CZ27197A3 - Substituované diguanididy diaryldikarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, tyto sloučeniny jako léčivo, jejich použití pro výrobu léčiva nebo diagnostika - Google Patents

Substituované diguanididy diaryldikarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, tyto sloučeniny jako léčivo, jejich použití pro výrobu léčiva nebo diagnostika Download PDF

Info

Publication number
CZ27197A3
CZ27197A3 CZ97271A CZ27197A CZ27197A3 CZ 27197 A3 CZ27197 A3 CZ 27197A3 CZ 97271 A CZ97271 A CZ 97271A CZ 27197 A CZ27197 A CZ 27197A CZ 27197 A3 CZ27197 A3 CZ 27197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
atom
hydrogen
methyl
independently
Prior art date
Application number
CZ97271A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz-Werner Dr. Kleemann
Joachim Dr. Brendel
Jan-Robert Dr. Schwark
Andreas Dr. Weichert
Hans Jochen Dr. Lang
Udo Dr. Albus
Wolfgang Dr. Scholz
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ27197A3 publication Critical patent/CZ27197A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Substituované diguanidi,dy diaryldikarboxyloyé kysel inyr- způr /yzž? r/ecsf&s7shtsJttoíO/ ťjs-otcs sob jejich7 př i pra vytyj e i i c h použiti jit ke z léčiva nebo diagno st i ka^ ýakož -i—léčivo ,—které jo obsahu-je
Podstata vynálezu
Vynález liny obecného se týká diguanididů vzorce I diaryldikarboxylové kyse-
ve kterém znamenají jeden ze zbytků Ri , R2 , R3, R* a R3 -CO-N=C(NH2)2 z jiné zbytky Ri a R' nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -OR32, -NR33R34 nebo trifluormethylovou skupinu, R3 2 , R3 3 a R 3 4 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jiné zbytky R2 a R4 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxylovou skupinu, kyanidovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, -CO-N=C(NH-)2, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2, 3, 4, 5,
6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo -(CH?)n,R24, ti nulu, číslo i nebo 2, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo ie substituovaná 1 až 3 substituenfv zvolenvmi ze skupinv zahrnující atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skuninu. methviovou skupinu, methoxyskupinu a -NR- R· .
R1 5 a R - i atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo jiné nebo j iné nebo jiné zbytky R; a R4 nezávisle na sobě pyrrol-l-ylovou skupinu, pyrrol-2-ylovou skupinu nebo pyrrol-3-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenvmi ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkoxykarbony1ovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku v aikoxylové části, formvlovcu skupinu, karboxylovou skupinu, -trif luormethyl ovou skupinu, methviovou skupinu a methoxyskupinu, zbytky R2 a R4
R- 2-so2“, R-3r;ín-CO-, R-^-CO- nebo R - - R 3 0N-SO ? ,
R2 2 a R2 3 nezávisle na sobě methylovou skuninu nebo trifluormethylovou skupinu,
R2 a , R2 4 , r;. 9 a Rnezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu zbytky R2 a R4 nezávisle na sobě -OR-1 5 nebo -NR-;R
S : : a R ·· nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo
R 1 5 a R J 0 dohromady 4 až 7 methylenových skupin, z nichž ledna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou -NCHi nebo -N-benzylovou skupinou, jiný zbytek R-; atom vodíku, -SR25, -OR2 5 , -NR2 5R2 b , -CR25R2bR27,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trif1uormethv1ovou skupinu, methylovou skupinu, rnethoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethvlaminoskupinu, nebo
R2 5 heteroary1ovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zahrnující atom fluoru, ormethylovou skupinu, rnethoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylamínoskupinu a dimethvlaminezvolenými ze skupiny atom chloru, triflumethylovou skupinu, skupinu, nezávisle na sobě jako je definováno R25 nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, jeden ze zbytků R° , R7 , Rs, R4 a R;-CO-N=C(NH2)2 jiné zbytky Rb a R10 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -OR132, -NRi33R134 nebo trifluormethvlovou skupinu,
R i 3 2 , R i 3 3 a R i 3 4 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jiné zbytky R7 a R4 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxylovou skupinu, kyanidovou skupinu, trifluormethylovou skupinu,
-CO-N=C(NH2)2, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo
-(CH2ImmR114, mm nulu, číslo jedna nebo dvě,
R1 1 4 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a NR115Rllb,
Rii5 a Rn» atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo jiné zbytky R7 a R4 nezávisle na sobě pyrrol-l-ylovou skupinu, pyrrol-2-ylovou skupinu nebo pyrrol-3-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsa5 hulící 2 až 8 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karhoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo jiné zbytky R7 a R7
R122-SO2-, R123R124N-CO~, R128-co- nebo R127Ri3ON-SOf,
R2 2 2 a R2 2 2 nezávisle na sobě methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skuninu,
R2 2 3 , R121, R1 2 3 a R1 3 0
nezávisle pinu, na sobě atom vodíku nebo methylovou sku-
nebo
jiné zbytky R7 a R3
nezávisle na sobě -OR2 35 nebo -NR233R23°,
R1 3 5 a R2 3 fc
nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou sku
pinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo ó atomů uhlíku nebo
R 1 3 5 a R 1 3 6 dohromady 4 až 7 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou -NCH3 nebo -N-benzy1ovou skuninou, jiný zbytek R3 atom vodíku, -SR125, -OR125, -NR125R22° nebo -CRl 2 5Ri 2 bRl 2 7,
R 1 2 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná ná 1 až 3 substituenty zahrnující atom fluoru, ormethylovou skupinu, něho je substituovazvolenými ze skupiny atom chloru, triflumethylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyiovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo
R1 2 5 zvolenými ze skupiny atom chloru, triflumethylovou skupinu, heteroary1ovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zahrnující atom fluoru, ormethylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyiovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu,
R1 2 ó a R1 2 nezávisle na sobě jako je definováno R12i nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nepřítomné, -NR21-CO-, -NR 2 -CO-NR-5 - ,
-SO?-NRi2-SO2-, -CR2.=CR-1-,
R2 i nebo alkylovou skuto, 7 nebo 8 atomů solí.
jakož
NRi7-CO-NRi8-SO2-, ~NRi’-SO2-,
-SO2-NR17-CO-, -O-CO-NR17-SO-2 nebo RH, R12, R13( R17, R18, RH, R 2 ů a nezávisle na sobě atom vodíku pinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, uhlíku, i jejich farmaceuticky přijatelných
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají jeden ze zbytků R1, R2, R3, R4 a R=
-CO-N=C(NH2)2 , jiné zbytky Ri a R?
nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -OR32 ,-NR33R34 nebo trifluormethy1ovou skupinu ,
R ' - , R ; - a R - 4 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jiné zbytky R- a R4 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hvdroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, -CO-N=C(NH?)>, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo -(CH- ),R2h m nulu, číslo jedna nebo dvě,
R1 4 cykloalkyiovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru a atom chloru, trifluormethyiovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo jiné zbytky R2 a R4 nezávisle na sobě pyrro1-1-ylovou skupinu, pyrrol-2-ylovou skupinu nebo pyrro1-3-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu , nebo jiné zbytky R2 a R-* nezávisle na sobě R-2-SO-~, R2 3-CO- nebo R2 ?R2 2lN-SO ? -,
R22 a R2 3 nezávisle na sobě methylovou skupinu nebo triflu8 ormethy1ovou skupinu,
R 2’ a R3 ci nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo jiné zbytky R2 a R4 nezávisle na sobě -OR33 nebo -NR33R33,
R35 a R36 nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo
R3 3 a R3 o dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou nebo skupinou -NCH?, jiný zbytek R3 atom vodíku, -SR25, -OR2' 3 , -NR2 3R2 * , -CR3 3R2 ’R-7 ,
R2 3 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethyl amino skup i nu , nebo R2 5 heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, nezávisle na obsahuj íci 1, jeden ze zbytků R-1 , R', sobě atom vodíku, alkylovou skupinu 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R 5 , R ’ a R1
-CO-N=CÍNH2)2, jiné zbytky R* a R10 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebe 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -OR132, nebo trif luormethvlovou skupinu,
R i 3 ; ( R i 3 3 a. R1 3 ·* nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jiné zbytky R7 a R’ nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxvlovou skupinu, trifluormethy1ovou skupinu, -CO-N=C(NH?)?, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2, 3, nebo 4 atomv uhlíku nebo -(CH2)mR114/ mm nulu, číslo 1 nebo 2,
R1 1 4 cykloalkvlovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo jiné zbytky R7 a R1’ nezávisle na sobě pyrrol-l-ylovou skupinu, pyrro1-2-y1ovou skupinu nebo oyrro1-3-vlovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethy1ovou skupinu a methylovou skupinu, nebo jiné zbytky R7a R’ nezávisle na sobě R122-SO?-, ríís-co- nebo R3·-R-3·N-SO Ri £ Σ a R-; s nezávisle na sobě methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R7 - Ί a R1 3 3 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo jiné zbytky R7 a R’ nezávisle na sobě -OR135 nebo -NR135Ri3»,
Ri 3 3 a R· 3 o nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo
R i 3 5 a R1 3 3 dohromady 4 až 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou nebo skupinou -NCH3, jiný zbytek R9 atom vodíku, -SRízs, -oři 25, -NR123R120 nebo
-CRi 3 5Ri 2 ÓR1 2 7 ,
R1 2 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenýui ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methvlovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R1 2 5 heteroary1ovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skuniny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu,
R12 6 a R1 2 7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
A nepřítomné, -NRA1-CO-, -NR12-CO-NR- 5-,
-NRi7-CO-NRis-S0?-, -NR3~-SOZ-, -SO:-NR2--50:-,
- SO2-NRi 9-C0-, -O-CO-NRi q-S0?- nebo -CR2 ·-:?.· 2 - ,
R1 1 , R1 2 , R1 3 , R π , R1 3 , R1 ’ , R 2 e a R 2 1 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají jeden ze zbytků. Ri, R2, R3, R-i a R5 -CO-N=C(NH2)2, jiné zbytky R1 a R5 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -OR32, -NR33R34 nebo trifluormethylovou skupinu,
R3 2, R33 a R3* nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jiné zbytky R2 a R·» nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, -CO-N=C(NH?)?, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, atom bromu, alkanoylovou nebo 4 atomy uhlíku nebo pyrroi-1-y1ovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom jodu. kyanidovou skupinu, skupinu obsahující 2 až 5 atomů, uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethvlovou skupinu a methylovou skupinu nebo jiné nebo jiný zbytky R2 a R4
R-.. _so .
R- 2 methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, jiné zbytky R2 a R4 nezávisle na sobě -OR32 nebo -NR33R--j,
R 3 5 a R 3 » nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skuninu, zbytek R3 atom vodíku, -SR23, -OR25, -NR25R2o nebo -CR25R2°R27,
R- 3 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, nebo
R2 3 heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, triflu13 ormethylovou skupinu a methylovou skuoinu.
R - · a R · 7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze zbytků R«, R7 , R« , R7 a R7°
-CO-N=C(NH2)2, jiné zbytky R» a R77* nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skuoinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomv uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -OR132, -NR133R134 nebo trifluormethylovou skupinu,
R i 3 2 , R 1 3 3 a R 7 3 4 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jiné zbytky R7 a R7 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, trifluormethvlovou skupinu, -CO-N=C(NH;)?, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo ovrro1-1-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupinv zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, aíkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonvlovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxvlové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethvlovou skuoinu a methylovou skupinu , nebo jiné zbytky R7 a R7 Ri 2 2-so2-,
Ri 7 7 methylovou skupinu nebo trifiuormethv1ovou skupinu , nebo jiné zbytky R7 a R7 nezávisle na sobě -OR777 nebo -NR777R77&, nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, jiný zbytek Rá atom vodíku, -SR223, -OR2-k -NRÍ--R12® nebo -CRl 2 5R1 2 b Ri 2 7 ,
R1 2 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenvlovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu a methyLovou skupinu, nebo heteroary1ovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethyiovou skupinu a methylovou skupinu,
R1 2 6 a Ri 2 7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu,
A nepřítomné, -NR21-CQ-, NR22-CO-NR2=-,
-NR2 '-CO-NR1 «-SO2-, -NRi’-SO.--, -SO - -NR 2 2-SO ? - ,
-SO?-NR29-CO-, -O-CO-NR29-SO:- nebo -CR- -=CR-2,
Rii, Ri2 RiJ, R17; Ri 8 , Ri í. Riú g_ R,-x nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zejména výhodné isou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají jeden ze zbytků Ri, R-, Rk r* a R~
-CO-N=C(NH ?)?, jiné zbytky R1 a R5 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethy1ovou skupinu, jiné zbytky R2 a R4 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethy1ovou skupinu, -CO-N=C (NH, alkylovou skuoinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo pyrrol-l-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupiinu, jiný zbytek R3 atom vodíku, -OR23 nebo -CR25R2°R27,
R2 3 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, nebo
R25 heteroary1ovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uh1 íku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu,
R2 3 a R2 7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze zbytků RCi , R7 , R8, R9 a R10 -CO-N=C(NH2)2, jiné zbytky R8 a R10 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethy1ovou skupinu, jiné zbytky R7 a R9 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, -CO-N=C(NH?)?, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo pyrrol-l-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo ie substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů, uhlíku, alkoxvkarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, jiný zbytek R8 atom vodíku, -OR125 nebo -CR125R128R227,
R1 2 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, nebo
R1 2 5 heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu,
R· - · a ?.·· nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu,
A nepřítomné, -NR21~CO-, -NR12-CO-NR13~,
-NR27-CO-NR23-SO?-, -NRH-SO?-, ~SO ?-NR1 9 ~S0 ,
-SO?-NR1 -CO-, -O-CO-NR1 -SO2- nebo -CR2o=CR21-,
R11, R 2 - , R1 3 , R2 7, R2 3 , R1 9 , R 2 ύ a R21 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají jeden ze zbytků R2, R3 a R-CO-N=C(NH2)2, jiné zbytky R2 a R2 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethy1ovou skupinu,
R2 a R1 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethy1ovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo pyrrol-l-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbony1ovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethy1ovou skupinu a methylovou skupinu , jiný zbytek R3 atom vodíku, -OR25 nebo -CR25R2óR27,
R2 3 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, zvoleným ze sxuoinv atom chloru, triflukterá není substituovaná nebo Ie substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trífiuormethylovou skupinu a methylovou skupinu, nebo R2 5 heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zahrnující atom fluoru, ormethylovou skupinu a methylovou skupinu.
R2* a R27 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze zbytků Rr-, R* a R22 -CO-N=C(NH-)-, jiné zbytky R-· a Rio nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru a trifluormethylovou skupinu,
R7 a R7 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo pyrrol-l-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části, formvlovou skupinu, karhoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, jiný zbytek R8 atom vodíku, -OR22·7 nebo -CR : - ' R'· - · R · .
skupinu r- -;
atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomv uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, tr i ř 1 uormethv i. ovou methylovou skupinu, nebo R- - heteroary1ovou skupinu obsahující uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zahrnující atom fluoru, ormethylovou skupinu a methylovou skupinu,
R; -ia Ri 2 7 až 9 atomů.
zvoleným ze skupiny atom chloru, triflunezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu,
A nepřítomné, -NRH-CO-, -NR i -CONR i 3 - , -NRi-CO-NR1*-SO2
-NRí—SCh-, -SO ?-NR3 ’-SO , -SO--NR1’-CO-,
-O-CO-NR19-SO2- nebo -CRío=CRíí-,
NRii, NR-·. , NR1 3 , NR37, NR3·'3, NR-·, NR^o a NR-1 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají jeden ze zbytků Ri , R-, R3 , R4 a R3 -CO-N=C(NH2)2, jiné zbytky Ri a R. nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomv uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethy1ovou skupinu, jiné zbytky R- a R4 atom vodíku, hydroxvlovou skupinu, trifluormethy1ovou skupinu, -CO-N=C(NH;)2, alkylovou skupinu obsahující 1,
2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo pyrro1-1-y1ovou skupinu , která není substituovaná nebo ie substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, jiný zbytek Ratom vodíku, -OR2® nebo -CR25R2®R27,
R- 2 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenvlovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethy1ovou skupinu a methylovou skupinu, nebo
R2 2 heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiriv zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu ,
R2° a R27 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze zbytků R® , R7 , R« , R7 a R2>2 -CO-N=C C NH;); , jiné zbytky R® a R1(2‘ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom atom bromu, alkanoylovou atomů uhlíku, chloru nebo trifluormethylovou skuninu, jiné zbytky R7 a R7 atom vodíku, hydroxylovou skuninu, trifluormethylovou skupinu, -CO-N=C(NH-)?, alkylovou skuninu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo pyrrol-l-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom jodu, kyanidovou skupinu, skupinu obsahující 2 až 5 alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylove časti, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, jiný zbytek R8 atom vodíku, -OR125 nebo -CR2 2 8rí 2 -^R1 2 7,
Ri 2 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu a methviovou skupinu, nebo
R1 2 5 heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skuninu a. methviovou skuninu,
R 1 2 b a R 1 2 7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu,
A -NRH-CO-, -NRi 2-CO-NRi 3-, -NR27-CO-NR28-SO2-,
-NR2 7-SO?-,
-SO.-NR24-SO:-,
-SO--NR27-CO22
-O-CO-NR- --SO-- nebo -CR2»=CR23 -,
R i - , R1 - , R i 3, R i 7 , R i δ , R1 4 , R2 0 a R2 1 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Uvedené alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Pod pojmem heteroary1ové skupiny obsahující 1 až 9 atomů uhlíku se rozumí zbytky, které isou odvozeny od fenylu nebo naftylu, ve kterých je jedna nebo více CH-skupin nahrazeno atomem dusíku nebo/a ve kterých isou nejméně dvě sousedící CH-skupiny (za tvorby pětičlenneho aromatického kruhu) nahrazeny atomem siry, iminoskupinou nebo atomem kyslíku. Mimo to může též jeden nebo oba atomy kondenzačního místa bicyklických zbytků (jako u indolizinylu) být atomv dusíku.
Jako heteroary1ové skupiny přicházejí v úvahu zejména furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolyiová skupina, ftalazinylová skupina, chinoaxaliny1ová skupina, chinazoiiny1ová skupina, cinnolinylová skupina.
Pokud jeden ze substituentů R3 až R3(3 obsahuje jeden nebo více středů asymetrie, mohou tyto mít nezávisle na sobě konfiguraci jak S tak R. Sloučeniny mohou existovat jako optické izomery, jako diastereomery, iako racemáty nebo ieiich směsi. Dvojné vazby uhlik-uhlik mohou být jak ve formě cis tak také trans.
Vynález se týká dále způsobu přípravy sloučenin obecné23 ho vzorce I, který spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém Ri* až Rif’ mají vy známy shora uvedene pro R2az Rύ , z nichž však nejméně jeden ze substituentů R1 až R3 a nejméně jeden ze substituentů R3’ až Rlu' je znázorněna skupina COL a kde L znamená lehce nukleofilně substituovatelne eliminované skupiny, nechají reacrovat s auanidinem.
Aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce II, ve kterém L znamená alkoxyskupinu, s výhodou methoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridy1thioskupinu nebo dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazoly1ovou skupinu, se získají s výhodou o sobě známým způsobem z odpovídajících chloridu karboxylových kyselin obecného vzorce II, ve kterem L znamená atom chloru, ktere se zase mohou připravit o sobě známým znůsobem z odpovídajících karboxy1ových kyselin obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu, například s thionylchloridem.
Kromě chloridů karboxy1ových kyselin obecného vzorce II, ve kterém L znamená atom chloru, je možno připravit i další deriváty kyselin obecného vzorce II o sobě známým způsobem přímo z odpovídajících derivátů diaryldikarboxylových kyselin obecného vzorce II, ve kterem L znamena OH, například methylestery obecného vzorce II, ve kterem L znamená OCH3, působením plynného chlorovodíku v methanolu, imi24 dazolidv obecného vzorce II působením karbonyldiimidazo1u (L = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351 až 367 (1962)), smíšené anhydridy obecného vzorce II pomoci CI-COOC2H5 nebo tosy 1 chloridu za přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, jakož i aktivace diaryldikarboxylových kyselin pomoci dicyklohexylkarbodiimidu nebo pomocí 0-((kyano(ethoxykarbony1)methy1en)amino)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, vyd. E.Giralt a D.Andreu, Escom, Leiden, 1991). V J.March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydaní (John Wiley a synové, 1985), je na str. 350 je uvedena řada vhodných metod pro výrobu aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II s uvedením odkazové literatury.
Reace aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I s guanidinem probíhá o sobě známým způsobem v protickem nebo aprotickem polárním nebo inertním organickém rozpouštědle. Přitom se při reakci dimethylesteru diary ldikarboxy i ové kyseliny obecného vzorce II, ve kterém L znamená OMe, s guanidinem osvědčil methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran mezi 20 °C a teplotou varu těchto rozpouštědel. U většiny reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidinem prostým soli se pracovalo s výhodou v inertních rozpouštědlech jako tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, díoxanu nebo isopropanolu. Ale také voda může sloužit jako rozpouštědlo .
Když L znamená atom chloru, pracuje se s výhodou za přídavku prostředku, který váže kyselinu, např. ve formě nadbytečného guanidinu k vázání kyseliny halogenvodikové.
Zavádění sloučenin substituovaných ve fenylové části nukleofilně sírou, kyslíkem nebo dusíkem se daří z literatury známými metodami nukleofilní substituce na derivátech dialkylesterů diaryldikarboxy1ové kyseliny. Jako odstupující skupina na derivátu diaryldikarboxy1ove kyseliny se při této substituci osvědčily halogenidy a trifluormethansulfonatv. S výhodou se pracuje v dipolárním aprotickém roznouštědie, jako dimethylformamidu nebo N , N , N ' , N '-tetramethyimočovině , při teplotě 0 °C až teplotě varu rozpouštědla, s výhodou při teplotě 80 = C až při teplotě varu rozpouštědla. Jako prostředek, který váže kyselinu, slouží s výhodou sůl alkalického kovu nebo sůl kovu alkalické zeminv s anionem o vysoké bazicitě a nízké nukleofilii, například uhličitan draselný nebo uhličitan cesnatý.
Zavádění alkylových a arylových substituéntů se daří z literatury známými metodami palladiem zprostředkovaného cross-couplingu arylhalogenidů například s organickými sloučeninami zinku, s organostannany, s orcantckými kyselinami boru nebo s organoborany.
Diguanidi d.y diarylkarboxy1ové kyseliny obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a isou schoony vázat kyselinv za tvorby solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech řarmakologickv přijatelných kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, askorbáty, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methyi sulfonatv, ρ-toluensulfonáty.
V US patentovém spisu 5 091 394 (HOE 89/F 288) a v evropském zveřejněném spisu 0 556 674 (HOE 92/F 034) jsou popsány benzoylguanidiny, ne však diguanididy diaryldikarboxylové kyseliny. WO 94/26 709 (PCT/JP94/00786) popisuje již možnost umístit fenylové jádro jako substituent do meta-polohy benzoyguanidinu (vedle mnoha jiných možnosti) a toto druhé fenylové jádro může (kromě mnoha jiných možností) také nést guanidylovou skupinu jako substituent. Tyto známé sloučeniny však nejsou pro mnohé aplikační možnosti uspokoj ivé.
Sloučeniny podle vynálezu jsou v důsledku svých farmakologických vlastností jako antiarytmicka léčiva s kardio26 protektivní komponentou neobyčejně vhodné k profylaxi infarktu a k léčbě infarktu, jakož i k léčbě angíny pectoris, přičemž také preventivně inhibuií nebo silně omezují patofyziologické pochody při vzniku ischemickv vyvolaných poškození, zejména při srdečních arvtmiích vzniklých na podkladě ischémie. Vzhledem k jejich ochranným účinkům proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavům mohou sloučeniny obecného vzorce I podle vynalezu v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanismu Na-./H' být použity jako léčiva k léčbě všech akutních nebo chronických, iscnemií vyvolaných poškozeni nebo tim primárně nebo sekundárně vzniklých nemocí. To se týká jejich použiti jako léčiv užívaných při chirurgických výkonech, např. při transplantacích orcranů, přičemž se tyto sloučeniny mohou použít jak pro ochranu orgánů u dárce před a při odběru, pro ochranu odebraných orgánů, například při jejich zpracovaní lázni fyziologického roztoku nebo jejich uloženi do teto lázně, tak také při impantaci do organizmu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou také cenná, ochranně působící léčiva při prováděni angioplastických operačních výkonů například na srdci jakož i na periferních cévách. Vzhledem ke svému ochrannému účinku proti ischemicky vyvolaným poškozením jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné jako léčiva pro léčbu ischémii nervového systému, zejmena centrálního nervového systému, přičemž se například hodí k léčbě náhlé cévní mozkové příhody nebo edemu mozku. Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu hodí též k léčbě různých druhů šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silným innibičním účinkem na proliferaci buněk, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a na proliferaci buněk hladkých cévních svalů. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná léčiva pro nemoci, u kterých představuje buněčná proliferace primární nebo sekundární příčinu, a mohou byt proto použity jako antiaterosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým kom- 27 plikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako fibróze plic, fibróze jater nebo fibróze ledvin, hypertrofiim orgánů a hyperplaziim oroánů, zejména proti hyperplazii prostaty, popřípadě hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčného antiporteru natrium-protony (Na+/H+-exchangeru), který je u řady nemocí (esenciální hypertenze, ateroskleroza, cukrovka atd.) zvýšen i v takových buňkách, které jsou lehce přístupné měřením, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí jako vynikající a jednoduché prostředky, například při jejich použití ke stanovení a rozlišení určitých druhů hypertenze, ale také aterosklerózy, cukrovky, prolíferativních onemocnění atd. Mimo to se sloučeniny obecného vzorce I hodí pro preventivní léčbu k zamezení vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.
Oproti většině známých sloučenin se sloučeniny podie vynálezu vyznačují významně zlepšenou rozpustností ve vodě. Proto se hodí podstatně lépe pro nitrožilní aplikaci.
Sloučeniny podle vynálezu se oproti známým dobře rozpustným sloučeninám vyznačují lepši biologickou dostupnosti a farmakokinetikou.
Léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I, se mohou aplikovat orálně, parenterálně, intravenózně nebo pomocí inhalace, přičemž výhodná aplikace je závislá na příslušném klinickém obrazu onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I se přitom mohou používat samotné nebo společně s pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak i v humánní medicíně.
Jaké pomocné látky jsou vhodné pro žádanou formu léčiva, je odborníkovi na základě jeho odborných znalosti běžně známé. Vedle rozpouštědel, gelotvorných látek, čipkových základů, tabletových pomocných látek a jiných nosičů účinných látek mohou, být použity například antioxidační prostředky, dispergačni prostředkv. emulgátory, odpěňovače, chuťové korigencie, konzervační prostředky, prostředky zprostředkující rozpouštěni nebo barviva. Pro orální aplikační formu se účinné sloučeniny smísí s pomocnými látkami vhodnými pro tento účel, jako s nosiči, stabilizátory nebo s inertními ředidly, a obvyklými metodami se zpracují na vhodné aplikační formy, jako tablety, draže, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče se mohou použít např. arabska cuma, oxid horečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom se může přípravek získat jak jako suchý tak také jako vlhký granulát. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo zvířecí oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánni nebo intravenozní aplikaci se účinné sloučeniny, popřípadě s látkami pro tento účel obvyklými, jako s látkami zprostředkujícími rozpouštění, emulgátory nebo dalšími pomocnými látkami, rozpustí, suspenduji nebo zemulgují. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok nebo propanol, glycerin, kromě toho roztoky glukosy nebo mannitolu, jmenovaných rozpouštědel.
alkoholv, např. ethanol, také roztoky cukrů, jako nebo také směs různých
Jako farmaceutický přípravek pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako zejména v ethanolu nebo ve vodě nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Přípravek může podle potřeby obsahovat také ještě farmaceutické pomocné látky jako tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i nosný plyn. Takový přípravek obsahuje učinnou látku obvykle v koncentraci přibližně 0,1 až 10, zejmena přibližné 0,3 až 3 % hmotnostní .
Dávkování účinné látky obecného vzorce I a četnost jejího podávání závisí od účinnosti a trvání účinku použitých sloučenin, kromě toho také od druhu a intenzity nemoci, která má být léčena, jakož i od pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální reaktivity savce, který má být léčen.
V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg minimálně 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou minimálně 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti, až maximálně 10 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou maximálně 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním vypuknuti nemoci, jako například bezprostředně po vzniku srdečního infarktu, mohou být zapotřebí také ještě vyšší a především častější dávky, např. až 4 jednotlivé dávky za den. Zejména při intravenózním použití, například u pacienta s infarktem na jednotce intenzivní péče, může být zapotřebí až 100 mg za den.
Experimentální část
Příklady provedeni vynálezu
Obecný předpis pro přípravu diguanidiflu diaryldikarboxy 1 ové kyseliny obecného vzorce I z dialkvlesterů benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce II, ve kterém L znamená 0-alky1
V 5 ml isopropanolu se rozpustí 5 mmol dialkylesteru benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce II jakož i 50 mmol guanidinu (volné báze) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem až do úplného dokončení reakce za kontroly chromatografií na tenké vrstvě. Typická doba reakce je podle reaktivity karbonylu derivátu karboxylové kyseliny 5 minut až 10 hodin. Potom se zředí 150 ml vody a produkt se odsaje. Popřípadě se chromatografuje na silikagelu s použitím vhod30 něho elučního činidla, například směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1 nebo směsi acetonu s vodou v poměru 10:1.
Příklad 1
3-(4-guanidinokarbonyl)fenylbenzoylguanidin
a. Ethylester kyseliny 3-(4-formyl)fenylbenzoové
3.4 g ethylesteru kyseliny brombenzoové, 170 mg octanu palladnatého, 390 mg tri feny 1fosfinu, 2,5 g kyseliny
4-formylfenylborité, 15 ml 2 N vodného roztoku uhličitanu sodného, 90 ml toluenu a 25 ml ethanolu se zahřívá pod argonem 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, načež se přidá 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát vždy 150 ml ethylacetátu. Suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluie ve vakuu. Chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 8 jako elučního činidla se získá
2,4 g bílých krystalů o teplotě tání 81 °C.
Rf(diisopropylether) = 0,55
Hmotnostní spektrum (desorpční chemická ionizace) :
255 (M+H)+
b. Ethylester kyseliny 3-(4-ethoxykarbony1)fenylbenzoové
2.4 g ethylesteru kyseliny 3-(4-formyl)fenylbenzoové se rozpustí ve 190 ml ethanolu a při teplotě místnosti se přidá 2,3 g kyanidu sodného a 1,1 ml ledove kyseliny octové. Po 15 minutách se získá čirý roztok, ke kterému se při teplotě místnosti přidá 18,9 σ oxidu, manganičitého. Mícha se 7 hodin při teplotě místnosti, sraženina se odfiltruje a filtrát se naleje na 300 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se třikrát vždy 300 ml ethylacetátu. Vysuší se nad uhličitanem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetatu a n-heptanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla se získá 2,5 g bezbarvého oleje.
Rr· (di isopropyl ether ) = 0,59
Hmotnostní spektrum (e1ektrosprejová ionizace) :
299 (Μ + H)*
c. 3-(4-guanidinokarbony1)fenylbenzoylguanidin
1,1 g ethylesteru kyseliny 3-(4-ethoxykarbony1)fenylbenzoové se nechá reagovat podle obecného předpisu pro přípravu diguanidinů kyseliny diaryldikarboxy1ové a získá se 760 mg bezbarvých krystalů o teplotě tání 113 °C.
Rt(aceton/voda 10 : 1) =0,21
Hmotnostní spektrum (bombardováni rychlými atomy)
325 (Μ + H)'
Sloučenina, uvedená v nadpisu přikladu 2, byla syntetizována analogicky s příkladem 1.
Přiklad 2
2-(4-guanidinokarbony1)fenylbenzoylguanidin
n NH2 h2n nh2 nh2
Teplota táni 283 °C
Rf(aceton/voda 10 : 1) =0,25
Hmotnostní spektrum (bombardováni rychlými atomy) 325 (Μ + H) +
Příklad 3
4-(4-guanidinokarbony1)feny 1 sulfamoylbenzoylguanidin
a. ethylester kyseliny 4-sulfamoylbenzoove g kyseliny 4-sulfamoylbenzoove se rozpustí v 500 ml ethanolu, po kapkách se přidá 36 ml SOCI; a reakční směs se zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem k varu. Pak se těkavé podíly odstraní ve vakuu, zbytek se uoravi nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného na pH = 9 a extrahuje se třikrát vždy 200 ml ethylacetátu, načež se vysuší nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a získá se 21 g bezbarvých krystalů o teplotě táni 108 °C.
Rt-(diisopropylether) = 0,24
Hmotnostní spektrum (desorpčm chemická ionizace) :
230 (Μ + H)+
b. ethylester kyseliny 4-(4-ethoxykarbony1)feny1 sulfamoy1benzoove
1,1 g ethylesteru kyseliny 4-sulfamoylbenzoové, 840 mg ethylesteru kyseliny 4-fluorbenzoove a 4,9 g uhličitanu cesnatého se míchá 10 hodin při 130 r-’C v 10 ml N-methylpyrroli33 donu. Reakční směs se Dak nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se 200 ml ethylacetátu a promyje se třikrát vždy se 100 ml vody. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Chromatografi i na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : i jako elučniho činidla se získá 2,6 g bezbarvého oleje.
Re(ethylacetát/n-heptan i 1) - 0,38
Hmotnostní spektrum (desorpčni chemická ionizace) :
37Θ (Μ + H) *
c. 4- (4-guanidinokarbony1)feny 1 sulfamoylbenzoylguanidin
2,5 g ethylesteru kyseliny 4-(4-ethoxykarbony1)feny1sulfamoylbenzoové se nechá reagovat podle obecného předpisu pro přípravu diguanidinů. diarylkarboxylové kyseliny (reakční doba 10 hodin) a získá se 560 mg bílého amorfního pevného produktu.
Re(aceton/voda 10 : 1) =0,16
Hmotnostní spektrum (bombardováni rvchlymi atomy) :
446 (Μ + H)
Sloučenina, uvedená v nadpisu příkladu 4, byla syntetizovaná podle obecného předpisu pro přípravu diguanidinů. diarylkarboxylové kyseliny z dimethylesteru kyseliny bif eny1-4,4'-dikarboxy1ove.
Příklad 4
Diguanidicl kyseliny bifenyl-4,4'-dikarboxylové
H
NH
Rf(aceton/voda 10 : 1) = 0,09
Hmotnostní spektrum (bombardování rychlými atomy): 325 (Μ + H)+
Přiklad 5
4-(3-(guanidinokarbony1)fenylaminokarbonvlaminosulfony1)benzoylguanidin
a) methylester kyseliny 4-ethoxykarbony1aminosulfonylbenzoové g methylesteru kyseliny 4-aminosulfonylbenzoové a 7,7 g uhličitanu draselného se zahřívá k varu 5 minut pod zpětným chladičem ve 100 ml bezvodého dimethy1oxyethanu. Pak se přidá po kapkách 5,3 ml methylesteru kyseliny chlormravenčí a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem další 2 hodiny, načež se nechá ochladit, pevná látka se odsaje a mícháním se 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogensiranu sodného a 200 ml vody se produkt uvolni. Produkt se odsaje a vysuší ve vakuu při 50 8C, čímž se získá 7,1 g bezbarvých krystalů o teplotě táni 146 ~'C.
Rf(ethy1acetát) 0,41
Hmotnostní spektrum (desorpční chemická ionizace) :
288 (Μ + H)♦
b) kyselina 4-ethoxykarbonylaminosulfonylbenzoová g methylesteru kyseliny 4-ethoxykarbonylaminosulfo35 nylbenzoove a 42 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá 24 hodin při teplotě místnosti v 50 ml methanolu. Rozpouštědla se oddestilují ve vakuu, zbytek se vyjme do 100 mi vody, upraví se zředěným vodným roztokem HCl na pH = 1 až 2 a produkt se odsaje, vysuší se ve vakuu a získá se 5,5 σ bezbarvých krystalů o teplotě tání 189 °C.
Rf(diisopropy1 ether/2¾ kyselina octová) = 0,28
Hmotnostní spektrum (e1ektrosprejová ionizace) :
274 (Μ + H)*
c) kyselina 4-(3-(hydroxykarbony1)fenylaminokarbonylaminosulfonyl)benzoová g kyseliny 4-ethoxykarbonylaminosulfonylbenzoové a 1 g kyseliny 3-aminobenzoové se zahřívá k varu 10 hodin nod zpětným chladičem v 50 ml bezvodého toluenu. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a získá se 2,8 σ surového produktu, který se použije přímo dále.
d) 4-(3-(guanidinokarbony1)fenylaminokarbony1 sulřony1)benzoyi guanidin
1,4 g kyseliny 4-(3-(hydroxykarbony1)fenylaminokarbonylaminosulfonylbenzoové a 1,4 σ karbonylimidazolu se rozpustí v 60 ml směsi bezvodého tetrahydrofuranu a bezvodého
N, N-dimethy1 formámidu a míchá se 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 2,5 g guanidinu a směs se míchá při teplotě místnosti dalších 24 hodin. Rozpouštědla se oddestilují ve vakuu, produkt se suspenduje v 100 ml vody, načež se upraví pH zředěným vodným roztokem HCl na hodnotu 7 a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Produkt se odsaje a vysuší ve vakuu. Získá se 820 ma bezbarvých krystalů o teplotě taní 207 °C.
Rť(CH2C1?/methanol/voda/kyselina octová 8:4:1:1)=
O, 56
Hmotnostní spektrum (elektrosprejová ionizace) :
447 (Μ + H)+
Farmakologické údaje
Inhibice exchangeru Na^/K1· králičích erytrocytů
Bili novozélandšti králíci dostávali po dobu. šesti týdnů standardní potravu s 2 % cholesterolu, aby se aktivovala výměna Na+/H- a tak bylo možno stanovit plamenným fotometrem přívod Na1· do erytrocytů cestou výměny NaýH1. Z ušních tepen jim byla odebrána krev, ktere byla dodána nesrážlivost pomocí 25 UI kaliumheparinu. Část každého vzorku byla použita k dvojnásobnému stanoveni hematokrytu odstředěním. Alikvotní podíly po 100 ^ul sloužily k měřeni výchozího obsahu Na + v erytrocytech.
Aby se stanovil přívod natria senzitivního na amilorid, inkubovalo se 100 jíl každého vzorku krve při pH 7,4 a 37 °C vždy v 5 ml hyperosmolárního média na bázi soli a sacharosy, obsahujícího 140 mmol/1 NaCl, 3 mmol/1 KC1, 150 mmol/1 sacharosy, 0,1 mmol/1 ouabainu, 20 mmol/1 trishydroxymethy1aminomethanu. Erytrocyty se pak promyly třikrát ledovým roztokem chloridu horečnatého a ouabainu, obsahujícího 112 mmol/1 MgCl? a 0,1 mmol/1 ouabainu, načež se hemolyzovaly v 2 ml destilované vody. Vnitrobuněčný obsah natria se stanovil plamenným fotometrem.
Čistý přívod Na+ se vypočítal z výchozích hodnot natria a obsahu natria v erytrocytech po inkubaci. Přívod amiloridem inhibitovatelného natria vyplynul z rozdílu obsahu natria v erytrocytech po inkubaci s a bez 3 x 10-* mol/1 amiloridu. Tímto způsobem bylo postupováno také se sloučeninami podle vynálezu.
Výs1edky
Inhibice exchangeru Na+/H+
Příklad
IC 5 oumo 1/1
1,5 5 , O
1,5 2,0

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované dicruanidiάν diarvIdikarboxviove kyseliny obecného vzorce I
    R2 t Q R- R-ý R10 R8 I 1 i R4^ Sí ^R7 R R6 ve kterém znamenají jeden ze zbytků R1, R- , R , R4 a R
    -CO-N=C(NH21
    jiné zbytky R’· a R2 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsa- huj ící 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku atom fluoru, atom chloru, -OR 2 2, -NRJjRJ4 nebo trifluormethy1ovou skupinu, R2 , R - J a RJ - nezávi s1e na sobě atom vodíku nebo alkylovou sku- pinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
    jiné zbytky R2 a R4 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxylovou skuninu, kyanidovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, -CO-N=C(NH2)2, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo S atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomu uhlíku nebo -'CH i-Rm nulu, číslo 1 nebo 2,
    Ri 4 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skuninu.
    která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a -NR22R’-7, atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo jiné zbytky R2 a R4 nezávisle na sobě pyrrol-l-ylovou skupinu, pyrrol-2-ylovou skupinu nebo pyrrol-3-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkoxykarbony1ovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo jiné zbytky R2 a R4
    R22-SO2-, R23R24N-CO-, R28-CO- nebo R29R3on-S02,
    R- 2 a R26 nezávisle na sobě methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
    R2 3 , R2 4 , R2 9 a R30 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo jiné zbytky R2 a R4 nezávisle na sobě -OR33 nebo -NR35R3b;
    R3 5 a R36 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo dohromady 4 až 7 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou -NCH3 nebo -N-benzy1ovou skupinou, jiný zbytek Ri atom vodíku, -SR-2, -OR22,-NR-2R-®, -CR22R2®R27,
    R2 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,
    4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skuniny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trif1uormethy1ovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, metnýlaminoskupínu a dimethylaminoskupinu, nebo
    R2 2 heteroary1ovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uh1 íku, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupínu a dimethylaminoskupinu,
    R-° a R2 nezávisle na sobě jako je definováno R2' 5 nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, jeden ze zbytků R°, R7, R3 , R7 a R - 4 -CO-N=C(NH?)?
    jiné zbytky R= a R- 3 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -ORlj-, -NRí33rí34 nebo trifluormethy1ovou skupinu,
    R i 3 2 , R i 3 3 a R 1 3 4 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou sku41
    pinu obsahuj ící 1 , 2, 3 nebo 4 atomy uhlí ku, jiné zbytky R7 a R9 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom j odu, hydroxylovou skupinu,
    kyanidovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, -CO-N=C(NH2)?, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo -(CH?)mraR114, mm nulu, číslo jedna nebo dvě,
    Ri 1 4 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skuoiny zahrnující atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a NRusrhó,
    Ri 1 5 a RI 1 o atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo jiné zbytky R7 a R9 nezávisle na sobě pyrrol-l-ylovou skupinu, pyrrol-2-ylovou skupinu nebo pyrrol-3-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo jiné zbytky R7 a R9
    Ri22-30,-, RI23R124N-C0-, R128~CO- nebo RI24R13ěN-SO2,
    R - - - a R '· · · nezávisle na sobě methylovou skupinu nebo trifluormethy1ovou skupinu,
    R1 2 3, Ri2 4 , Ri2 3 a R1 3 3
    nezávisle na pinu, sobě atom vodíku nebo methylovou sku- nebo jiné zbytky R7 a R3 nezávisle na sobě -OR1 3 3 nebo -NR1 1 5 R 1 3 3 R i 3 5 a R i 3 6 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou sku· pinu obsahující 1 , 2 . 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku
    nebo
    Ri3 í a R13 3 dohromady 4 až 7 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může byt nahrazena atomem kyslíku, atomem siry, iminoskupinou, skupinou -NCH, nebo -N-benzvlovou skupinou, jiný zbytek R3 atom vodíku, -SR'-2’, -OR1 2 5 , -NR123R123 nebo -CRi 2 5R1 2 oRl· i 7 ,
    R1 2 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovazvolenými ze skupiny atom chloru, triflumethylovou skupinu, ná 1 až 3 substituenty zahrnující atom fluoru, ormethylovou skupinu, methoxvskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituova43 ná 1 až 3 substituentv zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methy1aminoskupinu a dimethvlaminoskupinu, a
    nezávisle na sobě jako je definováno R325 nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku,
    A nepřítomné, -NR33~CO-,
    NR37-CO-NR3s-SO;-, NR3’-SO?-,
    -S0;-NR34-CO-, -O-CO-NR14-SO-- nebo Ri3, R3 2 , Ri3, Ri7, Ria, Ri 4 nezávisle na sobě atom —NR3 - —CO—NR3 3 — , -SO--NR3 4-S0,?-, -CR3 3'=CR 3 3 - ,
    R3 0 a R23 vodíku nebo alkylovou sku5, 6, 7 nebo S atomů pinu obsahující 1, 2, 3, 4, uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné sou.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku i, vyznačující se tím , že v něm znamenají jeden ze zbytků R3, R2 , R3, R4 a R3
    -CO-N=C(NH2)2, jiné zbytky R3 a R5 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -OR32 ,-NR33R34 nebo trifluormethylovou skupinu R32, R3 3 a R3 4 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jiné zbytky R2 a R4 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxylovou skupinu, trif luormethyl ovou skupinu, -CO-N=C ( NH ? ) ? , alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenviovou skupinu obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo (CH : KP. 3 4 , m nulu, číslo jedna nebo dvě,
    R1 4 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo jiné zbytky R2 a R4 nezávisle na sobě pyrrol-l-ylovou skupinu, pyrro1-2-y1ovou skupinu nebo pyrrol-3-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, aikanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, nebo jiné zbytky R2 a R4 nezávisle na sobě R22-SO2 -, R23-CO- nebo R2 ‘^R3 QN-SOj-,
    R2 2 a R2 3 nezávisle na sobě methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
    R- 3 a R3θ nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo jiné zbytky R2 a R4 nezávisle na sobě -OR 3 2 nebo -NRSSR’»,
    R3 3 a R3 o nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou nebo skupinou -NCH3, jiný zbytek R3 atom vodíku, -SR77·, -OR7$,-NR75R2fa,-CR75R2or>-,
    R7 7 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fenylovou skuoinu, která není substituovaná nebo ie substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skuoiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skuoinu. methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo
    R2 5 heteroarv1ovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skuoiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skuoinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu,
    R2 o a R2 7 nezávisle na obsahující 1, jeden ze zbytků Rfa, R7, sobě atom vodíku, alkylovou skupinu 2, 3 nebo 4 atomv uhlíku.
    R8, R·’ a Riů
    -CO-N=C(NH2)2, jiné zbytky R^ a Rio nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru. atom chloru, -OR137, -NR133R13<i nebo trifluormethy 1 ovou skupinu,
    Ri3 7, Ri3 3 a Ri3 4 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jiné zbytky R' a R9 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, -CO-N=C(NH?)2, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku nebo — ( CH 2 ) π, R 1 1 4 , mm nulu, číslo 1 nebo 2, r- i 4 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a rnethoxyskupinu, nebo jiné zbytky R7 a R9 nezávisle na sobě pyrrol-l-ylovou skupinu, pyrrol-2-ylovou skupinu nebo pyrrol-3-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethy1ovou skupinu a methylovou skupinu, nebo jiné zbytky R7a R9 nezávisle na sobě R122-SO?-, Ri^s-CO- nebo Ri2 9Ri3 n_so -,
    Ri 2 2 a R1 2 9 nezávisle na sobě methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
    - 47 R1 2 9 a R2 3 o nezávisle na sobě atom vodíku, nebo methylovou skupinu, nebo jiné zbytky R7 a R9 nezávisle na sobě -OR235 nebo -NR233R23=,
    R135 a R13» nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo
    R1 3 5 a R1 3 3 dohromady 4 až 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem siry, iminoskupinou nebo skupinou -NCH.í , jiný zbytek R3 atom vodíku, -SR225, -OR223, -NR2-3R22° nebo
    -CR125R12oR12,
    Ri 2 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenýui ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo
    R1 2 5 heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uh1 íku, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu,
    R1 2 o a R127 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou sku48 pinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
    A nepřítomné, -NR22-CO~, -NR22-CO-NR12 -,
    -NR27-CO-NR22-SO--, -NR1---SO--, -SO - -NR -SO - - ,
    - SO?-NR27-CO-, -O-CO-NR2 7-SO-> - nebo -CR2°=CR22~,
    R 2 2 , R2 2 , R2 2 , R2 7 , R 2 « , R 2 7 Rif a R22 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 a 2,
    vyznačujíc i se tím , že v něm znamenají jeden ze zbytků R2, R2, R2, R4 a R5 -CO-N=C(NH?)2, jiné zbytky R2 a R5 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu
    obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -OR22, -NR22R24 nebo trifluormethylovou skupinu .
    R2 2 , R2 2 a R 2 4 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jiné zbytky R2 a R4 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, -CO-N=C(NH?)?, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo pyrrol-l-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahuiíci 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karhoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu nebo jiné zbytky R2 a R4 R---S0·-,
    Ri i methylovou skupinu nebo trif1uormethylovou skupinu, nebo jiné zbytky Ri a R4 nezávisle na sobě -OR3 3 nebo -NR^R3-2,
    R35 a R3&
    nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, jiný zbytek R3 atom vodíku, -SR33, -OR33, -NR--R·. - nebo -CR-3R-=R37,
    Ri3 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skuoiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethvlovou skupinu a methylovou skupinu, nebo
    R2 3 heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skuoinu a methylovou skuoinu,
    R- 3 a Ri 7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze zbytků Ró, R7, R3 , R7 a Rio -CO-N=C(NH;' ) 2 , jiné zbytky R° a Ri0 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomv uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -ORi33, -NR133R134 nebo trifluormethy1ovou skupinu,
    RI 3 2 , Ri3 3 a R13 4 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou sku50 pinu, jiné zbytky R7 a R7 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, -CO-N=C(NH?)3, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo pyrrol-l-vlovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu , nebo jiné zbytky R' a R5 Ri 2 2-SO-2-,
    RI 2 2 methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu , nebo jiné zbytky R7 a R’ nezávisle na sobě -OR135 nebo -NRí35R13í;
    R1 3 5 a R - 3 &
    nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, jiný zbytek R3 atom vodíku, -SR123, -OR125, -NRí25riž& nebo
    -CR125R12O R127,
    Ri 2 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, nebo R 1 2 5 až 9 atomů zvoleným ze skupiny atom chloru, trifluheteroarylovou skupinu obsahující uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zahrnující atom fluoru, ormethylovou skupinu a methylovou skupinu,
    R 1 2 6 a R 1 2 7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, nepřítomné, -NRii-CO-, NR4 2'-CO-NR2 j-,
    -NRi '-CO-NRi 8-so·:-, -NR4;-3O--, -SO :-NRi’-SO? - ,
    -SO2-NR19-CO-, -O-CO-NR19-SO2- nebo -CR-=CR-4,
    Rli, R’2 R13, R17( R13, R 1 4 , R2 > a R-4 nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím , ze v něm znamenají jeden ze zbytků R4, R2, R3, R4 a R3
    -CO-N=C(NH 2)2, jiné zbytky R4 a R5 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, jiné zbytky R2 a R4 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, -CO-N=C(NH-)3, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo pyrrol-l-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxvkarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové časti, formylovou skuoinu, karboxylovou skupi52 nu, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupiinu, jiný zbytek Rj atom vodíku, -OR-’5 nebo -CR; 5R2 »R2 7 ,
    Rž 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chioru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, nebo
    R25 heteroary1ovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu,
    R2 o a R2 7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze zbytků R®, R7, R®, R7 a Rio -CO-N=C(NH2)2.
    jiné zbytky R® a R10 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, jiné zbytky R7 a R; atom vodíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethy1ovou skupinu, -CO-N=C(NH?)?, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo pyrro1-1-y1ovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu ob53 sáhující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu , jiný zbytek R3 atom vodíku, -OR’-23 nebo ~CR223R223R227,
    R’ 2 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, nebo
    Ri 2 5 heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uh1 íku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu,
    Ri 2 6 a Ri 2 7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    A nepřítomné, -NR22-CO-, -NR12-CO-NR23~,
    -NR2 7-CO-NR2 5 * * 8-SO'j - , -NR29-SO2-, -SO2~NR19-SO?,
    -SO2-NR19 —CO—, —O—CO—NR19 —SO2 — nebo -CR2o=CR2i-,
    R1 1 , R2 2 , R23, R27, R28, R19, R2- a R22 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím , že v něm znamenají jeden ze zbytků R2, R3 a R3
    -CO-N=C(NH2)2, jiné zbytky R' a R~ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethy1ovou skupinu,
    R2 a R4 atom vodíku, hydroxyiovou skupinu, trifluormethy1ovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 neoo 4 atomy uhlíku nebo pyrrol-l-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná I nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, aikanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxvkarbonvlovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, jiný zbytek R3 atom vodíku, -OR25 nebo -CR25R26R27j
    R2 s atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, nebo
    R2 5 heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skUDinu,
    R-?t· a R27 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu.
    jeden ze zbytků R-·, R? a R-'7 -CO-N=C(NH'), jiné zbytky Rh a R10 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomv uhlíku, atom fluoru, atom chloru a trifluormethvlovou skupinu,
    R7 a Ratom vodíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethy1ovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo pyrro1-1-y1ovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxvkarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxvlove části, formylovou skuninu, karboxylovou skupinu, trifluormethy1ovou skupinu a methylovou skupinu, jiný zbytek R3 atom vodíku, -OR125 nebo -CRi2óri2ór;27, ri 2 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethy1ovou skupinu a methylovou skupinu, nebo Rt 2 5 heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, triflu56 ormethylovou skupinu a methvlovou skupinu,
    R 1 2 t, a R i i 7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, nepřítomné, -NRH-CO-, -NR12-CONR13~, -NR17-CO-NR13-SO; -NR19-SO?-, -SOj-NR1 '-SO·-. -SO;-NR---CO-.
    -O-CO-NRi9-so?- nebo -CR2o=CR21-,
    NR11, NR12, NR1 3 , NR1 7 , NR 1 3 , NR1 3 . NR - - a NR — nezávisle na sobě atom vodíku nebo methvlovou skupinu .
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, vyžadující se tím , že v něm znamenají jeden ze zbytků R1, R2, R3, R4 a R3
    -CO-N=C(NH2)2, jiné zbytky R1 a R3 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru. atom chloru nebo trifluormethy1ovou skupinu, jiné zbytky R2 a R4 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethylevou skupinu, -CO-N=C(NH?)?, alkvlovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo pyrrol-l-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo ie substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethy1ovou skupinu a methylovou skupinu , jiný zbytek R3 atom vodíku, -OR23 nebo -CR23R23R27,
    R2 s atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituo57 vana jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethy1ovou skupinu a methylovou skupinu, nebo , IP® ♦ heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, . trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu,
    R2 ® a R2 ·' nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze zbytků R°, R7 , R8 , R7 a R2Ů -CC-N=C(NH212, jiné zbytky R® a R28 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom »
    chloru nebo trifluormethylovou skupinu, jiné zbytky R7 a R® *
    . atom vodíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, -CO-N=C(NH-)2, alkylovou skupinu obsahující 1, • 2,3 nebo 4 atomy uhlíku nebo pyrrol-l-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 , nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny , zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanidovou skupinu, alkanoylovou skupi, nu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové časti, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, jiný zbytek R8 atom vodíku, -OR222 nebo -CR2 2 srí 2 <,r i 2 7 ; atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skuninu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trif1uormethylovou skuninu a methylovou skupinu, nebo
    Ri 2 5 heteroary1ovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, ri i t. a Ri 2 7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    -NRH-CO-, -NR1 2-CO-NRi 3-, -NRi7-CO-NRiS-SO, —NRi7-SO;—, -SO--NRÍ -SO;-N.Ri 7-CO-O-CO-NR1 7—SO? — nebo -CR2'-’=CR2i-,
    R i 1 , R i 2 , R1 3 , Ri7, Ή 1 8 , E 2 p R-3 a R 2 1 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu.
  7. 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím , še se sloučenina obecného vzorce II ve kterém R‘- až Rlů maii významy shora uvedené pro R- až RllJ, z nichž však nejméně jeden ze substituentů R1 až R; a nejméně jeden ze substituentů Rf až Ri0 je znázorněná skupina COL a kde L znamená lehce nukleofilně substituovate1 né eliminované skupiny, nechá reaoovat s guanidinem.
    I
  8. 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu ischemickými stavy podmíněných τ nemocí.
  9. 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 » k výrobě léčiva pro léčbu arvtmii.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 ve směsi s obvyklými pomocnými látkami ve vhodné aplikační formě pro léčbu arytmií.
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi infarktu myokardu.
  12. 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi angíny pectoris.
    *
  13. 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu a profylaxi ischemických stavů i srdce.
    ’
  14. 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 * k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a náhlé cévní * mozkové příhody.
  15. 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profvlaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
  16. 16. Použiti k výrobě léčiva sloučeniny obec pro léčbu stavů šoku.
    í oodte nároku 1 l7. Použití sloučeniny obecněno vzorce [ podle nároku 1 k výrobě léčiva pro použiti při chirurgických výkonech a transplantacích orgánů.
  17. 18. Použití sloučeniny obecného vzorce I nedle nároku k výrobě léčiva pro konzervovaní a uloženi transe1antatú oro chirurgické výkony.
  18. 19. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nemoci, u kterých oředstaviie buněčná proliferace primární nebo sekundární příčinu, a tím její použití jako antiaterosklerotika, prostředku proti pozdním komplikacím cukrovky, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním jako fibróze plic. tibrozs tater nebij fibróze ledvin, hvperplazii prostaty.
  19. 20. Léčivo, vyznačující se účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 6.
    Zastupuje
CZ97271A 1996-01-31 1997-01-29 Substituované diguanididy diaryldikarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, tyto sloučeniny jako léčivo, jejich použití pro výrobu léčiva nebo diagnostika CZ27197A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19603425A DE19603425A1 (de) 1996-01-31 1996-01-31 Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ27197A3 true CZ27197A3 (cs) 1998-05-13

Family

ID=7784136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97271A CZ27197A3 (cs) 1996-01-31 1997-01-29 Substituované diguanididy diaryldikarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, tyto sloučeniny jako léčivo, jejich použití pro výrobu léčiva nebo diagnostika

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0787717A1 (cs)
JP (1) JPH09221465A (cs)
KR (1) KR970059165A (cs)
AR (1) AR005596A1 (cs)
AU (1) AU1239097A (cs)
BR (1) BR9700817A (cs)
CA (1) CA2196388A1 (cs)
CZ (1) CZ27197A3 (cs)
DE (1) DE19603425A1 (cs)
HR (1) HRP970057A2 (cs)
HU (1) HUP9700277A3 (cs)
IL (1) IL120093A0 (cs)
NO (1) NO970406L (cs)
NZ (1) NZ314145A (cs)
PL (1) PL317844A1 (cs)
SK (1) SK12797A3 (cs)
TR (1) TR199700059A2 (cs)
TW (1) TW430642B (cs)
ZA (1) ZA97770B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10024319A1 (de) * 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
AR065785A1 (es) * 2007-03-19 2009-07-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos biarilo y biheteroarilo de utilidad en el tratamiento de trastornos de hierro

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE59302959D1 (de) 1992-02-15 1996-07-25 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
US5278933A (en) 1992-06-30 1994-01-11 Hunsinger Terrance D Fiber optic splice organizer and associated method
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
TW430642B (en) 2001-04-21
DE19603425A1 (de) 1997-08-07
JPH09221465A (ja) 1997-08-26
HU9700277D0 (en) 1997-03-28
NO970406L (no) 1997-08-01
NZ314145A (en) 1997-11-24
SK12797A3 (en) 1998-02-04
AR005596A1 (es) 1999-06-23
TR199700059A2 (tr) 1997-08-21
HUP9700277A2 (en) 1997-10-28
IL120093A0 (en) 1997-04-15
AU1239097A (en) 1997-08-07
NO970406D0 (no) 1997-01-30
ZA97770B (en) 1997-07-31
EP0787717A1 (de) 1997-08-06
HUP9700277A3 (en) 1998-04-28
KR970059165A (ko) 1997-08-12
HRP970057A2 (en) 1998-04-30
PL317844A1 (en) 1997-08-04
CA2196388A1 (en) 1997-08-01
BR9700817A (pt) 1998-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106856B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
SK80395A3 (en) Guanidines of phenylsubstituted alkenylcarboxilic acid bearing perfluororalkyl groups, their preparation method, their use for drug preparation or diagnostic substance, as well as drug containing them
SK282018B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
SI9500211A (en) Ortho-amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic as well as medicament containing them
PL185757B1 (pl) Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
CZ27197A3 (cs) Substituované diguanididy diaryldikarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, tyto sloučeniny jako léčivo, jejich použití pro výrobu léčiva nebo diagnostika
SK93896A3 (en) 4-FLUOROALKYLSUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, MANUFACTURING PROCESSìOF THEM, THEIR APPLICATION AS A MEDICAMENT OR DIAGNOSTIC AGENT, AS WELL AS MEDICAMENT CONTAINING THEM
SK282356B6 (sk) Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
SI9500362A (en) Substituted benzoyl guanidines, process for the preparation thereof, use thereof as a medicine or as a diagnostic agent as well as a medicine containing them
CZ290027B6 (cs) Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující
SK282351B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
SK282440B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
SK146596A3 (en) Sulfonylaminosubstituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
SK23797A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
SK148796A3 (en) Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them
SK283934B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú
SK148896A3 (en) Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them
MXPA96005675A (en) Diguanididas of bencenodicarboxilicos substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that the
MXPA97000781A (en) Diguanididas of substitute diarildicarboxilic acids, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that contains its