JPH01202296A - エステル交換による酵素的ラセミ分割法 - Google Patents

エステル交換による酵素的ラセミ分割法

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JPH01202296A
JPH01202296A JP63322246A JP32224688A JPH01202296A JP H01202296 A JPH01202296 A JP H01202296A JP 63322246 A JP63322246 A JP 63322246A JP 32224688 A JP32224688 A JP 32224688A JP H01202296 A JPH01202296 A JP H01202296A
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビニルエステルを用いてまたはビニルエステル
中でラセミアルコールをエステル交換により酵素的にラ
セミ分割する方法に関するものであり、その場合ビニル
エステルはケトンまたはアルデヒドおよび「酸残基」に
分解され、残留する酸残基が添加されたラセミアルコー
ルと鏡像異性体選択的にエステルを形成しそしてアルコ
ールの鏡像異性体の一方のみが未変化のまま残る。エス
テルおよび未反応アルコール、従って２種の鏡像異性体
アルコールが相互に容易に分離され５る。アルコールの
第二の鏡像異性体は場合によりエステルの分解にょシ取
得することもできる。
多くの光学活性アルコールが生物学的に活性な物質（医
薬、天然物質、植物保護剤）の重要なキラール前駆体で
あシ、それゆえそれらの経済的な製法が大へん重要であ
る。本発明方法によシ容易に調製されうるいくっかの薬
理活性物質の例をあげれば、イブゾロフェンおよびナプ
ロクサンのようなＮ５ＡＩＤ　（非ステロイド系抗炎症
薬物）、ニフエナロール（ｎｉｆｅｎａｌ○ｌ）および
ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）のようなβ−
遮断剤、トルブチロ−＆　（ｔｏｌｕｂｕｔｅｒｏｌ　
）およびビトルテロール（ｂｉｔｏｌｔｅｒｏｌ　）の
ような気管支痙堂鎮痙剤、チオコナゾー／ｌ／　（ｔｉ
ｏｃｏｎａｚｏｌｅ　）のような抗真菌剤、アレスリン
のようなピレスロイド、それらに加えテトラミソール（
ｔθｔｒａｍｉｓｏｌｅ）、テトラヒドロゾリン（ｉｅ
ｔ、ｒａｈｙｄｒｏｚｏｌｉｎｅ）　、（ｎ−（−１−
トモキセテン（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）および（Ｓ）　
−（＋）−フルオキセチン（ｆ　１ｕｏｘｅ　ｔ　ｉｎ
ｅ　）ならびにプロスタグランジンおよび炭水化物であ
る。
テトラヒドロフランのような溶媒の存在下にアルコール
を添加して酵素触媒の下ビニルエステルをエステル交換
できることは知られている（　Ｍ、　Ｄｅｇｕｅｉｌ−
ＣａＳｔａｉｎｇ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ。
２８、（９）、９５５〜９５４頁、（１９８７））。酵
素としてはＰＰＬ　（豚膵臓リパーゼ）が用いられた。
この反応においては立体選択性は伺ら観察されなかった
。
Ａｔｕｓｈｉ　Ｍａｋｉｔａ他は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　。
２８、屋７．８０５〜８０８頁、（１９８７）において
シクロヘキサン、クロロホルム、ヘキサン、ヘフタン、
ベンゼン、トルエン−１だＨツメチルスルホキシＰのよ
うな有機溶媒中におけるω−ヒドロキシカルデン酸メチ
ルエステルの「ラクトン化」へのすＩＩ？−ゼＰの使用
を記載している。
西ドイツ特許出願Ｐ３６２４７ｏ３．ｏＶｃオイテは、
プロキラールジオールからヒドロラーゼの存在下にビニ
ルアセテートと反応させることによる光学的圧純粋なキ
ラール化合物の調製が提案されている。この反応１１２
ＦＪのエナンチオトロピー第一〇Ｈ基のうちの一方のみ
が選択的にエステル化される。
今、驚くべきことに、ラセミアルコールを酵素によシ触
媒されたビニルエステルとの選択的なエステル交換反応
にかけるとラセミアルコールが酵素的に分割されうろこ
とが見、出された。
その際溶媒は使用しなくてもよい。酵素としては豚の肝
臓および豚の膵臓からのリパーゼ、ならびに微生物例え
ばカンジダ、ムコール、リゾプス、ペニシリウムからの
リパーゼそして特にシューＰモナス種からのり、Ｒ−ゼ
例えばリノクーゼＰおよびソノ９−ゼＦＰ　（Ａｍａｎ
ｏ、Ｊａｐａｎ　）が使用されうる。
これまで、遊離されたカル？ニル化合物（アルデヒドま
たはケトン）がリノぞ−ゼと反応してこれを不活性化す
ると考えられていたので、前記のことはなおさら驚くべ
きことであった。
それゆえ本発明はラセミアルコールを酵素的にラセミ分
割するに当り下記のことからなる方法に関する、すなわ
ち 式Ｉ （式中、 Ｒ１は場合により））ロゲンで置換されていてもよいＣ
１〜Ｃ１８−アルキルであるか、またはフェニルである
か、または０１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アル
キルであり、そして Ｒ２は水素またはメチルである） を有ｆるビニルエステルを、豚の肝臓からのリパーゼ、
豚の膵臓からのリパーゼ、または例えばカンゾダ、ムコ
ール、リゾプス、ペニシリウム、アスペルギルスおよび
シュードモナスのよう、な微生物からのＩＪ　／Ｒ−ゼ
の存在下に式■〔式中、 Ｒ３はハロゲンによシ置換されていてもよい０１〜０１
８−アルキルまたは０３〜Ｃ１０−シクロアルキルであ
り、そして Ｒ４はエポキシ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであって、この
エポキシ基は式■を有する残基中のＯＨ基に対してβ−
位に存在するものであるか、または、 Ｒ４Ｆｉ場合によりＣ０ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ
１Ｃ１〜Ｃａ−フルコキシカルゴニルｔ　タｎ　ｙ　ｘ
ニル（このフェニルハマたハロゲン、ＮＯ２、ＣＮまた
はＣ１〜Ｃ４−アルコキシで置換されていることができ
る）で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０−アルキル、
Ｃ２〜Ｃ１ｏ−アルケニル、０２〜Ｃ１ｏ−フルキニル
１り１ｄＣｓ〜Ｃ８−シクロアルケニルであるか、また
は Ｒ４は場合により０１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃａ　
−アルコキシ、ハロゲン、　ＮＯ２、ＣＮ　１　ｆ、ニ
ー１ｄＮＰｇ（ここでＰｇけアミノ保護基を表わす）で
置換されていてもよいアリールまたはへテロアリール基
であるか、または Ｒ３とＲ４は一緒になって式Ｉ［１ａまたはＢｌｂ（式
中、 ｎは１．２または５であり、そして Ｒ５およびＲ６は同一または相異なって水素、Ｃ２〜Ｃ
４−アルケニルまたハＣ１〜Ｃ＋−アルキルであるか、
または Ｒ５とＲ６ｊ″を一緒になって場合により０１〜Ｃ４−
アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮまた
はハロゲンにより置換されていてもよい縮合されたフェ
ニルまたは縮合されたナフチルを表わし、 ここでアルケニレン錯中の１個のメチレン単位がカルゲ
ニル基によって置換されていてもよいものとする）を有
するアルキレンまたはアルケニレン基を表わす〕を有す
るアルコールと反応させ、そして次に生成した光学的に
純粋彦式■のアルコールを単離し、そして所望の場合は
もう一方の鋒像異性体を残留するエステルから取得する
。
ハロゲンとＦｉＦ、Ｃ１，Ｂｒおよび工、特にＣｔおよ
びＢｒを意味する。「アリール」とは例えばフェニル、
ナフチル、フェナントリル、アントリルおよびフルオレ
ニル、特にフェニル、ナフチルおよびフエナントリルを
意味する。「ヘテロアリール」とは例えばフリル、チエ
ニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、
イミダゾリル、オキサシリル、チアゾリルおよびインド
リル、特にフリル、チエニル、ピロリルおよびピリジル
を意味する。アミノ保護基ｒ　ｐｇＪはペプチｒ化学に
慣用に用いられるアミノ保護基、例１−１’ペンジルオ
キシカルデニル（Ｃｂｚ＝Ｚ）、ベンソイル、ペンツル
、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏａ）、９−フルオレニ
ルメトキシカル？ニル（Ｆｍｏｃ）　ｓベンズヒドリル
、アリルオキシカルボニル（Ａｌ　ｏ　ｃ　）、トシル
、メトキシメチル（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラニル（
ＴＨＰ）　、アセチル、ならびにアルキルまたはシクロ
アルキル基例えばＮ−メチル、　Ｎ、Ｎ−ジメチルまた
はピペリジンまたはモルホリンを意味する。「縮合され
たフェニル」および「縮合されたナフチル」は式■を有
する残基のＣ−Ｃ二重結合がフェニルまたはナフチル基
の一部分を構成するフェニルまたはナフチル基を意味す
る。場合により置換されていてもよい基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５およびＲ６はモノ置換が好ましい。
３個またはそれ以上の炭素原子を有するアルキルおよび
アルケニル基、および４個またはそれ以上の炭素原子を
有するアルキニル基は直鎖でも分枝状でもよい。式■の
ラセミアルコールとして第１表に示される化合物が使用
されるのが特処好ましい。
本発明による方法は慣用のアルコールのラセミ分割法に
比較して以下の長所を有する。
ａ）少くとも一方の鏡像異性体が常に（光学的に）高度
に純粋であり、大抵の場合は両方共がそうである。
ｂ）使用された酵素の回収が容易である。
Ｃ）分割に際して生成する「エステル」から「アルコー
ル」を非常に簡単に分離でき、理想的な場合は両者共蒸
留により分離されうる。
ｄ）溶媒の添加を省ける。
ｅ）比較的少ない酵素量の添加で高度にかつ迅速に変換
が起る。
本発明方法においては式Ｉのビニルエステルはカルデン
酸および対応するビニルアルコールに分解される。この
ビニルアルコールは直ちにケトンまたはアルデヒＰに転
位する。従って逆反応は完全に抑制される。前記したＩ
Ｊ　／Ｒ−ゼの触媒作用の下に、この方法でラセミアル
コールから一方の鏡像異性体のみが迅速かっ高収率で選
択的にエステル化され、もう一方の鏡像異性体は未変化
のまま反応混合物中に残存する。
本発明による方法はＯＨ基に対してβ−位にＣ−Ｃ二重
結合または三重結合を有するアルコール、またはその位
置にエポキシドまたは二重結合等個物例えば０３環を有
するアルコールの分割に特に適する。
本発明による方法にとって最善の操作は、式■のビニル
エステル、好ｔＬ＜Ｈビニルアセテートまたはビニルク
ロロアセテートの溶液を調製し、そしてこの溶液に酵素
ならびに分割すべきアルコールを加えるものである。酵
素としてはシュードモナス種からのリボタンノぐり質リ
パーゼ、特に商業的に入手し５るリノぞ−ゼＰまたけリ
パーゼＦＰ　（Ａｍａｎｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌｓ　、名古屋）が用いられるのが好ましい。さらに
、酵素はまた固定された形態で使用することもでき、こ
の目的にはすべての慣用の固定化法および担体が適する
。固定化された酵素および遊離の酵素はカラム法におい
ても使用されうる。酵素量は反応パッチの寸法、アルコ
ールの反応性、要ソされる反応時間および酵素の種類（
遊離または固定）の如何によシ自由に選択できそして何
個の場合に簡単な予備試験により容易に判定されうる。
分割すべきアルコールは用いられるビニルエステルマタ
ハメチルビニルエステルノ量に基づき１係〜２００チ、
好ましくは１０壬〜４０ｔ４の濃度で用いられる。いく
つかの場合にはビニルエステルを鏡像異性体の一方に対
し化学量論的量でのみ使用することすらもできる。
反応時間は一１０℃〜＋１００℃、好ましくは１５℃〜
５０℃である。溶液を反応期間中攪拌するのが好都合で
ある。反応時間は用いられるラセミアルコールおよび酵
素量の如何により２〜３時間〜４週間まで変動する。し
かしながら大多数の場合３時間〜３日間である。
式Ｉを有するビニルエステルまたはメチルビニルエステ
ルはそれを購入できない場合は、例エバビニルアセテー
トを適当なカルボン酸ヲ用いてエステル交換することに
より簡単な方法で調製されうる。
式■のラセミアルコールは、それを購入できない場合は
例えば大部分が購入できる相当するケトンからの還元に
よるか、または相当するケトンをα−ブロム化し続いて
アルコールに還元することによシ得られる。購入できな
い他のアルコールまたはケトンは文献上知られた方法に
従い、例えばグリニヤール反応または他の慣用の付加反
応により簡単に調製されうる。
本発明による方法において生ずる生成物であるアセトア
ルデヒドまたはアセトン、カルデン酸エステルおよびア
ルコールは知られた方法で分離されうる。理想的には、
未反応のアルコールを゛蒸留により分離することによシ
取得する。
蒸留による分離が不可能な場合は、クロマトグラフィー
によるかまたは抽出または結晶化にょシ分離される。酵
素的に生成された低級エステルと未反応アルコールとの
間の沸点の差を大きくするには、ビニルエステルの代り
に適当なα−ハロゲノーカルゴン酸ビニルエステルヲ用
いる（例えばビニルα−クロロアセテート）。
もう一方の鏡像異性体をも純粋に調製する必要がある場
合は、はじめにそのエステルを単離しそしてこれを知ら
れた方法で酸およびアルコールに分解させる。
かくしてアルコールが９５％をこえる鏡像異性体純度（
ｅｅ値）で得られる。
反応に使用される酵素は濾過により容易に回収されうる
。
以下の実施例によシ本発明の詳細な説明する。
実施例 一般的操作 ラセミアルコールをビニルエステル中に溶解または懸濁
させる。これにリパーゼＰ（またはり）Ｊｌ−ゼＦＰ）
を遊離または固定化された形態で加えてこの混合物を第
１表に示される温度で攪拌する。反応終了後酵素を炉去
しく遊離の酵素も固定化酵素も再使用できる）、残留す
る溶液を真窒下に濃縮乾固し、そして残留するアルコー
ル／エステル混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィーによるかまたは抽出、結晶化または蒸留によシ
分離する。
第１表には、得られる生成物、操作パラメーター変数（
酵素量、アルコール量、ビニルエステル量、反応温度、
反応時間）ならびに生成物特性および化学的収率が示さ
れる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、 Ｒ＾１は場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ
    ＿１〜Ｃ＿１＿８−アルキルであるか、またはフエニル
    であるか、またはＣ＿１〜Ｃ＿３−アルコキシ−Ｃ＿１
    〜Ｃ＿４−アルキルであり、そしてＲ＾２は水素、また
    はメチルである） を有するビニルエステルを、豚の肝臓からのリパーゼ、
    豚の膵臓からのリパーゼ、またはガンジダ、ムコール、
    リゾプス、ペニシリウム、アスペルギルスおよびシュー
    ドモナスのような微生物からのリパーゼの存在下に式I
    I▲数式、化学式、表等があります▼ II 〔式中、 Ｒ＾３はハロゲンにより置換されていてもよいＣ＿１〜
    Ｃ＿１＿８−アルキルまたはＣ＿３〜Ｃ＿１＿０−シク
    ロアルキルであり、そして Ｒ＾４はエポキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルキルであつて
    、このエポキシ基は式IIを有する残基中のＯＨ基に対し
    てβ−位に存在するものであるか、または Ｒ＾４は場合によりＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ＿２、Ｃ
    Ｎ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルポニルまたはフェ
    ニル（このフエニルはまたハロゲン、ＮＯ＿２、ＣＮま
    たはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシで置換されていること
    ができる）で置換されていても よいＣ＿１〜Ｃ＿１＿０−アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿
    ０−アルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０−アルキニルまた
    はＣ＿３〜Ｃ＿８−シクロアルケニルであるか、または Ｒ＾４は場合によりＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１
    〜Ｃ＿４−アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ＿２、ＣＮまた
    はＮＰｇ（ここでＰｇはアミノ保護基を表わす）で置換
    されていてもよいアリールまたはヘ テロアリール基であるか、または Ｒ＾３とＲ＾４は一緒になつて式IIIａまたはIIIｂａ）
    ▲数式、化学式、表等があります▼ ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｎは１、２または３であり、そして Ｒ＾５およびＲ＾６は同一または相異なつて水素、Ｃ＿
    ２〜Ｃ＿４−アルケニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
    ルであるか、またはＲ＾５とＲ＾６は一緒になつて場合
    によりＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
    ルコキシ、ＮＯ＿２、ＣＮまたはハロゲンにより置換さ
    れていてもよい縮合されたフエニルまたは縮合されたナ
    フチルを表わし、 ここで式IIIを有するアルケニレン基はさらに１個のケ
    ト基を有することもできるものとする）を有するアルキ
    レンまたはアルケニレン基を表わす〕を有するアルコー
    ルと反応させ、そして次に生成した光学的に純粋な式I
    Iのアルコールを単離し、そして場合によりもう一方の
    鏡像異性体を残留するエステルから取得することからな
    るラセミアルコールの酵素的ラセミ分割法。 ２）Ｒ＾１は場合によりＣｌで置換されていてもよいＣ
    ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、 Ｒ＾３は場合によりＣｌで置換されていてもよいＣ＿１
    〜Ｃ＿７−アルキルであるか、またはＲ＾３はＣ＿３〜
    Ｃ＿５−シクロアルキルであり、 Ｒ＾４は場合によりフエニルで置換されていてもよいＣ
    ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルケニル
    またはＣ＿２〜Ｃ＿４−アルキニルであるか、または Ｒ＾４は場合によりハロゲン、ＮＯ＿２、ＣＮ、Ｃ＿１
    〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
    で置換されていてもよいフエニル、ナフチル、フエナン
    トリル、フリル、チエニル、ピロ リルまたはピリジルであり、そして Ｒ＾５とＲ＾６とは一緒になつて縮合フェニルを構成す
    る、 ことからなる請求項１記載の方法。 ３）Ｒ＾１がメチルまたはクロロメチルであり、Ｒ＾３
    が場合によりＣｌで置換されていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿
    ５−アルキルであるかまたはＲ＾３はシクロプロピルで
    あり、そして Ｒ＾４が場合によりＮＯ＿２またはメトキシによつて置
    換されていてもよいフエニル、ナフチル、フエナントリ
    ル、フリルまたはピリジルで ある ことからなる請求項１または２記載の方法。 ４）式IIのラセミアルコールとして第１表に記載される
    化合物の一つが用いられることからなる請求項、記載の
    方法。 ５）シュードモナスからのリパーゼが用いられることか
    らなる請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 ６）請求項１〜５のいずれかに記載の方法により得られ
    る光学的に純粋なアルコールをＮＳＡＩＤ、β−遮断剤
    、気管支痙攣鎮痙剤、抗真菌剤、ピレスロイド、テトラ
    ミゾール、テトラヒドロゾリン、（Ｒ）−（−）−トモ
    キセチン、（Ｓ）−（＋）−フルオキセチン、プロスタ
    グランジンまたは炭水化物の製造に使用すること。 ７）ＮＳＡＩＤがイブプロフエンおよぴナプロクサンで
    あり、β−遮断剤がニフェナロールおよびペンブトロー
    ルであり、気管支痙攣鎮痙剤がトルブテロールおよびビ
    トルテロールであり、抗真菌剤がチオコアゾールであり
    そしてピレスロイドがアレスリンであることからなる請
    求項６記載の方法。
JP63322246A 1987-12-23 1988-12-22 エステル交換による酵素的ラセミ分割法 Expired - Lifetime JPH072118B2 (ja)

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DE3743824A DE3743824C2 (de) 1987-12-23 1987-12-23 Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung
DE3743824.7 1987-12-23

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JP63322246A Expired - Lifetime JPH072118B2 (ja) 1987-12-23 1988-12-22 エステル交換による酵素的ラセミ分割法

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