JPH11511742A

JPH11511742A - １−アミノインダン−２−オールによるキラル酸分離プロセス

Info

Publication number: JPH11511742A
Application number: JP8534990A
Authority: JP
Inventors: エイケレン，ポールバン; マックコンビル，フランシス，エックス．; ローペス，ジョージ
Original assignee: セプラコー，インコーポレイテッド
Priority date: 1995-05-18
Filing date: 1996-05-15
Publication date: 1999-10-12
Also published as: ATE195930T1; ES2152024T3; AU5793296A; AU700193B2; WO1996036584A1; EP0828702B1; EP0828702A1; DE69610089T2; PT828702E; DE69610089D1; US5677469A; DK0828702T3; CA2221375A1; GR3034975T3

Abstract

(57)【要約】キラルカルボン酸の属の鏡像異性体の混合物を全分離又は部分分離するためのプロセスが開示される。このプロセスは、分離作用物質として１−アミノインダン−２−オールの純粋な１鏡像異性体を使用し、分別晶出によってジアステレオマー塩の分離を達成し、続いて無機酸での処理によって塩からキラル酸を遊離させる。ジアステレオマー塩とこれらの塩の溶媒化合物とが開示される。ケトプロフェン、フルルビプロフェン及び他のキラル薬物とそれに対する前駆体の生産が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】１−アミノインダン−２−オールによるキラル酸分離プロセス発明の属する技術分野本発明は、以下では１−アミノインダン−２−オールとして引用する１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール、すなわち、の単一鏡像異性体をキラル酸分離のために使用する方法に関する。発明の背景数種類のキラルアミンは、工業生産のスケールでのキラル酸の分離の用途が知られている。注目可能な実例としては、ブルシン、ストリキニン、キニーネ、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ヨヒンビン、モルヒネ、デヒドロアビエチルアミン、エフェドリン、デオキシエフェドリン、アンフェタミン、トレオ− ２−アミノ−１−（Ｐ−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール、α―メチルベンジルアミン、α−（１−ナフチル）エチルアミン、α−（２−ナフチル）エチルアミンが含まれている。これらのキラルアミンのいくつかは、高価であってしかもしばしば回収の困難なものである。さらには、多くは、天然の産物であるために、通常、容易に利用可能なのは１つの鏡像異性体のみである。前記のアミンのいくつかを、キラル２−アリールプロピオン酸の分離に使用したという記述が存在する。例えば、米国特許第５，０１５，７６４号公報は、ラセミ体のイブプロフェンの分離のために、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを使用することを開示している。米国特許第５，１６２，５７６号公報は、ケトプロフェンの分離に効果を及ぼさせるために、（−）−シンコニジンを使うことを開示している。しかしながら、これらの方法は、以下を包含する多数の制約を有している。すなわち、これらの方法は一般的ではなく、これらの方法は可成りの量の溶媒を必要とし、いくつかのものは比較的高い温度を必要とし、これらの方法は最適な化学的純度及び鏡像異性体的純度に比べるとより低い純度の製品を生産してしまうのでさらなる精製のステップが必要であり、これらの方法は空間的及び時間的な浪費を伴うものであり、これらの方法は商用スケールでの実施が困難なものなのである。発明の概要本発明の目的は、１以上のキラル中心を含む有機酸の分離のための、一般的で効率的でコスト的に有効な方法を提供することにある。本発明の第２の目的は、 α−アリールプロピオン酸抗炎症薬(“プロフェン”)、特に（Ｓ）−ケトプロフェン及び（Ｒ）−ケトプロフェンを生産するための、より時間効率がよくてコスト効率のよい手段を提供することにある。本発明によるアミノアルコールは、１ −アミノインダン−２−オールの実質的に純粋な鏡像異性体である。１−アミノインダン−２−オールが２つのキラル中心を有するが故に、２つの幾何学的異性体が存在し、この幾何学的異性体の各々が１対の鏡像異性体として存在する。したがって、そこには本発明に適する４つの１−アミノインダン−２ −オール、すなわち、が存在することになる。本発明のアミノインダノールは、調合が単純で安価であり、非対称合成によって容易に分離あるいは入手され、溶液の状態ではラセミ化に対する抵抗力を有しており、回収が容易である。本発明の化合物は、また、同程度の容易さで（＋） −及び（−）−の形態で生産されるという利点を有している。これは、天然の源泉から得られるキラル分離作用物質と対照的で、この天然産のキラル分離作用物質は、一般には、１形態のみでしか利用できない。本発明は、アミノインダノールの他の鏡像異性体を含んでいないアミノインダノールの単一の鏡像異性体を、キラル酸の分離のために使用することと関連する。キラル酸は、１つの鏡像異性体が過剰に存在するラセミ化合物、すなわち混合物の形態で存在するであろう。分離は、分別晶出により、達成が可能である。キラル酸の鏡像異性体の混合物の分離のための１つのプロセスは、（ａ）キラル酸又はキラル酸塩の１−アミノインダン−２−オールの１つの鏡像異性体との混合物を調合するステップと、（ｂ）該混合物を、ジアステレオマー塩として酸の１つの鏡像異性体の同位体濃縮された第１の分画と、第２の鏡像異性体の同位体濃縮された第２の分画とに分離するステップと、（ｃ）キラル酸をこれらの分画の少なくとも１つから回収するステップと、を包含する。キラルカルボン酸は、式Ｒ¹Ｒ²Ｒ³ＣＣＯＯＨの属から選定されるが、ここに、Ｒ¹は、水素又はＯＨであり、Ｒ²は、メチル又はシクロヘキシルであり、Ｒ³は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、もしくは、Ｒ²とＲ³とが一緒になってテトラヒドロフランリング又はテトラヒドロピランリングを形成する。特に、本発明は、キラルカルボン酸を分離するための方法に関連しており、この方法は、（ａ）上述の属からのキラルカルボン酸の鏡像異性体の混合物を適切な溶媒の中に溶解させるステップと、（ｂ）このカルボン酸の少なくとも１つの鏡像異性体のジアステレオマー塩を創生するために、１−アミノインダン−２−オールの実質的に純粋な１つの鏡像異性体を加えるステップと、（ｃ）１−アミノインダン−２−オールとキラル酸の単一鏡像異性体との間で形成される塩が固体相の中で優勢を占め、そして加えるアミノインダノールの量に応じて塩としてあるいは部分的に遊離酸として存在し得るキラル酸の他の鏡像異性体が溶液相の中で優勢を占めるように、前記ジアステレオマー塩が固体相を形成するべく晶出することを許容されるステップと、（ｄ）溶液相から固体相を分離するステップと、（ｅ）少なくとも１つの相からキラル酸を回収するステップと、を包含する。１−アミノ−２−インダノールは、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２ −オール(Ｉａ)、(１Ｒ，２Ｓ)−１−アミノインダン−２−オール(Ｉｂ)、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−オール(Ｉｃ)、あるいは（１Ｓ，２Ｓ） −１−アミノインダン−２−オール（Ｉｄ）であり得る。種々な好適なキラル酸の実施例においては、Ｒ¹は水素であり、Ｒ²はメチルである。このような化合物の中で、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、及びナプロキセンは、注目に値し得る。ケトプロフェンが、特に好ましい。他の好適なる酸には、Ｒ¹がヒドロキシルであり、Ｒ²がシクロヘキシルであるものが含まれる。テトラヒドロフラン−２−カルボン酸も、又、好適である。１−アミノインダン−２−オールの鏡像異性体は、前記カルボン酸をベースとする０．１乃至は１．１当量の量での使用がなされ得る。晶出に対しては、０．４乃至０．６当量が好適である。前記のプロセスは、さらに、カルボン酸の鏡像異性体の非ラセミ混合物を回収するステップと、この混合物をラセミ化するステップと、ラセミ化された混合物を再生するステップとを包含し得る。非ラセミ混合物は、通常、第１の鏡像異性体がそのジアステレオマー塩から分離除去されてしまっていることによって、第２の鏡像異性体の同位体濃縮されたものになるであろう。組成上の観点においては、本発明は、光学的に活性な１−アミノインダン−２ −オールと上記の式のキラルカルボン酸との塩に関連する。好適なる塩は、Ｒ¹ が水素であり、Ｒ²がメチルであるもの、特に、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、及びナプロキセンの塩を包含する。ケトプロフェンのようなプロフェンの塩は、アセトニトリルとの溶媒化合物であり得る。他の好適な塩は、Ｒ¹がヒドロキシルであり、Ｒ²がシクロヘキシルであるもの、及びキラル酸がテトラヒドロフラン−２−カルボン酸であるものを包含する。発明の詳細な説明本発明のプロセスに必要な実質的に鏡像異性体的に純粋なアミノインダノールは、シス形アミノインダノールの場合、当業界周知の方法で合成される。［例えば、トンプソン他の医薬化学学会誌第３５巻、第１６８５〜１７０１頁（１９９２年）及びデイデイエール他の四面体第４７巻、第４９４１〜４９５８頁（１９９１年）を参照。］実質的に純粋なということは、ｅｅ（鏡像異性体過剰）が９０％より大きいことを意味する。シス形及びトランス形両方の１−アミノインダン−２−オールの純粋な鏡像異性体は、既知の方法に加えて、１９９４年７月２１日出願の米国出願シリアル番号０８／２７８，４５９号の中に開示された方法によっても調合され得るものでもあり、この米国出願の開示を引用することによって本明細書の中に編入するものとする。その開示の最適な部分をここに再載する。すなわち、頭上搭載の攪拌装置、追加のファンネル、及び温度計を装備した５−ｌの３つ首モートン型のフラスコに、（１０％水溶液、２．０当量、４．０モルの）ＮａＯＣｌ２．５ｌを注入した。溶液は約５〜１０℃に冷却された。１５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（９．１ｇ、０．０１５当量、０．０３モルの）（Ｒ，Ｒ）−Ｍｎ−サレン触媒×、すなわち、の溶液が加えられ、続いて５〜１０℃で１００mｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（２６０m ｌ、１．０当量、２．０モルの）インデンの溶液が加えられた。この混合液は５〜１０℃で４時間の間、強烈に攪拌された。（１．４ｌの）ヘプタンと（４０ｇの）セライトが加えられ、そして混合液は冷却されることなく４０分間攪拌された。混合液は濾過され、フラスコと固形のケークとが２００mｌのヘプタンで洗浄された。部分的に分離された酸化インデンを包む混合濾過液は、凡そ４００mｌにまで濃縮され、濃縮液は、２０ｇのセライトの存在の下で、６００mｌのＭｅＯＨの中の１．４ｌの（２８％濃度の）アンモニア水溶液を使って２５〜３０℃で１５時間処理された。ＭｅＯＨと過剰のアンモニアとは、るつぼ温度が９０℃に達するまでの４〜５時間に亘る蒸留によって除去された。（５５０mｌの）水が加えられた高温混合液は濾過された。フラスコと固形フィルタケークとは、凡そ４００mｌの高温水で洗浄された。混合濾過液は、残余のアンモニアを除去するために４０分間真空の下に置かれ、そして５−ｌモートン型のフラスコに移された。部分的に分離されたトランス形−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２− オールを含む上記の溶液は、凡そ１５〜２５℃に冷却され、（５０％水溶液、１９２ｇの）ＮａＯＨと（８００mｌの）アセトンとが加えられた。（１．２当量、２．４モル、２８０mｌの）塩化ベンゾイルが１５〜２５℃で１時間に亘って加えられ、結果として得られたスラリーは、２０〜２５℃で２時間攪拌された。混合液は濾過され、固形物が４００mｌの（Ｖ／Ｖで１：１の）アセトン水で洗浄され、鏡像異性体的に同位体濃縮されたトランス形−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの未精製のトランス形−安息香酸アミドとして回収された。（凡そ４６４ｇの）未精製の安息香酸アミドは１１２５ｍｌのＤＭＦの中に９０℃で溶解され、ＤＭＦ溶液の中には８０〜８６℃で１時間に亘って（７５０ｍｌの）ＭｅＯＨが加えられた。この溶液は、１．５時間に亘って０〜５℃に徐冷されて、２時間の間０〜５℃に保持された。トランス形−（１Ｓ，２Ｓ）−１− アミノインダン−２−オールの鏡像異性体的に純粋なトランス形−安息香酸アミドを（２４０ｇ、インデンからの収率４７％、９９％ｅｅ、融点３２２℃の）白黄色結晶として産出するために、固形物が濾過によって回収され、５００ｍｌの（０〜５℃の）冷ＭｅＯＨで洗浄され、真空の下の４０℃で乾燥された。上記からの（２５ミリモル、６．３３ｇの）トランス形−安息香酸アミドと５８．３mｌの６ＮのＨＣｌ水溶液との混合液が１４時間の間還流され、室温に冷却されてから２０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄され、（２４ｍｌの）５０％水溶液のＮａＯＨで約ｐＨ１３にまで中和された。混合液は、６５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の全量で抽出され、０．５ｇの活性炭素で脱色され、濾過されて凡そ２０ｍｌにまで濃縮された。（１０ｍｌの）ヘプタンが高温のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液に加えられ、この溶液は３時間の間に０〜５℃に冷却された。濾過及び乾燥によって、白色の結晶が（２．４５ｇ、収率６６％、９９．５％ｅｅの）シス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１ −アミノインダン−２−オールとして回収された。代替法として、上記からの（９０ｇ、３５５ミリモルの）トランス形−安息香酸アミドと２２７ｇの８０重量％のＨ₂ＳＯ₄との混合物が、８０〜８５℃で１時間熱せられた。混合物は、３７７ｍｌの水で処理され、３．５時間の間１００〜１１５℃に熱せられた。この混合液は３０〜３５℃にまで冷却され、３５５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄された。この水溶液は、それから、３７０ｇの５０％のＮａＯＨにより＜５０℃で中和され、無機塩（Ｎａ₂ＳＯ₄）を溶解させるために１７５ｍｌの水が加えられた。この混合水溶液は、５３５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂により３０〜３５℃で抽出され、ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物は、４．５ｇの活性炭素で脱色され、７．５ｇの（無水物の）ＭｇＳＯ₄で乾燥された。混合液はセライトを通して濾過され、フィルタケークは１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄された。混合濾過液は凡そ４５０ｍｌにまで濃縮され、２１５ｍｌのヘプタンが４０℃で３０分間に亘って加えられた。この溶液は０〜５℃にまで冷却され、結果としての固形物は濾過によって回収され、（４５．２ｇ、収率８４％、＞９９．５％ｅｅの）シス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−オールを産出した。対応するシス形（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールは、（Ｓ，Ｓ）サレンで開始する同一手順によって入手が可能である。（Ｓ，Ｓ）サレンを採用しての上述の手順に類似したアミノリシスからのプロセスの流れは、１０２ｍｌの（３６重量％の）ＨＣｌでｐＨ＜１．０にまで処理され、そして５００ｍｌの塩化メチレンで抽出されるものであった。水性相は５０％の水酸化ナトリウムでｐＨ＝１３にまでアルカリ化され、６００ｍｌの塩化メチレンにより３０乃至３５℃で抽出された。塩化メチレン抽出物は、６．０ｇのダルコＧ−６０で脱色され、７．５ｇの（無水物の）硫酸マグネシウムにより３０乃至３５℃で乾燥された。混合液は真空濾過され、１５０ｍｌの塩化メチレンで洗浄された。濾過液は還流するまでに加熱され、７５０ｍｌのヘプタンが４０乃至４５℃で滴下添加された。スラリーは０乃至５℃に冷却され、３時間の間保持された。９７．９ｇの（理論収率６５．６％、９４．７％ｅｅの）（Ｒ，Ｒ）−トランス形−１− アミノインダン−２−オールを産出させるために、灰色がかった白色の製品が真空濾過によって収集され、５０ｍｌのヘプタンを使って洗浄され、続いて４０℃ で５時間の間真空乾燥された。純度な（Ｓ，Ｓ）−トランス形が、類似のやり方で入手され得る。分離効果をもたらすアミノインダノールの使用本発明のアミノインダノールは、種々な薬物製品又は薬物製品へ誘導する中間生成物を包含するキラル酸の鏡像異性体を分離するための使用が可能であり、このアミノインダノールはその適応性が比較的普遍的である。例えば、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−オールを使えば、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、テトラヒドロフランカルボン酸、シクロヘキシルフェニルグリコール酸、及びイブプロフェンを含む商業的に重要なキラル酸の範囲の鏡像異性体を分離することが可能である。第１シリースの実験においては、アミノインダノールを伴ったＲ−ケトプロフェンジアステレオマー塩及びＳ−ケトプロフェンジアステレオマー塩は、ある範囲の溶媒条件の下では、溶解度において意外に大きな差異を提示することが示された。(＞９９％のジアステレオマー過剰の)（Ｓ）−ケトプロフェン−（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダノールジアステレオマー及び（Ｒ）−ケトプロフェン−（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダノールジアステレオマーが、溶解度の研究においては利用された。（Ｓ）−ケトプロフェンの存在の下での（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダノールの使用が、（Ｒ）−ケトプロフェンの思い掛けない選択的な晶出を許容することを、結果が示している。代替え的に、（Ｒ）−ケトプロフェンの存在の下での（１Ｒ，２Ｓ）−アミノインダノールの使用が、（Ｓ）−ケトプロフェンの選択的な晶出を許容する。第２セットの実験においては、アミノインダノールを伴ったＲ−ケトプロフェンジアステレオマー塩及びＳ−ケトプロフェンジアステレオマー塩が、他のキラルアミンを伴ったＲ−ケトプロフェンジアステレオマー塩及びＳ−ケトプロフェンジアステレオマー塩よりも思い掛けなく大きな差異を提示することが示された。第３セットの実験においては、アミノインダノールを伴ったＲ−酸ジアステレオマー塩及びＳ−酸ジアステレオマー塩は、ある範囲のキラル酸に対する溶解度の中に思い掛けずに大きな差異を提示することが示されている。実施例本発明は、以下の実施例によって解説される。（Ｒ）−ナプロキセン２．９ｇ（１２．６ミリモル）の（Ｒ，Ｓ）−ナプロキセンのサンプルが、５６．５ｇの（３．８％の水の）アセトニトリル／水混合液と組合わせられて、４０℃に熱せられ、混合物が溶解するまで攪拌された。この溶液は、０．７８ｇ（５．２ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールで処理され、１０分間混合された。（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールを加えた数秒以内に固形物が沈殿し始めた。溶液は１５分間攪拌された。形成された固形物は濾過によって収集され、アセトニトリルで洗浄された。酸は、湿潤固形物を５０ｍｌの脱イオン水、２ｍｌの５ＮのＨ₂ＳＯ₄、及び５０ｍｌの第３ブチルメチルエーテルと組合せられることによって解放される。混合後、水性相が分離され、有機相が５０ｍｌの脱イオン水で２回洗浄された。有機相は真空の下で蒸発させられる。固形物残渣の重量は１．３ｇであった。そして比光学的回転は、［α_D］²⁰ ^℃＝−３１（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）であった。（Ｓ）−ケトプロフェン８８．２ｇ（３４７ミリモル）の（Ｒ，Ｓ）−ケトプロフェンのサンプルが、５６０ｇのメチルイソブチルケトンと組合わされて、４０℃に熱せられ、混合物が溶解するまで攪拌された。この溶液は、３８．８ｇ（２６０ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールで処理され、３０分間混合され、１．４ｇの（Ｓ）−ケトプロフェン（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１− アミノインダン−２−オールジアステレオマー塩を使って播種され、４０℃で１時間保持された。この混合液は４時間のコースに亘って１５℃に冷却され、４７時間の間１５℃に保持された。形成された固形物は、３７．２ｇの（Ｓ）−ケトプロフェン（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールジアステレオマーを産出するために、濾過によって収集され、８０ｇのＭＩＢＫを使って２回洗浄され、真空の下で乾燥された。（約５０ｍｇの）塩の１部は、酸を解放するために、５ＮのＨ₂ＳＯ₄の１０滴で処理された。解放された酸の鏡像異性体過剰はキラルＨＰＬＣによって測定され、９５．８％の（Ｓ）−ケトプロフェンであることが判明した。（Ｓ）−ケトプロフェン１００．７ｇ（３９６ミリモル）の（Ｒ，Ｓ）−ケトプロフェンのサンプルが、５６５ｇの（３．８％の水の）アセトニトリル／水混合液と組合せられて、４０℃に熱せられ、混合物が溶解するまで攪拌された。この溶液は３２．５ｇ（２１８ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールで処理されて１０分間混合され、アセトニトリル１ｍｌ当り７．５ｍｇの（Ｓ）− ケトプロフェン（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールジアステレオマー塩を含むスラリー１ｍｌで播種された。この溶液は４０℃に３０分間保持され、それから４時間のコースに亘って５℃に冷却され、追加の３０分の間５℃に保持された。形成された固形物は、６６．４ｇの（Ｓ）−ケトプロフェン（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールジアステレオマーを生産するために、濾過によって収集され、８０ｇのアセトニトリルで２回洗浄され、真空の下で乾燥された。（約５０ｍｇの）塩の１部が、酸を解放するために、５ＮのＨ₂ＳＯ₄の１０滴で処理された。解放された酸の鏡像異性体過剰は、キラルＨＰＬＣで測定され、９７．２％の（Ｓ）−ケトプロフェンであることが判明した。（Ｒ）−ケトプロフェン１２６ｇ（５００ミリモル）の（Ｒ，Ｓ）−ケトプロフェンのサンプルが、８００ｇのメチルイソブチルケトンと組合せられ、４０℃に熱せられて、混合物が溶解するまで攪拌された。この溶液は、７４ｇ（５００ミリモル）のシス形 −（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−オールで処理され、３０分間混合され、２０ｇの（Ｒ）−ケトプロフェンシス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−オールジアステレオマー塩で播種され、３０分間４０℃に保持された。この混合液は、４時間のコースに亘って２５℃に冷却され、さらに１時間のコースに亘って１５℃に冷却され、それから１８時間の間１５℃に保持された。形成された固形物は、９７％の（Ｒ）−ケトプロフェンジアステレオマー過剰を有する８６ｇの（Ｒ）−ケトプロフェンシス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１− アミノインダン−２−オールジアステレオマーを生産するために、濾過によって収集され、真空の下で乾燥された。酸は、固形物を（３１５ｇの）等量の酢酸エチル及び（１２重量％の）硫酸水溶液と組合せることによってジアステレオマー塩から解放された。混合後、水性相が分離されて(アミノインダノール回収のために貯蔵され)、有機相が等量の水で２回洗浄された。有機相は真空の下で蒸発させられた。固形物残渣の重量は、９７％の鏡像異性体過剰の（Ｒ）−ケトプロフェンに相当する、（利用可能な鏡像異性体をベースに、加えられた種ジアステレオマー塩結晶に対する補正を加えた収率が６６％の）５４ｇであった。２つの鏡像異性体、すなわち、（Ｓ）−ケトプロフェン（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オール及び（Ｒ）−ケトプロフェン（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールは、（溶媒としてアセトニトリルを使用しての）同一の条件の下で調合された。乾燥時消失分析は、（Ｓ）−ケトプロフェン（１Ｓ，２Ｒ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールジアステレオマーに対しては２．５％の重量消失のあったことを示したが、（Ｒ）−ケトプロフェン（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールジアステレオマーに対しては重量消失がなかった。この２つのジアステレオマー塩の赤外線分析は、（Ｓ）−ケトプロフェン（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールジアステレオマーにおいてのみ、アセトニトリルに典型的な独特の吸収バンドを示した。この２つのジアステレオマー塩のＮＭＲ分析は、（Ｓ）−ケトプロフェン（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールジアステレオマーに対して（アセトニトリルに典型的な）２ｐｐｍでの吸収ピークを示した。同じピークは、（Ｒ）−ケトプロフェン（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールジアステレオマーに対しては観察されなかった。この２つのジアステレオマーは示差走査熱量測定に供せられた。（Ｓ）−ケトプロフェン（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールジアステレオマーは、２つの独特な吸熱ピークを示したが、第１の吸熱ピークは９３〜１００℃で発生し、第２の吸熱ピークは１０８〜１１５℃で発生した。（Ｒ）−ケトプロフェン（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールジアステレオマーは、１２７〜１３２℃で単一の吸熱ピークを示した。溶媒としてトルエンを使用して調合した同一の２つのジアステレオマーは、１２７〜１３５℃で殆んど同一の吸熱ピークを示した。これらの発見の全ては、溶媒としてアセトニトリルを使用するときは、（Ｓ）−ケトプロフェン（１Ｒ，２Ｓ） −シス形−１−アミノインダン−２−オールジアステレオマーが、ジアステレオマー塩１モル当り概略１／３〜２／３モルのアセトニトリルを含むアセトニトリル溶媒化合物として沈殿するということを強く示唆している。少量の水のアセトニトリルへの追加は、晶出速度の上に重大なインパクトを有することが発見された。（２０〜２２℃の）室温での水の存在しない状態での沈殿を実行するとき、ジアステレオマーの沈殿は、（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１− アミノインダン−２−オールの全てが溶解されるのに先立って開始される。アセトニトリルの中の水の量が３．８％にまで増大された場合には、（１Ｒ，２Ｓ） −シス形−１−アミノインダン−２−オールの全てが溶解され得て、結果として透明溶液が得られたことを発見した。種々な水の濃度での４０℃で実行されたその他の実験は、１つの明確な傾向を示した。すなわち、水の量が増大するにつれて、晶出の発進にはより長い時間が掛かり、晶出速度はより遅いものになる。（Ｒ）−ケトプロフェンのラセミ化４６８ｇのトルエン／（Ｒ）−ケトプロフェン（６３％ＥＥ）溶液に６７１ｇの脱イオン水が加えられ、続いて１５３ｇの５０％ＮａＯＨが加えられた。これらからの相は混合され、それから分離された。水性相は、（加圧状態で）１１５ ℃に熱せられ、３時間の間この温度に保持された。溶液は、それから室温に冷却されて８４２ｇのトルエンが加えられ、続いて１０３ｇの濃硫酸が加えられた。これらからの相は混合され、そして水性相が別容器に注ぎ移された。活性炭素による脱色後、有機相は、２５％のケトプロフェンの濃度にまで濃縮された。濃縮液は０℃に冷却され、５時間の間この温度に保持された。固形物はフィルタ分離されてトルエンで洗浄され、真空の下で乾燥された。ラセミ化されたケトプロフェンの重量は６２ｇで、鏡像異性体過剰は１．４％の（Ｒ）−ケトプロフェンであった。シス形−（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オール及びトリエチルアミンによるケトプロフェンの分離と不必要な（Ｒ）−ケトプロフェンのラセミ化１００．７ｇ（３９６ミリモル）の（Ｒ，Ｓ）−ケトプロフェンのサンプルが５６５ｇの（３．８％の水の）アセトニトリル／水混合液と組合わせられて、４０℃に熱せられ、混合物が溶解するまで攪拌された。混合中に１８ｇ（１７８ミリモル）のトリエチルアミンが加えられた。この溶液は、それから、３２．４ｇ（２１７ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールで処理されて１０分間混合され、アセトニトリル１ｍｌ当り７．５ｍｇの（Ｓ）−ケトプロフェン（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールジアステレオマー塩を含むスラリー１ｍｌで播種された。この溶液は３０分間４０℃に保持され、それから４時間のコースに亘って５℃に冷却されて、追加の３０分間５℃に保持された。形成された固形物は、６３．９ｇの（Ｓ）−ケトプロフェン（１Ｒ，２Ｓ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールジアステレオマーを生産するために、濾過によって収集され、８０ｇのアセトニトリルで２回洗浄され、真空の下で乾燥された。（約５０ｍｇの）塩の１部が、酸を解放するために５ＮのＨ₂ＳＯ₄の１０滴で処理された。解放された酸の鏡像異性体過剰がキラルＨＰＬＣで測定され、９６．２％の（Ｓ）−ケトプロフェンであることが判明した。収集濾過液内のケトプロフェンの鏡像異性体過剰は、キラルＨＰＬＣで測定され、６２．６％の（Ｒ）−ケトプロフェンであることが判明した。この濾過液は真空の下で蒸発されて重量が８６．３ｇに達した。続いて、１００ｇのアセトニトリル及び８７．７ｇ（８６７ミリモル）のトリエチルアミンが濃縮物に加えられた。（Ｒ）−ケトプロフェンは、溶液を２時間の間（加圧下で）１２０℃に熱することによってラセミ化された。ラセミ化された溶液の中のケトプロフェンの鏡像異性体過剰は、キラルＨＰＬＣによって測定され、１０．３％の（Ｒ）−ケトプロフェンであることが判明した。（Ｓ）−フルルビプロフェン６．２ｇ（２５ミリモル）のＲ，Ｓフルルビプロフェンのサンプルが、４０ｇのメタノールと組合わせられ、溶解するまで攪拌された。この溶液は、３．１４ｇの（２１ミリモル）のシス形−（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールで処理され、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オール（Ｓ）−フルルビプロフェンジアステレオマーの少量で播種され、１７時間の期間に亘っての周囲温度での晶出が許容された。この混合液は、それから冷却され、５時間の間４℃に保持された。固形物は、濾過によって隔離され、３５ｍｌのメタノールで洗浄され、乾燥されて、（収率３８Ｍ％の）３．８ｇの白色の結晶が生産された。酸は、固形物を２００ｍｌの（５０／５０；Ｖ／Ｖの）酢酸エチル−水混合液の中に溶解させて、この溶液を３ｇの５Ｎの硫酸水溶液で処理することによって解放された。混合後、水性相が別容器に注ぎ移され、有機相が１００ｍｌの水で２回洗浄された。有機相は、それから真空の下で蒸発させられた。固形物残渣の重量は２．１ｇであった。この固形物の回転［α］_Dは、４４．６％の鏡像異性体過剰を有する（Ｓ）−フルルビプロフェンに相当する −１８．８（ｃ＝１，エタノール）であった。（Ｓ）−テトラヒドロフランカルボン酸９ｇの４−メチル−２−ペンタノンの中の１.１６ｇの(化学的純度９７重量％、１０ミリモルの)ラセミ体テトラヒドロ−２−フラン酸の混合液が、４０〜５０℃で１０分間熱せられた。この溶液は、０．６６ｇの（４．４ミリモル、＞９９．５％ｅｅ、化学的純度＞９９重量％の）（１Ｓ，２Ｒ）−シス形−１−アミノインダン−２−オールで処理され、４０〜４５℃に１５分間保持された。混合液は５〜１０℃に徐冷され、結果としての白色の固形物が濾過によって回収されて、０．７５ｇの［収率６４Ｍ％、ｍｐ＝１５０〜１５２℃、[α]_D＝−３１° （ｃ＝０．６０６、メタノール）の］（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２ −オールテトラヒドロ−２−フラン酸ジアステレオマーを産出した。酸は、固形物をジクロルメタンと５Ｎの硫酸水溶液との混合液で処理することによって解決された。混合後、水性相が除去され、有機相が水で洗浄された。有機相は、固形の（Ｓ）−（−）−テトラヒドロフランカルボン酸を生産するために蒸発が実施された。（Ｒ）−シクロヘキシルフェニルグリコール酸２３ｍｌの（２０／３；Ｖ／Ｖの）酢酸エチル−エタノール混合液の中の１．１７ｇ（５ミリモル）の（化学的純度９８重量％の）ラセミ体シクロヘキシルフェニルグリコール酸と０．７５ｇ（５ミリモル）のシス形−（１Ｓ，２Ｒ）− １−アミノインダン−２−オールとからなる混合液が、全固形物が溶解するまで還流で熱せられた。結果としての溶液は、それから周囲温度にまでの冷却が許容され、固形物が形成されるまで保持された。固形物は、濾過によって収集され、０．２３ｇの（１２Ｍ％の）シス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２ −オール（Ｒ）−シクロヘキシルフェニルグリコール酸が産出された。ＨＰＬＣ分析は、（Ｒ）−シクロヘキシルフェニルグリコール酸の９８．６％ジアステレオマー過剰の存在を示した。酸は、（５０ｍｌの）等量の酢酸エチルと（５重量％の）塩酸水溶液との混合液で処理することによって解放された。混合後、水性相は除去され、有機相は等量の水で洗浄された。有機相は、９８．６％の鏡像異性体過剰の固形の（Ｒ）−シクロヘキシルフェニルグリコール酸を生産するために、真空の下で蒸発させられた。アミノインダノールの回収この実施例は、商業的応用上の重要な特徴である再使用のために、アミノインダノールが回収され得ることを説明している。シス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−オール硫酸塩を含む水性相は、アミノインダノールの濃度が水１００ｇ当り２０ｇになるまで蒸発させられた。アミノインダノールの濃縮酸性水溶液は、ｐＨが１０超過に高められるまで、冷却され強力に攪拌されながら（５０重量％の）水酸化ナトリウム水溶液で処理された。結果としてのアミノインダノールのスラリーは、２０℃で１時間混合された。固形物は、８４％の回収率でシス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−オールを生産するために、濾過によって隔離され、（９℃の）冷水で洗浄された。上記の実施例から明らかになるであろうように、ジアステレオマー塩からキラル酸を遊離させるのに使用される特殊な酸が、決定的なものなのではない。事実、キラル酸は、強塩基を使用して、その塩として回収され得るであろう。正常には無機酸が使用されるであろうが、キラル酸よりもより強い酸であれば、そして高い水溶解性を提示するのであれば、どのような酸でも適切なものであろうし、他の酸も使用可能であろうが、好適なものではないであろう。アミノインダノールが、希釈されずに、あるいは適切な溶媒の中の溶液として、のいづれかでキラル酸の鏡像異性体の溶液に加えられ得る。インダノールはどのような希望の割合でも使用され得るが、１当量を遙かに超えての使用は、不経済であり、そのような比率のものは、どのような利益をも観察されることがなかった。キラル酸のラセミ体混合液を晶出によって分離するための最適な割合は、０．４乃至０．６当量（すなわち、より低い可溶性のジアステレオマー塩を形成するのにほぼ必要な量）であるように見える。あるケースでは、１当量より少ないアミノインダノールを使い、残余を他の１つの塩基で置換することが有利であり得る。これは、しばしばコスト上、溶解度上、あるいはＲ−ケトプロフェンに関して上述したラセミ化プロセスのようなラセミ化のプロセスを介しての残留鏡像異性体の再生の容易性上、での利益を提供する。遊離酸を使ってよりも、むしろ、カルボン酸及び（例えばナトリウム塩、カリウム塩、又はアンモニウム塩のような）非キラル塩基から誘導される塩を使って開始することの方が、又、ある場合には前記と同じ理由で有利なものであり得る。用語“ヘテロアリール”は、ここに使用する限り、閉じた単環式構造、２環式構造、あるいは３環式構造を示し、環式構造の中では１以上のリングが、通常は、５あるいは６個のいづれかの構成要素のものであり、環式構造の中では１以上のリング内原子が、炭素以外の他の要素、例えば硫黄、窒素、酸素等である。実例は、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾオキサゾール、カルバゾール、及びベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジンである。置換ヘテロアリール残基Ｒ³に結合するプロフェンの実例は、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、及びチアプロフェン酸である。これらのプロフェンは、ケトプロフェン及びフルルビプロフェンに関して上記に示したようにして分離され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ローペス，ジョージアメリカ合衆国，01772 マサチューセッツ州，サウスバロー，アレクサンドラサークル５

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）式Ｒ¹Ｒ²Ｒ³ＣＣＯＯＨを有するキラル酸又は該キラル酸の塩、ここに、Ｒ¹は、水素又はＯＨであり、Ｒ²は、メチル、又はシクロヘキシルであり、Ｒ³は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、もしくは、Ｒ²とＲ³とが一緒になってテトラヒドロフランリング又はテトラヒドロピランリングを形成している、の１−アミノインダン−２−オールの鏡像異性体との混合物を適切な溶媒の中に調合するステップと、（ｂ）該混合物を、ジアステレオマー塩として前記酸の１つの鏡像異性体の同位体濃縮された第１の分画と、第２の鏡像異性体の同位体濃縮された第２の分画とに分離するステップと、（ｃ）前記キラル酸を前記分画の少なくとも１つから回収するステップと、を包含する、前記式を有するキラル酸又は該キラル酸の塩の１つの鏡像異性体の混合物を分離するためのプロセス。２．前記該混合液を分離するステップが、分別晶出によって完成されてなる、請求項１に記載したプロセス。３．（ａ）式Ｒ¹Ｒ²Ｒ³ＣＣＯＯＨを有するキラルカルボン酸又は該キラルカルボン酸の塩、ここに、Ｒ¹は、水素又はＯＨであり、Ｒ²は、メチル、又はシクロヘキシルであり、Ｒ³は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、もしくは、Ｒ²とＲ³とが一緒になってテトラヒドロフランリング又はテトラヒドロピランリングを形成している、の鏡像異性体の混合物を適切な溶媒の中に溶解させるステップと、（ｂ）少なくとも１つの鏡像異性体のジアステレオマー塩を創生するために、１−アミノインダン−２−オールの実質的に純粋な鏡像異性体を加えるステップと、（ｃ）前記１−アミノインダン−２−オールと前記キラル酸の第１の鏡像異性体とからなる塩が形成される固体相の中で優勢を占め、前記キラル酸の第２の鏡像異性体が溶液相の中で優勢を占めるように、前記ジアステレオマー塩が固体相を形成するべく晶出することを許容されるステップと、（ｄ）前記溶液相から前記固体相を回収するステップと、（ｅ）前記相の少なくとも１つの相から前記キラル酸を回収するステップと、を包含する、前記式を有するキラルカルボン酸の鏡像異性体の混合物を分離するためのプロセス。４．１−アミノインダン−２−オールの前記鏡像異性体が、前記カルボン酸をベースとしての０．１乃至１．１当量の量で存在してなる、請求項１及び３のいづれかに記載したプロセス。５．１−アミノインダン−２−オールの前記鏡像異性体が、前記カルボン酸をベースとしての０．４乃至０．６当量の量で存在してなる、請求項１及び３のいづれかに記載したプロセス。６．前記１−アミノインダン−２−オールが（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールである、請求項１及び３のいづれかに記載したプロセス。７．前記１−アミノインダン−２−オールが（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−オールである、請求項１及び３のいづれかに記載したプロセス。８．前記１−アミノインダン−２−オールが（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−オールである、請求項１及び３のいづれかに記載したプロセス。９．前記１−アミノインダン−２−オールが（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールである、請求項１及び３のいづれかに記載したプロセス。１０．前記キラル酸の中でＲ¹が水素である、請求項１及び３のいづれかに記載したプロセス。１１．Ｒ²がメチルである、請求項１０に記載したプロセス。１２．前記キラル酸が、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンからなるグループから選定されてなる、請求項１１に記載したプロセス。１３．前記キラル酸が、ケトプロフェンである、請求項１２に記載したプロセス。１４．前記溶媒が少なくとも部分的にはアセトニトリルである、請求項１２に記載したプロセス。１５．前記キラル酸の中でＲ¹がヒドロキシルであり、Ｒ²がシクロヘキシルである、請求項１及び３のいづれかに記載したプロセス。１６．前記キラル酸がテトラヒドロフラン−２−カルボン酸である、請求項１及び３のいづれかに記載したプロセス。１７．前記第２の鏡像異性体の同位体濃縮された、前記カルボン酸の鏡像異性体の非ラセミ体混合物を回収するステップと、該混合物をラセミ化するステップと、該ラセミ化された混合物を再生するステップと、をさらに包含してなる、請求項１及び３のいづれかに記載したプロセス。１８．光学的に活性な１−アミノインダン−２−オールと、式Ｒ¹Ｒ²Ｒ³ＣＣＯＯＨを有するキラルカルボン酸、ここに、Ｒ¹は、水素又はＯＨであり、Ｒ²は、メチル、又はシクロヘキシルであり、Ｒ³は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、もしくは、Ｒ²とＲ³とが一緒になってテトラヒドロフランリング又はテトラヒドロピランリングを形成している、との塩。１９．Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がメチルである、請求項１８に記載した塩。２０．前記カルボン酸が、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンからなるグループから選定されてなる、請求項１９に記載した塩。２１．前記カルボン酸が、ケトプロフェンである、請求項２０に記載した塩。２２．アセトニトリルとの溶媒化合部物である、請求項２１に記載した塩。２３．Ｒ¹かヒドロキシルであり、Ｒ²がシクロヘキシルである、請求項１８に記載した塩。２４．前記キラル酸がテトラヒドロフラン−２−カルボン酸である、請求項１８に記載した塩。