JPH03191796A

JPH03191796A - 光学活性１―パライソブチルフェニルエタノール及びそのカルボン酸エステルの製造法

Info

Publication number: JPH03191796A
Application number: JP33242089A
Authority: JP
Inventors: Michio Ito; 美智夫伊藤; Yoshinori Kobayashi; 良則小林
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1989-12-20
Filing date: 1989-12-20
Publication date: 1991-08-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は光学活性な１−パライソブチルフェニルエタノ
ール及びそのカルボン酸エステルの製造法に関する。光
学活性なｌ−パライソブチルフェニルエタノール及びそ
のカルボン酸エステルは、種々の医薬品や生理活性物質
、およびその誘導体の中間体として重要な化合物である
。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕酵素に
よる不斉エステル化反応を利用したアルコールの光学分
割は、最近、活発に研究されている。例えば、Ｋ１１ｂ
ａｎｏｖら、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

１０６　２６８７（１９８４）、５ｃｈｎｅｉｄｅｒら
、　　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、　２２．１４５９　（１９
８８）、Ｃｅｓ　ｔ　ｉら、Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　５３．５５３１（１９８８）、
特開昭６０−２２４４９４号公報、特開平１−１７１４
９７号公報、特開平１−２１５２９８号公報などがある
。しかし、酵素による不斉エステル化反応を１−パライ
ソブチルフェニルエタノールの光学分割に利用した例は
知られていない。また、光学活性な１−パライソブチル
フェニルエタノール及びそのカルボン酸エステルを製造
するその他の方法もこれまで知られていない。

本発明の目的は工業的に有利な方法で光学活性な１−バ
ライソブチルフェニルエタノール及びそのカルボン酸エ
ステルを製造する方法を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究の結果、１
−パライソブチルフェニルエタノールのエナンチオマー
の混合物を原料とし、酵素の存在下、不斉エステル化反
応を行うことにより、効率良く光学活性な１−バライソ
ブチルフェニルエタノールとその対掌体であるカルボン
酸エステルに光学分割できることを見出し、本発明を完
成した。

即ち、本発明は、エステル化剤の存在下、酵素を用いて
下記一般式（１）で表される１−バライソブチルフェニ
ルエタノールのエナンチオマーの混合物を不斉エステル
化し、光学活性な１−パライソブチルフェニルエタノー
ルとその対掌体であるカルボン酸エステルに分割するこ
とを特徴とする光学活性１−バライソブチルフェニルエ
タノール及びそのカルボン酸エステルの製造法に係わる
ものである。

Ｈ次に本発明について詳細に述べる。

本発明に於いて、エステル化剤として用いられる化合物
としては、カルボン酸エステルとカルボン酸無水物を挙
げることができる。

カルボン酸エステルは１−バライソブチルフェニルエタ
ノールのエナンチオマーの混合物を不斉エステル化でき
るものであれば容易に入手できる市販品で十分であるが
、中でもトリアセチン、トリプロピオニン、トリブチリ
ン、トリステアリン、トリラウリン、トリミリスチン、
トリオレイン、トリベンゾインなどのトリグリセリド、
酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、プロピオン酸ビニル
、プロピオン酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソ
プロペニルなどのカルボン酸エノールエステル；酪酸エ
チル、酢酸ベンジル、１−アセトキシ−２−エトキシエ
タン等が好ましい。

カルボン酸無水物は、１−パライソブチルフェニルエタ
ノールのエナンチオマーの混合物をエステル化できるも
のであれば、鎖状の化合物であっても環状の化合物であ
っても良い。具体例として、無水酢酸、無水プロピオン
酸、無水ノルマル醋酸、無水イソ酪酸、無水ヘキサン酸
、無水ミリスチン酸、無水安息香酸、無水コハク酸、無
水マレイン酸、無水フタル酸、無水グルタル酸などを挙
げることができる。

本発明において基質として用いられる１−バライソブチ
ルフェニルエタノールのエナンチオマーの混合物は、そ
の価格の面でラセミ体が好ましいが、そのエナンチオマ
ー混合比率は特に限定されるものではなく、本発明は該
混合比率がいかなるものにも適用できる。

本発明で用いることのできる酵素としては、適当なエス
テル化剤の存在下１−パライソブチルフェニルエタノー
ルのエナンチオマーの混合物に作用して不斉エステル化
できるものであれば特に制限はないが、好ましくは、リ
パーゼなどの加水分解酵素が用いられる。好適な例とし
ては、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、
アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属、クロモ
バクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属お
よびペニシリューウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属由
来のリパーゼ等が挙げられ、これらのリパーゼはそれら
を生産する微生物を培養することによって得られるが、
その使用形態は、菌体培養液そのまま、粗酵素、精製酵
素として等、限定されるものではない。また、シュード
モナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕ−ｄｏｓｏｎａｓ
　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）由来のものはリパーゼＰ（
天野製薬製）として、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇ
ｅｎｅｓ）属由来のものはリパーゼＰＬ　（名糖産業製
）として、クロモバクテリウム・ビスコサム（Ｃｈｒｏ
ｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖｉｓｃｏｓｕｗ）由来のも
のはリパーゼ（東洋醸造製）として、ペニシリューウム
・シクロビウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　ｃｙｃｌｏ
ｐｉｕｍ）由来のものはリパーゼＧ（天野製薬製）とし
て市販されており、これらを使用することは好ましい。

又、動物膵臓由来の酵素として、例えばリパーゼ（和光
純薬製）、リパーゼＴｙｐｅｌＩ　（シグマ社製）等も
使用できる。

これらの酵素は、それぞれ単独でも、あるいは必要に応
じて混合して用いることもできる。

また、これらを常法により固定化して用いることもでき
る。

本発明において、反応液中の１−バライソブチルフェニ
ルエタノールと、エステル化剤として用いられる化合物
との割合は、１：０．６〜１：５（モル比）が好ましく
、更に好ましくは１：０．９〜ｌ：３である。

反応液中の酵素濃度は、市販品を用いる場合それぞれの
酵素標品の酵素活性に応じて決めることができるが、例
えば０．０１〜１０重量％を例示することができる。

反応温度は使用する酵素により異なるが、通常０〜６０
°Ｃ１好ましくは４〜５０°Ｃが適当である。

反応時間は、１−パライソブチルフェニルエタノール、
エステル化剤および不斉エステル化能を有する酵素の使
用割合、溶媒の種類、反応温度などによって異なり、−
概には規定できないが、通常は１〜５００時間程度であ
る。

本発明において、使用されるエステル化剤が液体のカル
ボン酸エステルの場合は特に溶媒を加える必要はないが
、非水系有機溶媒を加えて行ってもよい。使用されるエ
ステル化剤がカルボン酸無水物の場合は非水系有機溶媒
を加えて行われる。非水系有機溶媒を具体的に例示する
と、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン等の直鎖型炭化水素、
イソブタン、イソペンクン、２−メチルペンタン等の分
岐鎖型炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン等の含ハロゲン炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クメン、シメン、メシチレン
、ジイソプロピルベンゼン等の芳香族炭化水素、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｎ−ジブチルエ
ーテル等の脂肪族エーテル、テトラヒドロフラン、テト
ラヒドロピラン等の脂環式エーテル等が挙げられ、その
中でｎ−ヘキサン、塩化メチレン、四塩化炭素、ジイソ
プロピルベンゼン、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ｎ−ジブチルエーテルがより適当である。

反応は、撹拌下、あるいは静置下いずれの方法でも行う
事ができるが、好ましくは撹拌下で酵素と１−バライソ
ブチルフェニルエタノールおよびエステル化剤を効率良
く接触させることにより行われる。

反応終了後、酵素は遠心分離または濾過操作等で除去す
ることができ、再使用することができる。酵素を除去し
た反応液を蒸留あるいはカラムクロマトグラフィー等の
常法により光学活性な１−バライソブチルフェニルエタ
ノールとその対掌体である光学活性なカルボン酸エステ
ルにそれぞれ分離取得することができる。さらに、以上
の操作で得られた光学活性な１−バライソブチルフェニ
ルエタノールのカルボン酸エステルは、アルカリ加水分
解等の常法により、光学活性な１−パライソブチルフェ
ニルエタノールに変換することもできる。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこ
れらの実施例により限定されるものではない。

実施例１直径２１ｍｍのねじ口試験管にリパーゼＰ（天野製薬製
）　０．２ｇを取り、１−バライソブチルフェニルエタ
ノールのラセミ体０．５ｇ、　酢酸ヒニルＱ、３−１塩
化メチレン５ＩＩ１７を加え、３０”Ｃで２３時間振盪
した。反応終了後、ガスクロマトグラフィー（カラム条
件：ガスクロ工業製５ｉｌｉｃｏｎｅ　０Ｖ−１７１０
％、　２ｍ、　１８０°Ｃ）で、残存する１−パライソ
ブチルフェニルエタノールおよび生成した酢酸１−バラ
イソブチルフェニルエチルを定量し変換率を求めた（５
２％）。

反応停止後、濾過により酵素を除き、溶媒を留去した後
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝１９：１）により１−パライソブチ
ルフェニルエタノールと酢酸−１−パライソブチルフェ
ニルエチルをそれぞれ単離し、クロロホルムに溶かして
比旋光度を測定し、さらに光学分割カラムを用いた高速
液体クロマトグラフィーで下記条件により光学純度を分
析した。その結果、（−）−１−パライソブチルフェニ
ルエタノール０．２１　ｇ　（単離収率８４％ｌ　　（
α）　、−＝−３９，６°（Ｃ＝３．０．　クロロホル
ム）、　Ｓ一体９９．６％ｅｅ）と、（＋）酢酸−ｔ−
パライソブチルフェニルエチル０．２６ｇ（単離収率８
４％、〔α〕ｒ＝＋９８．８°（Ｃ＝３．６゜クロロホ
ルム）、Ｒ一体１００％ｅｅ）をそれぞれ得た。

析カラム：ダイセル化学工業製キラルセルＯＤ溶媒：ｎ−
ヘキサン／テトラヒドロフラン＝１９：　１　１．０ｄ
／ｗｉｎ・酢酸−１−パライソブチルフェニルエチルの分析カラム；ダイセル化学工業製キラルセルＯＫ溶媒：ｎ−
ヘキサン／２−プロパツール＝１９　：　１　０．５ｇ
Ｊ　／　ｗｉｎ実施例２溶媒を塩化メチレンからｎ−ヘキサンに代えた以外は実
施例１と同様の反応液を用いて、３０℃で２時間振盪し
た０反応終了後、実施例１と同様の操作を行い、１−パ
ライソブチルフェニルエタノールと酢酸−１−パライソ
ブチルフェニルエチルをそれぞれ単離し光学純度を分析
した。その結果、（−）−１−パライソブチルフェニル
エタノール０．２３　ｇ　（単離収率９２％、　３体　
９９．９％ｅｅ）と、（＋）酢酸−１−パライソブチル
フェニルエチル０．２６　ｇ　（単離収率８４％。

Ｒ一体９９．７％ｅｅ）をそれぞれ得た。

実施例３直径２１ｍｍのねじ口試験管に表１に示したリパーゼ０
．２ｇを取り、１−パライソブチルフェニルエタノール
のラセミ体０．５ｇ、酢酸ビニル０．３−１ｎ−ヘキサ
ン５ｍｌを加え、３０℃で２３時間振盪したゆ反応終了
後、実施例１と同様の分析を行い、変換率と残存する１
−パライソブチルフェニルエタノールの光学純度を求め
た。

得られた結果を表１に示した。

表　　　　　１チル化剤０．４＠１を取り、１−パライソブチルフェニ
ルエタノールのラセミ体０．５ｇ、リパーゼＰ（天野製
薬製）０．２ｇ、ｎ−ヘキサン５−を加え、３０℃で４
６時間振盪した０反応終了後、実施例１と同様の分析を
行い、変換率と残存するｌ−パライソブチルフェニルエ
タノールの光学純度を求めた。

得られた結果を表２に示した。

表　　　　　２実施例４直径２１−のねじ口試験管に表２に示したニス実施例５３０００ｍｌ容三ロフラスコに１−パライソブチルフェ
ニルエタノールのラセミ体２００ｇ、酢酸ビニル１２４
　ａ＃、リパーゼＰ（天野製薬製）５０ｇ、ｎ−ヘキサ
ン２０００ｍＺを加え、３０”Ｃで２０時間撹拌した。

反応終了後、実施例１と同様の操作を行い、（−）−１
−バライソブチルフェニルエタノール９６．２　ｇ　（
単離収率９６％、Ｓ一体９９．６％ｅｅ）と（＋）　酢
酸−１−バライソブチルフェニルエチル１１’８．ｈ　
（単離収率９５％、Ｒ一体　１００％ｅｅ）をそれぞれ
得た。

実施例６エステル化剤を酢酸ビニルからトリアセチン０．６　ｍ
Ｚに代えた以外は実施例２と同様の反応液を用いて、３
０°Ｃで２４時間振盪した。反応終了後、実施例１と同
様の分析を行い、変換率と残存する１−バライソブチル
フェニルエタノールの光学純度を求めた。その結果、変
換率は５１％であり、Ｓ一体９５％ｅｅであった。

実施例７エステル化剤を酢酸ビニルからトリブチリン１、．０ｍ
７に代えた以外は実施例２と同様の反応液を用いて、３
０°Ｃで９９時間振盪した。反応終了後、実施例１と同
様の分析を行い、変換率と残存する１−バライソブチル
フェニルエタノールの光学純度を求めた。その結果、変
換率は５０％であり、Ｓ一体９２％ｅｅであった。

実施例８エステル化剤を酢酸ビニルから無水酢酸０．３−に代え
た以外は実施例２と同様の反応液を用いて、３０°Ｃで
２４時間振盪した。反応終了後、実施例Ｉと同様の分析
を行い、変換率と残存する１−バライソブチルフェニル
エタノールの光学純度を求めた。その結果、変換率は５
２％であり、Ｓ一体９０％ｅｅであった。

実施例９エステル化剤を酢酸ビニルから無水コハク酸０．３ｇに
代えた以外は実施例２と同様の反応液を用いて、３０″
Ｃで２４時間振盪した。反応終了後、実施例１と同様の
分析を行い、変換率と残存する１−パライソブチルフェ
ニルエタノールの光学純度を求めた。その結果、変換率
は５４％であり、Ｓ一体１００％ｅｅであった。

実施例１０酵素をリパーゼＰ（天野製薬製）からリパーゼＰＬ　（
名糖産業製）に代えた以外は実施例９と同様の反応液を
用いて、３０°Ｃで２４時間振盪した。

反応終了後、実施例１と同様の分析を行い、変換率と残
存する１−パライソブチルフェニルエタノールの光学純
度を求めた。その結果、変換率は５５％であり、Ｓ一体
　１００％ｅｅであった。

実施例１１酵素をリパーゼＰ（天野製薬製）からリパーゼ（東洋醸
造型）に代えた以外は実施例９と同様の反応液を用いて
、３０°Ｃで９９時間振盪した。

反応終了後、実施例１と同様の分析を行い、変換率と残
存する１−バライソブチルフェニルエタノールの光学純
度を求めた。その結果、変換率は４２％であり、Ｓ一体
７０％ｅｅであった。

実施例１２エステル化剤を酢酸ビニルから酢酸ベンジル０．５　ａ
Ｚに代えた以外は実施例２と同様の反応液を用いて、３
０°Ｃで９９時間振盪した。反応終了後、実施例１と同
様の分析を行い、変換率と残存する１−バライソブチル
フェニルエタノールの光学純度を求めた。その結果、変
換率は４０％であり、Ｓ一体６１％ｅｅであった。

実施例１３エステル化剤を酢酸ビニルから１−アセトキシ−２−エ
トキシエタン０．５−に代えた以外は実施例２と同様の
反応液を用いて、３０°Ｃで９９時間振盪した。反応終
了後、実施例１と同様の分析を行い、変換率と残存する
１−バライソブチルフェニルエタノールの光学純度を求
めた。その結果、変換率は４６％であり、Ｓ一体８２％
ｅｅであった。

実施例１４１０〇−容共栓付三角フラスコにリパーゼＰ（天野製薬
製）　０．１ｇを取り、１−バライソブチルフェニルエ
タノールのラセミ体５ｇ、酢酸ビニル３．ｌ−１Ｑ−ヘ
キサン５０−を加え、３０°Ｃで２４時間振盪した０反
応終了後、実施例１と同様の分析を行い、変換率と残存
するｌ−パライソプチールフェニルエタノールの光学純
度を求めた。

その結果、変換率は５１％であり、Ｓ一体１００％ｅｅ
であった。

実施例１５酵素をリパーゼ　ＴｙｐｅＵ　（シグマ社製）に代えた
以外は実施例３と同様の反応液を用いて、３０°Ｃで４
９時間振盪した０反応終了後、実施例１と同様の分析を
行い、変換率と残存する１−バライソブチルフェニルエ
タノールの光学純度を求めた。その結果、変換率は３８
％であり、３体　６０％ｅｅであった。

〔発明の効果〕

本発明の方法は、始めて光学活性１−バライソブチルフ
ェニルエタノールおよび光学活性１−バライソブチルフ
ェニルエタノールのカルボン酸エステルを製造すること
を可能にさせるものであり、工業的に極めて有用である
。

Claims

【特許請求の範囲】エステル化剤の存在下、酵素を用いて下記一般式（ I
）で表される１−パライソブチルフェニルエタノールの
エナンチオマーの混合物を不斉エステル化し、光学活性
な１−パライソブチルフェニルエタノールとその対掌体
であるカルボン酸エステルに分割することを特徴とする
光学活性１−パライソブチルフェニルエタノール及びそ
のカルボン酸エステルの製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）