JPS62270521A - フルルビプロフエン眼投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 〔産業上の利用分野〕 本発明は、フルルビプロフェン（以下、ＦＰともいう）
またはその誘導体を含有する脂肪乳剤からなる眼投与製
剤に関する。

〔従来技術〕

フルルビプロフェン〔化合物上＝２−（２−フルオロ−
４−ビフェニリル）プロピオン酸〕は優れた鎮痛・消炎
・解熱作用を有し、錠剤として既に市販されている。

ＦＰは水に溶けにくいため、眼部炎症等に対して点眼剤
として投与するには、何等かの製剤的な工夫が必要であ
る。

ＦＰを点眼剤とする方法としては、塩を形成させる方法
（特開昭５７−１０２８１７）あるいはシクロデキスト
リンと包接化させる方法（特開昭５８−１２６８１０）
が知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ＦＰまたはその誘導体を含有する眼投与製剤は、まずＦ
Ｐまたはその誘導体が前房中に十分に移行することが重
要である。

また、眼投与製剤、特に点眼剤は、その製剤の特性」二
、可溶性、安定性、刺激性などが問題となる。

従って、本発明の目的は、前房中によく移行し、しかも
水性溶媒への可溶性、保存安定性、眼刺激性に優れたＦ
Ｐまたはその誘導体含有眼投与製剤を提供することを目
的とする。

［問題点を解決するだめの手段］ 」−記問題点を解決するために、本発明者らは、種々研
究を重ねてきたところ、ＦＰまたはその誘導体を脂肪乳
剤化したものを点眼剤として用いることにより、上記の
目的を達成しうろことを見出した。

本発明はかかる新知見に基づいて完成されたものであり
、有効成分としてＦＰまたはその誘導体を含有する脂肪
乳剤からなる眼投与製剤である。

本発明にて使用されるＦＰ誘導体は、ＦＰとしての活性
を有し、かつ脂肪乳剤化可能なものであれば特に制限は
なく、例えば特開昭５９−１３７２０号、特開昭６０−
１１２２号明細書などに開示されたものが挙げられる。

好適には、１−アセトキシエチル−２−（２−フルオロ
−４−ビフェニリル）プロピオネートが例示される。

本発明の脂肪乳剤の組成は、たとえば通常ＦＰまたはそ
の誘導体０．００１〜５％（Ｗ／Ｖ）　、好ましくは０
．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）　、大豆油０．１〜５０％（Ｗ
／Ｖ）　、好ましくは１〜２０％（Ｗ／■）、大豆油１
００部に対して１〜５０部、好ましくは５〜３０部のリ
ン脂質、および適量の水性）容媒からなる。

大豆油は一般に高純度の精製大豆油が使用される。また
、リン脂質も一般に精製リン脂質あるいは水素添加リン
脂質が使用され、大豆あるいは卵黄由来のものが用いら
れる。

水性溶媒は生理的に許容されるものであればよく、たと
えば、注射用蒸留水、生理食塩液、リン酸緩衝液、ホウ
酸緩衝液などが用いられる。

本発明の脂肪乳剤は、更に０．３％（Ｗ／Ｖ）までの量
の炭素数６〜２２、好ましくは１２〜２０の脂肪酸又は
その生理的に受は入れられる塩を乳化補助剤として含ん
でいてもよい。当該乳化補助剤として使用される脂肪酸
またはその塩は既知であり、従来既知のものを使用すれ
ばよい。また、０．５％（Ｗ／Ｖ）以下、好ましくは０
．１％（Ｗ／■）以下の量のコレステロール類又は５％
（Ｗ／■）以下、好ましくは１％（Ｗ／Ｖ）以下の量の
ホスファチジン酸を安定化剤として含んでいてもよい。

また、本発明製剤はアルブミン、デキストラン、ビニル
重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシ
エチル澱粉から選ばれた高分子物質を安定化剤として配
合してもよい。当該安定化剤の添加量は、ＦＰまたはそ
の誘導体１重量部に対して０．１〜５重量部、好ましく
は０．５〜１重量部である。

本発明の脂肪乳剤は、通常のホモジナイザー、例えば、
加圧噴射型ホモジナイザー又は超音波ホモジナイザーを
用いることにより製造される。即ち、先ず各に所要量の
大豆油、リン脂質、ＦＰまたはその誘導体及び要すれば
その他」二連の添加剤を混合、加熱して溶液とし、ホモ
ジナイザーにて均質化処理することにより油中水型分散
液を作り、次いでこれに所要量の水を加え、ホモジナイ
ザーにて再び均質化を行い、分散液を水中油型乳剤に変
換することにより容易に製造することが出来る。

安定化剤は生成乳剤に加えてもよい。

本発明における脂肪乳剤の平均粒子径は１．０μ以下（
粒子径分布０．１〜１．０μ）であることが好ましい。

本発明製剤の具体的なり様としては、たとえば点眼剤、
眼軟膏等の製剤が例示される。

点眼剤は、上記で得られた脂肪乳剤を液状製剤としてそ
のまま使用に供してもよく、また凍結乾燥として調製し
てもよい。凍結乾燥は自体既知の手段によって行われる
。凍結乾燥製剤は、使用時に生理的に供用される水溶液
によって希釈又は分散して用いられるのが一般的である
。

また、点眼剤は等張であることが好ましく、等強化のた
めに、通常用いられるグリセリン、ブドウ糖、塩類（た
とえば、ホウ酸、塩化ナトリウムなど）などの等張化剤
を添加することもできる。

等張化剤は脂肪乳剤製造時に添加しておいてもよい。

また、もちろん、通常の点眼剤の製造時に配合される添
加剤（各種防腐剤、たとえば、バラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピル、デヒドロ酢酸すトリ
ウム、チメロサールなど；増粘剤、たとえばポリビニル
ピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウムなど）を用いて
もよい。

点眼剤のｐＨは通常５〜９程度、好ましくは６〜８程度
である。

当該点眼剤は水溶液状態にあっても、常温で保存するこ
とが可能であるが、より好ましくは、４℃前後の低温に
て保存する。

当該点眼剤は、点眼、あるいは、眼内潅流などの形態に
より投与される。

眼軟膏は、たとえば通常当該脂肪乳剤の凍結乾燥粉末を
軟膏基剤に混合分散させたものである。

軟膏基剤として従来既知のものを使用すればよく、それ
は水性基剤、油性基剤のいずれでもよい。

具体的にはワセリン、ポリエチレングリコールなどが例
示される。

本発明製剤の滅菌方法としては従来既知の方法を採用す
ればよく、たとえば加熱蒸気滅菌、濾過滅菌等が使用さ
れる。

本発明製剤の投与量は、患者の性別、年齢、症状などに
よって異なるが、一般に、脂肪乳剤として０．０４〜２
．０ｍｌ／日、ＦＰまたはその誘導体として０．１〜１
０００μｇ／日であり、これを１日１〜１０回程度に分
けて投与する。

〔作用・効果〕

本発明製剤は、そこに含まれるＦＰまたはその誘導体が
前房中によく移行し、しかして眼科領域において、粘膜
、角膜上皮の炎症の治療などに有効に作用する。

また、毒性も少なく、眼部への刺激もほとんどない。

さらに、水性溶媒に対する溶解性、保存安定性とも良好
である。

従って、眼投与製剤、特に点眼剤として極めて優れたも
のである。

〔実施例・実験例〕

本発明の詳細な説明するために、実施例および実験例を
挙げるが、本発明はこれらによって何等限定されるもの
ではない。

実施例１ 精製大豆油２００．０ｇに精製卵黄リン脂質２４．０ｇ
１フルルビプロフ工ン２ｇ、オレイン酸ナトリウム０．
５ｇおよびホスファチジン酸０．５ｇを加え、４０〜７
５℃に加温溶解せしめる。これに１０１００Ｏの蒸留水
を加え、マントン−ガラリン型ホモジナイザーを用いて
、１段目１００ｋｇ／ｃｄ、合計圧４５０ｋｇ／　ｃ＋
Ｊの加圧下で１０回通過させ乳化する。次いで、この乳
化液に４４．２　ｇのグリセリンを加え、２０〜４０℃
の注射用蒸留水７３０ｍ１を加えホモ−ミキサーで粗乳
化する。これを再びマントン−ガラリン型ホモジナイザ
ーを用い、１段目１２０ｋｇ／ｃｍｌ、合計圧５００ｋ
ｇ／Ｃｒ１の加圧下で１０回通過させ乳化する。これに
よりフルルビプロフェンを含有する均質化された極めて
微細な脂肪乳剤が得られた。

実施例２ 精製大豆油２０ｇにフルルビプロフェン・セチルエステ
ル０．４ｇを加え、８０℃で溶解する。次いで精製卵黄
リン脂質５ｇを加え、８０℃で激しく攪拌しながら溶解
後、蒸留水２００ｍ１を加えてホモミキサーで攪拌し粗
乳化液とする。粗乳化液をマントン−ガラリン型ホモジ
ナイザーにより高圧乳化させ極めて微細なフルルビプロ
フェン・セチルエステルを含有する脂肪乳剤を得た。

実施例３ 精製大豆油３０ｇにリン脂質３．６ｇ、アセトキシメチ
ル−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオ
ネート３ｍｇ、オレイン酸ナトリウム０．１５ｇおよび
、ホスファチジン＃０．１５ｇを加え４０〜７５℃で加
熱溶解させた。これに蒸留水２００ｍ１を加え、次いで
、日本薬局方グリセリン７．５ｇを加え、２０〜４０℃
の注射用蒸留水で全量を３００ｍ１とし、ホモミキサー
で粗乳化した。

これをマントン−ガラリン型ホモジナイザーを用い、１
段目１．２０ｋｇ／ｃ＋ｄ、合計圧５００　ｋｇ／　ｃ
Ｊの加圧下で１０回ｊ山遇させ乳化した。これにより均
質化された極めて微細な脂肪乳剤を得た。この乳剤の平
均粒子径は０．２〜０．４μであり、１μ以上の粒子を
含有しなかった。

実施例４ 実施例３において、アセトキシメチル−２−（２−フル
オロ−４−ビフェニリル）プロピオネートの代わりに、
１−アセトキシエチル−２−（２−フルオロ−４−ビフ
ェニリル）プロピオネートを用いること以外実施例３を
くりかえした。その結果、均質化された極めて微細な脂
肪乳剤を得、この乳剤の平均粒子径は０．２〜０．４μ
であり、１μ以上の粒子を含有しなかった。

実施例５ 実施例１と同様、下記の組成による脂肪乳剤を得た。こ
の製剤はＰＩ＋７．５である。

１−アセトキシエチル−２−０，１％（Ｗ／Ｖ）（２−
フルオロ−４−ビフェ ニリル）プロピオネート 大豆油　　　　　　　　　　１０％（Ｗ／Ｖ）卵黄リン
脂質　　　　　　　１．２％（Ｗ／Ｖ）グリセロール　
　　　　　２．２１％（Ｗ／Ｖ）リン酸２ナトリウム塩
　　　０．０２８４％（Ｗ／Ｖ）クエン酸　　　　　　
　　　０．０９６１％（Ｗ／Ｖ）精製水　　　　　　　
　　　適量 実験例１　（点ｌｌＪ！毒性） 実施例４で得られたＦＰ脂肪乳剤について、白色家兎を
用いてＤｒａｊｓｅ法に従い、点眼毒性試験を行った。

コントロールとして生理食塩液を、対照薬剤としてＦＰ
−ナトリウム塩の水溶液および、ＦＰ−シクロデキスト
リンの水溶液を用いた。

その結果、ＦＰ脂肋乳剤の毒性は、生理食塩液処理群と
同程度であり、各々の対照薬剤処理群と比べて、充分に
低いものであった。

実験例２ 下記に示した各点眼剤〔各々、ＦＰとして０，１％（Ｗ
／Ｖ）を含有〕５０μｌを白色家兎の眼に滴下し、点眼
後１時間口に前房水を採取し、前房水中のＦＰ濃度をＨ
Ｐ　ｉ、　Ｃにて測定した。その結果を第１表に示す。

この結果、ＦＰ類は十分に前房水に移行しており、眼部
におけるＦＰ［による消炎・鎮痛効果が期待できる。

（以下余白） 第１表 特許出願人　株式会社　ミドリ十字 科研製薬株式会社

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効成分としてフルルビプロフェンまたはその誘
   導体を含有する脂肪乳剤からなる眼投与製剤。
2. （２）有効成分を０．００１〜５％（Ｗ／Ｖ）含有する
   特許請求の範囲第（１）項記載の眼投与製剤。
3. （３）有効成分が１−アセトキシエチル＝２−（２−フ
   ルオロ−４−ビフェニリル）プロピオネートである特許
   請求の範囲第（１）項記載の眼投与製剤。