JPH0899867A - 眼科用ビヒクルとして有用な水中油型ナノエマルジョンおよびその調製法 - Google Patents

眼科用ビヒクルとして有用な水中油型ナノエマルジョンおよびその調製法

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JPH0899867A
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    • Y10S436/829—Liposomes, e.g. encapsulation

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体適用性の優れた眼科用ビヒクルの提供。 【解決手段】 ０.１〜１０％の油；０.１〜１０％の非
イオン界面活性剤；最高０.０１％の塩化ベンザルコニ
ウム；医薬、医薬前駆体または生物学的活性物質；およ
び任意成分として一種または数種の成分：等滲圧剤、粘
度調整剤または安定剤、緩衝剤および／または種々の量
の抗酸化剤を含むナノエマルジョン。および、（ａ）他
のものと共に、非イオン界面活性剤を含む水相の調製；
（ｂ）水混和性の有機溶媒に油および活性物質を溶解し
て含む有機相の調製；（ｃ）適度の撹拌下での水相への
有機相の含有；および（ｄ）最終的に必要な体積まで有
機溶媒の全量と水の一部を蒸発させることを含む製造
法。および目の疾患治療用製剤の眼科用ビヒクルとして
の利用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は水中油型エマルジョ
ンによる特に眼科に用いるための医薬放出分野に関す
る。本発明は組成物中に含まれる活性物質の角膜浸透を
増加するビヒクルを提供する。
【０００２】
【従来の技術】目の異常および疾患の治療のために最も
一般的に使用されてきたビヒクルは水溶液である。しか
し、目に適用する水溶液はデラクリメーション（ｄｅｌ
ａｃｒｉｍａｔｉｏｎ）およびまばたきの機械的作用に
より速やかに希釈され排除され、大部分は鼻涙管を通し
て失われる。このように、投与された医薬の大部分は角
膜や強膜へ浸透する前に排除され医薬の目への生体適用
性を低下している。他方、目に適用することのできる医
薬の多くは親油性タイプであるため、極めて水に溶け難
く、したがってこれらはサスペンジョンまたは軟膏の形
で適用しなければならず、いくつかの場合には適用後刺
激性や不快感を生じる。しかも、現実には医薬は目の表
面から排除される前に吸収されるように溶解されている
必要があるため、サスペンジョンの場合には、生体適用
性が低下する。
【０００３】目の表面での医薬の滞留時間を増すため
に、他のタイプのビヒクルが開発されてきた。これらの
中、粘度を上げることにより生体適用性を改善したビヒ
クルはヒドロゲルまたは眼科用軟膏のようなものであ
る。ヒドロゲルの場合には医薬の生体適用性の満足な向
上は得られていない。一部の眼科用軟膏は適用が非常に
厄介でありまた適用後目がかすむため、その使用は夜間
が好ましい。同様に、リポソーム、ナノ粒子等の非常に
多くの新規ビヒクルが開発されてきたが、生体適用性に
関してはかなり成功しているものの、それらの大部分は
その安定性、許容性、工業化の困難性に問題がある。
【０００４】異なるタイプのエマルジョンが目に於ける
医薬放出用のビヒクルとして提案されてきた。これらの
中で、欧州特許出願第０ ５２１ ７９９ Ａｌ号には疎
水性、両性および親油性医薬の放出用の水中油型エマル
ジョンが記載されている。その組成物には油、リン脂質
および両性界面活性剤が含まれている。リン脂質の役割
はこの発明のエマルジョンの安定性にとって不可欠であ
るが、ホスファチジルコリンおよび基本的にはその誘導
体であるリゾホスファチジルが白内障（ｃａｔａｒａｃ
ｔｏｇｅｎｉｃ）に効果がありそうだということが別の
著者によって記載されてきている〔（１）「エフェクツ
・オブ・リゾホスファチジルコリン・アンド・ホスホリ
パーゼＡ・オン・ザ・レンズ（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌ
ｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｃｈｏｌｉｎｅ ａｎ
ｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ ｏｎ ｔｈｅ ｌｅ
ｎｓ）」、コトリアー・イー（Ｃｏｔｌｉｅｒ, Ｅ.
）、バスキン・エム（Ｂａｓｋｉｎ, Ｍ.）およびクレ
スカ・エル（Ｋｒｅｓｃａ, Ｌ）著、インベスティゲイ
ティブ・オフタルモロジー（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖ
ｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ）、第１４巻、第９
号：第６９７〜７０１頁（１９７５年）。（２）「ホス
ホリピド・エフェクツ・オン・ザ・ラット・レンズ・ト
ランスポート・システムズ（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ
ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｌｅｎｓ ｔｒ
ａｎｓｐｏｒｔ ｓｙｓｔｅｍｓ）」；ケイダー、ピー
・エフ（Ｋａｄｏｒ, Ｐ.Ｆ.）およびキノシタ、ジェイ
・エイチ（Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ, Ｊ.Ｈ.）著、イクスペ
リメンタル・アイ・リサーチ（Ｅｘｐ. ＥｙｅＲｅ
ｓ.）第２６巻、第６５７〜６６５頁（１９７８
年）〕。
【０００５】他方、大部分の国の健康当局では眼科製品
に防腐剤の使用を必要としている。この特許はチメロサ
ール（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）−クロロブタノールを、
別々に使用したのでは効果がないのでそれそれ０.０１
〜０.２％（重量／体積）の濃度で、および塩化ベンザ
ルコニウムを、単独で使用するときの０.０２％（重量
／体積）濃度で組み合わせて使用することを特許請求し
ている。
【０００６】本発明は、眼科製剤を、組成物中にリン脂
質を含まなくとも長期に安定であるナノエマルジョンの
形態で提供している。他方、本発明の対象製剤は塩化ベ
ンザルコニウムを最大０.０１％（重量／体積）使用す
る欧州、英国および米国の薬局方の基準を満たしてい
る。
【０００７】米国特許第５ １７１ ５６６号明細書も水
中油型エマルジョンを開示しており、それは乳化剤とし
て大豆油および大豆レシチンを含んでいる。レシチンに
加えて、この型のエマルジョンはまたホスファチジルコ
リンを含んでおり、そのため上記の毒性という同じ問題
を含んでいるかもしれない。同様に、これらはコレステ
ロールまたはホスファチジル酸のような他の安定剤を含
んでいる。このエマルジョンは凍結乾燥されるか、また
は４℃で保たれるようになっている。この組成物は上記
特許と同じ不都合を持っており、フルールバイプロフェ
ン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）およびそのエステル類
のみを含んでいる。本発明とちがって、それは生体適用
性を改善する作用を特許請求も記載もしておらず、むし
ろうさぎの体液中の医薬の存在を述べるに限定してい
る。他方、われわれは、本発明のナノエマルジョンが目
に於いて医薬の生体適用性を約４倍増加することができ
ることを観察した。
【０００８】欧州特許出願第０ ４８０ ６９０ Ａｌ号
には、エマルジョン型の眼科製品を記載しているもの
の、本発明のものとは実質的に異なる製品を扱ってい
る。上記出願は、油滴寸法が０.００５〜０.５μｍのマ
イクロエマルジョンに固有の特性である半透明ないし透
明の外観であるテポキサリン（ｔｅｐｏｘａｌｉｎｅ）
のマイクロエマルジョンの調製を特許請求している。こ
の外観はその工業生産性を大きく制限している。用いて
いる非イオン界面活性剤は多収着質（ｐｏｌｙｓｏｒｂ
ａｔｅ）であり防腐剤（類）の濃度は０.０２〜０.７％
（重量／体積）である。本発明は、マイクロエマルジョ
ンの代わりに、透明でも半透明（５２０ｎｍでの透過率
が７０％未満）でもないナノエマルジョンであるから異
なる組成物を扱っている。同様に、使用する防腐剤の量
は、この濃度では防腐剤の毒性が問題である前記の特許
で用いられているものよりずっと少ない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、多く
の国の薬局方基準が要求しているが目にかなりの毒性作
用がある防腐剤を低濃度に留め、生体適用性の改善され
た眼科用として有用なビヒクルを提供することにある。
【００１０】本発明は、ビヒクル中の医薬の目に於ける
生体適用性の高い水中油型エマルジョンタイプ製剤を提
供する。このエマルジョンは、その組成物中に潜在的刺
激性製品およびレシチンの場合のような白内障（ｃａｔ
ａｒａｃｔｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）の原因
となる製品を含まなくとも貯蔵中安定である。また本発
明の処方によれば、上記の他のタイプの処方では眼科製
品用薬局方基準に適合しないような少量濃度の防腐剤
（塩化ベンザルコニウム）を使用することができる。他
方、本発明のエマルジョンは、通常の乳化機器、例えば
回転式撹拌機または他の加圧式ホモジナイザーを用いて
得ることができる。
【００１１】大程の国の健康規則には、マルチドーズ
（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ）タイプの眼科製品に防腐剤が含
まれることを必要としているが、実際には使用される防
腐剤はすべて目にかなりの毒性作用がある。したがっ
て、防腐剤を低濃度で使用できる眼科用ビヒクルを持つ
ということは、眼科製剤安全性にとって非常に重要な利
点を意味する。このように、本発明は、０．０１〜０．
２％（重量／体積）のクロロブタノールと０.０１〜０.
２％（重量／体積）のチメロサールの組み合わせ使用を
特許請求している（界面活性剤と相互作用を起こし得る
ために、または使用する油に吸収されるために塩化ベン
ザルコニウムは０.０２％重量／体積では効果がないた
め）欧州特許出願第０ ５２１ ７９９ Ａｌ号に記載さ
れているのとは異なり、防腐剤（０.００５〜０.０１％
重量／体積の塩化ベンザルコニウム）を低濃度で使用す
ることができる眼科用ビヒクルを提供する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明では、油溶性また
は部分的に油溶性である医薬が目に投与されるべき水中
油型エマルジョン中に含まれ、そうすることにより他の
組成物よりもその生体適用性が高まる。上記ビヒクルは
油と非イオン界面活性剤、および薬局方の基準に適合す
るに十分な防腐剤を含む。エマルジョンの一部を構成す
る油は植物油、動物油、鉱物油、脂肪酸類、中鎖トリグ
リセライド、脂肪族アルコール類または目によく許容性
のある油類および油状物質の任意の組み合わせであって
よい。
【００１３】その水への高い溶解性により、その密度に
より、酸化に対して鈍感であるために、および目に於け
るその優れた許容性により、最も好ましい油は中鎖トリ
グリセライド類である。これらの中で、ココナツ油の分
別されたＣ8-10脂肪酸トリグリセライド、およびＣ8-10
中鎖飽和脂肪酸のプロピレングリコールエステルが優れ
ている。ポリエチレングリコールエステル類およびグリ
セライド類も取り上げられるべきである。植物油とし
て、酸価が０.５より小さいオリーブ油、ひまわり種子
油、および胡麻油が取り上げる価値がある。油は本発明
の組成物中では好ましくは０.１〜１０％（重量／体
積）である。
【００１４】非イオン界面活性剤の例はポリオキシエチ
レン−ポリオキシプロピレン共重合体であり、好ましく
はポリオキサマー１８８とポリオキサマー４０７であ
る。これらの界面活性剤類は目に投与したとき１０％
（重量／体積）濃度でさえ非常に許容性があり、目に刺
激もなく、障害も生じない。これらの界面活性剤を適当
な濃度で使用することにより他の共界面活性剤を使用し
なくともナノエマルジョンを安定に保つことができる。
本発明の組成物にとっての好ましい非イオン界面活性剤
の濃度は０.１〜１０％（重量／体積）である。
【００１５】本発明の組成物は眼科で用いられる別の医
薬を含むことができる。抗緑内障医薬の例としては、カ
ルテオロールベース、ベタクソロール、アテノロール、
チモロールベースおよびメタゾルアミドのような炭酸脱
水酵素インヒビターを挙げることができる。抗生物質の
例としてはクロラムフェニコール、抗炎症薬の例として
はインドメタシン、ピロキシカム、ジクロロフェナック
酸、イブプロフェン、デキサメタゾンおよびクロベタゾ
ンを挙げることができる。他のタイプの医薬はサイクロ
スポリンＡ、アサイクロビールおよび酸クロモグリケー
トである。本発明の組成物は油の性質によって、油の酸
化を防止するために抗酸化剤を含むことができる。
【００１６】本発明の組成物はマンニトール、グリセロ
ール、ソルビトールまたはグルコースのような等滲圧
剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリ
ル酸誘導体またはナトリウムカルボキシメチルセルロー
スのような粘度調整剤；ナトリウムエダテート（ｓｏｄ
ｉｕｍ ｅｄａｔａｔｅ）およびクエン酸のような安定
剤；リン酸ナトリウムやリン酸カリウム、クエン酸ナト
リウム、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウのような
緩衝剤を含むことができる。ポリアクリル酸ポリマーを
０.１〜０.５％（重量／体積）の間のある濃度で使用す
ることにより本発明の組成物を安定化し、油滴の凝集お
よび相分離してクリーム化することさえ避けることがで
きる。これらの組成物は、ある粘度をもった見かけ白色
ゲル様の外観を有する。
【００１７】上記のように、本発明は眼科用ビヒクルと
して有用な水中油型ナノエマルジョンを提供し、以下の
ものを含むことを特徴とする： （ａ）約０.１〜１０％（重量／体積）の油 （ｂ）約０.１〜１０％（重量／体積）の非イオン界面
活性剤 （ｃ）約０.０１％（重量／体積）またはそれ以下の、
防腐剤としての塩化ベンザルコニウム （ｄ）０.０１〜５％（重量／体積）の医薬、医薬前駆
体または生物学的に活性な物質 （ｅ）任意成分として一種または数種の次の成分：種々
の量の等滲圧剤；粘度調整剤；安定剤、緩衝剤および／
または抗酸化剤。
【００１８】本発明のエマルジョンは５２０ｎｍで測定
した透過率が７０％より小さく、ｐＨが５から８の間で
あり、滲透圧が２５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇである。
これらのエマルジョンの外観は薄いミルク状である。本
発明の組成物は、それができる油滴であれば濾過滅菌し
てもよいし、水相および油相の状態で滅菌してその後外
観の状態によって混合および乳化してもよい。
【００１９】予想されるであろうことに反して、本発明
の組成物に含まれる医薬は、「インビトロ」の実験モデ
ルで水溶液中の同一の医薬よりも６倍まで多く角膜を通
って浸透する。同様に本発明の組成物をうさぎの目に点
滴したとき、水性体液中の「インビボ」レベルの医薬の
量は、同じ医薬の水溶液により得られる場合よりもほぼ
４倍高いものとなる。この生体適用性の増加は多くの場
合に、慢性眼疾患を治療するために使用するこれら医薬
の１日の点滴量または投与量を減少することができるか
ら大きい利点があることを意味する。
【００２０】本発明の組成物は異なる方法で調製しても
よい。ひとつの方法は水相と油相を別々に調製すること
を含む。水相は適当な割合の非イオン界面活性剤、等滲
圧剤、防腐剤およびｐＨ緩衝剤系を含む。油相は活性物
質の全量および一部を油に溶解して含み、抗酸化剤を含
むことができる。エマルジョンを調製するために、油相
を適度の撹拌下で水相に加え、次いで、５μｍよりも小
さい平均粒径が得られるまで、ウルトラ−ツラックス
（Ｕｌｔｒａ ｔｕｒｒａｘ）タイプのホモジナイザー
〔ジャンク・アンド・クンケル（Ｊａｎｋｅ ａｎｄ Ｆ
ｕｎｋｅｌ）社、シュタオフェン（Ｓｔａｕｆｅｎ）、
ドイツ〕により粒子サイズを小さくする。この寸法の油
滴はまた高圧ホモジナイザーまたは粒子寸法を適当に減
少できる何らかの装置を用いても得ることができる。
【００２１】本発明のもうひとつの特定の調製法によ
り、熱に敏感な活性本体に影響を及ぼし、または処方の
成分の酸化や分解反応に影響を与える４５〜８５℃の温
度に製品をさらす普通の温度と違って、３５℃以下の温
度で平均油滴寸法が２００ｎｍの水中油型のエマルジョ
ンを得ることができる。
【００２２】この調製法は、上記と同じように水相を調
製することおよび油に完全にまたは部分的に溶解する活
性物質と油とを含む有機相を調製することとを含み、両
者をアセトン、エタノールまたはテトラヒドロフランの
ような水に易溶性で１５より大きい誘電定数をもつ有機
溶媒に溶解する。上記有機相は適度の撹拌下で水相に加
え、有機溶媒と水の一部を減圧下で適用な蒸発系で３５
℃未満の温度で除去し、非常に細かくて且つ均一なエマ
ルジョンを得る。
【００２３】
【実施例】本発明は以下の実施例によって更に例証され
るが、これはクレームの範囲を制限するものではない。
実施例の記載に当たって製品の商品名を使用している。
その製品は他社から市販されている同じ特性の製品であ
れば何であってもよいと考えるべきである。製品は次の
ものである： 「ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１２」〔登録商
標；ダイナミット・ノーベル（Ｄｙｎａｍｉｔ Ｎｏｂ
ｅｌ）社、スウェーデン〕：ココナツ油から分別したＣ
8〜Ｃ10脂肪酸のトリグリセライド類。 「エデノール（Ｅｄｅｎｏｒ）ＳｂＯ5」〔登録商標；
ヘンケル（Ｈｅｎｋｅｌ）社、デュッセルドルフ〕：主
構成成分がオレイン酸（６７％）である飽和および不飽
和脂肪酸の混合物。 「ルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ）Ｆ６８」〔登録商標；Ｂ
ＡＳＦ、ドイツ〕：ポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレン共重合体であるポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍ
ｅｒ）１８８。 下記の処方中のすべてにおいて、２相は別々に滅菌して
エマルジョンを無菌状態で調製するか、または最終製品
を０.２２μｍのフィルターで滅菌濾過する。
【００２４】実施例 １：ミグリオール８１２（登録商
標）のナノエマルジョン（エマルジョ ンＡ） 非イオン界面活性剤（ルトロールＦ６８（登録商標））
１０ｇを５００ｍｌの脱イオン水に加える。この溶液に
油（ミグリオール８１２（登録商標））１５ｍｌを加え
る。それからウルトラ−ツラックスホモジナイザー（ジ
ャンク・アンド・クンケル社、シュタオフェン、ドイ
ツ）に１０,０００ｒｐｍで２０分間通して、それを乳
化させ、０.５μｍより小さい粒径を持ったナノエマル
ジョンを得る。０.２５ｇの二ナトリウムエデテート
（ｄｉｓｏｉｄｕｍ ｅｄｅｔａｔｅ）（安定剤）、２
７.４ｇのソルビトール粉（等滲圧剤）および０.０５ｇ
の塩化ベンザルコニウム（防腐剤）をこのエマルジョン
に加える。
【００２５】得られる溶液の濃度は次の通りである： ルトロール Ｆ６８（登録商標）： ２.００％（重量／体積） ミグリオール ８１２（登録商標）： ３.００％（体積／体積） 二ナトリウムエデテート： ０.０５％（重量／体積） ソルビトール粉： ５.４８％（重量／体積） 塩化ベンザルコニウム： ０.０１％（重量／体積） 脱イオン水を加えて全量１００ｍｌとする。ゼータサイ
ザー（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）３〔マルバーンインスツル
メンツ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）
社、英国〕で測定した結果、油滴の平均粒径は２３０ｎ
ｍで多分散性は０.２２０であった。
【００２６】実施例 ２：ミグリオール８１２（登録商
標）のナノエマルジョン（エマルジョ ンＢ） ルトロールＦ６８を１０ｇ加える代わりに２０ｇ加える
以外は、実施例１に記載の方法にしたがって行った。結
果の濃度は次のとおりである： ルトロール Ｆ６８（登録商標）： ４.００％（重量／体積） ミグリオール ８１２（登録商標）： ３.００％（体積／体積） 二ナトリウムエデテート： ０.０５％（重量／体積） ソルビトール粉： ５.４８％（重量／体積） 塩化ベンザルコニウム： ０.０１％（重量／体積） 脱イオン水を加えて全量１００ｍｌとする。ゼータサイ
ザー３で測定した結果、油滴の平均粒径は２３７ｎｍで
多分散性は０.２４１であった。
【００２７】実施例 ３：カルテオロール ベース０.２
％のナノエマルジョン（エマルジョン Ｃ） ルトロールＦ６８（登録商標）の８ｇを１９０ｍｌの脱
イオン水に加え、この全溶液を０.２２μｍで濾過する
（水相）。別に０.４４ｇのカルテオロールベースを計
量し、これに０.２ｇのエデノールＳｂＯ5と２.０ｇの
ミグリオール８１２（登録商標）を加える。カルテオロ
ールベースの溶液が得られるまで穏やかに加熱する（油
相）。磁性撹拌機で撹拌しながら水相へ油相を加え、次
いでそれを、０.５μｍより小さい粒径のナノエマルジ
ョンが得られるまで、１０,０００ｒｐｍで１０分間ウ
ルトラ−ツラックスホモジナイザーを通す。こうして得
られるこのナノエマルジョンは塩基性のｐＨであり、
０.１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝７.４まで中和する。このエマ
ルジョンを等滲圧化するために、これに１０.１４ｇの
アピロゲニック（ａｐｙｒｏｇｅｎｉｃ）マニトールを
加え、次いで１％（重量／体積）塩化ベンザルコニウム
溶液２ｍｌを加える。最後に、脱イオン水を加えて２０
０ｍｌにして仕上げる。
【００２８】最終濃度は次のとおりである： ルトロール Ｆ６８（登録商標）： ４.００％（重量／体積） ミグリオール ８１２（登録商標）： １.００％（重量／体積） エデノール ＳｂＯ5： ０.１０％（重量／体積） カルテオロールベース： ０.２２％（重量／体積） アピロゲニックマニトール ５.０７％（重量／体積） 塩化ベンザルコニウム： ０.０１％（重量／体積） 脱イオン水を加えて全量１００ｍｌとする。ゼータサイ
ザー３で測定した結果、油滴の平均粒径は２７２ｎｍで
多分散性は０.２７３であった。
【００２９】実施例 ４：インドメタシン ０.１％のナ
ノエマルジョン（エマルジョンＤ） ルトロールＦ６８（登録商標）の１.６６ｇを０.２２μ
ｍを通して濾過した１９０ｍｌの脱イオン水に溶解する
（水相）。インドメタシン０.０５ｇとミグリオール８
１２（登録商標）の０.５ｇをアセトン５０ｍｌに溶解
する（有機相）。磁性撹拌機で５００ｒｐｍで撹拌しな
がら有機相を水相へ加える。得られる分散体を、アセト
ンのすべてと一部の水が除かれ、最終体積が４０ｍｌと
なるまで、減圧下且つ３５℃以下の温度で回転蒸発装置
により蒸発する。これを等滲圧化するために２.５３ｇ
のアプロゲニックマニトールを加え、防腐剤として１％
（重量／体積）の塩化ベンザルコニウム０.５０ｍｌを
加える。そこへそのまま０.００２５ｇの結晶化リン酸
モノカリウムと０.１１２８ｇの結晶化リン酸二ナトリ
ウム１２水塩を加え、溶解して緩衝剤を調製し、最終ｐ
Ｈを７に調整する。また安定剤として０.０２７５ｇの
二ナトリウムエデテートを加え、脱イオン水を加えて５
０ｍｌに仕上げる。
【００３０】得られるものの濃度は次の通りである： ルトロール Ｆ６８（登録商標）： ３.３２０％（重量／体積） ミグリオール ８１２（登録商標）： １.０００％（重量／体積） インドメタシン： ０.１００％（重量／体積） アプロゲニックマニトール： ５.０７０％（重量／体積） 結晶リン酸モノカリウム： ０.００５％（重量／体積） 結晶リン酸二ナトリウム１２水塩： ０.２２１％（重量／体積） 二ナトリウムエデテート： ０.０５５％（重量／体積） 塩化ベンザルコニウム： ０.０１０％（重量／体積） 脱イオン水を加えて全量１００ｍｌとする。ゼータサイ
ザー３で測定した結果、油滴の平均粒径は２８０ｎｍで
多分散性は０.２５０であった。
【００３１】実施例 ５：ミグリオール８１２（登録商
標）のナノエマルジョンのゲル（エマ ルジョンＥ） １５ｍｌの脱イオン水に０.１０ｇのルトロールＦ６８
（登録商標）を加え、この全溶液を０.２２μｍを通し
て濾過する。磁性撹拌機で撹拌しながらこの溶液に０.
２０ｍｌのミグリオール８１２（登録商標）を加える。
次に得られる分散体を１０,０００ｒｐｍで１５分間ウ
ルトラ−ツラックスホモジナイザーにかけて乳化し、粒
径が０.５μｍより小さいナノエマルジョンを得る。こ
のエマルジョンに１.０１４ｇのアプロゲニックマニト
ールと塩化ベンザルコニウムの１％（重量／体積）溶液
０.２ｍｌとを加える。処方を仕上げるため、先に調製
しておいたカーボポール（Ｃａｒｂｏｌ）９４０の０.
６％ゲル５ｇを加える。所望の粘度のゲルが得られるま
でガラス棒で撹拌する。
【００３２】調製物の濃度は次の通りである： ルトロール Ｆ６８（登録商標）： ０.５０％（重量／体積） ミグリオール ８１２（登録商標）： １.００％（重量／体積） アプロゲニックマニトール： ５.０７％（重量／体積） 塩化ベンザルコニウム： ０.０１％（重量／体積） カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９４０： ０.１５％（重量／体積） 脱イオン水を加えて全量１００ｍｌとする。ゼータサイ
ザー３で測定した結果、油滴の平均粒径は２７８ｎｍで
多分散性は０.２５９であった。
【００３３】実施例 ６：ミグリオール８１２（登録商
標）のナノエマルジョン（エマルジョンＦ） １９０ｍｌの脱イオン水に４.００ｇのルトロールＦ６
８（登録商標）を加え、この全溶液を０.２２μｍを通
して濾過する。溶解すれば、得られる水相を７０℃の水
槽に入れる。その温度になれば６.００ｍｌのミグリオ
ール８１２（登録商標）を加える。得られる分散体を粒
径０.５μｍより小さいエマルジョンが得られるまで１
０,０００ｒｐｍで１５分間ウルトラ−ツラックスホモ
ジナイザーにかける。次いで１０.９６ｇのソルビトー
ル粉、０.１０ｇの二ナトリウムエデテートおよび１％
（重量／体積）濃度の塩化ベンザルコニウム１ｍｌを加
える。最後に脱イオン水で体積を２００ｍｌに仕上げ
る。
【００３４】最終濃度は次の通りである： ルトロール Ｆ６８（登録商標）： ２.０００％（重量／体積） ミグリオール ８１２（登録商標）： ３.０００％（重量／体積） ソルビトール粉： ５.４８０％（重量／体積） 二ナトリウムエデテート： ０.０５０％（重量／体積） 塩化ベンザルコニウム： ０.００５％（重量／体積） 脱イオン水を加えて全量１００ｍｌとする。ゼータサイ
ザー３で測定した結果、油滴の平均粒径は２２４.３ｎ
ｍで多分散性は０.１７５であった。
【００３５】実施例 ７：ミグリオール８１２（登録商
標）のナノエマルジョン（エマルジョ ンＧ） ９０ｍｌの脱イオン水に０.５ｇのルトロールＦ６８
（登録商標）を加え、この全溶液を０.２２μｍを通し
て濾過する。溶解すれば、得られる水相を７０℃の水槽
に入れる。その温度になれば１.００ｍｌのミグリオー
ル８１２（登録商標）を加える。得られる分散体を粒径
０.５μｍより小さいエマルジョンが得られるまで１０,
０００ｒｐｍで１０分間ウルトラ−ツラックスホモジナ
イザーにかける。次いで５.４８ｇのソルビトール粉と
１％（重量／体積）濃度の塩化ベンザルコニウム１ｍｌ
を加える。次に脱イオン水で体積を１０ｍｌに仕上げ
る。
【００３６】最終濃度は次の通りである： ルトロール Ｆ６８（登録商標）： ０.５０％（重量／体積） ミグリオール ８１２（登録商標）： １.００％（重量／体積） ソルビトール粉： ５.４８％（重量／体積） 塩化ベンザルコニウム： ０.０１％（重量／体積） 脱イオン水を加えて全量１００ｍｌとする。
【００３７】安定性評価 異なる温度に保ったエマルジョンＡおよびエマルジョン
Ｂの安定性を追跡した。対照物は異なる時間の間行い、
油滴の平均粒径の結果は図１および２に示し、多分散性
の結果は図３および４に示す。ｐＨの結果は図５および
６に示す。評価を行った全期間を通して３つのいずれの
パラメータも重大な変化は観察されていない。カルテオ
ロールベースを含むナノエマルジョンＣでは、上記のパ
ラメータの他に活性物質含量も確認した。平均粒径の結
果は図７に、多分散性の結果は図８に、そしてｐＨの結
果は図９に示してある。活性物質含量の結果は図１０に
示してある。物理−化学的パラメータに重大な変化は観
察されていない。図１０に見られるように、冷凍温度、
室温３５℃および５〜４５℃（温度交番）のいずれの温
度での保存中にもカルテオロールベース濃度の変化はな
い。
【００３８】うさぎの急性眼許容濃度の研究 ニュージーランドアルビノうさぎに、エマルジョンＢお
よびエマルジョンＤを６時間毎に２０分間５０μｌを繰
り返し点滴して、これらのエマルジョンの急性眼許容濃
度を塩溶液を対照として用いて評価した。目に対する許
容濃度は、適用が終了し、２４時間が経過した後、虹彩
と角膜に於けるまばたき、発赤、水腫、浸出物および障
害によって評価した。結果はエマルジョンＢおよびＤは
正常な目刺激指数を有していることを示している。
【００３９】「インビボ」角膜透過浸透 ナノエマルジョンＤ中０.１％（重量／体積）濃度で含
まれているインドメタシンの角膜透過浸透を評価し、そ
れを水溶液中０.１％（重量／体積）濃度で含まれてい
るインドメタシンの浸透と比較した。この目的で、うさ
ぎの角膜をディース・ノゲラ（Ｚｉｅｚ-Ｎｏｇｕｅｒ
ａ）等による「角膜透過浸透チャンバー（Ｔｒａｎｓｃ
ｏｒｎｅａｌ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅ
ｒ） ＬＣ−１００」〔（３）ディース・ノゲラ・エイ
（Ｄｉｅｓ-Ｎｏｇｕｅｒａ Ａ.）、イグアル・エイ
（Ｉｇｕａｌ Ａ.）およびグズマン・エル（Ｇｕｚｍａ
ｎＬ.）著、「デザイン・オブ・アン・“インビトロ”
・システム・フォア・ファーマコキネティック・スタデ
ィーズ（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ａｎ “ｉｎ ｖｉｔｒｏ”
ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉ
ｃ ｓｔｕｄｉｅｓ）」、ラボラトリーズ・キュシ、エ
ス・エー（Ｌａｂｓ. ＣＵＳＩ， Ｓ.Ａ.）、エル・マ
スノス（Ｅｌ Ｍａｓｎｏｕｓ）、バルセロナ（Ｂａｒ
ｃｅｌｏｎａ）、カタロニア（Ｃａｔａｌｏｎｉａ）、
スペイン、第７版、インターナショナル・コングレ・オ
ブ・アイ・リサーチ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃ
ｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、名
古屋、日本（１９８６年）〕（図１１）中に置いた。角
膜の皮膜表面を試験製品に３時間暴露した。人工体液の
アリコート（ＡＡＨ）の２００μｌを、１５、３０、６
０、１２０、１５０および１８０分後にチャンバーの後
部から抜き出した。ウィッチ（Ｗａｃｈ）試料を直ちに
等量のＡＡＨで置き換えた。
【００４０】試料のインドメタシン含量は抽出後すぐに
ＨＰＬＣにより、そして２５０ｎｍで測定し、得られた
値は浸透係数（Ｐ、ｃｍ／ｓで）を計算するのに用い
た。 ＩＮＤＯ：０.１％（重量／体積）インドメタシン溶液 ＮＡＮＤ：ナノエマルジョンＤ 結果は図１２にグラフとして表した。
【００４１】浸透係数はグラス・アンド・ロビンソンの
式〔（４）グラス・ジー・エム（Ｇｒａｓｓ Ｇ.Ｍ.）
およびロビンソン・ジェー・アール（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ
Ｊ.Ｒ.）著、ジャーナル・オブ・ファーマシューティ
カル・サイエンシズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｅｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第７７巻、
第１号、第３〜１４頁（１９８８年）〕
【数１】 式中、 △ｔ／△ｃ：グラフの直線部分の傾き ３：チャンバーの裏面のｍｌで表した体積 ６０：分から秒への変換係数 Ａ：製品に暴露した角膜表面（０.７２１ｃｍ2） Ｃｏ：試験製品の理論濃度 を用いて計算した。潜伏時間はグラフの直線部分を外挿
して得た。図１２から分かるように、ナノエマルジョン
中のインドメタシンは溶液中にある時よりも早期に且つ
よりたくさん浸透する。
【００４２】「インビボ」での薬物動力学的研究 有色うさぎ（ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｒａｂｂｉｔｓ）
〔フーベル・ドゥ・ブルゴンジュ（Ｆａｕｖｅｒ ｄｅ
Ｂｏｕｒｇｏｎｇｅ）〕にナノエマルジョンＤと０.１
％（重量／体積）のインドメタシン水溶液をそれぞれ２
５μｌずつ１回点滴した。前面チャンバーから水性体液
約２００μｌを点滴後１５分、３０分、および１、２、
４、６、８時間の時点で採取した。水性体液試料を０.
４５μｍフィルターで濾過し、採取後すぐにＨＰＬＣに
より且つ２５０ｎｍのところで解析した。得られた結果
を表１に示した。
【００４３】
【表１】
【００４４】結果は図１３にグラフとして表した。図１
３から分かるように、実験データは水溶液に較べてナノ
エマルジョンＤのインドメタシンがかなり浸透増加する
ことを示している。同様に、体液中のインドメタシンの
発現も、ナノエマルジョンＤの場合は水溶液の場合に較
べて、検出限界を越えて２時間も長くなった。
【００４５】保存有効性研究 バクテリアをトリプトース−大豆中で、３４℃の炉で１
８時間培養した。カンディダ アルビカンスおよびアル
ペルギルス ニゲルをサブロー培養媒体中で、２２℃の
炉中で、４８時間および７日間それぞれ培養した。培養
媒体から約１×１０8ｕｆｃ／ｍｌの懸濁液を調製し
た。各ナノエマルジョン（Ａ、ＦおよびＧ）の２０ｍｌ
を含むチューブに各微生物懸濁液２００μｌを加えた。
０、６、２４時間および７、１４および２８日のナノエ
マルジョン１ｍｌ中に含まれる微生物のｕｆｃをカウン
トした。更に、接種対照物として生理食塩水中の微生物
のカウントを行い、未接種媒体の滅菌対照物のカウント
を行った。各ナノエマルジョンの１ｍｌにつき、および
各試験時間につき、防腐剤を中和するために加えた０.
５％（重量／体積）のツウィーン（Ｔｗｅｅｎ）８０を
含むリーサン（Ｌｅｅｔｈａｎ）のブイヨンで希釈した
一連の希釈物（１／１９）を調製した。各希釈物１ｍｌ
を、４５℃で溶融し、０.５％（重量／体積）のツウィ
ーン８０を添加したトリプトース寒天大豆の２０ｍｌ中
で３組培養した。
【００４６】ナノエマルジョンＡとＦはユアロピアン・
ファーマコペイア １９９３年（Ｅｕｒｏｅａｎ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｐｏｅｉａ １９９３）（基準Ｂ）およびブ
リティッシュ・ファーマコペイア １９９３年（Ｂｒｉ
ｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ １９９３）（基
準Ｂ）；ファーマコペー・フランセーゼ １９８９年
（Ｆａｒｍａｃｏｐｅｅ Ｆｒａｎｃａｉｓｅ １９８
９）およびユ・エス・ピー（Ｕ.Ｓ.Ｐ）第２２巻、１９
９０年の規定に適合する。界面活性剤がより少ないナノ
エマルジョンＧもユアロピアン・ファーマコペイア １
９９３年（基準Ａ）およびブリティッシュ・ファーマコ
ペイア １９９３年（基準Ａ）に適合する。したがって
本発明のナノエマルジョンは他の水中油型エマルジョン
中で使用されているよりもずっと少ない防腐剤濃度であ
り、大部分の重要な薬局方の基準に適合する。後者の他
の水中油型エマルジョンは、本発明の処方で用いている
防腐剤濃度を用いた場合は防腐効果の面で薬局方の基準
に適合しない。結果を表２、３および４に示す。
【００４７】
【表２】
【００４８】
【表３】
【００４９】
【表４】
【００５０】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ｎｍ単位の平均油滴径で表した、エマルジョ
ンＡの安定性の時間変化を表すグラフ。
【図２】 ｎｍ単位の平均油滴径で表した、エマルジョ
ンＢの安定性の時間変化を表すグラフ。
【図３】 エマルジョンＡの多分散性の時間変化を表す
グラフ。
【図４】 エマルジョンＢの多分散性の時間変化を表す
グラフ。
【図５】 エマルジョンＡのｐＨの時間変化を表すグラ
フ。
【図６】 エマルジョンＢのｐＨの時間変化を表すグラ
フ。
【図７】 ｎｍ単位の平均油滴径で表した、エマルジョ
ンＣの安定性の時間変化を表すグラフ。
【図８】 エマルジョンＣの多分散性の時間変化を表す
グラフ。
【図９】 エマルジョンＣのｐＨの時間変化を表すグラ
フ。
【図１０】 初期理論含量に対する百分率で表したエマ
ルジョンＣ中の活性物質の放出量の時間変化を表すグラ
フ。
【図１１】 「インビトロ」試験で用いる角膜透過浸透
装置（モデルＬＣ-１００）の図。
【図１２】 ナノエマルジョンＤ中のインドメタシンの
角膜透過浸透を表すグラフであり、時間に対するインド
メタシンの濃度を示す。
【図１３】 ナノエマルジョンＤに関する「インビボ」
での薬物動力学を表すグラフであり、時間に対するうさ
ぎの着色水性体液中のインドメタシンの濃度を示す。
【符号の説明】
１：角膜透過浸透チャンバー ２：恒温水槽（３７℃） ３．炭素発生槽（９５％ Ｏ2及び５％ ＣＯ2） ４．オムニスクライブ（万能記録）Ｄ−５０００記録計 ５．白金−カロメル電極 ６．アガロース：ＫＣｌ ブリッジ ７．増幅器 ８．蠕動運動ポンプ ９．磁性撹拌機 １０．人工涙溶液／試験製品
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/405 31/47 31/52 31/54 31/57 38/00 (72)発明者 アンナ・コール・ダクス スペイン08012バルセロナ、グラン・デ・ グラシア47番 クアルト・プリメラ (72)発明者 ヌリア・カレラス・ペルディゲル スペイン08140カルデス・デ・モントブイ （バルセロナ）、アマデオ・ヴィヴェス６ 番 （ウルバノ・エルス・サウロンス)

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下のもの： （ａ）約０.１〜１０％（重量／体積）の油 （ｂ）約０.１〜１０％（重量／体積）の非イオン界面
    活性剤 （ｃ）約０.０１％（重量／体積）またはそれ以下の、
    防腐剤としての塩化ベンザルコニウム （ｄ）約０.０１〜５％（重量／体積）の医薬、医薬前
    駆体または生物学的に活性な物質 （ｅ）任意成分として一種または数種の次の成分：等滲
    圧剤；粘度調整剤；安定剤、緩衝剤および／または種々
    の量の抗酸化剤を含み、５２０ｎｍで測定した透過率が
    ７０％より小さく、ｐＨが５から８の間であり、浸透圧
    が２５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇであることを特徴とす
    る、眼科用ビヒクルとして有用な水中油型ナノエマルジ
    ョン。
  2. 【請求項２】 油がココナツ油の分別脂肪酸トリグリセ
    ライド、脂肪酸類混合物または飽和植物脂肪酸類のプロ
    ピレングリコールエステルである請求項１記載のナノエ
    マルジョン。
  3. 【請求項３】 非イオン界面活性剤がポリオキシエチレ
    ン−ポリオキシプロピレン共重合体である請求項１記載
    のナノエマルジョン。
  4. 【請求項４】 非イオン界面活性剤がポロキサマー（ｐ
    ｏｌｏｘａｍｅｒ）である請求項３記載のナノエマルジ
    ョン。
  5. 【請求項５】 抗緑内障薬、抗生物質、抗生物アレルギ
    ー薬、抗ウイルス薬および抗炎症薬の中から選ばれる医
    薬を含む請求項１記載のナノエマルジョン。
  6. 【請求項６】 抗緑内障薬がカルテオロールベース（ｃ
    ａｒｔｅｏｌｏｌｂａｓｅ）、ベタキソロール（ｂｅｔ
    ａｘｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）お
    よびチモロールベース（ｔｈｙｍｏｌｏｌ）の中から選
    ばれる請求項５記載のナノエマルジョン。
  7. 【請求項７】 抗炎症薬がインドメタシン（ｉｎｄｏｍ
    ｅｔｈａｃｉｎ）、ピロキシカム（ｐｙｒｏｘｙｃａ
    ｍ）、ジクロロフェナック酸（ｄｉｃｈｌｏｆｅｎａｃ
    ａｃｉｄ）、イビュプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅ
    ｎ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）
    およびクロベタゾン（ｃｈｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ）の中
    から選ばれる請求項５記載のナノエマルジョン。
  8. 【請求項８】 医薬がサイクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓ
    ｐｏｒｉｎ）Ａである請求項５記載のナノエマルジョ
    ン。
  9. 【請求項９】 医薬がアサイクロヴィール（ａｃｙｃｌ
    ｏｖｉｒ）である請求項５記載のナノエマルジョン。
  10. 【請求項１０】 医薬が酸クロモグリゲート（ａｃｉｄ
    ｃｈｒｏｍｏｇｌｙｇａｔｅ）である請求項５記載の
    ナノエマルジョン。
  11. 【請求項１１】 等滲圧剤がマニトール、グリセロー
    ル、ソルビトールおよびグルコースの中から選ばれる請
    求項１記載のナノエマルジョン。
  12. 【請求項１２】 粘度調整剤がヒドロキシオプロピルメ
    チルセルロース、ポリアクリル酸誘導体およびナトリウ
    ムカルボキシメチルセルロースの中から選ばれる請求項
    １記載のナノエマルジョン。
  13. 【請求項１３】 安定剤がエチレンジアミン４酢酸ナト
    リウムおよびクエン酸の中から選ばれる請求項１記載の
    ナノエマルジョン。
  14. 【請求項１４】 緩衝剤がリン酸ナトリウム、リン酸カ
    リウム、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび重
    炭酸ナトリウムの中から選ばれる請求項１記載のナノエ
    マルジョン。
  15. 【請求項１５】 医薬、医薬前駆体または生物学的活性
    物質が一部または全量油に溶解されていることを特徴と
    する請求項１または請求項５から１０のいずれかひとつ
    に記載のナノエマルジョン。
  16. 【請求項１６】 塩化ベンザルコニウムが０.００５％
    （重量／体積）に等しいかそれ以上の濃度で見いだされ
    る請求項１記載のナノエマルジョン。
  17. 【請求項１７】 ビヒクル中の医薬、医薬前駆体または
    生物学的活性物質の目への浸透を２倍以上増加させるこ
    とを特徴とする請求項１記載のナノエマルジョン。
  18. 【請求項１８】 非イオン界面活性剤、等滲圧剤、防腐
    剤、緩衝剤および粘度調整剤が存在する場合はそれらを
    含有する水相の調製；油および油中に全量または部分的
    に可溶化した活性物質それに存在するとすれば抗酸化剤
    とを含有する油相の調製；および適度の撹拌下での水相
    へ油相の添加したのち約５００ｎｍの平均粒径を得るた
    めにホモジナイザーによって平均粒径を減少させること
    を含み、（１）上記油相の代わりに活性物質と油を含む
    有機相を調製し、活性物質が全量または部分的に油中に
    可溶化されているが、どちらも（活性物質および油）水
    に容易に混和することができ１５より大きい誘電定数を
    持つ有機溶媒に溶解されること、および（２）適度の撹
    拌下に上記有機相を水相に添加したのち、減圧下且つ３
    ５℃以下の温度で有機溶媒および一部の水を除去して平
    均粒径約２００ｎｍのかなりの量の油滴を含んだ非常に
    微細で均一なエマルジョンを得ることを特徴とする、請
    求項１に記載されたような、眼科用ビヒクルとして有用
    な水中油型ナノエマルジョンの調製法。
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