CN101848702B - 两亲实体纳米粒子 - Google Patents
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Abstract
本发明提供包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物。本发明提供包含一种或一种以上两亲实体的AE纳米粒子和包含AE纳米粒子的医药组合物。本发明提供制造AE纳米粒子的方法。本发明提供通过向个体投与含有生物活性剂的AE纳米粒子而向个体传递生物活性剂的方法。
Description
本申请案根据35 U.S.C.§119(e)主张2006年12月1日申请的美国临时专利申请案U.S.S.N.60/872,198(“′198申请案”)的优先权。′198申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。
背景技术
存在大量关于产生聚合物纳米粒子的策略的文献。举例来说,当两亲聚合物以高于临界胶束浓度的浓度存在于溶剂中时,其将自组装成纳米粒子结构。即使当所述聚合物以较低浓度存在时,也可通过诸如用水稀释溶剂等来降低溶剂的溶剂化作用而引起其形成纳米粒子。传统上用于制造纳米粒子的溶剂通常为二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、氯仿、四甲基甲酰胺中的一种或一种以上。令人遗憾地,这些溶剂中的每一种都具有高毒性且价格昂贵。
产生聚合物纳米粒子的标准方法除了需要一种或一种以上有毒溶剂的事实以外,倾向于速度缓慢(需要长达数天来完成纳米粒子组装)且仅产生低产率的纳米粒子。因此,组分的成本、化学反应的速度和产率、残余组分的毒性和产生纳米粒子的可利用方法的总体费用均会对使用所述纳米粒子的商业可行性产生深远的负面影响。
纳米粒子经常被提议用作诸如医药等生物活性剂的传递机制。将生物活性剂并入(或“装载”)到纳米粒子中过去时常受到挑战,因为可并入的量有限且并入所述物质需要花费大量时间(例如经由扩散)。这一挑战会限制纳米粒子作为生物活性剂传递机制的实际或商业效用。
因此,需要开发廉价、有效的制造纳米粒子的方法。另外需要开发不利用或不遗留有毒残余组分或有毒反应副产物的制造纳米粒子的方法。
发明内容
在一些实施例中,本发明提供包含两亲实体(AE)纳米粒子的纳米粒子组合物。在一些实施例中,纳米粒子组合物是均一的。举例来说,在一些实施例中,总粒子分布涵盖在特定粒径尺寸范围(下文更详细论述)内;在一些实施例中总粒子分布的一部分超出所述特定范围。
在一些实施例中,本发明提供AE纳米粒子和包含AE纳米粒子的医药组合物。在一些实施例中,AE纳米粒子包含一种或一种以上两亲实体。AE纳米粒子可包含一种或一种以上分散介质、表面活性剂、生物活性剂和/或释放延迟成分。在一些实施例中,AE纳米粒子的直径小于1000纳米、500纳米、200纳米或100纳米。
在一些实施例中,本发明提供制造AE纳米粒子的***,包括方法、试剂和/或组合物。在一些实施例中,AE纳米粒子组合物可通过暴露于高剪切力下而产生;在一些实施例中,AE纳米粒子组合物可通过高压均化而产生;在一些实施例中,AE纳米粒子组合物可通过空化而产生;在一些实施例中,AE纳米粒子组合物可通过微流体化而产生。在一些实施例中,可使用诸如微流体化仪 等市面上可购得的设备产生高剪切力。
在一些实施例中,制造AE纳米粒子的方法通常包含制备一种或一种以上两亲实体的预混物和向预混物施加高剪切力的步骤。预混物通常含有一种或一种以上两亲实体和一种或一种以上分散介质。预混物任选地可包含一种或一种以上表面活性剂、生物活性剂和/或释放延迟成分。在一些实施例中,预混物的两亲实体在施加高剪切力之前组装成粒子(例如纳米粒子、微米粒子和/或胶束)。在一些实施例中,预混物的两亲实体在施加高剪切力之前不组装成粒子。
在一些实施例中,本发明提供优于制造纳米粒子的传统方法的改进。举例来说,使用机械能可代替使用昂贵和有毒化学溶剂的需要或使这一需要最小化,增加速度和反应产率,降低合成反应的总成本,从而增加AE纳米粒子的商业效用。另外,与形成纳米粒子的传统方法相比,使用高剪切力使得纳米粒子的装载能力增加。在传统方法中,将试剂装载到纳米粒子内或纳米粒子表面上依赖于所述试剂向纳米粒子内部和/或表面的扩散。
本发明涵盖使粒子(例如纳米粒子、微米粒子和/或胶束)经受高剪切力是一种廉价、高效且不利用有毒残余组分的制造纳米粒子的方法的认识。在一些实施例中,AE纳米粒子完全不含或实质上不含有毒组分。在一些实施例中,包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物完全不含或实质上不含有毒组分。本发明进一步涵盖使粒子(例如纳米粒子、微米粒子和/或胶束)经受高剪切力相对于制造纳米粒子的传统方法产生装载能力增加的纳米粒子的认识。
在一些实施例中,本发明提供一种向个体传递组合物、物质或生物活性剂的方法。在一些实施例中,组合物、物质或生物活性剂可经由任何途径传递。在一些实施例中,组合物、物质或生物活性剂可经皮(或局部)传递。
在一些实施例中,本发明提供通过向个体皮肤的表面向个体投与包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物而经皮向个体传递生物活性剂的方法和组合物,其中生物活性剂囊封 在AE纳米粒子内和/或结合于AE纳米粒子的表面。本发明涵盖本发明AE纳米粒子可达成经皮传递生物活性剂而不改变或改造皮肤的结构的发现。举例来说,不需要研磨剂或侵蚀皮肤表层的试剂(化学、机械、电、磁等)来达成生物活性剂的经皮传递。在一些实施例中,经皮传递生物活性剂的组合物可呈经皮贴片形式。在一些实施例中,经皮传递生物活性剂的包含AE纳米粒子的本发明组合物可用于允许将组合物施用于皮肤的靶位点而不将组合物施用于皮肤的非靶位点区域的施用装置中。
在一些实施例中,生物活性剂包含生物聚合物。在一些实施例中,聚合物为DNA、RNA或蛋白质。在一些实施例中,蛋白质包含多种蛋白质和/或蛋白质复合物。在某些实施例中,根据本发明传递的生物活性剂是一种或一种以上肉毒毒素肽、多肽和/或蛋白质复合物。在一些实施例中,肉毒毒素可为肉毒毒素血清型A、B、C1、C2、D、E、F或G中的一种或一种以上。在一些实施例中,肉毒毒素可为经分离和/或经纯化的肉毒毒素。在一些实施例中,肉毒毒素可为经部分分离和/或经部分纯化的肉毒毒素。在一些实施例中,肉毒毒素可为天然肉毒复合物。在一些实施例中,肉毒毒素可与非毒素蛋白质缔合。在一些实施例中,肉毒毒素可为重组制得的肉毒毒索。
在一些实施例中,本发明提供治疗以下症状的方法:面部皱纹(例如,包括前额区、眉间区、褶皱区和/或眶周区的皱纹);过度活动性面部细纹;颈阔肌带;涉及肌痉挛和/或挛缩(例如,面瘫、睑痉挛、脑瘫、斜视和/或肌张力障碍)的神经肌肉病症和病状;***增生;多汗;头痛和/或颞下颌关节疾病和病症(TMJ,亦称为“牙关紧闭症(lockjaw)”)。所述方法通常包括向个体投与经皮传递肉毒毒素或肉毒毒素复合物的包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物。
在一些实施例中,本发明提供治疗面部皱纹(例如包括前额区、眉间区、褶皱区和/或眶周区的皱纹)、过度活动性面部细纹和/或颈阔肌带的方法。在一些实施例中,可使用经皮传递生物活性剂的包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物治疗面部皱纹。在一些实施例中,可使用经皮传递肉毒毒素或肉毒毒素复合物的包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物治疗面部皱纹。在一些实施例中,面部皱纹可包括眉间皱纹、面部细纹(例如过度活动性面部细纹)、前额皱眉纹、面中部皱纹、嘴部皱纹、颈部细纹和颈部带(例如颈阔肌带)和下巴皱折。所述方法通常包括向个体投与经皮传递肉毒毒素或肉毒毒素复合物的包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物。
在一些实施例中,本发明不提供治疗***增生的方法。在一些实施例中,本发明不提供治疗涉及肌痉挛和/或挛缩的神经肌肉病症和病状的方法。在一些实施例中,本发明不提供治疗多汗的方法。在一些实施例中,本发明不提供治疗头痛的方法。在一些实 施例中,本发明不提供治疗TMJ的方法。
本申请案提及各种专利公开案,全部以引用的方式并入本文中。
附图说明
具体实施方式
定义
研磨:如本文中所使用,术语“研磨”是指改造、破坏、除去或损坏皮肤表层的任何方法。在一些实施例中,研磨是指改造、破坏、除去或损坏皮肤表层的机械方法。在一些实施例中,研磨是指改造、破坏、除去或损坏皮肤表层的化学方法。仅举数例,诸如磨砂膏(exfoliant)、细粒(例如镁或铝粒子)、酸(例如α-羟基酸或β-羟基酸)、醇类等试剂可能引起研磨。一般来说,预期诸如那些(例如)由多诺万(Donovan)(例如美国专利公开案2004/009180和2005/175636和PCT公开案WO 04/06954;全部以引用的方式并入本文中)和格雷厄姆(Graham)(例如美国专利6,939,852和美国专利公开案2006/093624;全部以引用的方式并入本文中)等所描述的渗透增强剂可引起研磨。当然,所属领域的技术人员应了解,特定试剂在以一定浓度存在或结合一种或一种以上其它试剂时可能引起研磨,但在不同情况下可能不引起研磨。因此,特定材料是否是“研磨剂”需视情况而定。研磨可由所属领域的技术人员容易地加以评定,例如通过对皮肤的泛红或刺激的观察和/或对显示角质层的改造、破坏、除去或糜烂的皮肤的组织学检查。
氨基酸:如本文中所使用,术语“氨基酸”在其最广义上是指可并入多肽链中的任何化合物和/或物质。在一些实施例中,氨基酸具有通用结构H2N-C(H)(R)-COOH。在一些实施例中,氨基酸是天然存在的氨基酸。在一些实施例中,氨基酸是合成氨基酸;在一些实施例中,氨基酸是D-氨基酸;在一些实施例中,氨基酸是L-氨基酸。“标准氨基酸”是指天然存在的肽中常见的二十种标准L-氨基酸中的任一种。“非标准氨基酸”是指除标准氨基酸外的任何氨基酸,不考虑其是以合成方式制备还是从天然来源获得。如本文中所使用,“合成氨基酸”涵盖经化学修饰的氨基酸,包括(但不限于)盐、氨基酸衍生物(诸如酰胺)和/或取代物。肽中包括羧基和/或氨基末端氨基酸在内的氨基酸可通过可改变肽的循环半衰期而不对其活性产生不利影响的甲基化、酰胺化、乙酰化和/或以其它化学基团的取代来修饰。氨基酸可参与二硫键。术语“氨基酸”可与“氨基酸残基”互换使用且可以指游离氨基酸和/或肽的氨基酸残基。从使用这一术语的上下文中将显而易见,其不是指游离氨基酸,就是指肽的残基。
两亲实体:如本文中所使用,术语“两亲实体”是指具有亲水性与疏水性的化学实体。如本文中所使用,术语“两亲(amphiphilic)”和“两亲(amphipathic)”可互换使用。在一些实施例中,AE纳米粒子的两亲实体是生物相容的。生物相容的两亲实体对细胞不具有显著毒性。在一些实施例中,AE纳米粒子的两亲实体是可生物降解的。可生物降解的两亲实体由细胞机械作用和/或水解作用分解成细胞可重新使用或处理而不产生显著毒性效应的组分。在一些实施例中,可生物降解的两亲实体和其生物降解副产物是生物相容的。在一些实施例中,两亲实体具有非免疫原性。在一些实施例中,两亲实体可包含一种或一种以上自身具有两亲性的个别化合物或分子。在一些实施例中,两亲实体可包含一种或一种以上自身不具有两亲性但具有某种亲水特性或疏水特性的个别组分。通常,个别组分彼此缔合使得个别组分的组装体是两亲性的。
动物:如本文中所使用,术语“动物”是指动物界的任何成员。在一些实施例中,“动物”是指处于任何发育阶段的人类。在一些实施例中,“动物”是指处于任何发育阶段的非人类动物。在某些实施例中,所述非人类动物是哺乳动物(例如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔子、猴子、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物和/或猪)。在一些实施例中,动物包括(但不限于)哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类和/或蠕虫。在一些实施例中,动物可以是转基因动物、遗传工程动物和/或克隆动物(clone)。
抗体:如本文中所使用,术语“抗体”是指天然产生、合成产生或两者产生的免疫球蛋白。抗体可为任何免疫球蛋白类别的成员,包括任一种人类类别:IgG、IgM、IgA、IgD和/或IgE。抗体可为诸如Fab′、F(ab′)2、scFv(单链可变)和/或保留抗原结合位点的任何其它片段等抗体片段;和/或重组产生的scFv片段,包括重组产生的片段(例如参见,艾伦(Allen),2002,自然·评论:癌症(Nat Rev Cancer),2:750和其中的参考文献;其以引用的方式并入本文中)。在本发明的某些实施例中,术语是指“人类化”抗体,其包括人类起源序列。在一些实施例中,“人类化”抗体的特征在于与人类起源恒定域融合的啮齿动物起源可变域,从而保留啮齿动物抗体的特异性。应注意,人类起源域在首先在人类中合成的意义上,不需要直接从人类起源。举例来说,“人类”域可在基因组并入有人类免疫球蛋白基因的啮齿动物中产生(例如参见哈罗(Harlow)等人,实验手册抗体分册(Antibodies:A Laboratory Manual),冷泉港实验室出版社(ColdSpring Harbor Laboratory Press),纽约冷泉港(Cold Spring Harbor,N.Y.),1988;以引用的方式并入本文中)。抗体可为多克隆抗体或单克隆抗体。
约:如本文中所使用,术语“约”在应用于所关注的一个或一个以上值时是指类似于所述参考值的值。在某些实施例中,除非另有规定或由上下文显而易见(除了所述数 字将超过可能的值的100%),否则术语“约”是指落在所述参考值的任一方向(大于或小于)的25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或1%以下内的值的范围。
生物活性剂:如本文中所使用,短语“生物活性剂”是指在生物***和/或生物体中具有活性的任何物质。举例来说,当向生物体投与时对所述生物体具有生物效应的物质被视为具有生物活性。在特定实施例中,当蛋白质或多肽具有生物活性时,所述蛋白质或多肽的共有蛋白质或多肽的至少一种生物活性的一部分通常被称为“生物活性”部分。
特征部分:如本文中所使用,短语物质的“特征部分”在最广义上是与相关完整物质共有一定程度的序列和/或结构一致性和/或至少一种功能特征的部分。举例来说,蛋白质或多肽的“特征部分”是含有共同成为蛋白质或多肽的特征的连续氨基酸段或一组连续氨基酸段的部分。在一些实施例中,每一所述连续段通常将含有至少2个、5个、10个、15个、20个或20个以上氨基酸。一般来说,特征部分是除以上所指定的序列一致性外与相关完整蛋白质共有至少一种功能特征的部分。在一些实施例中,特征部分可具有生物活性。
分散介质:如本文中所使用,术语“分散介质”是指粒子(例如AE纳米粒子)分散于其中的液体介质。一般来说,当组合至少两种不混溶的物质时形成分散液。“水包油”分散液是油性粒子分散于水性分散介质中的分散液。“油包水”分散液是水性粒子分散于油性分散介质中的分散液。所属领域的技术人员应了解分散液可由任何两种不混溶的介质形成且并不严格限于水性介质与油性介质的组合。因此,术语“分散介质”广泛适用于任何分散介质,尽管通常提及“水性”和“油性”种类。
囊封:术语“囊封”在本文中使用意指囊封的实体完全被另一种物质包围。仅举一例,生物活性剂可囊封在本发明组合物的纳米粒子内。所述囊封可例如在纳米粒子组合物形成期间、例如暴露于高剪切力期间实现。
表达:如本文中所使用,核酸序列的“表达”是指一种或一种以上下列事件:(1)由DNA序列产生RNA模板(例如,通过转录);(2)加工RNA转录物(例如通过剪接、编辑、5′帽形成和/或3′端形成);(3)将RNA翻译成多肽或蛋白质;(4)翻译后修饰多肽或蛋白质。
基因:如本文中所使用,术语“基因”具有其在所属领域中所理解的含义。所属领域的技术人员应了解,术语“基因”可包括基因调控序列(例如,启动子、增强子等)和/或内含子序列。进一步应了解,基因的定义包括提及不编码蛋白质而是编码诸如tRNA等功能性RNA分子的核酸。为清楚起见,我们指明,如本申请案中所使用,术语“基 因”泛指编码蛋白质的核酸的一部分;如所属领域的技术人员由上下文将清楚,这一术语可任选地涵盖调控序列。这一定义并不打算排除将术语“基因”应用于编码非蛋白质的表达单位,而是阐明在大多数情况下,如本文件中所使用的术语是指蛋白质编码核酸。
基因产物或表达产物:如本文中所使用,术语“基因产物”或“表达产物”泛指从基因转录的RNA(加工前和/或加工后)或由从基因转录的RNA所编码的多肽(修饰前和/或修饰后)。
同源性:如本文中所使用,术语“同源性”和“一致性”可互换使用且是指聚合分子之间、例如核酸分子(例如DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的总体相关性。出于最佳比较的目的,可通过比对两个序列来执行两个核酸序列的同源性或一致性百分比的计算(例如,为最佳比对,可在第一和第二核酸序列的一个或两个中引入空位,且出于比较的目的,可忽略非同源序列)。在某些实施例中,出于比较的目的所比对的序列长度为参考序列长度的至少30%,至少40%,至少50%,至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或100%。然后比较相应核苷酸位置处的核苷酸。当第一序列中某一位置被与第二序列中相应位置相同的核苷酸占据时,那么在这一位置处所述分子是一致的(或同源的)。两个序列之间的一致性百分比是序列所共享的一致性位置的数目的函数,其中将为最佳比对两个序列而需引入的空位的数目和各空位的长度考虑在内。序列的比较和两个序列之间一致性百分比的确定可使用数学算法实现。举例来说,可使用迈尔(Meyers)和米勒(Miller)(CABIOS,1989,4:11-17;以引用的方式并入本文中)的算法确定两个核苷酸序列之间的一致性百分比,所述算法已并入使用PAM120权重残基表(weight residue table),空位长度罚分12和空位罚分4的ALIGN程序(2.0版)中。或者,可使用GCG软件包中的使用NWSgapdna.CMP矩阵的GAP程序确定两个核苷酸序列之间的一致性百分比。
亲水性:如本文中所使用,“亲水性”物质是可溶于极性分散介质中的物质。在一些实施例中,亲水性物质可暂时与极性分散介质键结。在一些实施例中,亲水性物质通过氢键暂时与极性分散介质键结。在一些实施例中,极性分散介质为水。在一些实施例中,亲水性物质可以是离子型。在一些实施例中,亲水性物质可以是非离子型。在一些实施例中,与在油、非极性分散介质或疏水性分散介质中相比,亲水性物质可更易溶解于水、极性分散介质或亲水性分散介质中。在一些实施例中,与在水、极性分散介质或亲水性分散介质中相比,亲水性物质可更不易溶解于油、非极性分散介质或疏水性分散介质中。在一些实施例中,一种物质相对于另一物质是亲水性的,因为其比另一物质更易溶于水、极性分散介质或亲水性分散介质中。在一些实施例中,一种物质相对于另一 物质是亲水性的,因为其比另一物质更不易溶于油、非极性分散介质或疏水性分散介质中。
疏水性:如本文中所使用,“疏水性”物质是可溶于非极性分散介质中的物质。在一些实施例中,疏水性物质受到极性分散介质排斥。在一些实施例中,极性分散介质为水。在一些实施例中,疏水性物质为非极性的。在一些实施例中,与在水、极性分散介质或亲水性分散介质中相比,疏水性物质可更易溶解于油、非极性分散介质或疏水性分散介质中。在一些实施例中,与在油、非极性分散介质或疏水性分散介质中相比,疏水性物质可更不易溶解于水、极性分散介质或亲水性分散介质中。在一些实施例中,一种物质相对于另一物质是疏水性的,因为其比另一物质更易溶于油、非极性分散介质或疏水性分散介质中。在一些实施例中,一种物质相对于另一物质是疏水性的,因为其比另一物质更不易溶于水、极性分散介质或亲水性分散介质中。
与...结合:如本文中所使用,短语“结合传递”是指两种或两种以上物质或试剂的共同传递。具体来说,根据本发明,所述短语在本文中提及生物活性剂与本发明AE纳米粒子和/或纳米粒子组合物一起传递时使用。当一种物质或试剂与AE纳米粒子和/或纳米粒子组合物组合时;由AE纳米粒子囊封或完全包围时;包埋在AE纳米粒子胶束膜中时;和/或与AE纳米粒子胶束膜的外表面缔合时,所述物质或试剂结合AE纳米粒子传递。欲结合AE纳米粒子和/或纳米粒子组合物传递的物质或试剂可能或可能不与AE纳米粒子和/或纳米粒子组合物共价键联。欲结合纳米粒子和/或纳米粒子组合物传递的物质或试剂可能或可能不通过吸附力附着至AE纳米粒子和/或纳米粒子组合物。
经分离:如本文中所使用,术语“经分离”是指如下物质和/或实体:(1)已与最初产生时与其相关的至少一些组分分离(无论在自然界中和/或在实验环境中);和/或(2)通过人工产生、制备和/或制造。经分离的物质和/或实体可与至少约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%或更多与其最初相关的其它组分分离。在一些实施例中,经分离的物质和/或实体的纯度大于90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%。
微流体化:如本文中所使用,术语“微流体化”意指暴露于高剪切力下。在一些实施例中,所述暴露于高剪切力下是通过暴露于高压下来实现;在一些实施例中,所述高压在约15,000psi到约26,000psi的范围内。在一些实施例中,所述暴露于高剪切力下是通过空化(cavitation)来实现。在一些实施例中,所述暴露于高剪切力下是通过使样品通过诸如微流体化仪 (微流控公司(Microfluidics Corporation)/MFIC公司(MFIC Corporation))等仪器或可适用于形成均一纳米粒子组合物的其它类似仪器 来实现。在本发明的一些实施例中,通过暴露于高剪切力下少于约10分钟的时间来使样品微流体化。在一些实施例中,所述时间少于约9、8、7、6、5、4、3、2或1分钟。在一些实施例中,时间在约1-2分钟的范围内。在一些实施例中,时间为少于1分钟。在一些实施例中,时间为约30秒。在本发明的一些实施例中,通过单次暴露于高剪切力下来使样品“微流体化”;所述实施例被称为“单程”微流体化。
纳米粒子:如本文中所使用,术语“纳米粒子”是指具有小于1000纳米(nm)直径的任何粒子。在一些实施例中,纳米粒子如美国国家科学基金会(National ScienceFoundation)所定义,具有小于300nm的直径。在一些实施例中,纳米粒子如美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)所定义,具有小于100nm的直径。在一些实施例中,纳米粒子为胶束,因为其包含由胶束膜与本体溶液隔开的封闭隔室。“胶束膜”包含已聚集以包围并封闭空间或隔室(例如,以界定内腔)的两亲实体。
纳米粒子组合物:如本文中所使用,术语“纳米粒子组合物”是指含有至少一种AE纳米粒子的任何物质。在一些实施例中,纳米粒子组合物是均一的一组AE纳米粒子。在一些实施例中,纳米粒子组合物是分散液或乳液。一般来说,当组合至少两种不混溶的物质时,形成分散液或乳液。“水包油”分散液是油性粒子(或疏水性或非极性)分散于水性分散介质中的分散液。“油包水”分散液是水性(或亲水性或极性)粒子分散于油性分散介质中的分散液。所属领域的技术人员应了解分散液可由任何两种不混溶的介质形成且并不严格限于水性介质与油性介质的组合。因此,术语“分散介质”广泛适用于任何分散介质,尽管通常提及“水性”和“油性”种类。在一些实施例中,纳米粒子组合物是纳米乳液。在一些实施例中,纳米粒子组合物包含胶束。在一些实施例中,纳米粒子组合物是稳定的。在一些实施例中,纳米粒子组合物包括一种或一种以上欲结合AE纳米粒子传递的生物活性剂。
未受污染:短语“未受污染”当在本文中提及纳米粒子组合物而使用时,与“实质上不含”是同义词且描述含有不超过约50%所述物质的纳米粒子组合物。举例来说,如果说纳米粒子组合物“实质上不含”直径超出规定范围的粒子,那么在这一组合物中不超过约50%的粒子具有超出这一范围的直径。在一些实施例中,不超过25%的粒子超出这一范围。在一些实施例中,不超过20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.5%以下的粒子具有超出规定范围的直径。
核酸:如本文中所使用,术语“核酸”在其最广义上是指可并入寡核苷酸链中的任何化合物和/或物质。在一些实施例中,“核酸”涵盖RNA以及单链和/或双链DNA和/ 或cDNA。此外,术语“核酸”、“DNA”、“RNA”和/或类似术语包括核酸类似物,即,具有除磷酸二酯骨架以外的类似物。举例来说,所属领域中已知且骨架中具有肽键以代替磷酸二酯键的所谓“肽核酸”视为在本发明的范围内。术语“编码胺基酸序列的核苷酸序列”包括为彼此的简并形式且编码相同胺基酸序列的所有核苷酸序列。编码蛋白质和/或RNA的核苷酸序列可包括内含子。
营养保健品(Nutraceutical):如本文中所使用,术语“营养保健品”是指提供医学、健康或生物学益处的任何物质。在一些实施例中,营养保健品可以防病。在一些实施例中,营养保健品可以提供基本营养价值。在一些实施例中,营养保健品是食品或食品的一部分。在一些实施例中,营养保健剂可以是一类经分离的营养物、膳食补充剂、维生素、矿物质、草药、强化食品、医疗食品(healing food)、遗传工程食品和加工食品。营养保健品也可称为“植物化学食品”或“功能性食品”。
患者:如本文中所使用,“患者”或“个体”意指动物。在一些实施例中,动物是哺乳动物,通常是人类。
预混物:如本文中所使用,术语“预混物”是指随后用于产生根据本发明的纳米粒子组合物的组分的任何组合。举例来说,预混物是当经受高剪切力时产生根据本发明的AE纳米粒子的任何一组成分。在一些实施例中,预混物含有两种或两种以上不混溶的溶剂。在一些实施例中,预混物含有自组装成微米粒子或纳米粒子的组分。在一些实施例中,预混物含有自组装成胶束的组分。在一些实施例中,预混物含有如2007年11月30日申请的题为“肽纳米粒子和其用途(Peptide Nanoparticles and Uses Therfor)”的PCT申请案第PCT/US07/___号中所述的一种或一种以上肽。在一些实施例中,预混物含有一种或一种以上未经修饰的肽;在一些实施例中,预混物含有至少一种其它生物活性剂。在一些实施例中,将预混物搅动、混合和/或搅拌;在一些实施例中,在经受高剪切力之前将预混物搅动、混合和/或搅拌。在一些实施例中,预混物包含至少一种溶解的组分(即,至少一种呈溶液形式的组分);在一些所述实施例中,在实现所述溶解后使预混物经受高剪切力。
纯:如本文中所使用,如果一种物质和/或实体实质上不含其它组分,那么其是“纯”的。举例来说,含有大于约90%特定物质和/或实体的制剂通常被视为纯制剂。在一些实施例中,物质和/或实体的纯度为至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
剪切力:如本文中所使用,术语“剪切力”是指与垂直于材料面的力相对而言,平行于材料面的力。在一些实施例中,使组合物暴露于高剪切力以便产生均一纳米粒子组 合物。此项技术中已知的任何方法可用于产生高剪切力。在一些实施例中,使用空化产生高剪切力。在一些实施例中,使用高压均化产生高剪切力。替代地或另外,可通过暴露于高压(例如约15,000psi)下来施与高剪切力。在一些实施例中,所述高压在约18,000psi到约26,000psi的范围内;在一些实施例中,其在约20,000psi到约25,000psi的范围内。在一些实施例中,使用微流体化仪 处理装置(微流控公司/MFIC公司)或其它类似装置产生高剪切力。微流体化仪 处理装置通过使组合物以高速度(通常范围为50m/s到300m/s)加速通过微通道(通常具有约75微米的尺寸)以将尺寸减小到纳米级范围来提供高压和所得高剪切速率。随着流体离开微通道,其形成射流,与来自相对微通道的射流碰撞。在通道中,流体经历比常规技术高几个数量级的高剪切(高达107l/s)。射流碰撞使得在亚微米水平上混合。因此,在所述装置中,高剪切和/或冲击可实现粒径减小和多相混合。在本发明的一些实施例中,使样品暴露于高剪切力下历时少于约10分钟的时间。在一些实施例中,所述时间少于约9、约8、约7、约6、约5、约4、约3、约2或约1分钟。在一些实施例中,时间在约1到约2分钟或更短时间的范围内;在一些实施例中,时间为约30秒。在本发明的一些实施例中,通过单次暴露于高剪切力下来使样品“微流体化”;所述实施例在本文中被称为“单程”微流体化。
小分子:一般来说,在此项技术中“小分子”应理解为尺寸小于约5千道尔顿(Kd)的有机分子。在一些实施例中,小分子小于约3Kd、约2Kd或约1Kd。在一些实施例中,小分子小于约800道尔顿(D)、约600D、约500D、约400D、约300D、约200D或约100D。在一些实施例中,小分子是非聚合分子。在一些实施例中,小分子不为蛋白质、肽或氨基酸。在一些实施例中,小分子不为核酸或核苷酸。在一些实施例中,小分子不为糖类或多糖。
个体:如本文中所使用,术语“个体”或“患者”是指可投与本发明的组合物(例如)用于实验、诊断、预防和/或治疗目的的任何生物体。典型个体包括动物(例如,哺乳动物,诸如小鼠、大鼠、兔子、非人类灵长类动物和人类;昆虫;蠕虫;等)。
实质上:如本文中所使用,术语“实质上”是指展现全部或接近全部范围或程度的所关注的特征或特性的定性条件。生物学领域的技术人员应理解生物学和化学现象很少(如果存在)达到完全和/或进行到完全或实现或避免绝对结果。因此,术语“实质上”在本文中用于捕捉许多生物学和化学现象中所固有的潜在完全性缺乏。
稳定:术语“稳定”在应用于本文中的纳米粒子组合物时,意指在一段时间内所述组合物维持其物理结构的一个或一个以上方面(例如尺寸范围和/或粒子分布)。在本发 明的一些实施例中,稳定的纳米粒子组合物是使平均粒径、最大粒径、粒径范围和/或粒径分布(即,超过指定尺寸和/或超出指定尺寸范围的粒子百分比)维持一段时间的纳米粒子组合物。在一些实施例中,所述时间为至少约1小时;在一些实施例中,时间为约5小时、约10小时、约一(1)天、约一(1)周、约两(2)周、约一(1)个月、约两(2)个月、约三(3)个月、约四(4)个月、约五(5)个月、约六(6)个月、约八(8)个月、约十(10)个月、约十二(12)个月、约二十四(24)个月或更长时间。在一些实施例中,时间在约一(1)天到约二十四(24)个月、约两(2)周到约十二(12)个月、约两(2)个月到约五(5)个月等的范围内。举例来说,如果使纳米粒子组合物经受长期储存、温度变化和/或pH值变化且群体中的大部分纳米粒子维持在规定范围内(即,例如在约10nm-120nm之间)的直径,那么纳米粒子组合物是稳定的。对于一些所述群体来说,大部分是大于约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、约99.5%、约99.6%、约99.7%、约99.8%、约99.9%或更多。在本发明的一些实施例中,当纳米粒子组合物包含一种或一种以上生物活性剂(例如肉毒毒素)时,如果在指定的一组条件下经过指定时间,纳米粒子组合物中的生物活性剂的浓度得到维持,那么组合物被视为稳定的。
实质上不含:当本发明的纳米粒子组合物中不超过约50%的粒子具有超出规定范围的直径时,所述组合物被称为“实质上不含”直径超出所述范围的粒子。在一些实施例中,不超过25%的粒子超出范围。在一些实施例中,不超过20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或更少的粒子具有超出规定范围的直径。
罹患:“罹患”疾病、病症或病状(例如面部皱纹)的个体已诊断患有或展现所述疾病、病症或病状的症状。
治疗有效量:如本文中所使用,术语“治疗有效量”意指当向罹患或易患疾病、病症和/或病状的患者投与时足以治疗所述疾病、病症和/或病状的本发明AE纳米粒子组合物的量。
治疗剂:如本文中所使用,短语“治疗剂”是指当向个体投与时具有治疗效应和/或引起所需生物效应和/或药理效应的任何试剂。
有毒溶剂:如本文中所使用,术语“有毒溶剂”是指可改造、破坏、除去或损坏动物组织的任何物质。如所属领域的技术人员应理解,动物组织可包括活细胞、死细胞、细胞外基质、细胞连接(cellular junction)、生物分子等。仅举数例,有毒溶剂包括二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、氯仿、四甲基甲酰胺、丙酮、乙酸酯和烷烃。
治疗:如本文中所使用,术语“治疗”是指生物活性剂的任何投与,所述生物活性剂部分或完全减轻、改善、缓解、抑制特定疾病、病症和/或病状(例如面部皱纹)的一种或一种以上症状或特征、延迟所述症状或特征的发作、降低所述症状或特征的严重性和/或降低所述症状或特征的发生率。所述治疗可针对未展现相关疾病、病症和/或病状的病征的个体和/或仅展现所述疾病、病症和/或病状的早期病征的个体。替代地或另外,所述治疗可针对展现相关疾病、病症和/或病状的一种或一种以上确定病征的个体。
均一:术语“均一”在本文中提及纳米粒子组合物使用时,是指个别纳米粒子具有指定的粒子直径尺寸范围的纳米粒子组合物。举例来说,在一些实施例中,均一纳米粒子组合物是最小直径与最大直径之间的差不超过约600nm、约550nm、约500nm、约450nm、约400nm、约350nm、约300nm、约250nm、约200nm、约150nm、约100nm、约90nm、约80nm、约70nm、约60nm、约50nm或更少的纳米粒子组合物。在一些实施例中,本发明的均一纳米粒子组合物中的粒子(例如AE纳米粒子)具有小于约600nm、约550nm、约500nm、约450nm、约400nm、约350nm、约300nm、约250nm、约200nm、约150nm、约130nm、约120nm、约115nm、约110nm、约100nm、约90nm、约80nm或更小的直径。在一些实施例中,本发明的均一纳米粒子组合物中的粒子(例如AE纳米粒子)具有在约10纳米与约600纳米范围内的直径。在一些实施例中,本发明的均一纳米粒子组合物中的粒子(例如AE纳米粒子)具有在约10nm到约300nm、约10nm到约200nm、约10nm到约150nm、约10nm到约130nm、约10nm到约120nm、约10nm到约115nm、约10nm到约110nm、约10nm到约100nm或约10nm到约90nm范围内的直径。在一些实施例中,本发明的肉毒纳米粒子组合物中的粒子(例如AE纳米粒子)具有小于约300nm、约250nm、约200nm、约150nm、约130nm、约120nm、约115nm、约110nm、约100nm或约90nm的平均粒径。在一些实施例中,平均粒径在约10nm到约300nm、约50nm到约250nm、约60nm到约200nm、约65nm到约150nm、约70nm到约130nm的范围内。在一些实施例中,平均粒径为约80nm到约110nm。在一些实施例中,平均粒径为约90nm到约100nm。在一些实施例中,本发明的均一纳米粒子组合物中的大部分粒子(例如AE纳米粒子)具有指定尺寸以下或在指定范围内的直径。在一些实施例中,所述大部分是大于组合物中50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%或更多的粒子。在本发明的一些实施例中,均一纳米粒子组合物是通过样品的微流体化来实现。在本发明的一些实施例中,均一纳米粒子组合物是通过暴露于高剪切力下(例如通过微流体化)来制备。
载体:如本文中所使用,“载体”是指可转运已与其连接的另一核酸的核酸分子。在一些实施例中,载体可实现其所连接的核酸在诸如真核和/或原核细胞等宿主细胞中的染色体外复制和/或表达。能够引导可操作性连接的基因的表达的载体在本文中称为“表达载体”。
优选实施例
两亲实体(AE)纳米粒子
在一些实施例中,本发明提供含有AE纳米粒子的组合物。在一些实施例中,纳米粒子组合物是稳定的(即,纳米粒子组合物的粒子随时间和在经受温度和/或pH值变化时保持在规定范围内)。在一些实施例中,纳米粒子组合物是无菌的(即,纳米粒子组合物不包含活细胞污染物)。在一些实施例中,纳米粒子组合物具有细菌抗性(即,纳米粒子组合物具有不可观察到细菌生长的特征)。在一些实施例中,包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物完全不含或实质上不含有毒组分。在一些实施例中,AE纳米粒子完全不含或实质上不含有毒组分。
在一些实施例中,纳米粒子组合物是均一的。在一些实施例中,均一纳米粒子组合物包含最小直径与最大直径之间的差不超过约600nm、约550nm、约500nm、约450nm、约400nm、约350nm、约300nm、约250nm、约200nm、约150nm或约100nm的一群粒子。
在一些实施例中,本发明纳米粒子组合物的AE纳米粒子具有小于约1000nm、约600nm、约550nm、约500nm、约450nm、约400nm、约350nm、约300nm、约250nm、约200nm、约150nm、约130nm、约120nm、约115nm、约110nm、约100nm、约90nm、约80nm、约50nm或50nm以下的直径。
在一些实施例中,本发明的AE纳米粒子具有1nm到1000nm、1nm到600nm、1nm到500nm、1nm到400nm、1nm到300nm、1nm到200nm、1nm到150nm、1nm到120nm、1nm到100nm、1nm到75nm、1nm到50nm或1nm到25nm的直径。在一些实施例中,本发明的AE纳米粒子具有1nm到15nm、15nm到200nm、25nm到200nm、50nm到200nm或75nm到200nm的直径。
在一些实施例中,总粒子分布涵盖在指定的粒径尺寸范围内。在一些实施例中,少于50%、25%、10%、5%或1%的总粒子分布超出指定的粒径尺寸范围。在一些实施例中,小于1%的总粒子分布超出指定的粒径尺寸范围。在某些实施例中,纳米粒子组合物实质上不含直径大于300nm、250nm、200nm、150nm、120nm、100nm、75nm、50nm或25nm的粒子。
在一些实施例中,本发明纳米粒子组合物中的AE纳米粒子具有小于约300nm、约250nm、约200nm、约150nm、约130nm、约120nm、约115nm、约110nm、约100nm、约90nm或约50nm的平均粒径。在一些实施例中,平均粒径在约10nm到约300nm、约50nm到约250nm、约60nm到约200nm、约65nm到约150nm或约70nm到约130nm的范围内。在一些实施例中,平均粒径为约80nm到约110nm。在一些实施例中,平均粒径为约90nm到约100nm。
在一些实施例中,本发明的纳米粒子组合物实质上不含直径超过300nm的粒子。具体来说,在一些实施例中,本发明的纳米粒子组合物中少于50%的纳米粒子具有超过300nm的直径。在一些实施例中,少于25%的粒子具有超过300nm的直径。在一些实施例中,少于20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.5%以下的粒子具有超过300nm的直径。此外,在一些实施例中,本发明的纳米粒子组合物中的纳米粒子具有在10nm到300nm范围内的直径。
在一些实施例中,本发明的纳米粒子组合物实质上不含直径超过200nm的粒子。具体来说,在一些实施例中,本发明的纳米粒子组合物中少于50%的纳米粒子具有超过200nm的直径。在一些实施例中,少于25%的粒子具有超过200nm的直径。在一些实施例中,少于20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.5%以下的粒子具有超过200nm的直径。此外,在一些实施例中,本发明的纳米粒子组合物中的纳米粒子具有在10nm到200nm范围内的直径。
在一些实施例中,本发明的纳米粒子组合物实质上不含直径超过120nm的粒子。具体米说,在一些实施例中,本发明的纳米粒子组合物中少于50%的纳米粒子具有超过120nm的直径。在一些实施例中,少于25%的粒子具有超过120nm的直径。在一些实施例中,少于20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.5%以下的粒子具有超过120nm的直径。此外,在一些实施例中,本发明的纳米粒子组合物中的纳米粒子具有在10nm到120nm范围内的直径。
在一些实施例中,本发明的组合物中的大部分AE纳米粒子具有指定尺寸以下或在指定范围内的直径。在一些实施例中,所述大部分是大于组合物中50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%或99.9%以上的粒子。
ζ电势是剪切面处电势的量度。剪切面是将与固体表面(例如本发明的纳米粒子的表面)结合且展示弹性行为的一薄层液体与展示正常粘性行为的其余液体(例如液体分散介质)隔开的虚表面(imaginary surface)。在一些实施例中,本发明的AE纳米粒子具有在-50mV到+50mV范围内的ζ电势。在一些实施例中,本发明的AE纳米粒子具有在-25mV到+25mV范围内的ζ电势。在一些实施例中,本发明的AE纳米粒子具有在-10mV到+10mV范围内的ζ电势。
在一些实施例中,AE纳米粒子是胶束。在一些实施例中,根据本发明提供的AE纳米粒子是纳米球体。在一些实施例中,AE纳米粒子包含一种或一种以上两亲实体。本发明的AE纳米粒子可任选地包含一种或一种以上分散介质、表面活性剂、生物活性剂或释放延迟成分。
本发明纳米粒子组合物可为乳液或分散液。在一些实施例中,组合物是“水包油”分散液(即,油性粒子分散于水性分散介质中的分散液);在一些实施例中,组合物是“油包水”分散液(即,水性粒子分散于油性分散介质中的分散液)。在一些实施例中,部分或全部纳米粒子具有胶束结构,其中内腔由胶束“膜”封闭。在一些所述实施例中,胶束的内腔具有与分散介质相同的特性(例如,水性对油性)且胶束膜具有相反的特性(例如,油性对水性);在一些实施例中,胶束的内腔具有与胶束膜相同的特性且分散介质具有相反的特性。
预混物
在一些实施例中,本发明提供制备本发明AE纳米粒子的方法。所述方法通常包括组合一种或一种以上两亲实体以形成“预混物”和对预混物施加高剪切力。预混物通常含有一种或一种以上两亲实体和一种或一种以上分散介质。在一些实施例中,预混物还可含有一种或一种以上其它物质,诸如表面活性剂、生物活性剂、释放延迟成分等。然而,所属领域的一般技术人员应了解并不一定所有组分都必需存在于预混物(或以其总最终量存在)中;在一些情况下,可能希望或适合于稍后加入或补充一种或一种以上组分。
在一些实施例中,选择预混物组分和/或维持在施加高剪切力之前允许纳米粒子形成的条件下。在一些实施例中,不将预混物维持在施加高剪切力之前允许粒子形成的条件下。在一些实施例中,这些粒子是纳米或微米粒子。在一些实施例中,这些粒子是胶束。在一些实施例中,在施加高剪切力之前允许由预混物组分形成纳米粒子。在一些实施例中,在施加高剪切力之前抑制预混物中纳米粒子的形成。在某些实施例中,在由预混物组分形成纳米粒子之后施加高剪切力。在某些实施例中,在由预混物组分形成纳米粒子 之前施加高剪切力。在某些实施例中,当由预混物组分形成纳米粒子时,施加高剪切力。
在一些实施例中,本发明提供制造AE纳米粒子的方法。所述方法通常包括制备两种或两种以上两亲实体的预混物和使预混物经受高剪切力。在一些实施例中,预混物可包含一种或一种以上分散介质、表面活性剂、生物活性剂或释放延迟成分。
在一些实施例中,产生本发明AE纳米粒子的方法包括以下步骤:提供预混物,允许或诱导预混物内的粒子(例如纳米粒子、微米粒子和/或胶束)组装,和使粒子经受高剪切力以便获得本发明纳米粒子组合物。在一些实施例中,预混物中的粒子形成可借助于乳液聚合法、自组装或用于产生微米或纳米粒子的任何其它已知技术。
在某些实施例中,预混物中的粒子形成可包括以下步骤:将两亲实体溶解于分散介质中,逐步向分散介质和两亲实体的溶液中加入水,和等待粒子(例如纳米粒子、微米粒子和/或胶束)自组装。在一些实施例中,可通过缓慢冷却溶液来诱导粒子形成。
在某些实施例中,预混物中的粒子形成可包括以下步骤:将两亲实体溶解于诸如水等分散介质中,搅拌5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15小时同时允许粒子(例如纳米粒子、微米粒子和/或胶束)形成,用水透析以去除任何有机分散介质而使粒子稳定,和冻干制成组合物。
在本发明的利用预混物的一些实施例中,应了解预混物组分在施加高剪切力之前可组装成粒子。至少一些所述粒子可为微米粒子或甚至纳米粒子。在一些实施例中,本发明的纳米粒子组合物由预混物制备,其中预混物选自包含悬浮液或微乳液的群组。然而,在一些实施例中,在施加高剪切力之前,预混物中并不形成粒子结构。
在本发明的一些实施例中,最终纳米粒子组合物中所存在的组分在预混物中全部存在且经受高剪切力以产生纳米粒子组合物。在本发明的一些实施例中,最终纳米粒子组合物中所存在的一种或一种以上组分在预混物中不存在或者以小于最终纳米粒子组合物中的量存在于预混物中。也就是说,在本发明的一些实施例中,在使预混物经受高剪切应力后,向纳米粒子组合物中加入一种或一种以上物质。
在本发明的某些实施例中,在施加高剪切力之前,将预混物制成溶液。举例来说,对于包括至少一种生物活性剂(例如未经修饰的肽)的纳米粒子组合物,常常希望在施加高剪切应力之前,将生物活性剂溶解于预混物中。因此,在许多实施例中,生物活性剂可溶于至少一种介质(或预混物中所用的介质的组合)。在本发明的一些实施例中,所述溶解需要加热;在其它实施例中,所述溶解不需要加热。
下文,我们论述根据本发明的经受高剪切力的预混物的示范性组分。
两亲实体
本发明提供包含两亲实体的纳米粒子和纳米粒子组合物。适用的两亲实体包括天然实体、合成实体和含有天然与合成组分的实体。在一些实施例中,两亲实体可包含一种或一种以上聚合物和/或一种或一种以上具有聚合特性的化合物。
如上所论述,两亲实体是同时具有疏水性与亲水性的实体。如所属领域的技术人员应了解,两亲实体可以许多不同方式包含在内。在一些实施例中,两亲实体可包含一种或一种以上自身具有两亲性的个别化合物或物质。仅举数例,所述化合物或分子包括聚乙二醇(PEG)、磷脂、胆固醇、糖脂脂肪酸、胆汁酸和皂苷。根据美国食品与药品管理局(US Food and Drug Administration),通常认为PEG用于食品、化妆品和药物是安全的。PEG可溶于水、无毒、无臭、润滑、不挥发且无刺激性。
在一些实施例中,两亲实体可包含一种或一种以上自身不具有两亲性但具有某种亲水或疏水特性的个别组分。在所述实施例中,两种或两种以上所述非两亲组分通常将相互缔合使得个别组分的组装物具有两亲性。所述缔合可能或可能不包括共价键联;所述缔合可包括非共价键结(例如通过静电相互作用、亲和力相互作用、疏水性相互作用、氢键结、范德华(Van der Waals)相互作用、离子相互作用、偶极-偶极相互作用等)。一般来说,所述缔合可包括任何相关力、键或粘着方法。
在一些实施例中,本发明的两亲实体可由两利或两种以上具有不同亲水性或疏水性程度的个别组分构成。在某些实施例中,两亲实体可包含至少一种亲水性组分和至少一种疏水性组分。在某些实施例中,“亲水性”和“疏水性”组分相对于彼此为亲水性或疏水性。
在一些实施例中,两种或两种以上具有不同亲水性或疏水性程度的组分可通过共价键而键结在一起以形成均聚物或共聚物。在一些实施例中,共聚物可为嵌段共聚物。在一些实施例中,共聚物可为接枝共聚物。
在一些实施例中,两亲实体可包含两亲嵌段共聚物或由两亲嵌段共聚物组成。在一些实施例中,两亲嵌段共聚物可为二嵌段共聚物。在某些实施例中,两亲二嵌段共聚物可包含在链端共价连接的第一聚合物嵌段和第二聚合物嵌段。在特定实施例中,第一聚合物嵌段可包含亲水性组分的重复单元,且第二聚合物嵌段可包含疏水性组分的重复单元。在特定实施例中,第一聚合物嵌段可包含疏水性组分的重复单元,且第二聚合物嵌段可包含亲水性组分的重复单元。在一些实施例中,两亲嵌段共聚物可为多嵌段共聚物。在某些实施例中,两亲嵌段共聚物可包含在链端共价连接的两种或两种以上聚合物的多个交替嵌段。在特定实施例中,两亲嵌段共聚物可包含在链端共价连接的多个交替的亲水性嵌段和疏水性嵌段。在特定实施例中,交替嵌段的每一嵌段可包含亲水性组分或疏 水性组分的重复单元。
在一些实施例中,两亲实体可包含两亲接枝共聚物或由两亲接枝共聚物组成。在一些实施例中,两亲接枝共聚物可包含共价连接于其它聚合物嵌段的侧链的聚合物嵌段,或由共价连接于其它聚合物嵌段的侧链的聚合物嵌段组成。在特定实施例中,每一聚合物嵌段可包含亲水性组分或疏水性组分的重复单元,或由亲水性组分或疏水性组分的重复单元组成。在某些实施例中,两亲接枝共聚物可包含第一聚合物嵌段和共价连接于第一聚合物嵌段的侧链的第二聚合物嵌段,或由第一聚合物嵌段和共价连接于第一聚合物嵌段的侧链的第二聚合物嵌段组成。在某些实施例中,第一聚合物嵌段可包含亲水性组分的重复单元或由亲水性组分的重复单元组成,且第二嵌段可包含疏水性组分的重复单元。在某些实施例中,第一聚合物嵌段可包含疏水性组分的重复单元或由疏水性组分的重复单元组成,且第二嵌段可包含亲水性组分的重复单元。
在一些实施例中,两亲嵌段或接枝共聚物可包括包含多糖的重复单元的亲水性聚合物嵌段和包含聚酯或多糖的重复单元的疏水性聚合物嵌段。替代地或另外,两亲嵌段或接枝共聚物可包括包含多糖的重复单元的疏水性聚合物嵌段和包含聚酯或多糖的重复单元的亲水性聚合物嵌段。所述亲水性聚合物嵌段可含有任何类型的亲水性聚合物的重复单元,诸如多糖(例如支链淀粉(pullulan))或聚氧化烯烃(例如聚氧化乙烯)。疏水性聚合物嵌段可含有任何类型的疏水性聚合物的重复单元,诸如聚己内酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚对二氧杂环己酮、这些聚合物的共聚物或聚酰胺(例如聚己内酰胺)。
在一些实施例中,两亲实体的亲水性部分可为非离子型。在一些实施例中,两亲实体的亲水性组分包含一个或一个以上离子基团。一般米说,所述离子基团为亲水性的且可对两亲实体赋予亲水性质。
在一些实施例中,离子基团可为阳离子。在一些实施例中,阳离子基团可为铵离子(NH4 +)、硝鎓离子(NO2 +)、亚硝鎓离子(NO+)、水合氢离子(H3O+)、亚汞离子(Hg2 2+)、磷鎓离子(PH4 +)、氧钒根离子(VO2+)或其盐。
在一些实施例中,离子基团可为阴离子。在一些实施例中,阴离子基团可为脂肪酸根、砷离子(As3-)、叠氮根(N3 -)、溴离子(Br-)、氯离子(Cl-)、氟离子(F-)、氢阴离子(H-)、碘离子(I-)、氮离子(N3-)、氧离子(O2-)、磷离子(P3-)、硒离子(Se2-)、硫离子(S2-)、过氧离子(O2 2-)、砷酸根(AsO4 3-)、亚砷酸根(AsO3 3-)、硼酸根(BO3 3-)、高溴酸根(BrO4 -)、溴酸根(BrO3 -)、亚溴酸根(BrO2 -)、次溴酸根(BrO-)、碳酸根(CO3 2-)、碳酸氢根(HCO3 -)、氯酸根(ClO3 -)、高氯酸根(ClO4 -)、亚氯酸根(ClO2 -)、次氯酸根(ClO-)、铬酸根(CrO4 2-)、重铬酸根(Cr2O7 2-)、高氟酸根(BrO4 -)、氟酸根(BrO3 -)、 亚氟酸根(BrO2 -)、次氟酸根(BrO-)、高碘酸根(IO4 -)、碘酸根(IO3 -)、亚碘酸根(IO2 -)、次碘酸根(IO-)、硝酸根(NO3 -)、亚硝酸根(NO2 -)、磷酸根(PO4 3-)、磷酸氢根(HPO4 2-)、磷酸二氢根(H2PO4 -)、亚磷酸根(PO3 3-)、硅酸根(SiO3 2-)、硫酸根(SO4 2-)、硫代硫酸根(S2O3 2-)、硫酸氢根(HSO4 -)、亚硫酸根(SO3 2-)、亚硫酸氢根(HSO3 -)、磺酸根(-S(=O)2-O-)、乙酸根(C2H3O2 -)、甲酸根(HCO2 -)、草酸根(C2O4 2-)、草酸氢根(HC2O4 -)、柠檬酸根(C6H5O7 3-)、琥珀酸根(C4H4O4 2-)、富马酸根(C4H2O4 2-)、苹果酸根(C4H5O5 2-)、硫氢根(HS-)、碲离子(Te2-)、氨基负离子(NH2 -)、氰酸根(OCN-)、硫氰酸根(SCN-)、氰根(CN-)、氢氧根(OH-)、高锰酸根(MnO4 -)或其盐。
在一些实施例中,两亲实体的亲水性组分可包含核酸或由核酸组成。举例来说,核酸聚合物可包括DNA、RNA或其组合。在一些实施例中,核酸聚合物可为寡核苷酸和/或多核苷酸。在一些实施例中,核酸聚合物可为寡核苷酸和/或经修饰的寡核苷酸;反义寡核苷酸和/或经修饰的反义寡核苷酸;cDNA;基因组DNA;病毒DNA和/或RNA;DNA和/或RNA嵌合体;质粒;粘粒;基因片段;人工和/或天然染色体(例如酵母人工染色体)和/或其一部分;RNA(例如mRNA、tRNA、rRNA和/或核酶);肽核酸(PNA);包含核酸的合成类似物的多核苷酸,其可经修饰或未经修饰;DNA的各种结构形式,包括单链DNA、双链DNA、超螺旋DNA和/或三螺旋DNA;Z-DNA;和/或其组合。
在一些实施例中,两亲实体的亲水性组分可包含碳水化合物或由碳水化合物组成。在一些实施例中,碳水化合物可为所属领域中已知的由通过糖苷键连接的单糖(或其衍生物)组成的多糖。这种糖可包括(但不限于)葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、甘露糖、木糖、***糖、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡萄糖胺、半乳糖胺和神经氨酸。在一些实施例中,聚合物可为亲水性碳水化合物,包括胺化、羧化和硫酸化多糖。在一些实施例中,亲水性碳水化合物可为以下一种或一种以上:支链淀粉、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基纤维素、甲基纤维素、葡聚糖、环葡聚糖、糖原、淀粉、羟乙基淀粉、角叉菜胶、糖基(glycon)、直链淀粉、壳聚糖、N,O-羧甲基壳聚糖、海藻胶和海藻酸、淀粉、甲壳素、肝素、魔芋(konjac)、葡甘聚糖、石脐素、肝素、透明质酸、可得然胶(curdlan)和黄原胶(xanthan)。在一些实施例中,亲水性多糖可通过引入许多侧链疏水基来加以修饰以变成疏水性。在一些实施例中,疏水性碳水化合物可包括乙酸纤维素、支链淀粉乙酸酯、魔芋乙酸酯、直链淀粉乙酸酯和葡聚糖乙酸酯。
在一些实施例中,两亲实体的亲水性组分可包含树胶或由树胶组成,所述树胶包括(但不限于)黄原胶、海藻酸、刺梧桐胶、海藻酸钠和/或刺槐豆胶。
在一些实施例中,两亲实体的一种组分可包含蛋白质或由蛋白质组成。在一些实施例中,蛋白质是两亲实体的亲水性组分。在其它实施例中,蛋白质是两亲实体的疏水性组分。根据本发明可使用的示范性蛋白质包括(但不限于)白蛋白、胶原蛋白或聚(氨基酸)(例如聚赖氨酸)。
在一些实施例中,两亲实体的疏水性组分可包含一种或一种以上脂肪酸基团或其盐,或由一种或一种以上脂肪酸基团或其盐组成。一般来说,所述基团通常具有疏水性且可对两亲实体赋予疏水性质。在一些实施例中,脂肪酸基团可包含可消化的、长链(例如C8-C50)、经取代或未经取代的烃。在一些实施例中,脂肪酸基团可为C10-C20脂肪酸或其盐。在一些实施例中,脂肪酸基团可为C15-C20脂肪酸或其盐。在一些实施例中,脂肪酸基团可为C15-C25脂肪酸或其盐。在一些实施例中,脂肪酸基团可为不饱和的。在一些实施例中,脂肪酸基团可为单不饱和的。在一些实施例中,脂肪酸基团可为多不饱和的。在一些实施例中,不饱和脂肪酸基团的双键可呈顺式构象。在一些实施例中,不饱和脂肪酸的双键可呈反式构象。
在一些实施例中,脂肪酸基团可为丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或木蜡酸中的一种或一种以上。在一些实施例中,脂肪酸基团可为棕榈油酸、油酸、异油酸、亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、花生四烯酸、鳕油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或芥酸中的一种或一种以上。
在一些实施例中,两亲实体的疏水性组分可包含一种或一种以上生物相容性和/或可生物降解的合成聚合物,或由一种或一种以上生物相容性和/或可生物降解的合成聚合物组成,所述合成聚合物包括(例如)聚乙烯、聚碳酸酯(例如聚(1,3-二氧杂环己烷-2-酮))、聚酸酐(例如聚(癸二酸酐))、聚羟基酸(例如聚(β-羟基烷酸酯))、聚富马酸内酯、聚己内酯、聚酰胺(例如聚己内酰胺)、聚缩醛、聚醚、聚酯(例如聚丙交酯和聚乙交酯)、可生物降解的聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇和可生物降解的聚氨基甲酸酯。举例来说,两亲实体可包含以下一种或一种以上可生物降解聚合物:聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(己内酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)和聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。
在一些实施例中,两亲实体的疏水性组分可包含一种或一种以上丙烯酸系聚合物或由一种或一种以上丙烯酸系聚合物组成。在某些实施例中,丙烯酸系聚合物包括(例如)丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙 烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物和包含一种或一种以上上述聚合物的组合。所述丙烯酸系聚合物可包含具有低含量的季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的全聚合共聚物。
在一些实施例中,两亲实体的疏水性组分可包含聚酯或由聚酯组成。示范性所述聚酯包括(例如)聚亚烷基二醇、聚(乙交酯-共-丙交酯)、聚乙二醇化聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(乳酸)、聚乙二醇化聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚乙二醇化聚(乙醇酸)、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物和其衍生物。在一些实施例中,聚酯包括(例如)聚酸酐、聚(原酸酯)、聚乙二醇化聚(原酸酯)、聚(己内酯)、聚乙二醇化聚(己内酯)、聚赖氨酸、聚乙二醇化聚赖氨酸、聚(亚乙基亚胺)、聚乙二醇化聚(亚乙基亚胺)和其衍生物。在一些实施例中,聚酯可包括(例如)聚己内酯、聚(L-丙交酯-共-L-赖氨酸)、聚(丝氨酸酯)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)、聚[α-(4-氨基丁基)-L-乙醇酸]和其衍生物。
在一些实施例中,两亲实体可具有生物活性。
所属领域的技术人员应认识到这是两亲实体的示范性列举而不是全面列举。用来制备AE纳米粒子的组合物中(例如预混物中)两亲实体的百分比可在40%到99%、50%到99%、60%到99%、70%到99%、80%到99%、80%到90%或90%到99%的范围内。在一些实施例中,用来制备AE纳米粒子的组合物中(例如预混物中)两亲实体的百分比为约75%、约76%、约77%、约78%、约79%、约80%、约81%、约82%、约83%、约84%、约85%、约86%、约87%、约88%、约89%、约90%、约91%、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%或约99%。
分散介质
一般来说,预期预混物含有至少一种分散介质。在一些实施例中,预混物可含有亲水性分散介质。在一些实施例中,预混物可含有疏水性分散介质。在一些实施例中,预混物可含有两种或两种以上(例如具有不同特性的)分散介质的组合。在一些实施例中,预混物可含有至少两种不混溶的分散介质。
应了解,适当分散介质的选择应至少部分取决于所采用的两亲实体的性质和目的是预计纳米粒子的预计外部特性还是内部特性。举例来说,在一些实施例中,纳米粒子将具有亲水性外部特性和疏水性内部特性;在一些实施例中,纳米粒子将具有疏水性外部特性和亲水性特性;在一些实施例中,纳米粒子将具有亲水性外部特性和亲水性内部特性;且在一些实施例中,纳米粒子将具有疏水性外部特性和疏水性内部特性。所属领域的一般技术人员应了解相同的纳米粒子组分有时可组装成具有不同内部和外部特性的不同纳米粒子结构。仅举一例,由个别两亲化合物的单层形成的纳米粒子将具有不同的 外部和内部特性,而由相同化合物的双层形成的纳米粒子将具有相同的外部和内部特性。
在本发明的一些实施例中,利用亲水性分散介质。在一些实施例中,所述亲水性分散介质是水性的。所述水性分散介质包括(但不限于)水、短链醇(例如乙醇)、油、5%葡萄糖、林格氏溶液(例如乳酸林格氏注射液、乳酸林格氏液加5%葡萄糖注射液、酰化林格氏注射液)、诺莫索-M(Normosol-M)、艾索里特E(Isolyte E)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、氯仿、四甲基甲酰胺、四氯化碳、N-甲基吡咯烷酮或二氯乙烷等和其组合。
在本发明的一些实施例中,利用疏水性分散介质。在一些实施例中,所述疏水性分散介质是油。一般来说,所属领域中已知的任何油都适合用于制备本发明AE纳米粒子。在一些实施例中,油可包含一种或一种以上脂肪酸基团或其盐。在一些实施例中,脂肪酸基团可包含可消化的、长链(例如C8-C50)、经取代或未经取代的烃。在一些实施例中,脂肪酸基团可为C10-C20脂肪酸或其盐。在一些实施例中,脂肪酸基团可为C15-C20脂肪酸或其盐。在一些实施例中,脂肪酸基团可为C15-C25脂肪酸或其盐。在一些实施例中,脂肪酸基团可为不饱和的。在一些实施例中,脂肪酸基团可为单不饱和的。在一些实施例中,脂肪酸基团可为多不饱和的。在一些实施例中,不饱和脂肪酸基团的双键可呈顺式构象。在一些实施例中,不饱和脂肪酸的双键可呈反式构象。
在一些实施例中,脂肪酸基团可为丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或木蜡酸中的一种或一种以上。在一些实施例中,脂肪酸基团可为棕榈油酸、油酸、异油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚油酸、花生四烯酸、鳕油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或芥酸中的一种或一种以上。
在一些实施例中,油为液态甘油三酯。在某些实施例中,油为中链(例如6-12个碳)甘油三酯(例如拉布拉法WL 1349(Labrafac WL 1349)、椰子油、棕榈仁油、樟树核果油等)。在某些实施例中,油为短链(例如2-5个碳)甘油三酯。在某些实施例中,油为长链(例如超过12个碳)甘油三酯(例如大豆油、向日葵油等)。
供本发明使用的合适油包括(但不限于)杏仁油(almond oil)、杏核仁油(apricotkernel oil)、鳄梨油、巴巴苏油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芥花籽油、葛缕子油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可油、椰子油、鳕肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛果油、海索油、荷荷巴油、夏威夷核油(kukui nut oil)、杂薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油(litsea cubeba oil)、澳洲坚果油(macademia nut oil)、锦 葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油(nutmeg oil)、橄榄油、甜橙油、深海鱼油(orange roughy oil)、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、山茶花油(sasquana oil)、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、茶花油(tsubakioil)、香根草油、胡桃油和小麦胚芽油和其组合。供本发明使用的合适油包括(但不限于)硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环聚二甲基硅氧烷(cyclomethicone)、癸二酸二乙酯、二甲硅油360(dimethicone 360)、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油和其组合。
所属领域的一般技术人员应了解术语“分散介质”不打算暗示存在特定量的所述物质。举例来说,尤其在利用两种或两种以上分散介质(例如具有不同疏水/亲水特性)的***中,可按需要调整不同分散介质的相对量。举例来说,用来制备AE纳米粒子的组合物中(例如预混物中)分散介质的百分比可在0%到99%、10%到99%、25%到99%、50%到99%或75%到99%的范围内。在一些实施例中,用来制备AE纳米粒子的组合物中(例如预混物中)分散介质的百分比可在0%到75%、0%到50%、0%到25%、0%到10%的范围内。
在一些实施例中,用来制备AE纳米粒子的组合物中(例如预混物中)油的百分比在0%到30%的范围内。在一些实施例中,用来制备AE纳米粒子的组合物中(例如预混物中)油的百分比为约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%或约30%。在一些实施例中,油的百分比为约8%。在一些实施例中,油的百分比为约5%。
在一些实施例中,预混物包含比率在0.5∶1到10∶1范围内的油和表面活性剂。在一些实施例中,油与表面活性剂的比率为约0.5∶1、约1∶1、约2∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1或约10∶1。在一些实施例中,表面活性剂与油的比率为约0.5∶1、约1∶1、约2∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1或约10∶1。在一些实施例中,预混物包含比率在0.5∶1到2∶1范围内的油和表面活性剂。在一些实施例中,油与表面活性剂的比率为约0.5∶1、约1∶1或约2∶1。在一些实施例中,表面活性剂与油的比率为约0.5∶1、约1∶1或约2∶1。在某些实施例中,油与表面活性剂的比率为约1∶1。
所属领域的技术人员应认识到,上述列出可能根据本发明使用的分散介质的某些示 范性列举而非全面列举。任何适当的分散介质都可用于产生AE纳米粒子。
表面活性剂
在一些实施例中,预混物可任选地包含一种或一种以上具有表面活性剂活性的物质。在一些实施例中,具有表面活性剂活性的物质可促进产生稳定性增加、均一性提高或粘度增加的AE纳米粒子。表面活性剂尤其可适用于利用两种或两种以上分散介质的实施例。用来制备AE纳米粒子的组合物中(例如预混物中)具有表面活性剂活性的物质的百分比可在0%到99%、10%到99%、25%到99%、50%到99%或75%到99%的范围内。在一些实施例中,用来制备AE纳米粒子的组合物中(例如预混物中)具有表面活性剂活性的物质的百分比可在0%到75%、0%到50%、0%到25%或0%到10%的范围内。
在一些实施例中,用来制备AE纳米粒子的组合物中(例如预混物中)具有表面活性剂活性的物质的百分比在0%到30%的范围内。在一些实施例中,用来制备AE纳米粒子的组合物中(例如预混物中)具有表面活性剂活性的物质的百分比为约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%或约30%。在一些实施例中,具有表面活性剂活性的物质的百分比为约8%。在一些实施例中,具有表面活性剂活性的物质的百分比为约5%。
所属领域中已知的任何具有表面活性剂活性的物质都适合用于制备本发明AE纳米粒子。所述表面活性剂包括(但不限于)磷酸甘油酯;磷脂酰胆碱;二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC);二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE);二油酰氧基内基三乙铵(DOTMA);二油酰磷脂酰胆碱;胆固醇;胆固醇酯;二酰基甘油;二酰基甘油琥珀酸酯;二磷脂酰甘油(DPPG);十六烷醇;诸如聚乙二醇(PEG)等脂肪醇;聚氧乙烯-9-月桂基醚;诸如棕榈酸或油酸等表面活性脂肪酸;脂肪酸;脂肪酸甘油单酯;脂肪酸甘油二酯;脂肪酸酰胺;脱水山梨糖醇三油酸酯(斯潘(Span)85)甘胆酸盐;脱水山梨糖醇单月桂酸酯(斯潘20);聚山梨酸酯20(吐温(Tween)-20);聚山梨酸酯60(吐温-60);聚山梨酸酯65(吐温-65);聚山梨酸酯80(吐温-80);聚山梨酸酯85(吐温-85);聚氧乙烯单硬脂酸酯;表面活性素(surfactin);泊洛沙姆(poloxomer);诸如脱水山梨糖醇三油酸酯等脱水山梨糖醇脂肪酸酯;卵磷脂;溶血卵磷脂;磷脂酰丝氨酸;磷脂酰肌醇;鞘磷脂;磷脂酰乙醇胺(脑磷脂);心磷脂;磷脂酸;脑苷脂;磷酸二鲸蜡酯;二棕榈酰磷脂酰甘油;硬脂胺;十二烷胺;十六烷胺;乙酰基棕榈酸酯;甘油蓖麻醇酸酯;硬脂酸十六 烷酯;肉豆蔻酸异丙酯;泰洛沙伯(tyloxapol);聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺;聚(乙二醇)400-单硬脂酸酯;磷脂;具有高表面活性剂性质的合成和/或天然清洁剂;脱氧胆酸盐;环糊精;离液盐;离子配对剂和其组合。表面活性剂组分可为不同表面活性剂的混合物。这些表面活性剂可从天然来源提取或纯化或可在实验室合成制得。在一个优选实施例中,表面活性剂可从市面上购得。
所属领域的技术人员应认识到这是具有表面活性剂活性的物质的示范性列举而非全面列举。任何表面活性剂都可用于产生AE纳米粒子。
生物活性剂
本发明的AE纳米粒子组合物可用于传递一种或一种以上生物活性剂。因此,生物活性剂可结合本发明的AE纳米粒子传递。在一些实施例中,生物活性剂包括在预混物中。在一些实施例中,生物活性剂在AE纳米粒子形成后加入。
包括(例如)治疗、诊断、预防、营养、化妆用和/或皮肤科用药剂在内的任何生物活性剂都可根据本发明传递。所述生物活性剂可为小分子、有机金属化合物、核酸、蛋白质(包括多聚蛋白质、蛋白质复合物等)、肽、脂质、碳水化合物、草药、激素、金属、放射性元素和化合物、药物、疫苗、免疫药剂等和/或其组合。所述生物药剂可囊封于本发明AE纳米粒子的胶束膜中,吸附于本发明AE纳米粒子的表面上和/或存在于本发明AE纳米粒子的胶束膜中。
在一些实施例中,预混物中或纳米粒子中的生物活性剂的百分比在0.1%-25%的范围内。在一些实施例中,预混物中或纳米粒子中的生物活性剂的百分比在0.1%到20%、0.1%到15%、0.1%到10%、0.1%到5%或0.1%到1%的范围内。在一些实施例中,预混物中或纳米粒子中的生物活性剂的百分比在1%到20%、5%到20%、10%到20%、15%到20%或15%到25%的范围内。在一些实施例中,预混物中或纳米粒子中的生物活性剂的百分比小于0.1%。在一些实施例中,预混物中或纳米粒子中的生物活性剂的百分比大于25%。在一些实施例中,预混物中或纳米粒子中的生物活性剂的百分比为约0.1%、约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约18%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%或25%以上。
相关生物活性剂可根据任何可利用的方法或途径产生或获得。生物活性剂可含有或可经修饰以含有一种或一种以上旨在促进其结合本发明的纳米粒子使用或传递的部分。所述修饰应不干扰药剂的生物活性。在一些实施例中,修饰可任选地在活体内被除去。举例来说,生物活性剂可标记可检测的标记和/或可呈“前”形式提供,所述“前”形式 在传递后转化或修饰为活性形式。
在一些实施例中,生物活性剂是具有医药活性的小分子和/或有机化合物。在一些实施例中,所述生物活性剂是临床使用的药物。在一些实施例中,所述药物是抗生素、抗病毒剂、麻醉剂、抗凝剂、抗癌剂、酶抑制剂、类固醇药剂、消炎剂、抗赘生剂、抗原、疫苗、抗体、解除充血剂、抗高血压剂、镇静剂、节育剂、促孕剂、抗胆碱剂、止痛剂、抗抑郁药、抗精神病药、β-肾上腺素阻断剂、利尿剂、心血管活性剂、血管活性剂、非类固醇消炎剂等。
所传递的生物活性剂可为医药活性剂的混合物。举例来说,局部麻醉剂可与诸如类固醇等消炎剂组合传递。局部麻醉剂也可与诸如肾上腺素等血管活性剂一起投与。再举一例,抗生素可与通常由细菌产生使所述抗生素失活的酶的抑制剂(例如青霉素和克拉维酸(clavulanic acid))组合。
在一些实施例中,生物活性剂是诊断剂。在一些实施例中,诊断剂包括气体;用于正电子发射断层摄影术(positron emissions tomography,PET)、计算机辅助断层摄影术(computer assisted tomography,CAT)、单光子发射计算机断层摄影术、x射线、荧光检查和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的市面上可购得的造影剂;和对比剂。适合用作MRI 中的对比剂的材料的实例包括钆螯合物以及铁、镁、锰、铜和铬。适用于CAT和x射线成像的材料的实例包括以碘为主的材料。
在一些实施例中,生物活性剂是预防剂。在一些实施例中,预防剂包括疫苗。疫苗可包含经分离的蛋白质或肽、失活的生物体和病毒、死生物体和病毒、遗传改造的生物体或病毒,和细胞提取物。预防剂可与介白素、干扰素、细胞激素和诸如霍乱毒素、明矾、弗氏佐剂(Freund′s adjuvant)等佐剂组合。预防剂可包括:细菌生物体的抗原,所述细菌生物体诸如:肺炎链球菌(Streptococccus pnuemoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、化脓性链球菌(Streptococcus pyrogenes)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、炭疽芽胞杆菌(Bacillus anthracis)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、脑膜炎双球菌(Neisseria meningitidis)、***(Neisseria gonorrhoeae)、变异链球菌(Streptococcus mutans)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、嗜肺性军团杆菌(Legionella pneumophila)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、***(Treponema pallidum)、问号钩端螺旋体(Leptospirosis interrogans)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、空肠弯曲菌(Camphylobacter jejuni)等;病毒的抗原,所述病毒诸如天花、A型和B型流感、呼吸道融合病毒、副流感、麻疹、HIV、水痘-带状疱疹病毒、1型和2型单纯疱疹、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔二氏病毒(Epstein-Barr virus)、轮状病毒、鼻病毒、腺病毒、***状瘤病毒、脊髓灰质炎病毒、腮腺炎、狂犬病、风疹、柯萨奇病毒(coxsackievirus)、马脑炎、日本脑炎(Japanese encephalitis)、黄热病、裂谷热(Rift Valley fever)、A型、B型、C型、D型和E型肝炎病毒等;真菌、原生和寄生生物体的抗原,所述真菌、原生和寄生生物体诸如:新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、白色念珠菌(Candida albicans)、热带假丝酵母(Candidatropicalis)、星形诺卡氏菌(Nocardia asteroides)、立氏立克次体(Rickettsia ricketsii)、斑疹伤寒立克次氏体(Rickettsia typhi)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、鹦鹉热衣原体(Chlamydial psittaci)、沙眼衣原体(Chlamydial trachomatis)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、痢疾内变形虫(Entamoebahistolytica)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、***毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)等。这些抗原可呈完全杀死的生物体、肽、蛋白质、糖蛋白、碳水化合物或其组合的形式。
在一些实施例中,生物活性剂可为蛋白质。如本文中所使用,术语“蛋白质”和“肽”可互换使用。在某些实施例中,肽的尺寸在约5个到约40个、约10个到约35个、约15个到约30个或约20个到约25个氨基酸的范围内。可使用来自多组肽的肽,这些组中的肽包含随机序列和/或序列已进行一致改变而提供最大多样化的一组肽。
在一些实施例中,生物活性剂可为抗体。在一些实施例中,抗体可包括(但不限于)多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合(即“人类化”)抗体、单链(重组)抗体。在一些实施例中,抗体可具有减少的效应功能和/或双特异性分子。在一些实施例中,抗体可包括Fab片段和/或由Fab表达库产生的片段。
在一些实施例中,生物活性剂可为核酸。在一些实施例中,寡核苷酸包含DNA、RNA、嵌合混合物、衍生物、特征部分和/或其经修饰形式。本发明的寡核苷酸可为单链和/或双链。寡核苷酸可例如在碱基部分、糖部分和/或磷酸盐骨架处进行修饰,以改进分子的稳定性、杂交等。
在特定实施例中,核酸包含结合至翻译起始位点、转录起始位点和/或剪接连结处的 反义分子。反义寡核苷酸将结合至靶mRNA和/或阻止翻译。替代地或另外,反义寡核苷酸可结合至诸如调控元件等靶基因的DNA。
在一些实施例中,核酸包含设计用于催化裂解靶mRNA转录物的核酶,可用于阻止靶mRNA的翻译和/或靶的表达(例如参见PCT公开案WO 90/11364;和萨瓦尔(Sarver)等人,1990,科学(Science)247:1222;二者以引用的方式并入本文中)。
替代地或另外,通过靶向与靶基因的调控区(即,靶基因的启动子和/或增强子)互补的脱氧核糖核苷酸序列以形成阻止靶基因在体内的靶肌肉细胞中转录的三螺旋结构可减少内源性靶基因的表达(通常参见,海琳(Helene),1991,抗癌药物设计(AnticancerDrug Des.)6:569;海琳(Helene)等人,1992,纽约科学院纪事(Ann,N.Y.Acad.Sci.)660:27;和马厄(Maher),1992,生物测定(Bioassays)14:807;全部以引用的方式并入本文中)。
在一些实施例中,生物活性剂是营养保健剂。在一些实施例中,营养保健剂提供基本营养价值。在一些实施例中,营养保健剂提供健康或医学益处。在一些实施例中,营养保健剂是膳食补充剂。
在一些实施例中,营养保健剂是维生素。在一些实施例中,维生素是以下一种或一种以上:维生素A(类视色素)、维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆辛(pyroxidone))、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸)、维生素B12(氰钴胺素)、维生素C(抗坏血酸)、维生素D、维生素E或维生素K。
在一些实施例中,营养保健剂是矿物质。在一些实施例中,矿物质是以下一种或一种以上:铋、硼、钙、氯、铬、钴、铜、氟、碘、铁、镁、锰、钼、镍、磷、钾、铷、硒、硅、钠、锶、硫、碲、钛、钨、钒或锌。
在一些实施例中,营养保健剂是必需氨基酸。在一些实施例中,氨基酸是以下一种或一种以上:精氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸或缬氨酸。
在一些实施例中,营养保健剂可包括脂肪酸和/或ω-3脂肪酸(例如DHA或ARA)、水果和蔬菜提取物、叶黄素、磷脂酰丝氨酸、硫辛酸、褪黑素、葡萄糖胺、软骨素、真芦荟(aloe vera)、印度古蒿(guggul)、绿茶、番茄红素、有机食品(whole food)、食品添加剂、草药、植物营养素、抗氧化剂、水果的类黄酮成分、月见草油、亚麻籽油、鱼油和海洋动物油(例如鳕肝油)以及益生菌。在一些实施例中,营养保健剂可包括经遗传工程改造而具有所需的性质的生物工程食品(也称为“医药食品(pharmafood)”)。
示范性营养保健剂和膳食补充剂例如在罗伯茨(Roberts)等人(营养保健品:补充剂、草药、维生素和医疗食品的百科全书(Nutriceuticals:The Complete Encyclopedia ofSupplements,Herbs,Vitamins,and Healing Foods),美国营养协会(American NutriceuticalAssociation),2001;以引用的方式并入本文中)中有所揭示。营养保健剂和膳食补充剂在医生桌上参考手册-营养补充剂(Physicians′Desk Reference for NutritionalSupplements),第1版,2001和医生桌上参考手册-中药(Physicians′Desk Reference forHerbal Medicines),第1版,2001(以引用的方式并入本文中)中也有所揭示。
在一些实施例中,可将装载营养保健剂的AE纳米粒子并入食物中。举例来说,可将装载营养保健剂的AE纳米粒子溶解于诸如饮料等液体中。
在一些实施例中,生物活性剂是化妆用和/或皮肤科用药剂。在一些实施例中,化妆用和/或皮肤科用药剂可任选地包括诸如螯合剂、软化剂、着色材料(例如颜料和染料)和芳香剂等赋形剂。在一些实施例中,化妆用和/或皮肤科用药剂可为组合物,包括(但不限于)柔肤水、营养液、洁肤液、洁面霜、乳液、润肤乳、按摩膏、润肤霜、底妆液、唇膏、面膜或面胶、清洁剂调配物(例如香波、漂洗剂、沐浴露、护发素和肥皂)和皮肤科用组合物(例如洗剂、软膏、凝胶、乳膏、贴片和喷雾)。
在一些实施例中,所述化妆用和/或皮肤科用药剂可包括维生素和其衍生物(例如维生素E和其酯、维生素C和其酯、维生素B、维生素A醇或视黄醇和其酯)、维生素原(例如泛醇、烟酰胺或骨化醇)、抗氧化剂、酚系化合物(例如过氧化苯甲酰)、精油、保湿剂、防晒剂、增湿剂、蛋白质、神经酰胺和假神经酰胺。
在一些实施例中,生物活性剂可为一种或一种以上肉毒毒素肽或蛋白质复合物。在一些实施例中,肉毒毒素可为肉毒毒素血清型A、B、C1、C2、D、E、F或G中的一种或一种以上。在一些实施例中,肉毒毒素可为经分离和/或经纯化的肉毒毒素。在一些实施例中,肉毒毒素可为经部分分离和/或经部分纯化的肉毒毒素。在一些实施例中,肉毒毒素可为天然肉毒复合物。在一些实施例中,肉毒毒素可与非毒素蛋白质缔合。在一些实施例中,肉毒毒素可为重组制得的肉毒毒素。
所属领域的技术人员将认识到这是生物活性剂的示范性列举而非全面列举。任何生物活性剂都可囊封于AE纳米粒子中或结合至AE纳米粒子的表面。
在一些实施例中,包含生物活性剂的AE纳米粒子可任选地包括一种或一种以上释放延迟成分以便控制所述药剂的释放。所属领域中已知的任何释放延迟成分都适合用于制备本发明AE纳米粒子。在一些实施例中,释放延迟成分是亲水性和/或疏水性聚合物。释放延迟成分包括(例如)纤维素或其衍生物、丙烯酸系聚合物、酯聚合物、以乙烯基 吡咯烷酮为主的聚合物、树胶、其它天然聚合物和/或这些化合物的组合。
在一些实施例中,释放延迟成分是纤维素或其衍生物。在某些实施例中,纤维素或其衍生物包含羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基乙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或一种以上。在某些实施例中,纤维素或其衍生物是甲基纤维素或其衍生物。在某些实施例中,纤维素或其衍生物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。所属领域的技术人员应了解可利用其它纤维素类聚合物,包括其它烷基纤维素类聚合物。
在一些实施例中,释放延迟成分是丙烯酸系聚合物。在某些实施例中,丙烯酸系聚合物例如包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物和包含一种或一种以上上述聚合物的组合。丙烯酸系聚合物可包含具有低含量的季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的全聚合共聚物。
在一些实施例中,释放延迟成分是聚酯。在一些实施例中,聚酯包括聚亚烷基二醇、聚(乙交酯-共-丙交酯)、聚乙二醇化聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(乳酸)、聚乙二醇化聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚乙二醇化聚(乙醇酸)、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物和其衍生物。在一些实施例中,聚酯例如包括聚酸酐、聚(原酸酯)、聚乙二醇化聚(原酸酯)、聚(己内酯)、聚乙二醇化聚(己内酯)、聚赖氨酸、聚乙二醇化聚赖氨酸、聚(亚乙基亚胺)、聚乙二醇化聚(亚乙基亚胺)和其衍生物。在一些实施例中,聚酯例如包括聚己内酯、聚(L-内交酯-共-L-赖氨酸)、聚(丝氨酸酯)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)、聚[α-(4-氨基丁基)-L-乙醇酸]和其衍生物。
在一些实施例中,释放延迟成分是聚(乙烯基吡咯烷酮)的交联聚合物。在一些实施例中,聚合物是交联聚维酮。在一些实施例中,聚合物是未交联的聚(乙烯基吡咯烷酮)。在一些实施例中,聚合物是聚维酮。
在一些实施例中,释放延迟成分可为天然聚合物。在一些实施例中,天然聚合物是树胶,例如包括黄原胶、海藻酸、刺梧桐胶、海藻酸钠和/或刺槐豆胶。在一些实施例中,天然聚合物可为蛋白质(例如白蛋白)、脂质、核酸或碳水化合物。
制备AE纳米粒子的方法
一般来说,可由任何可利用的方法制备本发明的纳米粒子组合物(例如肉毒纳米粒子组合物)。在一些实施例中,由化学方法制备纳米粒子组合物。然而,化学方法常常 需要有毒(通常有机)溶剂;在一些实施例中,纳米粒子组合物根据本发明而不利用所述溶剂制备。
在本发明的某些实施例中,通过制备预混物和使预混物经受高剪切力来制备纳米粒子组合物。如本文中所使用,术语“剪切力”是指与垂直于材料面的力相对而言,平行于材料面的力。
所属领域中已知的任何方法都可用于产生高剪切力。根据本发明,使用机械能(即,高剪切力)可代替任何使用昂贵和/或有毒化学溶剂的需要或使这一需要最小化;可增加纳米粒子组装的速度;可增加特定的组分混合物中所产生纳米粒子的产率;和/或可大大降低制备纳米粒子组合物的总成本。此外,在那些在本发明纳米粒子组合物中并入诸如生物活性剂(例如肉毒毒素)等药剂的实施例中,与形成纳米粒子的传统方法相比,使用高剪切力可增加纳米粒子的装载能力。在传统方法中,将药剂装载到纳米粒子内或纳米粒子表面上通常依赖于所述药剂向纳米粒子内部和/或表面的扩散。根据本发明,使用高剪切力可允许制造更小粒子(例如,平均来说)和/或纳米粒子组合物中更窄的粒径分布。
在一些实施例中,高剪切力通过暴露于高压来实现,例如利用在约15,000psi的高压下的连续湍流。在一些实施例中,所述高压在约18,000psi到约26,000psi的范围内;在一些实施例中,其在约20,000psi到25,000psi的范围内。在一些实施例中,高剪切力的特征在于至少3,000psi、10,000psi、15,000psi、18,000psi、20,000psi、22,000psi或24,000psi的压力。在一些实施例中,高剪切力的特征在于16,000psi、17,000psi、18,000psi、19,000psi、20,000psi、21,000psi、22,000psi、23,000psi、24,000psi或25,000psi的压力。
在一些实施例中,使用空化产生高剪切力。在一些实施例中,使用高压均化产生高剪切力。
在一些实施例中,可通过穿过诸如微流体化仪 处理装置(微流控公司/MFIC公司)等仪器或其它类似装置来施加高剪切力。微流体化仪 处理装置通过使产物加速穿过微通道达到高速以使尺寸减小到纳米级范围来提供高压力和所得高剪切速率。流体分成两半并冲过微通道,其中在高速(在50-300m/s范围内)下,典型尺寸为约75微米。随着流体离开微通道,其形成射流,与来自相对微通道的射流碰撞。在通道中,流体经历比常规技术高几个数量级的高剪切(高达107l/s)。射流碰撞使得在亚微米水平上混合。因此,在微流体化仪 技术中,高剪切和冲击可实现粒径减小和多相混合。
在本发明的一些实施例中,通过暴露于高剪切力下少于约10分钟的时间使样品“微流体化”。在一些实施例中,时间少于约9、8、7、6、5、4、3、2或1分钟。在一些实施例中,时间在约1-2分钟或更短时间的范围内;在一些实施例中,时间为约30秒。
在本发明的一些实施例中,通过单次暴露于高剪切力下使样品“微流体化”;所述实施例在本文中被称为“单程”微流体化。
本发明涵盖使预混物经受高剪切力可产生纳米粒子组合物且具体来说可产生均一纳米粒子组合物的认识。
在本发明的一些实施例中,最终纳米粒子组合物中所存在的组分在预混物中全部存在且经受高剪切力以产生纳米粒子组合物。在本发明的一些实施例中,最终纳米粒子组合物中所存在的一种或一种以上组分在预混物中不存在或以小于最终纳米粒子组合物中的量存在于预混物中。也就是说,在本发明的一些实施例中,在使预混物经受高剪切力后,向纳米粒子组合物中加入一种或一种以上物质。
在本发明的某些实施例中,在施加高剪切力之前,将预混物制成溶液。具体来说,对于包括至少一种生物活性剂(例如肉毒毒素)的纳米粒子组合物,常常希望在施加高剪切力之前,将生物活性剂溶解于预混物中。因此,在许多实施例中,生物活性剂可溶于至少一种介质(或预混物中所用的介质的组合)。在本发明的一些实施例中,所述溶解需要加热;在其它实施例中,所述溶解不需要加热。
在本发明的一些实施例中,预混物组分在施加高剪切力之前可组装成粒子。至少一些所述粒子可为微米粒子或甚至纳米粒子。在一些实施例中,本发明的纳米粒子组合物由预混物制备,其中预混物选自包含悬浮液或微乳液的群组。然而,在一些实施例中,在施加高剪切力之前,预混物中并不形成粒子结构。
使用方法
在一些实施例中,本发明提供使用AE纳米粒子和/或纳米粒子组合物的方法,是通过将其(任选地结合生物活性剂或其它物质)传递给个体来实现。所述传递可经由任何途径。举例来说,传递可经口、非经肠、池内、***内、皮下、腹膜内、肌肉内、静脉内、经皮(局部)、皮内、经颊、经直肠和/或经眼。
在一些实施例中,本发明提供经皮向个体传递生物活性剂的方法,是通过向个体皮肤的表面而向个体投与一种或一种以上AE纳米粒子来实现,其中生物活性剂包含在AE纳米粒子内和/或结合于AE纳米粒子的表面。在一些实施例中,个体可为哺乳动物(例如人类)。
在一些实施例中,经皮传递生物活性剂的组合物可包含含有欲传递的药剂的AE纳 米粒子。在一些实施例中,生物活性剂可囊封在AE纳米粒子内。在一些实施例中,生物活性剂可结合于AE纳米粒子的表面。
传统上,经皮投与物质的尝试需要在施用物质之前改善皮肤渗透性的步骤。一些尝试包括使用化学渗透增强剂,其作用于皮肤表面以增加物质通过皮肤的渗透性。使用这些化学渗透增强剂常常很痛且可能损坏皮肤表面。其它尝试包括使用超声波或离子电渗或促进物质渗透皮肤的其它形式的能量,以及穿过诸如角质层等皮肤表面层产生微通道的微穿刺或高能技术。本发明的AE纳米粒子可实现生物活性剂的经皮传递而无需使用研磨剂或其它皮肤破坏剂(化学、机械、电、磁等)。
在一些实施例中,经皮传递包含AE纳米粒子的组合物以用于经皮传递生物活性剂的组合物可呈化妆用调配物形式,所述调配物包括(但不限于)柔肤水、营养液型乳液、洁肤液、洁面霜、乳液、润肤乳、按摩膏、润肤霜、底妆液、唇膏、面膜或面胶、清洁剂调配物(例如香波、漂洗剂、沐浴露、护发素或肥皂)或皮肤科用组合物(例如洗剂、软膏、凝胶、乳膏、贴片或喷雾)。
在一些实施例中,经皮传递生物活性剂的组合物可呈经皮贴片形式。所属领域中熟知粘性贴片的使用(例如参见美国专利296,006(设计)、6,010,715、5,591,767、5,008,110、5,683,712、5,948,433和5,965,154)。在一些实施例中,经皮贴片可包含可贴于个人皮肤的粘性层。在一些实施例中,经皮贴片可包含容纳生物活性剂或组合物的储槽或储库。在一些实施例中,经皮贴片包含可阻止药剂或组合物从储槽泄漏的外表面。在一些实施例中,贴片的外表面可为非粘性的。
在一些实施例中,可将经皮传递生物活性剂的包含AE纳米粒子的组合物并入贴片中,以使AE纳米粒子长时间保持稳定。AE纳米粒子可并入聚合物基质中,所述聚合物基质使AE纳米粒子稳定且允许AE纳米粒子从基质和贴片中扩散。在一些实施例中,AE纳米粒子可并入贴片的粘性层中。在一实施例中,粘性层可为热活化的。在某些实施例中,约37℃的温度可引起粘着剂缓慢液化以使AE纳米粒子扩散穿过皮肤。在某些实施例中,粘着剂在低于37℃下储存时可保留胶粘性。在一些实施例中,粘着剂随着其在约37℃的温度下液化而失去胶粘性。在一些实施例中,一旦贴片不再粘附于皮肤,那么AE纳米粒子的投与就完成了。
在一些实施例中,经皮传递生物活性剂的包含AE纳米粒子的组合物可用于允许将组合物施用于皮肤的靶位点而不将组合物施用于皮肤的非靶位点区域的施用装置中。在一些实施例中,可采用不先将组合物施用于手指(此举可能对手指产生不希望的麻痹)就可施用组合物的装置。合适的装置包括刮勺、药签、无针注射器和粘性贴片。使用刮 勺或药签等可能需要装置***含有组合物的容器中。使用注射器或粘性贴片可通过用组合物填充注射器或贴片来实现。组合物可由刮勺或药签局部涂开,或者可从注射器喷涂于个人皮肤上。
在一些实施例中,生物活性剂可为一种或一种以上肉毒毒素肽或蛋白质复合物。在一些实施例中,肉毒毒素可为肉毒毒素血清型A、B、C1、C2、D、E、F或G中的一种或一种以上。在一些实施例中,肉毒毒素可为经分离和/或经纯化的肉毒毒素。在一些实施例中,肉毒毒素可为经部分分离和/或经部分纯化的肉毒毒素。在一些实施例中,肉毒毒素可为天然肉毒复合物。在一些实施例中,肉毒毒素可与非毒素蛋白质缔合。在一些实施例中,肉毒毒素可为重组制得的肉毒毒素。
在一些实施例中,用于经皮传递的组合物内的肉毒毒素可以一定的量存在以致约10-3U/kg与10U/kg之间的量穿过患者皮肤。在一些实施例中,肉毒毒素可以一定的量存在以致约10-2U/kg与约1U/kg之间的量穿过患者皮肤。在一些实施例中,肉毒毒素可以一定的量存在以致约10-1U/kg与约1U/kg之间的量穿过患者皮肤。在一些实施例中,肉毒毒素可以一定的量存在以致约0.1U与约5U之间的量穿过患者皮肤。如本文中所使用,“单位”(“U”)与肉毒毒索制造商所定义的单位生物学等效或生物活性等效。
在一个实施例中,肉毒毒素的剂量可在低至约1U至高达约20,000U的范围内。特定剂量可视所治疗的病状和所利用的治疗方案而变化。举例来说,活动过度的皮下肌肉的治疗可能需要高经皮剂量(例如,200U到20,000U)的肉毒毒素。比较来说,神经源性炎症或活动过度汗腺的治疗可能需要相对较小的经皮剂量(例如约1U到约1,000U)的肉毒毒素。在一些实施例中,组合物可包含足以实现持续1个月与5年之间的治疗效应的量的肉毒毒素。在一些实施例中,包含肉毒毒素的组合物可经调配以避免潜在的并发症,包括(但不限于)全身性毒性或肉毒中毒。
在一些实施例中,本发明提供治疗面部皱纹的方法。在一些实施例中,经皮传递生物活性剂的包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物可用于治疗面部皱纹。在一些实施例中,经皮传递肉毒毒素的包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物可用于治疗面部皱纹。在一些实施例中,面部皱纹可包括眉间皱纹、面部细纹(例如过度活动性面部细纹)、前额皱眉纹、面中部皱纹、嘴部皱纹、颈部细纹和颈部带(例如颈阔肌带)和下巴皱折。
在一些实施例中,本发明提供治疗个体的神经肌肉病症和病状的方法。在一些实施例中,经皮传递生物活性剂的包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物可用于治疗涉及肌痉挛和/或挛缩的神经肌肉病症和病状。在一些实施例中,经皮传递肉毒毒素的包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物可用于治疗神经肌肉病症和病状。在一些实施例中,涉及肌痉 挛和/或挛缩的神经肌肉病症和病状包括(但不限于)各种形式的麻痹、面瘫、肌张力障碍、半面痉挛、震颤、痉挛状态(例如由多发性硬化引起)、眼球后肌肉和各种其它眼科病状(卡鲁法(Carruthers)等人,1996,美国皮肤病学会杂志(J.Am.Acad.Dermatol),34:788;以引用的方式并入本文中)。在一些实施例中,本发明不提供治疗个体的涉及肌痉挛和/或挛缩的神经肌肉病症和病状的方法。
在一些实施例中,本发明提供治疗个体的多汗(即,个人过度且不可预测地出汗的医学病状)的方法。在一些实施例中,经皮传递生物活性剂的包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物可用于治疗多汗。在一些实施例中,经皮传递肉毒毒素的包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物可用于治疗多汗。在一些实施例中,本发明不提供治疗个体的多汗的方法。
在一些实施例中,本发明提供治疗个体的头痛的方法。在一些实施例中,经皮传递生物活性剂的包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物可用于治疗头痛。在一些实施例中,经皮传递肉毒毒素的包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物可用于治疗头痛。在一些实施例中,本发明不提供治疗个体的头痛的方法。
在一些实施例中,本发明提供治疗个体的***增生的方法。在一些实施例中,经皮传递生物活性剂的包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物可用于治疗***增生。在一些实施例中,经皮传递肉毒毒素的包含AE纳米粒子的纳米粒子组合物可用于治疗***增生。在一些实施例中,本发明不提供治疗个体的***增生的方法。
在一些实施例中,本发明提供一种对个体的病症(例如癌症)进行成像的方法,其包括以下步骤:用报道基团和结合与病症相关的靶的靶向剂标记一个或一个以上AE纳米粒子;在足以结合靶的条件和量下,向个体投与所标记的粒子;和对报道基团进行成像,从而对病症进行成像。
在一些实施例中,本发明的AE纳米粒子用于向个体传递药物。在一些实施例中,纳米粒子组合物可包含含有药物的AE纳米粒子,所述药物包括(但不限于)抗生素、抗病毒剂、麻醉剂、抗凝剂、抗癌剂、酶抑制剂、类固醇药剂、消炎剂、抗赘生剂、抗原、疫苗、抗体、解除充血剂、抗高血压剂、镇静剂、节育剂、促孕剂、抗胆碱剂、止痛剂、抗抑郁药、抗精神病药、β-肾上腺素阻断剂、利尿剂、心血管活性剂、血管活性剂、激素(例如胰岛素、***)和非类固醇消炎剂。
医药组合物
本发明提供AE纳米粒子。在一些实施例中,本发明提供包含如本文中所述的AE纳米粒子的医药组合物。本发明提供包含含有治疗有效量生物活性剂的AE纳米粒子的 医药组合物。所述医药组合物可任选地包含一种或一种以上其它治疗活性物质。根据一个实施例,是一种向有需要的患者投与包含含有治疗有效量治疗剂的AE纳米粒子的医药组合物的方法。在一些实施例中,向人类投与组合物。
虽然本文中提供的医药组合物的描述主要针对适合于按处方向人类投与的医药组合物,所属领域的技术人员应了解,所述组合物一般适合于向各种动物投与。众所周知为使组合物变得适合于向各种动物投与,可对适合于向人类投与的医药组合物进行修改,且拥有一般技术的兽医药理学家仅仅用一般实验(如果存在)就可以设计和/或执行这一修改。预期投与本发明的医药组合物的个体包括(但不限于)人类和/或其它灵长类动物;哺乳动物,包括商业上相关的哺乳动物,诸如牛、猪、马、绵羊、猫和/或狗;和/或禽类,包括商业上相关的禽类,诸如鸡、鸭、鹅和/或火鸡。
本文中所述的医药组合物的调配物可通过药理学领域已知的或将来开发的任何方法制备。一般来说,所述制备方法包括以下步骤:使活性成分与载剂和/或一种或一种以上其它辅助成分缔合,然后必要时和/或需要时,使产物成形和/或包装成期望的单剂量单位或多剂量单位。
本发明的医药组合物可按散装形式、单一单位剂量形式和/或多个单一单位剂量形式制备、包装和/或销售。如本文中所使用,“单位剂量”是包含预定量活性成分的医药组合物的个别量。活性成分的量一般等于将向个体投与的活性成分的剂量和/或所述剂量的方便的一部分,诸如所述剂量的二分之一或三分之一。
本发明医药组合物中活性成分、医药学上可接受的载剂和/或任何其它成分的相对量将视所治疗的个体的身份、体型和/或状况而变化且更视投与组合物的途径而变化。举例来说,组合物可包含介于0.1%与100%(w/w)之间的活性成分。
还应了解,本发明的某些化合物可以用于治疗的游离形式存在,或适当时,以其医药学上可接受的衍生物存在。根据本发明,医药学上可接受的衍生物包括(但不限于)医药学上可接受的盐、酯、酯的盐或任何其它加合物或衍生物(例如前药),这些加合物或衍生物在向有需要的患者投与后能够直接或间接提供如本文中所述的化合物或其代谢物或残余物。
如本文中所使用,术语“医药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内,适合用于与人类和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等,且与合理的益处/风险比相称的盐。医药学上可接受的盐在所属领域中众所熟知。例如S·M·伯格(S.M.Berge)等人详细描述了医药学上可接受的盐(1977,医药科学杂志(J.Pharm.Sci.),66:1;以引用的方式并入本文中)。盐可在本发明化合物的最终分离和纯化期间当场制备,或 者通过使游离碱官能团与适合的有机或无机酸反应而单独制备。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸或有机酸形成的盐或者通过使用所属领域中所用的诸如离子交换等其它方法所形成的盐,所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸;所述有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳二酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它医药学上可接受的盐在适当时包括无毒铵、季铵和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根等抗衡离子所形成的胺阳离子。
另外,如本文中所使用,术语“医药学上可接受的酯”是指活体内水解的酯,且包括那些在人体内容易分解留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括(例如)衍生自医药学上可接受的脂肪族羧酸、尤其链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸的酯基,其中有利地,各烷基或烯基部分具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。在某些实施例中,酯由诸如酯酶等酶裂解。
此外,如本文中所使用,术语“医药学上可接受的前药”是指在合理的医学判断范围内,适合用于与人类和低等动物的组织接触而有过度毒性、刺激、过敏反应等,与合理的益处/风险比相称,且有效用于其预计用途,以及有可能为本发明化合物的两性离子形式的本发明化合物的前药。术语“前药”是指活体内快速转化(例如通过血液内水解作用)得到上式母体化合物的化合物。T·樋口(T.Higuchi)和V·斯特拉(V.Stella),作为新颖传递***的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems),A.C.S.专题讨论丛书(A.C.S.Symposium Series)的第14卷,和E·B·罗彻(E.B.Roche)编,药物设计中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in Drug Design),美国医药学会和培格曼出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press),1987(全部以引用的方式并入本文中)中提供全面论述。
如上所述,在适合于特定剂型的期望时,本发明的医药调配物另外可包含医药学上 可接受的赋形剂,如本文中所使用,其包括任何及所有溶剂、分散介质、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷明顿药学理论和实践(Remington′s The Science and Practice ofPharmacy),第21版,A·R·吉那罗(A.R.Gennaro)(马里兰州巴尔的摩的利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams & Wilkins,Baltimore,MD),2006)揭示了调配医药组合物所用的各种载剂和用于其制备的已知技术。除非任何常规载剂介质与一种物质或其衍生物不相容,诸如因产生任何不期望的生物效应或者以有害方式与医药组合物的任何其它组分相互作用,否则其使用涵盖在本发明的范围内。
在一些实施例中,医药学上可接受的赋形剂至少95%、96%、97%、98%、99%或100%纯。在一些实施例中,赋形剂经批准用于人类和兽医学用途。在一些实施例中,赋形剂经美国食品和药品管理局批准。在一些实施例中,赋形剂是医药级。在一些实施例中,赋形剂符合美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典和/或国际药典的标准。
医药组合物制造中所使用的医药学上可接受的赋形剂包括(但不限于)惰性稀释剂、分散剂和/或成粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。所述赋形剂可任选地包括在本发明调配物中。根据配方设计师的判断,组合物中也可存在诸如可可油和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等赋形剂。
示范性稀释剂包括(但不限于)碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉等和其组合。
示范性成粒剂和/或分散剂包括(但不限于)马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、乙醇酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑桔渣(citrus pulp)、琼脂、膨润土、纤维素和树木产物、天然海绵体、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基吡咯烷酮)(交联聚维酮)、羧甲基淀粉钠(乙醇酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶凝化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(维格姆(Veegum))、月桂基硫酸钠、季铵化合物等和其组合。
示范性表面活性剂和/或乳化剂包括(但不限于)天然乳化剂(例如***胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄芪胶、鹿角菜、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶态粘土(例如膨润土[硅酸铝]和维格姆[硅酸镁铝])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、单硬脂酸三乙酸 甘油酯(triacetin monostearate)、二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer)(例如聚羧乙烯(carboxy polymethylene)、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯[吐温20]、聚氧乙烯脱水山梨糖醇[吐温60]、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯[吐温80]、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯[斯潘40]、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯[斯潘60]、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯[斯潘65]、单油酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯[斯潘80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[密尔吉45(Myrj 45)]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯(polyoxymethylene stearate)和索鲁托(Solutol))、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如克林莫佛(Cremophor))、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚[玻雷吉30(Brij 30)])、聚(乙烯基吡咯烷酮)、二甘醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、泊洛尼克F 68(PluronicF 68)、泊洛沙姆188(Poloxamer 188)、西曲溴铵(cetrimonium bromide)、西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)、氯化苯甲烃铵(benzalkonium chloride)、多库酯钠(docusatesodium)等和/或其组合。
示范性粘合剂包括(但不限于)淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊);明胶;糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇);天然和合成树胶(例如***胶、海藻酸钠、爱尔兰藓(Irish moss)提取物、攀瓦胶(panwar gum)、印度胶(ghatti gum)、伊沙普尔皮粘胶(mucilage of isapol husks)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酸镁铝(维格姆)和***半乳聚糖(larcharabogalactan));海藻酸盐、聚氧化乙烯;聚乙二醇;无机钙盐;硅酸;聚甲基丙烯酸酯;蜡;水;醇等;和其组合。
示范性防腐剂可包括抗氧化剂、螯合剂、抗菌防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其它防腐剂。示范性抗氧化剂包括(但不限于)α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。示范性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、一水合柠檬酸、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和依地酸三钠。示范性抗菌防腐剂包括(但不限于)氯化苯甲烃铵、苄索氯铵(benzethonium chloride)、苯甲醇、溴硝醇(bronopol)、 西曲溴铵(cetrimide)、西吡氯铵、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪唑烷脲(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。示范性抗真菌防腐剂包括(但不限于)对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。示范性醇防腐剂包括(但不限于)乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚系化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸盐和苯乙醇。示范性酸性防腐剂包括(但不限于)维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。其它防腐剂包括(但不限于)生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸得立肟(deteroxime mesylate)、西曲溴铵、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、盖旦特普朗斯(Glydant Plus)、芬诺尼普(Phenonip)、对羟基苯甲酸甲酯、葛莫尔115(Germall 115)、葛玛本II(GermabenII)、尼奥龙(Neolone)、卡松(Kathon)和优索尔(Euxyl)。在某些实施例中,防腐剂是抗氧化剂。在其它实施例中,防腐剂是螯合剂。
示范性缓冲剂包括(但不限于)柠檬酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、羟基磷酸钙、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、缓血酸胺、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原质水、等渗生理盐水、林格氏溶液、乙醇等和其组合。
示范性润滑剂包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠等和其组合。
示范性油包括(但不限于)杏仁油、杏核仁油、鳄梨油、巴巴苏油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芥花籽油、葛缕子油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可油、椰子油、鳕肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛果油、海索油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核油、杂薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、甜橙油、深海鱼油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香 油、红花油、檀香油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、茶花油、香根草油、胡桃油和小麦胚芽油。示范性油包括(但不限于)硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环聚二甲基硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油和其组合。
医药组合物可向动物、优选哺乳动物(例如驯养动物、猫、狗、小鼠、大鼠)且更优选人类投与。可使用任何投药方法向动物传递医药组合物。在某些实施例中,医药组合物经口投与。在其它实施例中,医药组合物非经肠投与。
在本发明的一些实施例中,提供一种治疗面部皱纹的方法,其包含以实现期望的结果所必需的量和时间向有需要的个体投与治疗有效量的包含肉毒毒素的AE纳米粒子。在本发明的某些实施例中,包含肉毒毒素的AE纳米粒子的“治疗有效量”是有效治疗面部皱纹的量,所述面部皱纹包括(但不限于)眉间皱纹、面部细纹(例如过度活动性面部细纹)、前额皱眉纹、面中部皱纹、嘴部皱纹、颈部细纹和颈部带(例如颈阔肌带)和下巴皱折。
在本发明的一些实施例中,提供一种治疗多汗的方法,其包含以实现期望的结果所必需的量和时间向有需要的个体的手、脚和/或腋下投与治疗有效量的包含肉毒毒素的AE纳米粒子。
根据本发明的方法的组合物可使用有效治疗面部皱纹的任何量和任何投药途径投与。所需的确切量将视个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定组合物、其投药模式、其活性模式等随个体而变化。就投药简便性和剂量均一性来说,本发明的组合物优选调配成单位剂型。然而,应了解本发明组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素,包括所治疗的病症和病症的严重程度;所采用的特定化合物的活性;所采用的特定组合物;患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食;所采用的特定化合物的投药时间、投药途径和***速率;治疗持续时间;与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物;和医学领域中熟知的类似因素。
本发明的医药组合物可由任何途径投与。在一些实施例中,本发明的医药组合物经由多种途径投与,包括经口、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、经皮、皮内、经直肠、***内、腹膜内、局部(如经由粉剂、软膏、乳膏和/或滴剂)、经粘膜、经颊、肠内、舌下和/或以口用喷雾、鼻用喷雾和/或气雾剂形式。一般来说,最适当的投药途径将取决于多种因素,包括药剂的性质(例如,其在胃肠道环境中的稳 定性)、患者的状况(例如患者是否能忍受经口投药)等。目前,口用和/或鼻用喷雾和/或气雾剂途径最常用于直接向肺和/或呼吸***传递治疗剂。然而,考虑到药物传递科学中可能取得的进展,本发明涵盖由任何适当途径来传递本发明医药组合物。
在某些实施例中,本发明的化合物可以一天一次或多次经口或非经肠投与足够剂量水平来获得期望的治疗效应,所述足够剂量水平是足以传递每天每公斤个体体重约0.001mg到100mg、约0.01mg到约50mg、优选约0.1mg到约40mg、优选约0.5mg到约30mg、约0.01mg到约10mg、约0.1mg到约10mg且更优选约1mg到约25mg。期望剂量的传递可一天三次、一天两次、一天一次、每隔天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在某些实施例中,期望剂量可使用多次投药来传递(例如,2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或14次以上投药)。
经口和非经肠投药的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外,液体剂型可含有所属领域中通常使用的惰性稀释剂,诸如水或其它溶剂;增溶剂和乳化剂,诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体来说,棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外,经口组合物还可包括诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等佐剂。在非经肠投药的某些实施例中,本发明的化合物与诸如克林莫佛、醇类、油类、改性油类、乙二醇类、聚山梨酸酯类、环糊精类、聚合物类和其组合等增溶剂混合。
可注射制剂,例如无菌可注射水性或油性悬浮液可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂调配。无菌可注射制剂还可为于无毒非经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液,例如于1,3-丁二醇中的溶液。可接受的媒剂和溶剂中可采用水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外,通常使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的,可使用任何温和的不挥发油,包括合成的甘油单酯和甘油二酯。另外,注射剂的制备中使用诸如油酸等脂肪酸。
可注射调配物可进行杀菌,例如通过经细菌滞留过滤器过滤,或通过在使用之前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物的形式中并入杀菌剂。
为延长药物的效应,常常希望减缓皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率,而溶解速率又可能取决于晶体大小和结晶形式。或者,通过将药物溶解或悬浮于油媒剂中来实现非经肠投与的药物形式的延迟吸收。通过形成药物在诸如聚丙交酯- 聚乙交酯等可生物降解聚合物中的微胶囊基质,制得可注射储槽形式。取决于药物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质,可控制药物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳液中,制得储槽式可注射调配物。
用于直肠或***投药的组合物优选为栓剂,其可通过将本发明化合物与合适的无刺激赋形剂或载剂(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备,所述赋形剂或载剂在周围温度下为固体、但在体温下为液体且因此在直肠或***腔中融化并释放活性化合物。
用于经口投药的固体剂型包括胶囊、片剂、药丸、粉剂和颗粒剂。在所述固体剂型中,活性化合物与以下物质混合:至少一种诸如柠檬酸钠或磷酸二钙等医药学上可接受的惰性赋形剂或载剂和/或a)填充剂或增量剂,诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸,b)粘合剂,诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶,c)保湿剂,诸如甘油;d)崩解剂,诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠,e)溶解延迟剂,诸如石蜡;f)吸收促进剂,诸如季铵化合物;g)润湿剂,诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;h)吸附剂,诸如高岭土和膨润土;和i)润滑剂,诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和药丸的情况下,剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂而用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。固体剂型片剂、糖衣药丸、胶囊、药丸和颗粒剂可制备有包衣或壳,诸如肠溶包衣和医药调配领域中熟知的其它包衣。其可任选地含有乳浊剂且也可为仅在肠道的某一部分或优先在肠道的某一部分(任选地以延迟方式)释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物还可使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂而用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可与如上所述的一种或一种以上赋形剂一起处于微囊封形式。固体剂型片剂、糖衣药丸、胶囊、药丸和颗粒剂可制备有包衣或壳,诸如肠溶包衣、释放控制包衣和医药调配领域中熟知的其它包衣。在所述固体剂型中,活性化合物可与至少一种诸如蔗糖、乳糖或淀粉等惰性稀释剂混合。如正常实施中,所述剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质,例如压片润滑剂和其它压片助剂,诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和药丸的情况下,剂型还可包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂且也可为仅在肠道的某一部分或优先在肠道的某一部分(任选地以延迟方式)释放活性成分的组 合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部和/或经皮投与本发明化合物的剂型可包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾、吸入剂和/或贴片。通常可在无菌条件下将活性组分与医药学上可接受的载剂和/或任何需要的防腐剂和/或可能需要的缓冲剂混合。另外,本发明涵盖经皮贴片的使用,经皮贴片常常具有提供化合物向身体的受控传递的额外优点。这些剂型可例如通过将化合物溶解和/或分配在适当介质中来制备。替代地或另外,可通过提供速率控制膜和/或通过将化合物分散在聚合物基质和/或凝胶中来控制所述速率。
用于传递本文中所述的皮内医药组合物的合适装置包括诸如美国专利4,886,499、5,190,521、5,328,483、5,527,288、4,270,537、5,015,235、5,141,496和5,417,662(全部以引用的方式并入本文中)中描述的短针装置。皮内组合物可由限制针进入皮肤的有效穿透长度的装置投与,所述装置诸如PCT公开案WO 99/34850(以引用的方式并入本文中)中描述的装置和其功能等价物。射流注射装置是适合的,其经由液体射流注射器和/或经由刺破角质层且产生到达真皮的射流的针,向真皮传递液体疫苗。射流注射装置例如描述于美国专利5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460和PCT公开案WO 97/37705和WO 97/13537中;全部以引用的方式并入本文中。弹道粉末/粒子传递装置是适合的,其使用压缩气体加速呈粉末形式的疫苗穿过皮肤外层进入真皮。替代地或另外,在皮内投药的经典芒图氏法(classical mantoux method)中可使用常规注射器。
适合于局部投药的调配物包括(但不限于)诸如擦剂、洗剂等液体和/或半液体制剂;诸如乳膏、软膏和/或糊剂等水包油和/或油包水乳液;和/或溶液和/或悬浮液。可局部投与的调配物例如可包含约1%到约10%(w/w)活性成分,但活性成分的浓度可高达活性成分在溶剂中的溶解度极限。用于局部投药的调配物可进一步包含一种或一种以上本文中所述的其它成分。
本发明的医药组合物可以适合于经由口腔进行肺部投药的调配物形式制备、包装和/或销售。所述调配物可包含干粒子,所述干粒子包含活性成分且具有约0.5到约7纳米或约1到约6纳米范围内的直径。所述组合物方便地呈用于投药的干粉形式,所述投药使用包含干粉储库的装置,一股推进剂可通向干粉储库来分散粉末,和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器,诸如包含在密封容器中溶解和/或悬浮于低沸点推进剂中的活性成分的装置。所述粉末包含粒子,其中以重量计至少98%的粒子具有大于0.5纳米的直径,且以数量计至少95%的粒子具有小于7纳米的直径。或者,以重量计至少95%的粒子具 有大于1纳米的直径,且以数量计至少90%的粒子具有小于6纳米的直径。干粉组合物可包括诸如糖等固体细粉状稀释剂且方便地以单位剂型提供。
低沸点推进剂通常包括在大气压下沸点在65°F以下的液体推进剂。推进剂通常可构成组合物的50%到99.9%(w/w),且活性成分可构成组合物的0.1%到20%(w/w)。推进剂可进一步包含其它成分,诸如液体非离子型和/或固体阴离子型表面活性剂和/或固体稀释剂(其可具有量级与包含活性成分的粒子相同的粒径)。
经调配用于肺部传递的本发明的医药组合物可提供呈溶液和/或悬浮液的液滴形式的活性成分。所述调配物可以任选无菌的、包含活性成分的水性和/或稀醇溶液和/或悬浮液形式制备、包装和/或销售,且方便地使用任何喷雾和/或雾化装置投与。所述调配物可进一步包含一种或一种以上其它成分,包括(但不限于)诸如糖精钠等调味剂、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或诸如羟基苯甲酸甲酯等防腐剂。此投药途径所提供的液滴可具有约0.1nm到约200nm范围内的平均直径。
适用于肺部传递的本文中所述的调配物适用于鼻内传递本发明的医药组合物。适合于鼻内投药的另一调配物是包含活性成分且具有约0.2μm到500μm的平均粒径的粗粉末。所述调配物以用鼻子吸入的方式投与,即通过从靠近鼻孔放置的粉末容器快速吸入穿过鼻通道。
适合于经鼻投药的调配物例如可包含少至约0.1%(w/w)且多至约100%(w/w)的活性成分且可包含一种或一种以上本文中所述的其它成分。本发明的医药组合物可以适合于经颊投药的调配物形式制备、包装和/或销售。所述调配物例如可呈使用常规方法制成的片剂和/或含片形式,且例如可含有0.1%到20%(w/w)活性成分、构成经口可溶解和/或可降解的组合物的其余成分和任选地一种或一种以上本文中所述的其它成分。或者,适合于经颊投药的调配物可包含包括活性成分的粉末和/或气雾化和/或雾化溶液和/或悬浮液。所述粉末状、气雾化和/或气雾化调配物在分散时可具有约0.1nm到约200nm范围内的平均粒径和/或液滴尺寸,且可进一步包含一种或一种以上本文中所述的其它成分。
本发明的医药组合物可以适合于眼科投药的调配物形式制备、包装和/或销售。所述调配物例如可呈滴眼剂形式,包括例如活性成分于水性或油性液体载剂中的0.1%/1.0%(w/w)溶液和/或悬浮液。所述滴剂可进一步包含缓冲剂、盐和/或一种或一种以上本文中所述的其它成分。其它适用的可眼科投与的调配物包括在微晶形式和/或在脂质体制剂中包含活性成分的调配物。本发明的范围内涵盖滴耳剂和/或滴眼剂。
还应了解,本发明的化合物和医药组合物可在组合疗法中使用。以组合方案使用的 疗法(治疗剂或程序)的特定组合将考虑到期望的治疗剂和/或程序的相容性和欲实现的期望治疗效果。还应了解,所采用的各疗法可对相同病症实现期望的效果(例如,本发明化合物可与另一抗癌剂同时投与)或其可实现不同效果(例如,控制任何副作用)。
本发明的医药组合物可单独投与或与一种或一种以上其它治疗剂组合投与。“组合”并不打算暗示所述药剂必须同时投与和/或经调配以一起传递,虽然这些传递方法在本发明的范围内。组合物可与一种或一种以上其它期望的治疗剂或医学程序同时、在所述治疗剂或医学程序之前或之后投与。一般来说,各药剂将以经确定用于这一药剂的剂量和/或时程投与。另外,本发明涵盖与可提高本发明医药组合物的生物利用性、降低和/或改变其代谢、抑制其***和/或改变其在体内的分布的药剂组合来传递本发明医药组合物。
以组合方案使用的疗法(治疗剂或程序)的特定组合将考虑到期望的治疗剂和/或程序的相容性和/或欲实现的期望治疗效果。应了解,所采用的各疗法可对相同病症实现期望的效果(例如,本发明化合物可与另一用于治疗相同病症的药剂同时投与)和/或其可实现不同效果(例如,控制任何副作用)。
本发明的医药组合物可单独投与和/或与用于治疗面部皱纹的症状的其它药剂组合投与。仅举数例,取决于投药途径,本发明的医药组合物可与诸如视黄酸、维生素C和/或E和/或透明质酸、五肽(例如,lys-thr-thr-lys-ser)和/或六肽(例如乙酰基六肽-3,也称为阿基瑞林(Argireline))等药剂组合投与。包含五肽和六肽的新颖组合物进一步描述于2007年11月30日申请的题为“肽纳米粒子和其用途(Peptide Nanoparticles andUses Thereof)”的PCT申请案第PCT/US07/__号中。
更应了解,组合中所使用的治疗活性剂可在单一组合物中一起投与或在不同组合物中单独投与。
通常期望组合使用的药剂以含量不超过其个别使用时的含量进行使用。在一些实施例中,组合使用的含量将低于个别使用时的含量。
医药剂的调配和/或制造的概论例如可见于雷明顿药学理论和实践(Remington:TheScience and Practice of Pharmacy),第21版,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams & Wilkins),2005中。
试剂盒
在一些实施例中,本发明涉及一种方便和/或有效地进行根据本发明的方法的试剂盒。一般来说,本发明医药包和/或试剂盒包含一个或一个以上填充有本发明的医药组合物的一种或一种以上成分的容器。所述试剂盒尤其适合于传递诸如片剂和/或胶囊等固体 口服形式。在一些实施例中,所述试剂盒包括许多个单位剂量,且可包括卡片,剂量按其预计使用顺序标示在卡片上。可提供例如呈数字、字母和/或其它标记形式的记忆辅助物,和/或配上日历插页,指示可投与剂量的治疗时程的天数。或者,可包括与医药组合物的剂量类似或不同形式的安慰剂剂量和/或钙膳食补充剂,以提供每天服用剂量的试剂盒。任选地可在容器上附加由管理医药产品的制造、使用和/或销售的政府机构规定的形式的告示,此告示反映这一机构对用于人类投药的制造、使用和/或销售的批准。
本发明提供一种试剂盒,其包含本发明的AE纳米粒子和/或描述向个体的细胞和/或组织投与本发明AE纳米粒子的说明性材料。在另一个实施例中,试剂盒可包含适合于在向个体投与化合物之前溶解和/或悬浮本发明AE纳米粒子的分散介质。
例证
以下实例仅打算提供对本发明所涵盖的特定实施例的说明。这些实例无论如何不打算限制本发明。
实例1:自组装支链淀粉和聚己内酯纳米球体的调配
制备2.5g大豆油和2.5g聚山梨酸酯80(吐温-80)的混合物。搅拌混合物并在40℃下加热5分钟。加入50ml去离子水,且搅拌所得混合物并在40℃下加热10分钟。加入含有0.905g支链淀粉和聚己内酯的5ml DMSO,且搅拌所得混合物并在45℃下加热10分钟。取5ml作为处理前样品。在24,000psi下使剩余混合物单程微流体化。处理前样品的粒径为>4000nm。微流体化后的粒径为155nm。
实例2:微流体化样品的样品制备(每个样品)
在8ml玻璃小瓶中制备100μl微流体化样品和900μl试剂(0.1M磷酸钠缓冲液、1mM EDTA、0.25%曲拉通X-100(Triton X-100)、160IU/mL甘油三酯水解酶和1IU/ml胆固醇酯酶)的混合物。
在周围温度下在黑暗中培育所得混合物1小时。加入100μl 5%十二烷基硫酸钠,且使所得混合物涡旋30秒。加入1ml乙醇,且使所得混合物涡旋30秒。加入100μl内标物,且使所得混合物涡旋30秒。加入4ml具有1%乙醇和0.1%BHT的己烷∶***的1∶1混合物。乙醇和BHT使***稳定以阻止过氧化物形成。使所得混合物涡旋60秒,然后以中速离心2分钟。用玻璃移液管提取上清液且储存在-80℃下长达30天。蒸发上清液且再溶解于40μl甲醇中。将30μl注入高压液相色谱(HPLC)设备中。
实例3:肉毒毒素A与支链淀粉和聚己内酯的调配物
制备1.6g大豆油和1.6g聚山梨酸酯80(吐温-80)的混合物并搅拌5分钟。在单独的容器中,制备100ng肉毒毒素A和20ml 0.9%生理盐水的混合物并搅拌5分钟。向 油和吐温-80的混合物中加入生理盐水和肉毒毒素A的混合物并搅拌10分钟。加入含有0.905克支链淀粉和聚己内酯的5ml DMSO,且搅拌所得混合物10分钟。取5ml处理前样品。在24,000psi下使剩余混合物单程微流体化。测量微流体化之前和之后的粒径。
实例4:维生素E与支链淀粉和聚己内酯的调配物
制备2.5g大豆油和1g维生素E的混合物。加入2.5g聚山梨酸酯80(吐温-80)。搅拌所得混合物并在40℃下加热5分钟。向混合物中加入50ml水,且搅拌所得混合物并在40℃下加热10分钟。加入含有0.905g支链淀粉和聚己内酯的5ml DMSO。搅拌所得混合物并在45℃下加热10分钟。取5ml处理前样品。在24,000psi下使剩余混合物单程微流体化。测量微流体化之前和之后的粒径。
实例5:生育酚(维生素E)分析
测量患者血浆或纳米粒子组合物的δ生育酚浓度。δ生育酚浓度的测定如下:加入具有10μL视黄醇乙酸酯(内标物;10μg/mL)的200μL血浆或纳米粒子组合物和200μL含有丁基化羟基甲苯(BHT)(10mg/L)的乙醇和1.0mL己烷,接着涡旋混合。在500×g下使样品离心5分钟且将有机层转移到新鲜试管中。用1.0mL己烷再次萃取样品残余物且合并有机层。在N2下蒸发有机层且用200μL含BHT(10mg/dL)的乙醇复原并注入HPLC中。HPLC***是5600型CoulArray 8通道***,其具有两个580型泵、高压梯度混合器、峰值脉冲阻尼器、540型自动进样器、CoulArray恒温室和八个库仑电极的串联阵列(美国马萨诸塞州切姆斯福德的ESA实验室公司(ESALaboratories,Inc.,Chelmsford,MA,USA))。色谱柱是3.0×150mm,3μM,SupelcosilLC-18(美国宾夕法尼亚州贝尔丰特的思必可公司(Supelco,Bellefonte,PA,USA))。流动相由甲醇/1-丙醇/1M乙酸铵(78∶20∶2 v∶v∶v)组成,流速为0.8mL/min。使用δ生育酚标准品(美国密苏里州圣路易斯的西格玛化学公司(Sigma Chemicals,St.Louis,MO,USA))的纯化溶液,用外标法测定δ生育酚的浓度。
等价物和范围
上文是关于本发明的某些非限制性优选实施例的描述。所属领域的技术人员将认识到或能够仅使用常规实验确定本文中描述的本发明的特定实施例的许多等效物。所属领域的一般技术人员应了解,在不脱离如附加权利要求书中所定义的本发明的精神或范围的情况下,可对本描述进行各种变化和修改。
在权利要求书中,除非相反地指出或从上下文中显而易见,否则诸如“一”和“所述”等词可意指一或大于一。除非相反地指出或从上下文中显而易见,否则在一群组中的一个或一个以上成员之间包括“或”的权利要求或描述,视为满足给定产物或方法中 存在、采用一个、一个以上或全部群组成员,或者一个、一个以上或全部群组成员与给定产物或方法有关。本发明包括给定产物或方法中存在、采用正好一个群组成员,或者正好一个群组成员与给定产物或方法有关的实施例。本发明还包括给定产物或方法中存在、采用一个以上或全部群组成员,或者一个以上或全部群组成员与给定产物或方法有关的实施例。此外,应了解,本发明涵盖一个或一个以上权利要求或说明书的相关部分的一个或一个以上限制、要素、条款、描述性术语等引入另一权利要求中的所有变化、组合和排列。举例来说,任何附属于另一权利要求的权利要求可经修改以包括附属于同一基本权利要求的任何其它权利要求中可见的一个或一个以上限制。此外,当权利要求描述组合物时,应了解,除非另外指出或除非所属领域的一般技术人员显而易见将出现矛盾或不一致,否则包括出于本文所揭示的任何目的而使用所述组合物的方法,且包括根据任何本文所揭示的制备方法或所属领域中已知的其它方法制备所述组合物的方法。举例来说,应了解,本发明的任何组合物都可用于抑制任何位置处和/或由本文中所论述或所属领域中已知的任何原因所致的粘着的形成、进展和/或复发。还应了解,根据本文所揭示的制备组合物的方法所制得的任何组合物可用于抑制任何位置处和/或由本文中所论述或所属领域中已知的任何原因所致的粘着的形成、进展和/或复发。另外,本发明涵盖根据本文所揭示的制备组合物的任何方法制得的组合物。
当以列举形式,例如以马库西群组(Markush group)格式提供要素时,应了解也揭示所述要素的每个子群组,且可从群组中除去任何要素。还应注意术语“包含”旨在为开放式的且允许包括其它要素或步骤。应了解,一般来说,当本发明或本发明的方面以包含特定要素、特征、步骤等提及时,本发明或本发明的方面的某些实施例由所述要素、特征、步骤等组成或基本上由所述要素、特征、步骤等组成。为简单起见,本文中未立刻特定地陈述那些实施例。因此,对于本发明的包含一个或一个以上要素、特征、步骤等的每一实施例来说,本发明还提供由那些要素、特征、步骤等组成或基本上由那些要素、特征、步骤等组成的实施例。
当给出范围时,端点包括在内。此外,应了解除非另外指出或由上下文和/或所属领域的技术人员的了解中显而易见,否则以范围形式表述的值可假定为本发明的不同实施例中规定范围内的任何特定值,除非本文另外明确规定,否则达范围下限的十分之一。还应了解除非另外指出或由上下文和/或所属领域的技术人员的了解中显而易见,否则以范围表达的值可假定为给定范围内的任何子范围,其中子范围的端点以与所述范围的下限的十分之一相同的精度表达。
另外,应了解本发明的任何特定实施例可明确地被任一个或一个以上权利要求排除 在外。本发明的组合物和/或方法的任何实施例、要素、特征、应用或方面(例如任何两亲实体、两亲实体的任何组分、任何聚合物、任何生物活性剂、任何表面活性剂、任何分散介质、任何释放延迟成分、任何AE纳米粒子或包含任何AE纳米粒子的任何组合物、任何投药途径或位置、任何组合物投与目的等)可被任一个或一个以上权利要求排除在外。为了简便起见,本文中未明确陈述排除一个或一个以上要素、特征、目的或方面的所有实施例。
Claims (186)
1.一种纳米粒子组合物,其包含一群粒子,其中大部分粒子具有介于10纳米与300纳米之间的直径且其中所述粒子包含一种或一种以上两亲实体;所述一种或一种以上两亲实体选自由以下物质组成的群组:亲水性碳水化合物、亲水性多糖、疏水性聚酯、疏水性多糖及其组合。
2.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述大部分粒子具有介于10纳米与250纳米之间的直径范围。
3.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述大部分粒子具有介于10纳米与200纳米之间的直径范围。
4.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述大部分粒子具有介于10纳米与150纳米之间的直径范围。
5.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述大部分粒子具有介于10纳米与120纳米之间的直径范围。
6.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述大部分粒子具有介于10纳米与100纳米之间的直径范围。
7.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述大部分粒子具有介于10纳米与50纳米之间的直径范围。
8.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子群实质上不含直径超过300nm的粒子。
9.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中少于50%的所述粒子具有超过300nm的直径。
10.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中少于25%的所述粒子具有超过300nm的直径。
11.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中少于10%的所述粒子具有超过300nm的直径。
12.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中少于5%的所述粒子具有超过300nm的直径。
13.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中少于1%的所述粒子具有超过300nm的直径。
14.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子群实质上不含直径超过200nm的粒子。
15.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中少于50%的所述粒子具有超过200nm的直径。
16.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中少于25%的所述粒子具有超过200nm的直径。
17.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中少于10%的所述粒子具有超过200nm的直径。
18.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中少于5%的所述粒子具有超过200nm的直径。
19.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中少于1%的所述粒子具有超过200nm的直径。
20.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子群实质上不含直径超过120nm的粒子。
21.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中少于50%的所述粒子具有超过120nm的直径。
22.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中少于25%的所述粒子具有超过120nm的直径。
23.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中少于10%的所述粒子具有超过120nm的直径。
24.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中少于5%的所述粒子具有超过120nm的直径。
25.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中少于1%的所述粒子具有超过120nm的直径。
26.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中最小粒径与最大粒径之间的差不超过600nm。
27.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述最小粒径与最大粒径之间的差不超过500nm。
28.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述最小粒径与最大粒径之间的差不超过400nm。
29.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述最小粒径与最大粒径之间的差不超过300nm。
30.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述最小粒径与最大粒径之间的差不超过200nm。
31.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述最小粒径与最大粒径之间的差不超过100nm。
32.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述最小粒径与最大粒径之间的差不超过50nm。
33.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子具有300nm的平均直径。
34.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子具有200nm的平均直径。
35.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子具有150nm的平均直径。
36.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子具有100nm的平均直径。
37.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子具有75nm的平均直径。
38.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子具有50nm的平均直径。
39.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子具有100-300nm范围内的平均直径。
40.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子具有50-250nm范围内的平均直径。
41.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子具有60-200nm范围内的平均直径。
42.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子具有65-150nm范围内的平均直径。
43.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子具有70-130nm范围内的平均直径。
44.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子具有80-110nm范围内的平均直径。
45.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子具有90-100nm范围内的平均直径。
46.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物实质上不含有毒溶剂。
47.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物包含少于50%的有毒溶剂。
48.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物包含少于25%的有毒溶剂。
49.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物包含少于10%的有毒溶剂。
50.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物包含少于5%的有毒溶剂。
51.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物包含少于1%的有毒溶剂。
52.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物是稳定的。
53.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述大部分粒子稳定至少1天。
54.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述大部分粒子稳定至少2周。
55.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述大部分粒子稳定至少2个月。
56.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述大部分粒子稳定至少5个月。
57.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述大部分粒子稳定至少12个月。
58.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述大部分粒子稳定至少24个月。
59.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过暴露于高剪切力下而产生。
60.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过暴露于高剪切力下少于10分钟而产生。
61.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过暴露于高剪切力下少于2分钟而产生。
62.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过暴露于高剪切力下少于1分钟而产生。
63.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过暴露于高剪切力下少于30秒而产生。
64.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过暴露于大于3,000psi的压力下而产生。
65.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过暴露于大于10,000psi的压力下而产生。
66.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过暴露于大于18,000psi的压力下而产生。
67.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过暴露于大于24,000psi的压力下而产生。
68.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过微流体化而产生。
69.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过在大于3,000psi的压力下微流体化而产生。
70.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过在大于10,000psi的压力下微流体化而产生。
71.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过在大于18,000psi的压力下微流体化而产生。
72.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过在大于24,000psi的压力下微流体化而产生。
73.根据权利要求68-72中任一权利要求所述的纳米粒子组合物,其中所述微流体化为单程微流体化。
74.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过空化而产生。
75.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物通过高压均化而产生。
76.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述组合物包含一种或一种以上生物活性剂。
77.根据权利要求76所述的纳米粒子组合物,其中所述生物活性剂囊封在所述粒子内。
78.根据权利要求76所述的纳米粒子组合物,其中所述生物活性剂位居于胶束膜内。
79.根据权利要求76所述的纳米粒子组合物,其中所述生物活性剂与所述粒子表面缔合。
80.根据权利要求76所述的纳米粒子组合物,其中所述生物活性剂为一种或一种以上肉毒毒素。
81.根据权利要求80所述的纳米粒子组合物,其中所述肉毒毒素选自包含A型、B型、C1型、C2型、D型、F型和G型的群组。
82.根据权利要求80所述的纳米粒子组合物,其中所述肉毒毒素为A型肉毒毒素。
83.根据权利要求80所述的纳米粒子组合物,其中所述肉毒毒素为肉毒毒素复合物。
84.根据权利要求83所述的纳米粒子组合物,其中所述肉毒毒素复合物包含非毒素血凝素蛋白和无毒非血凝素蛋白。
85.根据权利要求80所述的纳米粒子组合物,其中所述肉毒毒素合并在白蛋白基质内。
86.根据权利要求85所述的纳米粒子组合物,其中所述白蛋白为人类白蛋白。
87.根据权利要求80所述的纳米粒子组合物,其中所述肉毒毒素为经纯化的肉毒毒素蛋白质或其片段。
88.根据权利要求80所述的纳米粒子组合物,其中所述肉毒毒素分离或实质上分离自其它蛋白质。
89.根据权利要求80所述的纳米粒子组合物,其中所述肉毒毒素分离或实质上分离自非毒素蛋白质。
90.根据权利要求80所述的纳米粒子组合物,其中所述肉毒毒素从肉毒梭菌分离。
91.根据权利要求80所述的纳米粒子组合物,其中所述肉毒毒素经化学合成得到。
92.根据权利要求80所述的纳米粒子组合物,其中所述肉毒毒素经重组产生。
93.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物可渗透皮肤而不改造或改变所述皮肤。
94.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物可渗透皮肤而无需使用皮肤渗透增强剂或研磨剂。
95.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物可渗透皮肤的表层而无需使用皮肤渗透增强剂或研磨剂。
96.根据权利要求95所述的纳米粒子组合物,其中所述皮肤的表层是角质层的表面。
97.根据权利要求95所述的纳米粒子组合物,其中所述皮肤的表层包括皮孔。
98.根据权利要求95所述的纳米粒子组合物,其中所述皮肤的表层包括皮腺。
99.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物可渗透皮肤而无需使用化学渗透增强剂或研磨剂。
100.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物可渗透皮肤而无需使用机械渗透增强剂或研磨剂。
101.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子可渗透皮肤而不改造或改变所述皮肤。
102.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述粒子可渗透皮肤而无需使用皮肤渗透增强剂或研磨剂。
103.根据权利要求76所述的纳米粒子组合物,其中所述生物活性剂可渗透皮肤而不改造或改变所述皮肤。
104.根据权利要求76所述的纳米粒子组合物,其中所述生物活性剂可渗透皮肤而无需使用皮肤渗透增强剂或研磨剂。
105.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物包含油。
106.根据权利要求105所述的纳米粒子组合物,其中所述油选自由以下组成的群组:杏仁油、杏核仁油、鳄梨油、巴巴苏油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芥花籽油、葛缕子油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可油、椰子油、鳕肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛果油、海索油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核油、杂薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、甜橙油、深海鱼油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、茶花油、香根草油、胡桃油和小麦胚芽油和其组合。
107.根据权利要求105所述的纳米粒子组合物,其中所述油为大豆油。
108.根据权利要求105所述的纳米粒子组合物,其中所述油选自由以下组成的群组:硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环聚二甲基硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油、拉布拉法WL 1349和其组合。
109.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物不具有多于一种油。
110.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物包含表面活性剂。
111.根据权利要求110所述的纳米粒子组合物,其中所述表面活性剂是非离子型清洁剂。
112.根据权利要求110所述的纳米粒子组合物,其中所述表面活性剂选自由以下组成的群组:磷酸甘油酯;磷脂酰胆碱;二棕榈酰磷脂酰胆碱;二油酰磷脂酰乙醇胺;二油酰氧基丙基三乙铵;二油酰磷脂酰胆碱;胆固醇;胆固醇酯;二酰基甘油;二酰基甘油琥珀酸酯;二磷脂酰甘油;十六烷醇;脂肪醇;聚氧乙烯-9-月桂基醚;表面活性脂肪酸;脂肪酸;脂肪酸甘油单酯;脂肪酸甘油二酯;脂肪酸酰胺;脱水山梨糖醇三油酸酯甘胆酸盐;脱水山梨糖醇单月桂酸酯;聚山梨酸酯20;聚山梨酸酯60;聚山梨酸酯65;聚山梨酸酯80;聚山梨酸酯85;聚氧乙烯单硬脂酸酯;表面活性素;泊洛沙姆;脱水山梨糖醇脂肪酸酯;卵磷脂;溶血卵磷脂;磷脂酰丝氨酸;磷脂酰肌醇;鞘磷脂;磷脂酰乙醇胺;心磷脂;磷脂酸;脑苷脂;磷酸二鲸蜡酯;二棕榈酰磷脂酰甘油;硬脂胺;十二烷胺;十六烷胺;乙酰基棕榈酸酯;甘油蓖麻醇酸酯;硬脂酸十六烷酯;肉豆蔻酸异丙酯;泰洛沙伯;聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺;聚(乙二醇)400-单硬脂酸酯;磷脂;具有表面活性剂性质的合成和/或天然清洁剂;脱氧胆酸盐;环糊精;离液盐;离子配对剂和其组合。
113.根据权利要求112所述的纳米粒子组合物,其中所述脂肪醇是聚乙二醇;所述脱水山梨糖醇脂肪酸酯是脱水山梨糖醇三油酸酯;或所述表面活性脂肪酸是棕榈酸或油酸。
114.根据权利要求110所述的纳米粒子组合物,其中所述表面活性剂是吐温80。
115.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物不具有多于一种表面活性剂。
116.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物包含油和表面活性剂。
117.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中所述油与所述表面活性剂以0.5-2.0范围内的比率存在。
118.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中所述油与所述表面活性剂以0.5-1.5范围内的比率存在。
119.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中所述油与所述表面活性剂以0.5-1.0范围内的比率存在。
120.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中所述油与所述表面活性剂以1.0-2.0范围内的比率存在。
121.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中所述油与所述表面活性剂以1.5-2.0范围内的比率存在。
122.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中油在所述纳米粒子组合物中的百分比在1%-30%的范围内。
123.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中油在所述纳米粒子组合物中的百分比在1%-20%的范围内。
124.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中油在所述纳米粒子组合物中的百分比在1%-10%的范围内。
125.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中油在所述纳米粒子组合物中的百分比为约8%。
126.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中油在所述纳米粒子组合物中的百分比为约5%。
127.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中表面活性剂在所述纳米粒子组合物中的百分比在1%-30%的范围内。
128.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中表面活性剂在所述纳米粒子组合物中的百分比在1%-20%的范围内。
129.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中表面活性剂在所述纳米粒子组合物中的百分比在1%-10%的范围内。
130.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中表面活性剂在所述纳米粒子组合物中的百分比为约8%。
131.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中表面活性剂在所述纳米粒子组合物中的百分比为约5%。
132.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中所述油选自由以下组成的群组:杏仁油、杏核仁油、鳄梨油、巴巴苏油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芥花籽油、葛缕子油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可油、椰子油、鳕肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛果油、海索油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核油、杂薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、甜橙油、深海鱼油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、茶花油、香根草油、胡桃油和小麦胚芽油和其组合。
133.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中所述油为大豆油。
134.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中所述油选自由以下组成的群组:硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环聚二甲基硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油、拉布拉法WL 1349和其组合。
135.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中所述表面活性剂是非离子型清洁剂。
136.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中所述表面活性剂选自由以下组成的群组:磷酸甘油酯;磷脂酰胆碱;二棕榈酰磷脂酰胆碱;二油酰磷脂酰乙醇胺;二油酰氧基丙基三乙铵;二油酰磷脂酰胆碱;胆固醇;胆固醇酯;二酰基甘油;二酰基甘油琥珀酸酯;二磷脂酰甘油;十六烷醇;脂肪醇;聚氧乙烯-9-月桂基醚;表面活性脂肪酸;脂肪酸;脂肪酸甘油单酯;脂肪酸甘油二酯;脂肪酸酰胺;脱水山梨糖醇三油酸酯甘胆酸盐;脱水山梨糖醇单月桂酸酯;聚山梨酸酯20;聚山梨酸酯60;聚山梨酸酯65;聚山梨酸酯80;聚山梨酸酯85;聚氧乙烯单硬脂酸酯;表面活性素;泊洛沙姆;脱水山梨糖醇脂肪酸酯;卵磷脂;溶血卵磷脂;磷脂酰丝氨酸;磷脂酰肌醇;鞘磷脂;磷脂酰乙醇胺;心磷脂;磷脂酸;脑苷脂;磷酸二鲸蜡酯;二棕榈酰磷脂酰甘油;硬脂胺;十二烷胺;十六烷胺;乙酰基棕榈酸酯;甘油蓖麻醇酸酯;硬脂酸十六烷酯;肉豆蔻酸异丙酯;泰洛沙伯;聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺;聚(乙二醇)400-单硬脂酸酯;磷脂;具有表面活性剂性质的合成和/或天然清洁剂;脱氧胆酸盐;环糊精;离液盐;离子配对剂和其组合。
137.根据权利要求136所述的纳米粒子组合物,其中所述脂肪醇是聚乙二醇;所述脱水山梨糖醇脂肪酸酯是脱水山梨糖醇三油酸酯;或所述表面活性脂肪酸是棕榈酸或油酸。
138.根据权利要求116所述的纳米粒子组合物,其中所述表面活性剂是吐温80。
139.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物包含分散在水性分散介质中的油性粒子。
140.根据权利要求139所述的纳米粒子组合物,其中所述水性分散介质选自由以下组成的群组:水、生理盐水溶液、磷酸盐缓冲生理盐水、短链醇、5%葡萄糖、林格氏溶液、乳酸林格氏注射液、乳酸林格氏液加5%葡萄糖注射液、酰化林格氏注射液、诺莫索-M、艾索里特E和其组合。
141.根据权利要求139所述的纳米粒子组合物,其中所述水性分散介质是水。
142.根据权利要求139所述的纳米粒子组合物,其中所述油性粒子包含选自由以下组成的群组的油:杏仁油、杏核仁油、鳄梨油、巴巴苏油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芥花籽油、葛缕子油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可油、椰子油、鳕肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛果油、海索油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核油、杂薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、甜橙油、深海鱼油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、茶花油、香根草油、胡桃油或小麦胚芽油。
143.根据权利要求139所述的纳米粒子组合物,其中所述油性粒子包含大豆油。
144.根据权利要求139所述的纳米粒子组合物,其中所述油性粒子包含选自由以下组成的群组的油:硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环聚二甲基硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油、拉布拉法WL 1349和其组合。
145.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子组合物包含分散在油性分散介质中的水性粒子。
146.根据权利要求145所述的纳米粒子组合物,其中所述水性粒子包含选自由以下组成的群组的水性物质:水、生理盐水溶液、磷酸盐缓冲生理盐水、短链醇、5%葡萄糖、林格氏溶液、乳酸林格氏注射液、乳酸林格氏液加5%葡萄糖注射液、酰化林格氏注射液或诺莫索-M、艾索里特E。
147.根据权利要求145所述的纳米粒子组合物,其中所述水性粒子包含水。
148.根据权利要求145所述的纳米粒子组合物,其中所述油性分散介质选自由以下组成的群组:杏仁油、杏核仁油、鳄梨油、巴巴苏油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芥花籽油、葛缕子油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可油、椰子油、鳕肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛果油、海索油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核油、杂薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、甜橙油、深海鱼油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、茶花油、香根草油、胡桃油和小麦胚芽油和其组合。
149.根据权利要求145所述的纳米粒子组合物,其中所述油性分散介质为大豆油。
150.根据权利要求145所述的纳米粒子组合物,其中所述油选自由以下组成的群组:硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环聚二甲基硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油、拉布拉法WL 1349和其组合。
151.根据权利要求1所述的纳米粒子组合物,其中所述两亲实体包括透明质酸。
152.一种纳米粒子组合物,其包含直径介于10纳米与300纳米之间的一群粒子,其中所述纳米粒子组合物包含至少一种两亲实体且其中所述两亲实体包含亲水性组分和疏水性组分。
153.一种纳米粒子组合物,其包含直径介于10纳米与300纳米之间的一群粒子,其中所述纳米粒子组合物通过暴露于高剪切力而产生;其中所述纳米粒子组合物包含至少一种两亲实体,且其中所述两亲实体包含亲水性组分和疏水性组分;且其中所述纳米粒子组合物包含至少一种生物活性剂。
154.一种纳米粒子组合物,其包含:
一群粒子,其具有介于10纳米与300纳米之间的直径;
两亲实体,其包含支链淀粉组分和聚己内酯组分;和
至少一种生物活性剂;
其中所述纳米粒子组合物通过暴露于高剪切力而产生。
155.一种医药组合物,其包含根据权利要求1或152-154中任一权利要求所述的纳米粒子组合物。
156.根据权利要求155所述的组合物,其中所述组合物选自由乳膏、洗剂、凝胶、软膏、喷雾、粉剂、润肤剂和其组合组成的群组。
157.根据权利要求155所述的组合物,其中所述组合物为乳膏。
158.一种根据权利要求1-157中任一权利要求所述的组合物在制备经皮投与的药物中的用途,其中所述组合物包含生物活性剂。
159.根据权利要求158所述的用途,其中所述组合物使用粘性贴片经皮投与。
160.根据权利要求158所述的用途,其中所述组合物使用刮勺经皮投与。
161.根据权利要求158所述的用途,其中所述组合物使用药签经皮投与。
162.根据权利要求158所述的用途,其中所述组合物使用无针注射器经皮投与。
163.根据权利要求158所述的用途,其中所述组合物使用戴手套的手指经皮投与。
164.根据权利要求158所述的用途,其中所述组合物使用无防护的手指经皮投与。
165.根据权利要求158所述的用途,其中所述组合物使用允许将所述组合物施用于所述皮肤的靶位点而不将所述组合物施用于所述皮肤的非靶位点的装置经皮投与。
166.根据权利要求158所述的用途,其中所述生物活性剂全部渗透所述皮肤。
167.根据权利要求158所述的用途,其中至少99%的所述生物活性剂渗透所述皮肤。
168.根据权利要求158所述的用途,其中至少95%的所述生物活性剂渗透所述皮肤。
169.根据权利要求158所述的用途,其中至少90%的所述生物活性剂渗透所述皮肤。
170.根据权利要求158所述的用途,其中至少75%的所述生物活性剂渗透所述皮肤。
171.根据权利要求158所述的用途,其中至少50%的所述生物活性剂渗透所述皮肤。
172.根据权利要求158所述的用途,其中至少25%的所述生物活性剂渗透所述皮肤。
173.根据权利要求158所述的用途,其中至少10%的所述生物活性剂渗透所述皮肤。
174.根据权利要求158所述的用途,其中至少1%的所述生物活性剂渗透所述皮肤。
175.根据权利要求158所述的用途,其中所述组合物经投与用于治疗皱纹、面部细纹和/或颈部细纹。
176.根据权利要求175所述的用途,其中所述皱纹、面部细纹和/或颈部细纹选自由过度活动性面部细纹、面部皱纹、颈阔肌带、肩颈带和其组合组成的群组。
177.根据权利要求176所述的用途,其中所述面部皱纹涉及前额区、眉间区、额肌区、颞肌区、褶皱区或眶周区中的一个或一个以上区。
178.根据权利要求158所述的用途,其中所述组合物经投与用于改善所述个体的皮肤的外观。
179.一种包含根据权利要求1或152-154中任一权利要求所述的纳米粒子组合物的组合物的用途,其用于制造用以治疗展现皱纹、面部细纹和/或颈部细纹症状的个体的皱纹、面部细纹和/或颈部细纹的药剂。
180.一种包含根据权利要求1或152-154中任一权利要求所述的纳米粒子组合物的组合物的用途,其用于制造用以延迟未展现皱纹、面部细纹和/或颈部细纹症状的个体的皱纹、面部细纹和/或颈部细纹出现的药剂。
181.一种制造纳米粒子组合物的方法,其包含以下步骤:
提供包含一种或一种以上两亲实体的预混物;和
使所述预混物经受高剪切力或高压均化,所述高压在15,000到26,000psi,可得到根据权利要求1或152-154中任一权利要求所述的纳米粒子组合物。
182.根据权利要求181所述的方法,其中所述预混物包含生物活性剂。
183.根据权利要求181所述的方法,其中所述预混物包含油。
184.根据权利要求181所述的方法,其中所述预混物包含表面活性剂。
185.一种制造纳米粒子组合物的方法,其包含以下步骤:
(a)提供包含两亲实体的预混物,所述两亲实体包含支链淀粉组分和聚己内酯组分;
(b)形成包含所述预混物的溶液;和
(c)使所述预混物经受高剪切力或高压均化,所述高压在15,000到26,000psi,可得到根据权利要求1或152-154中任一权利要求所述的纳米粒子组合物。
186.一种制造纳米粒子组合物的方法,其包含以下步骤:
(a)提供预混物,所述预混物包含:
(i)两亲实体,其包含支链淀粉组分和聚己内酯组分;和
(ii)生物活性剂;
(b)形成包含所述预混物的溶液;和
(c)使所述溶液经受高剪切力或高压均化,所述高压在15,000到26,000psi,可得到根据权利要求1或152-154中任一权利要求所述的纳米粒子组合物;
其中所述油和所述表面活性剂以介于0.5-2.0(以重量计)范围内的比率存在;
且其中所述高剪切力通过微流体化而产生。
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