JPH072118B2 - エステル交換による酵素的ラセミ分割法 - Google Patents

エステル交換による酵素的ラセミ分割法

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JPH072118B2
JPH072118B2 JP63322246A JP32224688A JPH072118B2 JP H072118 B2 JPH072118 B2 JP H072118B2 JP 63322246 A JP63322246 A JP 63322246A JP 32224688 A JP32224688 A JP 32224688A JP H072118 B2 JPH072118 B2 JP H072118B2
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビニルエステルを用いてまたはビニルエステル
中でラセミアルコールをエステル交換により酵素的にラ
セミ分割する方法に関するものであり、その場合ビニル
エステルはケトンまたはアルデヒドおよび「酸残基」に
分解され、残留する酸残基が添加されたラセミアルコー
ルと鏡像異性体選択的にエステルを形成しそしてアルコ
ールの鏡像異性体の一方のみが未変化のまま残る。エス
テルおよび未反応アルコール、従つて２種の鏡像異性体
アルコールが相互に容易に分離されうる。アルコールの
第二の鏡像異性体は場合によりエステルの分解により取
得することもできる。
多くの光学活性アルコールが生物学的に活性な物質（医
薬、天然物質、植物保護剤）の重要なキラール前駆体で
あり、それゆえそれらの経済的な製法が大へん重要であ
る。本発明方法により容易に調製されうるいくつかの薬
理活性物質の例をあげれば、イブプロフエンおよびナプ
ロクサンのようなNSAID（非ステロイド系抗炎症薬
物）、ニフエナロール（nifenalol）およびペンブトロ
ール（penbutolol）のようなβ−遮断剤、トルブテロー
ル（tolubuterol）およびビトルテロール（bitoltero
l）のような気管支痙攣鎮痙剤、チオコナゾール（tioco
nazole）のような抗真菌剤、アレスリンのようなピレス
ロイド、それらに加えテトラミソール（tetramisol
e）、テトラヒドロゾリン（tetrahydrozoline）、
（Ｒ）−（−）−トモキセチン（tomoxetine）および
（Ｓ）−（＋）−フルオキセチン（fluoxetine）ならび
にプロスタグランジンおよび炭水化物である。
テトラヒドロフランのような溶媒の存在下にアルコール
を添加して酵素触媒の下ビニルエステルをエステル交換
できることは知られている（M.Degueil−Castaing他、T
etrahedron Letters、28、（９）、953〜954頁、（198
7））。酵素としてはPPL（豚膵臓リパーゼ）が用いられ
た。この反応においては立体選択性は何ら観察されなか
つた。
Atushi Makita他は、Tetrahedron Letters、28、No7、8
05〜808頁、（1987）においてシクロヘキサン、クロロ
ホルム、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンまた
はジメチルスルホキシドのような有機溶媒中におけるω
−ヒドロキシカルボン酸メチルエステルの「ラクトン
化」へのリパーゼＰの使用を記載している。
西ドイツ特許出願P 36 24 703.0においては、プロキラ
ールジオールからヒドロラーゼの存在下にビニルアセテ
ートと反応させることによる光学的に純粋なキラール化
合物の調製が提案されている。この反応は２種のエナン
チオトロピー第一OH基のうちの一方のみが選択的にエス
テル化される。
今、驚くべきことに、ラセミアルコールを酵素により触
媒されたビニルエステルとの選択的なエステル交換反応
にかけるとラセミアルコールが酵素的に分割されうるこ
とが見出された。その際溶媒は使用しなくてもよい。酵
素としては豚の肝臓および豚の膵臓からのリパーゼ、な
らびに微生物例えばカンジダ、ムコール、リゾプス、ペ
ニシリウムからのリパーゼそして特にシュードモナス種
からのリパーゼ例えばリパーゼＰおよびリパーゼFP（Am
ano、Japan）が使用されうる。
これまで、遊離されたカルボニル化合物（アルデヒドま
たはケトン）がリパーゼと反応してこれを不活性化する
と考えられていたので、前記のことはなおさら驚くべき
ことであつた。
それゆえ本発明はラセミアルコールを酵素的にラセミ分
割するに当り下記のことからなる方法に関する、すなわ
ち 式Ｉ （式中、 R1は場合によりハロゲンで置換されていてもよいC1〜C
18−アルキルであるか、またはフェニルであるか、また
はC1〜C3−アルコキシ−C1〜C4−アルキルであり、そし
て R2は水素またはメチルである） を有するビニルエステルを、豚の肝臓からのリパーゼ、
豚の膵臓からのリパーゼ、または例えばカンジダ、ムコ
ール、リゾプス、ペニシリウム、アスペルギルスおよび
シュードモナスのような微生物からのリパーゼの存在下
に式II 〔式中、 R3はハロゲンにより置換されていてもよいC1〜C18−ア
ルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルであり、そして R4はエポキシ−C1〜C5−アルキルであつて、このエポキ
シ基は式IIを有する残基中のOH基に対してβ−位に存在
するものであるか、または R4は場合によりCOOH、ハロゲン、NO2、CN、C1〜C4−ア
ルコキシカルボニルまたはフェニル（このフェニルはま
たハロゲン、NO2、CNまたはC1〜C4−アルコキシで置換
されていることができる）で置換されていてもよいC1〜
C10−アルキル、C2〜C10−アルケニル、C2〜C10−アル
キニルまたはC3〜C8−シクロアルケニルであるか、また
は R4は場合によりC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキ
シ、ハロゲン、NO2、CNまたはNPg（ここでPgはアミノ保
護基を表わす）で置換されていてもよいアリールまたは
ヘテロアリール基であるか、または R3とR4は一緒になつて式IIIaまたはIIIb （式中、 ｎは１、２または３であり、そして R5およびR6は同一または相異なつて水素、C2〜C4−アル
ケニルまたはC1〜C4−アルキルであるか、または R5とR6は一緒になつて場合によりC1〜C4−アルキル、C1
〜C4−アルコキシ、NO2、CNまたはハロゲンにより置換
されていてもよい縮合されたフェニルまたは縮合された
ナフチルを表わし、 ここでアルケニレン鎖中の１個のメチレン単位がカルボ
ニル基によつて置換されていてもよいものとする）を有
するアルキレンまたはアルケニレン基を表わす〕を有す
るアルコールと反応させ、そして次に生成した光学的に
純粋な式IIのアルコールを単離し、そして所望の場合は
もう一方の鏡像異性体を残留するエステルから取得す
る。
ハロゲンとはＦ、Cl、BrおよびＩ、特にClおよびBrを意
味する。「アリール」とは例えばフエニル、ナフチル、
フエナントリル、アントリルおよびフルオレニル、特に
フエニル、ナフチルおよびフエナントリルを意味する。
「ヘテロアリール」とは例えばフリル、チエニル、ピロ
リル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、テミダゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリルおよびインドリル、特に
フリル、チエニル、ピロリルおよびピリジルを意味す
る。アミノ保護基「Pg」はペプチド化学に慣用に用いら
れるアミノ保護基、例えばベンジルオキシカルボニル
（Cbz＝Ｚ）、ベンゾイル、ベンジル、ブチルオキシカ
ルボニル（Boc）、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル（Fmoc）、ベンズヒドリル、アリルオキシカルボニル
（Aloc）、トシル、メトキシメチル（MOM）、テトラヒ
ドロピラニル（THP）、アセチル、ならびにアルキルま
たはシクロアルキル基例えばＮ−メチル、N,N−ジメチ
ルまたはピペリジンまたはモルホリンを意味する。「縮
合されたフエニル」および「縮合されたナフチル」は式
IIIを有する残基のＣ−Ｃ二重結合がフエニルまたはナ
フチル基の一部分を構成するフエニルまたはナフチル基
を意味する。場合により置換されていてもよい基R1、
R3、R4、R5およびR6はモノ置換が好ましい。
３個またはそれ以上の炭素原子を有するアルキルおよび
アルケニル基、および４個またはそれ以上の炭素原子を
有するアルキニル基は直鎖でも分枝状でもよい。式IIの
ラセミアルコールとして第１表に示される化合物が使用
されるのが特に好ましい。
本発明による方法は慣用のアルコールのラセミ分割法に
比較して以下の長所を有する。
ａ）少くとも一方の鏡像異性体が常に（光学的に）高度
に純粋であり、大抵の場合は両方共がそうである。
ｂ）使用された酵素の回収が容易である。
ｃ）分割に際して生成する「エステル」から「アルコー
ル」を非常に簡単に分離でき、理想的な場合は両者共蒸
留により分離されうる。
ｄ）溶媒の添加を省ける。
ｅ）比較的少ない酵素量の添加で高度にかつ迅速に変換
が起る。
本発明方法においては式Ｉのビニルエステルはカルボン
酸および対応するビニルアルコールに分解される。この
ビニルアルコールは直ちにケトンまたはアルデヒドに転
位する。従つて逆反応は完全に抑制される。前記したリ
パーゼの触媒作用の下に、この方法でラセミアルコール
から一方の鏡像異性体のみが迅速かつ高収率で選択的に
エステル化され、もう一方の鏡像異性体は未変化のまま
反応混合物中に残存する。
本発明による方法はOH基に対してβ−位にＣ−Ｃ二重結
合または三重結合を有するアルコール、またはその位置
にエポキシドまたは二重結合等価物例えばC3環を有する
アルコールの分割に特に適する。
本発明による方法にとつて最善の操作は、式Ｉのビニル
エステル、好ましくはビニルアセテートまたはビニルク
ロロアセテートの溶液を調製し、そしてこの溶液に酵素
ならびに分割すべきアルコールを加えるものである。酵
素としてはシュードモナス種からのリポタンパク質リパ
ーゼ、特に商業的に入手しうるリパーゼＰまたはリパー
ゼFP（Amano Pharmaceuticals,名古屋）が用いられるの
が好ましい。さらに、酵素はまた固定された形態で使用
することもでき、この目的にはすべての慣用の固定化法
および担体が適する。固定化された酵素および遊離の酵
素はカラム法においても使用されうる。酵素量は反応バ
ツチの寸法、アルコールの反応性、要望される反応時間
および酵素の種類（遊離または固定）の如何により自由
に選択できそして個個の場合に簡単な予備試験により容
易に判定されうる。分割すべきアルコールは用いられる
ビニルエステルまたはメチルビニルエステルの量に基づ
き１％〜200％、好ましくは10％〜40％の濃度で用いら
れる。いくつかの場合にはビニルエステルを鏡像異性体
の一方に対し化学量論的量でのみ使用することすらもで
きる。
反応温度は−10℃〜＋100℃、好ましくは15℃〜50℃で
ある。溶液を反応期間中攪拌するのが好都合である。反
応時間は用いられるラセミアルコールおよび酵素量の如
何により２〜３時間〜４週間まで変動する。しかしなが
ら大多数の場合３時間〜３日間である。
式Ｉを有するビニルエステルまたはメチルビニルエステ
ルはそれを購入できない場合は、例えばビニルアセテー
トを適当なカルボン酸を用いてエステル交換することに
より簡単な方法で調製されうる。
式IIのラセミアルコールは、それを購入できない場合は
例えば大部分が購入できる相当するケトンからの還元に
よるか、または相当するケトンをα−プロム化し続いて
アルコールに還元することにより得られる。購入できな
い他のアルコールまたはケトンは文献上知られた方法に
従い、例えばグリニヤール反応または他の慣用の付加反
応により簡単に調製されうる。
本発明による方法において生ずる生成物であるアセトア
ルデヒドまたはアセトン、カルボン酸エステルおよびア
ルコールは知られた方法で分離されうる。理想的には、
未反応のアルコールを蒸留により分離することにより取
得する。蒸留による分離が不可能な場合は、クロマトグ
ラフイーによるかまたは抽出または結晶化により分離さ
れる。酵素的に生成された低級エステルと未反応アルコ
ールとの間の沸点の差を大きくするには、ビニルエステ
ルの代りに適当なα−ハロゲノ−カルボン酸ビニルエス
テルを用いる（例えばビニルα−クロロアセテート）。
もう一方の鏡像異性体をも純粋に調製する必要がある場
合は、はじめにそのエステルを単離しそしてこれを知ら
れた方法で酸およびアルコールに分解させる。
かくしてアルコールが95％をこえる鏡像異性体純度（ee
値）で得られる。
反応に使用される酵素は過により容易に回収されう
る。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。
実施例 一般的操作 ラセミアルコールをビニルエステル中に溶解または懸濁
させる。これにリパーゼＰ（またはリパーゼFP）を遊離
または固定化された形態で加えてこの混合物を第１表に
示される温度で攪拌する。反応終了後酵素を去し（遊
離の酵素も固定化酵素も再使用できる）、残留する溶液
を真空下に濃縮乾固し、そして残留するアルコール／エ
ステル混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフイ
ーによるかまたは抽出、結晶化または残留により分離す
る。
第１表には、得られる生成物、操作パラメーター変数
（酵素量、アルコール量、ビニルエステル量、反応温
度、反応時間）ならびに生成物特性および化学的収率が
示される。
フロントページの続き (72)発明者 マンフレート・シュナイダー ドイツ連邦共和国デー5600 ヴッパタール トリベルスハイダウェーク47

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ （式中、 R1は場合によりハロゲンで置換されていてもよいC1〜C
    18−アルキルであるか、またはフェニルであるか、また
    はC1〜C3−アルコキシ−C1〜C4−アルキルであり、そし
    て R2は水素またはメチルである） を有するビニルエステルを、豚の肝臓からのリパーゼ、
    豚の膵臓からのリパーゼ、またはカンジダ、ムコール、
    リゾプス、ペニシリウム、アスペルギルスおよびシュー
    ドモナスのような微生物からのリパーゼの存在下に式II 〔式中、 R3はハロゲンにより置換されていてもよいC1〜C18−ア
    ルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルであり、そして R4はエポキシ−C1〜C5−アルキルであって、このエポキ
    シ基は式IIを有する残基中のOH基に対してβ−位に存在
    するものであるか、または R4は場合によりCOOH、ハロゲン、NO2、CN、C1〜C4−ア
    ルコキシカルボニルまたはフェニル（このフェニルはま
    たハロゲン、NO2、CNまたはC1〜C4−アルコキシで置換
    されていることができる）で置換されていてもよいC1〜
    C10−アルキル、C2〜C10−アルケニル、C2〜C10−アル
    キニルまたはC3〜C8−シクロアルケニルでるか、または R4は場合によりC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキ
    シ、ハロゲン、NO2、CNまたはNPg（ここでPgはアミノ保
    護基を表わす）で置換されていてもよいアリールまたは
    ヘテロアリール基であるか、または R3とR4は一緒になって式IIIaまたはIIIb （式中、ｎは１、２または３であり、そして R5およびR6は同一または相異なって水素、C2〜C4−アル
    ケニルまたはC1〜C4−アルキルであるか、または R5とびR6は一緒になって場合によりC1〜C4−アルキル、
    C1〜C4−アルコキシ、NO2、CNまたはハロゲンにより置
    換されていてもよい縮合されたフェニルまたは縮合され
    たナフチルを表わし、ここで式IIIを有するアルケニレ
    ン基はさらに１個のケト基を有することもできるものと
    する）を有するアルキレンまたはアルケニレン基を表わ
    す〕 を有するアルコールと反応させ、そして次に生成した光
    学的に純粋な式IIのアルコールを単離し、そして場合に
    よりもう一方の鏡像異性体を残留するエステルから取得
    することからなる、ラセミアルコールの酵素的ラセミ分
    離法。
JP63322246A 1987-12-23 1988-12-22 エステル交換による酵素的ラセミ分割法 Expired - Lifetime JPH072118B2 (ja)

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DE3743824A DE3743824C2 (de) 1987-12-23 1987-12-23 Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung

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JPH01202296A JPH01202296A (ja) 1989-08-15
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