JP2002522473A - 経口投与の固形投与形態物としてのマイクロエマルション - Google Patents

経口投与の固形投与形態物としてのマイクロエマルション

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    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds

Abstract

(57)【要約】 薬剤の吸収の速度及び／または程度を改良する新規の薬剤組成物が、開示されている。本発明の新規の薬剤組成物は、固形粒体に吸着された薬剤含有マイクロエマルションを備え、薬剤含有マイクロエマルションは更に、固形投与形態物に配合されることができる。本発明の組成物及び投与形態物は、公知の薬剤または低い生体有効性を有すると考えられる薬剤を含む広い範囲の薬剤の生体有効性を、幾つかの異なる機構の利用によって改良する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、好都合で、患者が許容するできる配合物と良好な生体有効性とを有
する経口薬剤組成物に関する。特に、本発明の経口薬剤組成物は、薬剤含有マイ
クロエマルションを組み込んだ固形経口投与形態物を含む。
【０００２】 （発明の背景） 生体利用性に問題がある薬剤物質を満足な薬剤投与形態物にする場合の困難さ
が、広く知られている。幾つかの薬剤の場合には、従来の投与形態で投与される
場合、即ち、薬剤の吸収を高めるのに特定の機構を何ら使用しない場合には、吸
収が、経口投与体の３０％以下と低い可能性がある。更に、吸着性の乏しい薬剤
は、生体利用性の被験体内及び被験体間の変動が大きい場合がある。J. Pharm.
Sci、第８２巻、第９７９−９８７頁、１９９３年に掲載のビー・ジェイ・アー
ングスト(B.J. Aungst)の論文を参照されたい。特定の実施例（括弧内に平均生
体利用率を記載）には、８％乃至６２％の範囲を有するメチルドーパ（２５％）
と、６％乃至４０％の範囲を有するナルブフィン(nalbuphine)（約１７％）とが
含まれている。
【０００３】 ほとんどの薬剤の吸収は、２つの過程、即ち、（１）生理的流体における薬剤
の溶解及び（２）吸収プロセス自体、即ち、溶液の薬剤が吸収部位において細胞
に入り、最終的に循環系に入るプロセスとによる。多くの薬剤は、受動拡散、即
ち、高濃度領域から低濃度領域への薬剤分子の自発的移行により吸着される。他
の薬剤は、身体によるエネルギの消費を伴う活動的な移送により吸収される。い
ずれの場合にも、薬剤が溶液として投与されない限りは、薬剤の溶解が、吸収プ
ロセスの最初の工程である。これに対して、幾つかの薬剤は、固形粒子の飲み込
みと、かかる粒子の細胞内容物への組み込みとに関係するパイノサイトーシスま
たはエンドサイトーシスのプロセスにより吸収される。
【０００４】 多くの薬剤が呈する乏しい吸着性を補償するために、薬剤配合物は、投与され
た薬剤が吸着される程度を高めるように１つ以上の機構を利用している。かかる
機構は数多くあるが、幾つかのカテゴリ、即ち、（１）溶解の速度または程度の
高進と、（２）自然に生じる吸収プロセスの促進と、（３）自然には生じないま
たは有意ではない程度までしか生じない吸収機構の誘発とに広く大別される。か
くして、細胞外のルートを介して緩慢に吸収されると通常考えられる薬剤の吸収
の速度を高めるのに、緊密な結合部を開放する化学物質を組み込む技術が、第２
の技術の例とされている。これに対して、薬剤の吸収においてリンパ系を関与さ
せるために薬剤を油滴に組み込む技術が、第３の技術の例とされている。
【０００５】 より最近は、水不溶性薬剤の配給技術として、粉末溶液技術が提案されている
。Pharm. Research、第９巻、第１０号（１９９２年）に形成のスピリアス(Spir
eas)等の「粉末溶液技術：原理と機構」("Powdered Solution Technology: Prin
ciples and Mechanisms")、並びに、Drug Development and Industrial Pharmac
y、第１６（５）巻、第７６９−７７７頁（１９９０年）に掲載のエイ・シェス(
A. Sheth)及びシーアイ・ジャロウスキー(C.I. Jarowski)の「ポリチアジドタブ
レットの溶解速度を改良するための粉末溶液の使用」("Use Of Powdered Soluti
ons To Improve The Dissolution Rate Of Polythiazide Tablets")を参照され
たい。粉末溶液の概念は、液体の薬剤または薬剤溶液を所定のキャリヤと混合す
ることにより、薬剤溶液または液体の薬剤を乾燥した非粘着性で易流動性の圧縮
可能な粉末に変えることにある。この薬剤は、固形の形態にあるが、溶解した液
体状態に保持されるので、薬剤の湿潤特性が高まり、従って、溶解性が大きくな
る。しかしながら、得られる混合粉末は流動性及び圧縮性が乏しくかつ不安定で
あるので、粉末溶液の適用性は限られたものとなる。
【０００６】 （発明の概要） 薬剤の吸収の速度及び／または程度を改良する新規の薬剤組成物が、開示され
ている。本発明の新規の薬剤組成物は、固形粒体に吸着された薬剤含有マイクロ
エマルション(microemulsion)を備え、この薬剤含有マイクロエマルションは更
に、固形投与形態物に配合することができる。本発明の好ましい実施の形態の組
成物及び投与形態物は、公知の薬剤または低い生体有効性(bioavailability)を
有すると考えられる薬剤を含む広い範囲の薬剤の生体有効性を、種々の異なる機
構を利用することによって改良するものである。
【０００７】 本発明の一の観点においては、ナノメートルの範囲の直径を有することが好ま
しい固形粒状吸着剤に支持されたマイクロエマルションの投与は、薬剤の吸収を
容易にする。本発明は、何らの特定の動作によって制限されるものではないが、
マイクロエマルションを含むタブレットまたはマルチ粒状体が崩壊すると、吸着
粒状体は、個々の液滴の大きな凝集体の形成を妨げる大量の胃腸流体を介してマ
イクロエマルションの液滴の分配を促進するものと考えられる。
【０００８】 本発明の他の観点においては、本発明の組成物及び投与形態物は、吸着されに
くい油溶性の薬剤を水中油(o/w)マイクロエマルションとして投与することによ
りこれらの薬剤の生体有効性を高めるのに使用される。油溶性の薬剤は、投与の
際に、油状の溶液の液滴として分配される。油滴は、組み込まれた薬剤とともに
吸着され、あるいは油滴は、吸着面に隣接して配置することができる。このよう
な油滴から、薬剤は、細胞膜の中へ拡散する。更に、多くのこのような液滴があ
るために、液滴が接触する吸着組織の表面積は、大きくなるので、吸着を容易に
することができる。
【０００９】 本発明の更に別の観点においては、本発明のマイクロエマルション組成物は、
１０マイクロメートル程度の非常に小さな固形粒子の吸収剤に関するパイエル板
のＭ細胞を介しての吸収を促進するのに使用することができる。個々の固形支持
粒子は、マイクロエマルションの液滴を部分的にだけ放出する。更に、投与の後
に、固形粒体に取着保持された状態にある多くのマイクロエマルションの液滴と
ともに、自由のマイクロエマルションの液滴がある。マイクロエマルションの液
滴粒子の小さなサイズとは、液滴粒子が、これらのルートを介しても吸着をされ
ることを意味する。
【００１０】 更に、例えば、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド及び他の生物起源
の物質のような胃腸管内での代謝分解または崩壊を受ける薬剤は、マイクロエマ
ルションの油滴内で保護することができる。本発明のマイクロエマルションの成
分は、薬剤が油に包まれたときには、酵素その他の化学物質と、かかる薬剤分子
との反応を困難にする。
【００１１】 マイクロエマルションは、これまでは、軟質または硬質ゼラチンカプセルの形
態においてのみ、または患者の口腔内に直接分配される液体としてのみ配給され
てきた。本発明のマイクロエマルションは、固形投与形態物の中に更に配合する
ことができる固形粒子の形態で投与される。薬剤含有マイクロエマルションは、
固形粒状体（即ち粉末）に吸着される。薬剤は固形形態であるが、マイクロエマ
ルションとして保持され、あるいは自己マイクロエマルション化薬剤配給系(「S
MEDDS」)の場合には、インビボでマイクロエマルションに容易に変化する状態に
保持されることにより、溶解性を高めることができる。
【００１２】 薬剤物質の飽和濃度（飽和溶解度）を高めることに加えて、本発明の薬剤組成
物及び固形投与形態物はまた、薬剤含有マイクロエマルションの実質的な表面積
を増加させる。吸着粒子は、胃腸の流体及び／または吸収の部位との相互作用に
有効な面積を大きくすることにより、薬剤の吸収を促進する。
【００１３】 自由な固形投与形態物としてのマイクロエマルションの投与は、従来の有効な
投与の方法に比べて遥かに有効な利点を提供する。例えば、ゼラチンカプセルの
シェルは、油中水(「w/o」)マイクロエマルションの中へ移動することができる
水を含む。これにより、異なる相の比率を変え及び／またはゼラチンシェルを乾
燥して割れ易いものとする可能性がある。あるいは、w/oマイクロエマルション
は、ゼラチンに水を失い、この場合にはゼラチンは膨潤して柔らかくなる。マイ
クロエマルションの中の界面活性剤及び助界面活性剤(co-surfactant)はまた、
カプセルのシェルと反応することができる。これに対し、水中油(「o/w」)マイ
クロエマルションは、外部相の水がカプセルのシェルと反応するので、このよう
なカプセルに組み込むことができない。
【００１４】 液体を含むカプセルはまた、患者と製造者の双方に対して取り扱い上の問題を
有している。カプセルの漏れは、共通の問題であり、従って、複雑な検出系を使
用して漏れを監視しなければならない。患者により物理的な取り扱いが行われる
と、カプセルはまた、軟化しあるいは漏れる可能性がある。薬剤工場の環境と同
様に緻密に制御することができない温度と湿度レベルで長期保存を行うと、カプ
セルもまた、膨潤し、収縮しまたは漏れを起こす可能性がある。かくして、本発
明は、これらの問題を解消しあるいは低減させるものである。
【００１５】 本発明の他の観点によれば、従来の技術と比較して好都合であり、取り扱いが
簡単な投与形態物のマイクロエマルションが提供されている。固形投与形態物は
、より強固で安定な投与形態物である。
【００１６】 本発明の更に別の観点は、患者に一層許容することができ、従って、患者に一
層適合することができる投与形態物に関する。カプセルを摂取ことを好まない患
者が多く存在し、これらの患者には、タブレットのような代わりの投与形態物が
好ましい。更に、本発明は、ペプチドの経口投与形態物を提供する。ペプチドは
、一般に、患者にとって不快である注射によって投与されている。
【００１７】 本発明の他の目的は、液体充填カプセルの製造と比べて改良されたマイクロエ
マルションの製造方法を提供することにある。より強固で簡単な固形投与形態物
は、製造及び包装を一層簡単にする。
【００１８】 本発明の更に別の観点は、種々の成分及び／または技術を本発明の投与形態物
と組み合わせて使用することにより、薬剤含有マイクロエマルションの部位特定
配給を促進する試薬の投与、例えば、発泡剤、崩壊剤のような溶解速度を高める
試薬の投与、並びに、例えば、ｐＨ調整物質及びバイオ接着剤をはじめとする目
的部位での吸収を高める試薬の投与をはじめとする生体有効性を更に高めるもの
である。本発明の投与形態物においては、界面活性剤は、構造状の及び流体の変
化を介してw/oマイクロエマルションとして生体膜に配給される、水溶性である
が低い吸着性の薬剤の透過度を高めるのに使用することができる。
【００１９】 （発明の詳細な説明） 本発明の薬剤組成物は、固形粒状吸着剤に吸着される薬剤キャリヤマイクロエ
マルション(pharmaceutical carrier microemulsion)を備える。「キャリヤ」マ
イクロエマルション吸着体とは、本明細書においては、吸収の製品を云う。従来
の投与形態物の１つであるマイクロエマルションを、例えば、計量装置から患者
の口内に直接投与される液体として、または軟質もしくは硬質のゼラチンカプセ
ルに入れた液体として投与する代わりに、キャリヤマイクロエマルション吸着体
が、ミニタブレット、ビーズまたは粉末の形態をなす薬剤を含むことができるタ
ブレット、グラニュール、ペレットその他のマルチ粒状体のような固形の経口投
与形態物として投与される。
【００２０】 マイクロエマルション固形粒体及び／または投与形態物は、吸着体を粉末の形
態で提供するように粒状の固形材料にマイクロエマルションを吸着させることに
より得られる。次に、粉末は、別の賦形剤と組み合わせ、適当な処理を行うこと
により、他の固形投与形態物とすることができる。
【００２１】 マイクロエマルションは、光学的に等方性であり、かつ、熱力学的または運動
学的に安定な系である。マイクロエマルションは、油相、水相、界面活性剤から
なり、場合によっては、助界面活性剤を含むことができる。マイクロエマルショ
ンは、分散相が１００ナノメートル(nm)(０．１マイクロメートル)よりも直径が
小さく、より特定すると、約３０乃至約６０ｎｍの直径を有する小球である点で
、（マクロのまたは粗の）エマルションとは異なる。しかしながら、粗のエマル
ションとマイクロエマルションとの違いは、分散相のサイズだけではない。マイ
クロエマルションは、放置した場合には分離しないが、エマルションは、数年後
にのみ起こるかもしれないが、分離する。マイクロエマルションは、内部相の小
さな液滴が光を屈折しないので、透明である。
【００２２】 マイクロエマルションはまた、成分が正しい割合で組み合わされている場合に
は、容易に、しばしば自発的に形成することができる。別の場合には、プロペラ
ミキサのような簡単な装置を用いた軽い混合により、マイクロエマルションを十
分に形成することができる。室温で固体である成分が使用されない場合には、マ
イクロエマルションの製造において熱を用いる必要はない。これは、通常加熱し
なければならない液体を製造するのに、タービンミキサ及びホモジナイザのよう
な特別の装置を通常必要とする粗のエマルションとは異なる。研究開発のロット
から生産のバッチへの規模の拡大化もまた、容易に行うことができる。マイクロ
エマルションはまた、長い保存寿命、輸送と混合を容易にすることができる低い
粘度を有するとともに、半透明であり、しかも分光光学的に容易に監視すること
ができる。このように、マイクロエマルションの製造は、特に産業規模では、（
エマルションと比べて）容易に行うことができる。
【００２３】 本発明のマイクロエマルションには、油が内相にある水中油(o/w)マイクロエ
マルション、水が内相にある油中水(w/o)マイクロエマルション及びマイクロエ
マルション全体が、w/oまたはo/wとして明確に示すことはできないが、局在化さ
れた領域が両方のタイプの特性を有する２つの連続した(bicontinuous)マイクロ
エマルションが含まれる。本発明はまた、自己マイクロエマルション形成薬剤配
給系(self-microemulsifyng drug delivery system)(SMEDDS)の使用に関する。S
MEDDSは、水を含まない場合を除き、マイクロエマルションの全ての構成成分（
油、界面活性剤、助界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤）からなる。しかしながら、
SMEDDSを投与し胃腸の流体と混合すると、SMEDDSは、インビボでマイクロエマル
ションを形成する。
【００２４】 油中水マイクロエマルションを含む薬剤は、親水相に薬剤を溶解し、次いで溶
液を油と混合し、最終的に水性層と混合することにより製造される。水中油マイ
クロエマルションを含む薬剤は、同様に種々の成分を混合することにより得られ
る。許容することができるSMEDDSは、オーエン(Owen)等の米国特許第５，４４４
，０４１号に記載に従って製造することができる。本明細書においては、この特
許を引用してその説明に代える。
【００２５】 マイクロエマルションを製造するのに、適宜の大きさの工業規模のミキサを、
使用することができる。高剪断ミキサを使用する必要はなく、従来のプロペラミ
キサで十分である。また、マイクロエマルションの種々の成分を加熱する必要も
ない。
【００２６】 毒性のない油を、マイクロエマルションにおいて使用することができる。これ
らは、モノ、ジ及びトリグリセリド、脂肪酸、これらのエステル、並びに、プロ
ピレングリコールその他のポリオールのエステルを使用することができる。かか
る脂肪酸及びエステルは、このように使用されまたはグリセリドの一部を形成す
る場合には、短鎖、中鎖または長鎖とすることができる。成分は、植物または動
物源から得ることができ、あるいは合成または半合成のものとすることができる
。油には、綿実油、大豆油及びひまわり油のような天然油、キャノラ(canola)油
、カプテックス(Captex)(登録商標)(種々の等級)、ミグリオール(Miglyol)(登録
商標)、ミバセット(Myvacet)(登録商標)が含まれるが、これらに限定されるもの
でない。
【００２７】 毒性のない界面活性剤もまた、例えば、市販製品であるアルラセル(Arlacel)(
登録商標)、トゥイーン(Tween)(登録商標)、カプマル(Capmul)(登録商標)、セン
トロファーゼ(Centrophase)(登録商標)、クレモファー(Cremophor)(登録商標)、
ラブラファック(Labrafac)(登録商標)、ラブラフィル(Labrafil)(登録商標)、ラ
ブラゾール(Labrasol)(登録商標)、ミベロール(Myverol)(登録商標)及びタガッ
ト(Tagat)(登録商標)の種々の等級を含むマイクロエマルションにおいて使用す
ることができる。
【００２８】 マイクロエマルションが、適宜選択される低ＨＬＢ及び高ＨＬＢの界面活性剤
と配合される場合には、マイクロエマルションに助界面活性剤を含む必要がない
場合がしばしばある。しかしながら、助界面活性剤が必要とされる場合には、助
界面活性剤は、毒性のない短鎖及び中鎖のアルコールから選択することが好まし
い。しかしながら、これらに限定されるものではない。
【００２９】 液体マイクロエマルションは、遊星型ミキサ、Ｚ−ブレードミキサ、回転グラ
ニュレータまたは同様の装置を使用することにより、固形粒状吸着剤に吸着させ
ることができる。マイクロエマルションの量は、吸着剤とマイクロエマルション
との混合物が、容易に圧縮することができかつ易流動性の粉末を形成するように
、十分に低く保持するのが好ましい。固形支持体に対するマイクロエマルション
の割合は、約１：２０乃至約１：１０の範囲において変えるのが好ましい。固形
支持体に対するマイクロエマルションの割合は、約１：２乃至約２：１であるの
がより好ましい。
【００３０】 適宜の毒性のない吸着剤を、本発明において使用することができる。微細な粒
状吸着剤を使用するのが好ましい。本明細書に記載の製品を製造するのに適した
適宜の吸着剤には、例えば、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト及びビーガ
ム(Veegum)(登録商標)のような粘土、二酸化珪素(カブ−オウ−シル(Cab-O-Si)(
登録商標)またはエアロシル(Aerosil)(登録商標))、三珪酸化マグネシウム、水
酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムまたはタルクが含ま
れる。吸着剤は二酸化珪素であるのがより好ましい。
【００３１】 好ましくは、得られる製品は、易流動性でかつ圧縮性の粉末とすべきである。
マイクロエマルションが、固形支持体に吸着される場合には、理想的には、粉末
は、（目で観察できる限りは）完全に乾いた粉末と同様とすべきであり、粉末は
また、易流動性とすべきである。これは一部は、外側相の水が、組み込み処理の
際に一部蒸発することにより、o/wマイクロエマルションを用いてより容易に行
われる。固形支持体の粒子には、平衡量の水が保持されている。w/oマイクロエ
マルションを吸着する場合には、粉末は、わずかではあるが「湿る」(damp)よう
になる傾向が大きくなる。しかしながら、w/oマイクロエマルションによっても
、粉末は、凝集すべきである。自明のように、固形支持体に対するマイクロエマ
ルションの割合により、粉末が易流動性及び乾燥した状態を保持する程度が定め
られる。しかしながら、上記したマイクロエマルションに対する固形支持体の割
合によれば、凝縮しない混合物を得ることができる。次に、この混合物を、他の
タブレット化成分と混合して、圧縮性混合物を得る。この圧縮性の混合物は、易
流動性であることが重要である。これは、ラックマン(Lachman)、リーバーマン(
Lieberman)及びカニッグ(Kanig)著(リー(Lea)及びフェビガー(Febiger)発行)の
「工業用薬品の理論と実際(The Theory And Practice Of Industrial Pharmacy)
」のような一般的な薬学テキストにおいて詳細に説明されているリポーズ(repos
e)試験の角度により定められる。本明細書においては、この文献を引用してその
説明に代える。リポーズ試験は、静的角度が好ましい。このような試験が行われ
る場合には、最終粉体配合物は、４２°よりも少ないリポーズの角度を有すべき
であるのが好ましく、４０°よりも小さいのが好ましい。
【００３２】 活性物質は、マイクロエマルションキャリヤに使用することができる。液体薬
剤と薬剤溶液の双方が、本発明において使用するのに適している。更に、本発明
は、水溶性及び水不溶性の双方の薬剤に適用することができる。水不溶性薬剤が
使用される場合には、薬剤は、例えば、食用油を含む毒性のない溶媒に溶かすこ
とができる。
【００３３】 本発明の薬剤組成物及び投与形態物は、低い生体有効性、遅い吸収またはｔｍ
ａｘを示す活性物質の経口投与に特に適している。これらには、例えば、タンパ
ク質、ペプチド及び生物起源の他の物質のような吸着性が乏しく、消化管系を通
過するときに分解される薬剤が含まれる。特に、マイクロエマルションの内部油
相に含まれる薬剤を保護することにより、この系をタンパク質、ペプチド及び他
の生物学的製剤に特に適したものとすることができる。薬剤組成物及び投与形態
物はまた、ビタミン及びミネラルのような小分子薬剤並びに食餌補給剤の配給に
適している。かかる系に組み込むのに適した薬剤には、例えば、アシクロバー(a
cyclovir)、オーラノフィン、ブレチリウム(bretylium)、シタラビン、ドキセピ
ン(doxepin)、ドキソルビシン、ヒドララジン(hydralazine)、ケタミン、ラベタ
ロール、メリカプトプリン(mercaptopur)、メチルドパ、ナルブフィン(nalbuphi
ne)、ナロゾン(nalozone)、ペントキシフィリン(pentoxifyll)、プリドスティグ
ム(pridostigm)、テルブタリン、ベラパミル、ブセレリン、カルシトニン、シク
ロスポリン(cyclosporin)及びオキシトシンが含まれる。
【００３４】 マイクロエマルションは、タブレット；グラニュール；ペレットその他のマル
チ粒状体；ミニタブレット、ビーズの形態で及び粉末として薬剤を含むことがで
きるカプセル；あるいは他の適宜の投与形態物の形態において投与することがで
きる。
【００３５】 投与形態物は、胃腸管の特定の部位における薬剤の放出を促進する材料を含む
ことにより、部位特定配給を促進するのが好ましい。薬剤を放出するのに選択さ
れた部位は、通常、問題の薬剤または選択される薬剤に関して胃腸管の最も効率
よく吸着を行う部分である。これは、幾つかの他の治療効果を提供するからであ
る。このような材料が部位特定配給を促進する機構は種々あり、本発明は１つの
機構に限定されるものではない。例えば、材料は、胃腸管の特定の部位に存在す
る酵素により代謝されることにより、これらの部位に薬剤を放出することができ
る。部位特定吸収を促進するのに使用する材料は、コーティング及び／または部
位特定配給を促進するマトリクス材料として使用することができ、これらには、
例えば、糖、多糖類、澱粉、ポリマなどが含まれる。
【００３６】 コーティングを使用する場合には、コーティングは、投与形態物全体または投
与形態物を形成する個々の粒子に被着することができる。コーティングはまた、
発泡を胃腸管の特定領域で行わせるように発泡剤とともに使用することができる
。本発明で使用されるコーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース（Ｃ
ＡＰ）を含むセルロース誘導体；シェラック(shellac)及びユードラジット(Eudr
agit)(登録商標)(種々の等級を特定の組み合わせで使用できる)の商標を付して
販売されている材料が含まれる。ｐＨ５で溶解する等級のフタル酸ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースが、好ましいコーティング材料である。
【００３７】 コーティングは、流動床コータ(「fbc」)またはコーティングパンにおいて行
うのが好ましい。いずれのタイプも、タブレット及びマルチ粒状体の双方に使用
できるが、fbcはマルチ粒状体に好ましく、パンコースターはタブレットに好ま
しい。fbcの方法においては、マルチ粒状体を、先づ、容器を介して加温した空
気を流動させることにより装置の内部で予め温める。活性成分がペプチドの場合
には、薬剤の効能に影響を与えないように、低温を使用する。時間当たり流動床
を通される流動空気の量は、コーティングされるべき材料が流動され、かつ、穏
やかなパターンで流れるように選択される。更に、噴霧空気の効果も、考慮され
るべきである。材料の流動床は、固定されるべきでも、あるいはフィルターバッ
グに向かって大きく持ち上げられるべきでもない。コーティング溶液は、噴霧領
域内でコーティングされるべき材料を湿らせ、粒状体の周囲を流れる時間を有し
、次いで装置の乾燥領域内で乾燥される速度で噴霧される。液体噴霧の速度が遅
すぎる(即ち、入口空気の温度が高すぎまたは入口空気が早すぎる)場合には、液
体液滴は、粒子に触れる前に乾燥するので、噴霧乾燥された材料をマルチ粒状体
に与えることになる。噴霧速度が遅すぎる(即ち、入口空気の導入が著しく遅く
またはその温度が著しく低い)場合には、液体は、充分に早く乾燥しない。材料
は、湿潤状態にあるので、材料の凝集を引き起こす。適正な条件においては、コ
ーティング材料は、コーティングされるべき材料を異常に早く乾燥させたり、長
時間に亘って湿潤にすることはない。これらの条件は、当業者であれば的確に選
択することができる。
【００３８】 タブレットがコーティングされる場合には、コーティングは、コーティングパ
ンにおいて行うのが好ましい。現在使用されている多孔性のパンの多くは、より
効率の良いコーティングを行わせる特徴を有する。一例として、ハイコータ(Hic
oater)(アイオワ州に所在するベクター・コーポレーション(Vector Corporation
))を使用することができる。パンの中のタブレットは、予め加熱され、パンは、
タブレットのタンブリングを穏やかに行うことのできる速度で回転される。ｆｂ
ｃに関して行われている(材料の湿りの速度のような)実際の処理に関するコメン
トの多くは、パンコータにも適用することができる。コーティング溶液は、発泡
材料が、製品の中で組み込まれる場合には、非水性であるべきである。
【００３９】 プレコーティング材料もまた、本発明において使用することができる。例えば
、プレコーティング材料には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはこれらの組み合わせのようなセ
ルロース誘導体及びユードラジット(Eudragit)(登録商標)(種々の等級を特定の
組み合わせで使用することができる)の商標を付して販売されている材料が含ま
れる。ｐＨ５で溶解する等級のヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロースが
、好ましいコーティング材料である。
【００４０】 他の成分または技術を、薬剤成分の吸収を高め、崩壊プロファイルを改良し及
び／または材料などの官能的特性を改良するように、本発明の投与形態物ととも
に使用することができる。選択される高進技術は、薬剤吸収のルート即ち細胞間
(paracellular)または細胞を介して(transcellular)の薬剤吸収に関連するのが
好ましい。これらの技術には、例えば、別の化学浸透高進剤、粘液接着剤、発泡
カップル、イオン対または錯体形成の使用、並びに、液体及び／または界面活性
剤薬剤キャリヤの使用が含まれる。
【００４１】 バイオ接着剤ポリマは、投与形態物と胃腸管の最も効率の良い吸着部位の粘膜
との接触時間を増やすように投与形態物の中に含ませることができる。ウィスコ
ンシン大学マディソン校(University of Wisconsin-Madison)（１９９７年）発
行、ジョナサン・ディー・アイヒマン(Jonathan D. Eichman)著の「発泡剤誘起
の透過性促進に関する機構的研究(Mechanastic Studies On Effervescent-Induc
ede Permeability Enhancement)」を参照されたい。本明細書においてはこの文
献を引用してその説明に代える。本発明に使用される公知のバイオ接着剤には、
例えば、、カーボポル(carbopol)(種々の等級)、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ポリカーボフィル(ノベオン(Noveon)ＡＡ−１）
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム及びヒアルウロン酸ナトリウムがあるが、これらに限定されな
い。
【００４２】 崩壊剤もまた、胃腸管内での薬剤の分散を促進するのに用いることができる。
崩壊剤は、薬剤として許容することができる発泡剤を含む。発泡剤生産崩壊剤の
ほかに、本発明に係る投与形態物は、適宜の非発泡性崩壊剤を含むことができる
。例えば、崩壊剤には、微晶質のセルロース、クロスカルメロース(croscarmelo
se)ナトリウム、クロスポビドン(crospovidone)、澱粉及び改質された澱粉が含
まれる。
【００４３】 タブレットの発泡材料とは別に、幾つかの別の発泡成分あるいは重炭酸ナトリ
ウム(または他のアルカリ性物質)を、投与形態物の周囲のコーティングの中に存
在させることができる。後者の発泡／アルカリ性物質の目的は、胃の内容物内で
反応し、胃を一層迅速に空にするにある。
【００４４】 更に、米国特許出願第０９／３０２，１０５号及び第０９／３２７，８１４号
に記載のｐＨ調節物質もまた、薬剤の吸収を高めるのに使用することができる。
本明細書においてはこの特許を引用してその説明に代える。
【００４５】 種々の成分は、投与形態物内の層に存在することができ、あるいは特殊な形状
及び幾何学的配置を使用することができる。図１は、本発明に従って製造された
タブレットを示す。タブレットが小腸に到達すると、腸のコートは溶解し、発泡
層を露出させる。この層と胃腸管の水性流体との反応により、二酸化炭素が放出
される。これは、例えば、粘液層を薄くする、タブレットを粘膜と密着させるな
どの幾つかの態様で吸収を促進する。発泡層の溶解により、タブレットのコアが
露出し、吸着剤からのマイクロエマルションの液滴の放出と、その後のマイクロ
エマルションからの薬剤放出の双方を容易にする。
【００４６】 図２に示される第２の構成は、腸物がコーティングされた吸着剤(吸着された
マイクロエマルションを含む)の凝集体からなる。発泡グラニュールの別のバッ
チも同様に、腸物質がコーティングされる。次に、２組のグラニュールは、加え
られる風味剤、甘味剤、崩壊剤その他の別の賦形剤とともに、オラソルブ(OraSo
lve(登録商標))の技術に従って比較的軟質のタブレットに圧縮される。従来のタ
ブレットよりも遥かに大きくすることができるかかるタブレットは、口腔内で崩
壊することができる。通常２分以内で、好ましくは１分以内で起こる崩壊により
、飲み込まれる腸コーティンググラニュールが放出される。これにより、吸収が
口腔から離れた部位で起こることができる。吸収は、通常、十二指腸で起こるが
、製剤は、例えば、結腸のような他の部位での吸収を促進する他の成分を含むこ
とができる。
【００４７】 この構成の変更例として、材料が腸コーティングを含まず、迅速に崩壊するこ
ともないが、ドラッグが口腔粘膜により吸収されるように放出される口腔内に保
持される構成がある。この構成が使用される場合には、タブレットは、別の透過
高進剤、粘液接着剤その他の試薬を含むことにより口腔内で吸収を容易にするこ
とができる。
【００４８】 タブレットは、湿式粒状化、乾式粒状化、直接圧縮その他のタブレット製造技
術により製造することができる。軟質タブレットは、米国特許第５，１７８，８
７８号の記載に従って直接圧縮により製造するのが好ましい。本明細書において
は、この特許を引用してその説明に代える。ペプチド及び他の生物起源の物質に
関しては、これらの物質が圧縮力に対して感受性があるので、低い圧縮力が好ま
しい。このような化合物については、化合物の構造及びその生物活性は、従来の
圧縮力に従って変えることができる。
【００４９】 タブレットは、種々の成分の層における上記活性成分の層からなる層状のタブ
レットとすることができる。本発明によれば、タブレットの寸法は、約３／４イ
ンチ以下であるのが好ましい。タブレットの硬度は、約５Ｎ乃至約５０Ｎである
のが好ましく、約５Ｎ乃至３５Ｎであるのがより好ましい。賦形剤充填剤を、本
発明に関して使用して、タブレット化を容易にすることができる。例えば、充填
剤には、マンニトール、デキストローズ、ラクトース、スクロース及び炭酸カル
シウムが含まれる。口腔内で崩壊するように意図されたタブレットについては、
タブレットの集合体は、好ましくは２．５グラムを越えないようにすべきである
。発泡剤が含まれる場合には、タブレットの発泡剤の量は、最終タブレットの重
量を基準として約５乃至約９５重量％とするのが好ましい。
【００５０】 ペレットその他のマルチ粒状体は、粒状化、層形成技術、押し出し及び球状化
その他のペレット製造技術により製造することができる。マルチ粒状体は、乾式
粒状化（チルショネーション(chilsonation )を含む）によって製造されるのが
好ましい。マルチ粒状体のサイズは、約３ミリ以下であるのが好ましい。投与形
態物またはマルチ粒状体のコーティングは、流動床コータにおいてまたは他のコ
ーティング技術によって行うことができる。マルチ粒状体は、カプセルに充填さ
れるのが好ましい。
【００５１】 グラニュールは、湿式粒状化処理または乾式粒状化処理によって製造すること
ができる。湿式粒状化が使用される場合には、イソプロピルアルコール、エチル
アルコールその他の非水性粒状化剤が使用される。これらの有機溶剤の低い水分
含量等級を使用することができる。乾式粒状化は、スラッギングまたはチルソネ
ーションにより行うことができる。層形成は、流動床装置またはコーティングパ
ンにおいて行うことができる。非水性バインダは、出発材料に添加される材料（
薬剤、発泡浸透高進剤及び賦形剤）の凝集を促進するのに使用される。例えば出
発材料またはコアは、砂糖（スクロース）または微晶質セルロース種である。
【００５２】 本発明を、以下の詳細な実施例により更に説明する。これらの実施例は、例示
のみを目的として提供されており、別に特定しない限り、限定を意図するもので
はない。
【００５３】
【表１】
【００５４】 手順：９０℃の水浴でブリッジュ９６(非イオン界面活性剤)を加熱する。そし
て、放置して冷却し、ミグリロール８１２及びテストステロンプロピオネートを
上記材料に加える。この混合物を、均質分散体が得られるまで激しく撹拌する。
水を、清澄なマイクロエマルションが得られるまでこの分散体及び撹拌に加える
。
【００５５】
【表２】
【００５６】 手順：遊星混合機のコロイド状二酸化珪素をとり、撹拌を続けながらマイクロ
エマルションをゆっくり加え、粉末を得る。 タブレットの大きさ：１／２インチ タブレットの重量：５００ミリグラム
【００５７】
【表３】
【００５８】 手順：ステアリン酸マグネシウムを除いて、全ての成分を秤量しかつ及びスク
リーン処理し、混合機において３０分間混合する。次に、ステアリン酸マグネシ
ウムを秤量しかつスクリーン処理し、上記混合物に加え、更に５分混合する。混
合物を取り出し、タブレットを圧縮する。
【００５９】
【表４】
【００６０】 手順：コーティング溶液は、ＨＰ５５Ｓをエタノール及びアセトンに加え、大
形のビーカで激しく攪拌することによりつくる。ＨＰ５５が完全に溶解するまで
混合物を攪拌する。次に、クエン酸トリエチルを加え、更に撹拌して、タブレッ
トをコーティングするのに使用する最終溶液を得る。
【００６１】 実施例５：コーティング コーティングを、タブレットの脆砕性をなくすようにコーティングパンにおい
て行う。コーティングの際の空気流量は、３０ＣＭＨ(立方メートル／時)に保持
し、噴霧速度は、９．５グラム／分である。パン速度は、２０ｒｐｍに保持する
。入口の空気温度は、４２℃乃至４５℃に保持し、コーティングは、１５％の重
量ゲインが得られるまで継続する。
【００６２】 （産業上の利用可能性） 本発明は、薬学及び医学産業並びに投与形態物の製造に関する。
【図面の簡単な説明】
【図１】吸着された薬剤含有マイクロエマルションを有するタブレットの拡大
平面図である。
【図２】腸材料がコーティングされた吸着されたマイクロエマルションを含む
吸着剤の凝集体からなる軟質タブレットの製造を示す概略図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/137 Ａ６１Ｋ 31/137 31/166 31/166 31/277 31/277 31/501 31/501 31/52 31/52 31/522 31/522 31/7068 31/7068 31/7135 31/7135 38/00 47/04 47/04 37/02 (72)発明者 カーンカリ，ラジェンドゥラ，ケイ． アメリカ合衆国55311ミネソタ州メイプ ル・グローヴ，エイティセヴンス・プレイ ス・ノース・18065 (72)発明者 ホンツ，ジョン アメリカ合衆国55442ミネソタ州プリマス， フィフティフォース・アヴェニュー・ノー ス・12800 (72)発明者 ロビンソン，ジョセフ，アール． アメリカ合衆国53719ウィスコンシン州マ ディスン，チェクアメゴン・ベイ・41 (72)発明者 エイヒマン，ジョナサン，ディー． アメリカ合衆国48105ミシガン州アン・ア ーボー，ナタリィ・レーン・1531 (72)発明者 カンベイル，ラムヤ アメリカ合衆国55414ミネソタ州ミネアポ リス，トゥエンティセヴンス・アヴェニュ ー・サウスイースト・1018，アパートメン ト・ビー Ｆターム(参考） 4C076 AA17 AA31 AA36 AA44 BB01 CC30 DD27 DD28 DD30 FF03 FF04 4C084 AA01 AA03 DA11 DA17 DB28 DC50 MA01 MA22 MA35 MA36 MA37 MA52 ZC03 4C086 AA01 CB07 CB23 DA27 EA02 EA17 MA03 MA05 MA10 MA22 MA35 MA36 MA52 NA14 ZC03 4C206 AA03 FA01 FA08 GA07 GA22 HA13 MA03 MA05 MA10 MA42 MA55 MA56 MA61 MA72 ZC50

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】易流動性でかつ圧縮性の粉末の形態をなすマイクロエマルショ
    ン組成物であって、薬剤含有マイクロエマルションと固形粒状吸着剤との混合物
    を備え、該マイクロエマルションは、該固形粒状吸着剤に吸着され、易流動性で
    かつ圧縮性の粉末を形成することを特徴とするマイクロエマルション組成物。
  2. 【請求項２】前記薬剤含有マイクロエマルションは、水中油マイクロエマル
    ションであることを特徴とする請求項１に記載のマイクロエマルション組成物。
  3. 【請求項３】前記薬剤含有マイクロエマルションは、油中水マイクロエマル
    ションであることを特徴とする請求項１に記載のマイクロエマルション組成物。
  4. 【請求項４】前記薬剤含有マイクロエマルションは、２つの連続した相のマ
    イクロエマルションであることを特徴とする請求項１に記載のマイクロエマルシ
    ョン組成物。
  5. 【請求項５】前記薬剤含有マイクロエマルションは、水中油マイクロエマル
    ションにインビボでかわる自己マイクロエマルション化薬剤配給系であることを
    特徴とする請求項１に記載のマイクロエマルション組成物。
  6. 【請求項６】前記固形粒状吸着剤は、カオリン、ベントナイト、ヘクトライ
    ト、ビーガム(登録商標)、二酸化珪素、三珪酸化マグネシウム、水酸化アルミニ
    ウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及びタルクよりなる群から選ばれ
    ることを特徴とする請求項１に記載のマイクロエマルション組成物。
  7. 【請求項７】薬剤含有マイクロエマルションは、前記薬剤が前記マイクロエ
    マルションとは異なった形態で投与される場合には、哺乳類の胃腸管において低
    い生体有効性を示す薬剤であることを特徴とする請求項１に記載のマイクロエマ
    ルション組成物。
  8. 【請求項８】前記薬剤含有マイクロエマルションにおける薬剤は、ペプチド
    、タンパク質、オリゴヌクレオチド及び他の生物起源の物質よりなる群から選ば
    れる薬剤を含むことを特徴とする請求項１に記載のマイクロエマルション組成物
    。
  9. 【請求項９】前記薬剤含有マイクロエマルションは、小分子薬剤及び栄養補
    給剤よりなる群から選ばれる薬剤を含むことを特徴とする請求項１に記載のマイ
    クロエマルション組成物。
  10. 【請求項１０】前記薬剤含有マイクロエマルションは、アシクロバー、オー
    ラノフィン、ブレチリウム、シタラビン、ドキセピン、ドキソルビシン、ヒドラ
    ラジン、ケタミン、ラベタロール、メルカプトプリン、メチルドパ、ナルブフィ
    ン、ナロゾン、ペントキシフィリン、プリドスティグム、テルブタリン、ベラパ
    ミル、ブセレリン、カルシトニン、シクロスポリン及びオキシトシンよりなる群
    から選ばれる薬剤を含むことを特徴とする請求項１に記載のマイクロエマルショ
    ン組成物。
  11. 【請求項１１】薬剤含有自己マイクロエマルション化薬剤配給系と固形粒状
    吸着剤との混合物を備え、前記薬剤含有自己マイクロエマルション化薬剤配給系
    は前記固形粒状吸着剤に吸着され、易流動性でかつ圧縮性の粉末を形成すること
    を特徴とする易流動性でかつ圧縮性の粉末の形態をなすマイクロエマルション組
    成物。
  12. 【請求項１２】治療有効量の薬剤の経口投与の固形投与形態物であって、薬
    剤含有マイクロエマルションと固形粒状吸着剤との混合物を備え、前記マイクロ
    エマルションは、前記固形粒状吸着剤に吸着され、易流動性でかつ圧縮性の粉末
    を形成することを特徴とする固形投与形態物。
  13. 【請求項１３】前記固形投与形態物は、タブレットであることを特徴とする
    請求項１２に記載の固形投与形態物。
  14. 【請求項１４】前記固形投与形態物は、ペレットであることを特徴とする請
    求項１２に記載の固形投与形態物。
  15. 【請求項１５】前記固形投与形態物は、マルチ粒状体であることを特徴とす
    る請求項１２に記載の固形投与形態物。
  16. 【請求項１６】前記固形投与形態物は、ミニタブレットであることを特徴と
    する請求項１２に記載の固形投与形態物。
  17. 【請求項１７】前記固形投与形態物は、バイオ接着剤を更に備えることを特
    徴とする請求項１２に記載の固形投与形態物。
  18. 【請求項１８】前記固形投与形態物は、前記投与形態物に保持された腸コー
    ティングを更に備え、該腸コーティングは、前記投与形態物が経口投与の後に目
    的領域に到達するまで前記薬剤含有マイクロエマルションの放出を妨げることを
    特徴とする請求項１２に記載の固形投与形態物。
  19. 【請求項１９】前記固形投与形態物は、少なくとも一つの発泡剤を更に備え
    ることを特徴とする請求項１２に記載の固形投与形態物。
  20. 【請求項２０】少なくとも一つの崩壊剤を更に備え、該崩壊剤は経口投与後
    に目的領域に前記薬剤含有マイクロエマルションを素早く分散させることを特徴
    とする請求項１２に記載の固形投与形態物。
  21. 【請求項２１】ｐＨ調整物質を更に備えることを特徴とする請求項１２に記
    載の固形投与形態物。
  22. 【請求項２２】薬剤含有マイクロエマルションをつくる工程と、 該薬剤含有マイクロエマルションを固形粒状吸着剤と混合することにより該薬
    剤含有マイクロエマルションを易流動性でかつ圧縮性の粉末に変える工程とを備
    えることを特徴とするマイクロエマルションの製造方法。
  23. 【請求項２３】治療有効量の薬剤の経口投与の固形投与形態物を製造する方
    法であって、 薬剤含有マイクロエマルションをつくる工程と、 該薬剤含有マイクロエマルションを固形粒状吸着剤と混合することにより該薬
    剤含有マイクロエマルションを圧縮性の粉末に変える工程と、 固形投与形態物を圧縮して前記易流動性でかつ圧縮性の粉末を形成する工程と
    を備えることを特徴とする方法。
  24. 【請求項２４】薬剤含有マイクロエマルションをつくる工程と、 該薬剤含有マイクロエマルションを固形粒状吸着剤と混合することにより該薬
    剤含有マイクロエマルションを易流動性でかつ圧縮性の粉末に変える工程とを備
    える方法の製品である安定マイクロエマルション組成物。
  25. 【請求項２５】薬剤含有マイクロエマルションをつくる工程と、 該薬剤含有マイクロエマルションを固形粒状吸着剤と混合することにより該薬
    剤含有マイクロエマルションを易流動性でかつ圧縮性の粉末に変える工程と、 哺乳類に該易流動性でかつ圧縮性の粉末を経口投与する工程とを備えることを
    特徴とする薬剤を哺乳類に配給する方法。
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