CN113166051A - 酚类trpv1激动剂的聚乙二醇化前药 - Google Patents

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Abstract

本文描述了化合物、包含这类化合物的药物组合物和药物，以及使用这类化合物来调节瞬时感受器电位类香草素1受体(TRPV1)活性的方法。

Description

酚类TRPV1激动剂的聚乙二醇化前药
交叉引用
本申请要求2018年7月27日提交的第62/711,361号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
本文描述了化合物、包含这类化合物的药物组合物和药物，以及使用这类化合物来调节瞬时感受器电位类香草素1受体(TRPV1)活性的方法。
发明内容
在一方面，本文描述了具有式(I)结构的化合物,或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物：
Figure BDA0002994087160000011
其中：
Y为酚类TRPV1激动剂，其中酚羟基的氢原子被连接至
Figure BDA0002994087160000012
的共价键所代替；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为-(CH2CH2O)nR3、-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3、-C(O)O(CH2CH2O)nR3、-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3、-C(O)R5、-C(O)OR5或-C(O)N(R4)(R5)；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4为氢或C1-C6烷基；
R5为C1-C50烷基；
m为1-10；
n为1-50；且
p为1-9。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3、-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3、-C(O)O(CH2CH2O)nR3或-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为1-5。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)O(CH2CH2O)nR3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R4为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R3为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1-30。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为2-20。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为2-12。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为4-10。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)R5。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)OR5。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R5为C1-C25烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R5为C1-C10烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R5为C1-C5烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R5为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为C1-C3烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为2。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000031
R6独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C6-C10芳基氧基、C1-C6烷基硫基、C6-C10芳基硫基、C1-C6烷基亚砜、C6-C10芳基亚砜、C1-C6烷基砜和C6-C10芳基砜；J为-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7为任选地被一个或多个基团取代的C1-C12烷基，该一个或多个基团选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C6-C10芳基氧基、C1-C6烷基硫基、C6-C10芳基硫基、C1-C6烷基亚砜、C6-C10芳基亚砜、C1-C6烷基砜和C6-C10芳基砜。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中J为-NHC(O)R7。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中J为-C(O)OR7。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R7为未取代的C1-C12烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R6为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000032
Figure BDA0002994087160000041
Figure BDA0002994087160000042
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000043
在一些实施方案中是化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其具有以下结构：
Figure BDA0002994087160000044
在一些实施方案中是化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其具有以下结构：
Figure BDA0002994087160000051
在另一方面是一种药物组合物，其包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或粘合剂。
在另一方面是一种药物组合物，其包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或粘合剂。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于静脉内注射、硬膜外注射、皮下注射、肌肉内注射、腹膜内注射、神经周围注射、轴索注射、关节内注射、口服给药或局部给药。
在另一方面是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与癌症相关。
附图说明
图1显示了化合物1、2、3、4和7在大鼠中硬膜外给药后，辣椒素的血浆浓度(ng/mL)时程。
图2显示了化合物1、2、3、4和7的所得环脲在大鼠中的血浆浓度(ng/mL)时程。
图3显示了化合物1、2、3、4和7的所得环脲在大鼠中的脑脊液(CSF)浓度(μM)时程。
具体实施方式
辣椒素——红辣椒(chili pepper)辛辣味道的主要成分，是在辣椒(Capsicum)科中发现的一种生物碱。辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)是针对瞬时感受器电位类香草素1受体(TRPV1；之前被称为类香草素受体(VR1))——一种配体门控的非选择性阳离子通道——的高选择性激动剂。TRPV1优先在小直径感觉神经元上，特别是在专门检测疼痛或有害感觉的A和C纤维上表达。TRPV1对包括辣椒素、热和细胞外酸化在内的伤害性刺激作出反应，并将对这些刺激的同时暴露综合起来。(Caterina M J,Julius D.The vanilloidreceptor:a molecular gateway to the pain pathway.Annu Rev Neurosci.2001.24:487-517)。
已证明，TRPV1激动剂如辣椒素在多种环境中均减轻疼痛，但存在与其使用相关的问题。激活表达TRPV1的(辣椒素敏感的)伤害性感受器的初始作用包括烧灼感、痛觉过敏、异常性疼痛和红斑。然而，在长时间暴露于低浓度辣椒素或单次暴露于高浓度辣椒素或其他TRPV1激动剂后，小直径感觉轴突变得对包括辣椒素或热刺激在内的多种刺激较不敏感。这种长时间暴露的特征还在于疼痛反应减轻。辣椒素的这些后期作用常被称为“脱敏”，并且是开发用于治疗各种疼痛综合征和其他病况的辣椒素制剂的基本原理。(Bley,K.R.Recent developments in transient receptor potential vanilloid receptor1agonist-based therapies.Expert Opin Investig Drugs.2004.13(11):1445-1456)。
另外，辣椒素和其他TRPV1激动剂具有非常有限的水溶性，是在处理时需要特殊设备的非常有效的刺激物，并且由于其水溶性有限，因此不容易与作为水溶液获得的常见药物混合。因此，使用非水性制剂是递送足量辣椒素或其他TRPV1激动剂所必需的。这些制剂常常与当前的实践/程序不匹配，特别是对于手术中使用的无菌水溶液。另外，由于辣椒素引起刺激的强大能力，因此将会优选使用辣椒素的水溶性前药，其在前药到达所需活性部位之前使辣椒素的活性最小化。
在本文描述的一些实施方案中是适合肠胃外给药的前药，其在适合肠胃外给药的pH(例如pH 4.5±1.0)下具有水溶液状态稳定性，从而提供合理的时间窗口，以供在给药前保持/操纵前药的剂量制剂(例如0-4小时)，而基本上不转化为活性药物，包括但不限于辣椒素。本文描述了辣椒素的前药，其在用于肠胃外给药的适当pH(包括但不限于pH 4.5)下在水溶液中显示出稳定性。
最后，向前药中引入各种长度的PEG部分提供了在转化时调节前药及其所得环脲的物理化学和药代动力学性质的机会。在一些实施方案中，调节前药和所得环脲的药代动力学谱涉及在硬膜外施用前药后降低环脲的CSF渗透。
因此，在一些实施方案中，期望提供具有以下性质的TRPV1激动剂前药：1)增加的水溶性(相对于辣椒素)，继而期望提供在常用的水性/无菌可注射制剂中可溶的TRPV1激动剂前药，以到达预期的作用部位，2)与TRPV1激动剂的给药相关的降低或延迟刺激性的潜力，3)具有快速递送的能力(TRPV1激动剂递送的半衰期少于30分钟，或更优选少于15分钟)，4)前药的理想水溶液状态稳定性，尤其是在适合肠胃外给药的pH(例如pH 4.5±1.0)下，最后是5)前药及其所得环脲与非PEG化的前药及其所得环脲相比，显示出改变的药代动力学谱(例如，前药和相应环脲的CSF暴露降低)。另外，在一些实施方案中，希望与辣椒素前药或其他TRPV1激动剂前药一起递送另一种药理学活性化合物，包括但不限于局部麻醉剂。
因此，本文所述的化合物涉及TRPV1激动剂的新型水溶性前药及其合成和使用方法。这些TRPV1激动剂前药在暴露于生理条件时快速转化成活性母体化合物。本文所述的化合物比其母体药物(例如辣椒素)具有显著更高的亲水性/水溶性，因此更能够并入水性制剂中。本文描述了通过用亲水性部分(例如PEG部分)修饰前药分子的化学结构来提高辣椒素、其类似物及其他TRPV1激动剂的水溶性的方法。在本文描述的一些实施方案中，能够在酸性条件下被质子化的碱性部分的引入提高了TRPV1前药的溶解度。设计了本文所述的前药，使得在前药被递送至身体并且/或者暴露于生理条件后，母体药物经由环化-释放反应以明确限定的速率得到释放。母体药物的化学释放动力学可赋予两个重要的性质：(a)由于避免了团注剂量的TRPV1激动剂的快速递送而可能降低和/或延缓刺激性，和(b)母体TRPV1激动剂从前药快速或延迟释放，以供特定药理学活性/结果的调节。在一些实施方案中，这样的结构修饰消除了为了以下目的而对制剂或递送装置的特殊要求的依赖：1)适应许多TRPV1激动剂/辣椒素类物质(capsaicinoid)的非常低的水溶性，以及2)降低与TRPV1激动剂施用相关的急性刺激性。另外，当与其他药物共同递送时，特别是当经由注射施用多种无菌药剂时，水溶性前药是理想的。
另外，在一些实施方案中，已经引入PEG部分以调节前药及其所得环化释放的环脲的物理化学和药代动力学性质。PEG部分的引入允许调节前药及其所得环脲的药代动力学的潜力，这是由于以下能力：1)改变总体大小和极性，以及2)从“基础”(例如非PEG化的)前药/环脲增加分子量。随着PEG基团的大小或长度的增加，对前药在水性介质中的溶解度有相应的影响。除了对水溶性的影响，附接的PEG链长度的增加还可调节前药和环脲穿过某些生物屏障(例如血脑屏障或进入CSF)的能力，从而改变其药代动力学性质。
本文所述的辣椒素、辣椒素类物质或其他TRPV1激动剂前药被化学修饰，以控制该辣椒素、辣椒素类物质或其他TRPV1激动剂通过pH控制的分子内环化-释放反应而生物可用的速率。在一些实施方案中，本文所述的TRPV1激动剂前药在适合制备药物制剂的pH水平下具有延长的稳定性，但在体内(在生理条件下)以良好控制的方式快速转化。肠胃外给药后，式(I)或(II)化合物经由温度和pH调节的环化-释放反应转化为母体药物(TRPV1激动剂)。前药转化的速率由环化-释放反应决定，其可通过添加缓冲液来改变。在一些实施方案中，缓冲液可提供时间窗口，其中向母体药物的转换显著延迟，直至回到生理条件。在本文描述的实施方案中，母体药物通过基于胺的分子内环化而释放：
化合物1至8的环化释放
Figure BDA0002994087160000091
在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在10秒至10小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在10秒至1小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在10秒至30分钟之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在1分钟至10小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在1分钟至30分钟之间。在一些实施方案中，在37℃、pH7.4下的环化速率(t1/2)在2分钟至30分钟之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在5分钟至30分钟之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在2分钟至15分钟之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在5分钟至15分钟之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在15分钟至2小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在15分钟至1.5小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在15分钟至1小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在30分钟至2小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在30分钟至1.5小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH7.4下的环化速率(t1/2)在30分钟至1小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在1小时至4小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在1小时至3小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在1小时至2小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在2小时至10小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在2小时至6小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在2小时至4小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在2小时至3小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在3小时至5小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在4小时至6小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在5小时至7小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在6小时至8小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在7小时至9小时之间。在一些实施方案中，在37℃、pH 7.4下的环化速率(t1/2)在8小时至10小时之间。
化合物
在另一个实施方案中，本文描述了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物：
Figure BDA0002994087160000101
其中：
Y为酚类TRPV1激动剂，其中酚羟基的氢原子被连接至
Figure BDA0002994087160000111
的共价键所代替；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为-(CH2CH2O)nR3、-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3、-C(O)O(CH2CH2O)nR3、-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3、-C(O)R5、-C(O)OR5或-C(O)N(R4)(R5)；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4为氢或C1-C6烷基；
R5为C1-C50烷基；
m为1-10；
n为1-50；且
p为1-9。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3、-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3、-C(O)O(CH2CH2O)nR3或-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3且R3为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3且R3为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3且R3为-CH2CH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3且R3为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3且R3为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3且R3为-CH2CH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)O(CH2CH2O)nR3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)O(CH2CH2O)nR3且R3为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)O(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)O(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)O(CH2CH2O)nR3且R3为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)O(CH2CH2O)nR3且R3为-CH2CH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3且R3为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为氢，且R4为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为氢，且R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为C1-C6烷基，且R4为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为C1-C6烷基，且R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为C1-C3烷基，且R4为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为C1-C3烷基，且R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3且R3为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为-CH3，且R4为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为-CH3，且R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3且R3为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为-CH2CH3，且R4为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为-CH2CH3，且R4为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)R5。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C45烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C40烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C35烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C30烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C25烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C20烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C15烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C10烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C5烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为-CH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)OR5。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C45烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C40烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C35烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C30烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C25烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C20烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C15烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C10烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C5烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为-CH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C45烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C40烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C35烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C30烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C25烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C20烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C15烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C10烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C5烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为-CH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C45烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C40烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C35烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C30烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C25烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C20烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C15烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C10烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C5烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为-CH3，且R5为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为-CH3，且R5为-CH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为1-5。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为2-10。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为4-10。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为2-8。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为2-6。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为2-4。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为4。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为5。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为6。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为7。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为8。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为9。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为10。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1-45。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1-40。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1-35。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1-30。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1-25。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1-20。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为2-20。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为2-16。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为2-12。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为2-10。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为4-10。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为3-12。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为4。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为5。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为6。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为7。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为8。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为9。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为10。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为11。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为12。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为13。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为14。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为15。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为16。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1-6。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1-3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1或2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为4。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为5。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为6。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为7。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为8。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为9。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为C1-C3烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-CH2CH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1且R1为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1且R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1且R1为C1-C3烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1且R1为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1且R1为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为2且R1为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为2且R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为2且R1为C1-C3烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为2且R1为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为2且R1为-CH2CH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000171
R6独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C6-C10芳基氧基、C1-C6烷基硫基、C6-C10芳基硫基、C1-C6烷基亚砜、C6-C10芳基亚砜、C1-C6烷基砜和C6-C10芳基砜；J为-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7为任选地被一个或多个基团取代的C1-C12烷基，该一个或多个基团选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C6-C10芳基氧基、C1-C6烷基硫基、C6-C10芳基硫基、C1-C6烷基亚砜、C6-C10芳基亚砜、C1-C6烷基砜和C6-C10芳基砜。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000172
R6独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C6-C10芳基氧基、C1-C6烷基硫基、C6-C10芳基硫基、C1-C6烷基亚砜、C6-C10芳基亚砜、C1-C6烷基砜和C6-C10芳基砜；J为-NHC(O)R7；且R7为任选地被一个或多个基团取代的C1-C12烷基，该一个或多个基团选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C6-C10芳基氧基、C1-C6烷基硫基、C6-C10芳基硫基、C1-C6烷基亚砜、C6-C10芳基亚砜、C1-C6烷基砜和C6-C10芳基砜。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000181
；R6独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C6-C10芳基氧基、C1-C6烷基硫基、C6-C10芳基硫基、C1-C6烷基亚砜、C6-C10芳基亚砜、C1-C6烷基砜和C6-C10芳基砜；J为-C(O)OR7；且R7为任选地被一个或多个基团取代的C1-C12烷基，该一个或多个基团选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C6-C10芳基氧基、C1-C6烷基硫基、C6-C10芳基硫基、C1-C6烷基亚砜、C6-C10芳基亚砜、C1-C6烷基砜和C6-C10芳基砜。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000182
R6为C1-C6烷氧基；J为-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7为任选地被一个或多个基团取代的C1-C12烷基，该一个或多个基团选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C6-C10芳基氧基、C1-C6烷基硫基、C6-C10芳基硫基、C1-C6烷基亚砜、C6-C10芳基亚砜、C1-C6烷基砜和C6-C10芳基砜。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000191
R6为C1-C6烷氧基；J为-NHC(O)R7；且R7为任选地被一个或多个基团取代的C1-C12烷基，该一个或多个基团选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C6-C10芳基氧基、C1-C6烷基硫基、C6-C10芳基硫基、C1-C6烷基亚砜、C6-C10芳基亚砜、C1-C6烷基砜和C6-C10芳基砜。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000192
R6为C1-C6烷氧基；J为-C(O)OR7；且R7为任选地被一个或多个基团取代的C1-C12烷基，该一个或多个基团选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C6-C10芳基氧基、C1-C6烷基硫基、C6-C10芳基硫基、C1-C6烷基亚砜、C6-C10芳基亚砜、C1-C6烷基砜和C6-C10芳基砜。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000201
R6独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C6-C10芳基氧基、C1-C6烷基硫基、C6-C10芳基硫基、C1-C6烷基亚砜、C6-C10芳基亚砜、C1-C6烷基砜和C6-C10芳基砜；J为-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7为未取代的C1-C12烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000202
R6为C1-C6烷氧基；J为-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7为未取代的C1-C12烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000203
R6为C1-C6烷氧基；J为-NHC(O)R7；且R7为未取代的C1-C12烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000204
R6为C1-C6烷氧基；J为-C(O)OR7；且R7为未取代的C1-C12烷基。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000205
Figure BDA0002994087160000211
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000212
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000213
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000214
Figure BDA0002994087160000215
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000216
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中Y为
Figure BDA0002994087160000217
在另一个实施方案中，本文描述了具有式(II)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物：
Figure BDA0002994087160000221
其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为-(CH2CH2O)nR3、-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3、-C(O)O(CH2CH2O)nR3、-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3、-C(O)R5、-C(O)OR5或-C(O)N(R4)(R5)；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4为氢或C1-C6烷基；
R5为C1-C50烷基；
m为1-10；
n为1-50；且
p为1-9。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3、-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3、-C(O)O(CH2CH2O)nR3或-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3且R3为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3且R3为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3且R3为-CH2CH3。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3且R3为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3且R3为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3且R3为-CH2CH3。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)O(CH2CH2O)nR3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)O(CH2CH2O)nR3且R3为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)O(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)O(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)O(CH2CH2O)nR3且R3为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)O(CH2CH2O)nR3且R3为-CH2CH3。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3且R3为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为氢，且R4为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为氢，且R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为C1-C6烷基，且R4为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为C1-C6烷基，且R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3且R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为C1-C3烷基，且R4为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为C1-C3烷基，且R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3且R3为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为-CH3，且R4为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为-CH3，且R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3且R3为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为-CH2CH3，且R4为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3，R3为-CH2CH3，且R4为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)R5。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C45烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C40烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C35烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C30烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C25烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C20烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C15烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C10烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为C1-C5烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)R5且R5为-CH3。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)OR5。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C45烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C40烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C35烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C30烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C25烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C20烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C15烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C10烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为C1-C5烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)OR5且R5为-CH3。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C45烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C40烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C35烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C30烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C25烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C20烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C15烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C10烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为C1-C5烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为H，且R5为-CH3。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C45烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C40烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C35烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C30烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C25烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C20烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C15烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C10烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为C1-C5烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为C1-C6烷基，且R5为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为-CH3，且R5为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)，R4为-CH3，且R5为-CH3。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为1-5。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为2-10。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为4-10。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为2-8。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为2-6。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为2-4。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为4。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为5。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为6。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为7。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为8。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为9。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中m为10。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1-45。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1-40。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1-35。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1-30。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1-25。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1-20。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为2-20。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为2-16。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为2-12。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为3-12。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为2-10。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为4-10。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为3-12。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为4。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为5。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为6。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为7。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为8。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为9。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为10。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为11。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为12。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为13。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为14。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为15。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为16。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为1-6。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为1-3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为1或2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为4。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为5。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为6。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为7。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为8。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为9。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R1为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R1为C1-C3烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-CH2CH3。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为1且R1为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为1且R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为1且R1为C1-C3烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为1且R1为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为1且R1为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为2且R1为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为2且R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为2且R1为C1-C3烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为2且R1为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中p为2且R1为-CH2CH3。
本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3；
R3为氢或C1-C6烷基；
m为1-10；
n为1-30；且
p为1-9。
本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3；
R3为氢或C1-C6烷基；
m为1-5；
n为2-20；且
p为1-5。
本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3；
R3为氢或C1-C6烷基；
m为1-5；
n为2-12；且
p为1-5。
本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3；
R3为氢或C1-C6烷基；
m为1或2；
n为2-12；且
p为1或2。
本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3；
R3为氢或C1-C6烷基；
m为2；
n为2-12；且
p为1。
本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3；
R3为氢或C1-C6烷基；
m为2；
n为3-12；且
p为1。
本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为C1-C6烷基；
R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3；
R3为C1-C6烷基；
m为1-5；
n为3-12；且
p为1-5。
本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为C1-C6烷基；
R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3；
R3为C1-C6烷基；
m为2；
n为3-12；且
p为1。
本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3；
R3为氢或C1-C6烷基；
m为2；
n为3；且
p为1。
本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3；
R3为氢或C1-C6烷基；
m为2；
n为6；且
p为1。
本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3；
R3为氢或C1-C6烷基；
m为2；
n为9；且
p为1。
本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3；
R3为氢或C1-C6烷基；
m为2；
n为12；且
p为1。
在另一个实施方案中是一种化合物，其选自：
Figure BDA0002994087160000311
Figure BDA0002994087160000321
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物。
在另一个实施方案中是一种化合物，其选自：
Figure BDA0002994087160000322
Figure BDA0002994087160000323
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物。
化合物的合成
在一些实施方案中，采用化学文献中描述的手段、采用本文所述的方法或通过其组合来实现本文所述化合物的合成。另外，本文提出的溶剂、温度及其他反应条件可以变化。
在其他实施方案中，用于合成本文所述化合物的起始材料和试剂是合成的或从诸如但不限于Sigma-Aldrich Corp.、Fisher Scientific(Fisher Chemicals)和AcrosOrganics的商业来源获得的。
在进一步的实施方案中，本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物采用本文所述的技术和材料以及本领域中公认的技术和材料合成，例如Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier SciencePublishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)，Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)，March,Advanced Organic Chemistry第四版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,AdvancedOrganic Chemistry第四版,A卷和B卷(Plenum 2000,2001)以及Green和Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis第三版(Wiley 1999)中所描述的(所有这些文献都因这样的公开内容而引入作为参考)。用于制备本文公开的化合物的一般方法可来源于反应，并且可以利用适当的试剂和条件来修改这些反应，以便引入在本文提供的通式中所见的各个部分。
化合物的其他形式
在一些情况下，本文所述的化合物可以以非对映异构体、对映异构体或其他立体异构形式存在。本文提出的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其适当的混合物。立体异构体的分离可通过色谱法或通过形成非对映异构体并通过重结晶或色谱法或其任意组合分离来进行。(Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981，通过引用并入本文)。立体异构体也可以通过立体选择性合成来获得。
在一些情况下，化合物可以以互变异构体形式存在。所有互变异构体都包括在本文所述的通式内。
本文所述的方法和组合物包括使用无定形形式以及结晶形式(也称为多晶型物)。本文所述的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。同样地，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开的范围内。另外，本文所述的化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
本文所述的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物是TRPV1激动剂的前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。本文所述的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物涉及TRPY1激动剂的新型水溶性前药及其合成和使用方法。除了特别鉴定的化合物之外，这些衍生物在暴露于生理条件时也能够化学转化成活性母体化合物。这些衍生物比其母体药物具有显著更高的亲水性/水溶性，因此更能够并入常用的水性制剂中。本文进一步描述了通过用亲水性部分修饰前药的化学结构来提高辣椒素、其类似物及其他TRPV1激动剂的水溶性的方法。在本文描述的实施方案中，能够在酸性条件下被质子化的碱性部分的引入提高了TRPV1激动剂前药的溶解度。设计了本文所述的前药，使得在其结构衍生物被递送至身体并且/或者暴露于特定生理条件后，母体药物以明确限定的速率得到释放。
本文所述的化合物可通过同位素(例如，采用放射性同位素)或通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物、可光活化的标记物或化学发光标记物。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，该同位素标记的化合物与在本文提出的各个通式和结构中描述的那些化合物相同。可以掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如，分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。本文所述的某些同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。进一步，用诸如氘(即，2H)的同位素取代可以产生某些由更高的代谢稳定性所导致的治疗优势，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需求。
本文所述的化合物可以作为药学上可接受的盐形成和/或使用。药学上可接受的盐的类型包括但不限于酸加成盐，它们是通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的酸反应而形成的，所述酸包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，例如，乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸等。在其他情况下，本文所述的化合物可以与例如但不限于精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成盐。
应当理解，提到药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可以在结晶过程中用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述的过程中方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如式(I)或(II)化合物处于各种形式，包括但不限于无定形形式、碾碎形式和纳米微粒形式。另外，本文所述的化合物包括结晶形式，也被称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物常具有不同的X射线衍射图、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学性质、稳定性和溶解度。各种因素如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度可导致单晶形式为主。
药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂化物的筛选和表征可使用包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱学、蒸汽吸附和显微术的多种技术来完成。热分析方法针对热化学降解或热物理过程，包括但不限于多晶型转变，并且这类方法用来分析多晶型形式之间的关系、确定重量损失、发现玻璃化转变温度或用于赋形剂相容性研究。这类方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制式差示扫描量热法(MDCS)、热重分析(TGA)以及热重量和红外分析(TG/IR)。X射线衍射法包括但不限于单晶和粉末衍射仪和同步加速器源。使用的各种光谱技术包括但不限于拉曼、FTIR、UV-VIS和NMR(液态和固态)。各种显微镜检查技术包括但不限于偏振光显微术、具有能量色散X-射线分析(EDX)的扫描电子显微术(SEM)、具有EDX的环境扫描电子显微术(在气体或水蒸气气氛中)、红外显微术和拉曼显微术。
在整个说明书中，可选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
保护基(PG)的使用
在所描述的反应中，当希望在最终产物中有反应性官能团时，可能有必要保护反应性官能团，例如，羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，以便避免其不必要地参与反应。保护基用来封闭一些或全部的反应性部分，并防止这些基团参与化学反应，直到保护基被去除。优选地，每种保护基可通过不同的手段去除。在完全不同的反应条件下切除的保护基满足差异化去除的需求。
可通过酸、碱、还原条件(例如，氢解)和/或氧化条件去除保护基。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基团是酸不稳定的，并且可用来在用Cbz基团(其可通过氢解去除)和Fmoc基团(是碱不稳定的)保护的氨基的存在下保护羧基和羟基反应性部分。在用酸不稳定基团如氨基甲酸叔丁酯封闭的，或用酸和碱都稳定但可水解去除的氨基甲酸酯封闭的胺的存在下，可用诸如但不限于甲基、乙基和乙酰基等碱不稳定基团封闭羧酸和羟基反应性部分。
可用可水解去除的保护基如苄基封闭羧酸和羟基反应性部分，而可用碱不稳定基团如Fmoc封闭能够与酸氢键键合的胺基团。羧酸反应性部分可通过转化为如本文例示的单酯化合物而得到保护，这包括转化为烷基酯，或者可用可氧化去除的保护基如2,4-二甲氧基苄基封闭，而可用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯封闭共同存在的氨基。
在酸和碱保护基的存在下，烯丙基封闭基团是有用的，因为它稳定并且随后可以通过金属或pi-酸催化剂去除。例如，在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基的存在下，可用Pd0催化的反应对烯丙基封闭的羧酸进行脱保护。保护基的另一种形式是化合物或中间体可与之附接的树脂。只要该残基附接于该树脂，则该官能团就被封闭，因而不能反应。一旦从树脂上释放，该官能团即可用于反应。
一般而言，封闭/保护基可选自：
Figure BDA0002994087160000371
其他保护基，以及关于保护基的创建及其去除的适用技术的详细描述在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999以及Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994中描述，它们因这样的公开内容而引入作为参考。
疾病、病症或病况
在另一方面是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与术后疼痛相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与慢性术后疼痛相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与神经性疼痛相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与带状疱疹后神经痛相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与糖尿病神经病变相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与HIV相关神经病变相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与复合性局部疼痛综合征相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与癌症相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与癌症化疗相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与神经损伤相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与外阴痛相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与创伤相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与手术相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与慢性肌肉骨骼痛相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与下腰痛相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与骨关节炎或类风湿性关节炎相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与骨关节炎、关节炎相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与类风湿性关节炎相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与滑囊炎、肌腱炎、上髁炎相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与腕管综合征相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与Morton神经瘤相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与筋膜间室综合征相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与脊髓损伤相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与截肢术后相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与幻肢痛相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与晚期癌症疼痛相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与周围神经病变相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与内脏痛相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与间质性膀胱炎相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与膀胱过度活动症相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与神经根病相关。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述疼痛与肋骨和长骨骨折相关。
在一些实施方案中是一种治疗受试者的银屑病、瘙痒、发痒或癌症的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物。在一些实施方案中是一种治疗受试者的银屑病的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物。在一些实施方案中是一种治疗受试者的瘙痒的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物。在一些实施方案中是一种治疗受试者的发痒的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物。在一些实施方案中是一种治疗受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述化合物局部施用。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述化合物经皮肤施用。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述化合物透皮施用。在一些实施方案中是一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其中所述化合物全身施用。
某些术语
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均与所请求保护的主题所属领域所一般了解的含义相同。在本文术语有多个定义的情况下，以本节中的定义为准。本文引用的所有专利、专利申请、出版物和公开的核苷酸和氨基酸序列(例如，可从GenBank或其他数据库中获得的序列)均通过引用而并入。当引用URL或其他这样的标识符或地址时，应当理解，这类标识符可能改变，并且因特网上的具体信息可能瞬息即逝，但通过搜索因特网可以找到同等的信息。对其之提及证明了此类信息的可获得性和公开发布。
应当理解，前面的一般性描述和下面的详细描述仅是示例性的和说明性的，并不是对所请求保护的任何主题的限制。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数形式的使用包括复数形式。必须指出，除非上下文另有明确说明，否则本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式的指示物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。
本文所用的章节标题仅用于组织编排的目的，而不应解释为限制所描述的主题。
标准化学术语的定义可见于参考文献，包括但不限于Carey and Sundberg“Advanced Organic Chemistry第4版”A卷(2000)和B卷(2001),Plenum Press,New York。除非另外指出，否则使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
除非提供了具体定义，否则关于本文所述的分析化学、合成有机化学、医药和药物化学使用的命名法及其实验室程序和技术都是本领域公认的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及治疗患者。标准技术可用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂质转染)。例如，反应和纯化技术可使用制造商规格的试剂盒进行，或以本领域通常实现的方式进行，或如本文所述进行。前述技术和程序通常可用常规方法进行，并且如本说明书通篇引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所描述的那样进行。
应当理解，本文所述的方法和组合物不限于本文所述的具体方法、方案、细胞系、构建体和试剂，因此这些可以变化。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并非旨在限制本文所述的方法、化合物、组合物的范围。
如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3……C1-Cx。C1-Cx是指构成其所指部分的碳原子的数目(不包括可选的取代基)。
“烷基”是指脂族烃基团，其中烷基残基的sp3杂化碳通过单键附接至分子的其余部分。烷基可包括或可不包括不饱和单元。烷基部分可以是“饱和烷基”基团，这意味着其不含任何不饱和单元(即，碳-碳双键或碳-碳三键)。烷基还可以是“不饱和烷基”部分，这意味着其含有至少一个不饱和单元。烷基部分，无论是饱和还是不饱和的，均可以是支链、直链或环状的。
“烷基”基团可具有1至6个碳原子(每当其在本文中出现时，数值范围如“1至6”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至6个碳原子”表示烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直到(并包括)6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的存在)。本文所述化合物的烷基可被指定为“C1-C6烷基”或类似的名称。仅举例而言，“C1-C6烷基”表示烷基链中有一至六个碳原子，即，该烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、丙烯-3-基(烯丙基)、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基。烷基可以是取代或未取代的。根据结构，烷基可以是单价或二价的(即，亚烷基)。
“烷氧基”是指“-O-烷基”基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烯基”是指这样的烷基类型，其中该烷基的前两个原子形成不属于芳族基团的一部分的双键。即，烯基开始于原子–C(R)＝CR2，其中R是指该烯基的其余部分，其可以是相同的或不同的。烯基的非限制性实例包括–CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH＝C(CH3)2和–C(CH3)＝CHCH3。烯基部分可以是支链、直链或环状的(在这种情况下，其也被称为“环烯基”基团)。烯基可具有2至6个碳。烯基可以是取代或未取代的。根据结构，烯基可以是单价或二价的(即，亚烯基)。
术语“炔基”是指这样的烷基类型，其中该烷基的前两个原子形成三键。即，炔基开始于原子–C≡C-R，其中R是指该炔基的其余部分。炔基的非限制性实例包括–C≡CH、-C≡CCH3、–C≡CCH2CH3和–C≡CCH2CH2CH3。炔基部分的“R”部分可以是支链、直链或环状的。炔基可具有2至6个碳。炔基可以是取代或未取代的。根据结构，炔基可以是单价或二价的(即，亚炔基)。
“氨基”是指-NH2基团。
术语“烷基胺”或“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中烷基如本文所定义，且x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基与它们所连接的氮一起可任选地形成环状环系。“二烷基氨基”是指-N(烷基)2基团，其中烷基如本文所定义。
术语“芳族”是指具有包含4n+2个π电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。芳族环可以由五、六、七、八、九个或多于九个原子形成。芳族基团可以任选地被取代。术语“芳族”既包括芳基(例如，苯基、萘基)也包括杂芳基(例如，吡啶基、喹啉基)。
如本文所用的，术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳族环。芳基可以由五、六、七、八、九个或多于九个碳原子形成。芳基可以任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。根据结构，芳基可以是单价或双价的(即，亚芳基)。
如本文所用的，术语“酰基”是指含有羰基部分的基团，其中该基团经由羰基碳原子键合。羰基碳原子还与另一碳原子键合，该另一碳原子可以是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等的一部分。
“羧基”是指-CO2H。在一些实施方案中，羧基部分可被“羧酸生物电子等排体”替代，“羧酸生物电子等排体”是指表现出与羧酸部分类似的物理和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体具有与羧酸基团类似的生物学性质。具有羧酸部分的化合物的羧酸部分可与羧酸生物电子等排体互换，并且其具有与含羧酸的化合物相比类似的物理和/或生物学性质。例如，在一个实施方案中，羧酸生物电子等排体将在生理pH下电离至与羧酸基团大致相同的程度。羧酸的生物电子等排体的实例包括但不限于
Figure BDA0002994087160000441
Figure BDA0002994087160000442
等。
术语“环烷基”是指其中构成环的每个原子(即骨架原子)均为碳原子的单环或多环非芳族基团。环烷基可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基可以与芳族环稠合(在这种情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合)。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分：
Figure BDA0002994087160000443
Figure BDA0002994087160000451
等。
术语“杂芳基”或可替代的“杂芳族”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。含N的“杂芳族”或“杂芳基”部分是指其中环上的至少一个骨架原子是氮原子的芳香族基团。多环杂芳基可以是稠合的或非稠合的。杂芳基的说明性实例包括以下部分：
Figure BDA0002994087160000452
Figure BDA0002994087160000453
等。
“杂环烷基”或“杂脂环”基团是指其中至少一个骨架环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。该基团可与芳基或杂芳基稠合。也被称为非芳族杂环的杂环烷基的说明性实例包括：
Figure BDA0002994087160000454
Figure BDA0002994087160000455
等。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳原子。应当理解，当提到杂环烷基中的碳原子数目时，杂环烷基中的碳原子数目与组成该杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数不同。
术语“卤代”或者“卤素”意指氟代、氯代、溴代或碘代。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的烷基或烷氧基。这些卤素可以是相同的，或者可以是不同的。卤代烷基的非限制性实例包括-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)2等。卤代烷氧基的非限制性实例包括-OCH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF(CH3)2等。
术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括被一个或多个氟原子取代的烷基和烷氧基。氟烷基的非限制性实例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CF(CH3)3等。氟烷氧基的非限制性实例包括-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCF(CH3)2等。
术语“杂烷基”是指这样的烷基基团，其中一个或多个骨架链原子选自除了碳以外的原子，例如，氧、氮、硫、磷、硅或其组合。杂原子可位于杂烷基的任何内部位置。实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-NH-OCH3、–CH2-O-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。另外，最多两个杂原子可以是连续的，例如，举例来说，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。除了杂原子数目之外，“杂烷基”可具有1至6个碳原子。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或者当由键连接的原子被视作更大亚结构的一部分时，指两个部分之间的化学键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是嵌入分子中或附于分子上的公认的化学实体。
如本文所用的，单独出现而没有数字指定的取代基“R”是指选自烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基的取代基。
术语“任选取代的”或“取代的”意味着所提及的基团可以被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团分别且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔烃、卤代、酰基、酰基氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、卤代烷基、氟烷基、氟烷氧基和氨基，包括单取代和二取代的氨基(例如，–NH2、-NHR、-N(R)2)，及其受保护的衍生物。在一些实施方案中，可选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些实施方案中，可选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团被一个或两个前述基团取代。在一些实施方案中，脂肪族碳原子(非环状或环状、饱和或不饱和的碳原子，除了芳族碳原子外)上的可选的取代基包括氧代(＝O)。
“平衡离子”是指为了维持电中性而与离子种类相伴随的离子。平衡离子的实例包括但不限于Cl-、Br-、I-和CF3CO2 -。
本文所述的方法和制剂包括使用具有式(I)或(II)结构的化合物的结晶形式(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以以互变异构体形式存在。所有互变异构体都包括在本文提出的化合物的范围内。另外，本文所述的化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳纲的任何成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟，鱼等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物为人。
如本文所用的术语“治疗”或“处理”包括预防性地和/或治疗性地缓解、缓和或改善疾病或病况的症状，预防另外的症状，改善或预防症状的根本原因，抑制疾病或病况，例如阻止疾病或病况的发展、减轻疾病或病况、使疾病或病况消退、减轻疾病或病况引起的状况，或者停止疾病或病况的症状。
如本文所用的，通过施用特定化合物或药物组合物来改善特定疾病、病症或病况的症状是指可归因于该化合物或组合物的施用或与之相关的严重性的任何减轻、发作的延迟、进展的减缓，或持续时间的缩短，无论是永久还是暂时的，持续或短暂的。
如本文所用的，术语“调节”意指直接或间接与靶蛋白相互作用以便改变靶蛋白的活性，仅作为实例，包括抑制靶标的活性或限制或降低靶标的活性。
如本文所用的，术语“调节剂”是指改变靶标活性的化合物。例如，与在不存在调节剂的情况下活性的量值相比，调节剂可导致靶标的某种活性的量值的增大或减小。在某些实施方案中，调节剂是减小靶标的一种或多种活性的量值的抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂完全阻止靶标的一种或多种活性。
如本文所用的，与制剂、组合物或成分有关的术语“可接受的”意指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的有害影响。
如本文所用的，“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物学活性或性质并相对无毒的物质，如载体或稀释剂，即，该物质可施用于个体而不导致不期望的生物学效果或不以有害的方式与包含该化合物的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用的术语“药物组合”意指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指一种活性成分，例如式(I)或(II)化合物，以及助剂(co-agent)，均以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指一种活性成分，例如式(I)或(II)化合物，以及助剂，作为分开的实体同时、共同或者在没有具体间隔时间限制的情况下依次施用于患者，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如，三种或更多种活性成分的施用。
术语“药物组合物”是指本文所述的式(I)或(II)化合物与其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。该药物组合物有助于将该化合物施用于生物体。本领域中存在多种施用化合物的技术，包括但不限于：静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺和局部给药。
术语“辣椒素类物质或辣椒素类似物”意在包括在负责引发疼痛的非连续局部区域产生C-纤维和/或A-δ-纤维的选择性高度局部化破坏或能力丧失，以便消除由该位置引起的疼痛，同时使疼痛位置之外的C-纤维和/或A-δ-纤维激活和/或损伤的潜在不良后果最小化的任何化合物，诸如(E)-辣椒素、树胶脂毒素(resinifiatoxin)、AM-404(N-(4-羟基苯基)-5Z,8Z,11Z,14Z-二十碳四烯酰胺)、花生四烯酰乙醇胺、Arvanil、6’-碘树胶脂毒素、NADA(N-花生四烯基多巴胺)、OLDA(N-油酰基多巴胺)、奥伐尼和PPAHV(佛波醇12-苯乙酸酯13-乙酸酯20-高香草酸酯)。用于本文所述用途的其他合适的辣椒素类物质包括但不限于N-香草基壬酰胺、N-香草基磺酰胺、N-香草基脲、N-香草基氨基甲酸酯、N-[(取代的苯基)甲基]烷基酰胺、亚甲基取代的N-[(取代的苯基)甲基]烷烃酰胺、N-[(取代的苯基)甲基]-顺式-单饱和烯烃酰胺、N-[(取代的苯基)甲基]二不饱和酰胺、3-羟基乙酰苯胺、羟基苯基乙酰胺、伪辣椒素、二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高辣椒素、高二氢辣椒素I、花生四烯酰乙醇胺、胡椒碱、姜酮、warburganal、水蓼二醛(polygodial)、aframodial、cinnamodial、cinnamosmolide、cinnamolide、civainde、诺香草胺、N-油基-高香草酰胺、isovelleral、scalaradial、ancistrodial、β-acaridial、merulidial、scutigeral及其任何组合或混合物。
如本文所用的，术语“TRPV1激动剂”是指激活瞬时感受器电位类香草素1受体(TRPV1)的化合物或组合物。TRPV1激动剂包括但不限于辣椒素、二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素、二氢辣椒素、诺香草胺和树胶脂毒素(resiniferatoxin)。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果可以是减轻和/或缓解疾病的体征、症状或病因，或生物***的其他任何所期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含如本文所述的式(I)或(II)化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床上显著的下降所需要的。在任何单独的情况下，适当的“有效”量可以使用诸如剂量递增研究等技术来确定。
如本文所用的，术语“增强”意指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的效果而言，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其他治疗剂对***的效果的能力。如本文所用的，“增强有效量”是指足以在所需的***中增强另一种治疗剂的效果的量。
如本文所用的，术语“共同施用”或类似用语意在包括选定治疗剂向单个患者的施用，并且旨在包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。
如本文所用的术语“载体”指在某些情况下，促进化合物引入细胞或组织的相对无毒的化学化合物或药剂。
术语“稀释剂”是指用来在递送前稀释感兴趣的化合物的化学化合物。稀释剂也可用来稳定化合物，因为它们可提供更稳定的环境。本领域中利用溶解于经缓冲的溶液(其也可以提供pH控制或维持)中的盐作为稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲的盐水溶液。
本文公开的化合物的“代谢物”是在该化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指在化合物被代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所用的，术语“代谢”是指以下过程(包括但不限于水解反应和被酶催化的反应)的总和，通过这些过程，特定的物质被生物体改变。因此，酶可产生化合物的特定结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。关于代谢的更多信息可从ThePharmacological Basis of Therapeutics,第九版,McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可通过将化合物施用于宿主并分析来自该宿主的组织样品，或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并分析所得化合物来进行鉴定。
“生物利用度”是指本文公开的化合物(例如式(I)或(II)化合物)被递送到所研究的动物或人的全身循环中的重量百分比。当静脉内施用时，药物的总暴露(AUC(0-∞))通常被定义为100％生物可利用的(F％)。“口服生物利用度”是指与静脉内注射相比，当药物组合物口服时，本文公开的化合物被吸收到全身循环中的程度。
“血浆浓度”是指本文公开的式(I)或(II)化合物在受试者血液的血浆组分中的浓度。应当理解，由于代谢的可变性和/或与其他治疗剂的可能的相互作用，本文所述化合物的血浆浓度可在受试者之间显著变化。根据本文公开的一个实施方案，本文公开的化合物的血浆浓度可因受试者而异。同样地，诸如最大血浆浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)或血浆浓度时间曲线下总面积(AUC(0-∞))的值可因受试者而异。由于这种可变性，构成化合物的“治疗有效量”所必需的量可因受试者而异。
如本文所用的，“改善”是指疾病或病况的改善或与疾病或病况相关的症状的至少部分缓解。
药物组合物和施用方法
可采用有助于将活性化合物加工成药学上可使用的制品的一种或多种生理上可接受的载体(包括赋形剂和辅料)，以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于选定的给药途径。关于适用于本文所述药物组合物的赋形剂的其他细节可见于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.,Mack PublishingCompany,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)，这些文献的公开内容通过引用并入本文。
如本文所用的，药物组合物是指本文所述的式(I)或(II)化合物与其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。该药物组合物有助于将该化合物施用于生物体。在实施本文提供的治疗或使用方法时，将治疗有效量的本文所述化合物以药物组合物的形式施用于患有待治疗的疾病、病症或病况的受试者。在一些实施方案中，所述受试者是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其他因素而广泛不同。式(I)或(II)化合物可以单独使用，或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂联合使用(如在联合疗法中)。
本文所述的药物制剂可通过多种给药途径施用至受试者，所述给药途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，硬膜外、静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊部、局部、直肠或透皮给药途径。此外，包含本文所述的式(I)或(II)化合物的本文所述的药物组合物可被配制为任何合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂、悬浮液、气雾剂、控制释放制剂、速熔制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖锭剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，以及立即释放和控制释放混合型制剂。
可以以局部而非全身的方式施用所述化合物和/或组合物，例如，经由将化合物直接注射至器官或组织中，通常以贮库制品的形式。此类制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射而施用。另外，该药物可以以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间释放制剂的形式提供。
包含本文所述化合物的药物组合物可以以常规方式制备，仅举例来说，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、包封、包埋或压缩工艺。
所述药物组合物将包含至少一种本文所述的式(I)或(II)化合物作为游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的活性成分。另外，本文所述的方法和药物组合物包括使用结晶形式(也称为多晶型物)以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以以互变异构体形式存在。所有互变异构体都包括在本文提出的化合物的范围内。另外，本文所述的化合物可以以非溶剂化的形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
在某些实施方案中，本文提供的组合物还可包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括季铵化合物，如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵和氯化十六烷基吡啶鎓。
供口服使用的药物制品可以如下获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)或(II)化合物)混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要)后加工颗粒混合物以获得片剂、丸剂或胶囊。合适的赋形剂包括，例如，填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，可加入崩解剂，如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。
糖锭芯设有合适的包衣。为此，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖锭包衣中，以供标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制品包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊可含有与诸如乳糖等填充剂、诸如淀粉等粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型可以是片剂(包括悬浮片剂、速熔片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末(包括无菌包装的粉末、可分配的粉末或泡腾粉末)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如，由动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的胶囊，或“撒布胶囊”)、固体分散体、固溶体、可生物蚀解的剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、微丸、颗粒或气雾剂的形式。在其他实施方案中，该药物制剂为粉末形式。在另外其他的实施方案中，该药物制剂为片剂形式，包括但不限于快速熔化片剂。另外，本文所述化合物的药物制剂可以以单胶囊或多胶囊剂型的形式施用。在一些实施方案中，该药物制剂以两个或三个或四个胶囊或片剂的形式施用。
在一些实施方案中，通过将本文所述的式(I)或(II)化合物的颗粒与一种或多种药用赋形剂混合形成松散掺合组合物来制备固体剂型，例如，片剂、泡腾片剂和胶囊。当将这些松散掺合组合物称为均质时，意指本文所述的式(I)或(II)化合物的颗粒均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可以细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。单个单位剂量还可包含膜包衣，该膜包衣在口服摄入或与稀释剂接触时分解。这些制剂可通过常规制药技术来制备。
本文所述的药物固体剂型可包含本文所述的式(I)或(II)化合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，如相容的载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在另外其他方面，使用标准包衣程序，如Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版(2000)中所述的标准包衣程序，在本文所述化合物的制剂周围提供膜包衣。在一个实施方案中，本文所述化合物的一些或全部颗粒被包衣。在另一个实施方案中，本文所述化合物的一些或全部颗粒被微胶囊化。在又一个实施方案中，本文所述化合物的颗粒未被微胶囊化也未被包衣。
用于本文所述固体剂型中的合适的载体包括但不限于***胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
用于本文所述固体剂型中的合适的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。
为了尽可能有效地从固体剂型基质中释放式(I)或(II)化合物，通常在制剂中使用崩解剂，特别是当剂型与粘合剂一起压缩时。当水分被吸收到剂型中时，崩解剂通过溶胀或毛细作用帮助使剂型基质破裂。用于本文所述的固体剂型的合适的崩解剂包括但不限于天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉如National 1551或
Figure BDA0002994087160000551
或羟基乙酸淀粉钠如
Figure BDA0002994087160000552
或
Figure BDA0002994087160000553
纤维素如木制品，甲基结晶纤维素，例如
Figure BDA0002994087160000554
Figure BDA0002994087160000555
PH101、
Figure BDA0002994087160000556
PH102、
Figure BDA0002994087160000557
PH105、
Figure BDA0002994087160000558
P100、
Figure BDA0002994087160000559
Ming
Figure BDA00029940871600005510
和
Figure BDA00029940871600005511
甲基纤维素，交联羧甲纤维素，或交联的纤维素，如交联的羧甲基纤维素钠(Ac-Di-
Figure BDA00029940871600005512
)、交联的羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素，交联的淀粉如羟基乙酸淀粉钠，交联的聚合物如交聚维酮，交联的聚乙烯吡咯烷酮，藻酸盐如藻酸或藻酸的盐如藻酸钠，粘土如
Figure BDA00029940871600005513
HV(硅酸铝镁)，胶如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶，羟基乙酸淀粉钠，膨润土，天然海绵，表面活性剂，树脂如阳离子交换树脂，柑橘渣，十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠与淀粉的组合，等等。
粘合剂为固体口服剂型制剂赋予粘结性：对于粉末填充胶囊制剂，它们帮助形成可填充至软壳胶囊或硬壳胶囊中的栓塞，对于片剂制剂，它们确保该片剂在压缩后保持完整，并帮助保证压缩或填充步骤之前的掺合均一性。在本文描述的固体剂型中适合用作粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素，甲基纤维素(例如
Figure BDA00029940871600005514
)，羟丙基甲基纤维素(例如Hypromellose USP Pharmacoat-603，羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(AqoateHS-LF和HS)，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(例如
Figure BDA0002994087160000561
)，乙基纤维素(例如
Figure BDA0002994087160000562
)，和微晶纤维素(例如
Figure BDA0002994087160000563
)，微晶右旋糖，直链淀粉，硅酸镁铝，多糖酸，膨润土，明胶，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，交聚维酮，聚维酮，淀粉，预胶化淀粉，黄蓍胶，糊精，糖，如蔗糖(例如
Figure BDA0002994087160000564
)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如
Figure BDA0002994087160000565
)、乳糖，天然或合成的树胶，如***胶、黄蓍胶、印度胶、isapol皮的胶浆，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮(例如
Figure BDA00029940871600005610
CL、
Figure BDA0002994087160000566
CL、
Figure BDA0002994087160000567
XL-10和
Figure BDA0002994087160000568
K-12)，落叶松***半乳聚糖，
Figure BDA0002994087160000569
聚乙二醇，蜡，藻酸钠，等等。
通常，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。无论是直接压制、湿法制粒、碾压还是使用其它赋形剂(例如自身可充当适度的粘合剂的填充剂)，片剂制剂中的粘合剂使用水平是变化的。在一些实施方案中，配制者决定用于制剂的粘合剂水平，但在片剂制剂中常用最高70％的粘合剂使用水平。
用于本文所述固体剂型中的合适的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属及碱土金属盐(如铝、钙、镁、锌盐)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、
Figure BDA00029940871600005611
硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸钠、山萮酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。
用于本文所述固体剂型中的合适的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨醇)、环糊精等。
用于本文所述固体剂型中的合适的湿润剂包括，例如，油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat
Figure BDA00029940871600005612
)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS等。
用于本文所述固体剂型中的合适的表面活性剂包括，例如，月桂基硫酸钠、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如
Figure BDA0002994087160000571
(BASF)等。
用于本文所述固体剂型中的合适的悬浮剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有约300至约6000或约3350至约4000或约5400至约7000的分子量，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚山梨醇酯-80，羟乙基纤维素，藻酸钠，树胶，例如黄蓍胶和***胶、瓜尔胶、黄原胶类(包括黄原胶)，糖，纤维素制品，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，聚山梨醇酯-80，藻酸钠，聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯，聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯，聚维酮，等等。
用于本文所述固体剂型中的合适的抗氧化剂包括，例如，丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
在本文所述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，以上列出的添加剂应理解为仅仅是示例性的，而非限制可包含于本文所述药物组合物的固体剂型中的添加剂类型。
在其他实施方案中，药物制剂的一个或多个层被增塑。说明性地，增塑剂通常是高沸点的固体或液体。可添加包衣组合物的按重量计约0.01％至约50％(w/w)的合适增塑剂。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂(stearol)、硬脂酸盐和蓖麻油。
压制的片剂是通过压实上述制剂的疏松掺合物而制成的固体剂型。在各个实施方案中，被设计为在口中溶解的压缩片剂将包含一种或多种调味剂。在其他实施方案中，压缩片剂将包含围绕最终压缩片剂的膜。在一些实施方案中，膜包衣可提供本文所述的式(I)或(II)化合物从制剂中的延迟释放。在其他实施方案中，膜包衣有助于患者的依从性(例如，
Figure BDA0002994087160000582
包衣或糖包衣)。包含
Figure BDA0002994087160000581
的膜包衣通常占片剂重量的约1％至约3％。在其他实施方案中，压缩片剂包含一种或多种赋形剂。
例如，可以通过将上述化合物的制剂的疏松掺混物置于胶囊内来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)置于软明胶胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于标准的明胶胶囊或非明胶胶囊如包含HPMC的胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于撒布胶囊中，其中该胶囊可整个吞服或者可以在食用食物前打开胶囊并将内容物撒布在食物上。在一些实施方案中，将治疗剂量分入多个(例如，两个、三个或四个)胶囊。在一些实施方案中，制剂的全部剂量以胶囊形式递送。
在各个实施方案中，将本文所述的式(I)或(II)化合物的颗粒与一种或多种赋形剂干混并压缩成块，如片剂，其具有的硬度足以提供在口服施用后不到约30分钟、不到约35分钟、不到约40分钟、不到约45分钟、不到约50分钟、不到约55分钟或不到约60分钟内基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
在另一方面，剂型可包括微胶囊化的制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他相容性材料存在于微胶囊化材料中。示例性的材料包括但不限于pH调节剂、侵蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体物质如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
对本文所述的微胶囊化有用的材料包括与本文所述化合物相容的材料，其充分隔离该化合物与其他不相容的赋形剂。与本文所述化合物相容的材料是在体内延迟式(I)或(II)化合物的释放的那些材料。
对延迟包含本文所述化合物的制剂的释放有用的示例性微胶囊化材料包括但不限于羟丙基纤维素醚(HPC)，如
Figure BDA0002994087160000583
或Nisso HPC，低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)，羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，如Seppifilm-LC、
Figure BDA0002994087160000585
Metolose SR、
Figure BDA0002994087160000584
Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843，甲基纤维素聚合物，如
Figure BDA0002994087160000591
羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和
Figure BDA0002994087160000592
乙基纤维素(EC)及其混合物，如E461、
Figure BDA0002994087160000593
聚乙烯醇(PVA)，如Opadry AMB，羟乙基纤维素，如
Figure BDA0002994087160000594
羧甲基纤维素(CMC)和羧甲基纤维素的盐，如
Figure BDA0002994087160000595
聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物，如Kollicoat
Figure BDA0002994087160000596
甘油单酯(Myverol)，甘油三酯(KLX)，聚乙二醇，改性食物淀粉，丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物，如
Figure BDA0002994087160000597
EPO、
Figure BDA0002994087160000598
L30D-55、
Figure BDA0002994087160000599
FS 30D、
Figure BDA00029940871600005910
L100-55、
Figure BDA00029940871600005911
L100、
Figure BDA00029940871600005912
S100、
Figure BDA00029940871600005913
RD100、
Figure BDA00029940871600005914
E100、
Figure BDA00029940871600005915
L12.5、
Figure BDA00029940871600005916
S12.5、
Figure BDA00029940871600005917
NE30D和
Figure BDA00029940871600005918
NE 40D，纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯，sepiflms，如HPMC和硬脂酸的混合物，环糊精，以及这些材料的混合物。
在另外其他的实施方案中，增塑剂，如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800，硬脂酸，丙二醇，油酸和三醋精，被并入到微胶囊化材料中。在其他实施方案中，对延迟药物组合物的释放有用的微胶囊化材料来自USP或国家处方集(NF)。在另外其他的实施方案中，微胶囊化材料是Klucel。在另外其他的实施方案中，微胶囊化材料是甲基纤维素(methocel)。
可通过包括例如喷雾干燥法、旋转盘-溶剂法、热熔法、喷雾冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、液-气或固-气界面聚合、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴在内的方法配制本文所述的微胶囊化化合物。除了这些方法以外，还可以使用数种化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥和在液体介质中的去溶剂化。此外，还可使用其他方法，如碾压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣。
在另外其他的实施方案中，还依照本公开内容制备泡腾粉末。已使用泡腾盐将药物分散在水中以供口服施用。泡腾盐是在干混合物中含有药剂的颗粒或粗粉，通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。当将这样的盐加入水中时，酸和碱反应释放出二氧化碳气体，从而引起“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。任何导致二氧化碳释放的酸碱组合都可以用于代替碳酸氢钠与柠檬酸和酒石酸的组合，只要这些成分适合药用，并且得到约6.0或更高的pH。
在其他实施方案中，本文描述的包含本文所述化合物的制剂是固体分散体。制备这类固体分散体的方法包括但不限于，例如，美国专利4,343,789、5,340,591、5,456,923、5,700,485、5,723,269和美国专利公开2004/0013734。在另外一些其他实施方案中，本文所述的制剂是固溶体。固溶体同时并入了物质与活性剂和其他赋形剂，使得加热该混合物导致药物溶解，然后冷却所得组合物，以提供固体掺合物，其可以被进一步配制或直接加入到胶囊中或压缩成片剂。制备这类固溶体的方法包括但不限于，例如，美国专利4,151,273、5,281,420和6,083,518。
包含本文所述制剂的药物固体口服剂型(其包含本文所述的化合物)可进一步配制以提供式(I)或(II)化合物的控制释放。控制释放是指本文所述的化合物依照所需的曲线在延长的一段时间内从其所掺入的剂型中释放。控制释放曲线包括，例如，持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放曲线。与立即释放组合物相反，控制释放组合物允许根据预定的曲线，经延长的一段时间，将药剂递送至受试者。这样的释放速率可以在延长的一段时间内提供治疗有效水平的药剂，从而与常规快速释放剂型相比，提供较长的药理反应期，同时使副作用最小化。这样的较长反应期提供了相应的短效立即释放制剂所无法达到的多种固有益处。
在一些实施方案中，可将本文所述的固体剂型配制为肠溶包衣的延迟释放口服剂型，即，如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣来实现在胃肠道的小肠中的释放。肠溶包衣剂型可以是压缩或模制或挤出的片剂/制模(包衣或未包衣的)，其包含活性成分和/或其他组合物组分的颗粒、粉末、微丸、珠子或颗粒，它们自身包衣或未包衣。肠溶包衣口服剂型还可以是胶囊(包衣或未包衣的)，其含有本身包衣或未包衣的固体载体或组合物的微丸、珠子或颗粒。
如本文所用的，术语“快速释放”或“延迟释放”是指使得释放可以以通常可预测的一定速率完成的递送。在一些实施方案中，用于延迟释放的方法是调节分子内环化释放反应或经由添加缓冲液以改变分子内环化释放反应的引发。
除了增塑剂以外，着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如棕榈蜡或PEG)也可以加入到包衣中，以溶解或分散包衣材料，并改善包衣性能和包衣产物。
在其他实施方案中，本文描述的包含本文所述式(I)或(II)化合物的制剂使用脉冲剂型来递送。脉冲剂型能够在控制的延迟时间后的预定时间点或在特定部位提供一个或多个立即释放脉冲。脉冲剂型可使用多种脉冲制剂来施用，包括但不限于美国专利5,011,692、5,017,381、5,229,135、5,840,329、4,871,549、5,260,068、5,260,069、5,508,040、5,567,441和5,837,284中描述的那些。
许多其他类型的控制释放***适合与本文描述的制剂一起使用。这类递送***的实例包括，例如，基于聚合物的体系，如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯；作为脂质的基于非聚合物的多孔基体体系，包括甾醇如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放体系；硅橡胶体系；基于肽的体系；蜡包衣、可生物溶蚀的剂型、采用常规粘合剂的压缩片剂，等等。参见，例如，Liberman等人,Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，第1卷，第209-214页(1990)；Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第751-753页(2002)；美国专利4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527、5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014和6,932,983。
在一些实施方案中，提供了用于口服施用于受试者的包含本文所述化合物例如式(I)或(II)化合物的颗粒以及至少一种分散剂或悬浮剂的药物制剂。该制剂可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时获得基本均匀的悬浮液。
用于口服给药的液体制剂剂型可以是水性悬浮液，其选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的组。参见，例如，Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2版,第754-757页(2002)。
本文所述的水性悬浮液和分散体可在如The USP Pharmacists'Pharmacopeia(2005年版，第905章)中定义的均质状态下保持至少4小时。通过符合测定整个组合物的均质性的取样方法来确定均质性。在一个实施方案中，水性悬浮液可通过持续少于1分钟的物理搅动而重悬浮为均质悬浮液。在另一个实施方案中，水性悬浮液可通过持续少于45秒的物理搅动而重悬浮为均质悬浮液。在又一个实施方案中，水性悬浮液可通过持续少于30秒的物理搅动而重悬浮为均质悬浮液。在又一个实施方案中，无需搅动来维持均质的水性分散体。
本文所述的药物组合物可包含甜味剂，诸如但不限于***糖浆、乙酰舒泛钾、阿力甜、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘宾治(citrus punch)、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐果、凉樱桃、凉柑橘、甜蜜素(cyclamate)、甜蜜素(cylamate)、右旋糖、桉(eucalyptus)、丁香油酚、果糖、水果宾治、姜、甘草亭酸酯、甘草(欧亚甘草)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵盐
Figure BDA0002994087160000621
麦芽酚、甘露醇、枫糖、蜀葵糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙子、梨、桃、薄荷、薄荷奶油、
Figure BDA0002994087160000622
粉、覆盆子、根汁汽水、朗姆酒、糖精、黄樟脑、山梨醇、绿薄荷、绿薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜叶菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、甘露醇、踝蛋白、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、奇甜蛋白、百果糖、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇，或这些调味成分的任何组合，例如，茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙子、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉、橙子-奶油、香草-薄荷，及其混合物。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂可以是自乳化药物递送***(SEDDS)。乳液是一个不混溶相在另一个相中的分散体，通常为小液滴的形式。通常，乳液通过剧烈的机械分散而形成。与乳液或微乳液相反，SEDDS在添加至过量水中时自发地形成乳液，而无需任何外部机械分散或搅动。SEDDS的优点是只需要温和的混合便可将小液滴分散于整个溶液中。另外，水或水相可以在临施用前添加，这确保了不稳定的或疏水性活性成分的稳定性。因此，SEDDS提供了用于经口和肠胃外递送疏水性活性成分的有效递送***。SEDDS可以提供疏水性活性成分的生物利用度的改善。产生自乳化剂型的方法包括但不限于，例如，美国专利5,858,401、6,667,048和6,960,563。
本文所述的水性分散液或悬浮液中使用的上文列出添加剂之间存在重叠，因为给定的添加剂常常由本领域的不同从业者进行不同分类，或者常常因数种不同功能中的任一种而使用。因此，以上列出的添加剂应理解为仅仅是示例性的，而非限制可包含于本文所述制剂中的添加剂类型。
用于鼻内制剂的潜在赋形剂包括，例如，美国专利4,476,116、5,116,817和6,391,452。盐水中的制剂溶液采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、氟碳化合物和/或其他增溶剂或分散剂。参见，例如，Ansel,H.C.等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems,第六版(1995)。优选地，这些组合物和制剂用合适的非毒性的药学上可接受的成分制备。合适的载体的选择高度取决于所需经鼻剂型如溶液、悬浮液、软膏或凝胶的确切性质。除了活性成分之外，经鼻剂型通常还包含大量的水。还可以存在少量其他成分，如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂以及其他稳定剂和增溶剂。优选地，经鼻剂型应与鼻分泌物等渗。
对于吸入给药，本文所述的化合物可以是气雾剂、薄雾剂或粉末的形式。本文所述的药物组合物方便地以采用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，从加压包装或喷雾器提供气雾剂喷雾的形式递送。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可通过设置用于递送计量的量的阀门来确定。仅举例而言，可以配制在吸入器或吹药器中使用的例如明胶的胶囊和药筒，其含有本文所述化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
包含本文所述化合物的经颊制剂可采用多种制剂来施用，包括但不限于美国专利4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。另外，本文所述的经颊剂型可进一步包含可生物蚀解的(可水解的)聚合物载体，该载体还用于将该剂型粘附至颊部粘膜。制备了经颊剂型以便在预定时间段内逐渐溶蚀，其中基本上一直提供化合物的递送。经颊药物递送避免了口服药物施用所遇到的缺点，例如，缓慢吸收、活性剂被胃肠道中存在的流体降解和/或肝脏中的首过失活。对于生物溶蚀性(可水解的)聚合物载体，实际上可使用任何这样的载体，只要期望的药物释放谱不受损害，并且该载体与本文所述的化合物以及经颊剂量单位中可能存在的其他任何组分相容即可。通常，聚合物载体包含粘附至颊粘膜的湿表面上的亲水(水溶性和水溶胀性)聚合物。本文中有用的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如称作“卡波姆”的那些(
Figure BDA0002994087160000641
可从B.F.Goodrich获得，是一种这样的聚合物)。其他组分也可以并入到本文描述的经颊剂型中，包括但不限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。对于颊部或舌下给药，组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂的形式。
本文所述的透皮制剂可使用多种装置来施用，包括但不限于美国专利3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801和6,946,144。
本文所述的透皮剂型可以并入某些本领域常规的药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本文所述的透皮制剂包含至少三种组分：(1)式(I)或(II)化合物的制剂；(2)渗透促进剂；以及(3)可选的水性佐剂。另外，透皮制剂可包含另外的组分，诸如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，该透皮制剂可进一步包含织造或非织造的背衬材料，以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上移除。在其他实施方案中，本文所述的透皮制剂可以保持饱和或过饱和状态，以促进向皮肤内的扩散。
适合透皮施用本文所述化合物的制剂可采用透皮递送装置和透皮递送贴剂，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳剂或缓冲的水溶液。这样的贴剂可被构建用于药剂的连续、脉冲或按需递送。更进一步地，本文所述化合物的透皮递送可以通过离子电渗贴片等手段来实现。另外，透皮贴剂可提供本文所述化合物的控制递送。通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶内，可以减慢吸收速率。相反，可以使用吸收促进剂来增加吸收。吸收促进剂或载体可以包括可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助穿过皮肤。例如，透皮装置呈绷带形式，其包含背衬件、含有化合物及可选的载体的储器、可选的以受控和预定速率经较长一段时间将化合物递送至宿主皮肤的速率控制屏障，以及将该装置固定在皮肤上的构件(means)。
适用于肌肉内、皮下或静脉内注射的制剂包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重建成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、它们的合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯，如油酸乙酯。例如，通过使用包衣，如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。适合皮下注射的制剂还含有添加剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的生长。还可能希望包含等渗剂，如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过使用延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。
对于静脉内注射，可将本文所述的化合物配制在水溶液中，优选在生理学相容的缓冲液如汉克斯液、林格液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于欲透过的屏障的渗透剂。这类渗透剂是本领域公认的。对于其他肠胃外注射，适合的制剂可包括水性或非水性溶液，优选含有生理上相容的缓冲液或赋形剂。这类赋形剂是本领域公认的。
肠胃外注射可以包括团注或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂型呈现于例如添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中。本文所述的药物组合物可以是适合于作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液进行肠胃外注射的形式，并且可含有调配剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以视情况制备成油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。或者，活性成分可以是粉末形式，以供在使用前用合适的媒介物如无菌无热原水重建。
在某些实施方案中，可以采用药物化合物的递送***，例如，脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还包含粘膜粘附性聚合物，其选自，例如，羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以局部施用，并且配制为多种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。这类药物化合物可以包含增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲液和防腐剂。
还可将本文所述的化合物配制成直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂，其含有常规栓剂基质如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡，例如但不限于任选地与可可脂组合的脂肪酸甘油酯的混合物，首先熔化。
通常，药剂，如式(I)或(II)化合物，以有效改善或预防疾病或病症症状的发展的量(即，治疗有效量)施用。因此，治疗有效量可以是能够至少部分预防或逆转疾病或病症的量。获得有效量所需的剂量可根据药剂、制剂、疾病或病症以及施用药剂的个体而变化。
有效量的确定还可涉及这样的体外测定，其中将不同剂量的药剂施用至培养中的细胞，并确定有效改善一些或全部症状的药剂浓度，以便计算体内所需的浓度。有效量还可基于体内动物研究。
可在疾病或病症的症状出现之前、与之同时和之后施用药剂。在一些实施方案中，将药剂施用于具有疾病或病症家族史的受试者，或具有可指示疾病或病症倾向的表型的受试者，或具有使受试者易患疾病或病症的基因型的受试者。
特定的递送体系可取决于许多因素，包括例如意向的靶标和施用的途径，例如，局部施用或全身施用。递送的靶标可以是引起或导致疾病或病症的特定细胞。例如，靶细胞可以是导致神经性、神经变性或脱髓鞘性疾病或病症的神经***中的常驻细胞或浸润细胞。药剂的施用可通过本领域公认的方法针对于一种或多种细胞类型或细胞类型的亚群。例如，药剂可与抗体、细胞表面受体的配体或毒素相偶联，或可被包含在选择性地内化到细胞中的颗粒(例如，脂质体，或病毒受体与某些细胞类型特异性结合的病毒，或缺失病毒核酸的病毒颗粒)中，或可局部施用。
给药方法和治疗方案
本文所述的化合物可在制备用于调节TRPV1或用于治疗将会至少部分从TRPV1调节中获益的疾病或病况的药物中使用。另外，用于治疗需要这类治疗的受试者的任一种本文所述疾病或病况的方法包括以治疗有效量向所述受试者施用含有至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物或水合物的药物组合物。
可以施用包含本文所述化合物的组合物，以用于预防性和/或治疗性处理。在治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的症状的量施用于已患有该疾病或病况的患者。对于这种用途有效的量取决于疾病或病况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状态、体重和对药物的反应以及主治医师的判断。
在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或处于其风险下的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，对于这种用途有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状态和对药物的反应以及主治医师的判断。
根据医生的判断，化合物的给药可长期进行，即持续延长的一段时间，包括患者的整个生命期，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
根据医生的裁量，化合物的施用可以连续给予；或者，施用的药物剂量可以暂时减少或暂时中止某段时间(即“休药期”)。休药期的长度可以在2天到1年之间不等，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量减少可以是约10％至约100％，仅举例来说，包括约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
一旦患者的状况已发生改善，如有必要，施用维持剂量。随后，根据症状，可将给药剂量或频率或这两者降低至改善的疾病、病症或病况得以保持的水平。然而，在症状有任何复发时，患者可能需要长期的间歇性治疗。
将与这样的量相对应的给予药剂的量将会根据诸如具体化合物、疾病或病况及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如，重量)等因素而变化，但也可根据该病例的具体情况以本领域公认的方式确定，包括，例如，所施用的具体化合物、给药途径、所治疗的病况和所治疗的受试者或宿主。然而，通常，对于成年人治疗所采用的剂量一般在每日约0.001mg至每日约5000mg的范围内，在一些实施方案中，在每日约1mg至每日约1500mg的范围内。所需剂量可以方便地以单剂量或分剂量呈现，所述分剂量同时(或在短时间段内)或以适当的间隔施用，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。
本文所述的药物组合物可以是适于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，所述制剂被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。该单位剂量可以是含有离散量的该制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊，以及在小瓶或安瓿中的粉末。可将水性悬浮液组合物包装在不可重新盖紧的单剂量容器中。或者，可以使用可重新盖紧的多剂量容器，在该情况下，组合物中一般包含防腐剂。仅举例来说，用于肠胃外注射的制剂可以以包括但不限于安瓿的单位剂型呈现，或呈现于添加有防腐剂的多剂量容器中。
本文所述化合物合适的每日剂量为约0.001mg/kg至约30mg/kg。在一个实施方案中，每日剂量为约0.01mg/kg至约10mg/kg。在包括但不限于人的较大哺乳动物中的指定每日剂量在约0.1mg至约1000mg的范围内，其方便地以单次给药或分次给药(包括但不限于每日至多四次)或以延长释放的形式施用。用于口服给药的合适的单位剂型包含约1mg至500mg活性成分。在一个实施方案中，单位剂量为约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约250mg、约400mg或约500mg。前述范围仅是建议性的，因为关于个体治疗方案的变量数目很大，并且偏离这些推荐值的相当大的偏差也并不罕见。这样的剂量可根据许多变量而改变，这些变量不限于所使用的化合物的活性、所治疗的疾病或病况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重程度，以及从业医生的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗效果可通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中确定，包括但不限于LD50(群体中50％致死的剂量)和ED50(群体中50％治疗有效的剂量)的确定。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且可表示为LD50与ED50之间的比值。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养试验和动物研究获得的数据可以用于制定在人体中使用的剂量范围。此类化合物的剂量优选地处于包括ED50且具有最小毒性的循环浓度的范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于所使用的剂型和所采用的给药途径。
联合治疗
式(I)或(II)化合物及其组合物还可与因其对于待治疗病况的治疗价值而被选择的其他治疗剂联合使用。通常，本文所述的组合物，和在采用联合疗法的实施方案中的其他药剂，不必在同一药物组合物中施用，并且可能由于不同的物理和化学特性而必须通过不同的途径施用。给药方式和在可能的情况下在同一药物组合物中给药的可行性的确定完全在临床医师的知识范围之内。可根据本领域认可的既定方案进行初始给药，然后临床医师基于所观察到的效果，可修改剂量、给药方式和给药次数。
在某些情况下，至少一种本文所述化合物与另一种治疗剂联合施用可能是合适的。仅举例而言，如果患者在接受本文的化合物之一如式(I)或(II)化合物时经历的副作用之一是恶心，则止吐药与初始治疗剂联合施用可能是合适的。或者，仅举例而言，佐剂的施用可增强一种本文所述化合物的治疗有效性(即，该佐剂本身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂联合时对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，仅举例而言，将一种本文所述化合物与同样具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)一起施用可增强患者所经历的益处。在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或病况如何，患者所经历的总体益处可以仅仅是两种治疗剂的累加，或者患者可经历协同益处。
在某些情况下，与另一治疗剂组合是与局部麻醉剂组合。如本文所用的，术语“局部麻醉剂”是指提供局部麻痹或疼痛缓解的药物。可与本发明组合使用的局部麻醉剂的示例性实例包括：布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、地布卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、丙胺卡因(priolocaine)、甲哌卡因、依替卡因、丁卡因和利多卡因。
在某些情况下，与另一治疗剂组合是与血管收缩剂组合。有用的血管收缩剂是局部作用以限制血液流动，从而将所注射的药物保持在其所施用的区域中的那些血管收缩剂。这具有显著降低全身毒性的作用。优选的血管收缩剂是作用于α肾上腺素能受体的那些，如肾上腺素和苯基肾上腺素。
在某些情况下，与另一治疗剂组合是与糖皮质激素组合。糖皮质激素选自***、可的松、氢化可的松、***、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、甲***、帕拉米松、***龙、曲安西龙、阿氯米松、安西奈德、氯倍他索、氟氢可的松、双醋二氟拉松、氟轻松、氟米龙、氟氢缩松、氯氟舒松、甲羟松、莫米松及其药学上可接受的盐和混合物。
在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，与局部麻醉剂联合使用。
在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，与非阿片样镇痛剂联合使用。
所用化合物的具体选择将取决于主治医师的诊断及其对患者病况的判断以及适当的治疗方案。这些化合物可并行施用(例如，同时施用、基本上同时施用或在同一治疗方案内施用)或顺序施用，这取决于疾病、病症或病况的性质、患者的状况和所用化合物的实际选择。在评价所治疗的疾病和患者状况后，施用顺序的确定和治疗方案中每种治疗剂施用的重复次数完全在医生的知识范围内。
当药物在治疗组合中使用时，治疗有效剂量可以变化。文献中描述了用于实验性地确定用于联合治疗方案的药物及其他试剂的治疗有效剂量的方法。例如，文献中已经广泛地描述了节律给药的使用，即，提供更频繁、更低的剂量以使毒副作用最小化。联合治疗进一步包括在不同的时间开始和停止的周期性治疗，以协助患者的临床管理。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量当然根据所使用的联合药物的类型、所使用的具体药物、所治疗的疾病或病况等而不同。另外，当与一种或多种生物活性剂共同施用时，本文提供的化合物可以与生物活性剂同时施用或顺序施用。如果顺序施用，主治医师将决定与生物活性剂联合施用蛋白质的适当顺序。
在任何情况下，多种治疗剂(其中之一是本文所述的式(I)或(II)化合物)可以以任何顺序施用，乃至同时施用。如果同时施用，则所述多种治疗剂可以以单一的统一形式或多种形式提供(仅举例而言，作为单一注射液或作为两个单独的注射液)。一种治疗剂可以以多个剂量给予，或者两种都可以作为多个剂量给予。如果不是同时施用，多个剂量之间的时间可以从多于零周到少于四周不等。另外，组合方法、组合物和制剂并不限于仅使用两种药剂；也设想了多种治疗组合的使用。
可以理解，治疗、预防或改善寻求缓解的病况的剂量方案可以根据多种因素加以修改。这些因素包括受试者所罹患的病症或病况，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此，实际采用的剂量方案可广泛变化，因此可偏离本文所述的剂量方案。
构成本文公开的联合疗法的药剂可以是组合剂型或用于基本同时施用的单独剂型。构成联合疗法的药剂还可以顺序施用，其中任一种治疗性化合物通过需要两步施用的方案来施用。该两步施用方案可能要求活性剂的顺序施用，或单独活性剂的空间分离的施用。多个施用步骤之间的时间段可在数分钟至数小时的范围内，这取决于每种药剂的性质，如药剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学谱。靶分子浓度的昼夜节律变化也可决定最佳的给药间隔。
另外，本文所述化合物还可与可为患者提供额外或协同益处的程序组合使用。仅举例而言，预期患者将在本文所述的方法中发现治疗和/或预防益处，其中将本文公开化合物的药物组合物和/或与其他治疗剂的组合与遗传检测相组合，以确定该个体是否为已知与某些疾病或病况相关的突变基因的携带者。
可以在疾病或病况发生之前、期间或之后施用本文所述的化合物和联合疗法，并且施用包含化合物的组合物的时机可以变化。因此，例如，所述化合物可用作预防药，并且可连续地施用于具有发生病况或疾病的倾向的受试者，以便防止该疾病或病况的发生。该化合物和组合物可在症状发作期间或在发作后尽可能快地施用于受试者。可在症状发作的前48小时内，优选在症状发作的前48小时内，更优选在症状发作的前6小时内，最优选在症状发作的3小时内开始该化合物的施用。可经由任何可行的途径，例如，静脉内注射、团注、经约5分钟至约5小时输注、丸剂、胶囊、透皮贴剂、经颊递送等或其组合进行初始施用。优选地在检测到或怀疑疾病或病况发作之后尽可能快地施用化合物，并持续治疗该疾病所需的时间长度，例如1天至约3个月。每个受试者的治疗长度可变化，并且可采用已知的标准来确定该长度。例如，化合物或含有该化合物的制剂可施用至少2周，优选约1个月至约5年。
试剂盒/制品
为了在本文所述的治疗性应用中使用，本文还描述了试剂盒和制品。这样的试剂盒可包括载具、包装或容器，该载具、包装容器被区室化为容纳一个或多个容器如小瓶、管等，每个容器包含在本文所述方法中使用的一个单独元件。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器和试管。该容器可由多种材料如玻璃或塑料形成。
例如，容器可包括一种或多种本文所述的化合物，任选地在组合物中或与另一种本文公开的药剂组合。容器任选地具有无菌进入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。此类试剂盒任选地包含化合物以及关于其在本文所述方法中的应用的标识性描述或标签或说明书。
试剂盒一般可包含一个或多个附加容器，每个附加容器均具有从商业和用户角度来看期望用于本文所述化合物的用途的一种或多种不同的材料(如任选地为浓缩形式的试剂和/或装置)。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器；载具、包装、容器、小瓶和/或列出内容物的管标签，和/或使用说明，以及具有使用说明的包装插页。一般还包括一套说明书。
标签可以位于容器上或与容器相关联。当形成标签的字母、数字或其他字符附着、模制或蚀刻到容器本身时，标签可位于容器上；当标签存在于也容纳该容器的容纳器或载具内时，例如作为包装插页存在时，标签可与容器相关联。标签可用来指示内容物将用于特定的治疗应用。标签还可以指示内容物例如在本文所述方法中的使用说明。
实施例
提供这些实施例仅仅是为了说明性目的，而并非限制本文提供的权利要求书的范围。用于合成本文所述化合物的起始材料和试剂可以是合成的，或者可以从诸如但不限于Sigma-Aldrich Corp.、Acros Organics、Fluka、Fisher Scientific、Arkpharm、EnamineStore和Oakwood Chemicals的商业来源获得。
合成实施例
实施例1：(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基2-((甲基氨基)甲基)-4-(2,5,8,11-四氧杂十四碳-14-酰基)哌嗪-1-甲酸酯(化合物1)的合成
Figure BDA0002994087160000741
通用程序1(Boc保护)
向配备有搅拌棒、冷凝器和Ar入口的Ar吹扫的500mL 3颈RBF中装入含胺的起始材料和iPrOH。冷却至0℃后，在1小时内加入Boc2O在iPrOH中的溶液。使反应升温至室温，并搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，有机相用Na2CO3饱和溶液(3×250mL)、盐水(3×250mL)洗涤，经MgSO4(10g)干燥，用Whatman 4号滤纸过滤，真空浓缩，得到所需产物。
化合物A的制备：
按照通用程序1，使iPrOH(125mL)中的甲基(吡嗪-2-基甲基)胺(15.0g，121.8mmol)与Boc2O(31.9g，146.2mmol)的iPrOH(25mL)溶液反应，得到呈棕色油状物的化合物A(29.2g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69–8.35(m,3H),4.56(表观d,J＝29.3Hz,2H),2.96(表观d,J＝31.3Hz,3H),1.45(表观d,J＝35.9Hz,9H)。LC-MS：针对C11H18N3O2[M+H]+的m/z计算值为224.1，实测值为224.1。
通用程序2(氢化)：
向2升氢化烧瓶中装入起始材料、1,1,2-三氯乙烷、甲醇，并用Ar喷扫1小时。将Pd/C(10wt％)和Pt/C(10wt％)悬浮在H2O中，并在Ar流下小心地添加到氢化烧瓶中。将反应烧瓶在Parr摇床氢化设备上以70psi H2摇动72小时。用Celite滤出催化剂，并将滤液浓缩，得到所需的粗产物。将粗固体悬浮在iPrOH中并再浓缩。收集所得产物，然后在高真空下干燥48小时，得到所需产物。
化合物B的制备：
按照通用程序2，将甲醇(800mL)中的化合物A(27.2g，121.9mmol)和1,1,2-三氯乙烷(35.8g，24.8mL，268.1mmol)在Parr摇床氢化设备上与30mL H2O中的Pd/C(10wt％，1.30g，1.22mmol)、Pt/C(10wt％，2.38g，1,22mmol)在70psi H2下摇动，产生呈粘稠浅黄色固体的化合物B(31.3g，经两步97％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.92–3.83(m,1H),3.76–3.40(m,7H),3.32–3.18(m,1H),2.99(s,3H),1.52(s,9H)；LC-MS：针对C11H23N3O2[M+H]+的m/z计算值为230.3，实测值为230.2。
化合物C的制备：
向配备有搅拌棒和500mL加料漏斗的Ar吹扫的5L RBF中装入化合物B(23.4g，87.8mmol)、Na2CO3(8.1g，82.4mmol)和EtOH(2.0L)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。经3小时逐滴加入Fmoc-氯化物(25.0g，4.76mmol)在EtOH(700mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌18小时。用饱和Na2CO3溶液(2.0L)和盐水(1.0L)猝灭反应。水层用乙酸乙酯(3×2.0L)萃取，有机萃取物用盐水(3×1.0L)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。粗制黄色油经急骤色谱法纯化，然后真空干燥过夜，得到呈白色固体的化合物C(24.5g，62％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),4.48–4.39(m,2H),4.24(t,J＝6.9Hz,1H),4.07–3.82(m,2H),3.43–2.79(m,9H),2.79–2.54(m,2H),1.46(s,9H)；LC-MS：针对C26H33N3O4[M+H]+的m/z计算值为452.6，实测值为452.2。
化合物D的制备：
向配备有搅拌棒和Ar入口的Ar吹扫的250mL圆底烧瓶中装入辣椒素(2.82g，9.2mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(1.95g，9.7mmol)和乙腈(75mL)。将该混合物冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(4.8mL，27.6mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将化合物C(5.0g，11.1mmol)和羟基苯并***·3H2O(0.179g，0.92mmol)加入反应中，并将所得溶液在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用100mL乙酸乙酯稀释，并用饱和NH4Cl溶液(5×100mL)、盐水(3×100mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗制的亮黄色油通过急骤色谱法纯化，得到呈纯白色固体的化合物D(3.89g，54％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(d,J＝7.5Hz,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),7.09–6.94(m,1H),6.90–6.73(m,2H),5.81–5.63(m,1H),5.42–5.27(m,2H),4.71–4.18(m,6H),4.19–2.66(m,14H),2.29–2.15(m,3H),1.99(q,J＝7.0Hz,2H),1.65(q,J＝7.5Hz,2H),1.54–1.33(m,11H),0.95(d,J＝6.8Hz,6H)；LC-MS：针对C40H51N4O6[M–Boc+H]+的m/z计算值为683.4，实测值为683.3。
通用程序3(FMOC脱保护)：
向配备有搅拌棒的RBF中装入FMOC保护的中间体和CH2Cl2。添加二乙胺，并将反应在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将粗制的浅黄色油通过急骤色谱法纯化，得到所需产物。
化合物E的制备：
按照通用程序3，使化合物D(3.89g，4.97mmol)在CH2Cl2(65mL)和二乙胺(65mL)中反应，得到泡沫状白色固体的化合物E(1.78g，64％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08–6.97(m,1H),6.87(s,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),5.73(s,1H),5.43–5.25(m,2H),4.45–4.17(m,3H),4.08–3.65(m,5H),3.49–3.12(m,2H),3.06–2.76(m,7H),2.27–2.15(m,3H),1.99(q,J＝7.1Hz,2H),1.82(s,1H),1.65(p,J＝7.7Hz,2H),1.52–1.35(m,11H),0.95(d,J＝6.8,1.9Hz,6H)；LC-MS：针对C30H49N4O6[M+H]+的m/z计算值为560.4，实测值为561.3。
通用程序4(酰胺键与PEG-羧酸偶联)：
向配备有搅拌棒和Ar入口的Ar吹扫的火焰干燥的100mL RBF中装入PEG-羧酸、HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氯化物六氟磷酸盐)和THF(50mL)。将溶液在冰浴中冷却至0℃，并将Ar通过溶液鼓泡10分钟。然后添加二异丙基乙胺(DIPEA)，并将反应混合物在0℃下搅拌。2小时后，加入胺起始材料，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用75mL EtOAc稀释，并用NaHCO3饱和溶液(3×100mL)、NH4Cl饱和溶液(3×100mL)、盐水(3×100mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。所得粗物质通过急骤色谱法或制备型HPLC纯化，得到所需产物。
化合物F的制备：
按照通用程序4，将COOH-CM-PEG[3]-OMe(274mg，1.16mmol)、HATU(474mg，1.25mmol)、DIPEA(484mg，0.65mL，3.74mmol)与化合物E(500mg，0.89mmol)反应，产生粗制化合物F。将其通过急骤色谱法纯化，得到呈澄清粘性油状物的化合物F(493mg，71％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.04(s,1H),6.87(s,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.67(s,1H),5.42–5.28(m,2H),4.70–4.45(m,2H),4.40(d,J＝5.5Hz,2H),4.24–3.85(m,2H),3.81(s,6H),3.72–3.58(m,10H),3.58–3.42(m,3H),3.37(s,3H),3.31–2.59(m,8H),2.30–2.11(m,3H),1.99(q,J＝6.9Hz,2H),1.73–1.62(m,2H),1.52–1.30(m,11H),0.95(d,J＝6.7Hz,6H)；LC-MS：针对C40H67N4O11[M+H]+的m/z计算值为779.5，实测值为779.4。
通用程序5(Boc脱保护)：
向配备有搅拌棒和Ar入口的Ar吹扫的火焰干燥的RBF中装入Boc保护的前药和Et2O(20mL)。将溶液在冰浴中冷却至0℃，并用Ar通过搅拌的溶液鼓泡。用Ar吹扫溶液20分钟后，经注射器将Et2O中的HCl(2.0M，20mL)转移至搅拌溶液中。加入醚HCl后，溶液立即变成不透明的白色，当物质沉积在烧瓶侧面时，颜色逐渐变清。将反应混合物在真空中浓缩，并在高真空下放置12小时。然后将粗产物溶解在最小量的CH2Cl2中，并缓慢地加入到含有己烷/Et2O(50mL，1:1)的离心管中。将得到的高度粘性的灰白色沉淀物离心成沉淀(pellet)，并倾析出上清液。将产物溶解并再沉淀三遍，得到纯的前药。
化合物1的制备：
按照通用程序5，将化合物F(442mg，0.57mmol)转化为化合物1(自由流动的灰白色粉末，388mg，96％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.10(s,1H),7.05(s,1H),6.90(d,J＝7.9Hz,1H),5.43–5.32(m,2H),4.86–4.02(m,6H),3.91–3.75(m,5H),3.73–3.48(m,13H),3.48–3.34(m,5H),3.29–2.89(m,3H),2.87–2.75(m,3H),2.61–2.45(m,1H),2.29–2.17(m,3H),2.01(q,J＝6.8Hz,2H),1.65(p,J＝7.5Hz,2H),1.39(p,J＝7.5Hz,2H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H)；LC-MS：针对C35H59N4O9[M+H]+的m/z计算值为679.4，实测值为679.4。
实施例2：(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基2-((甲基氨基)甲基)-4-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十三碳-23-酰基)哌嗪-1-甲酸酯(化合物2)的合成
Figure BDA0002994087160000791
化合物G的制备：
按照通用程序4，使COOH-CM-PEG[6]-OMe(400mg，1.09mmol)、HATU(445mg，1.17mmol)、DIEA(466mg，0.63mL，3.60mmol)与化合物E(507mg，0.90mmol)反应，产生粗制化合物G。将其通过急骤色谱法纯化，得到呈澄清粘性油状物的化合物G(716mg，87％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.09–6.95(m,1H),6.87(s,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),5.70(s,1H),5.41–5.27(m,2H),4.70–4.43(m,2H),4.40(d,J＝5.5Hz,2H),4.19–3.86(m,2H),3.86–3.71(m,6H),3.65(s,22H),3.57–3.44(m,3H),3.37(s,3H),3.31–2.62(m,8H),2.26–2.18(m,3H),1.99(q,J＝7.0Hz,2H),1.65(t,J＝7.8Hz,2H),1.52–1.32(m,11H),0.94(d,J＝6.8Hz,6H)；LC-MS：针对C46H79N4O14[M+H]+的m/z计算值为911.6，实测值为911.5。
化合物2的制备：
按照通用程序5，将化合物G(665mg，0.73mmol)转化为化合物2(粘性浅黄色油状物，553mg，89％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.15–7.01(m,2H),6.94–6.86(m,1H),5.44–5.32(m,2H),4.84–4.44(m,2H),4.38(s,2H),4.33–4.08(m,2H),3.90–3.36(m,35H),3.31–2.94(m,3H),2.91–2.77(m,3H),2.45–2.30(m,1H),2.30–2.15(m,3H),2.02(q,J＝6.8Hz,2H),1.65(p,J＝7.5Hz,2H),1.40(p,J＝7.6Hz,2H),0.97(d,J＝6.8Hz,6H)；LC-MS：针对C41H71N4O12[M+H]+的m/z计算值为811.5，实测值为811.4。
实施例3：(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-十氧杂三十二碳-32-酰基)-2-((甲基氨基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(化合物3)的合成
Figure BDA0002994087160000801
化合物G的制备：
按照通用程序4，使COOH-CM-PEG[9]-OMe(400mg，0.80mmol)、HATU(331mg，0.87mmol)、DIPEA(347mg，0.47mL，2.68mmol)与化合物E(373mg，0.67mmol)反应，产生粗制化合物H。将其通过HPLC纯化，产生呈澄清粘性油状物的化合物H(519mg，74％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08–6.91(m,1H),6.86(s,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),5.83(s,1H),5.40–5.24(m,2H),4.71–4.42(m,2H),4.37(d,J＝5.6Hz,2H),4.19–3.84(m,2H),3.79(s,6H),3.63(s,34H),3.55–3.40(m,3H),3.35(s,3H),3.32–2.53(m,8H),2.25–2.15(m,3H),1.97(q,J＝7.0Hz,2H),1.63(p,J＝7.7Hz,2H),1.48–1.33(m,11H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H)；LC-MS：针对C52H91N4O17[M+H]+的m/z计算值为1043.6，实测值为1043.5。
化合物3的制备：
向配备有搅拌棒和Ar入口的Ar吹扫的火焰干燥的100mL RBF中装入化合物H(463mg，0.44mmol)和甲醇HCl(3M，50mL)。将该溶液在油浴中加热至40℃，并搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，并在高真空下放置12小时。然后将粗产物溶解在最小量的CH2Cl2中，并缓慢地加入到包含己烷/Et2O(50mL，1:1)的离心管中。将得到的高度粘性的灰白色沉淀物离心成丸粒，并倾析出上清液。将产物溶解并再沉淀三次，得到呈粘性黄色油状物的化合物3(391mg，91％)。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.13–7.01(m,2H),6.94–6.86(m,1H),5.43–5.32(m,2H),4.80–4.53(m,2H),4.37(s,2H),4.31–4.07(m,2H),4.01–3.40(m,44H),3.36(s,3H),3.29–3.02(m,3H),2.92–2.79(m,3H),2.44–2.30(m,1H),2.30–2.18(m,3H),2.01(q,J＝6.9Hz,2H),1.64(p,J＝7.6Hz,2H),1.39(p,J＝7.5Hz,2H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H)；LC-MS：针对C47H83N4O15[M+H]+的m/z计算值为943.6，实测值为943.4。
实施例4：(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38-十三氧杂四十一烷-41-酰基)-2-((甲基氨基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(化合物4)的合成
Figure BDA0002994087160000811
化合物I的制备：
按照通用程序4，使COOH-CM-PEG[12]-OMe(400mg，0.63mmol)、HATU(262mg，0.69mmol)、DIEA(274mg，0.37mL，2.12mmol)与化合物E(295mg，0.53mmol)反应，产生粗制化合物I。将其通过HPLC纯化，得到呈澄清粘性油状物的化合物I(338mg，54％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.09–6.95(m,1H),6.87(s,1H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),6.10(s,1H),5.41–5.25(m,2H),4.76–4.46(m,2H),4.41(s,2H),4.27–3.90(m,2H),3.81(s,6H),3.64(s,46H),3.58–3.47(m,3H),3.37(s,3H),3.36–2.60(m,8H),2.27(t,J＝7.7Hz,2H),2.25–2.16(m,1H),1.98(q,J＝7.1Hz,2H),1.64(p,J＝7.7Hz,2H),1.52–1.33(m,11H),0.94(d,J＝6.8Hz,6H)；LC-MS：针对C53H95N4O18[M–Boc+2H]+的m/z计算值为1075.7，实测值为1075.6。
化合物4的制备：
按照通用程序5，将化合物I(303.5mg，0.26mmol)转化为化合物4(粘性黄色油状物，214mg，75％)。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.14–7.02(m,2H),6.94–6.87(m,1H),5.43–5.33(m,2H),4.76–4.58(m,2H),4.38(s,2H),4.33–4.16(m,2H),4.16–3.40(m,56H),3.37(s,3H),3.29–3.08(m,3H),2.91–2.80(m,3H),2.45–2.32(m,1H),2.29–2.20(m,3H),2.01(q,J＝6.8Hz,2H),1.65(p,J＝7.5Hz,2H),1.40(p,J＝7.5Hz,2H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H)；LC-MS：针对C53H95N4O18[M+H]+的m/z计算值为1075.7，实测值为1075.4。
实施例5：(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基2-((甲基氨基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(化合物5)的合成
Figure BDA0002994087160000821
向配备有搅拌棒和Ar入口的Ar吹扫的火焰干燥的50mL RBF中装入化合物E(150mg，0.27mmol)和甲醇HCl(3M，20mL)。将该溶液在油浴中加热至40℃，并搅拌5小时。将反应混合物在真空中浓缩，并在高真空下放置12小时。然后将粗产物溶解于最小量的CH2Cl2中，并缓慢地加入到包含Et2O(50mL)的离心管中。将得到的灰白色沉淀物离心成丸粒，并倾析出上清液。将产物溶解并再沉淀三次，得到呈灰白色固体的化合物5(103mg，77％)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(s,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),5.44–5.33(m,2H),5.13–4.96(m,1H),4.63–4.21(m,4H),3.89(s,4H),3.66–3.42(m,4H),3.38–3.35(m,1H),3.31–3.20(m,1H),2.85(s,3H),2.30–2.19(m,3H),2.02(q,J＝6.8Hz,2H),1.65(p,J＝7.6Hz,2H),1.40(p,J＝7.5Hz,2H),0.98(d,J＝6.8Hz,6H)；LC-MS：针对C25H41N4O4[M+H]+的m/z计算值为461.3，实测值为461.3。
实施例6：(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基4-甲基-2-((甲基氨基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(化合物6)的合成
Figure BDA0002994087160000831
化合物J的制备：
向配备有搅拌棒和Ar入口的Ar吹扫的50mL圆底烧瓶中装入化合物E(200mg，0.36mmol)、三乙胺(44mg，0.06mL，0.43mmol)、CH2Cl2(20mL)，并在冰浴中冷却至0℃。搅拌10分钟后，加入碘甲烷(511mg，0.22mL，3.60mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将粗物质通过急骤色谱法纯化，得到呈灰白色固体的化合物J。LC-MS：针对C31H51N4O6[M+H]+的m/z计算值为575.4，实测值为575.4。
化合物6的制备：
向装备有搅拌棒和Ar入口的Ar吹扫的火焰干燥的50mL RBF中装入中间体J(206.6mg，0.36mmol)和甲醇HCL(3M，20mL)。将该溶液在油浴中加热至40℃，并搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩，并在高真空下放置12小时。然后将粗产物溶解在最小量的EtOH中，并缓慢地加入到包含Et2O/己烷(50mL，1:1)的离心管中。将得到的灰白色沉淀物离心成丸粒，并倾析出上清液。将产物溶解并再沉淀三次，得到呈灰白色固体的化合物6(89.7mg，经两步52％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(s,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),5.44–5.33(m,2H),5.18–4.93(m,1H),4.62–4.40(m,2H),4.38(s,2H),4.00–3.81(m,4H),3.66(dd,J＝50.3,13.1Hz,3H),3.52–3.44(m,1H),3.30–3.14(m,3H),2.99(s,3H),2.86(d,J＝24.7Hz,3H),2.31–2.18(m,3H),2.02(q,J＝6.8Hz,2H),1.65(p,J＝7.7Hz,2H),1.40(p,J＝7.5Hz,2H),0.98(dd,J＝6.8,1.8Hz,6H)；LC-MS：针对C26H43N4O4[M+H]+的m/z计算值为475.3，实测值为475.3。
实施例7：(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基4-乙酰基-2-((甲基氨基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(化合物7)的合成
Figure BDA0002994087160000841
化合物L的制备：
向配备有搅拌棒和Ar入口的Ar吹扫的100mL圆底烧瓶中装入化合物E(500mg，0.89mmol)、CH2Cl2(40mL)，并在冰浴中冷却至0℃。加入三乙胺(99.3mg，0.14mL，0.98mmol)，并将所得溶液搅拌10分钟。然后加入乙酰氯(84.0mg，0.076mL，1.07mmol)，并在0℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，并通过急骤色谱法法纯化粗制灰白色固体，得到呈白色固体的化合物L(464mg，87％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08–6.94(m,1H),6.87(s,1H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),5.82(s,1H),5.41–5.26(m,2H),4.72–4.42(m,2H),4.38(d,J＝5.5Hz,2H),4.21–4.02(m,1H),3.88–3.57(m,5H),3.56–2.73(m,7H),2.25–2.09(m,6H),1.98(q,J＝7.0Hz,2H),1.64(p,J＝7.7Hz,2H),1.50–1.34(m,11H),0.94(d,J＝6.8,1.6Hz,6H)；LC-MS：针对C32H51N4O7[M+H]+的m/z计算值为603.4，实测值为603.4。
化合物7的制备：
按照通用程序E，将化合物L(414mg，0.69mmol)转化为化合物7(自由流动的白色粉末，362mg，98％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),5.42–5.31(m,2H),4.85–4.55(m,1H),4.53–4.40(m,1H),4.37(s,2H),4.32–4.11(m,1H),3.96(s,1H),3.91–3.77(m,3H),3.69–3.34(m,3H),3.15(td,J＝13.2,12.7,4.3Hz,2H),2.86–2.69(m,3H),2.31–2.11(m,6H),2.00(q,J＝6.8Hz,2H),1.64(p,J＝7.7Hz,2H),1.38(p,J＝7.5Hz,2H),0.96(d,J＝6.8Hz,6H)；LC-MS：针对C27H43N4O5[M+H]+的m/z计算值为503.3，实测值为503.3。
实施例8：(E)-4-乙基1-(2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基)2-((甲基氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(化合物8)的合成
Figure BDA0002994087160000861
化合物K的制备：
向配备有搅拌棒和Ar入口的Ar吹扫的25mL圆底烧瓶中装入化合物E(150mg，0.27mmol)、CH2Cl2(15mL)，并在冰浴中冷却至0℃。加入三乙胺(32mg，45μL,0.32mmol)，并将所得溶液搅拌10分钟。然后加入氯甲酸乙酯(32mg，28μL,0.30mmol)，并在0℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，化合物K作为蓬松的灰白色固体不经进一步纯化而继续进行。
化合物8的制备：
向配备有搅拌棒和Ar入口的Ar吹扫的火焰干燥的25mL RBF中装入化合物K(170.9mg，0.27mmol)和甲醇HCl(3M，10mL)。将该溶液在油浴中加热至40℃并搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并在高真空下放置12小时。然后将粗产物溶解在最小量的EtOH中，并缓慢地加入到包含Et2O/己烷(50mL，1:1)的离心管中。将得到的白色沉淀物离心成丸粒，并倾析出上清液。将产物溶解并再沉淀三次，得到呈白色固体状的化合物8(155mg，经两步<99％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.96–6.87(m,1H),5.46–5.33(m,2H),4.65(s,1H),4.38(s,2H),4.32–4.02(m,5H),3.92–3.83(m,3H),3.57(s,2H),3.29–3.17(m,3H),2.91–2.71(m,3H),2.31–2.19(m,3H),2.02(q,J＝6.9Hz,2H),1.66(p,J＝7.6Hz,2H),1.45–1.38(m,2H),1.33(dt,J＝10.9,7.1Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H)；LC-MS：针对C28H45N4O6[M+H]+的m/z计算值为533.3，实测值为533.3。
体外试验
实施例9：溶解度测定
为了确定本文所述化合物的水溶解度，将以下化合物的HCl盐以50或100mg/mL在去离子水中孵育，并目测检查不溶性物质。
表1：化合物1的溶解度测定数据
Figure BDA0002994087160000871
实施例10：体外(pH稳定性)试验
通过数种化合物的合成和稳定性测试证实了母体药物(例如，辣椒素)从本文所述化合物的释放。本文所述的化合物是pH激活的前药的实例，从而在暴露于特定pH时，确定分子内环化-释放反应的半衰期。分子内环化-释放反应导致随着母体药物释放伴随形成环脲。
将化合物在所示的缓冲液/生物介质中孵育。反应在室温或37℃下进行。在一些实施方案中，可在用于测试本文所述化合物的环化-释放的缓冲液中使用的其他常见成分/制剂包括但不限于：N-(2-乙酰胺基)-2-氨基乙磺酸、N-(2-乙酰胺基)亚氨基二乙酸、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、碳酸氢盐、N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸、2-双(2-羟乙基)氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、3-(环己基氨基)-1-丙磺酸、2-(环己基氨基)乙磺酸、碳酸盐、柠檬酸盐、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪丙磺酸、甘氨酸盐、甘氨酰-甘氨酸盐、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸、4-吗啉乙磺酸、4-吗啉丙磺酸、1,4-哌嗪二乙磺酸、磷酸盐、酒石酸盐、2-[(2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基)氨基]乙磺酸、三(2-羟乙基)胺和EDTA盐。
在特定时间点采集样品，用1.0％TFA的乙腈溶液猝灭以终止环化-释放反应，并通过HPLC分析释放的辣椒素、环脲副产物的形成以及血浆和脑脊液(CSF)中起始化合物的消耗。如表1所示，酰化前药(化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物7和化合物8)和非酰化前药(化合物5和化合物6)在模拟生理条件下均显示出快速的分子内环化-释放(即所有前药在pH 7.4和37℃下均显示<5min的转化为辣椒素的半衰期)。然而，如表2所示，与非酰化前药(化合物6)相比，酰化哌嗪前药(化合物1、化合物2、化合物3、化合物7和化合物8)在室温(RT)和pH 4.5下显示出显著的、出乎意料的稳定性提高。因此，由于本文所述的酰化哌嗪前药显示出在pH 4.5下增加的溶液状态稳定性，因此这些前药应提供合理的时间窗口，以供在给药前保持/操纵前药的剂量制剂(例如0-4小时)，而基本上不转化为活性药物(即辣椒素)。
表2：化合物1-8的环化释放数据
Figure BDA0002994087160000881
a：条件：pH＝4.5(0.1M水性乙酸钠缓冲液)，室温
b：条件：pH＝7.4(0.2M水性tris缓冲液)，37℃
NT＝未测试
药代动力学试验
实施例11：测试化合物在硬膜外施用于大鼠后的血浆和CSF时程
硬膜外给药：将化合物1至化合物4和化合物7溶解于无菌注射用水中，将pH调节至4.5，然后经由硬膜外注射将其施用至雄性Sprague-Dawley大鼠。化合物1至化合物4和化合物7以mg/kg体重给药，并且摩尔校正为等摩尔。在特定时间点，从颈静脉插管将血液样品(0.25mL)采集到含有K2EDTA作为抗凝剂和10μL 2.5M柠檬酸盐缓冲液(pH 3.0)作为稳定剂的管中，以防止前药离体转化，并进行血浆处理。在给药前以及给药后10和30分钟及1小时、2小时和4小时从每只大鼠采集血浆样品。在特定时间点，经由CM分流器(tap)将CSF样品(0.05mL)采集到含有K2EDTA作为抗凝剂和10μL 2.5M柠檬酸盐缓冲液(pH3.0)作为稳定剂的管中，以防止前药离体转化。在给药前以及给药后10和30分钟及1小时从每只大鼠采集CSF样品。测定了来自测试化合物的辣椒素和/或所得环脲的血浆和CSF浓度，并在图1、图2和图3中示出。如图3所示，所得环脲在所观察的时程中显示出不同的CSF渗透。当以等摩尔剂量在大鼠中硬膜外给予相应的前药时，以摩尔计，化合物1的环脲显示出所得环脲的CSF暴露量最少。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且在一些实施方案中，本公开的范围和所附权利要求书的范围内将包括多种修改或改变。

Claims (43)

1.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物：
Figure FDA0002994087150000011
其中：
Y为酚类TRPV1激动剂，其中酚羟基的氢原子被连接至
Figure FDA0002994087150000012
的共价键所代替；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为-(CH2CH2O)nR3、-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3、-C(O)O(CH2CH2O)nR3、-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3、-C(O)R5、-C(O)OR5或-C(O)N(R4)(R5)；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4为氢或C1-C6烷基；
R5为C1-C50烷基；
m为1-10；
n为1-50；且
p为1-9。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3、-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3、-C(O)O(CH2CH2O)nR3或-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2为-C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中m为1-5。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中m为2。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2为-(CH2CH2O)nR3。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2为-C(O)O(CH2CH2O)nR3。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4为氢。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R4为C1-C6烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3为C1-C6烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R3为-CH3。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中n为1-30。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中n为2-20。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中n为2-12。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中n为4-10。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-C(O)R5。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-C(O)OR5。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-C(O)N(R4)(R5)。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的化合物，其中R5为C1-C25烷基。
22.根据权利要求18-21中任一项所述的化合物，其中R5为C1-C10烷基。
23.根据权利要求18-22中任一项所述的化合物，其中R5为C1-C5烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R5为-CH3。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R1为C1-C3烷基。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R1为-CH3。
28.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R1为-CH2CH3。
29.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R1为氢。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中p为1。
31.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中p为2。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中Y为
Figure FDA0002994087150000031
R6独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C6-C10芳基氧基、C1-C6烷基硫基、C6-C10芳基硫基、C1-C6烷基亚砜、C6-C10芳基亚砜、C1-C6烷基砜和C6-C10芳基砜；J为-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7为任选地被一个或多个基团取代的C1-C12烷基，该一个或多个基团选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C6-C10芳基氧基、C1-C6烷基硫基、C6-C10芳基硫基、C1-C6烷基亚砜、C6-C10芳基亚砜、C1-C6烷基砜和C6-C10芳基砜。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中J为-NHC(O)R7。
34.根据权利要求32所述的化合物，其中J为-C(O)OR7。
35.根据权利要求32-34中任一项所述的化合物，其中R7为未取代的C1-C12烷基。
36.根据权利要求32-35中任一项所述的化合物，其中R6为C1-C6烷氧基。
37.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中Y为
Figure FDA0002994087150000041
38.根据权利要求37所述的化合物，其中Y为
Figure FDA0002994087150000042
39.一种化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其具有以下结构：
Figure FDA0002994087150000043
Figure FDA0002994087150000051
40.一种化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，其具有以下结构：
Figure FDA0002994087150000052
41.一种药物组合物，其包含权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或粘合剂。
42.一种治疗受试者的疼痛的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述疼痛与癌症相关。
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