BR9913596B1

BR9913596B1 - Composição farmacêutica de liberação prolongada de droga com longa duração.

Info

Publication number: BR9913596B1
Application number: BRPI9913596-5A
Authority: BR
Inventors: Akihiko Sano; Hiroo Maeda; Masako Kajihara; Syunsuke Tani; Toshihiko Sugie
Original assignee: Dainippon Sumitomo Pharma Co
Priority date: 1998-09-10
Filing date: 1999-09-06
Publication date: 2014-12-23
Also published as: DE69943299D1; CA2342587C; AU5449399A; AU754996B2; CN1316900A; US6756048B1; DK1112739T3; ZA200101853B; WO2000015199A1; CA2342587A1; BR9913596A; EP1112739B1; ES2360180T3; PT1112739E; CN1198599C; EP1112739A1; MXPA01002609A; JP4753471B2; ATE502626T1; KR100602823B1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO PROLONGADA DE DROGA COM LONGA DURAÇÃO".

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de liberação prolongada para o propósito de manter uma eficácia prolongada de um remédio em um ser humano ou um animal.

Fundamentos da Invenção A liberação prolongada de uma droga lipofílica tem sido estudada através do uso de uma substância de polímero hidrofóbico como um veículo para a preparação. Um princípio de liberação de uma droga lipofílica a partir de um polímero hidrofóbico é baseado em difusão. Isto é, após a preparação ter sido implantada no corpo vivo, uma droga lipofílica se move para os tecidos ao redor através de difusão da superfície da preparação, e liberada então. A concentração menor de droga lipofílica adjacente à superfície da preparação leva a movimentos da droga lipofílica de uma área onde a concentração da droga é alta para uma área onde a concentração da droga é baixa, no estado em que as drogas foram dissolvidas em um polímero hidrofóbico. A velocidade do movimento é determinada pelo gradiente de concentração e o coeficiente de difusão da droga conforme descrito pela lei de Fick. Desse modo, como um fator que influencia a taxa de liberação da droga lipofílica, há a concentração da droga lipofílica na preparação, a taxa de dissolução da droga lipofílica em um veículo e o coeficiente de difusão que é determinado por uma combinação da droga lipofílica e do veículo.

Como um método de controle da liberação de uma droga lipofílica de acordo com os princípios descritos acima, existem principalmente dois métodos como segue: um dos quais é um método de revestimento de uma camada que contém a droga lipofílica através do uso de uma película de polímero (método de cápsula) e um outro é um método de dispersão da droga lipofílica na camada de polímero (método de matriz).

Um exemplo de cápsula inclui Norplant® (descrito na Patente U.S. N° 3.279.996). Norplant® é uma preparação onde um levonorgestrel em pó é enchido em um recipiente de silicone cilíndrico, cuja eficácia pode ser mantida no corpo vivo durante 5 anos. Uma cápsula é projetada de modo que a difusão de uma droga lipofílica em um polímero se torne um fator de limitação de tempo. Desse modo, durante um período quando a concentração da droga lipofílica em uma cápsula é maior do que a solubilidade da droga lipofílica para uma película de polímero, a liberação de droga é mantida em uma taxa constante. No entanto, conforme descrito em "Contracepti-on", 27(5), 483-495, 1983, a taxa de liberação das drogas não é constante e diminui gradualmente com o tempo. Uma vez que o artigo descreve que o fluido do corpo infiltra em uma cápsula em um período durante o qual a preparação foi implantada, é considerado que a concentração de uma droga lipofílica em uma cápsula diminuiu com o tempo, e isso levou à falha na manutenção da taxa de liberação da constante de droga. Um outro exemplo de cápsula é aquele onde 50% (p/p) de levonorgestrel em um silicone sem uma carga são enchidos em um recipiente de silicone. Uma carga são micropartí-culas tal como sílica (ácido de sílica anidra) que são adicionadas ao silicone para aumentar a sua resistência física, cujo conteúdo é conhecido influenciar a taxa de liberação de uma droga lipofílica. Embora a preparação mostre um comportamento de liberação da ordem quase que zero, tal liberação da ordem de zero pode ser realizada apenas quando as condições que seguem são satisfeitas conforme descrito no artigo acima. Isto é, é necessário que a dissolução e a difusão de uma droga lipofílica em um veículo sejam muito rápidas e que a taxa de difusão da droga na parede de um recipiente se torne um fator de limitação da taxa, desse modo a concentração de uma droga lipofílica sobre a superfície da preparação é sempre mantida constante. Devido ao fato das taxas de dissolução e difusão de droga lipofílica no veículo e material recipiente dependerem das características físicas da droga lipofílica, do veículo e dos materiais de recipiente, uma combinação dos materiais adequados para cada droga lipofílica deve ser determinada.

Um exemplo de uma matriz inclui Compudose® onde o estradiol dispersa no silicone (Publicação de Patente Japonesa (Tokkaisho) No. 45694/1980). No caso da matriz, uma droga lipofílica é liberada da superfície da preparação, e a concentração da droga lipofílica em torno da superfície diminui, o que leva à difusão da droga lipofílica a partir de uma parte central da preparação com alta concentração da droga, desse modo a liberação da droga continua. A concentração da droga lipofílica em um polímero veículo diminui com o tempo, e desse modo, a droga geralmente mostra um comportamento de liberação de primeira ordem que a taxa de liberação de droga diminui com o tempo (Contraception, 27(5), 483-495,1983).

Em adição ao propósito de se conseguir a liberação da droga lipofílica em uma taxa constante, vários estudos foram realizados para o propósito de aumentar a taxa de liberação da droga lipofílica a partir do material de polímero hidrofóbico. Por exemplo, o controle da taxa de liberação de uma droga lipofílica foi estudado através do uso de um aditivo líquido que tem uma compatibilidade com um material de polímero hidrofóbico tal como polietileno glicol, glicerol e similar ("Drug Development and Industrial Phar-macy", 13(9-11), 1915-1932 (1987), "Proceed. Intern. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater.", 14, 223-224 (1987) e "Arch. Pharm. Res." 12(3), 191-195 (1989)). Isto tem como objetivo aumentar a taxa de liberação de droga através da mistura de uma droga lipofílica com uma mistura homogênea de um material de polímero hidrofóbico e um aditivo para aumentar a difusão da droga lipofílica no polímero hidrofóbico. Em adição, um método usando um aditivo sólido tal como cloreto de sódio foi também estudado IL PHARMACO, 50(7,8), 549-554 (1995), através do qual um efeito de aumento marcante da liberação de droga não foi obtido. Em "Proceed. Intern. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater.", 12, 145-146 (1985), a taxa de uma droga lipofílica permeando uma película que foi preparada através da mistura de um aditivo sólido tal como lactose e sorbitol com silicone foi testada, o que mostrou que a adição dessas substância leva à diminuição na taxa de permeação da droga lipofílica. Em adição, a Publicação de Patente Japonesa (Tokkaisho) No. 100315/1980 descreve uma formulação de depósito à base de borracha de silicone para a liberação prolongada de um componente ativo que é caracterizada por conter uma substância de aumento de liberação dissolvida em uma quantidade correspondendo a 2-50% em peso de borracha de silicone, e especificamente a substância de aumento de liberação inclui áicoois, éste-res, éteres e cetonas que são lipofílicas mas praticamente insolúveis em água. Em todos os métodos descritos acima, embora a taxa de liberação da droga lipofílica possa ser aumentada, o comportamento de liberação de primeira ordem típico é encontrado onde a liberação de droga processa a partir da superfície toda da preparação e onde a difusão da droga lipofílica em um veículo é um fator de limitação de taxa. Desse modo, o método falhou em realizar a liberação de droga em uma taxa constante.

Por outro lado, a Publicação de Patente Japonesa (Tokkaisho) No. 187994/1995 descreve uma técnica que permite uma liberação prolongada de drogas solúveis em água em uma taxa constante. No entanto, conforme descrito no dito pedido, o mecanismo da liberação de uma droga lipofílica e uma droga solúvel em água difere bastante um do outro, e desse modo, tal técnica para controle da liberação de uma droga solúvel em água não pode ser aplicada à droga lipofílica.

Conforme descrito acima, não há nenhuma técnica que permita a liberação prolongada de uma droga lipofílica em uma taxa constante e que seja aplicável a várias drogas lipofílicas até agora.

PROBLEMA A SER SOLUCIONADO PELA INVENÇÃO É geralmente considerado que a liberação de droga na preparação de liberação prolongada de drogas lipofílicas depende da eluição da droga a parir da superfície da preparação na qual a droga entra em contato com água, desse modo a concentração da droga no interior da preparação diminui, e no acompanhamento da difusão da droga na preparação. A droga lipofílica é difícil de dissolver em água, que suprime a liberação da droga da preparação. Desse modo, em algumas drogas, a liberação de uma quantidade suficientemente eficaz da droga pode não ser conseguida. Em adição, a taxa de liberação de droga depende da concentração da droga na preparação, a quantidade de droga que é liberada durante em certo período de tempo diminui com a concentração menor da droga na preparação. Desse modo, mesmo se a liberação de droga inicial for suficiente, a quantidade liberada da droga diminui gradualmente, desse modo a liberação de droga constante não pode ser retida. Se um aditivo for adicionado à preparação para aumentar a liberação de droga, a quantidade de liberação inicial da droga aumenta mas a liberação de droga diminui gradualmente. Isto é, a liberação de droga constante durante um período de tempo muito longo não pode ser realizada. Em tal situação, é desejável uma preparação de liberação prolongada de uma droga lipofílica onde a liberação de droga possa ser controlada, e com mais preferência, uma onde um excesso da liberação de droga inicial seja suprimido e onde a liberação de droga prolongada da quantidade constante da droga possa ser realizada por um período de tempo longo.

MEIOS PARA RESOLVER O PROBLEMA

Os inventores têm estudado avidamente para resolver o problema e prepararam, como uma preparação de liberação prolongada de um medicamento para um ser humano ou um animal, uma preparação de liberação prolongada de drogas lipofílicas onde a liberação de drogas lipofílicas, que é geralmente suprimida porque ela é muito difícil de dissolver em água, é aumentada, e onde a sua taxa de liberação pode ser controlada. Ao modificar mais esta preparação, os inventores conseguiram uma preparação de liberação prolongada de droga lipofílica que permite a supressão de uma • liberação de droga inicial excessiva e a realização da liberação prolongada da quantidade praticamente constante da droga por um longo período de tempo.

Isto é, a presente invenção refere-se ao que segue: [1] Uma preparação de liberação prolongada de uma droga lipofílica, compreendendo uma dispersão de droga onde a droga lipofílica e uma substância solúvel em água são dispersas, em um estado sólido na temperatura do corpo de um animal ou ser humano ao qual a preparação deve ser administrada, em um material impermeável à água ou biocompatível. [2] A preparação de liberação prolongada de uma droga lipofílica conforme descrito no item [1], que é uma preparação cilíndrica compreendendo uma dispersão de droga e uma camada de revestimento, onde na dita dispersão de droga a droga lipofílica e a substância solú- vel em água são dispersas, em um estado sólido na temperatura do corpo de um animal ou ser humano ao qual a preparação deve ser administrada, em um material impermeável à água ou biocompatível, a dita camada de revestimento compreende um material impermeável à água ou biocompatível que é o mesmo que ou diferente daquele usado para a dita dispersão de droga, e a dita dispersão de droga é exposta a partir da superfície da preparação em uma ou ambas extremidades da sua direção axial. [3] A preparação de liberação prolongada de uma droga lipofílica conforme descrito no item [1] ou [2] onde o material impermeável à água ou biocompatível é um material de polímero biocompatível. [4] A preparação de liberação prolongada de uma droga lipofílica conforme descrito no item [1] ou [2] onde o material impermeável à água ou biocompatível é silicone. [5] A preparação de liberação prolongada de uma droga lipofílica conforme descrito em qualquer um dos itens [1]-[4] onde a substância solúvel em água é uma substância anfifática. [6] A preparação de liberação prolongada de uma droga lipofílica conforme descrito em qualquer um dos itens [1 ]-[4] onde a substância solúvel em água é um polietileno glicol, polioxietileno polioxipropileno glicol, ou ésteres de sacarose de ácidos graxos. [7] A preparação de liberação prolongada de uma droga lipofílica conforme descrito em qualquer um dos itens [1 ]-[4] onde a substância solúvel em água é lauril sulfato de sódio ou ácido desoxicólico de sódio. [8] A preparação de liberação prolongada de uma droga lipofílica conforme descrito em qualquer um dos itens [1]-[4] onde a substância solúvel em água são açúcares. [9] A preparação de liberação prolongada de uma droga lipofílica conforme descrito em qualquer um dos itens [1 ]-[4] onde a substância solúvel em água é um aminoácido. [10] A preparação de liberação prolongada de uma droga lipofílica conforme descrito em qualquer um dos itens [1]-[4] onde a substância solúvel em água é uma droga solúvel em água. [11] A preparação de liberação prolongada de uma droga lipofílica conforme descrito em qualquer um dos itens [1 ]-[10] onde a droga lipofílica é ivermec-tina, ceftiofur, dexametasona ou estradiol. A constituição da presente invenção provê os efeitos que seguem: (1) A constituição de uma dispersão de droga onde uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água são dispersas em um estado sólido em um material impermeável à água e biocompatível que permite dissolução consecutiva das substâncias solúveis em água a partir da superfície para o interior da dispersão de droga em água, desse modo a água infiltra continuamente para o interior da preparação. Desse modo, uma preparação da presente invenção controla o grau do contato de uma droga lipofílica com água de uma maneira conforme acima descrito para realizar a infiltração de água, desse modo a liberação da droga lipofílica, que é geralmente suprimida porque a droga é muito difícil de dissolver em água, é aumentada, e a sua taxa de liberação pode ser controlada. (2) Através da seleção de uma substância solúvel em água, a taxa de infiltração de água no interior da preparação pode ser ajustada, o que permite o controle da taxa de liberação das drogas lipofílicas. Em adição, através da seleção de uma substância solúvel em água, a taxa de dissolução da droga lipofílica pode ser também controlada devido ao efeito de aumento de dissolução de uma substância solúvel em água que é dissolvida em água infiltrada na preparação, na droga lipofílica. A taxa de liberação de uma substância lipofílica pode ser aumentada com o uso de, por exemplo, uma substância anfifática como uma substância solúvel em água, e a taxa de liberação da substância lipofílica pode ser variada através do ajuste da quantidade de substância solúvel em água a ser usada. (3) Em adição, de acordo com a presente invenção, uma dispersão de droga cilíndrica onde a droga lipofílica e uma substância solúvel em água são dispersas em um estado de sólido em um material impermeável à água e biocompatível para preparar uma preparação do item [2] acima, desse modo a porção exposta da dispersão de droga na superfície da preparação é limitada, o que permite o controle da infiltração de água para o interior da dita preparação. Desse modo, através de controle adicional do grau de contato da droga lipofílica com água, uma preparação da presente invenção do item [2] acima suprime uma liberação inicial em excesso e uma quantidade praticamente constante da droga pode ser liberada por um período de tempo longo. A presente invenção será descrita em detalhes como segue: Uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água podem estar em qualquer forma contanto que elas sejam dispersas no material impermeável à água ou biocompatível acima em um estado sólido na temperatura do corpo de um animal ou ser humano ao qual a preparação deve ser administrada, a qual inclui, por exemplo, (1) um sólido homogêneo com uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água (por exemplo, um sólido que é obtido através da dissolução da droga e da substância em um solvente onde ambas possam ser dissolvidas, seguido pela remoção do solvente); (2) o sólido onde a droga lipofílica e a substância solúvel em água estão em um sólido separado, e (3) um sólido onde a droga lipofílica é revestida com a substância solúvel em água. A um sólido compreendendo uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água, um material impermeável à água e biocompatível ou ambos o sólido compreendendo uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água e o material impermeável à água e biocompatível è aditivos conforme mencionado abaixo podem ser também adicionados.

Uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água que estão em um estado sólido na temperatura do corpo de um animal e um ser. humano incluem aquelas que estão em um estado sólido em uma temperatura maior do que pelo menos cerca de 1°C do que a temperatura do corpo comum de um animal ou ser humano. No entanto, quando uma doença a ser tratada é acompanhada de febre alta, elas devem estar em um estado sólido em temperatura maior do que a temperatura comum do corpo Exemplos específicos da temperatura maior do que pelo menos 1 °C do que a temperatura comum do corpo de um animal e um ser humano incluem geralmente 38 °C para uma preparação a ser administrada a um ser humano, 43 °C para uma preparação a ser usada para uma doença com febre alta, geralmente 40 °C para uma preparação a ser administrada a um animal (tal como, por exemplo, canino, felino, suíno e bovino) e 45 °C para uma preparação a ser usada para uma doença com febre alta. A temperatura do corpo de um animal é descrita em, por exemplo, "Clinicai Diagnosis for Veterinary Internai Medicine", 3a edição revisada e ampliada, 2a ed., R. Nakamura, (Yokendo, 1982), e a temperatura mínima na qual a droga lipofí-lica e a substância solúvel em água devem estar na forma sólida pode ser determinada com referência a tal referência.

Um material impermeável à água e biocompatível é aceitável apenas se ele for impermeável à água, biocompatível e não-desintegrador. Em adição, uma rachadura que age como um curso de água em um período quando uma droga lipofílica está sendo liberada pode ser formada. O termo "não-desintegrador" conforme aqui usado, significa que ele não aparece rapidamente através de dissolução ou degradação quando contatado com água, e que o formato no estágio inicial pode ser mantido durante um período desejado.

Um material impermeável à água, biocompatível e não-desintegrador é um material de polímero biocompatível. Como o material de polímero biocompatível, existe um polímero não-biodegradável e um polímero biodegradável. Exemplos típicos do material de polímero biocompatível incluem, mas não estão limitados a, para o polímero não-biodegradável, silicone, copolímeros de etileno-acetato de vinila, polietilenos, polipropilenos, politetrafluoretilenos, poliuretanas, poliacrilatos, polimetacrilatos e assim por diante, de preferência silicone, e com mais preferência Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 ou Dow Corning® MDX-4-4210 Medicai Grade Elastomer; e para o polímero biodegradável, poliésteres tal como co-polímero de ácido poli-láctico-ácido glicólico (PLPG) e ácido poli-láctico, áci- dos poli-amino e anidridos poli-ácidos. A taxa de degradação de um potíme-ro biodegradável pode variar dependendo da modificação química e/ou da razão da composição, e/ou do seu peso molecular, e desse modo, um polímero biodegradável tendo uma taxa de degradação desejada pode ser facilmente obtido.

Uma camada de revestimento é para revestir uma parte outra que não uma porção que é selecionada como um local de liberação para uma dispersão de droga, e inibição de infiltração de água na preparação a partir da sua superfície outra que não aquela onde a dispersão de droga está exposta. Desse modo, um material de revestimento de camada pode ser biodegradável ou não-biodegradável contanto que ele seja impermeável à água, biocompatível e não-desintegrante durante um período quando uma droga lipofílica está sendo liberada. O material impermeável à água, biocompatível e não-desintegrante é um material de polímero biocompatível. Como um material de polímero biocompatível, existe um polímero não-biodegradável e um polímero biodegradável, cujos exemplos típicos incluem, mas não estão limitados a, polímero não-biodegradável, silicone, copolímeros de etileno-acetato de vinila, polipropilenos, politetraflüoretilenos, poliuretanas, poliacrilatos, po-limetacrilatos, e assim por diante, de preferência silicone, e com mais preferência Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 ou Dow Corning® MDX-4-4210 Medicai Grade Elastomer, para o polímero biodegradável, poli-ésteres tal como copolímero de ácido poli-láctico-ácido glicólico (PLPG) e ácido poli-láctico, ácidos poli-amino, anidrido poli-ácido. A taxa de degradação de um polímero biodegradável pode variar dependendo da modificação química e/ou da razão da composição, e/ou do seu peso molecular, e desse modo, um polímero biodegradável tendo uma taxa de degradação desejável pode ser facilmente obtido.

Uma droga lipofílica pode ser qualquer substância lipofílica contanto que ela esteja, como uma forma de uma preparação, em um estado sólido na temperatura do corpo de um animal ou ser humano ao qual a preparação deve ser administrada. Lipofílico conforme aqui usado significa que a solubilidade de uma substância em água é baixa, o que especificamente inclui as naturezas que seguem, conforme descrito em "Pharmacopeia of Japan", 13a ed. (1996): praticamente insolúvel (a quantidade de mais do que ou igual a 10.000 ml de solvente é necessária para dissolver 1 g ou 1 ml de um soluto), muito difícil de dissolver (a quantidade de mais do que ou igual a 1.000 ml e menos do que 10.000 ml de solvente é necessária para dissolver 1 g ou 1 ml de um soluto), ou difícil de dissolver (a quantidade de mais do que ou igual a 100 ml e menos do que 1.000 ml de solvente é necessária para dissolver 1 g ou 1 ml de um soluto).

Exemplo específico da droga lipofílica inclui, mas não está limitado a, antibióticos tal como avermectina, ivermectina, espiramicina e cefti-ofur; antimicrobianos tal como amoxicilina, eritromicina, oxitetraciclina e lin-comicina; agentes antiinflamatórios tal como dexametasona e fenilbutasona; hormônios tal com levotiroxina; adrenocorticóides tal como palmitato de dexametasona, triamcinolona acetonida e acetato de halopredona; agentes antiinflamatórios não-esteroidais tal como indometacina aspirina; agentes terapêuticos para oclusão arterial tal como prostaglandina E1; drogas anti-câncer tal como actinomicina e daunomicina; agentes terapêuticos para diabetes tal como acetoexamida; e agentes terapêuticos para osteopatia tal como estradiol. Dependendo da doença ou método para aplicação, drogas lipofílicas múltiplas podem ser contidas. Em adição à droga lipofílica tendo um efeito terapêutico direto, a droga pode ser uma substância com uma atividade biológica, e tal substância promovendo ou induzindo uma atividade biológica, que inclui um adjuvante para vacina, por exemplo saponina. Em tal caso, a incorporação de uma vacina em uma preparação resulta em uma preparação de liberação prolongada de uma vacina com um adjuvante.

Uma substância solúvel em água é uma substância que tem um papel de controlar a infiltração de água para o interior da dispersão de droga. Não há nenhuma restrição em termos de substância solúvel em água contanto que ela esteja em um estado sólido, como uma forma de uma preparação, na temperatura do corpo de um animal ou ser humano ao qual a preparação deve ser administrada, e uma substância solúvel em água, fisiologi- camente aceitável. Em adição, apenas uma substancia solúvel em água pode ser usada ou uma combinação de uma ou mais substâncias solúveis em água pode ser usada. Uma substância solúvel em água inclui especificamente polímeros sintéticos tal como polietileno glicol; açúcares tal como sacarose, manitol, glicose, dextrano, condroitin sulfato de sódio; aminoáci-dos tal como glicina e alanina; sais minerais tal como cloreto de sódio; sais orgânicos tal como citrato de sódio; e proteínas tal como gelatina e coláge-no. É considerado que a infiltração de água no interior da dispersão de droga ocorrería através da infiltração de água na dita dispersão de droga a partir da parte na qual partículas sólidas consistindo em uma droga lipofíli-ca e uma substância solúvel em água entram em contato com água (canalização), e infiltrando água em uma solução de uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água através de pressão osmótica para formar quebra de um material impermeável à água ou solúvel em água (rachadura) através da qual a água infiltra para o interior da dispersão de droga. Desse modo, a taxa de infiltração de água dependería de uma pressão osmótica de uma solução de uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água em água.

Em geral, a molalidade de um composto de baixo peso molecular é maior do que aquela de um composto de alto peso molecular, e desse modo, a pressão osmótica para o composto de baixo peso molecular é maior do que aquela para o composto de alto peso molecular. Desse modo, é considerado que o uso de um composto de baixo peso molecular como uma substância solúvel em água resulte em um efeito maior de uma pressão osmótica na incorporação de água à dispersão de droga, e a incorporação da quantidade maior de água acelera a formação de um curso de água através de rachadura de uma dispersão da droga, desse modo a infiltração de água para o interior da dispersão de droga é acelerada. Como resultado, o efeito de promoção de liberação sobre uma droga lipofílica pode ser esperado.

Em adição, quando uma substância solúvel em água é uma substância anfifática, que dissolve em ambos solvente orgânico e água, ela tem um efeito de controlar a liberação de droga lipofílica através da alteração da sua solubilidade. Uma substância anfifática inclui, mas não está limitada a, polietileno glicol ou seu derivado, polioxietileno polioxipropileno glicol ou um seu derivado, éster de ácido graxo e alquilsulfato de sódio de açúcares, e mais especificamente, polietileno glicol, estearato de polioxila 40, polioxie-tileno[196]polioxipropileno[67]glicol, polioxietile- no[105]polioxipropileno[5]glicol, polioxietileno[160]polioxipropileno[30]glicol, ésteres de sacarose de ácidos graxos, lauril sulfato de sódio, oleato de sódio, ácido desoxicólico de sódio (ácido deóxicólico de sódio), cujos pesos moleculares são mais do que 1500.

Em adição, uma substância solúvel em água pode ser uma substância que seja solúvel em água e que não tenha nenhuma atividade in vivo tal como drogas de baixo peso molecular, peptídios, proteínas, glico-proteínas, polissaçarídios ou uma substância antigênica usada como vacinas, isto é, drogas solúveis em água.

As drogas de baixo peso molecular são exemplificadas por ble-omicina, mitomicina, fluorouracila, sulfato de peplomicina, cloridrato de dau-norrubicina, hidroxiuréia, neocarzinostatina, sizofiran, fosfato de estramusti-na de sódio, carboplatina, fosfomicina e assim por diante.

Peptídios, proteínas, glicoproteínas ou polissaçarídios são exemplificados por citocinas tal como interferon e interleucinas; fatores he-matopoiéticos tal como fatores de estimulação de colônia e eritropoietina; hormônios tal como hormônio do crescimento, fator de liberação de hormônio do crescimento, calcitonina, hormônio de luteinização, hormônio de liberação de hormônio de luteinização, e insulina; fatores de crescimento tal como somatomedina, fator de crescimento do nervo, fatores neurotróficos, fator de crescimento de fibroblasto, e fator de crescimento hepatócito; fatores de adesão de célula; imunossupressores; enzimas tal como asparagina-se, superóxido de dismutase, fator de ativação de plasminogen de tecido, uroquinase e prouroquinase; proteínas envolvidas no metabolismo ósseo tal como BMP (Proteína Morfogenética do Osso); anticorpos e assim por diante.

Por exemplo, uma preparação para tratamento de um câncer, onde a droga lipofílica é actinomicina ou daunorrubicina, e onde a substância solúvel em água são fatores hematopoiéticos como G-CSF ou GM-CSF; e polietileno glicol, sacarose e assim por diante, é esperada. A um sólido compreendendo uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água, um material impermeável à água ou biocompatível, ou ambos do sólido compreendendo a droga lipofílica e a substância solúvel em água e o material impermeável à água e biocompatível, um aditivo tal como estabilizadores fisiologicamente aceitáveis agentes de solubilização, conservante e analgésicos podem ser adicionados. Uma substância líquida pode ser também adicionada contanto que uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água na dispersão de droga fiquem em uma forma sólida na temperatura do corpo. Um tensoativo, agente de solubilização típico, pode alterar a taxa de infiltração de água e a solubilidade de uma droga lipofílica nos locais onde água está infiltrada, e desse modo, é útil para alterar a liberação da droga lipofílica da preparação. Exemplos específicos são poli-sorvato 20, polisorvato 80 e assim por diante. A taxa de liberação de droga lipofílica a partir de uma preparação da presente invenção pode ser controlada por exemplos através dos fatores que seguem: (1) Tipo da substância solúvel em água; (2) Tipo do aditivo; (3) Taxa de mistura de uma substância solúvel em água e droga lipofílica; (4) Conteúdo total da droga lipofílica, substância solúvel em água e o outro aditivo na dispersão de droga; (5) Tamanho de partícula da droga lipofílica, substância solúvel em água e o outro aditivo na dispersão de droga; e (6) Área de superfície exposta da dispersão de droga. A quantidade total de uma droga lipofílica, uma substância solúvel em água, e um aditivo em uma dispersão de droga da presente invenção não é restrita contanto que dispersão e moldagem sejam substancialmente possíveis, e desse modo, vão alterar dependendo da dispersão de droga e do material de camada de revestimento usados. O conteúdo total da droga lipofílica, da substância solúvel em água, e do aditivo na dispersão de droga pode ser mais de 0,1% (p/p) e menos do que 70% (p/p), de preferência mais do que 1 % (p/p) e menos do que 50% (p/p) e com mais preferência mais do que 1% (p/p) e menos do que 30% (p/p). O conteúdo da droga lipofílica deve ser variável dependendo do tipo de droga lipofílica, da doença a ser tratada e da sua gravidade.

Uma preparação do item [1] acima pode ser em qualquer formato contanto que ela permita a administração in vivo. Por exemplo, a preparação pode estar em uma forma de haste, tal como forma cilíndrica, prismática, cilíndrica elíptica, ou esférica ou esférica elíptica. A dispersão de droga pode ser composta de uma camada ou uma combinação de múltiplas camadas. A forma de uma preparação do item [2] acima pode ser em qualquer formato de haste que inclua especificamente a cilíndrica, prismática e elíptica. No caso de administração através de uma seringa de injeção, o formato cilíndrico é preferido. A dispersão de droga pode ser uma camada ou de camada múltiplas. A forma cilíndrica será mais particularmente explicada abaixo. Desse modo, na seção transversal tomada pelo ângulo direito do eixo da preparação, pode ser uma preparação de duas camadas onde uma camada de uma dispersão de droga é revestida por uma cobertura de revestimento, ou quando tendo múltiplas camadas das dispersões de droga, ela pode ter a forma de um círculo concêntrico com um centro de gravidade simples, ou pode parecer uma cujos respectivos centros de gravidade se encontram em pontos diferentes na seção transversal onde vários números de dispersões de droga estão espalhados na seção transversal. Uma preparação tendo multicamada de dispersões de droga pode conter o mesmo tipo ou um tipo diferente de uma droga lipofílica nas respectivas dispersões de droga. Como uma modalidade da presente invenção, uma preparação do item [2] acima é mostrada nas Figuras 1 e 2. Isto é, a Figura 1 mostra vistas oblíquas da forma externa da preparação de duas camadas, e a Figura 2 mostra seções transversais de (a) uma preparação de duas camadas, (b) uma preparação com um centro de gravidade simples e (c) preparação com multicentro de gravidade.

Como um método de preparação de um sólido compreendendo uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água que é dispersa em um material impermeável à água e biocompatível, um preparação onde, por exemplo, um sólido homogêneo com uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água é disperso em um material impermeável à água e biocompatível pode ser obtida através da dissolução da droga lipofílica e da substância solúvel em água em um solvente onde ambos podem ser dissolvidos, seguido pela remoção do solvente para dar um sólido, que é então moído ou peneirado, se necessário. Um sólido contendo uma droga lipofílica, uma substância solúvel em água e um aditivo pode ser também obtido através da adição do aditivo à solução obtida acima, que é então tratado conforme mostrado acima. Como um método para remoção de solvente, há a remoção através de destilação, secagem e assim por diante. A secagem pode ser realizada através de qualquer método que seja convencionalmente usado, o qual inclui tipicamente secagem através de fluxo de nitrogênio, hélio ou ar, secagem a vácuo, secagem com ar, secagem por pulverização usando secador pulverizável ou uma combinação deles.

No caso de uma preparação onde cada uma da droga lipofílica e uma substância solúvel em água é dispersa em um material impermeável à água ou biocompatível como um sólido separado, os respectivos sólidos da droga lipofílica e da substância solúvel em água podem ser preparados da mesma maneira que a preparação de um sólido homogêneo de um droga lipofílica e uma substância solúvel em água, seguido pela mistura dos sólidos. Neste procedimento, um aditivo pode ser também adicionado. Da mesma maneira que a preparação de um sólido homogêneo de uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água, um sólido homogêneo de uma droga lipofílica e o aditivo acima, ou um sólido homogêneo de uma droga solúvel em água e do aditivo acima é preparado, qualquer um deles é respectivamente usado como um sólido de uma droga lipofílica ou uma substância solúvel em água e então misturado com outro(s) componente(s), ou ambos são misturados com outro(s) componente(s), desse modo um sólido consistindo em uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água com um aditivo pode ser obtido. Quando a mistura acima é realizada, uma aditivo pode ser ainda adicionado também. A preparação onde uma droga lipofílica é revestida com uma substância solúvel em água pode ser preparada de acordo com um método bem conhecido tal como método de coacervação e microencapsulação através de precipitação na interface de uma emulsão (por exemplo, descrito em "Microcapsule", Kondo e outros, Third Copy, Sankyo Publisher Inc., 1981). Nessa hora, um aditivo pode ser adicionado se necessário. A preparação onde uma droga lipofílica é revestida com uma substância solúvel em água pode ser preparada através de granulação.

Uma dispersão de droga pode ser preparada através da mistura de um sólido consistindo em uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água com um material impermeável à água e biocompatível como um componente veículo (isto é, para formar uma composição aparentemente homogênea), seguido por moldagem para cura.

Especificamente, existe um método onde um sólido compreendendo uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água é misturado com um material impermeável à água e biocompatível no estado de líquido ou gel, seguido por moldagem para cura, e um método onde um sólido consistindo em uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água é adicionado a uma solução de material impermeável à água e biocompatível em um solvente, seguido pela remoção do solvente (por exemplo, através de remoção por destilação ou secagem) para ser moldado. No caso de cada uma da droga lipofílica e substância solúvel em água ser uma partícula sólida separada, elas podem ser adicionadas simultânea ou separadamente. O aditivo acima pode ser também adicionado se necessário.

No caso do material biocompatível ser um material de polímero biocompatível, a preparação pode ser também preparada através do método que segue. No caso de cada uma da droga e substância solúvel em água ser uma partícula sólida separada, elas podem ser adicionadas simultânea ou separadamente. O aditivo acima pode ser também adicionado se necessário. (1) Um método onde, a um monômero no estado de líquido ou gel, um solido consistindo em uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água é adicionado, misturado, ao qual um iniciador de polimerização é adicionado, seguido pela moldagem em qualquer forma através de enchimento ou extru-são, e então cura através de reação de polimerização. (2) Um método onde, um polímero no estado de líquido ou gel, um sólido consistindo em uma droga lipofílica e uma substância solúvel em água é adicionada, misturada e então adicionada a um agente de reticulação, seguido por moldagem em qualquer forma através de enchimento ou extrusão, e então cura através de reticulação do polímero. Existe também um método onde a reticulação é iniciada através de mistura de um polímero no estado de líquido ou gel contendo um agente de reticulação com um polímero no estado de líquido ou gel contendo um catalisador. A fim de preparar uma preparação do item [2] acima da presente invenção, uma dispersão de droga e uma camada contendo revestimento podem ser preparadas separada ou simultaneamente. Por exemplo, um método de preparação de uma preparação cuja forma é um cilindro com um centro de gravidade simples inclui, mas não está limitado a, um método onde uma dispersão de droga do tipo haste é preparada, a qual é revestida com um líquido onde uma substância de camada de revestimento é dissolvida, seguido por secagem, ou um método onde uma dispersão de droga separadamente preparada é inserida no tubo que é preparado usando uma substância de constituição de camada de revestimento, um método onde uma dispersão de droga é moldada em um tubo preparado por uma substância que constitui uma camada de revestimento, e um método onde os componente da dispersão de droga e de uma camada de revestimento são simultaneamente extrudados de um bocal de dispersão para serem moldados. A composição cilíndrica onde a dispersão de droga é revestida com uma camada de revestimento, obtida através do método acima, é cortada em um comprimento apropriado. O seu corte sequencial provê uma preparação cujas extremidades são abertas.

Uma preparação da presente invenção pode ser usada para vá- rios propósitos tal como tratamento ou prevenção de uma doença que ocorre em um animal tal como ser humano ou animal de estimação, ou estimulação do crescimento ou controle de natalidade. Um método para administração inclui injeção subcutânea ou intramuscular, implantado em uma cirurgia, inserção ou implante intranasal, inserção ou implante intra-retal, por exemplo, um supositório, administração oral.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra vistas oblíquas de uma preparação em uma modalidade da presente invenção. A Figura 2 mostra seções transversais de uma preparação em várias modalidades da presente invenção. A Figura 3 é um gráfico mostrando o comportamento de liberação de droga de uma preparação do item [2] acima (preparação 1), uma preparação (preparação 1 A) onde a dispersão de droga não é revestida com uma camada de revestimento, e uma preparação (preparação de referência) onde a dispersão de droga não contém uma substância solúvel em água, no Exame 1 e Exame 3. A Figura 4 é um gráfico mostrando um curso de tempo que a quantidade de ivermectina restante em uma preparação do item [2] acima (preparação 1) no Exame 2 após ela ter sido subcutaneamente administrada à região dorsal de um camundongo (n=3). A Figura 5 é um gráfico mostrando um curso de tempo da concentração de ivermectina no plasma no Exame 2 após a preparação do item [2] acima (preparação 1) ter sido subcutaneamente administrada à região dorsal do camundongo (n=3). A Figura 6 mostra dados avaliados duas vezes através de branco e preto que foram obtidos ao se tirar uma fotografia colorida da seção de uma preparação do item acima [2] (preparação 1) com um scanner de leito plano usando escala cinza de graduação 256 no Exame 4, seguido por processamento de oscilação. A Figura 7 mostra dados que foram obtidos tirando uma fotografia colorida de uma seção de uma preparação do item [2] acima (preparação 1) no Exame 4 com um scanner de leito plano usando 256 cores, que foi então convertida em dados RGB, e os dados vermelhos então obtidos sofreram um processamento de oscilação para dar dados de dois valores em branco e preto desse modo a porção colorida de azul foi expressa em preto. A Figura 8 mostra os dados duas vezes avaliados em branco e preto que foram obtidos ao tirar uma fotografia colorida da seção de uma preparação, onde a dispersão de droga da presente invenção não reveste com uma camada de revestimento (preparação 1A) no Exame 4 pelo scanner de leito plano usando uma escala cinza de gradação 256, seguido por um processamento de oscilação. A Figura 9 mostra os dados que foram obtidos ao tirar uma fotografia colorida da seção de uma preparação, onde a dispersão de droga da presente invenção não reveste com uma camada de revestimento (preparação 1 A) no Exame 4 pelo scanner de leito plano usando uma escala cinza de gradação 256, que foi então convertida para os dados RGB, e os dados vermelhos então obtidos sofreram um processamento de oscilação para dar dados de dois valores expressos em branco e preto desse modo a porção colorida de azul foi expressa em preto. A Figura 10 mostra os dados duas vezes avaliados em branco e preto que foram obtidos ao tirar uma fotografia colorida da seção de uma preparação com uma camada de revestimento, onde a dispersão de droga não continha uma substância solúvel em água (preparação de referência) no Exame 4 por um scanner de leito plano usando uma escala cinza de gradação 256 seguido por um processamento de oscilação. A Figura 11 mostra os dados que foram obtidos ao tirar uma fotografia colorida da seção de uma preparação com uma camada de revestimento, onde a dispersão de droga não continha uma substância solúvel em água (preparação de referência) no Exame 4 pelo scanner de leito plano usando uma escala cinza de gradação 256, que foi então convertida para os dados RGB, e os dados vermelhos então obtidos sofreram um processamento de oscilação para dar dados de dois valores expressos em branco e preto desse modo a porção colorida de azul foi expressa em preto. A Figura 12 é um gráfico mostrando um curso de tempo da quantidade de ivermectina que permanece nas preparações 12-16 (correspondendo a uma preparação do item [2] acima, todos elas têm uma camada de revestimento) no Exame 5 após elas terem sido subcutaneamente administrados à região dorsal do camundongo (n=2).

A Figura 13 é um gráfico mostrando um curso de tempo da quantidade de ivermectina que permanece nas preparações 17-17 (nenhuma delas têm uma camada de revestimento) no Exame 6 após elas terem sido subcutaneamente administradas à região dorsal do camundongo (n=2). EXEMPLOS A presente invenção será descrita em detalhes através dos Exemplos e Preparações que seguem, mas o escopo da presente invenção não deve ser limitado a eles.

Exemplo 1 Um ml de uma solução de 200 mg de ivermectina em metanol e 5 ml de uma solução de 1 g de polietileno glicol 4000 em metanol foram misturados, o que foi seco sob fluxo de nitrogênio seguido por secagem a vácuo. O sólido obtido foi moído, passado por uma peneira (212 μιη). Uma porção de um pó obtido deste modo (450 mg) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (526 mg) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (526 mg) foram misturados para dar um componente de dispersão de droga. Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (50 g) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (50 g) foram misturados para dar um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão de droga e o componente de camada de revestimento desse modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (1,9 mm de diâmetro interno do bocal externo e 1,6 mm de diâmetro interno do bocal interno) que permite que eles sejam moldados através de extrusão de modo que a dispersão de droga seja concentricamente revestida com a camada de revestimento, e foram deixados descansar em temperatura ambiente para cura, que foram cortados para se obter a preparação cilíndrica 1 (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 2,2 mm e o diâmetro da dispersão de droga é de 1,7 mm).

Exame 1 A preparação 1 preparada no Exemplo 1 foi deixada descansar em uma solução tamponada de fosfato (contendo 0,3% de polisorvato 20) (1 ml) a 37°C, e então, a quantidade de ivermectina liberada da preparação foi determinada através de uma cromatografia líquida de alto desempenho para se obter sua taxa de liberação acumulada. Os resultados são mostrados na Figura 3.

Conforme mostrado na Figura 3, a liberação em uma taxa constante da ordem de um mês foi conseguida neste exame de liberação.

Exame 2 A preparação 1 preparada no Exemplo 1 foi subcutaneamente administrada a um camundongo, sangue integral foi coletado do camundon-go sob anestesia com éter no dia da determinação, e então, a concentração de ivermectina no plasma foi determinada através de uma cromatografia líquida de alto desempenho. Em adição, a preparação que tinha sido administrada foi removida, eluída com metanol, que foi determinada através de cromatografia líquida de alto desempenho para obter a quantidade de ivermectina que restou na preparação após administração subcutânea a um camundongo. Os seus resultados são mostrados na Figura 4 e Figura 5.

Conforme mostrado na Figura 4 e na Figura 5, a ivermectina permaneceu na preparação um mês após a administração, e uma alta concentração de ivermectina foi detectada no plasma do camundongo. Esses resultados são considerados mostrar que a droga lipofílica é gradualmente liberada na ordem de um mês da preparação administrada a um animal, e então, a concentração da droga lipofílica no sangue pode ser prolongada por um longo período de tempo.

Exemplo 1A

Um ml de uma solução de 400 mg de ivermectina em metanol e 5 ml de uma solução de 2 g de polietileno glicol 4000 em metanol foram misturados, os quais foram secos sob fluxo de nitrogênio seguido por seca- gem a vácuo. O sólido obtido foi moído, passado por uma peneira (212 μητι). Uma porção de um pó obtido deste modo (300 mg) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (350 mg) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (350 mg) foram misturados, os quais foram moldados através de extrusão a partir de um bocal cilíndrico e foram deixados descansar em temperatura ambiente para cura, os quais foram cortados para se obter a preparação cilíndrica 1A (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 1,5 mm).

Exemplo de Referência 450 mg de pó que foi obtido através de moagem de ivermectina passando em seguida por uma por uma peneira (212 μιτι) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (526 mg) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (526 mg) foram misturados para se obter um componente de dispersão de droga. Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (50 g) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (50 g) foram misturados para se obter um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão de droga e o componente de camada de revestimento desse modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (1,9 mm do diâmetro interno do bocal externo e 1,6 mm do diâmetro do bocal interno) que permite que eles sejam moldados através de extrusão de modo que a dispersão de droga é concentricamente revestida com a camada de revestimento, e foram deixados descansar em temperatura ambiente para cura, que foram cortados para se obter a preparação de referência cilíndrica (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 2,2 e o diâmetro da dispersão de droga é de 1,7 mm).

Exame 3 A preparação 1A e preparação de referência preparadas no Exemplo 1A e Exemplo de Referência foram testadas da mesma maneira que aquela para a Preparação 1 para se obter uma taxa de liberação acumulada. Os resultados são mostrados na Figura 3. A taxa de liberação de droga da Preparação 1 é mais rápida do que aquela da preparação de referência não contendo nenhuma substância solúvel em água, o que mostrou um efeito de aumento de liberação por uma substância solúvel em água dispersa em uma dispersão de droga da preparação da presente invenção. Em adição, na preparação 1, a liberação de droga no estágio inicial é suprimida e uma taxa de liberação praticamente constante é retida por um longo período de tempo em contraste com a preparação 1A sem nenhuma camada de revestimento, o que mostrou o efeito de uma camada de revestimento.

Esses resultados mostram que a preparação da presente invenção permite o controle da liberação de droga incluindo o aumento e a supressão da liberação, e o aperfeiçoamento de um curso de tempo de taxa de liberação de uma droga lipofílica.

Exame 4 Cada preparação 1, preparação 1A e preparação de referência foi deixada descansar a 37 °C em 1 ml de solução tamponada de fosfato (contendo 0,3% de Tween 20) contendo um pigmento (Blue No. 1), e 2 semanas depois, cada uma das preparações foi cortada ao longo da direção axial, e observada a infiltração de um pigmento nas preparações. Os resultados são mostrados nas Figuras 6-11.

As Figuras 6, 8 e 10 mostram dados duas vezes avaliados em branco e preto que foram obtidos ao tirar uma foto colorida de uma seção das preparações 1 e 1A, e preparação de referência por um scanner de leito plano usando cinza de gradação 256 seguido por processamento por oscilação. As Figuras 7, 9 e 11 mostram dados que foram obtidos tirando uma foto colorida de uma seção das preparações 1 e 1A, e preparação de referência por um scanner de leito plano usando 256 cores, que foi convertida em dados RGB, e os dados vermelhos assim obtidos sofreram um processo de oscilação para dar dados duas vezes avaliados em branco e preto desse modo a porção colorida de azul foi expressa em preto.

Na preparação 1A, um pigmento infiltra para o interior da preparação a partir da superfície completa da preparação, enquanto que a infiltração do pigmento na preparação 1 acontece apenas a partir de ambas extre- midades de dispersão da droga que são expostas à superfície da preparação. A comparação entre a preparação 1 e a preparação 1A mostra que a infiltração de água na preparação 1 é controlada pelo revestimento de uma dispersão de droga contendo uma droga lipofílica com camada de revestimento impermeável à água.

Na preparação 1, a infiltração de um pigmento foi observada, enquanto que em uma preparação de referência, apenas uma pequena infiltração de um pigmento foi observada em uma parte da preparação. A comparação entre a preparação 1 e a preparação de referência mostrou que a infiltração de água na preparação 1 é controlada por uma substância solúvel em água que está contida na dispersão de droga da preparação.

Exemplo 2 A preparação 1Afoi mergulhada em uma solução de copolímero de etileno-acetato de vinila 10% (EVA)/clorofórmio, e então seca em temperatura ambiente. Ambas dela extremidades foram cortadas para se obter a preparação 2 (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 1,9 e o diâmetro da dispersão de droga é de 1,4 mm).

Exemplo 3 150 mg de pó obtido através de moagem de ivermectina passando em seguida por uma peneira (212 pm) e 750 mg de pó obtido através de moagem de sacarose passando em seguida por uma peneira (212 pg) foram vigorosamente misturados e uma porção da mistura de pó obtida (600 mg) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (700 mg) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (700 mg) foram misturadas para se obter um componente de dispersão de droga. Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (5 mg) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (5 mg) foram misturados para se obter um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão de droga e o componente de camada de revestimento desse modo obtido foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (1,9 mm do diâmetro interno do bocal externo e 1,6 mm do diâmetro do bocal interno) que permite que eles sejam moldados através de extrusão de modo que a dispersão de droga é concentricamente revestida com a camada de revestimento, e foram deixados descansar em temperatura ambiente para cura, ao quais foram cortados para se obter a preparação de referência cilíndrica 3 (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 2,0 e o diâmetro da dispersão de droga é de 1,6 mm). O componente de dispersão de droga preparado quando a preparação 3 foi preparada foi moldado através de extrusão a partir de um bocal cilíndrico, e adicionalmente mergulhado em uma solução de copolímero de etileno-acetato de vinila 10% (EVA)/clorofórmio, e então seco em temperatura ambiente seguido por corte para dar a preparação 4 (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 1,9 e o diâmetro da dispersão de droga é de 1,5 mm).

Exemplo 4 Ivermectina (700 mg), polietileno glicol 4000 (700 mg) e polisor-vato 20 (7 mg) foram dissolvidos em metanol (4 ml), secos sob fluxo de nitrogênio através de secagem a vácuo. O sólido obtido foi moído e passado por uma peneira (212 pg). Uma porção da mistura de pó obtida (600 mg) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (700 mg) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (700 mg) foram misturados para se obter um componente de dispersão de droga. Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (50 g) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (50 g) foram misturados para se obter um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão de droga e o componente de camada de revestimento desse modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (1,9 mm do diâmetro interno do bocal externo e 1,6 mm do diâmetro do bocal interno) que permite que eles sejam moldados através de extrusão de modo que a dispersão de droga é concentricamente revestida com a camada de revestimento, e foram deixados descansar em temperatura ambiente para cura, ao quais foram cortados para se obter a preparação de referência cilíndrica 5 (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 1,9 mm e o diâmetro da dispersão de droga é de 1,5 mm).

Exemplo 5 Ivermectina (400 mg) e polietileno glicol 4000 (2 g) foram dissolvidos em metanol (15 ml), ao que cloreto de sódio (400 mg) foi adicionado, misturado e seco sob fluxo de nitrogênio através de secagem a vácuo. O sólido obtido foi moído e passado por uma peneira (212 μg). Uma porção (600 mg) da mistura de pó obtida e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (700 mg) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (700 mg) foram misturados para se obter um componente de dispersão de droga. Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (50 g) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (50 g) foram misturados para se obter um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão de droga e o componente de camada de revestimento desse modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (1,9 mm do diâmetro interno do bocal externo e 1,6 mm do diâmetro do bocal interno) que permite que eles sejam moldados através de extrusão de modo que a dispersão de droga é concentricamente revestida com a camada de revestimento, e foram deixados descansar em temperatura ambiente pâra cura, os quais foram cortados para se obter a preparação de referência cilíndrica 6 (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 2,0 mm e o diâmetro da dispersão de droga é de 1,6 mm).

Exemplo 6 11 ml de uma solução de estracfiol (300 mg) em metanol e 7,5 ml de uma solução de polietileno glicol 4000 (1,5 g) em metanol foram misturados, secos sob nitrogênio seguido por secagem a vácuo. O sólido obtido foi moído e passado por uma peneira (212 μΙ). Uma porção (300 mg) da mistura de pó obtida e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (350 mg) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (350 mg) foram misturados para se obter um componente de dispersão de droga. Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Compo- nente A (50 g) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (50 g) foram misturados para se obter um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão de droga e o componente de camada de revestimento desse modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (1,9 mm do diâmetro interno do bocal externo e 1,6 mm do diâmetro do bocal interno) que permite que eles sejam moldados através de extrusão de modo que a dispersão de droga é concen-tricamente revestida com a camada de revestimento, os quais foram deixados descansar em temperatura ambiente para cura, que foram cortados para se obter a preparação de referência cilíndrica 7 (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 2,0 e o diâmetro da dispersão de droga é de 1,7 mm).

Exemplo 7 Ivermectina (28,1 g) e polietileno glicol 4000 (28,1 mg) foram dissolvidos em metanol (400 ml) através de uso de ultra-som, que foram secos a vácuo através do uso de um evaporador e bomba a vácuo. O sólido obtido foi moído e passado por uma peneira (212 pg). Uma porção (2,353 g) da mistura de pó obtida e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (2,745 g) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (2,745 g) foram misturados para se obter um componente de dispersão de droga. Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (50 g) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (50 g) foram misturados para se obter um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão de droga e o componente de camada de revestimento desse modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (3,0 mm do diâmetro interno do bocal externo e 2,7 mm do diâmetro do bocal interno) que permite que eles sejam moldados através de extrusão de modo que a dispersão de droga é concen-tricamente revestida com a camada de revestimento, e foram deixados descansar a 37°C para cura, os quais foram cortados para se obter a preparação de referência cilíndrica 8 (o comprimento da preparação é de 7,5 mm, o diâmetro da preparação é de 2,9 mm e o diâmetro da dispersão de droga é de 2,3 mm), uma preparação cilíndrica 9 (o comprimento da preparação é de 30 mm, o diâmetro da preparação é de 2,9 e o diâmetro da dispersão de droga é de 2,3 mm), uma preparação cilíndrica 10 (o comprimento da preparação é de 60 mm, o diâmetro da preparação é de 2,9 e o diâmetro da dispersão de droga é de 2,3 mm).

Exemolo 8 4,35 g de ivermectina passaram por uma peneira (212 μηη) e 4,35 g de sacarose obtida através de moagem passando em seguida por uma peneira (212 pg) foram vigorosamente misturados. Uma porção da mistura de pó obtida (2,125 g) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (2,479 g) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (2,479 g) foram misturados para se obter um componente de dispersão de droga. Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (50 g) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (50 g) foram misturados para se obter um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão de droga e o componente de camada de revestimento desse modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (3,0 mm do diâmetro interno do bocal externo e 2,7 mm do diâmetro do bocal interno) que permite que eles sejam moldados através de extrusão de modo que a dispersão de droga é concentricamente revestida com a camada de revestimento, e foram deixados descansar a 37°C para cura, os quais foram cortados para se obter a preparação de referência cilíndrica 11 (o comprimento da preparação é de 60 mm, o diâmetro da preparação é de 2,9 mm e o diâmetro da dispersão de droga é de 2,4 mm).

Exemplo 9 Ivermectina (600 mg) e lauril sulfato de sódio (600 mg) foram dissolvidos em metanol (15 ml), os quais foram secos sob fluxo de nitrogênio seguido pela concentração com o uso de bomba a vácuo. O sólido obtido foi moído e passado por uma peneira (212 pg). Uma porção do pó obtido (600 mg) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (700 mg) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (700 mg) foram misturados para se obter um componente de dispersão de droga. Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente A (50 g) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (50 g) foram misturados para se obter um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão de droga e o componente de camada de revestimento desse modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (1,9 mm do diâmetro interno do bocal externo e 1,6 mm do diâmetro do bocal interno) que permite que eles sejam moldados através de extrusão de modo que a dispersão de droga é concentricamente revestida com a camada de revestimento, e foram deixados descansar a 37°C para cura, os quais foram cortados para se obter a preparação cilíndrica 12 (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 1,9 mm e o diâmetro da dispersão de droga é de 1,5 mm, ivermectina:lauril sulfato de sódio=15:15).

Exemplo 10 Ivermectina (600 mg) e lauril sulfato de sódio (200 mg) foram dissolvidos em metanol (10 ml), os quais foram secos sob fluxo de nitrogênio seguido pela concentração com o uso de bomba a vácuo. O sólido obtido foi moído e passado em seguida por uma peneira (212 μg). Uma porção (400 mg) do pó obtido e sacarose (200 mg) obtida por moagem passando em seguida por uma peneira (212 μιη) foram misturadas vigorosamente. De acordo com um método análogo àquele do Exemplo 9 e usando a mistura de pó, uma preparação cilíndrica 13 foi obtida (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 2,0 mm e o diâmetro da dispersão de droga é de 1,5 mm, ivermectina:lauril sulfato de sódio=15:15:10).

Exemplo 11 Ivermectina (600 mg) e lauril sulfato de sódio (40 mg) foram dissolvidos em metanol (10 ml), os quais foram secos sob fluxo de nitrogênio seguido pela concentração com o uso de bomba a vácuo. O sólido obtido foi moído e passado em seguida por uma peneira (212 ^g). Uma porção (320 mg) do pó obtido e sacarose (280 mg) obtida por moagem passando em seguida por uma peneira (212 μιτι) foram misturadas vigorosamente. De acor- do com um método análogo àquele do Exemplo 9 e usando a mistura de pó (600 mg), uma preparação cilíndrica 14 foi obtida (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 1,9 mm e o diâmetro da dispersão de droga é de 1,5 mm, ivermectina:lauril sulfato de só-dio:sacarose=15:1:14).

Exemplo 12 Ivermectina (600 mg) e lauril sulfato de sódio (8 mg) foram dissolvidos em metanol (10 ml), que foram secos sob fluxo de nitrogênio seguido pela concentração in vacuo com o uso de bomba a vácuo. O sólido obtido foi moído e passado em seguida por uma peneira (212 pg). Uma porção (304 mg) do pó obtido e sacarose (296 mg) obtida por moagem passando em seguida por uma peneira (212 μηη) foram misturadas vigorosamente. De acordo com um método análogo àquele do Exemplo 9 e usando a mistura de pó (600 mg), uma preparação cilíndrica 15 foi obtida (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 1,9 mm e o diâmetro da dispersão de droga é de 1,5 mm, ivermectina:lauril sulfato de só-dio:sacarose=15:0,2:14,8).

Exemplo 13 Ivermectina (300 mg) passada por uma peneira (212 pm) e sacarose (300 mg) obtida través de moagem e passando em seguida por uma peneira (212 pg) foram misturadas vigorosamente. De acordo com um método análogo àquele do Exemplo 9 e usando a mistura de pó (600 mg), uma preparação cilíndrica 16 foi obtida (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 2,0 mm e o diâmetro da dispersão de droga é de 1,4 mm, ivermectina:sacarose=15:15).

Preparação 5 Cada uma das preparações obtidas no Exemplo 9-Exemplo 13 (vide Tabela 1) foi subcutaneamente administrada a camundongo, e no dia da determinação, sangue integral foi coletado do camundongo sob anestesia com éter. Então, a preparação que tinha sido administrada foi removida, eluída com metanol, que foi determinada através de cromatografia líquida de alto desempenho para obter o conteúdo da ivermectina restante na prepara- ção após a administração subcutânea a camundongo. Os resultados são mostrados na Figura 12.

Conforme mostrado na Figura 12, alterando a composição de uma droga lipofílica e uma droga solúvel em água que estão dispersas na dispersão de droga da preparação da presente invenção, a taxa de liberação de droga pode ser controlada.

Tabela 1_______________________________________________________________ Exemplo 14 Ivermectina (600 mg) e ácido desoxicólico de sódio (600 mg) foram dissolvidos em metanol (15 ml), os quais foram secos sob fluxo de nitrogênio seguido por concentração in vácuo através do uso de uma bomba a vácuo. O sólido obtido foi moldo e passado por uma peneira (212 pg). Uma porção (600 mg) do pó obtido e Silastic® Medicai Grade ETR Elasto-mer Q7-4750 Componente A (700 mg) e Silastic® Medicai Grade ETR Elastomer Q7-4750 Componente B (700 mg) foram misturados, os quais foram moldados através de extrusão a partir de um bocal cilíndrico, e então deixados descansar a 37 °C para cura, que foram cortados para se obter a preparação de referência cilíndrica 17 (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 1,5 mm, ivermectina:ácido desoxicólico de sódio=15:15).

Exemplo 15 Ivermectina (600 mg) e ácido desoxicólico de sódio (200 mg) foram dissolvidos em metanol (10 ml), os quais foram secos sob fluxo de nitrogênio seguido pela concentração in vacuo com o uso de bomba a vácuo. O sólido obtido foi moído e passado em seguida por uma peneira (212 pg). Uma porção (400 mg) do pó obtido e sacarose (200 mg) obtida por mo-agem passando em seguida por uma peneira (212 pm) foram misturadas vigorosamente. De acordo com um método análogo àquele do Exemplo 14 e usando a mistura de pó (600 mg), uma preparação cilíndrica 18 foi obtida (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 1,5 mm, ivermectina: ácido desoxicólico de sódio:sacarose=15:5:10).

Exemplo 16 Ivermectina (600 mg), ácido desoxicólico de sódio (200 mg) e polietileno glicol 4000 (400 mg) foram dissolvidos em metanol (10 ml), que foram secos sob fluxo de nitrogênio seguido pela concentração in vacuo com o uso de bomba a vácuo. O sólido obtido foi moído e passado em seguida por uma peneira (212 pg). De acordo com um método análogo àquele do Exemplo 14 usando uma porção (600 mg) do pó obtido, uma preparação cilíndrica 19 foi obtida (o comprimento da preparação é de 5 mm, o diâmetro da preparação é de 1,4 mm, ivermectina: ácido desoxicólico de só-dio:polietileno glicol 4000=15:5:10).

Preparação 6 Cada uma das preparações obtidas no Exemplo 14-Exemplo 16 (vide Tabela 2) foi subcutaneamente administrada a camundongo, e no dia da determinação, sangue integral foi coletado do camundongo sob anestesia com éter. Então, a preparação que tinha sido administrada foi removida, eluída com metanol, que foi determinada através de cromatografia líquida de alto desempenho para obter o conteúdo da ivermectina restante na preparação após a administração subcutânea a camundongo. Os resultados são mostrados na Figura 13. Conforme mostrado na Figura 13, alterando a composição de uma droga lipofílica e uma droga solúvel em água que estão dispersas na dispersão de droga da preparação da presente invenção, a taxa de liberação de droga pode ser controlada.

Tabela 2___________________________________________________ EFEITOS DA INVENÇÃO

Uma preparação da presente invenção permite o controle da liberação de droga incluindo aumento e supressão de liberação de uma droga lipofílica, e aumento da variação da taxa de liberação de droga com o tempo. Pârticularmente, uma preparação do item [2] acima pode liberar persistentemente a quantidade praticamente constante de uma droga durante um longo período de tempo.

Em adição, o controle da liberação de uma droga lipofílica em uma preparação da presente invenção pode ser realizado através da seleção dos itens a seguir: (1) Tipo da substância solúvel em água; (2) Tipo de aditivo; (3) Taxa de mistura da substância solúvel em água e droga lipofílica; (4) Conteúdo total da droga lipofílica, substância solúvel em água e o outro aditivo na dispersão de droga; (5) Tamanho de partícula da droga lipofílica, substância solúvel em água e o outro aditivo na dispersão de droga; e (6) Área usada de uma dispersão de droga.

Claims

1. Composição farmacêutica para implantar em um corpo vivo, caracterizada pelo fato de que compreende uma dispersão de droga, onde a droga lipofílica e a substância solúvel em água são dispersas como uma partícula sólida, na temperatura do corpo de um animal ou um ser humano, no qual a preparação deve ser administrada, em silicone, em que 1g da droga lipofílica requer 1 .OOOmL ou mais de água para ser dissolvida, em que: o teor total da droga lipofílica, da substância solúvel em água e do aditivo na composição é de mais do que 1% (p/p) e menos do que 30% (p/p); a substância solúvel em água é uma substância anfifática, polie-tileno glicol, polioxietileno polioxipropileno glicol, ésteres de sacarose de ácidos graxos, lauril sulfato de sódio, ácido desoxicólico de sódio, açúcares, aminoácido, ou uma droga solúvel em água; a droga lipofílica é ivermectina, ceftiofur, dexametasona ou es- tradiol.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é uma preparação em haste compreendendo uma dispersão de droga e uma camada de revestimento, onde na dita dispersão de droga, a droga lipofílica e a substância solúvel em água são dispersas como uma partícula sólida na temperatura do corpo de um animal ou um ser humano ao qual a preparação deve ser administrada, em silicone, a dita camada de revestimento compreende um material impermeável à água e biocompatível, que é igual ou diferente daquele usado para a dita dispersão de droga, e a dita dispersão de droga é exposta a partir da superfície da preparação em uma ou ambas extremidades da sua direção axial.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a substância solúvel em água é polietileno glicol, polioxietileno polioxipropileno glicol, ou ésteres de sacarose de ácidos graxos.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a substância solúvel em água é lauril sulfato de sódio ou ácido desoxicólico de sódio.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a substância solúvel em água é polietileno glicol ou lauril sulfato de sódio.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizada pelo fato de que a droga lipofílica é iver-mectina ou estradiol.