JP3962110B2 - 置換されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

置換されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は式Ｉ
【化７】
Figure 0003962110
〔式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−Ｙ−〔４−Ｒ(８)−フェニル〕、−Ｙ−〔３−Ｒ(８)−フェニル〕または−Ｙ−〔２−Ｒ(８)−フェニル〕であり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよび−ＮＲ(９６)Ｒ(９７)からなる群より選択される１〜２個の置換基により置換され；
Ｒ(９６)およびＲ(９７)は互いに独立して水素または−ＣＨ3であり；
Ｙは結合、ＣＨ2、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(９)であり；
Ｒ(９)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９９)Ｒ(１０)であり；
ａは１または２であり；
ｂは０または１であり；
ａ＋ｂ＝２であり；
Ｒ(９８)、Ｒ(９９)およびＲ(１０)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、ベンジル、−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキレン−ＮＲ(１１)Ｒ(１２)、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキレン−ＮＲ(１３)−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキレン−ＮＲ(３７)Ｒ(３８)または（Ｃ0〜Ｃ8）−アルキレン−ＣＲ(３９)Ｒ(４０)−ＣＲ(４１)Ｒ(４２)（Ｃ0〜Ｃ8）−アルキレン−ＮＲ(４３)Ｒ(４４)であり；
Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(３７)、Ｒ(３８)、Ｒ(４３)およびＲ(４４)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ(３９)、Ｒ(４０)、Ｒ(４１)およびＲ(４２)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたは−（Ｃ0〜Ｃ3）−アルキレンフェニルであり、ここでフェニルは未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換され；または
Ｒ(９９)およびＲ(１０)は一緒になって４〜６個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルに代えることができ；または
Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)bＮＲ(９５)−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(９４)〕−ＮＲ(９３)Ｒ(９２）であり；
Ｒ(９２)、Ｒ(９３)、Ｒ(９４)およびＲ(９５)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
【０００２】
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシル、−ＣＦ3、メチル、メトキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されるピロール−１−イル、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イルであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ(１４)であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ(１４)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換される−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は水素または−ＣＨ3であり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−Ｑ−４−〔（ＣＨ2)k−ＣＨＲ(１７)−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニル、−Ｑ−３−〔（ＣＨ2)k−ＣＨＲ(１７)−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニルまたは−Ｑ−２−〔（ＣＨ2)k−ＣＨＲ(１７)−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニルであり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよび−ＮＲ(３５)Ｒ(３６)からなる群より選択される１〜２個の置換基により置換され；
Ｒ(３５)Ｒ(３６)は互いに独立して水素または−ＣＨ3であり；
Ｑは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(１８)であり；
Ｒ(１８)は水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ(１７)は−ＯＲ(２１)または−ＮＲ(２１)Ｒ(２２)であり；
Ｒ(２１)およびＲ(２２)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルであり；または
Ｒ(２１)はトリチルであり；
Ｒ(２０)は−ＯＲ(２３)または−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)であり；
Ｒ(２３)およびＲ(２４)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたはベンジルであり；
ｋは０、１、２、３または４であり；あるいは
【０００３】
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、ＣまたはＮを介して結合される未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換される（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は−ＳＲ(２５)、−ＯＲ(２５)、−ＮＲ(２５)Ｒ(２６)、−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であり；
Ｒ(２５)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換される−ＣfＨ2f−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｆは０、１または２であり；
Ｒ(２６)およびＲ(２７)は互いに独立してＲ(２５)と同様に定義されるか、または水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、ＣまたはＮを介して結合される未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換される（Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールＮ−オキシドであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−ＳＲ(２８)、−ＯＲ(２８)、−ＮＲ(２８)Ｒ(２９)または−ＣＲ(２８)Ｒ(２９)Ｒ(３０)であり；
Ｒ(２８)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換される−ＣgＨ2g−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールＮ−オキシドであり；
ｇは０、１または２であり；
Ｒ(２９)およびＲ(３０)は互いに独立してＲ(２８)と同様に定義されるか、または水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；あるいは
【０００４】
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｔ−（ＣＨ2)h−（ＣfＦ2f+1）、Ｒ(３１)ＳＯl−、Ｒ(３２)Ｒ(３３)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(３４)−ＣＯ−またはＲ(４５)Ｒ(４６)Ｎ−ＳＯ2であり、ここでペルフルオロアルキル基は直鎖状または分枝状であり；
Ｔは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(４７)であり；
ｌは０、１または２であり；
ｈは０、１または２であり；
ｉは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(３１)、Ｒ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(４５)は互いに独立して−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、（ＣＨ2)nＲ(４８)または−ＣＦ3であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ(４７)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり;
Ｒ(４８)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(４９)Ｒ(５０)からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換される−（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ(４９)およびＲ(５０)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；または
Ｒ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(４５)は水素であり；
Ｒ(３３)およびＲ(４６)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；または
Ｒ(３２)およびＲ(３３)、そしてＲ(４５)およびＲ(４６)は一緒になって５または６個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3または−Ｎ−ベンジルに代えることができ；あるいは
【０００５】
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立してＲ(５１)−Ａ−Ｇ−Ｄ−であり；
Ｒ(５１)は塩基性のプロトン付加性基(basic protonatable radical)、すなわちアミノ基−ＮＲ(５２)Ｒ(５３)、アミジノ基Ｒ(５２)Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−またはグアニジノ基Ｒ(５２)Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−ＮＲ(５５)であり；
Ｒ(５２)、Ｒ(５３)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；または
Ｒ(５２)およびＲ(５３)はＣαＨ2α基であり；
αは４、５、６または７であり、ここでα＝５、６または７ならば、ＣαＨ2α基の炭素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたはＮＲ(５６)に代えることができ；または
Ｒ(５３)およびＲ(５４)、またはＲ(５４)およびＲ(５５)、またはＲ(５２)およびＲ(５５)はＣyＨ2y基であり；
ｙは２、３、４または５であり、ここでｙ＝３、４または５ならば、ＣyＨ2y基の炭素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたはＮＲ(５６)に代えることができ；
ｄは０、１または２であり；
Ｒ(５６)は水素またはメチルであり；または
Ｒ(５１)は１〜９個の炭素原子を有する塩基性ヘテロ芳香環系であり；
ＡはＣeＨ2e基であり；
ｅは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ＣeＨ2e基の炭素原子は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ〔ＯＲ(５７)〕−、−ＳＯr−、−ＮＲ(５７)−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−または−ＮＲ(５７)−ＳＯ2−基の一つに代えることができ；
ｒは０、１または２であり；
Ｇはフェニレン基
【化８】
Figure 0003962110
であり、
Ｒ(５８)およびＲ(５９)は互いに独立して水素、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3または−ＳＯ2−Ｒ(６０)であり；
Ｒ(６０)はメチルまたはＮＲ(６１)Ｒ(６２)であり；
Ｒ(６１)およびＲ(６２)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｄは−ＣvＨ2v−Ｅw−であり；
ｖは０、１、２、３または４であり；
Ｅは−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ〔ＯＲ(６３)〕−、−ＳＯaa−または−ＮＲ(６３)−であり；
ｗは０または１であり；
ａａは０、１または２であり；
Ｒ(６３)は水素またはメチルであり；あるいは
【０００６】
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−ＣＦ2Ｒ(６４)、−ＣＦ〔Ｒ(６５)〕〔Ｒ(６６)〕、−ＣＦ〔（ＣＦ2)q−ＣＦ3〕〔Ｒ(６５)〕、−Ｃ〔（ＣＦ2)p−ＣＦ3〕＝ＣＲ(６５)Ｒ(６６)であり；
Ｒ(６４)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、または３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(６５)およびＲ(６６)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｑは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−ＯＲ(６７)または−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)であり；
Ｒ(６７)およびＲ(６８)は互いに独立して水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；または
Ｒ(６７)およびＲ(６８)は一緒になって４、５、６または７個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、ＳＯ2、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3または−Ｎ−ベンジルに代えることができ、
Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立して水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(６９)、−ＮＲ(７０)Ｒ(７１)または−ＣzＦ2z+1であり；
Ｒ(６９)、Ｒ(７０)およびＲ(７１)は互いに独立して水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｚは１、２、３または４であり；
Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｘは酸素またはＮＲ(７２)であり；
Ｒ(７２)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである〕のベンジルオキシカルボニルグアニジンおよびその薬学的に許容しうる塩、〔Ｒ(１)〜Ｒ(７)およびＲ(７２)基が水素である化合物は除外される〕に関する。
【０００７】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−Ｙ−〔４−Ｒ(８)−フェニル〕、−Ｙ−〔３−Ｒ(８)−フェニル〕または−Ｙ−〔２−Ｒ(８)−フェニル〕であり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(９６)Ｒ(９７)からなる群より選択される置換基により置換され；
Ｒ(９６)およびＲ(９７)は互いに独立して水素または−ＣＨ3であり；
Ｙは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(９)であり；
Ｒ(９)は水素またはメチルであり；
Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９９)Ｒ(１０)であり；
ａは１または２であり；
ｂは０または１であり；
ａ＋ｂ＝２であり；
Ｒ(９８)水素、１、２、３、４もしくは５個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり；
Ｒ(９９)およびＲ(１０)は互いに独立して水素、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、−（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１１)Ｒ(１２)、（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１３)−（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(３７)Ｒ(３８)または（Ｃ0〜Ｃ2）−アルキレン−ＣＲ(３９)Ｒ(４０)−ＣＲ(４１)Ｒ(４２)（Ｃ0〜Ｃ2）−アルキレン−ＮＲ(４３)Ｒ(４４)であり；
Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(３７)、Ｒ(３８)、Ｒ(４３)およびＲ(４４)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(３９)、Ｒ(４０)、Ｒ(４１)およびＲ(４２)は互いに独立して水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、ここでフェニルは未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される置換基により置換され；または
Ｒ(９９)およびＲ(１０)は一緒になって４、５または６個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ−ＣＨ3に代えることができ；または
Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９５)−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(９４)〕−ＮＲ(９３)Ｒ(９２)であり；
Ｒ(９５)は水素であり；
Ｒ(９２)、Ｒ(９３)およびＲ(９４)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
【０００８】
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択される１〜２個の置換基により置換されるピロール−１−イル、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イルであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−Ｑ−４−〔（ＣＨ2)k−ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２２)）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニル、−Ｑ−３−〔（ＣＨ2)k−ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２２)−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニルまたは−Ｑ−２−〔（ＣＨ2)k−ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２２)−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニルであり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよび−ＮＲ(３５)Ｒ(３６)からなる群より選択される１〜２個の置換基により置換され；
Ｒ(３５)Ｒ(３６)は互いに独立して水素または−ＣＨ3であり；
Ｑは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(１８)であり；
Ｒ(１８)は水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ(２１)およびＲ(２２)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルであり；または
Ｒ(２１)はトリチルであり；
Ｒ(２０)は−ＯＲ(２３)または−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)であり；
Ｒ(２３)およびＲ(２４)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり；
ｋは０、１または２であり；あるいは
【０００９】
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、ＣまたはＮを介して結合される未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミノからなる群より選択される置換基により置換される（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は−ＳＲ(２５)、−ＯＲ(２５)、−ＮＲ(２５)Ｒ(２６)、−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であり；
Ｒ(２５)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ジメチルアミノからなる群より選択される置換基により置換される−ＣfＨ2f−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｆは０、１または２であり；
Ｒ(２６)およびＲ(２７)は互いに独立してＲ(２５)と同様に定義されるか、または水素もしくはメチルであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、ＣまたはＮを介して結合される未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１〜２個の置換基により置換される（Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールＮ−オキシドであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−ＳＲ(２８)、−ＯＲ(２８)、−ＮＲ(２８)Ｒ(２９)または−ＣＲ(２８)Ｒ(２９)Ｒ(３０)であり；
Ｒ(２８)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１〜２個の置換基により置換される−ＣgＨ2g−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールＮ−オキシドであり；
ｇは０または１であり；
Ｒ(２９)およびＲ(３０)は互いに独立してＲ(２８)と同様に定義されるか、または水素もしくはメチルであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(３１)ＳＯ2−、Ｒ(３２)Ｒ(３３)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(３４)−ＣＯ−またはＲ(４５)Ｒ(４６)Ｎ−ＳＯ2であり；
Ｒ(３１)およびＲ(３４)は互いに独立してメチルまたは−ＣＦ3であり；
Ｒ(３２)、Ｒ(３３)、Ｒ(４５)およびＲ(４６)は互いに独立して水素またはメチルであり；あるいは
【００１０】
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立してＲ(５１)−Ａ−Ｇ−Ｄ−であり；
Ｒ(５１)は−ＮＲ(５２)Ｒ(５３)、アミジノ基Ｒ(５２)Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−またはグアニジノ基Ｒ(５２)Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−ＮＲ(５５)であり；
Ｒ(５２)、Ｒ(５３)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；または
Ｒ(５２)およびＲ(５３)はＣαＨ2α基であり；
αは４、５、６または７であり、ここでα＝５、６または７ならば、ＣαＨ2α基の炭素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたはＮＲ(５６)に代えることができ；または
Ｒ(５３)およびＲ(５４)はＣyＨ2y基であり；
ｙは２、３、４または５であり、ここでｙ＝３、４または５ならば、ＣyＨ2y基の炭素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたはＮＲ(５６)に代えることができ；
ｄは０または２であり；
Ｒ(５６)は水素またはメチルであり；または
Ｒ(５１)はイミダゾリル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;ＡはＣeＨ2e基であり；
ｅは０、１、２、３、４または５であり；
ＣeＨ2e基の炭素原子は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ〔ＯＲ(５７)〕−、−ＳＯr−、−ＮＲ(５７)−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−または−ＮＲ(５７)−ＳＯ2−基の一つに代えることができ；
ｒは０または２であり；
Ｇはフェニレン基
【化９】
Figure 0003962110
であり、
Ｒ(５８)およびＲ(５９)は互いに独立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3または−ＳＯ2−Ｒ(６０)であり；
Ｒ(６０)はメチルまたはＮＲ(６１)Ｒ(６２)であり；
Ｒ(６１)およびＲ(６２)は互いに独立して水素またはメチルであり；
Ｄは−ＣvＨ2v−Ｅw−であり；
ｖは０、１、２、３または４であり；
Ｅは−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ〔ＯＲ(６３)〕−、−ＳＯaa−または−ＮＲ(６３)−であり；
ｗは０または１であり；
ａａは０または２であり；
Ｒ(６３)は水素またはメチルであり；あるいは
【００１１】
Ｒ(２)は−ＣＦ2Ｒ(６４)、−ＣＦ〔Ｒ(６５)〕〔Ｒ(６６)〕、−ＣＦ（ＣＦ3）〔Ｒ(６５)〕、−Ｃ（ＣＦ3)＝ＣＲ(６５)Ｒ(６６)であり；
Ｒ(６４)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、または３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(６５)およびＲ(６６)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−ＯＲ(６７)または−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)であり；
Ｒ(６７)およびＲ(６８)は互いに独立して水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；または
Ｒ(６７)およびＲ(６８)は一緒になって４、５または６個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、ＳＯ2、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3に代えることができ、
Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立して水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(６９)、−ＮＲ(７０)Ｒ(７１)または−ＣＦ3であり；
Ｒ(６９)、Ｒ(７０)およびＲ(７１)は互いに独立して水素またはメチルであり;
Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素またはメチルであり；
Ｘは酸素またはＮＲ(７２)であり；
Ｒ(７２)は水素またはメチルである化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。
【００１２】
特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−Ｏ−〔４−Ｒ(８)−フェニル〕であり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される置換基により置換され；
Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９９)Ｒ(１０)であり；
ａは１または２であり；
ｂは０または１であり；
ａ＋ｂ＝２であり；
Ｒ(９８)水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(９９)およびＲ(１０)は互いに独立して水素、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、−（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１１)Ｒ(１２)、（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１３)−(Ｃ2〜Ｃ3)−アルキレン−ＮＲ(３７)Ｒ(３８)または（Ｃ0〜Ｃ2）−アルキレン−ＣＲ(３９)Ｒ(４０)−ＣＲ(４１)Ｒ(４２)（Ｃ0〜Ｃ2）−アルキレン−ＮＲ(４３)Ｒ(４４)であり；
Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(３７)、Ｒ(３８)、Ｒ(４３)およびＲ(４４)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(３９)、Ｒ(４０)、Ｒ(４１)およびＲ(４２)は互いに独立して水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、ここでフェニルは未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される置換基により置換され；または
Ｒ(９９)およびＲ(１０)は一緒になって４、５または６個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は−ＮＨ−または−Ｎ−ＣＨ3に代えることができ；または
Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９５)−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(９４)〕−ＮＲ(９３)Ｒ(９２)であり；
Ｒ(９５)は水素であり；
Ｒ(９２)、Ｒ(９３)およびＲ(９４)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
【００１３】
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、アセチル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択される１〜２個の置換基により置換されるピロール−１−イルであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−Ｑ−４−〔（ＣＨ2)k−ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２２)）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニルであり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群より選択される置換基により置換され；
Ｑは結合または酸素であり；
Ｒ(２１)およびＲ(２２)は互いに独立して水素、メチル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルであり；
Ｒ(２０)は−ＯＲ(２３)または−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)であり；
Ｒ(２３)およびＲ(２４)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり；
ｋは０、１または２であり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、ＣまたはＮを介して結合される未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるイミダゾリルであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は−ＳＲ(２５)、−ＯＲ(２５)、−ＮＲ(２５)Ｒ(２６)、−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であり；
Ｒ(２５)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり;
Ｒ(２６)およびＲ(２７)は互いに独立して水素またはメチルであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−ＳＲ(２８)、−ＯＲ(２８)、−ＮＲ(２８)Ｒ(２９)または−ＣＲ(２８)Ｒ(２９)Ｒ(３０)であり；
Ｒ(２８)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールＮ−オキシドであり；
Ｒ(２９)およびＲ(３０)は互いに独立して水素またはメチルであり；あるいは
【００１４】
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(３１)ＳＯ2−、Ｒ(３２)Ｒ(３３)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(３４)−ＣＯ−またはＲ(４５)Ｒ(４６)Ｎ−ＳＯ2であり；
Ｒ(３１)およびＲ(３４)は互いに独立してメチルまたは−ＣＦ3であり；
Ｒ(３２)、Ｒ(３３)、Ｒ(４５)およびＲ(４６)は互いに独立して水素またはメチルであり；あるいは
【００１５】
Ｒ(２)はＲ(５１)−Ａ−Ｇ−Ｄ−であり；
Ｒ(５１)は−ＮＲ(５２)Ｒ(５３)、アミジノ基Ｒ(５２)Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−またはグアニジノ基Ｒ(５２)Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−ＮＲ(５５)であり；
Ｒ(５２)、Ｒ(５３)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；または
Ｒ(５２)およびＲ(５３)はＣαＨ2α基であり；
αは４、５、６または７であり、ここでα＝５、６または７ならば、ＣαＨ2α基の炭素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたはＮＲ(５６)に代えることができ；または
Ｒ(５３)およびＲ(５４)はＣyＨ2y基であり；
ｙは２、３、４または５であり、ここでｙ＝３、４または５ならば、ＣyＨ2y基の炭素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたはＮＲ(５６)に代えることができ；
ｄは０または２であり；
Ｒ(５６)は水素またはメチルであり；または
Ｒ(５１)はイミダゾリル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;
ＡはＣeＨ2e基であり；
ｅは０、１、２、３、４または５であり；
ＣeＨ2e基の炭素原子は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ〔ＯＲ(５７)〕−、−ＳＯr−、−ＮＲ(５７)−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−または−ＮＲ(５７)−ＳＯ2−基の一つに代えることができ；
ｒは０または２であり；
Ｇはフェニレン基
【化１０】
Figure 0003962110
であり、
Ｒ(５８)およびＲ(５９)は互いに独立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3または−ＳＯ2−Ｒ(６０)であり；
Ｒ(６０)はメチルまたはＮＲ(６１)Ｒ(６２)であり；
Ｒ(６１)およびＲ(６２)は互いに独立して水素またはメチルであり；
Ｄは−ＣvＨ2v−Ｅw−であり；
ｖは０、１、２、３または４であり；
Ｅは−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ〔ＯＲ(６３)〕−、−ＳＯaa−または−ＮＲ(６３)−であり；
ｗは０または１であり；
ａａは０または２であり；
Ｒ(６３)は水素またはメチルであり；あるいは
Ｒ(２)は−ＣＦ2Ｒ(６４)、−ＣＦ〔Ｒ(６５)〕〔Ｒ(６６)〕、−ＣＦ（ＣＦ3）〔Ｒ(６５)〕、−Ｃ（ＣＦ3)＝ＣＲ(６５)Ｒ(６６)であり；
Ｒ(６４)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、または３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(６５)およびＲ(６６)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
【００１６】
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−ＯＲ(６７)または−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)であり；
Ｒ(６７)およびＲ(６８)は互いに独立して水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；または
Ｒ(６７)およびＲ(６８)は一緒になって４、５または６個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、ＳＯ2、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3に代えることができ、
Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立して水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(６９)、−ＮＲ(７０)Ｒ(７１)または−ＣＦ3であり；
Ｒ(６９)、Ｒ(７０)およびＲ(７１)は互いに独立して水素またはメチルであり;
Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素またはメチルであり；
Ｘは酸素またはＮＲ(７２)であり；
Ｒ(７２)は水素またはメチルである化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。
【００１７】
とりわけ特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(２)は−Ｏ−〔４−Ｒ(８)−フェニル〕であり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される置換基により置換され；
Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９９)Ｒ(１０)であり；
ａは１または２であり；
ｂは０または１であり；
ａ＋ｂ＝２であり；
Ｒ(９８)水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(９９)およびＲ(１０)は互いに独立して水素、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１１)Ｒ(１２)、（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１３)−（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(３７)Ｒ(３８)または（Ｃ0〜Ｃ2）−アルキレン−ＣＲ(３９)Ｒ(４０)−ＣＲ(４１)Ｒ(４２)（Ｃ0〜Ｃ2）−アルキレン−ＮＲ(４３)Ｒ(４４)であり；
Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(３７)、Ｒ(３８)、Ｒ(４３)およびＲ(４４)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(３９)、Ｒ(４０)、Ｒ(４１)およびＲ(４２)は互いに独立して水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、ここでフェニルは未置換またはメチルおよびメトキシからなる群より選択される置換基により置換され；または
Ｒ(９９)およびＲ(１０)は一緒になって５または６個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は−ＮＨ−または−Ｎ−ＣＨ3に代えることができ；または
Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９５)−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(９４)〕−ＮＲ(９３)Ｒ(９２)であり；
Ｒ(９５)は水素であり；
Ｒ(９２)、Ｒ(９３)およびＲ(９４)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
【００１８】
Ｒ(１)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、アセチル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択される１〜２個の置換基により置換されるピロール−１−イルであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(２)は−Ｏ−４−〔ＣＨ2−ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２２)）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニルであり、ここでフェニルは未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群より選択される置換基により置換され；
Ｒ(２１)およびＲ(２２)は互いに独立して水素、メチル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニルであり；
Ｒ(２０)は−ＯＲ(２３)または−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)であり；
Ｒ(２３)およびＲ(２４)は互いに独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；あるいは
Ｒ(２)はＣまたはＮを介して結合される未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるイミダゾリルであり；あるいは
Ｒ(２)は−ＳＲ(２５)または−ＯＲ(２５)であり；
Ｒ(２５)はそれぞれ未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり；あるいは
Ｒ(２)は−ＳＲ(２８)または−ＯＲ(２８)であり；
Ｒ(２８)はそれぞれ未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるピリジルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシドまたはイソキノリニルＮ−オキシドであり；あるいは
Ｒ(１)は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(３１)ＳＯ2−、Ｒ(３２)Ｒ(３３)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(３４)−ＣＯ−またはＲ(４５)Ｒ(４６)Ｎ−ＳＯ2であり；
Ｒ(３１)およびＲ(３４)は互いに独立してメチルまたは−ＣＦ3であり；
Ｒ(３２)、Ｒ(３３)、Ｒ(４５)およびＲ(４６)は互いに独立して水素またはメチルであり；あるいは
【００１９】
Ｒ(２)はＲ(５１)−Ａ−Ｇ−Ｄ−であり；
Ｒ(５１)は−ＮＲ(５２)Ｒ(５３)、アミジノ基Ｒ(５２)Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−またはグアニジノ基Ｒ(５２)Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−ＮＲ(５５)であり；
Ｒ(５２)、Ｒ(５３)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は互いに独立して水素または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルであり；または
Ｒ(５２)およびＲ(５３)はＣαＨ2α基であり；
αは５または６であり、ＣαＨ2α基の炭素原子はＮＲ(５６)に代えることができ；
Ｒ(５６)は水素またはメチルであり；または
Ｒ(５１)はイミダゾリル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;
ＡはＣeＨ2e基であり；
ｅは０、１、２または３であり；
ＣeＨ2e基の炭素原子は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ〔ＯＲ(５７)〕−、−ＳＯr−、−ＮＲ(５７)−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−または−ＮＲ(５７)−ＳＯ2−基の一つに代えることができ；
ｒは０または２であり；
Ｇはフェニレン基
【化１１】
Figure 0003962110
であり、
Ｒ(５８)およびＲ(５９)は互いに独立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3または−ＳＯ2−Ｒ(６０)であり；
Ｒ(６０)はメチルまたはＮＲ(６１)Ｒ(６２)であり；
Ｒ(６１)およびＲ(６２)は互いに独立して水素またはメチルであり；あるいは
【００２０】
Ｒ(２)は−ＣＦ2Ｒ(６４)、−ＣＦ〔Ｒ(６５)〕〔Ｒ(６６)〕、−ＣＦ（ＣＦ3）〔Ｒ(６５)〕、−Ｃ（ＣＦ3)＝ＣＲ(６５)Ｒ(６６)であり；
Ｒ(６４)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、または５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(６５)およびＲ(６６)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−ＯＲ(６７)または−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)であり；
Ｒ(６７)およびＲ(６８)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；または
Ｒ(６７)およびＲ(６８)は一緒になって４または５個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3に代えることができ、
Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立して水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3であり；
Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素またはメチルであり；
Ｘは酸素またはＮＲ(７２)であり；
Ｒ(７２)は水素またはメチルである化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。
【００２１】
さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(２)は−Ｏ−〔４−Ｒ(８)−フェニル〕であり、
Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９９)Ｒ(１０)であり；
ａは１または２であり；
ｂは０または１であり；
ａ＋ｂ＝２であり；
Ｒ(９８)水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(９９)およびＲ(１０)は互いに独立して水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１１)Ｒ(１２)であり；
Ｒ(１１)およびＲ(１２)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；または
Ｒ(９９)およびＲ(１０)は一緒になって５〜６個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は−ＮＨ−または−Ｎ−ＣＨ3に代えることができ；または
Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９５)−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(９４)〕−ＮＲ(９３)Ｒ(９２)であり；
Ｒ(９５)は水素であり；
Ｒ(９２)、Ｒ(９３)およびＲ(９４)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(１)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、アセチル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択される１〜２個の置換基により置換されるピロール−１−イルであり；あるいは
【００２２】
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(２)は−Ｏ−４−〔ＣＨ2−ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２２)）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニルであり、
Ｒ(２１)およびＲ(２２)は互いに独立して水素、メチル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニルであり；
Ｒ(２０)は−ＯＲ(２３)または−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)であり；
Ｒ(２３)およびＲ(２４)は互いに独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；あるいは
Ｒ(２)はＣまたはＮを介して結合されるイミダゾリルであり；あるいは
Ｒ(２)は−ＳＲ(２５)または−ＯＲ(２５)であり；
Ｒ(２５)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり；あるいは
Ｒ(２)は−ＳＲ(２８)または−ＯＲ(２８)であり；
Ｒ(２８)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるピリジルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシドまたはイソキノリニルＮ−オキシドであり；あるいは
Ｒ(１)は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(３１)ＳＯ2−またはＲ(４５)Ｒ(４６)Ｎ−ＳＯ2であり；
Ｒ(３１)はメチルまたは−ＣＦ3であり；
Ｒ(４５)およびＲ(４６)は互いに独立して水素またはメチルであり；あるいは
Ｒ(２)はＲ(５１)−Ａ−Ｇ−Ｄ−であり；
Ｒ(５１)は−ＮＲ(５２)Ｒ(５３)であり；
Ｒ(５２)、Ｒ(５３)は互いに独立して水素または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルであり；または
Ｒ(５２)およびＲ(５３)はＣαＨ2α基であり；
αは５または６であり、ここでＣαＨ2α基の炭素原子はＮＲ(５６)に代えることができ；
Ｒ(５６)は水素またはメチルであり；または
Ｒ(５１)はイミダゾリル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;
ＡはＣeＨ2e基であり；
ｅは０、１、２または３であり；
ＣeＨ2e基の炭素原子は−Ｏ−、−ＣＨ〔ＯＲ(５７)〕−、−ＳＯr−、−ＮＲ(５７)−または−ＮＲ(５７)−ＳＯ2−基の一つに代えることができ；
ｒは０または２であり；
Ｇはフェニレン基
【化１２】
Figure 0003962110
であり、あるいは
【００２３】
Ｒ(２)は−ＣＦ2Ｒ(６４)、−ＣＦ〔Ｒ(６５)〕〔Ｒ(６６)〕、−ＣＦ（ＣＦ3）〔Ｒ(６５)〕、−Ｃ（ＣＦ3)＝ＣＲ(６５)Ｒ(６６)であり；
Ｒ(６４)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、または５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(６５)およびＲ(６６)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−ＯＲ(６７)または−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)であり；
Ｒ(６７)およびＲ(６８)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；または
Ｒ(６７)およびＲ(６８)は一緒になって４または５個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3に代えることができ、
Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立して水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＦ3であり；
Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素またはメチルであり；
Ｘは酸素またはＮＲ(７２)であり；
Ｒ(７２)は水素またはメチルである化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。
【００２４】
式Ｉの化合物が１個以上の不斉中心を含有する場合、これらの中心は互いに独立してＳ−配置またはＲ−配置を有する。これらの化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として存在する。
表示したアルキルおよびペルフルオロアルキル基は直鎖状または分枝状である。
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールは１個以上のＣＨ基がＮに代えられ、そして／または少なくとも２個の隣接するＣＨ基が（５員の芳香環の形成を伴って）Ｓ、ＮＨまたはＯに代えられる、フェニルまたはナフチルから誘導された基を意味する。さらに、（インドリジニルのように）二環式基の縮合部位の一方または両方の原子もまたＮ原子であってよい。
ヘテロアリールは特にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルである。
【００２５】
本発明はさらに、式II
【化１３】
Figure 0003962110
（式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)は上記で定義された通りである）の化合物を還元するか、またはそれを炭素求核試薬と反応させることを包含する、化合物Ｉの製造法に関する。式III
【化１４】
Figure 0003962110
（式中、Ｒ(１)〜Ｒ(７)およびＸは上記で定義された通りである）の中間体が得られる。
【００２６】
Ｌがアミノ、アルキルアミノまたはグアニジノ基；アルコキシ、好ましくはメトキシ基；フェノキシ基；フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基；あるいは窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルである式IIの酸誘導体はそれ自体知られている方法で対応するカルボニル塩化物（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られ、また後者はそれ自体知られている方法で対応するカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から、例えば塩化チオニルを使用して製造することができる。
【００２７】
式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニル塩化物の他に、式IIの酸誘導体もまたそれ自体知られている方法で対応する安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接、例えばメタノール中、ＨＣｌ気体で処理することによりＬ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルを；カルボニルジイミダゾールで処理することにより式IIのイミダゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル；StaabのAngew. Chem. Int. Ed. Engl., 1, 351〜367(1962年)〕を；不活性溶媒中、トリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを用いて混合酸無水物IIを；そして安息香酸をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）で活性化〔第２１回欧州ペプチドシンポジウム(Peptide 1990)会報、E. GiraltおよびD. Andreu編(1991年)〕することにより製造することができる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造するための一連の適当な方法はJ. Marchの「最新の有機化学(Advanced Organic Chemistry)」、第３版、第350頁、John Wiley & Sons(1985年)に引用文献を付記しながら記載されている。
【００２８】
式Ｉのアシルグアニジンを得るための式IIIの中間体の反応は使用する試薬に対して不活性な溶媒、好ましくはＤＭＦ、ＴＨＦまたはトルエン中、−２０℃〜溶媒の沸点の温度、好ましくは０℃〜６０℃で適当なカルボン酸誘導体、好ましくはホスゲン、ジホスゲン（トリクロロメチルクロロホルメート）、トリホスゲン（ビス（トリクロロメチルカーボネート））、エチルクロロホルメート、ｉ−ブチルクロロホルメート、ビス（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリル）カーボネートおよびＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールと反応させて、最初に式IV
【化１５】
Figure 0003962110
（式中、Ｒ(１)〜Ｒ(７)およびＸは上記で定義された通りであり、そしてＬ′は使用するカルボン酸誘導体に応じて塩素、エトキシ、イソブトキシ、ベンゾトリアゾール−１−オキシまたは１−イミダゾリルである）の置換されたカルボン酸誘導体を得ることにより行われる。本発明の式Ｉの化合物を得るたるの式IVのカルボン酸誘導体のグアニル化は好ましくは、同じ溶媒中、０℃〜６０℃の温度で、予め精製することなく行われる。
【００２９】
知られていない式IIの化合物は文献公知の方法により、例えば４−ハロ−３−クロロスルホニル安息香酸をアンモニアまたはアミンを使用して３−アミノスルホニル−４−ハロ安息香酸に、あるいは重亜硫酸ナトリウムのような弱い還元剤を使用し、その後アルキル化して３−アルキルスルホニル−４−ハロ安息香酸に変換することにより、また本発明の化合物Ｉを得るための上記の様々な方法の１つに従って反応させることにより製造することができる。
【００３０】
フェニル部分が硫黄、酸素または窒素求核種により置換されたベンゼンスルホンアミド誘導体の製造は文献公知の求核性芳香族置換反応により行われる。この置換反応に適していることがわかっている安息香酸誘導体の脱離基はハロゲン化物およびトリフルオロメタンスルホネートである。反応はＤＭＦまたはＴＭＵのような極性非プロトン溶媒中、０℃から溶媒の沸点までの温度、好ましくは８０℃から溶媒の沸点までの温度で有利に行われる。有利に使用される酸スカベンジャーは高い塩基性および低い求核性のアニオンとのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばＫ2ＣＯ3またはＣｓＣＯ3である。
【００３１】
アルキルまたはアリール置換基の導入はハロゲン化アリールと例えば有機亜鉛化合物、有機スズ、有機ボロン酸または有機ボランの、パラジウムが介在する交差カップリングからなる文献公知の方法により行われる。
【００３２】
アシルグアニジンＩは一般に弱塩基であり、酸と結合して塩を生成することができる。適当な酸付加塩は薬理学的に許容しうる酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００３３】
ベンゾイルグアニジンだけが米国特許５ ０９１ ３９４（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８８）に記載されている。しかしながら、アルカノイルグアニジンまたはそれらにより細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構が阻害されることはどこにも述べられていない。
従って、式Ｉの化合物がこの機構の強力な阻害剤であるということは驚くべきことである。
従来技術と比較して、式Ｉの化合物は加溶媒分解に対する安定性が著しく高い。
【００３４】
これらの薬理学的性質の結果として、化合物Ｉは梗塞の予防および治療並びに狭心症の治療において心臓を保護する成分を有する抗不整脈剤として非常に適しており、また本化合物は虚血性損傷の発生に関係がある、特に虚血性の心臓不整脈の誘発に関係がある病態生理学的過程を予防的に抑制し、または著しく縮小する。病理学的な低酸素および虚血状態に対するそれらの保護作用のため、本発明の式Ｉの化合物は細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、虚血により引き起こされるすべての急性または慢性の損傷、あるいはそれにより一次的または二次的に誘発される病気を治療するための薬剤として使用することができる。これは例えば臓器移植に関係がある外科的用途における薬剤としての使用にもあてはまり、例えば生理学的浴液で処理する場合、またはこれらの浴液中で保存する場合、さらに臓器の被移植者への移植に関係して、提供者の臓器を切除前および切除中に保護するため、そして切除した臓器を保護するため本化合物を使用することができる。同様に、本化合物は例えば心臓または末梢血管における血管形成外科手術を行う時に使用される有用な保護剤である。虚血性損傷に対する保護作用により、本化合物はまた神経系、特に中枢神経系の虚血を治療するための薬剤として使用するのに適しており、例えば卒中または脳浮腫の治療に好適である。この他に、本発明の式Ｉの化合物は例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少性および細菌性のショックのようなショック症状の治療において使用するのに適している。
【００３５】
この他に、本発明の式Ｉの化合物は細胞増殖、例えば、線維芽細胞の増殖および脈管系の平滑筋細胞の増殖において強力な阻害作用を示すことが知られている。このため、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次的または二次的な原因である疾患において有用な治療剤として使用するのに適しており、従って抗アテローム性動脈硬化症剤；糖尿病後期合併症；悪性疾患；肺線維症、肝線維症または腎線維症のような線維症；臓器の肥大および過形成、特に前立腺の過形成または肥大に対する薬剤として使用することができる。
【００３６】
本発明の化合物は多くの疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において細胞のナトリウム／プロトン対向輸送体（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の有効な阻害剤であり、それは容易に測定可能な細胞、例えば赤血球、血小板または白血球において高められる、従って、本発明の化合物は例えば特定の形態の高血圧症を決定し、区別するための診断剤として使用する場合、またアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などにおいて使用する場合、非常に簡単な科学的手段として使用するのに適している。さらに、式Ｉの化合物は高血圧、例えば本態性高血圧症の発生を予防するため予防的療法において使用するのに適している。
【００３７】
本発明において、化合物Ｉを含有する医薬は経口的に、非経口的に、静脈内的に、経腸的に、または吸入により投与することができ、好ましい投与経路はその症状に依存する。化合物Ｉは獣医療および人間医療の両方において、単独でまたは薬用補助物質と一緒に使用することができる。
当業者はその専門知識により、どの補助物質が所望の医薬製剤に適しているかについてよく知っている。溶媒、ゲル生成剤、坐剤基剤、錠剤補助物質および他の活性化合物賦形剤の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、脱泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤または色素を使用することができる。
【００３８】
経口投与用剤形を製造するために、活性化合物はその目的に適した添加剤、例えば賦形剤物質、安定剤または不活性希釈剤と混合され、慣用の方法により投与に適した剤形、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤、あるいは水性、アルコール性または油状の液剤に製剤化される。不活性賦形剤として、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチを使用することができる。ここで、製造は乾燥したまたは湿った顆粒として行うことができる。例えば、ヒマワリ油またはタラ肝油のような植物油または動物油は油状の基剤物質または溶媒として使用するのに適している。
【００３９】
皮下的または静脈内投与の場合、活性化合物は所望によりその目的において慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助物質と一緒に溶液、懸濁液または乳濁液にされる。適当な溶媒の例は水、生理学的食塩水；アルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはグリセロール；さらに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液；あるいは上記の様々な溶媒の混合物である。
【００４０】
薬学的に無害の溶媒、例えばエタノール、水またはこのような溶媒の混合物中における式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液は例えばエアゾールまたはスプレーの形態で投与するための医薬製剤として使用するのに適している。必要に応じて、製剤はさらに界面活性剤、乳化剤および安定剤のような他の薬用補助物質、並びに噴射剤を含有することができる。このような製剤は通常、活性化合物を約０.１〜１０、特に約０.３〜３重量％の濃度で含有する。
【００４１】
投与される式Ｉの活性化合物の投与量および投与回数は使用する化合物の効力および作用期間；さらに治療する疾患の性質および程度；治療する哺乳動物の性別、年令、体重および個々の反応性に依存する。
平均して、体重が約７５kgの患者に対する式Ｉの化合物の１日の投与量は少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは少なくとも０.０１mg／kg、多くて１０mg／kg、好ましくは多くて１mg／kgである。疾患の急性症状の場合、例えば心筋梗塞に患った直後、より多い投与量、特により頻繁な投与が必要であり、例えば１日に４回の個有投与量となる、静脈内投与の場合、例えば集中治療中の梗塞患者の場合、１日あたり１００mgまで必要である。
【００４２】
略語表
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＭＵ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＡＩＢＮ α,α−アゾビスイソブチロニトリル
ＥＩ 電子衝撃
ＤＣＩ 脱着−化学イオン化
ＲＴ 室温
ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル
ＭＴＢ メチルｔ−ブチルエーテル
ｍｐ 融点
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＦＡＢ 高速原子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｅｑ 当量
ＥＳ エレクトロスプレーイオン化
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
Ｂｎ ベンジル
ＣＮＳ 中枢神経系
ブライン 飽和ＮａＣｌ水溶液
ＣＤＩ Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
【００４３】
【実施例】
実施例１
４−（３−ピリジルオキシ）−３−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩
【化１６】
Figure 0003962110
ａ） メチル４−（３−ピリジルオキシ）−３−トリフルオロメチルベンゾエート
２ミリモルのメチル４−フルオロ−３−トリフルオロベンゾエート、２ミリモルの３−ヒドロキシピリジンおよび４ミリモルのＫ2ＣＯ3を１５mlのＤＭＥ（無水）中、１１０℃で１.５時間撹拌した。次に、混合物を１００mlの水に注ぎ、それぞれ５０mlのＥＡを使用して３回抽出した。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、生成物をさらに精製することなく反応させた。５００mgの無色の油状物、Ｒf（ＭＴＢ）＝０.３３、ＭＡ（ＥＳ）：２９８(Ｍ＋１)+
【００４４】
ｂ） ４−（３−ピリジルオキシ）−３−トリフルオロメチルベンジルアルコール
０.９ｇのメチル４−（３−ピリジルオキシ）−３−トリフルオロメチルベンゾエートを１０mlのＴＨＦに溶解し、２３５mgのＬｉＡｌＨ4を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、５０mlの１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3に注ぎ、５０mlのＥＡで３回抽出した。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。７８０mgの白色の固体を得、それをさらに精製することなく使用した。融点９６℃。Ｒf（ＭＴＢ）＝０.２２、ＭＳ（ＥＩ）：２６９(Ｍ＋１)+
ｃ） ４−（３−ピリジルオキシ）−３−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩
６００mgの４−（３−ピリジルオキシ）−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールおよび３６０mgのＣＤＩを１０mlのＤＭＦに溶解し、混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、６６０mgのグアニジンを加え、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を１００mlの水に注ぎ、室温で１時間撹拌し、生成物を濾過した。次に、それを５０mlの０.１Ｎ ＨＣｌ水溶液に取り、水および過剰のＨＣｌを真空下で除去した。７５０mgの二塩酸塩を得た。融点１３０℃（分解）。Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０.０８、ＭＳ（ＥＳ）：３５５(Ｍ＋Ｈ)+
実施例２〜７は実施例１と同様にして合成した。
【００４５】
実施例２
４−（６−キナルジニルオキシ）−３−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩
【化１７】
Figure 0003962110
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝３：１）＝０.２５、ＭＳ（ＥＳ）：４２９(Ｍ＋Ｈ)+
【００４６】
実施例３
４−（６−キナルジニルオキシ）−３−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩
【化１８】
Figure 0003962110
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝３：１）＝０.４４、ＭＳ（ＥＳ）：４１９(Ｍ＋１)+
【００４７】
実施例４
４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化１９】
Figure 0003962110
ＭＳ（ＥＳ）：３１４(Ｍ＋１)+
【００４８】
実施例５
３−イソプロピルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化２０】
Figure 0003962110
ＭＳ（ＥＳ）：２３６(Ｍ＋１)+
【００４９】
実施例６
２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化２１】
Figure 0003962110
ＭＳ（ＥＳ）：２９６(Ｍ＋１)+
【００５０】
実施例７
４−（６−キノリニルオキシ）−３−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩
【化２２】
Figure 0003962110
ＭＳ（ＥＳ）：４１５(Ｍ＋１)+
一般法Ａ：ＴＨＦ（１ml／ミリモル）中における１当量の適当なベンジルアミンをＴＨＦ中のカルボニルジイミダゾールの溶液（１.１当量のＣＤＩ、３ml／ミリモルのＴＨＦ）に０℃で滴加した。反応が完了（ＴＬＣチェック）するまで反応溶液を室温で撹拌した。次に、４当量のグアニジンを加えた。一晩撹拌した後、ＴＨＦを（回転蒸発器により）減圧下で留去し、残留物を水で処理し、２ＮＨＣｌを用いてpH６〜８に調整し、そして対応するグアニジンを濾過した。このようにして得られるベンジルアミノカルボニルグアニジンは水性、メタノール性またはエーテル性の塩酸、あるいは他の薬理学的に許容しえる酸で処理することによりその対応する塩に変換することができる。
【００５１】
実施例８
３−ブロモ−５−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化２３】
Figure 0003962110
３−ブロモ−５−フルオロベンジルアミンを一般法Ａに従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点１２５℃、ＭＳ（ＥＳ）：２８９(Ｍ＋１)+
【００５２】
実施例９
３,５−ジメチルベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化２４】
Figure 0003962110
３,５−ジメチルベンジルアミンを一般法Ａに従って反応させ、塩酸塩として単離した。融点９７℃、ＭＳ（ＦＡＢ）：２２１(Ｍ＋１)+
【００５３】
実施例１０
２−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化２５】
Figure 0003962110
２−フルオロベンジルアミンを一般法Ａに従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点１２５℃、ＭＳ（ＥＳ）：２１１(Ｍ＋１)+
【００５４】
実施例１１
３−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化２６】
Figure 0003962110
３−フルオロベンジルアミンを一般法Ａに従って反応させ、塩酸塩（粘稠な油状物）として単離した。ＭＳ（ＥＳ）：２１１(Ｍ＋１)+、Ｒf：０.４２（ＥＡ／シクロヘキサン／塩化メチレン／ＭｅＯＨ／アンモニア＝１０：５：５：５：１）
【００５５】
実施例１２
２,６−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化２７】
Figure 0003962110
２,６−ジフルオロベンジルアミンを一般法Ａに従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点１５０℃。ＭＳ（ＥＳ）：２２９(Ｍ＋１)+
【００５６】
実施例１３
２,５−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化２８】
Figure 0003962110
２,５−ジフルオロベンジルアミンを一般法Ａに従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点１０３℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：２２９(Ｍ＋１)+
【００５７】
実施例１４
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化２９】
Figure 0003962110
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを一般法Ａに従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点１３３℃。ＭＳ（ＥＳ）：２７９(Ｍ＋１)+
【００５８】
実施例１５
４−ジメチルアミノベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化３０】
Figure 0003962110
４−ジメチルアミノベンジルアミンを一般法Ａに従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点１８７℃。ＭＳ（ＥＳ）：２３６(Ｍ＋１)+
【００５９】
実施例１６
３,５−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化３１】
Figure 0003962110
３,５−ジフルオロベンジルアミンを一般法Ａに従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点１２０℃。ＭＳ（ＥＳ）：２２９(Ｍ＋１)+
【００６０】
実施例１７
３−メチルベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化３２】
Figure 0003962110
３−メチルベンジルアミンを一般法Ａに従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩（粘稠な吸湿性の油状物）として単離した。ＭＳ（ＥＳ）：２０７(Ｍ＋１)+、Ｒf：０.４８（ＥＡ／シクロヘキサン／塩化メチレン／ＭｅＯＨ／アンモニア＝１０：５：５：５：１）
【００６１】
実施例１８
Ｎ−３,５−ジフルオロベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化３３】
Figure 0003962110
３,５−ジフルオロベンジルアミン（標準法に従って製造した：Ｎ−ホルミル化、還元）を一般法Ａに従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点１２６℃。ＭＳ（ＥＳ）：２４３(Ｍ＋１)+
【００６２】
実施例１９
ベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化３４】
Figure 0003962110
ベンジルアミンを一般法Ａに従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点９９℃。ＭＳ（ＥＳ）：１９３(Ｍ＋１)+
一般法Ｂ：ＴＨＦ（１ml／ミリモル）中における１当量の相当するベンジルアルコールをＴＨＦ中のカルボニルジイミダゾールの溶液（１.１当量のＣＤＩ、３ml／ミリモルのＴＨＦ）に０℃で滴加した。反応が完了（通常３０分）するまで反応溶液を室温で撹拌した。次に、１.５当量のグアニジンを加え、混合物を室温でさらに１〜２時間撹拌し、ＴＨＦを（回転蒸発器により）減圧下で留去し、残留物を水で処理し、２Ｎ ＨＣｌを用いてpH６〜８に調整し、そして対応するグアニジンを濾過した。このようにして得られるベンジルオキシカルボニルグアニジンは水性、メタノール性またはエーテル性の塩酸、あるいは他の薬理学的に許容しうる酸で処理することによりその対応する塩に変換することができる。
【００６３】
実施例２０
３,５−ジフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化３５】
Figure 0003962110
３,５−ジフルオロベンジルアルコールを一般法Ｂに従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点１７７℃。ＭＳ（ＣＩ）：２３０(Ｍ＋１)+
【００６４】
実施例２１
２,５−ジフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化３６】
Figure 0003962110
２,５−ジフルオロベンジルアルコールを一般法Ｂに従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点１６９℃。ＭＳ（ＥＳ）：２３０(Ｍ＋１)+
【００６５】
実施例２２
２,３,６−トリフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化３７】
Figure 0003962110
２,３,６−トリフルオロベンジルアルコールを一般法Ｂに従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点１８０℃。ＭＳ（ＥＳ）：２４８(Ｍ＋１)+
【００６６】
実施例２３
Ｎ−（３,４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化３８】
Figure 0003962110
１１０mlのＴＨＦ中における３.０ｇの３,４−ジクロロベンジルメチルアミンの溶液に３.５ｇのＣＤＩを加え、それを室温で一晩撹拌した。４.６ｇのグアニジンを加えた後、反応混合物を再び一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、残留物を１２０mlの水と一緒に撹拌した。この過程の間に生成した沈澱物を吸引濾過し、真空下で乾燥し、５０mlの酢酸エチルおよび７mlのメタノールに溶解した。エーテル性塩酸を加え、沈澱した生成物を吸引濾過した後、３.８ｇのＮ−（３,４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点１９８〜１９９℃。
1H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝3.05(3H), 4.6(2H), 7.3(1H), 7.6(1H), 7.7(1H), 8.25(2H), 8.65(2H), 10.7(1H)
【００６７】
実施例２４
Ｎ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化３９】
Figure 0003962110
ａ） ２.１ｇの２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、１５mlのメチルアミンおよび２ｇの硫酸マグネシウムを室温で２時間撹拌し、殆どの過剰なメチルアミンを蒸発させた。反応混合物をエーテルで希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得たメチルベンズイミンを１５mlのＴＨＦに溶解し、１５mlのＴＨＦ中における１.５ｇのホウ水素化ナトリウムの懸濁液に滴加した。一晩撹拌した後、混合物を３０mlのメタノールで処理し、さらに３０分間撹拌し、希塩酸で酸性にした。それをｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、水相をアルカリ性にし、再びｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。この抽出物を濃縮した後、１.０ｇのＮ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミンを得た。
【００６８】
ｂ） １.０ｇのＮ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミンを実施例２３と同様にして０.７５ｇのＣＤＩおよび１.１ｇのグアニジンと反応させた。０.６ｇのＮ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点１７８〜１７９℃。
1H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝3.1(3H), 4.7(2H), 7.6(1H), 7.75(2H), 8.2(2H), 8.6(2H), 10.6(1H)
【００６９】
実施例２５
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−フェノキシベンジル）アミノカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩
【化４０】
Figure 0003962110
ａ） ４−フェノキシ−３−メチルスルホニル安息香酸から出発し（ＥＰ−ＯＳ５８９ ３３６−ＨＯＥ ９２／Ｆ ３０３に従って）、アルコールに還元し、続いて二酸化マンガンで酸化して４−フェノキシ−３−メチルスルホニルベンズアルデヒドを得、それを実施例２４に記載のようにしてメチルアミンと反応させ、続いてホウ水素化ナトリウムで還元することによりＮ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−フェノキシベンジル）アミンに変換した。
【００７０】
ｂ） ２５mlのＴＨＦに溶解した１.０ｇのＮ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−フェノキシベンジル）アミンおよび０.７ｇのＣＤＩを室温で２時間撹拌した。１.１ｇのグアニジンを加え、混合物を一晩撹拌し、溶媒を回転蒸発器で留去した。残留物を１００mlの水に取り、１０％塩酸でpH７.６に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。濃縮後、得られるグアニジン誘導体を再び酢酸エチルに溶解し、当量のメタンスルホン酸を加えてメタンスルホン酸塩として沈澱させた。０.８ｇのＮ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−フェノキシベンジル）アミノカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩を得た。融点２０９〜２１０℃。
1H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝2.35(3H), 3.0(3H), 3.4(3H), 4.6(2H), 7.0-7.9(8H), 8.1(4H), 9.7(1H)
【００７１】
実施例２６
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−イソプロピルベンジル）アミノカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩
【化４１】
Figure 0003962110
実施例２５に記載のようにして、４−イソプロピル−３−メチルスルホニル安息香酸から出発してＮ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−イソプロピルベンジル）アミノカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩を得た。融点１８０℃。
1H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝1.3(6H), 2.4(3H), 3.0(3H), 3.25(3H), 3.8(1H), 4.6(2H), 7.6(1H), 7.7(1H), 7.8(1H), 8.15(4H), 9.8(1H)
【００７２】
実施例２７
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化４２】
Figure 0003962110
ａ） １.９ｇの４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、３０mlのメチルアミンおよび２ｇの硫酸マグネシウムを室温で２時間撹拌し、殆どの過剰なメチルアミンを蒸発させた。反応混合物をエーテルで希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得たメチルベンズイミンを３０mlのメタノールに溶解し、そして２.０ｇのホウ水素化ナトリウムを加えた後、混合物を一晩撹拌した。それを真空下で濃縮し、残留物を２０mlの１０％塩酸で処理し、ｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。次に、水相をアルカリ性にし、再びｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。これらの抽出物を濃縮した後、１.０ｇのＮ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミンを得た。
【００７３】
ｂ） １.０ｇのＮ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミンおよび１.０ｇのＣＤＩをＴＨＦ中で２時間撹拌した。次に、１.４ｇのグアニジンを加え、混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、水と一緒に撹拌した。生成した沈澱物を吸引濾過し、酢酸エチル／ＨＣｌを使用して塩酸塩に変換した。１.２ｇのＮ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点１５０〜１５２℃。
1H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝3.05(3H), 4.65(2H), 7.5(1H), 7.7(2H), 8.2(2H), 8.6(2H), 10.5(1H)
【００７４】
実施例２８
４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化４３】
Figure 0003962110
合成ルート：
ａ） ４−イソプロピルベンズアルデヒドを５０℃において酢酸中、過ホウ酸ナトリウムで酸化して４−イソプロピル安息香酸を得た。融点１１８℃。
ｂ） ａ）の生成物をクロロ硫酸中で９５℃に３時間加熱して４−イソプロピル−３−クロロスルホニル安息香酸を得た。融点２０３〜２０４℃。
ｃ） ｂ）の生成物を６０℃において水酸化ナトリウム水溶液（pH＝９〜１０）中、亜硫酸ナトリウムで還元して２−イソプロピル−５−カルボキシベンゼンスルフィン酸を得た。融点２０５〜２０７℃。
ｄ） ｃ）の生成物を６０℃においてＤＭＦ中、ＮａＯＨの存在下、臭化メチルで３時間アルキル化して４−イソプロピル−３−メチルスルホニル安息香酸を得た。融点２０９〜２１１℃。
【００７５】
ｅ） ５mlのＴＨＦに溶解した２.３ｇのエチルクロロホルメートを４０mlのＴＨＦ中における４.８ｇの４−イソプロピル−３−メチルスルホニル安息香酸および２.１ｇのトリエチルアミンの溶液に−１０℃で滴加した。１時間撹拌した後、生成した沈澱物を吸引濾過し、濾液を２５mlの水中における２.３ｇのホウ水素化ナトリウムの溶液に滴加した。続いて、反応混合物を５時間撹拌し、塩酸で酸性にし、エーテルで抽出し、有機相を１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。濃縮後、３.１ｇの４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンジルアルコールを得た。
ｆ） ２.３ｇの４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンジルアルコールおよび１.９５ｇのＣＤＩを５０mlのＤＭＦ中、室温で一晩撹拌した。３ｇのグアニジンを加え、反応混合物を４時間撹拌し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を２５０mlの水に注ぎ、１時間撹拌した後、結晶性生成物を吸引濾過した。塩酸塩に変換して、１.５ｇの４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点１５９〜１６０℃。
1H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝1.3(6H), 3.3(3H), 3.8(1H), 5.3(2H), 7.75(2H), 7.95(1H), 8.1(2H), 8.5(2H), 11.6(1H)
【００７６】
実施例２９
３−メチルスルホニル−４−フェノキシベンジルオキシカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩
【化４４】
Figure 0003962110
実施例２８と同様にして３−メチルスルホニル−４−フェノキシ安息香酸から出発し、３−メチルスルホニル−４−フェノキシベンジルオキシカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩を得た。融点１７７℃。
1H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝2.35(3H), 3.4(3H), 5.3(2H), 7.05(1H), 7.15(2H), 7.3(1H), 7.5(2H), 7.75(1H), 7.9(2H), 8.0(1H), 8.2(2H), 11.3(1H)
ａ．４−クロロ−３−クロロスルホニル安息香酸
２８.０５kg（１６リットル）のクロロスルホン酸を最初に入れ、４.４kgの４−クロロ安息香酸を１０分間にわたって撹拌しながら（加熱しないで）加えた。９０分間にわたって混合物を１３０〜１３５℃に加熱し、その間にＨＣｌの発生が観察された。続いて、混合物を上記の温度で３時間撹拌し、そして冷却し、一晩放置した。次に、反応混合物を温度で約１０℃を越えないようにして７０kgの氷および３０kgの水の混合物に撹拌しながら加えた。生成物を吸引濾過し、４０kgの水で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。
収量：６.２kg（８６.５％）の粗生成物；それをさらに精製することなく反応させた。
【００７７】
ｂ．４−クロロ−３−ヒドロキシスルフィニル安息香酸
１５７.５５ｇの亜硫酸ナトリウム（１.２５モル）を７２５mlの水に溶解し、７０℃まで加熱した。この温度で２５５.０８ｇの５−カルボキシ−２−クロロベンゼンスルホニルクロライドを少しずつ加え、その間pH（電極）を３２０mlの半濃縮水酸化ナトリウム溶液を連続的に加えて８〜１０に保持した（反応は僅かに発熱した）。添加終了後、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応が終了したとたんに５ｇの活性炭を加え、３０分後に混合物を清澄層を通して熱濾過し、６００mlの水で希釈した。溶液を１５〜２０℃に冷却し、２５０mlの濃塩酸を使用してpH０に調整し、粘稠な懸濁液を氷浴中でさらに３０分間撹拌し、そして混合物を週末にわたって冷蔵庫の中でよく密閉し放置した。沈澱物を吸引濾過し、１００mlの２Ｎ塩酸で１回洗浄し、空気流中で吸引乾燥した。物質を真空下、５０℃で吸引乾燥した。
収量：２８０ｇの粗生成物；高濃度のため、まだ共沈する塩を含有する。生成物をさらに精製することなく反応させた。
【００７８】
ｃ．４−クロロ−３−ヒドロキシスルフィニル安息香酸二ナトリウム塩
８０.０ｇのＮａＯＨペレット（２モル）を２５０mlの水に溶解し、２５０mlのメタノールで希釈し、２２０ｇの５−カルボキシ−２−クロロスルフィン酸（１モル）を少しずつ加えた。続いて、反応混合物を室温で３時間撹拌し、清澄層を通して吸引濾過し、濾液を濃縮した。残留物を５００mlのアセトンに取り、十分に撹拌し、吸引濾過した。沈澱物をそれぞれ約２００mlのアセトンを使用して４回スラリーにし、再び吸引乾燥した。二ナトリウム塩を真空下、５０℃で乾燥した。
収量：まだ過剰の水酸化ナトリウムを含有する２６０ｇの粗生成物。生成物をさらに精製することなく反応させた。
【００７９】
ｄ．メチル４−クロロ−３−メチルスルホニルベンゾエート
２５０ｇの４−クロロ−３−ヒドロキシスルフィニル安息香酸二ナトリウムを室温で５００mlの無水ジメチルホルムアミドに懸濁し、２１８mlの沃化メチル（３.５モル）を加え、反応混合物を６０℃に加熱した。続いて、それをこの温度で４時間撹拌し、室温で一晩放置した。混合物は冷却により固体になった。それを７０℃まで加温し、２５０mlの無水ジメチルホルムアミドで希釈し、７０℃でさらに３時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を１０００mlの水に取り、氷浴中で３０分間撹拌し、吸引濾過し、それぞれ約２００mlの水で３回洗浄し、吸引乾燥し、そして真空下（５０℃）で乾燥した。
粗収量：１７５.２ｇ（０.７モル）。
生成物をエタノールから再結晶した。収量：１７１.５ｇ。
【００８０】
ｅ．４−フェノキシ−３−メチルスルホニル安息香酸
６５.９ｇのフェノール（０.７モル）をアルゴン雰囲気下、室温で３４０mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、２６９.６ｇの粉砕して乾燥した炭酸カリウム（１.９５モル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、３４０mlの無水ジメチルホルムアミド中における１６１.６ｇのメチル４−クロロ−３−メチルスルホニルベンゾエート(０.６５モル)を加え、混合物を還流(１５０℃）下で１４時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を１５００mlの水に取り、注意して濃塩酸で酸性にし(泡立った)、室温で一晩放置し、吸引濾過した。沈澱物をそれぞれ約２００mlの１Ｎ塩酸で３回洗浄し、乾燥した。粗収量：１８５.４ｇ。
沈澱物を１０００mlのジオキサンに溶解し、３００mlの水中における２４ｇのＮａＯＨ（０.６モル）の溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ジオキサンを留去し、残留物を１３００mlの水に溶解し、溶液を２Ｎ塩酸で酸性にし、３０分間撹拌し、そして沈澱物を吸引濾過し、乾燥した。最終重量：１７６.７ｇ（理論量の９３％）。融点１８２〜１８４℃。
【００８１】
実施例３０
２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルカルボニルグアニジン塩酸塩
【化４５】
Figure 0003962110
実施例２８と同様にして、２−クロロ−５−トリフルオロメチル安息香酸から出発して２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点１７０℃。
1H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝5.4(2H), 7.8(2H), 7.95(1H), 8.15(2H), 8.65(2H), 11.9(1H)
【００８２】
実施例３１
３−イソプロピルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化４６】
ａ．３−イソプロピルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
１００ｇの３−イソプロピルフェノールを１リットルのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、最初に９５ｇのルチジン、次に１８ｇの４−ジメチルアミノピリジンを−３０℃で加えた。次に、１５０mlの無水トリフルオロメタンスルホン酸をこの温度でゆっくりと滴加した。反応混合物を室温まで加温し、２リットルの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、３００mlの同じ溶媒でさらに２回抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ＝１：８を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより１８１ｇの無色の油状物を得た。Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ＝１：８）＝０.５６
ｂ．メチル３−イソプロピルベンゾエート
１８０ｇの３−イソプロピルフェニルトリフルオロメタンスルホネートを３４０mlのメタノールおよび６７０mlのＤＭＦに溶解し、１８７mlのトリエチルアミン、１.５ｇの酢酸パラジウム（II）および２.８ｇの１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを加え、混合物をＣＯ2雰囲気下で８時間加熱還流した。次に、溶媒を真空下で除去し、残留物を１リットルの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および１リットルの水に取り、それぞれ５００mlのＭＴＢを使用して３回抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ＝１：８を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより２５ｇの無色の油状物を得た。Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ＝１：８）＝０.２２
ｃ．１.０ｇのメチル３−イソプロピルベンゾエートから水素化リチウムアルミニウムで還元することにより０.８ｇの３−イソプロピルベンジルアルコールを得た。
ｄ．実施例２８ｂと同様にして、０.７ｇの３−イソプロピルベンジルアルコール、１ｇのＣＤＩおよび１.３ｇのグアニジンから０.６ｇの３−イソプロピルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点１１２℃。
1H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝1.2(6H), 2.9(1H), 5.2(2H), 7.3(4H), 8.15(2H), 8.55(2H), 11.65
【００８３】
実施例３２
４−（６−キノリルオキシ）−３−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化４７】
Figure 0003962110
実施例２４と同様にして、メチル４−（６−キノリルオキシ）−３−メチルスルホニルベンゾエートから出発して４−（６−キノリルオキシ）−３−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点１７０℃
ａ．メチル４−（６−キノリルオキシ）−３−メチルスルホニルベンゾエート
２ミリモルのメチル４−クロロ−３−メチルスルホニルベンゾエート、２ミリモルの６−ヒドロキシキノリンおよび６ミリモルのＫ2ＣＯ3を２０mlのＤＭＦ（無水）中、１３０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を１００mlの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、１００mlのＥＡで３回抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、生成物をさらに精製することなく反応させた。Ｒf（ＭＴＢ）＝０.１５、ＭＳ（ＤＣＩ）：３５８（Ｍ＋１）+
【００８４】
実施例３３
３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化４８】
Figure 0003962110
ａ） ９.７ｇのメチル３−ヨード−４−メトキシベンゾエート、９.４ｇのトリフルオロ酢酸カリウムおよび１２.９ｇの沃化銅(Ｉ)を２５０mlのＤＭＦ中、１６０℃で５時間加熱した。混合物を５００mlのＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、生成した沈澱物を濾去し、沈澱物および水相を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を濃縮し、残留物をヘキサン／酢酸エチル＝３：１を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。６ｇのメチル３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンゾエートを得た。融点７７〜７９℃。
ｂ） 実施例３１と同様にして、メチル３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンゾエートを３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩に変換した。融点１４３〜１４４℃。
1H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝3.9(3H), 5.25(2H), 7.3(1H), 7.75(2H), 8.1(2H), 8.5(2H), 11.6(1H)
【００８５】
薬理データ：
ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害
Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化し、Ｎａ+／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流入量を炎光分析により測定できるように、２％コレステロールを含有する標準食を６週間、ニュージーランド産の白ウサギ(Ivanovas)に与えた。血液を耳の動脈から採取し、２５ ＩＵのカリウムヘパリンを使用して非凝固性にした。各試料の一部を使用してヘマトクリットを遠心分離法により二重反復測定した。それぞれ１００mlのアリコートを使用して赤血球の初期のＮａ+含量を測定した。
アミロリド感受性ナトリウム流入量を測定するために、１００μｌの各血液試料をそれぞれ５mlの高張性塩／スクロース培地（１４０ミリモル／リットルのＮａＣｌ、３ミリモル／リットルのＫＣｌ、１５０ミリモル／リットルのスクロース、０.１ミリモル／リットルのウアバイン、２０ミリモル／リットルのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）中、pH７.４および３７℃でインキュベートした。次に、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液（１１２ミリモル／リットルのＭｇＣｌ2、０.１ミリモル／リットルのウアバイン）で３回洗浄し、２.０mlの蒸留水中で溶血させた。細胞内のナトリウム含量を炎光分析により測定した。
正味のＮａ+流入量を初期のナトリウム値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との差から計算した。アミロリド阻害性ナトリウム流入量は３×１０-4モル／リットルのアミロリドを用いた場合と用いない場合のインキュベーション後の赤血球のナトリウムを含量の差から計算した。この方法を本発明の化合物の場合においても使用した。
【００８６】
Figure 0003962110

Claims (3)

  1. 式Ｉ
    Figure 0003962110
    〔式中、Ｒ(２)は−Ｏ−〔４−Ｒ(８)−フェニル〕であり、
    Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９９)Ｒ(１０)であり；
    ａは１または２であり；
    ｂは０または１であり；
    ａ＋ｂ＝２であり；
    Ｒ(９８)水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ(９９)およびＲ(１０)は互いに独立して水素、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１１)Ｒ(１２)であり；
    Ｒ(１１)およびＲ(１２)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；または
    Ｒ(９９)およびＲ(１０)は一緒になって５または６個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は−ＮＨ−または−Ｎ−ＣＨ3に代えることができ；または
    Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９５)−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(９４)〕−ＮＲ(９３)Ｒ(９２)であり；
    Ｒ(９５)は水素であり；
    Ｒ(９２)、Ｒ(９３)およびＲ(９４)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
    Ｒ(１)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、アセチル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択される１〜２個の置換基により置換されるピロール−１−イルであり；あるいは
    Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
    Ｒ(２)は−Ｏ−４−〔（ＣＨ2)−ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２２)）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニルであり、
    Ｒ(２１)およびＲ(２２)は互いに独立して水素、メチル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニルであり；
    Ｒ(２０)は−ＯＲ(２３)または−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)であり；
    Ｒ(２３)およびＲ(２４)は互いに独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；あるいは
    Ｒ(２)はＣまたはＮを介して結合されるイミダゾリルであり；または、
    Ｒ(２)は−ＳＲ(２５)または−ＯＲ(２５)であり；
    Ｒ(２５)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり；あるいは
    Ｒ(２)は−ＳＲ(２８)または−ＯＲ(２８)であり；
    Ｒ(２８)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるピリジルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシドまたはイソキノリニルＮ−オキシドであり；あるいは
    Ｒ(１)は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(３１)ＳＯ2−またはＲ(４５)Ｒ(４６)Ｎ−ＳＯ2であり；
    Ｒ(３１)はメチルまたは−ＣＦ3であり；
    Ｒ(４５)およびＲ(４６)は互いに独立して水素またはメチルであり；あるいは
    Ｒ(２)はＲ(５１)−Ａ−Ｇ−Ｏ−であり；
    Ｒ(５１)は−ＮＲ(５２)Ｒ(５３)であり；
    Ｒ(５２)およびＲ(５３)は互いに独立して水素または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルであり；または
    Ｒ(５２)およびＲ(５３)はＣαＨ2αであり；
    αは５または６であり、ここでＣαＨ2α基の炭素原子はＮＲ(５６)に代えることができ；
    Ｒ(５６)は水素またはメチルであり；
    Ｒ(５１)はイミダゾリル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;
    ＡはＣeＨ2e基であり；
    ｅは０、１、２または３であり；
    ＣeＨ2e基の炭素原子は−Ｏ−、−ＣＨ〔ＯＲ(５７)〕−、−ＳＯr−、−ＮＲ(５７)−または−ＮＲ(５７)−ＳＯ2−基の一つに代えることができ；
    ｒは０または２であり；
    Ｇはフェニレン基
    Figure 0003962110
    であり；あるいは
    Ｒ(２)は−ＣＦ2Ｒ(６４)、−ＣＦ〔Ｒ(６５)〕〔Ｒ(６６)〕、−ＣＦ（ＣＦ3）〔Ｒ(６５)〕、−Ｃ（ＣＦ3)＝ＣＲ(６５)Ｒ(６６)であり；
    Ｒ(６４)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、または５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
    Ｒ(６５)およびＲ(６６)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
    Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−ＯＲ(６７)または−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)であり；
    Ｒ(６７)およびＲ(６８)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；または
    Ｒ(６７)およびＲ(６８)は一緒になって４または５個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3に代えることができ；
    Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立して水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＦ3であり；
    Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素またはメチルであり；
    Ｘは酸素またはＮＲ(７２)であり；
    Ｒ(７２)は水素またはメチルである］の化合物［ただし、Ｒ（１）〜Ｒ（７）およびＲ（７２）基が水素である化合物は除外される］、またはその薬学的に許容しうる酸との塩。
  2. ４−（３−ピリジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩、
    ４−（６−キナルジニルオキシ）−３−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩、
    ４−（６−キナルジニルオキシ）−３−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩、
    ４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ３−イソプロピルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ４−（６−キノリニルオキシ）−３−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩、
    ３−ブロモ−５−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ３,５−ジメチルベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ２−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ３−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ２,６−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ２,５−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ４−ジメチルアミノベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ３,５−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ３−メチルベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
    Ｎ−３,５−ジフルオロベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ３,５−ジフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ２,５−ジフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ２,３,６−トリフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
    Ｎ−（３,４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
    Ｎ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−フェノキシベンジル）アミノカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−イソプロピルベンジル）アミノカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩、
    Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ３−メチルスルホニル−４−フェノキシベンジルオキシカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩、
    ２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ３−イソプロピルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
    ４−（６−キノリルオキシ）−３−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、および
    ３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
    からなる群より選択される請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 式IV
    Figure 0003962110
    〔式中、Ｒ(１)〜Ｒ(７)およびＸは請求項１で定義された通りであり、Ｌ′は塩素、エトキシ、イソブトキシ、ベンゾトリアゾール−１−オキシまたは１−イミダゾリルである〕の化合物をグアニジンと反応させることからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。
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