CN103917231B - 组蛋白脱乙酰酶抑制剂与苯达莫司汀的联合制剂及其用途 - Google Patents

Abstract

在此描述了包括苯达莫司汀或其药学上可接受的盐和HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐的给药方案、治疗方法、控释制剂和联合治疗。

Description

组蛋白脱乙酰酶抑制剂与苯达莫司汀的联合制剂及其用途

技术领域

描述了用于治疗癌症的、包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂化合物与苯达莫司汀的组合的药物组合物。还描述了使用该药物组合物的治疗方法以及给药方案。

背景技术

核小体组蛋白的乙酰化状态在基因表达的调控中起重要作用。核小体组蛋白的脱乙酰化由一组被称为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的酶催化，这些酶有11种已知的同工型。组蛋白脱乙酰化导致染色质凝聚，从而引起转录抑制，而乙酰化在特定的染色体区域内诱导局部松弛，以允许更好地接近转录机器以利于转录。

在肿瘤细胞中，HDAC酶的选择性抑制剂导致组蛋白高乙酰化。这改变了一部分基因的转录调节，这些基因包括许多肿瘤抑制基因、涉及细胞周期控制、细胞***和凋亡的基因。进一步地，已经报道了HDAC抑制剂在体内抑制肿瘤生长。肿瘤生长的抑制伴随着组蛋白和微管蛋白的高乙酰化，并且可能涉及多个机制。

HDAC抑制剂在体外和体内均阻断癌细胞增殖。N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺(化合物1)是一种用于治疗人类癌症的基于异羟肟酸酯的HDAC抑制剂。

发明内容

公开了药物组合物、治疗癌症的方法、给药方案和联合治疗。在此给出了一种治疗或预防患者的癌症的方法，包括对患者施用苯达莫司汀和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的步骤。

在一些实施方案中，所述癌症是癌、肿瘤、赘生物、淋巴瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤和母细胞瘤。在某些实施方案中，所述癌选自：癌、腺癌、腺样囊性癌、腺鳞状癌、肾上腺皮质癌、高分化癌、鳞状细胞癌、浆液性癌、小细胞癌、侵袭性鳞状细胞癌、大细胞癌、胰岛细胞癌、燕麦细胞癌、鳞状癌、未分化癌、疣状癌、肾细胞癌、***状浆液性腺癌、Merkel细胞癌、肝细胞癌、软组织癌、支气管腺体癌、毛细管癌、***癌、基底细胞癌、癌肉瘤、***状瘤/癌、透明细胞癌、子宫内膜样腺癌、间皮瘤、转移癌、粘液表皮样癌、胆管上皮癌、光化性角化病、囊腺瘤和肝腺瘤病。

在某些其它实施方案中，所述肿瘤选自：星形细胞瘤、恶性间皮瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、幕上原始神经外胚瘤、维尔姆斯瘤、垂体瘤、性腺外生殖细胞瘤、胃泌素瘤、生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、脑瘤、松果体和幕上原始神经外胚瘤、垂体瘤、分泌生长抑素的肿瘤、内胚窦瘤、类癌、中央脑星形细胞瘤、胰高血糖素瘤、肝腺瘤、胰岛瘤、髓上皮瘤、浆细胞瘤、血管活性肠肽瘤和嗜铬细胞瘤。在某些实施方案中，所述赘生物选自：上皮内瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、浆细胞瘤、上皮间鳞状细胞瘤、子宫内膜增生、局灶性结节性增生、血管内皮瘤和恶性胸腺瘤。

在某些其它实施方案中，所述淋巴瘤选自：神经***淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤和沃尔登斯特伦(Waldenstrom)巨球蛋白血症。在某些实施方案中，所述淋巴瘤是缓慢进展淋巴瘤。在特定的实施方案中，该缓慢进展淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤、CLL/SLL，MALT、MZL边缘区和沃尔登斯特伦巨球蛋白血症中的一种或多种。在某些优选的实施方案中，所述黑素瘤选自：肢端着色斑性黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、眼色素层黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、黑素瘤、眼内黑素瘤、腺癌结节性黑素瘤和血管瘤。在某些实施方案中，所述肉瘤选自：腺瘤、腺肉瘤、软骨肉瘤(chondosarcoma)、子宫内膜间质肉瘤、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、子宫肉瘤、骨肉瘤、神经纤维肉瘤、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)和假性肉瘤。在一些实施方案中，权利要求3的方法，其中所述神经胶质瘤选自：神经胶质瘤、脑干神经胶质瘤和下丘脑及视通路神经胶质瘤。一些其它实施方案中，所述母细胞瘤选自：肺母细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质母细胞瘤和血管母细胞瘤。

在一个实施方案中是一种治疗或预防患者的癌症的方法，包括对患者施用苯达莫司汀和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的步骤，其中所述癌症为套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、缓慢进展淋巴瘤、多发性骨髓瘤或结肠癌。

在某些实施方案中，苯达莫司汀和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的给药是同时的。在某些其它实施方案中，苯达莫司汀和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的给药是相继的，其中苯达莫司汀首先给药。在某些实施方案中，苯达莫司汀和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的给药是相继的，其中HDAC抑制剂首先给药。在一些其它实施方案中，苯达莫司汀和HDAC抑制剂的给药是交错的。

在某些实施方案中是一种治疗或预防患者的癌症的方法，包括对患者施用苯达莫司汀和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的步骤，其中该HDAC抑制剂为：N-羟基-4-[2-(4-甲氧基喹啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺；N-羟基-4-[2S-(反-肉桂酰氨基)丁氧基]苯甲酰胺；N-羟基-4-[2R-(反-肉桂酰氨基)丁氧基]苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[4-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-[2S-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)丁氧基]-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2S-[苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(甲氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(异丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(3-羟基丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[5-(四氢吡喃-4-基氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2S-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基-乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[(3-(苯并呋喃-2-基)-4-(二甲基氨基)-丁-2-烯酰)氨基]-乙氧基}苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该HDAC抑制剂是N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺的HCl盐。

在某些实施方案中提供了包含苯达莫司汀和HDAC抑制剂的药物组合物，其中苯达莫司汀与HDAC抑制剂的组合适于单独、相继和/或同时给药。在某些实施方案中，在苯达莫司汀给药前，用HDAC抑制剂对个体进行预治疗。在一些实施方案中，在用苯达莫司汀治疗前，有效剂量的HDAC抑制剂施用多达一周的一段时间。在一些实施方案中，在施用有效量的苯达莫司汀前，有效剂量的HDAC抑制剂施用多达5天的一段时间。在一些实施方案中，在施用有效量的苯达莫司汀前，有效剂量的HDAC抑制剂施用1-3天的一段时间。在一些实施方案中，在施用有效量的苯达莫司汀前，有效剂量的HDAC抑制剂施用1-2周的一段时间。在一个实施方案中，在施用有效量的苯达莫司汀前24小时施用有效剂量的HDAC抑制剂。

在一个实施方案中是一种抑制肿瘤生长的方法，包括使肿瘤接触一定量的苯达莫司汀和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，其有效抑制肿瘤生长。

在另一个实施方案中是一种适于口服给药的固体剂型的药物组合物，该组合物包含：活性成分，其为化合物1：

化合物1或其药学上可接受的盐；和第二活性成分，其为苯达莫司汀或其药学上可接受的酯、盐或溶剂化物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该盐是甲苯磺酸盐。在某些实施方案中，该组合物是控释口服固体药物组合物。在该固体剂型药物组合物的某些实施方案中，一种或多种活性成分以盐形式存在，且该药物组合物：(i)在对人口服给药后约6小时至约10小时的一段时间内以恒定速率；(ii)在对人口服给药后约6小时至约10小时的一段时间内以递减的速率；或(iii)在对人口服给药后约6小时至约10小时的一段时间内以脉冲方式，完全释放所述活性成分。在某些实施方案中，该盐是甲苯磺酸盐。在某些其它实施方案中，该控释口服固体剂型药物组合物在对人口服给药后在胃中释放少于约10％的活性成分。

在某些实施方案中，该控释口服固体剂型药物组合物包含在控释基质中的活性成分。在某些其它实施方案中，该药物组合物为带有肠溶衣的片剂的形式。在其它实施方案中，该药物组合物包含活性成分颗粒。

在其它实施方案中，该药物组合物包含约10至约1000mg、约25至约600mg、约50至约200mg和约100mg的每种活性成分。在进一步的实施方案中，该药物组合物适于苯达莫司汀和HDAC抑制剂的单独、相继和/或同时给药。

在一个方面，描述了一种治疗人的癌症的方法，包括：对该人周期性地施用包含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的药物组合物，该周期由以下部分组成：连续5-9天每天施用该包含HDAC抑制剂的药物组合物，然后连续2-7天不施用该包含HDAC抑制剂的药物组合物。在一些实施方案中，该治疗人的癌症的方法包括：对该人周期性地施用包含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的药物组合物，该周期由以下部分组成：连续5-9天每天施用该包含HDAC抑制剂的药物组合物，然后连续5-7天不施用该包含HDAC抑制剂的药物组合物。

在一些实施方案中，连续5-9天每天施用该包含HDAC抑制剂的药物组合物包括：每天施用两种包含HDAC抑制剂的速释药物组合物，其中这两种速释药物组合物相继给药，第二种速释药物组合物在第一种速释药物组合物后约4至约6小时给药；或者每天施用单一的包含HDAC抑制剂的控释口服固体剂型药物组合物。

在一些实施方案中，连续5-9天每天施用该包含HDAC抑制剂的药物组合物包括每天以在给药当天足以使人体内HDAC抑制剂有效血浆浓度维持至少约连续6小时的量施用HDAC抑制剂。在一些实施方案中，连续5-9天每天施用该包含HDAC抑制剂的药物组合物包括每天以在给药当天足以使人体内HDAC抑制剂有效血浆浓度维持至少约连续6小时但不超过连续14小时的量施用HDAC抑制剂。

在一些实施方案中，连续5-9天每天施用该包含HDAC抑制剂的药物组合物包括每天以在给药当天足以使人体内HDAC抑制剂有效血浆浓度维持约连续6小时至约连续8小时的量施用HDAC抑制剂。

在一些实施方案中，连续5-9天每天施用该包含HDAC抑制剂的药物组合物包括：每天施用两种包含HDAC抑制剂的速释药物组合物，其中该两种速释药物组合物间隔4-6小时相继给药；或者每天施用单一的包含HDAC抑制剂的控释口服固体剂型药物组合物。

在一些实施方案中，单一的包含HDAC抑制剂的控释口服固体剂型药物组合物在人体内提供与间隔4-6小时相继施用的两种包含HDAC抑制剂的速释药物组合物基本相同的体内释放。

在一些实施方案中，所述HDAC抑制剂为：N-羟基-4-[2-(4-甲氧基喹啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺；N-羟基-4-[2S-(反-肉桂酰氨基)丁氧基]苯甲酰胺；N-羟基-4-[2R-(反-肉桂酰氨基)丁氧基]苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[4-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-[2S-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺；N-羟基-4-{2S-[苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(甲氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(异丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(3-羟基丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[5-(四氢吡喃-4-基氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2S-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基-乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[(3-(苯并呋喃-2-基)-4-(二甲基氨基)-丁-2-烯酰)氨基]-乙氧基}苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐

在一些实施方案中，该HDAC抑制剂为N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺的HCl盐。

在一些实施方案中，该HDAC抑制剂为N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺的甲苯磺酸盐。

在一些实施方案中，连续5-9天每天施用包含N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺的HCl盐的药物组合物包括：每天施用两种包含化合物1的HCl盐的速释药物组合物，其中该两种速释药物组合物间隔4-6小时给药；或者每天施用单一的控释口服固体剂型药物组合物。

在一些实施方案中，连续5-9天每天施用包含N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺的HCl盐的药物组合物包括每天施用约10mg至约300mg的N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺的HCl盐。

在一些实施方案中，所述癌症为血液***癌症、实体瘤或肉瘤。在一些实施方案中，该癌症为乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌、***癌、子***、膀胱癌、胃癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、生殖细胞肿瘤、肥大细胞瘤、神经母细胞瘤、肥大细胞增多症、睾丸癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、缓慢进展淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、骨髓增生异常综合征和慢性髓性白血病。

在一些实施方案中，该方法进一步包括对该人施用至少一种选自下述的额外治疗剂：DNA损伤剂；拓扑异构酶I或II抑制剂；烷化剂；PARP抑制剂；蛋白酶体抑制剂；RNA/DNA抗代谢药物；抗有丝***剂；免疫调节剂；抗血管生成剂；芳香酶抑制剂；激素调节剂；细胞凋亡诱导剂；激酶抑制剂；单克隆抗体；阿巴瑞克；ABT-888；阿地白介素；阿地白介素；阿仑珠单抗；阿利维A酸；别嘌呤醇；六甲蜜胺；氨磷汀阿那曲唑；三氧化二砷；天冬酰胺酶；阿扎胞苷；AZD-2281；苯达莫司汀；哌立福辛；来那度胺(lenalinomide)；氯喹；贝伐珠单抗；贝沙罗汀；博来霉素；硼替佐米；BSI-201；白消安；白消安；卡芦睾酮；卡培他滨；卡铂；卡非佐米(carfilozib)；卡莫司汀；卡莫司汀；塞来昔布；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体；达卡巴嗪；更生霉素；达依泊汀α；达沙替尼；柔红霉素脂质体；柔红霉素；地西他滨；地尼白介素；右丙亚胺；多西他赛；多柔比星；多柔比星脂质体；丙酸屈他雄酮；表柔比星；依泊汀α；厄洛替尼；雌莫司汀；磷酸依托泊苷；依托泊苷；依西美坦；非格司亭；氟尿苷；氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟维司群；吉非替尼；吉西他滨；吉妥珠单抗奥佐米星；醋酸戈舍瑞林；醋酸组氨瑞林；羟基脲；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素α-2a；干扰素α-2b；伊立替康；来那度胺；来曲唑；甲酰四氢叶酸；醋酸亮丙瑞林；左旋咪唑；洛莫司汀；甲氮芥；醋酸甲地孕酮；美法仑；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氧沙林；丝裂霉素C；丝裂霉素C；米托坦；米托蒽醌；苯丙酸诺龙；奈拉滨；NPI-0052；诺非单抗；奥普瑞白介素；奥沙利铂；紫杉醇；紫杉醇蛋白结合颗粒；帕利夫明；帕米膦酸盐；帕尼单抗；培加酶；培门冬酶；培非司亭；培美曲塞二钠；喷司他丁；哌泊溴烷；普卡霉素；光辉霉素；卟吩姆钠；丙卡巴肼；奎纳克林；RAD001；拉布立酶；利妥昔单抗；沙格司亭；沙格司亭；索拉非尼；链佐星；苹果酸舒尼替尼；他莫昔芬；替莫唑胺；替尼泊苷；睾内酯；沙利度胺；硫鸟嘌呤；塞替派；托泊替康；托瑞米芬；托西莫单抗；托西莫单抗/I-131托西莫单抗；曲妥珠单抗；维甲酸；尿嘧啶氮芥；戊柔比星；长春碱；长春新碱；长春瑞滨；伏林司他；唑来膦酸盐；和唑来膦酸。在某些实施方案中，HDAC抑制剂(例如化合物1)与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合对人给药。

在一些实施方案中，该方法进一步包括放射治疗。

在一个实施方案中，该方法包括将烷化剂与在此公开的HDAC抑制剂联合对人给药。在一个实施方案中，该烷化剂为苯达莫司汀。在另一实施方案中，该方法包括将苯达莫司汀(也被称为Ribomustin或Treanda)与HDAC抑制剂联合对人给药。

在一个方面，在此描述了一种治疗人的癌症的方法，包括周期性地对人施用包含N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺(化合物1)的HCl盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，该周期由以下部分组成：连续5-9天每天施用该包含化合物1的HCl盐的药物组合物，然后连续5-7天不施用该包含化合物1的HCl盐的药物组合物。在一些实施方案中，连续5-9天每天施用该包含化合物1的HCl盐的药物组合物包括每天施用两个速释剂量的包含化合物1的HCl盐的药物组合物，其中这两个速释剂量间隔4-6小时给药。

在一些实施方案中，连续5-9天每天施用该包含化合物1的HCl盐的药物组合物包括施用如在此描述的单一的控释口服固体剂型药物组合物。

在一些实施方案中，连续5-9天每天施用该包含化合物1的HCl盐的药物组合物包括约10mg至约300mg的化合物1的HCl盐。

在一个方面，使用如在此描述的HDAC抑制剂治疗癌症的方法降低了癌症病人中4级血小板减少的发生率。

在一个方面是化合物1的HCl盐在制备用于给癌症病人口服给药的控释药物组合物中的用途。

在一个方面是化合物1的HCl盐的控释药物组合物在治疗人的癌症中的用途。

在一个方面是用于治疗人的癌症的药物组合物的给药方案，其中该药物组合物含有化合物1或其药学上可接受的盐，且该给药方案降低了癌症病人中4级血小板减少的发生率。

在一个方面，在此公开了一种控释口服固体剂型药物组合物，其包含化合物1：

或其药学上可接受的盐；以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中该药物组合物在对人口服给药后约6小时至约10小时的一段时间内完全释放化合物1或其药学上可接受的盐。

在一个方面，化合物1作为HCl盐(化合物1·HCl)存在于该药物组合物中。在一些实施方案中，化合物1作为甲苯磺酸盐存在于该药物组合物中。

在一些实施方案中，该药物组合物：(i)在对人口服给药后约6小时至约10小时内的一段时间内以恒定速率；(ii)在对人口服给药后约6小时至约10小时的一段时间内以递减的速率；或(iii)在对人口服给药后约6小时至约10小时的一段时间内以脉冲方式，完全释放化合物1·HCl。

在一些实施方案中，该药物组合物在对人口服给药后10小时内完全释放化合物1·HCl。

在一些实施方案中，该药物组合物在对人口服给药后在胃中释放少于约10％的化合物1·HCl。

在一些实施方案中，该药物组合物在对人口服给药后在胃中不释放化合物1·HCl。

在一些实施方案中，该药物组合物在控释基质中包含化合物1·HCl。

在一些实施方案中，该药物组合物为带有肠溶衣的片剂的形式。

在一些实施方案中，该肠溶衣包含：羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素酯-醚、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素的碱金属盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素的碱土金属盐、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基纤维素钠、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲基氯化铵甲基丙烯酸乙酯三元共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、醋酸乙烯酯巴豆酸共聚物；虫胶、氨化虫胶、虫胶-乙酰醇或虫胶硬脂酸正丁酯。

在一些实施方案中，该药物组合物包含化合物1·HCl的颗粒。

在一些实施方案中，该药物组合物在约6小时至约10小时的一段时间内以脉冲方式完全释放化合物1·HCl。

在一些实施方案中，该药物组合物包含至少两组不同的化合物1·HCl颗粒。

在一些实施方案中，该药物组合物包含第一组化合物1·HCl延迟释放颗粒和第二组化合物1·HCl延迟释放颗粒。

在一些实施方案中，化合物1·HCl的延迟颗粒为珠子、微丸、颗粒或小片的形式。

在一些实施方案中，第一组化合物1·HCl延迟释放颗粒在对人口服给药后使化合物1·HCl的释放延迟至少1-2小时。

在一些实施方案中，第二组化合物1·HCl延迟释放颗粒在对人口服给药后使化合物1·HCl的释放延迟至少3-6小时。

在一些实施方案中，在对人给药后，化合物1·HCl从第二组延迟释放颗粒中的释放在至少一半量的化合物1·HCl从第一组延迟释放颗粒中释放之后2-6小时发生。

在一些实施方案中，该药物组合物以两个脉冲释放化合物1·HCl，其中在对人口服给药后，化合物1·HCl的第二脉冲在化合物1·HCl的第一脉冲之后2-6小时发生。

在一些实施方案中，两组颗粒中化合物1·HCl的量相同。

在一些实施方案中，第一组延迟释放颗粒上的延迟释放包衣不同于第二组延迟释放颗粒上的延迟释放包衣。

在一些实施方案中，延迟释放包衣含有pH敏感的包衣或pH不敏感的包衣。

在一些实施方案中，该药物组合物在胶囊中是微丸、珠子、颗粒或小片的形式。

在一些实施方案中，该药物组合物是压制为单一片剂的微丸、珠子或颗粒的形式。

在一些实施方案中，该药物组合物包含约10mg至约300mg的化合物1·HCl。

在一些实施方案中，当对人口服给药时，该药物组合物提供约0.0035至约0.0124(μM·h)/(mg/m²)的剂量标准化的平均AUC_0-8h。

在一个方面，该药物组合物用于治疗人的癌症。在一些实施方案中，该癌症为血液***癌症、实体瘤或肉瘤。在一些实施方案中，该癌症为乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌、***癌、子***、膀胱癌、胃癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、生殖细胞肿瘤、肥大细胞瘤、神经母细胞瘤、肥大细胞增多症、睾丸癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、骨髓增生异常综合征和慢性髓性白血病。在一个方面，该癌症为淋巴瘤或白血病。在一个方面，该癌症为B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、缓慢进展淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在一个方面，该癌症为非霍奇金淋巴瘤。

在一些实施方案中，该药物组合物与放射治疗联合使用。

在一些实施方案中，该药物组合物与至少一种选自下述的额外治疗剂联合使用：DNA损伤剂；拓扑异构酶I或II抑制剂；烷化剂；PARP抑制剂；蛋白酶体抑制剂；RNA/DNA抗代谢药物；抗有丝***剂；免疫调节剂；抗血管生成剂；芳香酶抑制剂；激素调节剂；细胞凋亡诱导剂；激酶抑制剂；单克隆抗体；阿巴瑞克；ABT-888；阿地白介素；阿地白介素；阿仑珠单抗；阿利维A酸；别嘌呤醇；六甲蜜胺；氨磷汀阿那曲唑；三氧化二砷；天冬酰胺酶；阿扎胞苷；AZD-2281；苯达莫司汀；哌立福辛；来那度胺；氯喹；贝伐珠单抗；贝沙罗汀；博来霉素；硼替佐米；BSI-201；白消安；白消安；卡芦睾酮；卡培他滨；卡铂；卡非佐米(carfilozib)；卡莫司汀；卡莫司汀；塞来昔布；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体；达卡巴嗪；更生霉素；达依泊汀α；达沙替尼；柔红霉素脂质体；柔红霉素；地西他滨；地尼白介素；右丙亚胺；多西他赛；多柔比星；多柔比星脂质体；丙酸屈他雄酮；表柔比星；依泊汀α；厄洛替尼；雌莫司汀；磷酸依托泊苷；依托泊苷；依西美坦；非格司亭；氟尿苷；氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟维司群；吉非替尼；吉西他滨；吉妥珠单抗奥佐米星；醋酸戈舍瑞林；醋酸组氨瑞林；羟基脲；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素α-2a；干扰素α-2b；伊立替康；来那度胺；来曲唑；甲酰四氢叶酸；醋酸亮丙瑞林；左旋咪唑；洛莫司汀；甲氮芥；醋酸甲地孕酮；美法仑；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氧沙林；丝裂霉素C；丝裂霉素C；米托坦；米托蒽醌；苯丙酸诺龙；奈拉滨；NPI-0052；诺非单抗；奥普瑞白介素；奥沙利铂；紫杉醇；紫杉醇蛋白结合颗粒；帕利夫明；帕米膦酸盐；帕尼单抗；培加酶；培门冬酶；培非司亭；培美曲塞二钠；喷司他丁；哌泊溴烷；普卡霉素；光辉霉素；卟吩姆钠；丙卡巴肼；奎纳克林；RAD001；拉布立酶；利妥昔单抗；沙格司亭；沙格司亭；索拉非尼；链佐星；苹果酸舒尼替尼；他莫昔芬；替莫唑胺；替尼泊苷；睾内酯；沙利度胺；硫鸟嘌呤；塞替派；托泊替康；托瑞米芬；托西莫单抗；托西莫单抗/I-131托西莫单抗；曲妥珠单抗；维甲酸；尿嘧啶氮芥；戊柔比星；长春碱；长春新碱；长春瑞滨；伏林司他；唑来膦酸盐；和唑来膦酸。

提供了制品，其包括包装材料；在包装材料内的本文所描述的HDAC抑制剂化合物，其能有效地选择性抑制组蛋白脱乙酰酶活性；和标签，其标明该化合物或组合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学活性的代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于抑制组蛋白脱乙酰酶的活性，或用于治疗、预防或缓解能够从组蛋白脱乙酰酶活性的抑制中获益的疾病或病状的一种或多种症状。

在一些实施方案中，在此描述的包含HDAC抑制剂的药物组合物以适于对人口服给药的方式进行配制。

在一些实施方案中，在此描述的包含HDAC抑制剂的药物组合物以适于对人静脉内给药的方式进行配制。

在此描述的方法、化合物和组合物的其它目标、特征和优点根据以下详细描述将是显而易见的。然而，应当理解，该详细描述和具体实施例在表明具体实施方案时仅以说明方式给出，因为根据该详细描述，在本公开内容的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员而言将是显而易见的。

附图说明

图1显示了体外给药方案研究的结果。呈现了HDAC抑制剂(即，化合物1)的给药方案对肿瘤细胞死亡的效果。

图2显示了化合物1的模拟给药方案的结果和对Jurkat和HCT116细胞系的效果。

图3显示了苯达莫司汀和HDAC抑制剂(即，化合物1)治疗实体瘤，特别是HCT-116结肠癌肿瘤的结果。呈现了不同剂量水平的每种活性剂和苯达莫司汀与HDAC抑制剂(即，化合物1)的组合的效果。

图4显示了通过使用流式细胞术监测细胞凋亡所研究的苯达莫司汀和HDAC抑制剂(即，化合物1)治疗U266多发性骨髓瘤细胞的结果。呈现了不同剂量水平的每种活性剂和苯达莫司汀与HDAC抑制剂(即，化合物1)的组合的效果。

图5A-5B显示了通过使用流式细胞术监测细胞凋亡所研究的苯达莫司汀和HDAC抑制剂(即，化合物1)治疗DLCL2淋巴瘤细胞的结果。图5A显示了不同剂量水平的每种活性剂和苯达莫司汀与HDAC抑制剂(即，化合物1)的组合的效果。图5B显示了不同剂量水平的每种活性剂和苯达莫司汀与HDAC抑制剂(即，化合物1)的组合的效果，其中该淋巴瘤细胞在用苯达莫司汀与HDAC抑制剂(即，化合物1)的组合进行一天的处理前用HDAC抑制剂(即，化合物1)预处理一天。

图6A、6B和6C显示了RAD51在苯达莫司汀和HDAC抑制剂(即，化合物1)的协同抗癌活性中的作用。图6A显示了蛋白质印迹，其揭示了在用HDAC抑制剂(即，化合物1)和HDAC抑制剂(即，化合物1)与苯达莫司汀的组合处理的两种多发性骨髓瘤细胞系中的RAD51表达的抑制。图6B-图6C显示了通过流式细胞术监测细胞凋亡所研究的苯达莫司汀与HDAC抑制剂(即，化合物1)的组合在两种多发性骨髓瘤细胞系中的效果。

图7显示了在单独用HDAC抑制剂(即，化合物1)、苯达莫司汀和苯达莫司汀与HDAC抑制剂(即，化合物1)的组合处理后雌性SCID小鼠中的肿瘤体积变化。

图8显示了用在此描述的HDAC抑制剂(即，化合物1)(200nM)和/或苯达莫司汀(50uM)处理1或3天的H929多发性骨髓瘤细胞。通过首先加入苯达莫司汀或HDAC抑制剂(即，化合物1)，然后在24小时后加入第二种，对加入顺序进行测试。在此系列中，在HDAC抑制剂(即，化合物1)后24小时加入苯达莫司汀导致最多的细胞死亡。

图9显示在此描述的HDAC抑制剂(即，化合物1)的预处理抑制了苯达莫司汀诱导的RAD51上调，从而抑制了DNA损伤的修复并加强了苯达莫司汀的作用。

图10显示了在此描述的HDAC抑制剂(即，化合物1)与硼替佐米在神经母细胞瘤中的有效协同作用。

图11显示了在此描述的HDAC抑制剂(即，化合物1)与自噬抑制剂氯喹的协同作用。

图12显示在结肠肿瘤细胞中哌立福辛与HDAC抑制剂(即，化合物1)是协同的。

图13显示在铂抗性卵巢肿瘤细胞系中，在此描述的HDAC抑制剂(即，化合物1)与顺铂在所有浓度下都是协同的。

详细描述

癌症被认为是一种遗传缺陷疾病，例如基因突变和缺失，以及染色体异常，其导致肿瘤抑制基因功能缺失和/或癌基因功能或超活化的获得。

癌症的特征在于肿瘤内基因表达的全基因组的改变。这些改变给予肿瘤超越细胞周期、避免细胞凋亡或变得耐受化学治疗的能力。HDAC抑制剂能够逆转这些改变中的几种，并恢复更类似于正常细胞的模式。

人类基因组由复杂的基因网络组成，这些基因根据细胞的需要被打开或关闭。基因打开或关闭的一种途径是借助于组蛋白的化学修饰。组蛋白是染色体的结构成分，并形成一个框架，在其上安置遗传物质DNA。一种充分研究的组蛋白修饰是乙酰化和脱乙酰化，这是由被称为组蛋白乙酰基转移酶和组蛋白脱乙酰酶的酶家族催化的修饰。

化合物1对HDAC酶的抑制使平衡倾向于乙酰化状态——一种允许转录发生的状态，其可被认为是将基因“打开”。当用化合物1处理细胞时，一个个之前沉默的基因开始被打开。这些基因中的一些自身是调节子，会激活或抑制其它基因的表达。结果是基因表达的组合(orchestra)改变：一些基因被打开，而其它基因保持关闭状态。

在化学治疗和/或放射治疗后，作为肿瘤适应治疗并耐受细胞死亡的一种策略，一些患者的肿瘤可能打开某些基因。发生在很多癌症中的遗传改变的一个例子是DNA修复基因RAD51的激活。响应于DNA损伤性化学治疗或放射治疗，肿瘤会经常打开DNA修复基因(包括RAD51)作为适应策略，以帮助肿瘤修复由这些因素造成的DNA损伤。在临床前模型中，化合物1能够关闭RAD51(和其它DNA修复基因)，从而有效阻断肿瘤修复其损伤的DNA的能力，使得肿瘤对化学治疗和放射治疗敏感。

HDAC抑制剂临床前活性

在临床前研究中，已发现HDAC抑制剂如化合物1具有肿瘤特异性的抗癌活性。这些研究提供了关于HDAC抑制剂如化合物1的体外和体内活性的重要信息，并确定了抗癌效果潜在的分子机理。

体外：化合物1对多种肿瘤细胞系都有活性，且在肺、结肠、***、胰和脑肿瘤的小鼠模型中是有效的。

离体：化合物1在来自罹患结肠、卵巢、肺和很多血液***癌症的患者的原发性人类肿瘤中有活性。

在多种动物物种中已经进行了充分的安全性和毒理学研究。研究了化合物1的作用机理，其涉及对肿瘤细胞的多重攻击：p21和其它肿瘤抑制子和细胞周期基因的上调；活性氧的诱导和抗氧化途径的减弱；钙稳态的改变和增加的ER应激；DNA修复途径的下调和增加的DNA损伤；通过死亡受体对细胞凋亡的直接诱导和胱天蛋白酶的激活。

化合物1是一种基于异羟肟酸酯的HDAC抑制剂。在此描述了包含化合物1的药物组合物，以及药代动力学和药效学策略，给药方案，以及治疗人癌症的方法，其作为单一疗法或联合疗法。

化合物1的治疗和药效学效果

在涉及癌症病人的临床试验中，溶液形式的化合物1以2mg/kg作为单一口服剂量和多次2-小时静脉内输注剂量给药。以AUC_0-∞测量的静脉内和口服给药的全身暴露分别为5.9μM*hr和1.45μM*hr，表明人的口服生物利用度为约27％。

HDAC抑制剂(例如化合物1)在癌症病人中的疗效通过以下方式获得：一天两次口服施用HDAC抑制剂(间隔约4至约6小时相继施用两个剂量)、一天三次口服施用(间隔约4至约6小时相继施用该剂量)、静脉内或连续给药。前述给药方案有利于在人体内维持HDAC抑制剂的有效血浆浓度至少连续6小时的能力。

化合物1在癌症病人中的疗效通过一天两次施用化合物1(速释口服胶囊)而获得，这两个剂量间隔约4至约6小时施用。在一些实施方案中，一天两次给药比一天三次给药降低了血小板减少的发生率。

为了达到治疗效果，在给药日，人体内的化合物1的有效血浆浓度应当维持每天至少连续6小时、至少连续7小时或至少连续8小时。为了达到治疗效果，在给药日，人体内的化合物1的有效血浆浓度应当维持每天至少连续6小时。为了达到治疗效果，在给药日，人体内的化合物1的有效血浆浓度应当维持每天至少连续7小时。在一些实施方案中，为了达到治疗效果，在给药日，人体内的化合物1的有效血浆浓度应当维持每天约连续6小时至约连续8小时。在一些实施方案中，在给药日，人体内的化合物1的有效血浆浓度维持至少连续6小时但不超过连续12、13或14小时。在一些实施方案中，在给药日维持化合物1有效血浆浓度至少连续6小时但不超过连续14小时增强了肿瘤细胞生长抑制效果并使血小板减少的发生率减至最小。在一些实施方案中，在给药日维持化合物1有效血浆浓度约连续6小时至约连续8小时增强了肿瘤细胞生长抑制效果并使血小板减少的发生率减至最小。

作为速释胶囊或口服溶液施用的化合物1在人体中的口服生物利用度经测定为约27％。在实验动物中观察到禁食状态和进食状态之间的药代动力学区别。化合物1表现出优先在肠内吸收。

在一个方面，在此给出了针对HDAC抑制剂如化合物1或其药学上可接受的盐提供可靠的治疗和药效学效果的方法，包括以控释制剂的形式施用HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐。控释制剂允许每天给药一次。控释制剂还允许活性剂(即HDAC抑制剂，如化合物1或其药学上可接受的盐)在肠内而非在胃中释放。

在一个方面，控释制剂是一种多颗粒药物递送***。多颗粒药物递送***是由大量小离散单元组成的口服剂型，每个单元表现出一些期望的特性。在这些***中，药物的剂量被分成多个亚单元，一般由上千个直径为0.05-2.00mm的球形颗粒组成。多颗粒剂型是其中活性物质作为多个小的独立亚单元存在的药物制剂。为了递送推荐的总剂量，这些亚单元被填充入胶囊或压制为片剂。多颗粒较少依赖于胃排空，导致肠胃通过时间在个体间和个体内较低的差异。它们还更好地分布，并且较不可能导致局部刺激或受到食物存在的影响。

多颗粒剂型提供了一些益处，如增加的生物利用度、降低的局部刺激风险和可预测的胃排空。在一些实施方案中，多颗粒***比常规剂型显示出更好的可重现的药代动力学表现。

在控释制剂(例如片剂或胶囊)崩解(这在几分钟内发生)后，单独的亚单元颗粒快速通过胃肠道。如果这些亚单元具有小于2mm的直径，它们能够连续离开胃，即使幽门是关闭的。这导致血浆水平和生物利用度在个体内和个体间更低的差异。

其它控释口服药物剂型能够提供与在多颗粒药物递送***中观察到的相同的益处。

休药期

血小板减少是在接受HDAC抑制剂化合物治疗的人体中观察到的副作用。血小板减少是一种病况，其中在血液中存在低于正常数目的血小板。其可能导致容易瘀伤和伤口过度出血或黏膜和其它组织出血。血小板减少通常通过降低对人体施用的HDAC抑制剂化合物的日剂量来得到缓解。然而，HDAC抑制剂化合物的日剂量的降低可能不允许HDAC抑制剂化合物的治疗效果以及治疗和药效学效果。

在此给出了用于获得HDAC抑制剂的治疗和药效学效果并具有有限的4级血小板减少发生率的给药方案，其包括在每个给药日连续5-9天每天以足以维持HDAC抑制剂有效血浆浓度的量施用HDAC抑制剂至少连续6小时，然后连续5-9天不施用HDAC抑制剂。在一些实施方案中，在给药日，HDAC抑制剂的有效血浆浓度维持连续至少6小时、至少7小时或至少8小时但不超过连续12、13或14小时。在一些实施方案中，在给药日以足以使HDAC抑制剂有效血浆浓度维持约连续6小时至约连续8小时的量施用HDAC抑制剂。在一些实施方案中，口服施用HDAC抑制剂。在一些实施方案中，在给药日，HDAC抑制剂的有效血浆浓度维持不多于连续12、13或14小时。在其它实施方案中，肠胃外施用HDAC抑制剂。

在此给出了用于获得HDAC抑制剂的治疗和药效学效果并具有有限的4级血小板减少发生率的给药方案，其包括：(a)每天两次口服施用HDAC抑制剂(速释口服药物组合物)连续7天，然后连续7天不施用HDAC抑制剂；或(b)每天一次施用HDAC抑制剂(控释口服药物组合物)连续7天，然后连续7天不施用HDAC抑制剂。前述给药方案还包括连续5-9天施用HDAC抑制剂，然后连续2-9天不施用HDAC抑制剂。

在此给出了用于获得化合物1的治疗和药效学效果并具有有限的4级血小板减少发生率的给药方案，其包括：(a)每天两次口服施用化合物1(速释口服药物组合物)连续7天，然后连续7天不施用化合物1；(b)每天一次施用化合物1(控释口服药物组合物)连续7天，然后连续7天不施用化合物1。前述给药方案还包括连续5-9天施用化合物1，然后连续2-9天不施用化合物1。

前述给药方案还包括连续5-9天施用化合物1，然后连续2-9天不施用化合物1。

HDAC抑制剂化合物

N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺(化合物1)具有以下结构：

在一个方面，化合物1作为药学上可接受的盐在此处公开的药物组合物和方法中使用。在一个方面，化合物1作为盐酸盐使用。在一个方面，化合物1作为甲苯磺酸盐使用。

化合物1的另外的药学上可接受的盐包括：(a)当化合物1的酸性质子被替换为金属离子例如碱金属离子(如锂、钠、钾)、碱土金属离子(如镁或钙)或铝离子或者被替换为铵阳离子(NH₄ ⁺)时形成的盐；(b)通过化合物1与药学上可接受的有机碱(包括烷基胺，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟甲基)甲胺)反应而形成的盐，以及与诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐；(c)通过化合物1与提供酸加成盐的药学上可接受的酸反应而形成的盐。药学上可接受的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，如，例如，乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。

另外的药学上可接受的盐包括描述于Berge等人，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；和“Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use,”Stah和Wermuth编；Wiley-VCH和VHCA,Zurich,2002中的盐。

在一些实施方案中，对在此描述的化合物的芳环部分上对多种代谢反应敏感的位点进行修饰，从而使该多种代谢反应减少、减至最少或消除。这类修饰包括在芳环结构上引入合适的取代基，例如，仅举例来说，卤素、氘等等。在一个方面，在此描述的HDAC抑制剂化合物在对代谢反应敏感的位点上进行氘化。

在此描述的化合物包括同位素标记的化合物，后者与此处显示的各通式和结构中所列举的那些相同，但是一个或多个原子被替换为具有与自然界通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子。可引入本发明化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，如，例如，分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl。在此描述的某些同位素标记的化合物，例如那些引入了放射性同位素如³H和¹⁴C的化合物，可用于药物和/或基质组织分布分析。进一步地，用例如氘(即，²H)的同位素取代可以产生某些由更高的代谢稳定性所导致的治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。

用于在此描述的药物组合物、药代动力学策略、给药方案、治疗方法和联合治疗的其它HDAC抑制剂化合物包括具有式(I)结构的那些化合物：

其中：

X为–O-、-NR²-或–S(O)_n，其中n为0、1或2且R²为氢、-CH₃、-CH₂CH₃；

Y为亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、-CH(C₂H₅)CH₂-、-CH(CH(CH₃)₂)CH₂-和-CH(CH₃)CH₂-；

R³为氢、-CH₃或-CH₂CH₃；

Ar为苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、反式苯基CH＝CH-或反式(苯并呋喃-2-基)CH＝CH、其中Ar任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基独立地选自氯、氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、-OH、1-环丙基哌啶-4-基氧基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苯氧基甲基、2-甲氧基乙氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-N,N-二甲基氨基乙氧基、甲氧基甲基、3-异丙氧基甲基、吗啉-4-基甲基、3-羟基丙氧基甲基、2-氟苯氧基甲基、3-氟苯氧基甲基、4-氟苯氧基-甲基、3-甲氧基丙氧基甲基、吡啶-4-基氧甲基、2,4,6-三氟苯氧基甲基、2-氧代吡啶-1-基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、4-咪唑-1-基苯氧基甲基、4-[1.2.4-三嗪-1-基-苯氧基甲基、2-苯基乙基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、4-三氟甲基哌啶-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、4-氟苯硫基甲基、4-氟苯基亚磺酰基甲基、4-氟苯基磺酰基甲基、吡啶-3-基甲氧基甲基、四氢吡喃-4-基氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基-N-苄基氨基甲基、N-甲基-N-2-苯基乙基氨基甲基、3-羟基丙硫基甲基、3-羟基丙基亚磺酰基甲基、3-羟基丙基磺酰基-甲基、N-甲基-N-2-吲哚-3-基乙基氨基甲基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基、N-羟基氨基羰基-甲基氨基甲基或3-(2-羧基乙基氨基-甲基)；或

其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，Ar为苯并呋喃-2-基且在苯并呋喃-2-基环的3位上被以下基团单取代：N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、2-氟苯氧基甲基、3-氟苯氧基甲基、4-氟苯氧基-甲基、羟基-4-基氧甲基、2,4,6-三氟苯氧基-甲基、2-氧代吡啶-1-基甲基、2,2,2-三氟乙氧基-甲基、4-咪唑-1-基苯氧基-甲基、4-[1.2.4-三嗪-1-基-苯氧基甲基、2-苯基乙基、3-羟基丙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、4-三氟甲基哌啶-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、4-氟苯硫基甲基、4-氟苯基亚磺酰基甲基、4-氟苯基磺酰基甲基、2-(3-三氟甲氧基苯基乙基)，N-甲基-N-苄基氨基甲基、N-甲基-N-2-苯基乙基氨基甲基、3-羟基丙基-硫甲基、3-羟基丙基亚磺酰基-甲基、3-羟基丙基磺酰基甲基、N-甲基-N-2-吲哚-3-基乙基氨基甲基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、N-羟基氨基羰基-甲基氨基甲基或2-羧基乙基氨基甲基。

在一些实施方案中，Ar为苯并呋喃-2-基且在苯并呋喃-2-基环的3位被以下基团单取代：N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基、3-异丙氧基甲基、吗啉-4-基甲基、3-羟基丙氧基甲基、3-甲氧基丙氧基甲基、吡咯烷-1-基甲基或哌啶-1-基甲基。

在一些实施方案中，Ar为苯并呋喃-2-基且在苯并呋喃-2-基环的5位上被以下基团单取代：1-环丙基哌啶-4-基氧基、哌啶-4-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基或1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧基。

在一些实施方案中，Ar为反式苯基CH＝CH，其中该苯基任选地被独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基或–OH的一个或两个取代基所取代。在一些实施方案中，Ar为反式苯基CH＝CH-。

在一些实施方案中，Ar为萘基，其中该萘基任选地被一个或两个取代基取代。

在一些实施方案中，Ar为喹啉基，其中该喹啉基任选地被一个或两个取代基取代。

在一些实施方案中，Ar为喹啉基，其中该喹啉基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基独立地选自氯、氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、-OH、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、甲氧基甲基、3-异丙氧基甲基、3-羟基丙氧基甲基、3-甲氧基丙氧基甲基或3,3,3-三氟丙氧基甲基。

在一些实施方案中，X为–O-且R³为氢。

在一些实施方案中，X为–S(O)_n且R³为氢。

在一些实施方案中，Y为亚乙基。在一些实施方案中，Y为亚乙基或-CH(C₂H₅)CH₂-。在一些实施方案中，Y为-CH(C₂H₅)CH₂-。

在一些实施方案中，X为–O-；R³为氢；且Y为亚乙基或-CH(C₂H₅)CH₂-。

预期用于该药物组合物、药代动力学策略、给药方案、治疗方法和联合治疗的另一些HDAC抑制剂化合物包括那些具有式(II)结构的化合物：

其中：

X为–O-、-NR²-或–S(O)_n，其中n为0、1或2且R²为氢、-CH₃、-CH₂CH₃；

Y为亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、-CH(C₂H₅)CH₂-、-CH(CH(CH₃)₂)CH₂和-CH(CH₃)CH₂-；

R³为氢、-CH₃，或-CH₂CH₃；

Ar为苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其中Ar任选地被独立地选自氯、氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、-OH的一个或两个取代基所取代；

R⁵为三氟甲基、甲基、乙基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苯氧基甲基、甲氧基甲基、3-异丙氧基甲基、吗啉-4-基甲基、3-羟基丙氧基甲基、2-氟苯氧基甲基、3-氟苯氧基甲基、4-氟苯氧基-甲基、3-甲氧基丙氧基甲基、吡啶-4-基氧甲基、2,4,6-三氟苯氧基甲基、2-氧代吡啶-1-基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、4-咪唑-1-基苯氧基甲基、2-苯基乙基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、4-三氟甲基哌啶-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、4-氟苯硫基甲基、4-氟苯基亚磺酰基甲基、4-氟苯基磺酰基甲基、吡啶-3-基甲氧基甲基、N-甲基-N-苄基氨基甲基、N-甲基-N-2-苯基乙基氨基甲基、3-羟基丙硫基甲基、3-羟基丙基亚磺酰基甲基、3-羟基丙基磺酰基-甲基、N-甲基-N-2-吲哚-3-基乙基氨基甲基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基、N-羟基氨基羰基-甲基氨基甲基或3-(2-羧基乙基氨基-甲基)；或

其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，Ar为苯并呋喃基。

在一些实施方案中，R⁵为N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、吡咯烷-1-基甲基或哌啶-1-基甲基。

在一些实施方案中，该HDAC抑制剂选自：N-羟基-4-[2-(4-甲氧基喹啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺；N-羟基-4-[2S-(反-肉桂酰氨基)丁氧基]苯甲酰胺；N-羟基-4-[2R-(反-肉桂酰氨基)丁氧基]苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[4-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-[2S-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)丁氧基]-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2S-[苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(甲氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(异丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(3-羟基丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[5-(四氢吡喃-4-基氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2S-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基-乙氧基}苯甲酰胺；和N-羟基-4-{2-[(3-(苯并呋喃-2-基)-4-(二甲基氨基)-丁-2-烯酰)氨基]-乙氧基}苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，该HDAC抑制剂选自在WO2004/092115或WO2005/097770中公开的HDAC抑制剂，二者在此全文引入作为参考。

形式和相

HDAC抑制剂(例如化合物1)，包括其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂化物，以多种形式存在，包括但不限于无定形相、部分结晶形式、结晶形式、磨碎形式和纳米颗粒形式。结晶形式被称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。这种排列可以显著影响物质和赋形剂的生理化学、配制和加工参数以及贮存期或稳定性。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。多种因素如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度都会导致单一晶型占优势。在一个方面，结晶形式的HDAC抑制剂(例如化合物1)在此处公开的药物组合物中使用。在一个方面，结晶形式的化合物1的HCl盐在此处公开的药物组合物中使用。在一个方面，无定形的化合物1在此处公开的药物组合物中使用。在一个方面，无定形的化合物1的HCl盐在此处公开的药物组合物中使用。

术语

“生物利用度”指施用的HDAC抑制剂(例如化合物1)或药学上可接受的盐被递送至所研究的动物或人的体循环的重量百分比。在静脉内给药时，药物的总暴露(AUC_(0-∞))通常被定义为100％生物利用(F％)。“口服生物利用度”指与静脉内注射相比，当口服药物组合物时，HDAC抑制剂(例如化合物1)或药学上可接受的盐被吸收至体循环的程度。

“血浆浓度”指HDAC抑制剂(例如化合物1)或药学上可接受的盐在受试者血液的血浆成分中的浓度。应当理解，由于与代谢相关的变化和/或与其它治疗剂的相互作用，HDAC抑制剂(例如化合物1)或药学上可接受的盐的血浆浓度可能在受试者之间显著变化。在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或药学上可接受的盐的血浆浓度随受试者不同而不同。类似地，诸如最大血浆浓度(C_max)或达到最大血浆浓度的时间(T_max)或血浆浓度时间曲线下总面积(AUC_(0-∞))等值也随受试者不同而不同。由于这种变化，在一个实施方案中，构成HDAC抑制剂(例如化合物1)或药学上可接受的盐的“治疗有效量”所需的量也随受试者不同而不同。

HDAC抑制剂的“有效血浆浓度”指的是血浆中能导致有效治疗癌症的暴露水平的HDAC抑制剂的量。

“药物吸收”或“吸收”一般是指药物从药物的给药部位跨越障碍进入血管或作用部位的移动过程，例如，药物从胃肠道移动到门静脉或淋巴***内。

“可检测的血清浓度”或“可检测的血浆浓度”描述了在给药后吸收到血流中的血清或血浆浓度，一般以mg、μg或ng治疗剂/ml、dl或l血清进行测量。如在此使用的，可检测的血浆浓度一般用ng/ml或μg/ml进行测量。

“药效学”指决定相对于作用部位处的药物浓度所观察到的生物响应的因素。

“药代动力学”指决定在作用部位处达到和维持药物的合适浓度的因素。

药物组合物

在一个实施方案中，使用一种或多种生理可接受的载体(即非活性成分)以常规方式配制口服药物组合物，该载体包括有利于将活性化合物加工成药学上使用的制品的赋形剂和助剂。合适的技术、载体和赋形剂包括在例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编，PharmaceuticalDosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版，(Lippincott Williams&Wilkins1999)中记载的那些，这些文献在此全文引入作为参考。

术语“药物组合物”指活性剂(或成分)与其它非活性化学成分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、包衣和/或赋形剂的混合物。药物组合物有助于对人施用化合物。在一个方面，活性剂为HDAC抑制剂(例如化合物1)。在一个方面，活性剂为化合物1的HCl盐。

如在此使用的“控释”指任何不是完全速释的释放曲线。

为了口服给药，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐，如HCl盐，通过将该活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂组合而进行配制。这类载体使得HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐能被配制为供待治疗患者口服的片剂、粉剂、丸剂、胶囊，等等。

药物组合物将包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和作为活性成分的HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐联合苯达莫司汀。

在此描述的口服固体剂型制剂包括HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐的颗粒，其以晶体形式、无定形相、半晶体形式、半无定形相或其混合物的形式存在。

在一个方面，在此公开的药物组合物为口服固体剂型的形式。口服固体剂型包括：片剂、丸剂、胶囊、粉剂、小片剂、颗粒、小珠、微丸，等等。

在此描述的药物组合物包含HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐，和下述一种或多种：(a)粘合剂；(b)包衣；(c)崩解剂；(d)填充剂(稀释剂)；(e)润滑剂；(f)助流剂(增流剂)；(g)压制助剂；(h)颜料；(i)甜味剂；(j)防腐剂；(k)悬浮/分散剂；(l)成膜剂/包衣；(m)增味剂；(n)印刷油墨；(o)胶凝剂；(p)第二治疗活性剂。

在一个方面，在此描述的药物组合物除HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐外还包含下述一种或多种：(a)硬脂酸镁；(b)乳糖；(c)微晶纤维素；(d)硅化微晶纤维素；(e)甘露醇；(f)淀粉(玉米)；(g)二氧化硅；(h)二氧化钛；(i)硬脂酸；(j)羟基乙酸淀粉；(k)明胶；(l)滑石；(m)蔗糖；(n)阿斯巴甜；(o)硬脂酸钙；(p)聚维酮；(q)预胶化淀粉；(r)羟丙基甲基纤维素；(s)OPA产品(包衣和油墨)；(t)交联羧甲纤维素；(u)羟丙基纤维素；(v)乙基纤维素；(w)磷酸钙(二碱性)；(x)交聚维酮；(y)虫胶(和釉)；(z)碳酸钠。

在此还提供了这样的药物组合物，其包含在药学上可接受的媒介、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中的活性成分或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；和一种或多种在此描述的控释赋形剂。合适的改进释放剂量载体包括但不限于亲水或疏水基质装置、水溶性隔离层包衣、肠溶衣、渗透装置、多颗粒装置及其组合。该药物组合物还可以包括非控释赋形剂。

在此提供了薄膜包衣剂型的药物组合物，其包含组合的活性成分或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；和一种或多种压片赋形剂以使用常规压片工艺形成片剂核心并随后对该核心进行包衣。片剂核心可使用常规造粒方法例如湿法或干法造粒进行生产，任选地对颗粒进行粉碎并随后压制和包衣。造粒方法描述于，例如Voigt，第156-69页。

用于生产颗粒的合适的赋形剂为，例如任选地具有流动调节性质的粉状填充剂，例如滑石、二氧化硅，例如型(Grace)合成无定形无水硅酸，例如SYLOID244FP，例如型(FMC Corp.)微晶纤维素，例如AVICEL PH101、102、105、RC581或RC591型，型(Mendell Corp.)或(Degussa)；碳水化合物，如糖、糖醇、淀粉或淀粉衍生物，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、小麦淀粉或支链淀粉、磷酸三钙、磷酸氢钙或三硅酸镁；粘合剂，如明胶、黄蓍胶、琼脂、海藻酸、纤维素醚，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇或环氧乙烷均聚物(特别是具有约2.0x10³至1.0x10⁵聚合度和约1.0x10⁵至5.0x10⁶分子量的，例如被称为(Union Carbide)的赋形剂)、聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮(特别是具有约1000的平均分子量和约500至约2500的聚合度的)，以及琼脂或明胶；表面活性物质，例如烷基硫酸盐类型的阴离子表面活性剂，例如钠、钾或镁的正十二烷基硫酸盐、正十四烷基硫酸盐、正十六烷基硫酸盐或正十八烷基硫酸盐，烷基醚硫酸盐类型的，例如钠、钾或镁的正十二烷氧基乙基硫酸盐、正十四烷氧基乙基硫酸盐、正十六烷氧基乙基硫酸盐或正十八烷氧基乙基硫酸盐，或链烷磺酸盐类型的，例如钠、钾或镁的正十二烷磺酸盐、正十四烷磺酸盐、正十六烷磺酸盐或正十八烷磺酸盐，或脂肪酸多羟基醇酯类型的非离子表面活性剂，如脱水山梨醇单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯或单棕榈酸酯，脱水山梨醇三硬脂酸酯或三油酸酯，脂肪酸多羟基醇酯的聚氧乙烯加合物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯、单棕榈酸酯、三硬脂酸酯或三油酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，如聚氧乙基硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚乙二醇2000硬脂酸酯，特别是(BWC)或(ICI)型的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物。

在此进一步提供了肠溶衣剂型的药物组合物，其包含组合的活性成分或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；和用于肠溶衣剂型的一种或多种控释赋形剂。该药物组合物还可以包含非控释赋形剂。

另外提供了具有速释成分和至少一种延迟释放成分的剂型，并能够以至少两个间隔时间为0.5小时至8小时的连续脉冲的形式提供化合物的不连续释放的药物组合物。该药物组合物包含组合的活性成分和一种或多种控释和非控释赋形剂，如那些适于可打破的半透膜和作为可膨胀物质的赋形剂。

在此还提供了用于对受试者口服给药的剂型的药物组合物，其包含组合的活性成分或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，其包封在中间反应层中，该中间反应层含有部分用碱中和的、抗胃液的分层聚合材料，并且具有阳离子交换能力和抗胃液的外层。

在此提供了包含肠溶衣颗粒形式的活性成分的药物组合物，作为用于口服给药的延迟释放胶囊。

在此提供的药物组合物可提供为单位剂量形式或多重剂量形式。本文使用的单位剂量形式指适合人和动物受试者给药并且如本领域所知单独包装的物理离散单元。每个单位剂量包含足以产生所期望的治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药用载体或赋形剂。单位剂量形式的例子包括独立包装的片剂和胶囊。可分成几份或多次施用单位剂量形式。多重剂量形式是包装在单一容器内从而以分离的单位剂量形式给药的多个相同的单位剂量形式。多重剂量形式的例子包括片剂或胶嚢剂的瓶子。

药物剂型可以多种方法进行配制，并可以提供多种药物释放曲线，包括速释、持续释放和延迟释放。在一些情况下可能需要阻止药物给药后的药物释放，直至一定量的时间逝去(即定时释放)，以在预定的时间期限内提供基本上连续的释放(即持续释放)，或提供药物给药后的立即释放(即，速释)。

含有HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐的口服制剂以下述形式呈现：片剂、胶囊、丸剂、微丸、小珠、颗粒、散装粉剂。胶囊包括活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状纤维素(如结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等的混合物。片剂制剂通过常规压片、湿法造粒或干法造粒方法制备，并利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、***胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。在一些实施方案中是表面改性剂，其包括非离子和阴离子表面改性剂。例如，表面改性剂包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。

在一个方面，在此描述的口服制剂利用标准的延迟或定时释放制剂来改变活性化合物的吸收。

粘合剂或造粒剂对片剂赋予凝聚力，以确保片剂在压制后保持完整。合适的粘合剂或造粒剂包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如STARCH 1500)；明胶；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如***胶、海藻酸、海藻酸盐、角叉菜提取物、Panwar胶、茄替胶(ghatti gum)、依莎贝果(isabgol)外皮的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松***半乳聚糖、西黄蓍胶粉和瓜尔胶；纤维素，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如-PH-101、-PH-103、RC-581、-PH-105(FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；及其混合物。合适的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。在此提供的药物组合物中的粘合剂水平为约50％至约99％重量。

合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。

合适的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木质产品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，如瓜尔胶和硅酸镁铝HV；柑橘渣；交联纤维素，如交联羧甲纤维素；交联聚合物，如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟基乙酸淀粉钠；聚克立林钾；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；黏土；aligns；及其混合物。在此提供的药物组合物中崩解剂的量根据制剂类型而不同，且容易被本领域普通技术人员辨识。在一个方面，在此提供的药物组合物包含约0.5％至约15％或约1％至约5％重量的崩解剂。

合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇，如甘油山荷酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松；二氧化硅或硅胶，如200(W.R.Grace Co.，Baltimore，MD)和(Boston，Ma的Cabot Co.)；及其混合物。在一个方面，在此提供的药物组合物包含约0.1％至约5％重量的润滑剂。

合适的助流剂包括胶体二氧化硅、(Boston，Ma的Cabot Co.)和无石棉滑石。着色剂包括任何经批准、认证的水溶性FD&C染料，和悬浮在水化氧化铝上的水不溶性FD&C染料，和色淀(colorlake)，及其混合物。色淀是将水溶性染料吸附至重金属的含水氧化物的组合，其导致染料的不溶形式。

应当理解，即使在同一剂型中很多载体和赋形剂也可能发挥几种功能。

在进一步的实施方案中，在此提供的药物组合物可被提供为压制的片剂、片剂磨碎物、快速溶解片剂、多重压制片剂或肠溶衣片剂、糖包衣或薄膜包衣片剂。

肠溶衣是耐受胃酸作用但在肠内溶解或分解的包衣。

在一个方面，在此公开的口服固体剂型包括肠溶衣。肠溶衣包括下述一种或多种：邻苯二甲酸醋酸纤维素；丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；琥珀酸醋酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素)；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)；甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸共聚物，醋酸纤维素(及其琥珀酸酯和邻苯二甲酸酯形式)；苯乙烯马来酸共聚物；聚甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物；邻苯二甲酸羟乙基乙基纤维素；琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素；四氢邻苯二甲酸醋酸纤维素；丙烯酸树脂；虫胶。

肠溶衣是置于片剂、丸剂、胶囊、微球、小珠、微粒、颗粒等上的包衣，从而使其在到达小肠前不会溶解。

糖包衣的片剂是由糖包衣包围的压制片剂，其可以有利于覆盖令人讨厌的味道或气味和保护片剂不被氧化。

薄膜包衣的片剂是由水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压制片剂。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸醋酸纤维素。薄膜包衣提供与糖包衣相同的一般特性。多重压制片剂是通过多于一个的压制循环制备的压制片剂，包括分层的片剂和压制包衣的或干包衣的片剂。

片剂剂型可由以下成分制备：单独的或与一种或多种在此描述的载体或赋形剂组合的粉状、晶体状或粒状形式的活性成分，该载体或赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。调味剂和甜味剂在咀嚼片和锭剂的形成中特别有用。

在此提供的药物组合物可作为软胶囊或硬胶囊提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制备。硬明胶胶囊，也称为干填充胶囊(DFC)，由两个部分组成，一个部分套在另一个部分上，从而完全包裹活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的球状壳，如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或相似的多元醇进行塑化。胶囊还可以如本领域技术人员已知的那样进行包衣，以改变或维持活性成分的溶出。

着色剂和调味剂可用于所有上述剂型。

在此提供的药物组合物可以被配制为速释或改进释放剂型，包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放形式。

在此提供的药物组合物是速释或改进释放剂型的形式，包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放形式。

控释

在一个方面，在此提供的药物组合物是控释剂型的形式。如在此使用的，术语“控释”指一种剂型，其中当口服给药时，活性成分释放的速率或位置不同于速释剂型。控释剂型包括延迟、延伸(extended)、延长(prolonged)、持续、脉冲、改进、靶向、程序释放。控释剂型的药物组合物使用多种本领域技术人员已知的改进释放装置和方法进行制备，包括但不限于，基质控释装置、渗透控释装置、多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠溶衣、多层包衣及其组合。活性成分的释放速率还可以通过改变颗粒大小进行改变。

包括在此描述的含有HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐的制剂的药物固体口服剂型被配制为能提供HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐的控制释放。

与速释组合物相比，控释组合物允许根据预设的曲线在延长的一段时间内将药剂递送至人体。这样的释放速率能够在延长的一段时间内提供治疗有效水平的药剂，从而提供更长时间的药理学响应。这种更长时间的响应提供了很多内在的好处，这些好处是相应的短效速释制剂所不能获得的。在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐的控释组合物在延长的一段时间内提供治疗有效水平的HDAC抑制剂(例如化合物1)，从而提供更长时间的药理学响应。

在一些实施方案中，在此描述的固体剂型可以被配制为肠溶衣包衣的延迟释放口服剂型，即，如在此描述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣来影响在胃肠道的小肠中的释放。肠溶衣剂型是压制的或模塑的或挤出的片剂/模子(包衣的或不包衣的)，其包含活性成分和/或其它组合物成分的颗粒、粉末、微丸、小珠或微粒，它们自身是包衣的或不包衣的。在一个方面，肠溶衣口服剂型可以是含有固体载体或组合物的微丸、小珠或颗粒(它们自身是包衣的或不包衣的)的胶囊(包衣的或不包衣的)。

如在此使用的术语“延迟释放”指能够在肠道中一些通常可预测的位置完成释放的递送，该位置较之如果没有延迟释放改变所完成释放的位置处于更远侧。在一些实施方案中，延迟释放的方法是包衣。任何包衣都应使用足够的厚度从而使整个包衣不会在pH低于约5的胃肠液中溶解，但是在约5和更高的pH下溶解。在本发明的实践中预期任何表现出pH依赖性的溶解度曲线的阴离子聚合物都可用作肠溶衣以实现向下胃肠道的递送。在一些实施方案中，用于本发明的聚合物为阴离子羧酸聚合物。在其它实施方案中，聚合物及其相容的混合物，和它们的一些性质，包括但不限于：

虫胶，也称为纯化虫胶。该包衣溶解于pH>7的介质中；

丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的表现(主要是它们在生物液体中的溶解度)可随着取代的程度和类型而变化。合适的丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯酸共聚物和胺基甲基丙烯酸酯共聚物。Eudragit系列E、L、R、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)可用于溶解在有机溶剂、水分散体或干粉中。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中不可溶，但是有渗透性，主要用于靶向结肠。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不可溶，在肠中溶解；

纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的例子为：乙基纤维素；纤维素与邻苯二甲酸酐的部分醋酸酯的反应混合物。其表现可随着取代的程度和类型而变化。邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)在pH>6下溶解。Aquateric(FMC)是基于水的***，是一种喷雾干燥的CAP假乳胶(psuedolatex)，其颗粒<1μm。Aquateric中的其它成分可包括普朗尼克、吐温和乙酰化单甘油酯。其它合适的纤维素衍生物包括：偏苯三酸醋酸纤维素(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat，Methocel)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)；琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCS)；和琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(例如，AQOAT(Shin Etsu))。其表现可随着取代的程度和类型而变化。例如，HPMCP如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F级是合适的。其表现可随着取代的程度和类型而变化。例如，合适级别的琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素包括但不限于AS-LG(LF)，其在pH5下溶解；AS-MG(MF)，其在pH5.5下溶解；和AS-HG(HF)，其在更高pH下溶解。这些聚合物作为颗粒提供，或作为细粉用于水分散体；

聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH>5下溶解，其对于水汽和胃液有更低的渗透性。

在一些实施方案中，包衣可以并通常包含塑化剂和可能的其它包衣赋形剂如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁，它们是本领域已知的。合适的塑化剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex2)、三醋精(三醋酸甘油酯)、乙酰基柠檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。特别地，阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常会包含10-25％重量的塑化剂，特别是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。使用常规包衣技术如喷雾或锅包衣施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型直至到达肠道中期望的局部递送部位之前保持完整。

除塑化剂外还可以向包衣中添加着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如，加诺巴蜡或PEG)，以增溶或分散包衣材料，和改进包衣表现和包衣的产品。

特别合适的甲基丙烯酸共聚物是Eudragit特别是和Eudragit它们由德国的Rohm Pharma制造。在Eudragit中，游离羧基与酯基的比例约为1：1。进一步地，已知该共聚物不溶于pH低于5.5，通常为1.5-5.5的胃肠液，即，一般存在于上胃肠道的液体中的pH；但是其容易溶解或部分溶解在大于5.5的pH下，即，在小肠中存在的pH值。

在一些实施方案中，材料包括虫胶、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其混合物。在其它实施方案中，材料包括系列E、L、RL、RS、NE、L、L300、S、100-55、邻苯二甲酸醋酸纤维素、Aquateric、偏苯三酸醋酸纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯和Cotteric。

对于一些类型的药物，优选以“脉冲”方式释放该药物，其中单一剂型提供药物的初始剂量，然后是无释放的间隔，之后释放第二剂量的药物，然后是一个或多个额外的无释放间隔和药物释放“脉冲”。或者，在该剂型给药后的一段时间内没有药物被释放，之后释放一个剂量的药物，然后是一个或多个额外的无释放间隔和药物释放“脉冲”。

脉冲药物递送例如可用于具有短半衰期且一天施用两次或三次的活性剂、被***前(presystemically)广泛代谢的活性剂和应维持一定血浆水平以具有最优药效学效果的活性剂。

脉冲剂型能在控制的滞后时间后的预设时间点或在特定部位提供一个或多个速释脉冲。使用已经描述的多种脉冲制剂来施用脉冲剂型，该脉冲剂型包括在此描述的含有HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐的制剂。例如，这类制剂包括但不限于在美国专利号5,011,692、5,017,381、5,229,135、5,840,329、4,871,549、5,260,068、5,260,069、5,508,040、5,567,441和5,837,284中描述的那些制剂。在一个实施方案中，控释剂型是包括至少两组颗粒(即多颗粒)的脉冲释放固体口服剂型，每组含有在此描述的制剂。第一组颗粒提供被哺乳动物摄入后基本上立即剂量的HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐。第一组颗粒可以是不包衣的或包含包衣和/或密封剂。第二组颗粒包括包衣的颗粒，在所述制剂中包含按总剂量的重量计约2％至约75％、优选约2.5％至约70％、更优选约40％至约70％的HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐，与一种或多种粘合剂混合。包衣包含药学上可接受的成分，其量足以在第二剂量释放前提供摄入后约2小时至约7小时的延迟。合适的包衣包括一种或多种可差别降解的包衣，例如，仅举例来说，pH敏感的包衣(肠溶衣)，如丙烯酸树脂(例如，EPO、L30D-55、FS30DL100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5和NE30D、NE40D)，其单独使用或与纤维素衍生物例如乙基纤维素共混，或具有可变厚度的非肠溶衣，以提供包含HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐的制剂的差别释放。

多颗粒控释装置

在一些实施方案中，在此描述的药物组合物为多颗粒控释装置，其包括约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm直径的多种颗粒、微粒或微丸。这些多颗粒通过湿法造粒、干法造粒、挤出/滚圆、滚筒碾压、融化-冷凝、喷雾-包衣核心及其组合进行制造。参见，例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery；Marcel Dekker：1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology；Marcel Dekker：1989。

如在此描述的其它赋形剂或载体与该药物组合物共混以辅助加工和形成多颗粒。得到的颗粒自身可以构成多颗粒装置或者可以用各种成膜材料进行包衣，如肠溶性聚合物、遇水膨胀的和水溶性的聚合物。多颗粒可进一步加工为胶囊或片剂。

肠保护药物吸收***(IPDAS)是一种多颗粒片剂技术，其由压制为片剂形式的高密度控释小珠组成。小珠可通过诸如挤出滚圆的技术进行制造，控释可通过使用不同聚合物***涂覆得到的小珠来实现。或者，药物还可以涂覆到惰性载体如空白丸芯上，以产生立即释放多颗粒。控释可通过在这些立即释放多颗粒上形成聚合物膜来实现。一旦摄入IPDAS片，其在胃中迅速崩解并分散含药物的小珠，其随后以受控的和逐渐的方式沿胃肠道进入十二指肠，而不依赖于摄食状态。活性成分从多颗粒中的释放通过经过形成于挤出/滚圆的多颗粒中的聚合物膜和/或聚合物/活性成分微基质的扩散过程而发生。IPDAS的肠保护是由于制剂的多颗粒性质，其保证了药物贯穿胃肠道的广泛分散。

球状口服药物吸收***(SODAS)是一种多颗粒技术，其能够产生订制剂型并直接响应于个体药物候选的需求。其可提供多种定制的药物释放曲线，包括药物的速释然后持续释放，以产生快速起效并维持至少12小时。备选地，可得到相反的情况，其中药物释放被延迟数小时。

可编程口服药物吸收***(PRODAS)表现为硬明胶胶囊中包含的大量小片剂。其从而在胶囊中组合了制片技术的优势。引入很多不同的小片剂是可能的，其中每一个单独配制并编程为在胃肠道内的不同部位释放药物。这些组合可包括速释、延迟释放和/或控释小片剂。还可引入不同大小的小片剂，从而高载药量是可能的。其大小通常为直径1.5-4mm。

本领域普通技术人员已知的许多其它类型的控释***适用于在此描述的制剂。这些递送***的例子包括，例如，基于聚合物的***，如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯；多孔基质，为脂质的基于非聚合物的***，包括甾醇，如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，例如单-、二-和三甘油酯；水凝胶释放***；硅橡胶***；基于肽的***；蜡涂层、可生物蚀解的剂型、使用常规粘合剂的压制片剂等等。参见，例如，Liberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，第1卷，第209-214页(1990)；Singh等人，Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology，第2版，第751-753页(2002)；美国专利号4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527、5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014和6,932,983。

基质控释装置

在一些实施方案中，在此提供的药物组合物是使用本领域技术人员已知的基质控释装置制造的改进释放剂型(参见，Takada等人“Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,”第2卷，Mathiowitz编，Wiley，1999)。

在一个实施方案中，改进释放制剂中的在此提供的药物组合物使用易蚀的基质装置进行配制，该基质装置为遇水膨胀的、易蚀的或可溶性的聚合物，包括合成聚合物和天然存在的聚合物和衍生物，如多糖和蛋白质。

可用于形成易蚀基质的材料包括但不限于几丁质、壳聚糖、葡聚糖和支链淀粉；琼脂胶、***胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、盖提胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糊精；亲水胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；海藻酸盐；海藻酸丙二醇；明胶；胶原蛋白；和纤维素，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、偏苯三酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其它丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物。

在一些实施方案中，该药物组合物用非易蚀的基质装置进行配制。活性成分被溶解或分散于惰性基质中，一旦给药，主要通过扩散透过惰性基质进行释放。适于用作非易蚀的基质装置的材料包括但不限于，不可溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物，和亲水聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯；和脂肪化合物，如加诺巴蜡、微晶蜡和甘油三酯。

在基质控释***中，期望的释放动力学可以通过例如使用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒径、活性成分与聚合物的比例和组合物中的其它赋形剂或载体进行控制。

在一个方面，改进释放剂型通过本领域技术人员已知的方法制备，包括直接压制、干法或湿法造粒后压制、融化-造粒后压制。

在一些实施方案中，基质控释***包括肠溶衣，从而在胃中没有药物释放。

渗透控释装置

在一些实施方案中，改进释放剂型的在此提供的药物组合物使用渗透控释装置来制造，包括单室***、双室***、不对称膜技术(AMT)和挤出核心***(ECS)。一般而言，这样的装置具有至少两个组件：(a)含有活性成分的核心；和(b)具有至少一个递送口的半透膜，该半透膜将核心包封。该半透膜控制水从使用的水环境向核心的流入，以便通过经递送口挤出而引起药物释放。

除了活性成分以外，渗透装置的核心任选地还包含渗透剂，该渗透剂产生驱动力，用于使水从使用环境转运到该装置的核心内。一类渗透剂是遇水膨胀的亲水性聚合物，其也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”，包括但不限于亲水性乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖例如藻酸钙、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素纳、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非(polycarbophil)、明胶、黄原胶和羟基乙酸淀粉钠。

另一类渗透剂是渗透原(osmogen)，其能够吸水以影响跨周围包衣屏障的渗透压梯度。合适的渗透原包括但不限于无机盐，例如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉籽糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，例如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸(edetic acid)、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；和它们的混合物。

可以使用具有不同溶出率的渗透剂来影响在开始时多快地由该剂型递送活性成分。例如，可以使用无定形糖，例如Mannogeme EZ(SPIPharma,Lewes,DE)来提供在前数个小时较快地递送，以快速产生所需的治疗效果，而剩下的量逐渐和连续释放以在延长的一段时间内维持治疗或预防效果的所需水平。在这种情况下，活性成分以这样的速率释放以代替代谢和***的活性成分的量。

所述核心也可以包含各种各样的如本文所述的其它赋形剂和载体，以增强剂型的性能或提高稳定性或加工。

可用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸、乙烯基化合物、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，它们在生理相关的pH下都是水渗透性的和水不溶性的，或者易于通过化学改变(例如交联)而成为水不溶性的。可用于形成包衣的合适聚合物的实例包括增塑的、未增塑的和强化的醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、偏苯三酸醋酸纤维素(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、乙酸β葡聚糖、三乙酸β葡聚糖、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)和聚(丙烯酸酯)和聚(甲基丙烯酸)和聚(甲基丙烯酸酯)及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯基卤化物、聚乙烯基酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上被气体充填并且不为含水介质润湿但水汽可透过，如美国专利号5,798,119中所公开的。这样的疏水性但水汽可透过的膜一般由疏水性聚合物如聚烯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯基卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯基酯和醚、天然蜡和合成蜡组成。

半透膜上的递送口可以在包衣后通过机械或激光钻孔而形成。递送口也可以通过腐蚀水溶性材料的塞子或者通过破坏在核心中压痕上方的膜的较薄部分而原位形成。另外，递送口可以在包衣过程中形成，如在美国专利号5,612,059和5,698,220中公开的类型的不对称膜包衣的情况中。

活性成分的释放总量和释放速率可以基本上通过半透膜的厚度和孔隙率、核心的组成以及递送口的数目、大小和位置进行调节。

渗透控释剂型的药物组合物还可包含另外的如本文所述的常规赋形剂或载体，以提高制剂的性能或加工。

渗透控释剂型可以按照本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同上；Santus和Baker,J.Controlled Release，l995，35，1-21；Verma等人，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy，2000，26，695-708；Verma等人，J.Controlled Release，2002，79，7-27)。

在其它实施方案中，将本文提供的药物组合物配制为AMT控释剂型，其包含包裹核心的不对称渗透膜，该核心包含活性成分和其它的药学上可接受的赋形剂或载体。参见美国专利号5,612,059和WO2002/17918。AMT控释剂型可以按照本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备，包括直接压制、干法制粒、湿法制粒和浸涂法。

在某些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制为ESC控释剂型，其包含包裹核心的渗透膜，该核心包含活性成分、羟乙基纤维素和其它的药学上可接受的赋形剂或载体。

多层片剂

在一个方面，控释制剂为多层片剂的形式。多层片剂包括惰性核心，其上施有分层的药物(加上任选的赋形剂)，然后是肠溶衣。第二层药物被置于第一肠溶衣上，然后是第二层药物上的第二肠溶衣。肠溶衣应确保药物从每一层的释放间隔至少3-6小时的时间。

速释

在一些实施方案中，速释剂型的在此提供的药物组合物能够释放不少于75％的治疗活性成分或组合，和/或满足片剂核心中含有的特定治疗剂或组合的速释片剂的崩解或溶出需要，如USP XXII，1990(美国药典)所述。速释药物组合物包括胶囊、片剂、口服液、粉剂、小珠、微丸、颗粒等等。

肠胃外给药

在一些实施方案中，在此提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入进行肠胃外给药，以供局部或***给药。本文所用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。

在其它实施方案中，在此提供的药物组合物可以配制成适合于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、悬浮液、乳剂、胶束、脂质体、微球体、纳米体系和适合在注射前在液体中制成溶液或悬浮液的固体剂型。这样的剂型可以按照制药科学领域技术人员已知的常规方法制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同上)。

计划用于肠胃外给药的药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性载体、水混溶性载体、非水性载体、抵抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解性增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、冷冻保护剂(cryoprotectants)、冻干保护剂(lyoprotectants)、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。

合适的水性载体包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸缓冲盐溶液(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌的水注射液、葡萄糖和乳酸盐林格氏注射液。非水性载体包括但不限于植物来源的不挥发性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油和椰子油的中链甘油三酯和棕榈籽油。水混溶性载体包括但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液态聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。

合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是如本文所述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的悬浮剂和分散剂是如本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括如本文所述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。合适的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(CyDex，Lenexa，KS)。

在一些实施方案中，在此提供的药物组合物可以配制为用于单剂量或多剂量给药。单剂量制剂包装于安瓿、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外制剂必须含有抑制细菌或抑制真菌的浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，正如本领域已知的和实践的。

在一个实施方案中，该药物组合物作为即用型无菌溶液提供。在另一个实施方案中，该药物组合物作为无菌的干燥可溶性产品提供，包括冻干粉剂和皮下注射用片剂，临用前用载体重构。在又一个实施方案中，该药物组合物作为即用型无菌悬浮液提供。在又一个实施方案中，该药物组合物作为无菌的干燥不溶性产品提供，临用前用载体重构。在再一个实施方案中，该药物组合物作为即用型无菌乳剂提供。

药代动力学分析

在一个实施方案中，使用任何标准药代动力学方案来确定在施用在此描述的含有HDAC抑制剂(例如化合物1)的制剂后在人体中的血浆浓度曲线，从而确立该制剂是否满足在此所述的药代动力学和药效学标准。例如，使用一组健康成人受试者进行随机单剂量交叉研究。受试者的数目应足以在统计分析中提供足够的变化对照，一般为约10人或更多，虽然出于某些目的较小的组也是足够的。每个受试者在单一剂量(例如，含有约10mg至约300mg化合物1的剂量)的零时刻接受给药。在给药前(例如，15分钟前)和给药后的几个间隔点从每个受试者采集血样。在某些情况下，在第一小时内取几个样品，此后取样不那么频繁。作为说明，在给药后0(给药前)、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12和16小时采集血样。如果要对相同受试者进行第二测试制剂的研究，那么在施用第二制剂前要经过至少10天的一段时间。通过离心从血样中分离血浆，通过经验证的高效液相色谱法/串联质谱法(例如LC-MS/MS，LC/APCI-MS/MS)流程对分离的血浆进行HDAC抑制剂(例如化合物1)的分析，例如，Ramu等人，Journal of Chromatography B，751(2001)49–59。

产生期望的药代动力学曲线和药效学效果的任何制剂都适于根据本方法给药。

给药方法和治疗方案

在一个实施方案中，将在此描述的包含HDAC抑制剂(例如化合物1)的组合物施用至癌症病人，其施用量足以部分阻止该癌症的至少一种症状。对于此用途有效的量取决于癌症的严重程度和进程、之前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的响应和/或治疗医师的判断。

在一些实施方案中，如在此描述的化合物、组合物或疗法的施用包括长期施用。在特定的实施方案中，长期施用在某些情况下采用，其中患者的病况没有改善，和/或根据医生的裁量。在某些实施方案中，长期施用包括延长的一段时间的施用，包括，例如，贯穿患者的一生，以改善或以其它方式控制或限制癌症的症状。

在一些实施方案中，连续给予在此描述的化合物、组合物或疗法的施用。

在一些实施方案中，所施用的药物剂量临时暂停一段时间(即，“休药期”)。休药期的长度为4天到9天不等。

在一个方面，将包含HDAC抑制剂(例如化合物1)的药物组合物周期性地施用至癌症病人，该周期包括包括连续数天每天施用HDAC抑制剂(例如化合物1)，然后连续数天不施用HDAC抑制剂(例如化合物1)。HDAC抑制剂(例如化合物1)的此种给药方案允许获得对HDAC抑制剂(例如化合物1)的药效学响应，同时限制了4级血小板减少的发生率。4级血小板减少一般包括病人血小板计数少于25,000/mm²的情况。在一个方面，将包含HDAC抑制剂(例如化合物1)的药物组合物周期性地施用至癌症病人，该周期包括连续5、6、7、8或9天每天施用HDAC抑制剂(例如化合物1)，然后连续5、6、7、8或9天不施用HDAC抑制剂(例如化合物1)。

如果该病人正在同时接受除HDAC抑制剂(例如化合物1)以外的第二药物的治疗，那么在不施用HDAC抑制剂(例如化合物1)的天数里不中止使用第二药物的治疗。在一个方面，如果该病人正在同时接受除HDAC抑制剂(例如化合物1)以外的第二药物的治疗，那么在不施用HDAC抑制剂(例如化合物1)的天数里中止使用第二药物的治疗。

在一个方面，每天两次对病人施用HDAC抑制剂(例如化合物1)的速释制剂。在一个方面，每天两次对病人施用HDAC抑制剂(例如化合物1)的速释制剂，这两个速释剂量间隔约3小时至约6小时施用。

在一个方面，每天一次对病人施用HDAC抑制剂(例如化合物1)的控释制剂。在一个方面，每天一次对病人施用的HDAC抑制剂(例如化合物1)控释制剂提供与每天施用两个HDAC抑制剂(例如化合物1)速释制剂所获得的相同量的HDAC抑制剂(例如化合物1)。在一个方面，每天一次对病人施用的HDAC抑制剂(例如化合物1)的控释制剂提供与每天施用两个HDAC抑制剂(例如化合物1)速释制剂所获得的相同量的HDAC抑制剂(例如化合物1)，其中这两个速释剂量间隔约3小时至约6小时施用。

日剂量

在某些实施方案中，与烷化剂(例如，仅作为举例，苯达莫司汀)联合的HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐的给药量随着下述因素而变化，包括(作为非限制性的实例)使用的制剂的类型、癌症的类型及其严重程度、病人的特征(例如，体重、年龄)和/或给药途径。在各种实施方案中，期望的剂量方便地呈现为单一剂量或分开的剂量，它们同时给药(或在短时间内)或以适当的间隔(例如每天两个、三个、四个或更多的亚剂量)给药。

在一个实施方案中，HDAC抑制剂如在此所述的与苯达莫司汀联合给药，后者在一些实施方案中通过静脉内注射给药。在一个实施方案中，HDAC抑制剂如在此所述的与苯达莫司汀联合给药，后者在21天治疗周期的第1天和第2天给药。

在一些实施方案中，在此描述的药物组合物为适于施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分为含有适量的HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐的单位剂量。在一个实施方案中，单位剂量为含有离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例为包装的片剂或胶囊，和在小瓶或安瓿中的粉剂。在一个实施方案中，水悬浮组合物被包装在单一剂量的不可再封闭的容器中。备选地，使用多剂量可再封闭的容器，在此情况下一般要在组合物中含有防腐剂。

对病人施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量范围为约10mg/mm²至约200mg/mm²。在一个方面，对病人施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量范围为约30mg/mm²至约90mg/mm²。在一个方面，对病人施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量范围包括约20mg/mm²、约30mg/mm²、约40mg/mm²、约50mg/mm²、约60mg/mm²、约70mg/mm²、约80mg/mm²或约90mg/mm²。

在一个方面，化合物1或其药学上可接受的盐以速释制剂给药，其包括约20mg/mm²、约30mg/mm²、约40mg/mm²、约50mg/mm²、约60mg/mm²、约70mg/mm²、约80mg/mm²或约90mg/mm²的化合物1。在一个方面，化合物1或其药学上可接受的盐以速释制剂给药，其包括约30mg/mm²的化合物1或其药学上可接受的盐。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)以两个速释制剂给药，其中第二速释制剂在第一剂量后约4小时至约6小时给药。每个速释制剂包含相同量的HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐，如在此描述的。两个速释制剂提供了治疗和药效学效果所需的持续的HDAC抑制剂(例如化合物1)有效血浆水平，同时使副作用减至最小。在一个方面，持续的HDAC抑制剂(例如化合物1)有效血浆水平维持约6小时至约8小时。

在一个方面，化合物1或其药学上可接受的盐作为控释制剂给药，其包括约30mg/mm²、约40mg/mm²、约50mg/mm²、约60mg/mm²、约70mg/mm²、约80mg/mm²或约90mg/mm²的化合物1。在一个方面，化合物1或其药学上可接受的盐作为控释制剂给药，其包括约60mg/mm²的化合物1或其药学上可接受的盐。

在一个方面，速释制剂包括约10mg至约300mg的化合物1。在一个方面，速释制剂包括约20mg至约200mg的化合物1。

在一个方面，控释制剂包括约20mg至约600mg的化合物1。在一个方面，速释制剂包括约40mg至约400mg的化合物1。

癌症

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐用于治疗人的癌症。在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐用于治疗人的血液***癌症。在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐用于治疗人的实体瘤。

血液***癌症包括血液或骨髓的癌症，如白血病或淋巴瘤。

淋巴瘤是在免疫***细胞中开始的癌症。淋巴瘤存在两个基本类别。一类是霍奇金淋巴瘤，其标志是存在一种被称为Reed-Sternberg细胞的细胞。另一类是非霍奇金淋巴瘤，其包括庞大的、多样化的一组免疫***细胞癌症。非霍奇金淋巴瘤可进一步分为具有缓慢进展(慢速生长)进程和具有侵袭性(快速生长)进程的癌症。

白血病是开始于血液形成组织如骨髓中的癌症，其导致大量血细胞产生并进入血流中。

在一个方面，所述癌症为实体瘤或淋巴瘤或白血病。在一个方面，所述癌症为癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、生殖细胞瘤、胚细胞瘤(blastictumor)或母细胞瘤。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐用于治疗选自下述的癌症：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睾丸(***瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管上皮癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经***：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子***、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、子宫内膜样瘤、celioblastoma、透明细胞癌、未分类癌]、粒层-卵泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、***(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤[胚胎型横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液***：血液(髓样白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病；肾上腺：神经母细胞瘤、胆囊癌。

在一个方面，所述癌症是乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌、***癌、子***、膀胱癌、胃癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、生殖细胞瘤、肥大细胞瘤、神经母细胞瘤、肥大细胞增多症、睾丸癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、骨髓增生异常综合征和慢性髓性白血病(CML)。

在一个方面，所述癌症为淋巴瘤。在一个方面，该淋巴瘤为B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。

在一个方面，所述癌症为T细胞淋巴瘤或白血病。

在一个方面，该T细胞淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤。在另一方面，该T细胞淋巴瘤或白血病是T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤。在又一方面，该T细胞淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤。在另一方面，该T细胞淋巴瘤是成体T细胞淋巴瘤。在一个方面，该T细胞淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤或成体T细胞白血病/淋巴瘤。

在一个实施方案中，所述癌症为肉瘤。肉瘤是开始于肌肉、脂肪、纤维组织、血管或身体的其它支持组织的癌症。肉瘤包括以下中的任何一种：软组织腺泡状肉瘤、血管肉瘤、皮肤纤维肉瘤、硬纤维瘤、***增生性小圆细胞瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纤维肉瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、***肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、神经纤维肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、Askin瘤、尤因瘤、恶性血管内皮瘤、恶性神经鞘瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐，以及在一些实施方案中，其联合苯达莫司汀，用于治疗人的软组织肉瘤。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐，以及在一些实施方案中，其联合苯达莫司汀，用于治疗人的骨髓增生异常综合征(MDS)。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐，以及在一些实施方案中，其联合苯达莫司汀，用于治疗人的慢性髓性白血病(CML)。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐，以及在一些实施方案中，其联合苯达莫司汀，用于治疗人的非霍奇金淋巴瘤。在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐用于治疗人的霍奇金病。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐，以及在一些实施方案中，其联合苯达莫司汀，用于治疗人的多发性骨髓瘤。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐，以及在一些实施方案中，其联合苯达莫司汀，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病。在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐用于治疗急性淋巴细胞性白血病。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐，以及在一些实施方案中，其联合苯达莫司汀，用于治疗人的实体瘤。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐，以及在一些实施方案中，其联合苯达莫司汀，用于治疗人的肉瘤。

进一步的联合治疗

在一个实施方案中，在此描述的组合物和方法还与为了对所治疗的癌症的特定有效性而选择的其他治疗剂联合使用。通常，在此描述的组合物，和在使用联合治疗的实施方案中不必在同一药物组合物中施用的其它药剂，由于物理和化学特性不同，而通过不同的途径施用。在一个实施方案中，根据确立的方案进行初始给药，然后，基于观察到的效果，对剂量、给药模式和给药药剂进行进一步的调整。

在某些实施方案中，所用化合物的具体选择取决于主治医师的诊断和他们对患者病情的判断以及合适的治疗方案。在各种实施方案中，化合物同时(例如，同时、基本上同时或在同一治疗方案中)或相继给药，这取决于癌症的性质、患者的状况和所用化合物的实际选择。在某些实施方案中，给药顺序的确定和在治疗方案中每种治疗剂给药的重复次数取决于对所治疗的疾病和患者状况的评价。

在一个实施方案中，应当理解，治疗癌症的给药方案根据多种因素进行调整。这些因素包括患者罹患的癌症的类型，以及患者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此，在一个实施方案中，实际使用的给药方案变化很大并因此偏离了在此所述的给药方案。在某些实施方案中，联合使用HDAC抑制剂(例如化合物1)和另外的药剂治疗癌症允许减少HDAC抑制剂(例如化合物1)和/或第二药剂的有效量。

根据良好的医疗实践对在此描述的制剂进行施用和给药，其中考虑个体患者的临床状况、给药方法、给药日程安排和其他执业医生已知的因素。

所关注的药物组合物提供了治疗有效量的HDAC抑制剂(例如化合物1)，其能够例如每天一次、每天两次、每天三次等给药。在一个方面，药物组合物提供了有效量的HDAC抑制剂(例如化合物1)，其能够一天一次给药。

在某些情况下，联合施用HDAC抑制剂(例如化合物1)和另一种治疗剂是合适的。

在某些实施方案中，通过施用佐剂来增强HDAC抑制剂(例如化合物1)的治疗效果(即，佐剂本身具有很小的治疗益处，但是联合其它治疗剂，对患者的整体治疗益处得到增强)。在一些实施方案中，通过施用HDAC抑制剂(例如化合物1)和同样具有治疗益处的另一种治疗剂(还包括治疗方案)增强患者所获得的益处。在特定的实施方案中，在涉及施用HDAC抑制剂(例如化合物1)的癌症治疗中，通过对患者提供其它治疗剂或癌症疗法得到增强的治疗益处。在各种实施方案中，对个体联合施用HDAC抑制剂(例如化合物1)和第二药剂给个体提供了例如加成的或协同的益处。

当药物在治疗组合中使用时，治疗有效剂量发生变化。当在联合治疗方案中使用时，药物和其它药剂的治疗有效剂量的确定通过任何方式来实现。例如，可以采用节律给药，即提供更频繁的、较低的剂量，以使毒副作用减至最小。在某些情况下，联合治疗允许HDAC抑制剂(例如化合物1)和第二药剂之一或两者具有比单独施用任一种药剂时所获得的更低的治疗有效量。

作为非限制性的实例，联合治疗方案涵盖了一些治疗方案，其中HDAC抑制剂(例如化合物1)的给药开始于用第二药剂进行治疗之前、之中或之后，并且持续至第二药剂治疗期间的任何时间或在第二药剂治疗终止之后。其还包括这样的治疗：其中联合使用的HDAC抑制剂(例如化合物1)和第二药剂在治疗过程中同时或在不同时间和/或以减少或增加的间隔给药。联合治疗进一步包括周期性治疗，其在多个时间开始和停止以辅助对患者的临床处理。

在任何情况下，多种治疗剂(其中一种为HDAC抑制剂(例如化合物1))以任意顺序给药，包括，例如，同时。如果给药是同时的，在各种实施方案中以单一、统一的形式或以多重形式(仅作为示例，作为单一的丸剂或作为两种分离的丸剂)提供多种治疗剂。在各种实施方案中，治疗剂的一种以多剂量给予，或两种都以多剂量给予。在其中多种药剂不同时给药的某些实施方案中，多种药剂给药之间的时间处于任何能接受的范围，包括例如从多于0周至少于4周。在一些实施方案中，联合方法、组合物和制剂包括HDAC抑制剂(例如化合物1)、第二药剂和第三药剂。在进一步的实施方案中，还使用了额外的药剂。

在某些实施方案中，初始给药是通过口服给药，例如、丸剂、胶囊、片剂、溶液、悬浮液，等等，或其组合。在某些实施方案中，在检测到或怀疑癌症发生后一旦可行就施用HDAC抑制剂(例如化合物1)，并持续治疗癌症所必须的一段时间。在某些实施方案中，在此描述的药剂、制剂或组合物的给药持续治疗癌症所必须的一段时间，作为非限制性的示例，包括至少2周、至少1个月或多于1个月。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)联合至少一种选自下述的额外治疗剂对人给药：DNA损伤剂；拓扑异构酶I或II抑制剂；烷化剂；PARP抑制剂；蛋白酶体抑制剂；RNA/DNA抗代谢药物；抗有丝***剂；免疫调节剂；抗血管生成剂；芳香酶抑制剂；激素调节剂；细胞凋亡诱导剂；激酶抑制剂；单克隆抗体；阿巴瑞克；ABT-888；阿地白介素；阿地白介素；阿仑珠单抗；阿利维A酸；别嘌呤醇；六甲蜜胺；氨磷汀阿那曲唑；三氧化二砷；天冬酰胺酶；阿扎胞苷；AZD-2281；苯达莫司汀；哌立福辛；来那度胺；氯喹；贝伐珠单抗；贝沙罗汀；博来霉素；硼替佐米；BSI-201；白消安；白消安；卡芦睾酮；卡培他滨；卡铂；卡非佐米(carfilozib)；卡莫司汀；卡莫司汀；塞来昔布；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体；达卡巴嗪；更生霉素；达依泊汀α；达沙替尼；柔红霉素脂质体；柔红霉素；地西他滨；地尼白介素；右丙亚胺；多西他赛；多柔比星；多柔比星脂质体；丙酸屈他雄酮；表柔比星；依泊汀α；厄洛替尼；雌莫司汀；磷酸依托泊苷；依托泊苷；依西美坦；非格司亭；氟尿苷；氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟维司群；吉非替尼；吉西他滨；吉妥珠单抗奥佐米星；醋酸戈舍瑞林；醋酸组氨瑞林；羟基脲；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素α-2a；干扰素α-2b；伊立替康；来那度胺；来曲唑；甲酰四氢叶酸；醋酸亮丙瑞林；左旋咪唑；洛莫司汀；甲氮芥；醋酸甲地孕酮；美法仑；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氧沙林；丝裂霉素C；丝裂霉素C；米托坦；米托蒽醌；苯丙酸诺龙；奈拉滨；NPI-0052；诺非单抗；奥普瑞白介素；奥沙利铂；紫杉醇；紫杉醇蛋白结合颗粒；帕利夫明；帕米膦酸盐；帕尼单抗；培加酶；培门冬酶；培非司亭；培美曲塞二钠；喷司他丁；哌泊溴烷；普卡霉素；光辉霉素；卟吩姆钠；丙卡巴肼；奎纳克林；RAD001；拉布立酶；利妥昔单抗；沙格司亭；沙格司亭；索拉非尼；链佐星；苹果酸舒尼替尼；他莫昔芬；替莫唑胺；替尼泊苷；睾内酯；沙利度胺；硫鸟嘌呤；塞替派；托泊替康；托瑞米芬；托西莫单抗；托西莫单抗/I-131托西莫单抗；曲妥珠单抗；维甲酸；尿嘧啶氮芥；戊柔比星；长春碱；长春新碱；长春瑞滨；伏林司他；唑来膦酸盐；和唑来膦酸。在某些实施方案中，HDAC抑制剂(例如化合物1)与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合对人给药。在某些实施方案中，HDAC抑制剂(例如化合物1)与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合对人给药。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)联合拓扑异构酶抑制剂、微管蛋白相互作用因子、DNA-相互作用剂、DNA-烷化剂和/或铂络合物对人给药。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)联合奥沙利铂、酪氨酸激酶抑制剂、伊立替康(CPT-11)、阿扎胞苷、氟达拉滨或苯达莫司汀对人给药。

酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、来那替尼、拉帕替尼、来那替尼、阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼、来妥替尼、司马沙尼、西地尼布、伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、波舒替尼、来妥替尼、瓦他拉尼和soratinib。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)联合DNA损伤抗癌剂和/或放射治疗对人施用。

DNA损伤抗癌剂和/或放射治疗包括但不限于电离辐射、类放射药物、单官能烷化剂(如烷基磺酸酯、亚硝基脲、替莫唑胺)、双官能烷化剂(氮芥、丝裂霉素C、顺铂)、抗代谢物(例如5-氟尿嘧啶、硫嘌呤、叶酸类似物)、拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱、依托泊苷、多柔比星)、复制抑制剂(例如阿非科林、羟基脲)、细胞毒性/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、氮芥类、亚硝基脲、血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号途径抑制剂、细胞凋亡诱导剂、干扰细胞周期检查点的药剂、双膦酸盐，或者它们的任意组合。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)联合固有的多药耐药性(MDR)的抑制剂对人给药，特别是与转运蛋白表达高水平相关的MDR。这类MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂，如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)联合止吐剂对人给药，以治疗恶心或呕吐，包括急性、迟发性、晚期和预期性呕吐，其可能是由于单独使用或与放射治疗联合使用HDAC抑制剂(例如化合物1)所导致的。止吐剂包括神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和zatisetron)、GABA_B受体激动剂(如巴氯芬)、皮质类固醇(如***、***、***龙或其它，如美国专利号2,789,118；2,990,401；3,048,581；3,126,375；3,929,768；3,996,359；3,928,326和3,749,712所公开的)、多巴胺拮抗剂(如多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺)、抗组胺药(H1组胺受体拮抗剂，如赛克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、异丙嗪、羟嗪)、***素类(如***、屈***酚、卓那比醇)和其他(如曲美苄胺、生姜、癒吐宁锭(emetrol)、丙泊酚)。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)联合选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐剂对人给药。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)联合用于治疗贫血的药剂对人给药。该贫血治疗剂为，例如，连续的红细胞生成受体激活剂(如依泊汀-α)。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)联合用于治疗嗜中性粒细胞减少症的药剂对人给药。用于治疗嗜中性粒细胞减少症的药剂的例子包括但不限于调节嗜中性粒细胞的产生和功能的造血生长因子，如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的例子包括非格司亭。

在一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如化合物1)联合至少一种CYP酶的抑制剂对人给药。在其中HDAC抑制剂被一种或多种CYP酶代谢的情况下，与CYP抑制剂共同给药降低了体内的HDAC抑制剂代谢并改进了HDAC抑制剂的药代动力学性质。

其它联合治疗公开于WO08/082856和WO07/109178，二者在此全文引入作为参考。

放射治疗

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)与放射治疗联合施用。放射治疗，也称为放疗，是用电离辐射治疗癌症和其它疾病。电离辐射沉积能量，该能量通过损伤其遗传物质来伤害或摧毁被治疗区域(“目标组织”)中的细胞，使得这些细胞不能继续生长。虽然辐射同时破坏癌细胞和正常细胞，但是后者能更好地适当修复其自身和功能。放射治疗可用于治疗局部实体瘤，如皮肤、舌、喉、脑、***、***、结肠、子宫和/或宫颈的癌症。其还可用于治疗白血病和淋巴瘤(分别为血液形成细胞和淋巴***的癌症)。

将辐射递送至癌症细胞的技术是将放射性植入物直接置于肿瘤或体腔内。这被称为内放射治疗(近距离放射治疗、组织间照射和腔内照射是内放射治疗的类型)。使用内放射治疗，辐射剂量集中于一个小区域内，患者需要住院数天。内放射治疗经常用于舌、子宫、***、结肠和宫颈的癌症。

术语“放射治疗”或“电离辐射”包括所有形式的辐射，包括但不限于α、β和γ辐射和紫外线。放射治疗联合或不联合同时或相继的化学治疗对于头颈、乳腺、皮肤、阴肛部癌症和某些非恶性疾病如瘢痕疙瘩、硬纤维瘤、血管瘤、动静脉畸形和组织细胞增生症X而言是有效的疗法。

提供了使用HDAC抑制剂(例如化合物1)来减少由至少一种其它治疗性处理导致的副作用的方法，该副作用如辐射诱导的正常组织纤维化或化学治疗诱导的组织坏死，在此提供的方法还与放射治疗和其它抗癌剂一起协同抑制肿瘤细胞生长。

RAD51

DNA损伤导致染色体不稳定性、瘤形成、细胞死亡和严重的细胞功能障碍。DNA修复***对于活细胞的生存非常重要。参与双链DNA断裂的修复的两种主要DNA修复机制是同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)。真核生物RAD51基因是大肠杆菌(Escherichia coli)RecA的直向同源物，基因产物RAD51蛋白在同源重组中发挥核心作用。

很多治疗性处理，如抗癌剂，通过其对细胞产生DNA损伤的能力来发挥其治疗效应。如果细胞如癌细胞具有活跃的DNA修复机制，则这类治疗的治疗效果可能会消弱，可能需要高剂量以获得期望的治疗效果。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)用于降低癌症病人中的细胞DNA修复活性。

在一个方面，提供了通过在联合治疗中使用HDAC抑制剂(例如化合物1)降低细胞DNA修复活性来治疗癌症的方法。描述了联合治疗方法，其中HDAC抑制剂(例如化合物1)干扰涉及RAD51或BRCA1的DNA修复机制。

在一个方面是治疗与DNA非同源末端连接缺陷有关的癌症的方法，包括：(a)对患有与DNA非同源末端连接缺陷有关的癌症的人施用治疗有效量的HDAC抑制剂(例如化合物1)；和(b)对该人施用能够损伤细胞DNA的治疗。

DNA非同源末端连接缺陷包含选自下组的基因中的缺陷：Ku70、Ku80、Ku86、Ku、PRKDC、LIG4、XRCC4、DCLRE1C和XLF。在一个方面，所述癌症选自伯基特淋巴瘤、慢性髓性白血病和B细胞淋巴瘤。在一个方面，所述癌症为在此描述的。

在一个方面，HDAC抑制剂(例如化合物1)用于治疗人类端粒交替延长(ATL)阳性癌症。

包括抑制RAD51活性(例如HDAC抑制剂(例如化合物1))的额外的联合治疗、治疗策略等等公开于美国专利公开号20080153877和WO08/082856(二者在此引入作为参考)。

药盒/制品

为了在此处描述的使用治疗方法中使用，在此还描述了药盒和制品。该药盒包括载体、包装或容器，该容器被区室化为接纳一个或多个容器如小瓶、管等等，每个容器包含在此处描述的方法中使用的一个单独元件。合适的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由多种材料如玻璃或塑料形成。

在此提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括，例如，美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的例子包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、泵、袋、容器、瓶子，和任何适于选定制剂和预期给药和治疗模式的包装材料。考虑了在此提供的化合物和组合物的大量制剂。

此类药盒任选地包含涉及其在此处所述方法中的用途的识别性描述或标签或说明书。

在一个实施方案中，标签处于容器上或与之相关联。在一个实施方案中，当构成标签的字母、数字或其它字符附加、模塑或铭刻在容器本身之内时，标签处于容器上；当标签存在于同样容纳容器的接受器(receptacle)或载体中例如作为包装插页时，标签与容器相关联。在一个实施方案中，标签用于表明内容物将用于特定治疗应用。标签还标明关于如在此处描述的方法中使用内容物的指导。

在某些实施方案中，该药物组合物存在于包装或分配装置中，该装置含有一种或多种含有在此提供的化合物的单位剂型。包装例如包含金属或塑料箔，如泡罩包装。在一个实施方案中，包装或分配装置伴随有给药说明。在一个实施方案中，包装或分配装置还伴随有监管药物生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的、与容器相关联的注意事项，该注意事项反映了该机构对用于人类或兽医给药的药物形式的批准。例如，该注意事项是由美国食品药品管理局对处方药批准的标签或批准的产品插页。

实施例

这些实施例仅为说明性目的提供，而不是限制在此提供的权利要求的范围。

化合物1·HCl的合成

化合物1·HCl根据美国专利号7,276,612的实施例7所述制备，其内容在此全文引入作为参考。

实施例1：化合物1的静脉内溶液

化合物1被配制为静脉内(IV)溶液用于人体初期临床试验。静脉内溶液是用等渗盐水稀释后预期用于输注给药的水溶液制剂。每个一次性使用小瓶包含化合物1在等渗盐水和50mM乳酸盐缓冲液pH4.0-4.5中的25mL的5mg/mL(0.5％)溶液。临床制剂中的所有赋形剂都是药典规定的，并且常用于肠胃外剂型中。表1中给出了制剂的定量组成。推荐的存储条件是2-8℃。

表1.静脉内溶液(5mg/mL)的定量组成

实施例2：速释胶囊

通过将化合物1的HCl盐与微晶纤维素、乳糖和硬脂酸镁混合并将混合物加入明胶胶囊中配制速释胶囊(见表2)。胶囊以两种强度制备。20mg剂量强度包括在4号瑞典橙色硬明胶胶囊中的20mg的化合物1的HCl盐。100mg剂量强度包括在2号深绿色硬明胶胶囊中的100mg的化合物1的HCl盐。将胶囊装入30cc HDPE瓶中并用感应密封进行密封并用儿童保护螺旋顶盖加盖。20mg剂量强度按照每瓶50个胶囊包装。100mg剂量强度按照每瓶30个胶囊包装。将瓶存储在控制室温20-25℃(68-77°F)下。

表2.速释胶囊

^(a)每个胶囊中化合物1的量根据水含量和纯度进行调节。

实施例3：定时释放的多颗粒脉冲制剂

将80克氯化钠和24克聚乙烯吡咯烷酮溶解于1.2千克水，其中悬浮400克粉状化合物1·HCl。

在流化床包衣器上，将400克淀粉/糖种子(30/50目)悬浮于暖空气中并与化合物1·HCl悬液一起喷雾包衣直至种子被期望的药物效价均匀涂覆。

将硬脂酸镁的异丙醇溶液与Eudragit NE30D(Rohm Pharma ofWeiterstadt，Germany)以2:1(干燥的聚合物：硬脂酸镁)的比例混合。向活性核心上喷涂足量的聚合物悬液以提供特定薄膜包衣厚度，从而获得一组微丸的特定滞后时间和释放速率。最终包衣的微丸在50℃干燥2小时以确保完全去除潮湿，从而稳定核心内容物。

用不同包衣厚度重复该流程至少一批，以获得不同的滞后时间和释放速率。在本实施例中，制备了两组，一组包衣增重10％，另一组增重30％。通过以预定比例将两组混合在一起并用混合物填充凝胶制备单位剂量。

在对人口服施用单位剂量后，第一组微丸没有开始释放化合物1·HCl，直到约2-3小时的初始滞后时间逝去之后。第二组微丸没有开始释放化合物1·HCl，直到约6-7小时的初始滞后时间逝去之后。每组微丸的平均释放时间(一半药物被释放的时间)应彼此间隔至少3-4小时。

流化床包衣器是本领域熟知的，然而也可以使用本领域熟知的其它包衣设备和方法。

实施例4：备选的定时释放多颗粒脉冲制剂

活性核心按实施例3所述制备。将硬脂酸镁和三醋精塑化剂与Eudragit RS30D悬液以1：0.6：2的干重比混合。按照实施例3将聚合物悬液涂覆于核心上，从而制备多组，每组具有特定包衣厚度以在应用的水环境中提供药物的特定滞后时间和释放速率。

如实施例3所述，混合不同组微丸，并用混合物填充胶囊。

实施例5：脉冲制剂—胶囊中的片剂

用于施用化合物1·HCl盐的脉冲释放剂型通过以下步骤制备：(1)配制两种单独的压制片剂，每种具有不同的释放曲线，然后(2)将这两种片剂包封到明胶胶囊中，然后闭合并密封胶囊。这两种片剂的成分如下。表3.片剂1(无包衣)

成分	功能	每片的量
			化合物1·HCl	活性剂	20.0mg
二水合磷酸二钙	稀释剂	38.5mg
			微晶纤维素	稀释剂	38.5mg
羟基乙酸淀粉钠	崩解剂	2.4mg
			硬脂酸镁	润滑剂	0.6mg

通过对单独的药物颗粒和其它核心成分进行湿法造粒来制备片剂，如可通过流化床造粒机进行，或通过对组分混合物直接压片进行制备。片剂1是速释剂型，其在给药后1-2小时内完全释放活性剂。

将一半的速释片剂用1号延迟包衣进行包衣，以提供片剂2。片剂2将化合物1·HCl在给药后的释放延迟约3-5小时。将一半的速释片剂用2号延迟包衣进行包衣，以提供片剂3。片剂3将化合物1·HCl在给药后的释放延迟约4-9小时。使用常规包衣技术如喷雾-包衣等进行包衣。

表4.片剂2(有包衣)

成分	功能	重量
			片剂1	包含活性剂的“核心”	100.0mg
Eudragit RS30D	延迟释放包衣材料	8.0mg
			滑石	包衣成分	6.0mg
柠檬酸三乙酯	包衣成分	2.0mg

表5.片剂3(有包衣)

成分	功能	重量
			片剂1	包含活性剂的“核心”	100.0mg
Eudragit RS30D	延迟释放包衣材料	12mg
			滑石	包衣成分	7mg
柠檬酸三乙酯	包衣成分	3.0mg

胶囊对患者的口服给药应得到具有两个脉冲的释放曲线，化合物1·HCl的初始释放发生在给药后约3-5小时，化合物1·HCl从第二片剂的释放发生在给药后约7-9小时。

实施例6：脉冲制剂—胶囊或片剂中的小珠

重复实施例5的方法，不同之处是使用含药物的小珠代替片剂。速释小珠通过用惰性支撑材料如乳糖对药物进行包衣来制备。速释小珠用一定量的肠溶衣材料进行包衣，其足以提供约3-5小时的无药物释放期。第二部分的小珠通过用更大量的肠溶衣材料对速释小珠进行包衣来制备，其足以提供约7-9小时的无药物释放期。按照实施例5所述对两组包衣小珠进行胶囊化，或者在缓冲剂的存在下将其压片形成单一的脉冲释放片剂。

实施例7：持续释放片剂

化合物1·HCl的持续释放片剂如下制备：首先制备持续释放赋形剂。通过在高速混合器/造粒机中干混所需量的黄原胶、刺槐豆胶、药学上可接受的疏水聚合物和惰性稀释剂2分钟来制备持续释放赋形剂。在运行粉碎机/叶轮的同时加入水，对混合物进行另外2分钟的造粒。然后在流化床干燥器上干燥颗粒至干重失重(“LOD”)为4-7％。然后用20目筛磨碎这些颗粒。持续释放赋形剂的成分如以下表6所示：

表6.持续释放赋形剂混合物

成分	％重量
		黄原胶	10
刺槐豆胶	10
		羧甲基纤维素	30
葡萄糖	50
		水	23*

*加工过程中去除

接下来，将如上所述制备的持续释放赋形剂与所需量的化合物1·HCl在V型搅拌机中干混10分钟。对于下述实施例加入适量的制片润滑剂(硬脂酰富马酸钠，NF)，并将混合物再混合5分钟。将该最终混合物压制为片剂，每片含有10％重量的化合物1·HCl。产生的片剂重500mg(直径为3/8英寸；硬度为2.6Kp)。片剂的比例如以下表7所示。

表7.持续释放片剂

成分	％重量
		表6的持续释放赋形剂混合物	88.5
化合物1·HCl	10
		硬脂酰富马酸钠	1.5

然后对片剂进行溶出实验。该溶出实验在自动化USP溶出设备(II型桨叶，pH7.5缓冲液，50rpm，500mL)上进行。片剂到2小时时应释放出约30％的化合物1·HCl，然后持续释放，从而约98％的化合物1·HCl在12小时结束时得到释放。

实施例8：包衣的持续释放片剂

如上所述通过干混所需量的黄原胶、刺槐豆胶和惰性稀释剂制备持续释放赋形剂。在添加成分后再进行2分钟的造粒(添加后造粒共4分钟)。用乙基纤维素水分散体替换上述方法中的水。持续释放赋形剂的成分描述于表8。

表8.持续释放赋形剂

成分	％重量
		黄原胶	12
刺槐豆胶	18
		葡萄糖	65
乙基纤维素水分散体	5*

*乙基纤维素水分散体包含约25％重量的固体。加至制剂的量(即5％)仅为固体。

在V型搅拌机中干混黄原胶和刺槐豆胶10分钟，加入葡萄糖，将混合物继续混合5分钟。然后加入乙基纤维素水分散体，然后进行额外5分钟的混合。然后用硬脂酰富马酸钠作为制片润滑剂将得到的颗粒压制为片剂。然后用另外的乙基纤维素水分散体对片剂进行包衣。为实现这一点，将乙基纤维素(400g)与水(100g)混合形成水悬液。然后，在Keith Machinery包衣锅(直径350mm；锅转速20rpm；喷枪喷嘴0.8mm；片剂床温40°-50℃；每批加载1kg；干空气-Conair Prostyle1250，60°-70℃)中对片剂进行包衣。片剂被包衣至增重约5％。片剂应重约500mg。片剂的比例如以下表9所示：

表9.包衣的持续释放片剂

成分	％重量
		表8的持续释放赋形剂混合物	83.5
化合物1·HCl	10
		乙基纤维素	5
硬脂酰富马酸钠	1.5

在自动化USP溶出设备上以模拟通过胃肠道的方式进行溶出实验。在前1-2小时中包衣的片剂不应释放多于10％的化合物1·HCl，然后应当以稳定速率释放化合物1·HCl，使得约90％到100％的化合物1·HCl在12小时后得到释放。

实施例9：体外释放曲线

使用美国药典设备I在37℃和100RPM下得到溶出曲线。溶出介质随时间变化，开始0-2小时使用0.1N HCl。在2-4小时，介质为pH6.5的磷酸盐缓冲液，在4-24小时，介质为pH7.5的磷酸盐缓冲液。

备选地，使用USP III型(VanKel Bio-Dis II)设备获得溶出曲线。

实施例10：体外进食/禁食溶出方案

在多种溶出条件下对测试制剂进行评估，以确定pH、介质、搅拌和设备的影响。溶出实验使用USP III型(VanKel Bio-Dis II)设备进行。为了确定对于系列剂型在进食状态和禁食状态之间可能存在的差异，在含有30％花生油的溶液中进行体外溶出实验(“进食”)，以模拟具有典型膳食脂肪负载的胃肠道。对照测定了在不含脂肪负载的溶液中的溶出速率(“禁食”)。pH-时间方案(范围从酸至碱以模拟消化过程)如以下表10所示。搅拌为15cpm。测试的样品体积为250mL。

表10.进食/禁食溶出方案

预期片剂上的肠溶衣能提供具有在禁食和进食状态下无显著不同的溶出速率的片剂。

实施例11：体外给药方案研究

来自人患者的药代动力学(pk)数据用于模拟各种给药方案，其中使用人细胞系：Jurkat(白血病)和HCT-116(结肠瘤)。人细胞系用或不用HDAC抑制剂(例如化合物1)处理。培养细胞，根据不同方案和浓度进行处理，以模拟对应的给药方案(连续低剂量：0.2μM；静脉内(IV)：2μM3小时+0.3μM4小时；口服BID：0.4μM4小时x2，4小时间隔；口服连续BID：0.4μM8小时；口服连续TID：0.266μM12小时)，然后洗出，以模拟人体内PK。

图1和图2总结了体外给药方案研究的结果。经测定，HDAC抑制剂(即，化合物1)连续暴露至少8小时提供了良好的效果。每日两次口服给药在连续给药(即间隔4小时)时比其间有中断更为有效，类似于模拟8h暴露的静脉内给药。每日三次口服给药(tid)比每日两次(bid)给药更好，接近于连续的0.2uM水平。

通过在用膜联蛋白V-FITC和碘化丙啶(PI)染色之后使用荧光激活细胞分选(FACS)分析细胞凋亡来检测细胞活力。简而言之，在处理后，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤1x10⁶细胞，并用膜联蛋白V-FITC/PI在结合缓冲液中按照制造商的方案进行标记。在Beckman Coulter FACS设备(Fullerton，CA)上分别于518nm和620nm处检测FITC和PI的荧光信号。用Flow Jo软件(Tree Star，Ashland，OR)分析数据。

实施例12：化合物1·HCl的口服胶囊形式在晚期癌症患者中的安全性和 耐受性的I期试验

这是对晚期癌症患者口服施用化合物1·HCl的安全性、药代动力学和药效学的I期剂量递增研究。

目的

本研究试图确定化合物1·HCl可被晚期癌症患者服用而不会导致严重副作用的最高剂量。本研究将考察待研究药物(化合物1·HCl)的安全性以及治疗方案是否被患者耐受。

研究设计

在I期剂量递增研究中，多达7个群组将接受口服化合物1·HCl，起始剂量为30mg/m²，间隔约4-6小时，最高达90mg/m²，在28天的周期内根据3个不同给药方案(5天给药然后2天不给药；5天给药然后9天不给药；7天给药然后7天不给药)每天2或3次，直至达到最大耐受剂量。

资格

患者应满足以下标准：至少18岁；在标准治疗后复发的或对其不存在标准疗法的经组织学确认的、可检测的实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、慢性淋巴细胞性白血病或多发性骨髓瘤；能够无困难地吞服口服胶囊；估计预期寿命>12周；ECOG表现状态≤2；肌酐≤1.5×规定的正常值上限(ULN)；总胆红素≤1.5×规定的ULN(除非因得到证明的Gilbert综合征而升高)；AST和LT≤2.5×规定的ULN(在存在肝转移的情况下≤5×规定的ULN)；血小板计数≥100,000/μL；ANC≥1500/μL；Hgb≥9.0g/dL；未使用皮质类固醇的、具有预先得到治疗的、稳定的、无症状的脑转移的患者也是合格的；愿意且能够签署书面知情同意书。

结果

当通过速释胶囊制剂递送时，在计划给药的天数里用2或3个连续剂量(每个剂量以4-6小时的间隔给药)达到化合物1的治疗效果。这些剂量在每天相同的时间给予。在0.63-2.15μM·h的每日暴露范围内，每日三次(TID)连续给药与每日两次(BID)连续给药相比，与更高平均等级的血小板减少相关联。当通过速释胶囊剂型递送时，在计划给药的天数里用间隔4-6小时施用的两个剂量达到化合物1的治疗效果。这两个剂量在每天相同的时间给予，第二个剂量距第一个剂量约4-6小时施用。

在实体瘤和淋巴瘤患者中，当患者以包括连续7天口服给药然后连续7天不给药的周期接受药物时，获得对化合物1的药效学响应，而具有有限的4级血小板减少(血小板计数<25,000/mm²)发生率。在患者经历治疗相关的血小板减少至<25,000/mm²的情况下，血小板减少的严重程度可以通过以包含连续5天口服给药然后连续9天不给药的周期进行给药而得到缓解。

对于接受30mg/mm²剂量的实施例2的胶囊制剂的患者确定了以下药代动力学信息。实体瘤癌症患者接受30mg/mm²剂量的实施例2的胶囊制剂。对直至给药后24小时采集的血样进行分析以供药代动力学评估。离心收获血浆，储存于约-70℃直至分析。使用HPLC梯度***(Hewlett Packard1100型)测定化合物1在血浆中的浓度，该***配置有Sciex API3000和反相柱(Phenomenex，Luna C18，3.0μm，50x2mm内径)。流动相梯度由0.2％甲酸水溶液(A)和0.2％甲酸的甲醇溶液(B)组成。流速为0.4mL/min，运行时间为2.75分钟。使用WinNonlin ProfessionalEdition(Pharsight Corporation，5.2版)进行药代动力学分析。使用名义采样时间和名义剂量水平。化合物1血浆浓度的AUC_0-4h为0.272±0.051μM·h(平均值±SE)。

基于30mg/mm²速释胶囊制剂的单一给药，估算60mg/mm²剂量的平均AUC_0-8h的95％置信范围为0.210-0.742μM·h。每日一次控释口服制剂的剂量标准化平均AUC_0-8h经计算为0.0035-0.0124(μM·h)/(mg/m²)。

实施例13：联合治疗：在神经母细胞瘤体外和体内模型中的硼替佐米和 化合物1

目前的神经母细胞瘤治疗经常由于化学耐受性而失败。本研究考察了化合物1和蛋白酶体抑制剂硼替佐米在治疗神经母细胞瘤中的效果。

用单独的硼替佐米、化合物1或两种药剂的组合处理神经母细胞瘤细胞系和来自患者的原发性神经母细胞瘤培养物48小时。还用HDAC抑制剂伏林司他、丁酸钠和丙戊酸处理细胞，并通过钙黄绿素AM分析评估活力。在6和24小时使用U133+mRNA表达阵列和Ingenuity分析评估来自被处理细胞的mRNA。使用二氯荧光素(DCF)检测活性氧(ROS)。在N-乙酰半胱氨酸(NAC)的存在下重复细胞活力分析。蛋白质印迹评估胱天蛋白酶-3和PARP裂解。对裸鼠皮下注射10⁷SMS-KCNR细胞，并用0.5mg/kg硼替佐米、12.5mg/kg化合物1或两种药剂组合的日剂量进行处理。每周两次测量肿瘤并进行成像。

神经母细胞瘤细胞系和患者细胞表现出对硼替佐米和化合物1的敏感性，硼替佐米的IC₅₀<50nM，化合物1的IC₅₀<200nM。硼替佐米和化合物1的组合是协同性的。表达分析显示了NOTCH2及其配体以及c-jun的上调。NFk-B和MYCN均被显著下调。DCF分析显示形成ROS，活力分析显示了在NAC的存在下对胱天蛋白酶介导的凋亡的抑制。神经母细胞瘤异种移植小鼠模型显示与单一药剂处理组相比，用硼替佐米和化合物1两者处理的小鼠中的肿瘤体积减小，具有显著的存活益处。

硼替佐米和化合物1在体内和体外都协同抑制神经母细胞瘤生长(图10)。该联合治疗是有效的，并且在小鼠模型中耐受良好。

实施例14：苯达莫司汀和HDAC抑制剂在癌症治疗中的联合治疗

结肠癌：HCT-116(结肠癌)实体瘤用HDAC抑制剂(即，化合物1)或苯达莫司汀或化合物1和苯达莫司汀的组合进行处理。培养细胞，根据不同方案和浓度进行处理，以模拟对应的给药方案，然后洗脱，以模拟人体内PK。对于苯达莫司汀与HDAC抑制剂(即，化合物1)的组合，首先对细胞用不同剂量的HDAC抑制剂(即，化合物1)处理18小时，然后用不同剂量的苯达莫司汀处理3天。

如图3所示，在不存在HDAC抑制剂(即，化合物1)的情况下施用多达100μM苯达莫司汀只得到10％左右的非活细胞。然而，如图3所清楚地显示的，苯达莫司汀与HDAC抑制剂(即，化合物1)的组合非常有效，比单独施用的化合物显著更有效。如表11所示，该组合具有低于1的联合指数(CI)，表明了作用的协同机制。因此苯达莫司汀和化合物1在体外和体内都协同抑制结肠癌。

表11.化合物1和苯达莫司汀对结肠癌的联合指数

化合物-1□M	苯达莫司汀□M	联合指数
			0.05	25	0.463
0.05	50	0.579
			0.05	100	0.481
0.1	25	0.673
			0.1	50	0.248
0.1	100	0.324

化合物-1□M	苯达莫司汀□M	联合指数
			0.2	25	0.262
0.2	50	0.172
			0.2	100	0.216

多发性骨髓瘤：对三种不同的多发性骨髓瘤细胞系U266、NCI-H929和RPMI-8266测试了HDAC抑制剂(即，化合物1)和苯达莫司汀的协同活性。图4显示了来自U266细胞系的结果。对于用苯达莫司汀和化合物1组合处理的细胞，凋亡标志物的大幅增加显示了该组合的确为有效的多发性骨髓瘤抑制剂。表12，该组合具有低于1的联合指数(CI)，表明了作用的协同机制。苯达莫司汀和化合物1在体外和体内都协同抑制多发性骨髓瘤。

表12.化合物1和苯达莫司汀联合治疗在多发性骨髓瘤中的联合指数

化合物-1□M	苯达莫司汀□M	联合指数
			100	30	0.378
200	60	0.479
			300	90	0.317

淋巴瘤：在不同类型的淋巴瘤中研究了HDAC抑制剂(即，化合物1)和苯达莫司汀联合给药的效果。在套细胞淋巴瘤和弥漫性大细胞淋巴瘤中都观察到HDAC抑制剂(即，化合物1)和苯达莫司汀组合的协同活性。图5A和5B显示了用HDAC抑制剂(即，化合物1)和/或苯达莫司汀处理的淋巴瘤细胞的凋亡标志物的增加。该图清楚地表明了苯达莫司汀联合HDAC抑制剂(即，化合物1)的增强的效果。表13显示该组合具有低于1的联合指数(CI)，表明了作用的协同机制。基于图5A-5B和表13，可推断苯达莫司汀和化合物1在体外和体内都协同抑制淋巴瘤。

表13.化合物1和苯达莫司汀联合治疗在淋巴瘤中的联合指数

化合物-1μM	苯达莫司汀μM	联合指数
			100	10	0.602
200	20	0.686
			300	30	0.541

用HDAC抑制剂预处理对与苯达莫司汀的组合提供了非常好的增 强作用

用HDAC抑制剂(即，200nM的化合物1)或苯达莫司汀(50uM)处理H929多发性骨髓瘤细胞1或3天。通过先加入苯达莫司汀或HDAC抑制剂，然后在24小时后加入第二种来测试加入顺序。在该系列中，先加入HDAC抑制剂(即，化合物1)然后在24小时后加入苯达莫司汀导致最多的细胞死亡(图8)。

实施例15：RAD51在苯达莫司汀和HDAC抑制剂的协同功能中的作用

RAD51基因与多种关键的癌基因有关，包括BRCA1、BCRA2和肿瘤抑制基因p53。RAD51的活性受到与p53的直接蛋白质-蛋白质相互作用的调节。在p53缺失或突变的情况下，RAD51具有增强的DNA修复活性。增强的RAD51活性的净效果是允许癌细胞有效修复DNA损伤以中和放射和化学治疗处理。

如图3所示，在不存在HDAC抑制剂(即，化合物1)的情况下施用多达100μM苯达莫司汀只得到10％左右的非活细胞。然而，如图3所示，苯达莫司汀与HDAC抑制剂(即，化合物1)的组合非常有效，比单独施用的化合物显著更有效。如表11所示，该组合具有低于1的联合指数(CI)，表明了作用的协同机制(基于Chou和Talay的方法，使用Calcusyn(Biosoft，Ferguson，MO)软件程序)。因此苯达莫司汀和化合物1在体外和体内都协同抑制结肠癌。

图6A显示HDAC抑制剂(即，化合物1)和HDAC抑制剂(即，化合物1)与苯达莫司汀的组合对RAD51的下调。猜测HDAC抑制剂(即，化合物1)和苯达莫司汀组合的协同活性可归因于HDAC抑制剂(即，化合物1)对RAD51的下调。RAD51代表了同源重组(HR)——细胞中两种主要的DNA双链断裂(DSB)修复途径之一——的一个必要元件；第二种途径，在此由其两种元件Ku-70和DNA-PKcs所代表的非同源末端连接(NHEJ)，不受这些处理的影响。图6B和6C显示了化合物1和苯达莫司汀的组合导致多发性骨髓瘤细胞系NCI-H929和U266中协同增加的胱天蛋白酶裂解和细胞凋亡。如之前所解释的，苯达莫司汀-化合物1组合的协同抗多发性骨髓瘤活性可能是由于由HDAC抑制剂(即，化合物1)导致的RAD51水平降低。

图9显示在Jurkat细胞中，用HDAC抑制剂(即，化合物1)预处理抑制了苯达莫司汀诱导的RAD51上调，从而抑制了DNA损伤的修复并加强了苯达莫司汀的作用。细胞预先用0.2uM HDAC抑制剂(即，化合物1)预处理1天，然后加入20uM苯达莫司汀1天。

实施例16：对荷有H929(多发性骨髓瘤)的雌性SCID小鼠单独施用或 与苯达莫司汀联合施用HDAC-抑制剂的肿瘤生长抑制研究

对雌性SCID小鼠通过腹膜内(IP)途径BID施用HDAC-抑制剂如化合物1连续5天，然后2天不给药，进行2-3个完整的给药周期，以评价H929细胞系中的肿瘤生长抑制。小鼠在右后胁部皮下接种H929MM细胞，密度为1x10⁷个细胞，体积为100μL/小鼠。4组动物(n＝8/组)接受了载体(BID，IP，5天/周)、单独的PCI-24781(12mg/kg BID，IP，5天/周)、单独的苯达莫司汀5.0mg/kg(qd，IP，2天/周，周二、周四)或组合。对所有动物每周最少两次进行体重和肿瘤测量。在研究结束时采集血样和肿瘤样品用于药效学评价。

如图7所示，单独的HDAC-抑制剂和苯达莫司汀分别表现出73％和79％的肿瘤生长抑制，而组合则表现出显著更好的93％的肿瘤生长抑制。单一药剂在研究结束时的体重减轻为<2.2％，组合为8.1％。因此，与单独的单一药剂相比，HDAC-抑制剂与苯达莫司汀的组合产生了对H929多发性骨髓瘤肿瘤生长的显著更强的抑制，通过体重减轻测量具有可接受的毒性。

实施例17：HDAC-抑制剂联合氯喹、哌立福辛或铂

HDAC-抑制剂联合氯喹：

如图11所示，可以看到在此描述的HDAC抑制剂(例如，化合物1)与氯喹协同作用。氯喹是自噬抑制剂。因此，推测该组合将肿瘤和/或骨髓瘤细胞推动至由HDAC抑制剂(即，化合物1)激活的凋亡途径内。

HDAC-抑制剂联合哌立福辛：

哌立福辛是AKT途径抑制剂。如图12所示，用HDAC抑制剂(即，化合物1)预处理HCT-116细胞多达24小时，然后施用哌立福辛，导致哌立福辛与HDAC抑制剂(即，化合物1)在骨髓瘤细胞系和结肠瘤细胞中的协同作用。

HDAC抑制剂(即，化合物1)联合铂：

在此描述的HDAC抑制剂被证明与含有铂的药剂如顺铂和卡铂协同抑制肿瘤细胞。重要的是，在铂抗性肿瘤细胞中，HDAC抑制剂显示了联合顺铂和卡铂对肿瘤的有效抑制。图13显示了顺铂与在此描述的HDAC抑制剂(即，化合物1)的组合对铂抗性卵巢瘤细胞的协同抑制。

在此描述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，对本领域技术人员建议的各种修改或改变将包括在公开内容的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本领域技术人员将会理解，上述实施例中列出的具体成分可以被替换为功能上等价的其它成分，例如，稀释剂、粘合剂、润滑剂、填充剂、包衣等等。

Claims (19)

1.一种药物组合物，该组合物包含：

(a)化合物1：

或其药学上可接受的盐；

(b)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和

(c)至少一种药学上可接受的赋形剂。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物是控释药物组合物。

3.根据权利要求2的药物组合物，其中该药物组合物：(i)在对人口服给药后6小时至10小时的一段时间内以恒定速率；(ii)在对人口服给药后6小时至10小时的一段时间内以递减的速率；或(iii)在对人口服给药后6小时至10小时的一段时间内以脉冲方式，完全释放所述活性成分。

4.根据权利要求2的药物组合物，其中该药物组合物在对人口服给药后在胃中释放少于10％的活性成分。

5.权利要求1的药物组合物，其中该组合物适于苯达莫司汀或其药学上可接受的盐和化合物1或其药学上可接受的盐的单独、相继和/或同时给药。

6.权利要求1的药物组合物，其中该药物组合物是固体口服剂型。

7.权利要求1的药物组合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐是HDAC抑制剂。

8.权利要求7的药物组合物，其中化合物1的药学上可接受的盐是HCl盐。

9.权利要求1的组合物，其中所述苯达莫司汀或其药学上可接受的盐和化合物1或其药学上可接受的盐配制为统一的剂量形式。

10.权利要求1的组合物，其中所述苯达莫司汀或其药学上可接受的盐和化合物1或其药学上可接受的盐配制为单独的剂量形式。

11.苯达莫司汀或其药学上可接受的盐和化合物1或其药学上可接受的盐的组合在制备用于治疗有此需要的患者的癌症的药物中的用途：

12.权利要求11的用途，其中所述癌症为癌。

13.权利要求11的用途，其中所述癌症为淋巴瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤或母细胞瘤。

14.权利要求11的用途，其中所述癌症选自：非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和结肠癌。

15.如权利要求11所述的用途，其中苯达莫司汀或其药学上可接受的盐和化合物1或其药学上可接受的盐的给药是同时的。

16.如权利要求11所述的用途，其中苯达莫司汀或其药学上可接受的盐和化合物1或其药学上可接受的盐的给药是相继的，其中苯达莫司汀或其药学上可接受的盐首先给药。

17.如权利要求11所述的用途，其中苯达莫司汀或其药学上可接受的盐和化合物1或其药学上可接受的盐的给药是相继的，其中化合物1或其药学上可接受的盐首先给药。

18.如权利要求11所述的用途，其中苯达莫司汀或其药学上可接受的盐和化合物1或其药学上可接受的盐的给药是交错的。

19.如权利要求11所述的用途，其中化合物1的药学上可接受的盐是化合物1的HCl盐。