JP4459444B2 - 多層構造を有する放出制御製剤 - Google Patents
多層構造を有する放出制御製剤 Download PDFInfo
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Description
発明の属する技術分野
本発明は医療上および畜産業上有用な薬物放出制御製剤に関する。より具体的には、薬効の効果的発現を目的とする、生体内において一種類以上の薬物を異なる挙動で放出することのできる、多層構造薬物放出制御製剤に関する。
従来の技術
適切な量の薬物を疾患部位へ効率的に送達することを目的としたドラッグデリバリーシステムの開発が行われている。個々の目的や疾患にあわせて様々なシステムが研究されており、一例として生体内に投与した後も分解を受けない疎水性高分子素材を担体に用いた薬物放出制御製剤が発明されている。このような製剤の薬物放出を制御する方法として、アルブミンなどの添加剤を用いる方法（特公平７−６１９５９）や、疎水性高分子のみからなる外層を設ける方法（特開平７−１８７９９４）などが開示されている。しかしこれらの技術では、一製剤中に複数種類の薬物を含有する場合、薬物ごとに所望の挙動で製剤から放出されるように制御することは不可能である。この理由を以下に示す。
放出制御すべき薬物が水溶性の場合、薬物粉末は担体中に溶解せず、分散した状態で存在する。この製剤が水環境中に置かれると、製剤表面に存在する薬物粉末が外界の水に溶解して放出される。次に、その跡に形成された孔付近に存在する薬物粉末が溶解して放出する、といった現象の繰り返しでチャンネルが形成され、順次製剤内部の薬物も放出される。従って薬物放出挙動は、薬物粉末の水環境への溶解性や拡散速度などの物性によって影響される。従って複数の薬物を単一の担体に均一に分散した製剤では、薬物放出はこれらの物性にのみ影響を受けるので、意図的に薬物ごとに放出制御を行うことは不可能である。
特公平７−７８０１７には、一種類以上の薬物を間欠的に放出するよう設計されたパルス的薬物放出製剤が開示されている。この製剤は、異なる時間帯に薬物を放出するよう制御することは可能であるが、同一時間帯において複数の薬物を個別に放出制御することは出来なかった。しかし、疾患によっては一種類以上の薬物を、それぞれ異なる挙動で放出することがより効果的な場合がある。ところが上記のように、従来の技術においてはこれを一つの製剤で実現することはできなかった。
一方、例えばＵＳ４，３５１，３３７には生分解性多層構造製剤が開示されているが、これは生体内の酵素などによって分解するポリアミノ酸を担体に用いた製剤であり、薬物は拡散と担体の分解によって放出される。従って、このような生分解性多層構造製剤は生体内の酵素などによって薬物放出挙動に影響を受けるという問題があった。
発明が解決しようとする課題
本発明はかかる観点に鑑みて創案されたもので、その目的とするところは、疾患に応じて二種類以上の薬物を個々に適した速度で放出する製剤、または一種類以上の薬物の放出挙動を精密に制御しうる製剤を得ることにある。この課題そのものも本発明者らが独自に見出したものである。
課題を解決するための手段
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、生体内埋め込み型の棒状製剤を多層構造にし、各層の配置や構造を工夫することが、一種類以上の薬物を異なる挙動で放出する上で重要な鍵である事を見出した。本発明の製剤はさらに、生体内で分解せず酵素等の影響を受けない生体内非分解性疎水性高分子を担体に用いることで、生体内で安定した薬物放出を得ることができる。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］生体内非分解性で疎水性の高分子素材からなる担体中に水溶性薬物が分散した外層と、生体内非分解性で疎水性の高分子素材からなる担体中に外層とは水溶性薬物の種類もしくは濃度が異なる水溶性薬物が分散した１以上の内層が、棒状製剤の径方向に同心円状に配置され、軸方向の両端または片端が外部環境に直接接触するよう開放している製剤。
［２］外層と水溶性薬物が分散した内層、または水溶性薬物が分散した２つの内層の間に、生体内非分解性で疎水性の高分子素材のみからなる層が存在する［１］記載の製剤。
［３］各層が、互いに異なる水溶性薬物を含有する［１］または［２］記載の製剤。
［４］各層が、互いに濃度の異なる同種の水溶性薬物を含有する［１］または［２］記載の製剤。
［５］外層または内層のうち少なくとも１層が２種類以上の薬物を含有する［１］〜［４］のいずれか一項に記載の製剤。
［６］生体内非分解性で疎水性の高分子素材がシリコーンである［１］〜［５］のいずれか一項に記載の製剤。
発明の実施の形態
本明細書に於いて、外層とは棒状製剤の径方向の最も外側の層、即ち径方向にみて外部環境に直接接触する層を意味する。
本発明の製剤を図１に例示する。また、それぞれの製剤からの各薬物の累積放出量の経時変化を模式的に表したグラフもあわせて示す。
（ａ）は、各層毎に異なる種類の薬物を含有する製剤であり、
１は、１種もしくはそれ以上の薬物を含有する層を、
２は、１種もしくはそれ以上の、１とは異なる薬物を含有する層を表す。
（ｂ）は、各層毎に異なる種類の薬物を含有する製剤であり、
４は、１種もしくはそれ以上の薬物を含有する層を、
５は、１種もしくはそれ以上の、４，６と異なる薬物を含有する層を、
６は、１種もしくはそれ以上で、４，５と異なる薬物を含有する層を表す。
（ｃ）は、同じ種類の薬物を各層毎に異なる濃度で含有する製剤であり、
７は、１種もしくはそれ以上の薬物を含有する層を、
８は、７と同じ薬物を７，９と異なる濃度で含有する層を、
９は、７と同じ薬物を７，８と異なる濃度で含有する層を表す。
なお、累積放出量の経時変化のグラフは、層中の薬物濃度が７＜８＜９の場合を示す。
（ｄ）は、薬物を含有する層の間に生体内非分解性で疎水性の高分子素材のみからなる層を含む製剤であり、
１０は、１種もしくはそれ以上の薬物を含有する層を、
１１は、生体内非分解性で疎水性の高分子素材のみからなる層を、
１２は、１０と同じ薬物を異なる濃度で含む層、または１０と異なる薬物を含有する層を表す。
本発明でいう異なる薬物、または水溶性薬物の種類が異なるとは、物質的に異なる薬物である場合や、複数の薬物の組み合わせが異なることも含む。より具体的には、上記（ａ）を例にとれば次のような場合を含む；
（１）層１が薬物Ａを含有し、層２が薬物Ｂを含有する。
（２）層１が薬物Ａを含有し、層２が薬物Ａおよび薬物Ｂを含有する。
（３）層１が薬物Ａおよび薬物Ｂを含有し、層２が薬物Ａおよび薬物Ｃを含有する。
（４）層１が薬物Ａおよび薬物Ｂを含有し、層２が薬物Ｃおよび薬物Ｄを含有する。
本発明に使用できる生体内非分解性で疎水性の高分子素材としては、生体適合性であれば特に制限はないが、成形が容易などの点からシリコーンが好ましく、例えばサイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０、ダウコーニング（登録商標）ＭＤＸ４−４２１０メディカルグレードエラストマー等のシリコーンが用いられる。この他エチレンビニル酢酸共重合体、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレートなどが挙げられる。
本発明における水溶性薬物としては、水に溶解するものであればよく、分子量等に関係しない。具体的な例を以下に示すが、これらによって限定されるものではない。インターフェロン、インターロイキンなどのサイトカイン類、コロニー刺激因子、エリスロポエチンなどの造血因子類、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、カルシトニン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、インシュリンなどのホルモン類、ソマトメジン、神経成長因子、神経栄養因子、線維芽細胞成長因子、肝細胞増殖因子などの成長因子類、細胞接着因子、免疫抑制剤、アスパラギナーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼなどの酵素、血液凝固第八因子などの血液凝固因子類、ＢＭＰ（Ｂｏｎｅ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ）などの骨代謝関連蛋白、ヒトおよび／または動物用ワクチンとして使用されうる抗原類、アジュバント類、がん抗原、核酸類、抗体類、アドリアマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンなどの制癌剤、抗生物質、抗炎症剤、アルキル化剤などが挙げられる。なお、ここでいうインターフェロンとは、α、β、γその他のいずれのインターフェロンでも良く、またそれらの組み合わせでも良い。同様にインターロイキンはＩＬ−１，ＩＬ−２，ＩＬ−３その他のいずれでも良く、コロニー刺激因子はｍｕｌｕｔｉ−ＣＳＦ（多能性ＣＳＦ）、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球−単球マクロファージＣＳＦ）、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球ＣＳＦ）、Ｍ−ＣＳＦ（単球マクロファージＣＳＦ）その他のいずれでも良い。また、抗原としてはトキソイド、ワクチン及び生ワクチン自体あるいはこれらから得られる物質が挙げられるが、これに限定されるものではない。
疾患に応じてこれらの薬物が均一に分散した層を同心円状に径方向に配置し、所望の放出が得られるようにする。例えば、早期に放出することが望ましい薬物は外側の層に配置し、長期間持続放出することが望ましい薬物はできるだけ内側の層に配置する。特に長期間の持続が望ましい場合には、担体素材のみからなる層の内側に配置すればよい。生体内非分解性疎水性高分子のみからなる層は水の浸入と水溶性薬物の放出を妨げるので、水の浸入および薬物の放出が棒状製剤の軸方向の端のみに限定され、生体内非分解性疎水性高分子のみからなる層より内側に存在する層においては一定速度で長期間薬物が持続放出するようになる。
本発明の製剤には、薬物の安定化や放出制御などの目的で必要に応じて添加剤を使用することが出来る。添加剤としては、医薬的に許容されるものであればよく、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどの塩類、グリシン、アラニン、グルタミン酸ナトリウムなどのアミノ酸類、乳糖、マンニトールなどの糖類、ゼラチン、コラーゲン、アルブミンなどの蛋白類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
担体中に分散される薬物と添加剤が全体の重量に占める割合は、実質的な分散、成形が可能であれば特に制限はないが、好ましくは薬物と添加剤の合計重量が全体の重量の５０％以下、好ましくは５％以上４０％以下、更に好ましくは２５％以上３５％以下である。なお、薬物含有量は目的とする薬物の種類、処置する疾患等によって変動しうることは当然である。
本発明製剤は棒状であればよく、軸方向に直角の断面から見た場合、２以上の層部分を含有する。その層部分は同心円状に配置され、各層間で薬物の種類および／または含有量が異なる。本発明の一態様として、本発明製剤の外形の斜視図と断面図を図１に示す。
本発明製剤の大きさは投与する動物や投与部位によって変化するが、好ましくは直径１０ｍｍ以下、軸方向の長さが５０ｍｍ以下、さらに好ましくは直径０．５ｍｍ以上５ｍｍ以下、軸方向の長さが３ｍｍ以上３５ｍｍ以下である。また、各層の厚みは、担持すべき薬物の量や所望の放出持続期間によって決定される。
本発明製剤を製造するには、各層を個別に作製してもよいし、同時に作製してもよい。例えば、一番内側の第一層を棒状に成形し、第二層の外径と同じ直径をもつ棒状の鋳型の中に中心を合わせて挿入する。この鋳型の中に第二層をなす薬物含有担体物質を注入し、硬化させる。硬化後鋳型をはずすことで、本発明の製剤が得られる。また、一番内側の第一層を棒状に、第二層を中空のチューブ状に成形し、第一層と第二層を組み合わせることによっても本発明の製剤が得られる。これらは第一層が内層、第二層が外層の製剤を製造する方法であるが、同じ操作を繰り返すことにより複数の内層を有する製剤を得ることもできる。さらに、同心円状に配置されたノズルより別々に調製された各層の薬物含有担体物質を押し出すことによっても本発明の製剤が得られるが、本発明の製造方法はこれらに限定されない。
外層に存在する薬物は前記の薬物の溶解、チャンネル形成のメカニズムに従って１層のみからなる製剤と同様の放出挙動を示すことが予想されるが、内層に存在する薬物についてはどのような挙動で放出されるか不明であった。本発明の製剤では、生体内非分解性で疎水性の高分子素材からなる担体中に水溶性薬物が分散した複数の層を棒状製剤の径方向に配置することで、外層に存在する薬物は初期から速い速度で短期間に放出され、内層に存在する薬物はそれよりも遅い速度で長期間放出されることがわかった。また、外層と水溶性薬物が分散した内層との間、または水溶性薬物が分散した２つの内層の間に水および薬物を透過しない生体内非分解性疎水性高分子素材のみからなる層が存在する場合には、外層に存在する薬物は一次的な挙動で速く放出され、内層に存在する薬物はゼロ次的な挙動でゆっくりと長期間放出されるようにすることができる。また、薬物の種類は同一で濃度が異なる二層以上を径方向に配置した棒状製剤では、複雑な放出挙動を自在に得られるようにできる。
本製剤は、例えば癌治療に用いられる。ブレオマイシンは細胞周期のＳ期延長とＧ２ブロックを起こすので、ブレオマイシン投与により全ての***細胞はＧ２期に同調する。この状態にした上でＧ２期に高感受性を示すマイトマイシンを投与することにより、より多くの***細胞を殺すことができる。外層にブレオマイシン、内層にマイトマイシンを含有させた本発明の製剤では、ブレオマイシンを初期に速い速度で放出させて細胞を同調化させ、さらにマイトマイシンを持続放出してＧ２期の細胞を殺すので、一つの製剤で効率的な癌治療が行えると期待できる。また、他の応用例として骨折治療が挙げられる。繊維芽細胞成長因子ＦＧＦは比較的初期の治癒過程に働き軟骨増殖を促進させるが、その後の軟骨の石灰化過程では抑制的に作用するので、長期間骨折部位に存在することは望ましくない。一方、インスリン様成長囚子ＩＧＦ−１は骨細胞の成熟化作用を有する。従って、外層にＦＧＦを、内層にＩＧＦ−１を含有した本発明の製剤では、ＦＧＦを初期に速い速度で放出して骨折部位の軟骨増殖を促進し、ＩＧＦ−１により軟骨細胞を成熟させるので、一つの製剤で効率的な骨折治療が行えると期待できる。
またその他の応用例として、ＬＨＲＨアゴニストのような、ダウンレギュレーションにより治療効果を発揮する薬物への適用が有用である。即ち、ＬＨＲＨアゴニストは最初に高用量投与するとレセプターのダウンレギュレーションにより性ホルモンの分泌抑制を起こし、その後持続的な投与により性ホルモン分泌抑制状態が維持される。これにより前立腺癌や子宮内膜症なとの治療が行われている。ＬＨＲＨアゴニストを含有する最外層と、生体内非分解性で疎水性の高分子素材のみからなる中間層と、ＬＨＲＨアゴニストを含有する内層からなる本発明の製剤では、最外層中のＬＨＲＨアゴニストを速い速度で放出し、内層中のＬＡＲＨアゴニストを持続的に放出できるので、本治療に最適な薬物放出挙動が得られる。
本発明の製剤は他に、例えばワクチンとして利用することが出来る。最近の研究で、ＤＤＳ技術を利用して抗原物質を徐放化することにより、通常の水性注射剤と比較してより効果的に免疫反応を賦活化できると報告されている。このとき、さらに効果を高めるためにアジュバントを併用することが考えられる。アジュバントとは、それ自身は抗原性を持たないが抗原の免疫原性を強める働きをするものの総称である。しかし、アジュバントは注射した局所に強い炎症反応をもたらす場合があり、抗原物質と同じように長期間徐放化されることは望ましくない。これに対して本製剤では、アジュバントを初期に速い速度で放出し、抗原は長期間徐放するように制御できる。これにより、アジュバントで免疫担当細胞を局所に集積し、該局所に抗原物質を長期間供給することが可能となり、安全かつ効果的なワクチン製剤を得ることが出来る。
実施例
以下に本発明の実施例を示すが、発明の内容はこれらに限定されない。
実施例１
卵アルブミン（ＯＶＡ）１００ｍｇ／ｍｌ水溶液２５ｇを凍結乾燥した。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末１を得た。また、インターフェロン（ＩＦＮ）１１４ＭＵ／ｍｌ水溶液３８６．８ｇに牛血清アルブミン（ＢＳＡ）１６．８ｇを加えて混合し、凍結乾燥した。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末２を得た。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．０５ｇと同Ｂ成分１．０５ｇを混合した。混合後、速やかに上記粉末１の０．９０ｇを練合し、シリンジに充填した。また、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１７．５ｇと同Ｂ成分１７．５ｇを混合した。混合後、速やかに上記粉末２の１５．０ｇを練合し、別のシリンジに充填した。各充填物を、ＯＶＡ含有練合物が内側、ＩＦＮ含有練合物が外側になるように、同心円状に配置された直径１．６ｍｍと直径１．９ｍｍのノズルから圧力をかけて押し出し、２５℃で３日間静置して硬化させた。これを切断して本発明の製剤１を得た。
実施例２
アビジン５ｍｇ／ｍｌ水溶液２７．０６ｇとクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ／ｍｌ水溶液１．７３ｇ、マンニトール１５０ｍｇ／ｍｌ水溶液５．７４ｇを混合し、凍結乾燥した。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末３を得た。また、ＩＬ−１β２ｍｇ／ｍｌ水溶液５７．４５ｇとクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ／ｍｌ水溶液１０．４９ｇ、マンニトール１５０ｍｇ／ｍｌ水溶液３５．０１ｇを混合し、凍結乾燥した。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末４を得た。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．０５ｇと同Ｂ成分１．０５ｇを混合した。混合後、速やかに上記粉末３の０．９０ｇを練合し、シリンジに充填した。また、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分８．４ｇと同Ｂ成分８．４ｇを混合した。混合後、速やかに上記粉末４の７．２０ｇを練合し、別のシリンジに充填した。各充填物を、アビジン含有練合物が内側、ＩＬ−１β含有練合物が外側になるように、同心円状に配置された直径１．６ｍｍと直径１．９ｍｍのノズルから圧力をかけて押し出し、２５℃で３日間静置して硬化させた。これを切断して本発明の製剤２を得た。
比較例１
ＩＦＮ９０ＭＵ／ｍｌ水溶液３５．１ｇと大血清アルブミン（ＨＳＡ）７８ｍｇ／ｍｌ水溶液４７．２ｇ、グルタミン酸ナトリウム１．０５ｇおよび純水４０１．５ｇを混合し、噴霧乾燥した。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．８ｇと同Ｂ成分１．８ｇを混合した。混合後、速やかに上記粉末２．４ｇを練合した。この練合物をシリンジに充填した。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分５０ｇと同Ｂ成分５０ｇを混合し、別のシリンジに充填した。薬物含有サイラスティックを内側、サイラスティックのみを外側になるように、同心円状に配置された直径１．６ｍｍと直径１．９ｍｍのノズルより圧力をかけて押し出し、３７℃で一週間静置して硬化させた。これを切断して比較製剤１を得た。
比較例２
ＩＦＮを１０．６ＭＵ／ｍｌ、ＨＳＡを１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する水溶液１４９３．１ｇにグリシン４．９８ｇを混合し、噴霧乾燥した。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分０．９ｇと同Ｂ成分０．９ｇを混合した。混合後、速やかに上記粉末１．２ｇを練合した。これをシリンジに充填し、直径１．６ｍｍの孔から圧力をかけて押し出し、３７℃で一週間静置して硬化させた。これを切断して比較製剤２を得た。
試験例１
１ｃｍの長さに切断した実施例１の製剤を０．３％ Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％アジ化ナトリウムを含有したリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）２ｍｌ中に入れて静置し、放出されるＯＶＡをＥＬＩＳＡで、ＩＦＮをＲＩＡにより測定し、累積放出率を求めた。結果を図２に示す。
試験例２
１ｃｍの長さに切断した実施例２の製剤を０．３％ Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％アジ化ナトリウムを含有したリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）２ｍｌ中に入れて静置し、放出されるアビジン，ＩＬ−１βをそれぞれＥＭＳＡにより測定し、累積放出率を求めた。結果を図３に示す。
試験例３
１ｃｍの長さに切断した比較例１の製剤を０．５％ＢＳＡ、０．０１％アジ化ナトリウムを含有したリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中に入れて静置し、放出されるＨＳＡをＥＬＩＳＡで、ＩＦＮをＲＩＡにより測定し、累積放出率を求めた。結果を図４に示した。
試験例４
１ｃｍの長さに切断した比較例２の製剤を０．５％ＢＳＡ、０．０１％アジ化ナトリウムを含有したリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中に入れて静置し、放出されるＨＳＡをＥＬＩＳＡで、ＩＦＮをＲＩＡにより測定し、累積放出率を求めた。結果をそれぞれ図５に示した。
本発明の製剤ではＩＦＮとＯＶＡの放出挙動を個別に制御することが出来た。すなわち、外層に存在する薬物（実施例１ではＩＦＮ、実施例２ではＩＬ−１β）は早期に放出を終了し、内層に存在する薬物（実施例１ではＯＶＡ、実施例２ではアビジン）は測定期間中徐放化した（図２，３）。一方、比較例１，２の製剤はＩＦＮとＵＳＡを同一のパターンで放出した（図４，５）。
実施例３
実施例１のＯＶＡ、サイラスティック（登録商標）の混合物を最内層に、サイラスティック（登録商標）のみを中間層に、ＩＦＮ、ＢＳＡおよびサイラスティック（登録商標）の混合物を最外層になるように同心円状に配置された外径５ｍｍのノズルより圧力をかけて押し出し、２５℃で３日間静置して硬化させる。これを切断して本発明の製剤３を得る。
実施例４
５０ＭＵ／ｍｌのＩＦＮ水溶液３．６２ｍｌとＨＳＡ粉末１ｇ、純水１５．３８ｍｌを混合して凍結乾燥する。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末５を得る。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．０５ｇと同Ｂ成分１．０５ｇを混合する。混合後、速やかに０．９０ｇの粉末５を練合する。５０ＭＵ／ｍｌのＩＦＮ水溶液５６．０ｍｌとＵＳＡ粉末１ｇを混合して凍結乾燥する。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末６を得る。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．０５ｇと同Ｂ成分１．０５ｇを混合する。混合後、速やかに０．９０ｇの粉末６を練合する。また、１００ＭＵ／ｍｌのＩＦＮ水溶液３４７ｍｌとＵＳＡ粉末０．６ｇを混合して凍結乾燥する。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末７を得る。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分０．３５ｇと同Ｂ成分０．３５ｇを混合する。混合後、速やかに０．３０ｇの粉末７を練合する。粉末７とサイラスティック（登録商標）の混合物を最内層に、粉末６とサイラスティック（登録商標）の混合物を中間層に、粉末５とサイラスティック（登録商標）の混合物を最外層になるように同心円状に配置された外径２ｍｍのノズルより圧力をかけて押し出し、２５℃で３日間静置して硬化する。これを切断して本発明の製剤４を得る。
実施例５
インフルエンザＡ抗原（ケミコン社製，品番ＡＧ−８４５）５ｍｌとクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ／ｍｌ水溶液１．８７ｇ、マンニトール１５０ｍｇ／ｍｌ水溶液６．２２ｇおよび純水２０ｇを混合し、凍結乾燥する。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末８を得る。また、ＩＬ−２ １ｍｇ／ｍｌ水溶液２９．６３ｇとクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ／ｍｌ水溶液１０．６３ｇ、マンニトール１５０ｍｇ／ｍｌ水溶液３５．４２ｇおよび純水１１０．４５ｇを混合し、凍結乾燥する。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末９を得る。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．０５ｇと同Ｂ成分１．０５ｇを混合する。混合後、速やかに上記粉末８の０．９０ｇを練合し、シリンジに充填する。また、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分８．４ｇと同Ｂ成分８．４ｇを混合する。混合後、速やかに上記粉末９の７．２０ｇを練合し、別のシリンジに充填する。各充填物を、インフルエンザ抗原含有練合物を内層に、ＩＬ−２含有練合物が外層になるように、同心円状に配置された直径１．６ｍｍおよび１．９ｍｍのノズルより圧力をかけて押し出し、２５℃で３日間静置して硬化する。これを切断して本発明の製剤５を得る。
実施例６
塩酸ブレオマイシン粉末を窒素雰囲気下で粉砕して粉末１０を得る。また、マイトマイシンＣ粉末を窒素雰囲気下で粉砕して粉末１１を得る。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分８．４ｇと同Ｂ成分８．４ｇを混合する。混合後、速やかに上記粉末１０の７．２ｇを練合し、シリンジに充填する。また、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分８．４ｇと同Ｂ成分８．４ｇを混合する。混合後、速やかに上記粉末１１の７．２ｇを練合し、別のシリンジに充填する。各充填物を、マイトマイシンＣ含有練合物を内層に、塩酸プレオマイシン含有練合物が外層になるように、同心円状に配置された直径１．９ｍｍおよび２．３ｍｍのノズルより圧力をかけて押し出し、２５℃で３日間静置して硬化する。これを切断して本発明の製剤６を得る。
実施例７
インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）２０．１７ｍｇとクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ／ｍｌ水溶液１．８４ｇ、マンニトール１５０ｍｇ／ｍｌ水溶液６．１３ｇおよび純水２５ｇを混合し、凍結乾燥する。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末１２を得る。また、塩基性繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）３５．９０ｍｇとクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ／ｍｌ水溶液１．８２ｇ、マンニトール１５０ｍｇ／ｍｌ水溶液６．０６ｇおよび純水２４．６７ｇを混合し、凍結乾燥する。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末１３を得る。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．０５ｇと同Ｂ成分１．０５ｇを混合する。混合後、速やかに上記粉末１２の０．９０ｇを練合し、シリンジに充填する。また、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．０５ｇと同Ｂ成分１．０５ｇを混合する。混合後、速やかに上記粉末１３の０．９０ｇを練合し、別のシリンジに充填する。各充填物を、ＩＧＦ−１含有練合物を内層に、ｂＦＧＦ含有練合物が外層になるように、同心円状に配置された直径１．６ｍｍおよび１．９ｍｍのノズルより圧力をかけて押し出し、２５℃で３日間静置して硬化する。これを切断して本発明の製剤７を得る。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の製剤を例示する断面図および斜視図ならびにその製剤からの各薬物の累積放出率の経時変化を模式的に表したグラフである。
図２は、試験例１に於ける実施例１の製剤からのＯＶＡおよびＩＦＮの累積放出率の経時変化を表すグラフである。
図３は、試験例２に於ける実施例２の製剤からのＩＬ−１βおよびアビジンの累積放出率の経時変化を表すグラフである。
図４は、試験例３に於ける比較例１の製剤からのＨＳＡおよびＩＦＮの累積放出率の経時変化を表すグラフである。
図５は、試験例４に於ける比較例２の製剤からのＨＳＡおよびＩＦＮの累積放出率の経時変化を表すグラフである。
本発明は医療上および畜産業上有用な薬物放出制御製剤に関する。より具体的には、薬効の効果的発現を目的とする、生体内において一種類以上の薬物を異なる挙動で放出することのできる、多層構造薬物放出制御製剤に関する。
従来の技術
適切な量の薬物を疾患部位へ効率的に送達することを目的としたドラッグデリバリーシステムの開発が行われている。個々の目的や疾患にあわせて様々なシステムが研究されており、一例として生体内に投与した後も分解を受けない疎水性高分子素材を担体に用いた薬物放出制御製剤が発明されている。このような製剤の薬物放出を制御する方法として、アルブミンなどの添加剤を用いる方法（特公平７−６１９５９）や、疎水性高分子のみからなる外層を設ける方法（特開平７−１８７９９４）などが開示されている。しかしこれらの技術では、一製剤中に複数種類の薬物を含有する場合、薬物ごとに所望の挙動で製剤から放出されるように制御することは不可能である。この理由を以下に示す。
放出制御すべき薬物が水溶性の場合、薬物粉末は担体中に溶解せず、分散した状態で存在する。この製剤が水環境中に置かれると、製剤表面に存在する薬物粉末が外界の水に溶解して放出される。次に、その跡に形成された孔付近に存在する薬物粉末が溶解して放出する、といった現象の繰り返しでチャンネルが形成され、順次製剤内部の薬物も放出される。従って薬物放出挙動は、薬物粉末の水環境への溶解性や拡散速度などの物性によって影響される。従って複数の薬物を単一の担体に均一に分散した製剤では、薬物放出はこれらの物性にのみ影響を受けるので、意図的に薬物ごとに放出制御を行うことは不可能である。
特公平７−７８０１７には、一種類以上の薬物を間欠的に放出するよう設計されたパルス的薬物放出製剤が開示されている。この製剤は、異なる時間帯に薬物を放出するよう制御することは可能であるが、同一時間帯において複数の薬物を個別に放出制御することは出来なかった。しかし、疾患によっては一種類以上の薬物を、それぞれ異なる挙動で放出することがより効果的な場合がある。ところが上記のように、従来の技術においてはこれを一つの製剤で実現することはできなかった。
一方、例えばＵＳ４，３５１，３３７には生分解性多層構造製剤が開示されているが、これは生体内の酵素などによって分解するポリアミノ酸を担体に用いた製剤であり、薬物は拡散と担体の分解によって放出される。従って、このような生分解性多層構造製剤は生体内の酵素などによって薬物放出挙動に影響を受けるという問題があった。
発明が解決しようとする課題
本発明はかかる観点に鑑みて創案されたもので、その目的とするところは、疾患に応じて二種類以上の薬物を個々に適した速度で放出する製剤、または一種類以上の薬物の放出挙動を精密に制御しうる製剤を得ることにある。この課題そのものも本発明者らが独自に見出したものである。
課題を解決するための手段
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、生体内埋め込み型の棒状製剤を多層構造にし、各層の配置や構造を工夫することが、一種類以上の薬物を異なる挙動で放出する上で重要な鍵である事を見出した。本発明の製剤はさらに、生体内で分解せず酵素等の影響を受けない生体内非分解性疎水性高分子を担体に用いることで、生体内で安定した薬物放出を得ることができる。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］生体内非分解性で疎水性の高分子素材からなる担体中に水溶性薬物が分散した外層と、生体内非分解性で疎水性の高分子素材からなる担体中に外層とは水溶性薬物の種類もしくは濃度が異なる水溶性薬物が分散した１以上の内層が、棒状製剤の径方向に同心円状に配置され、軸方向の両端または片端が外部環境に直接接触するよう開放している製剤。
［２］外層と水溶性薬物が分散した内層、または水溶性薬物が分散した２つの内層の間に、生体内非分解性で疎水性の高分子素材のみからなる層が存在する［１］記載の製剤。
［３］各層が、互いに異なる水溶性薬物を含有する［１］または［２］記載の製剤。
［４］各層が、互いに濃度の異なる同種の水溶性薬物を含有する［１］または［２］記載の製剤。
［５］外層または内層のうち少なくとも１層が２種類以上の薬物を含有する［１］〜［４］のいずれか一項に記載の製剤。
［６］生体内非分解性で疎水性の高分子素材がシリコーンである［１］〜［５］のいずれか一項に記載の製剤。
発明の実施の形態
本明細書に於いて、外層とは棒状製剤の径方向の最も外側の層、即ち径方向にみて外部環境に直接接触する層を意味する。
本発明の製剤を図１に例示する。また、それぞれの製剤からの各薬物の累積放出量の経時変化を模式的に表したグラフもあわせて示す。
（ａ）は、各層毎に異なる種類の薬物を含有する製剤であり、
１は、１種もしくはそれ以上の薬物を含有する層を、
２は、１種もしくはそれ以上の、１とは異なる薬物を含有する層を表す。
（ｂ）は、各層毎に異なる種類の薬物を含有する製剤であり、
４は、１種もしくはそれ以上の薬物を含有する層を、
５は、１種もしくはそれ以上の、４，６と異なる薬物を含有する層を、
６は、１種もしくはそれ以上で、４，５と異なる薬物を含有する層を表す。
（ｃ）は、同じ種類の薬物を各層毎に異なる濃度で含有する製剤であり、
７は、１種もしくはそれ以上の薬物を含有する層を、
８は、７と同じ薬物を７，９と異なる濃度で含有する層を、
９は、７と同じ薬物を７，８と異なる濃度で含有する層を表す。
なお、累積放出量の経時変化のグラフは、層中の薬物濃度が７＜８＜９の場合を示す。
（ｄ）は、薬物を含有する層の間に生体内非分解性で疎水性の高分子素材のみからなる層を含む製剤であり、
１０は、１種もしくはそれ以上の薬物を含有する層を、
１１は、生体内非分解性で疎水性の高分子素材のみからなる層を、
１２は、１０と同じ薬物を異なる濃度で含む層、または１０と異なる薬物を含有する層を表す。
本発明でいう異なる薬物、または水溶性薬物の種類が異なるとは、物質的に異なる薬物である場合や、複数の薬物の組み合わせが異なることも含む。より具体的には、上記（ａ）を例にとれば次のような場合を含む；
（１）層１が薬物Ａを含有し、層２が薬物Ｂを含有する。
（２）層１が薬物Ａを含有し、層２が薬物Ａおよび薬物Ｂを含有する。
（３）層１が薬物Ａおよび薬物Ｂを含有し、層２が薬物Ａおよび薬物Ｃを含有する。
（４）層１が薬物Ａおよび薬物Ｂを含有し、層２が薬物Ｃおよび薬物Ｄを含有する。
本発明に使用できる生体内非分解性で疎水性の高分子素材としては、生体適合性であれば特に制限はないが、成形が容易などの点からシリコーンが好ましく、例えばサイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０、ダウコーニング（登録商標）ＭＤＸ４−４２１０メディカルグレードエラストマー等のシリコーンが用いられる。この他エチレンビニル酢酸共重合体、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレートなどが挙げられる。
本発明における水溶性薬物としては、水に溶解するものであればよく、分子量等に関係しない。具体的な例を以下に示すが、これらによって限定されるものではない。インターフェロン、インターロイキンなどのサイトカイン類、コロニー刺激因子、エリスロポエチンなどの造血因子類、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、カルシトニン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、インシュリンなどのホルモン類、ソマトメジン、神経成長因子、神経栄養因子、線維芽細胞成長因子、肝細胞増殖因子などの成長因子類、細胞接着因子、免疫抑制剤、アスパラギナーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼなどの酵素、血液凝固第八因子などの血液凝固因子類、ＢＭＰ（Ｂｏｎｅ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ）などの骨代謝関連蛋白、ヒトおよび／または動物用ワクチンとして使用されうる抗原類、アジュバント類、がん抗原、核酸類、抗体類、アドリアマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンなどの制癌剤、抗生物質、抗炎症剤、アルキル化剤などが挙げられる。なお、ここでいうインターフェロンとは、α、β、γその他のいずれのインターフェロンでも良く、またそれらの組み合わせでも良い。同様にインターロイキンはＩＬ−１，ＩＬ−２，ＩＬ−３その他のいずれでも良く、コロニー刺激因子はｍｕｌｕｔｉ−ＣＳＦ（多能性ＣＳＦ）、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球−単球マクロファージＣＳＦ）、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球ＣＳＦ）、Ｍ−ＣＳＦ（単球マクロファージＣＳＦ）その他のいずれでも良い。また、抗原としてはトキソイド、ワクチン及び生ワクチン自体あるいはこれらから得られる物質が挙げられるが、これに限定されるものではない。
疾患に応じてこれらの薬物が均一に分散した層を同心円状に径方向に配置し、所望の放出が得られるようにする。例えば、早期に放出することが望ましい薬物は外側の層に配置し、長期間持続放出することが望ましい薬物はできるだけ内側の層に配置する。特に長期間の持続が望ましい場合には、担体素材のみからなる層の内側に配置すればよい。生体内非分解性疎水性高分子のみからなる層は水の浸入と水溶性薬物の放出を妨げるので、水の浸入および薬物の放出が棒状製剤の軸方向の端のみに限定され、生体内非分解性疎水性高分子のみからなる層より内側に存在する層においては一定速度で長期間薬物が持続放出するようになる。
本発明の製剤には、薬物の安定化や放出制御などの目的で必要に応じて添加剤を使用することが出来る。添加剤としては、医薬的に許容されるものであればよく、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどの塩類、グリシン、アラニン、グルタミン酸ナトリウムなどのアミノ酸類、乳糖、マンニトールなどの糖類、ゼラチン、コラーゲン、アルブミンなどの蛋白類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
担体中に分散される薬物と添加剤が全体の重量に占める割合は、実質的な分散、成形が可能であれば特に制限はないが、好ましくは薬物と添加剤の合計重量が全体の重量の５０％以下、好ましくは５％以上４０％以下、更に好ましくは２５％以上３５％以下である。なお、薬物含有量は目的とする薬物の種類、処置する疾患等によって変動しうることは当然である。
本発明製剤は棒状であればよく、軸方向に直角の断面から見た場合、２以上の層部分を含有する。その層部分は同心円状に配置され、各層間で薬物の種類および／または含有量が異なる。本発明の一態様として、本発明製剤の外形の斜視図と断面図を図１に示す。
本発明製剤の大きさは投与する動物や投与部位によって変化するが、好ましくは直径１０ｍｍ以下、軸方向の長さが５０ｍｍ以下、さらに好ましくは直径０．５ｍｍ以上５ｍｍ以下、軸方向の長さが３ｍｍ以上３５ｍｍ以下である。また、各層の厚みは、担持すべき薬物の量や所望の放出持続期間によって決定される。
本発明製剤を製造するには、各層を個別に作製してもよいし、同時に作製してもよい。例えば、一番内側の第一層を棒状に成形し、第二層の外径と同じ直径をもつ棒状の鋳型の中に中心を合わせて挿入する。この鋳型の中に第二層をなす薬物含有担体物質を注入し、硬化させる。硬化後鋳型をはずすことで、本発明の製剤が得られる。また、一番内側の第一層を棒状に、第二層を中空のチューブ状に成形し、第一層と第二層を組み合わせることによっても本発明の製剤が得られる。これらは第一層が内層、第二層が外層の製剤を製造する方法であるが、同じ操作を繰り返すことにより複数の内層を有する製剤を得ることもできる。さらに、同心円状に配置されたノズルより別々に調製された各層の薬物含有担体物質を押し出すことによっても本発明の製剤が得られるが、本発明の製造方法はこれらに限定されない。
外層に存在する薬物は前記の薬物の溶解、チャンネル形成のメカニズムに従って１層のみからなる製剤と同様の放出挙動を示すことが予想されるが、内層に存在する薬物についてはどのような挙動で放出されるか不明であった。本発明の製剤では、生体内非分解性で疎水性の高分子素材からなる担体中に水溶性薬物が分散した複数の層を棒状製剤の径方向に配置することで、外層に存在する薬物は初期から速い速度で短期間に放出され、内層に存在する薬物はそれよりも遅い速度で長期間放出されることがわかった。また、外層と水溶性薬物が分散した内層との間、または水溶性薬物が分散した２つの内層の間に水および薬物を透過しない生体内非分解性疎水性高分子素材のみからなる層が存在する場合には、外層に存在する薬物は一次的な挙動で速く放出され、内層に存在する薬物はゼロ次的な挙動でゆっくりと長期間放出されるようにすることができる。また、薬物の種類は同一で濃度が異なる二層以上を径方向に配置した棒状製剤では、複雑な放出挙動を自在に得られるようにできる。
本製剤は、例えば癌治療に用いられる。ブレオマイシンは細胞周期のＳ期延長とＧ２ブロックを起こすので、ブレオマイシン投与により全ての***細胞はＧ２期に同調する。この状態にした上でＧ２期に高感受性を示すマイトマイシンを投与することにより、より多くの***細胞を殺すことができる。外層にブレオマイシン、内層にマイトマイシンを含有させた本発明の製剤では、ブレオマイシンを初期に速い速度で放出させて細胞を同調化させ、さらにマイトマイシンを持続放出してＧ２期の細胞を殺すので、一つの製剤で効率的な癌治療が行えると期待できる。また、他の応用例として骨折治療が挙げられる。繊維芽細胞成長因子ＦＧＦは比較的初期の治癒過程に働き軟骨増殖を促進させるが、その後の軟骨の石灰化過程では抑制的に作用するので、長期間骨折部位に存在することは望ましくない。一方、インスリン様成長囚子ＩＧＦ−１は骨細胞の成熟化作用を有する。従って、外層にＦＧＦを、内層にＩＧＦ−１を含有した本発明の製剤では、ＦＧＦを初期に速い速度で放出して骨折部位の軟骨増殖を促進し、ＩＧＦ−１により軟骨細胞を成熟させるので、一つの製剤で効率的な骨折治療が行えると期待できる。
またその他の応用例として、ＬＨＲＨアゴニストのような、ダウンレギュレーションにより治療効果を発揮する薬物への適用が有用である。即ち、ＬＨＲＨアゴニストは最初に高用量投与するとレセプターのダウンレギュレーションにより性ホルモンの分泌抑制を起こし、その後持続的な投与により性ホルモン分泌抑制状態が維持される。これにより前立腺癌や子宮内膜症なとの治療が行われている。ＬＨＲＨアゴニストを含有する最外層と、生体内非分解性で疎水性の高分子素材のみからなる中間層と、ＬＨＲＨアゴニストを含有する内層からなる本発明の製剤では、最外層中のＬＨＲＨアゴニストを速い速度で放出し、内層中のＬＡＲＨアゴニストを持続的に放出できるので、本治療に最適な薬物放出挙動が得られる。
本発明の製剤は他に、例えばワクチンとして利用することが出来る。最近の研究で、ＤＤＳ技術を利用して抗原物質を徐放化することにより、通常の水性注射剤と比較してより効果的に免疫反応を賦活化できると報告されている。このとき、さらに効果を高めるためにアジュバントを併用することが考えられる。アジュバントとは、それ自身は抗原性を持たないが抗原の免疫原性を強める働きをするものの総称である。しかし、アジュバントは注射した局所に強い炎症反応をもたらす場合があり、抗原物質と同じように長期間徐放化されることは望ましくない。これに対して本製剤では、アジュバントを初期に速い速度で放出し、抗原は長期間徐放するように制御できる。これにより、アジュバントで免疫担当細胞を局所に集積し、該局所に抗原物質を長期間供給することが可能となり、安全かつ効果的なワクチン製剤を得ることが出来る。
実施例
以下に本発明の実施例を示すが、発明の内容はこれらに限定されない。
実施例１
卵アルブミン（ＯＶＡ）１００ｍｇ／ｍｌ水溶液２５ｇを凍結乾燥した。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末１を得た。また、インターフェロン（ＩＦＮ）１１４ＭＵ／ｍｌ水溶液３８６．８ｇに牛血清アルブミン（ＢＳＡ）１６．８ｇを加えて混合し、凍結乾燥した。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末２を得た。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．０５ｇと同Ｂ成分１．０５ｇを混合した。混合後、速やかに上記粉末１の０．９０ｇを練合し、シリンジに充填した。また、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１７．５ｇと同Ｂ成分１７．５ｇを混合した。混合後、速やかに上記粉末２の１５．０ｇを練合し、別のシリンジに充填した。各充填物を、ＯＶＡ含有練合物が内側、ＩＦＮ含有練合物が外側になるように、同心円状に配置された直径１．６ｍｍと直径１．９ｍｍのノズルから圧力をかけて押し出し、２５℃で３日間静置して硬化させた。これを切断して本発明の製剤１を得た。
実施例２
アビジン５ｍｇ／ｍｌ水溶液２７．０６ｇとクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ／ｍｌ水溶液１．７３ｇ、マンニトール１５０ｍｇ／ｍｌ水溶液５．７４ｇを混合し、凍結乾燥した。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末３を得た。また、ＩＬ−１β２ｍｇ／ｍｌ水溶液５７．４５ｇとクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ／ｍｌ水溶液１０．４９ｇ、マンニトール１５０ｍｇ／ｍｌ水溶液３５．０１ｇを混合し、凍結乾燥した。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末４を得た。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．０５ｇと同Ｂ成分１．０５ｇを混合した。混合後、速やかに上記粉末３の０．９０ｇを練合し、シリンジに充填した。また、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分８．４ｇと同Ｂ成分８．４ｇを混合した。混合後、速やかに上記粉末４の７．２０ｇを練合し、別のシリンジに充填した。各充填物を、アビジン含有練合物が内側、ＩＬ−１β含有練合物が外側になるように、同心円状に配置された直径１．６ｍｍと直径１．９ｍｍのノズルから圧力をかけて押し出し、２５℃で３日間静置して硬化させた。これを切断して本発明の製剤２を得た。
比較例１
ＩＦＮ９０ＭＵ／ｍｌ水溶液３５．１ｇと大血清アルブミン（ＨＳＡ）７８ｍｇ／ｍｌ水溶液４７．２ｇ、グルタミン酸ナトリウム１．０５ｇおよび純水４０１．５ｇを混合し、噴霧乾燥した。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．８ｇと同Ｂ成分１．８ｇを混合した。混合後、速やかに上記粉末２．４ｇを練合した。この練合物をシリンジに充填した。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分５０ｇと同Ｂ成分５０ｇを混合し、別のシリンジに充填した。薬物含有サイラスティックを内側、サイラスティックのみを外側になるように、同心円状に配置された直径１．６ｍｍと直径１．９ｍｍのノズルより圧力をかけて押し出し、３７℃で一週間静置して硬化させた。これを切断して比較製剤１を得た。
比較例２
ＩＦＮを１０．６ＭＵ／ｍｌ、ＨＳＡを１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する水溶液１４９３．１ｇにグリシン４．９８ｇを混合し、噴霧乾燥した。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分０．９ｇと同Ｂ成分０．９ｇを混合した。混合後、速やかに上記粉末１．２ｇを練合した。これをシリンジに充填し、直径１．６ｍｍの孔から圧力をかけて押し出し、３７℃で一週間静置して硬化させた。これを切断して比較製剤２を得た。
試験例１
１ｃｍの長さに切断した実施例１の製剤を０．３％ Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％アジ化ナトリウムを含有したリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）２ｍｌ中に入れて静置し、放出されるＯＶＡをＥＬＩＳＡで、ＩＦＮをＲＩＡにより測定し、累積放出率を求めた。結果を図２に示す。
試験例２
１ｃｍの長さに切断した実施例２の製剤を０．３％ Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％アジ化ナトリウムを含有したリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）２ｍｌ中に入れて静置し、放出されるアビジン，ＩＬ−１βをそれぞれＥＭＳＡにより測定し、累積放出率を求めた。結果を図３に示す。
試験例３
１ｃｍの長さに切断した比較例１の製剤を０．５％ＢＳＡ、０．０１％アジ化ナトリウムを含有したリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中に入れて静置し、放出されるＨＳＡをＥＬＩＳＡで、ＩＦＮをＲＩＡにより測定し、累積放出率を求めた。結果を図４に示した。
試験例４
１ｃｍの長さに切断した比較例２の製剤を０．５％ＢＳＡ、０．０１％アジ化ナトリウムを含有したリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中に入れて静置し、放出されるＨＳＡをＥＬＩＳＡで、ＩＦＮをＲＩＡにより測定し、累積放出率を求めた。結果をそれぞれ図５に示した。
本発明の製剤ではＩＦＮとＯＶＡの放出挙動を個別に制御することが出来た。すなわち、外層に存在する薬物（実施例１ではＩＦＮ、実施例２ではＩＬ−１β）は早期に放出を終了し、内層に存在する薬物（実施例１ではＯＶＡ、実施例２ではアビジン）は測定期間中徐放化した（図２，３）。一方、比較例１，２の製剤はＩＦＮとＵＳＡを同一のパターンで放出した（図４，５）。
実施例３
実施例１のＯＶＡ、サイラスティック（登録商標）の混合物を最内層に、サイラスティック（登録商標）のみを中間層に、ＩＦＮ、ＢＳＡおよびサイラスティック（登録商標）の混合物を最外層になるように同心円状に配置された外径５ｍｍのノズルより圧力をかけて押し出し、２５℃で３日間静置して硬化させる。これを切断して本発明の製剤３を得る。
実施例４
５０ＭＵ／ｍｌのＩＦＮ水溶液３．６２ｍｌとＨＳＡ粉末１ｇ、純水１５．３８ｍｌを混合して凍結乾燥する。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末５を得る。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．０５ｇと同Ｂ成分１．０５ｇを混合する。混合後、速やかに０．９０ｇの粉末５を練合する。５０ＭＵ／ｍｌのＩＦＮ水溶液５６．０ｍｌとＵＳＡ粉末１ｇを混合して凍結乾燥する。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末６を得る。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．０５ｇと同Ｂ成分１．０５ｇを混合する。混合後、速やかに０．９０ｇの粉末６を練合する。また、１００ＭＵ／ｍｌのＩＦＮ水溶液３４７ｍｌとＵＳＡ粉末０．６ｇを混合して凍結乾燥する。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末７を得る。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分０．３５ｇと同Ｂ成分０．３５ｇを混合する。混合後、速やかに０．３０ｇの粉末７を練合する。粉末７とサイラスティック（登録商標）の混合物を最内層に、粉末６とサイラスティック（登録商標）の混合物を中間層に、粉末５とサイラスティック（登録商標）の混合物を最外層になるように同心円状に配置された外径２ｍｍのノズルより圧力をかけて押し出し、２５℃で３日間静置して硬化する。これを切断して本発明の製剤４を得る。
実施例５
インフルエンザＡ抗原（ケミコン社製，品番ＡＧ−８４５）５ｍｌとクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ／ｍｌ水溶液１．８７ｇ、マンニトール１５０ｍｇ／ｍｌ水溶液６．２２ｇおよび純水２０ｇを混合し、凍結乾燥する。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末８を得る。また、ＩＬ−２ １ｍｇ／ｍｌ水溶液２９．６３ｇとクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ／ｍｌ水溶液１０．６３ｇ、マンニトール１５０ｍｇ／ｍｌ水溶液３５．４２ｇおよび純水１１０．４５ｇを混合し、凍結乾燥する。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末９を得る。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．０５ｇと同Ｂ成分１．０５ｇを混合する。混合後、速やかに上記粉末８の０．９０ｇを練合し、シリンジに充填する。また、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分８．４ｇと同Ｂ成分８．４ｇを混合する。混合後、速やかに上記粉末９の７．２０ｇを練合し、別のシリンジに充填する。各充填物を、インフルエンザ抗原含有練合物を内層に、ＩＬ−２含有練合物が外層になるように、同心円状に配置された直径１．６ｍｍおよび１．９ｍｍのノズルより圧力をかけて押し出し、２５℃で３日間静置して硬化する。これを切断して本発明の製剤５を得る。
実施例６
塩酸ブレオマイシン粉末を窒素雰囲気下で粉砕して粉末１０を得る。また、マイトマイシンＣ粉末を窒素雰囲気下で粉砕して粉末１１を得る。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分８．４ｇと同Ｂ成分８．４ｇを混合する。混合後、速やかに上記粉末１０の７．２ｇを練合し、シリンジに充填する。また、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分８．４ｇと同Ｂ成分８．４ｇを混合する。混合後、速やかに上記粉末１１の７．２ｇを練合し、別のシリンジに充填する。各充填物を、マイトマイシンＣ含有練合物を内層に、塩酸プレオマイシン含有練合物が外層になるように、同心円状に配置された直径１．９ｍｍおよび２．３ｍｍのノズルより圧力をかけて押し出し、２５℃で３日間静置して硬化する。これを切断して本発明の製剤６を得る。
実施例７
インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）２０．１７ｍｇとクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ／ｍｌ水溶液１．８４ｇ、マンニトール１５０ｍｇ／ｍｌ水溶液６．１３ｇおよび純水２５ｇを混合し、凍結乾燥する。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末１２を得る。また、塩基性繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）３５．９０ｍｇとクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ／ｍｌ水溶液１．８２ｇ、マンニトール１５０ｍｇ／ｍｌ水溶液６．０６ｇおよび純水２４．６７ｇを混合し、凍結乾燥する。凍結乾燥ケーキを窒素雰囲気下で粉砕して粉末１３を得る。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．０５ｇと同Ｂ成分１．０５ｇを混合する。混合後、速やかに上記粉末１２の０．９０ｇを練合し、シリンジに充填する。また、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分１．０５ｇと同Ｂ成分１．０５ｇを混合する。混合後、速やかに上記粉末１３の０．９０ｇを練合し、別のシリンジに充填する。各充填物を、ＩＧＦ−１含有練合物を内層に、ｂＦＧＦ含有練合物が外層になるように、同心円状に配置された直径１．６ｍｍおよび１．９ｍｍのノズルより圧力をかけて押し出し、２５℃で３日間静置して硬化する。これを切断して本発明の製剤７を得る。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の製剤を例示する断面図および斜視図ならびにその製剤からの各薬物の累積放出率の経時変化を模式的に表したグラフである。
図２は、試験例１に於ける実施例１の製剤からのＯＶＡおよびＩＦＮの累積放出率の経時変化を表すグラフである。
図３は、試験例２に於ける実施例２の製剤からのＩＬ−１βおよびアビジンの累積放出率の経時変化を表すグラフである。
図４は、試験例３に於ける比較例１の製剤からのＨＳＡおよびＩＦＮの累積放出率の経時変化を表すグラフである。
図５は、試験例４に於ける比較例２の製剤からのＨＳＡおよびＩＦＮの累積放出率の経時変化を表すグラフである。
Claims (6)
- 生体内非分解性で疎水性の高分子素材からなる担体中に水溶性薬物が分散した外層と、生体内非分解性で疎水性の高分子素材からなる担体中に外層とは水溶性薬物の種類もしくは濃度が異なる水溶性薬物が分散した１以上の内層が、棒状製剤の径方向に同心円状に配置され、軸方向の両端または片端が外部環境に直接接触するよう開放している製剤。
- 外層と水溶性薬物が分散した内層との間、または水溶性薬物が分散した２つの内層の間に、生体内非分解性で疎水性の高分子素材のみからなる層が存在する請求項１記載の製剤。
- 各層が、互いに異なる水溶性薬物を含有する請求項１または２記載の製剤。
- 各層が、互いに濃度の異なる同種の水溶性薬物を含有する請求項１または２記載の製剤。
- 外層または内層のうち少なくとも１層が２種類以上の薬物を含有する請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
- 生体内非分解性で疎水性の高分子素材がシリコーンである請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
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