCI):184(M+H)+
【0056】
〔薬理データ〕
ウサギの赤血球のNa+/H+交換体の阻害
Na+/H+交換を活性化し、それによりNa+/H+交換を経て赤血球に流入するNa+を測定するための炎光分析を利用できるようにするため、2%のコレステロールを含有する標準食をニュージーランド産シロウサギ(Ivanovas)に6週間与えた。血液を耳の動脈から採取し、25IUのカリウムヘパリンを添加して非凝固性にした。各試料の一部を遠心分離によるヘマトクリットの二重測定に使用した。それぞれ100μlのアリコートを赤血球中の最初のNa+含量を測定するために使用した。
【0057】
アミロリド感受性ナトリウム流入物を測定するために、100μlの各血液試料をそれぞれ5mlの高張性塩/スクロース培地(140ミリモル/リットルのNaCl,3ミリモル/リットルのKCl,150ミリモル/リットルのスクロース,0.1ミリモル/リットルのウアバイン,20ミリモル/リットルのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)においてpH7.4および37℃でインキュベートした。次に、赤血球を氷冷MgCl2/ウアバイン溶液(112ミリモル/リットルのMgCl2,0.1ミリモル/リットルのウアバイン)で3回洗浄し、2.0mlの蒸留水中で溶血させた。細胞内のNa含量を炎光分析により測定した。
【0058】
正味のNa+流入物を最初のナトリウム値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との差から計算した。アミロリド阻害性ナトリウム流入物は3×10-4モル/リットルのアミロリドを含んだ場合と含まない場合とのインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量の差により得た。本発明の化合物についても同じ手順を用いた。
【0059】
結果:
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Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
DE19548708A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Sulfone |
NZ314105A (en) * | 1996-02-02 | 1997-12-19 | Sumitomo Pharma | Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring |
DE19605610A1 (de) * | 1996-02-15 | 1997-08-21 | Hoechst Ag | Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
US6136984A (en) * | 1996-04-22 | 2000-10-24 | Novo Nordisk A/S | Solid phase and combinatorial synthesis of substituted thiophenes and of arrays of substituted thiophenes |
JPH09291076A (ja) * | 1996-04-24 | 1997-11-11 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 置換グアニジン誘導体およびその製法 |
US6187799B1 (en) | 1997-05-23 | 2001-02-13 | Onyx Pharmaceuticals | Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas |
US6344476B1 (en) | 1997-05-23 | 2002-02-05 | Bayer Corporation | Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas |
US5994396A (en) * | 1997-08-18 | 1999-11-30 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
US7329670B1 (en) | 1997-12-22 | 2008-02-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
US7517880B2 (en) | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
EA003603B1 (ru) * | 1998-02-27 | 2003-06-26 | Пфайзер Продактс Инк. | N-[(замещенное пятичленное ди- или триазадиненасыщенное кольцо) карбонил] гуанидиновые производные для лечения ишемии |
EP1140840B1 (en) | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
US7351834B1 (en) | 1999-01-13 | 2008-04-01 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
EP2298311B1 (en) | 1999-01-13 | 2012-05-09 | Bayer HealthCare LLC | w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
US7928239B2 (en) | 1999-01-13 | 2011-04-19 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
DE10061876A1 (de) | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US7235576B1 (en) | 2001-01-12 | 2007-06-26 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
US7371763B2 (en) | 2001-04-20 | 2008-05-13 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
WO2003068228A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
AU2003209119A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
DK1580188T3 (da) | 2002-02-11 | 2012-02-06 | Bayer Healthcare Llc | Forbindelser af arylurea som kinaseinhibitorer |
US6803379B2 (en) * | 2002-06-04 | 2004-10-12 | Jose A. Fernandez-Pol | Pharmacological agents and methods of treatment that inactivate pathogenic prokaryotic and eukaryotic cells and viruses by attacking highly conserved domains in structural metalloprotein and metalloenzyme targets |
FR2842524B1 (fr) * | 2002-07-16 | 2005-04-22 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques contenant un derive de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-pyrrole, leur procede de preparation a titre de medicaments |
US7196207B2 (en) * | 2002-07-24 | 2007-03-27 | Mitsui Chemicals, Inc. | Method for producing 2-alkyl-3-aminothiophene derivative |
CA2508914A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Gene Logic Inc. | Modulators of melanocortin receptor |
UY28213A1 (es) | 2003-02-28 | 2004-09-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos. |
EP1636585B2 (en) | 2003-05-20 | 2012-06-13 | Bayer HealthCare LLC | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
ME00294B (me) | 2003-07-23 | 2011-05-10 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti |
EP1745032B1 (en) * | 2004-05-12 | 2013-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CXCR1 and CXCR2 chemokine antagonists |
DE102006027229A1 (de) * | 2006-06-09 | 2007-12-20 | Grünenthal GmbH | 1,3-Disubstituierte 4-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US20100113421A1 (en) * | 2006-10-06 | 2010-05-06 | Williams Theresa M | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
CA2766643C (en) | 2009-07-08 | 2017-01-03 | Dermira (Canada), Inc. | Tofa analogs useful in treating dermatological disorders or conditions |
EP2602248A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | University Of Leicester | Novel pyrrole compounds |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1053674B (it) * | 1968-01-31 | 1981-10-10 | Istituto Farmacobiologico Sero | N amidino carbossiamidi ossazoliche ad azione natriuretica |
DE1965267C3 (de) * | 1968-12-29 | 1975-07-31 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka (Japan) | 4-Nitropyrrol-2-carbonsäurehydrazldderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
BE758762A (fr) * | 1969-11-12 | 1971-04-16 | Shionogi & Cy Ltd | Derives de l'isoxazole et leur preparation |
FR2073284B1 (ja) * | 1969-12-23 | 1973-07-13 | Ferlux | |
SU380651A1 (ru) * | 1971-05-11 | 1973-05-15 | вители Саратовский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского , Саратовский государственный медицинский институт | Способ получения гуанидидов фуранкарбоновых или тетрагидрофуранкарбоновых кислот |
US4894376A (en) * | 1988-02-26 | 1990-01-16 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by hyperexcitability of neurons |
US5002965A (en) * | 1989-05-09 | 1991-03-26 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Use of ginkgolides to prevent reperfusion injury in organ transplantation |
DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
TW213903B (ja) * | 1991-08-16 | 1993-10-01 | Boehringer Ingelheim Kg | |
ATE158278T1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-10-15 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
DE59302959D1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-07-25 | Hoechst Ag | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
DE59304166D1 (de) * | 1992-07-01 | 1996-11-21 | Hoechst Ag | 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
ATE147375T1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika |
DE69329787T2 (de) * | 1992-09-28 | 2001-06-13 | Hoechst Ag | Antiarrhythmische und cardioprotektive substituierte 1(2H)-Isochinoline, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und ihre Anwendung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herzinsuffizienzen |
US5260091A (en) * | 1992-10-21 | 1993-11-09 | Interneuron Pharmaceuticals Inc. | Salt taste enhancers |
DK0603650T3 (da) * | 1992-12-16 | 1997-10-20 | Hoechst Ag | 3,5-Substituerede aminobenzoylguanidiner, fremgangsmåde til deres freemstilling, deres anvendelse som lægemiddel eller diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf. |
CA2121391A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-10-29 | Atsuyuki Kojima | Indoloylguanidine derivatives |
EP0639573A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4327244A1 (de) * | 1993-08-13 | 1995-02-16 | Hoechst Ag | Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4344550A1 (de) * | 1993-12-24 | 1995-06-29 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen |
TW415937B (en) * | 1994-01-25 | 2000-12-21 | Hoechst Ag | Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4432101A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
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