JPH02111766A - ベンゾチアジアゼピン誘導体及びその塩 - Google Patents

ベンゾチアジアゼピン誘導体及びその塩

Info

Publication number
JPH02111766A
JPH02111766A JP63264702A JP26470288A JPH02111766A JP H02111766 A JPH02111766 A JP H02111766A JP 63264702 A JP63264702 A JP 63264702A JP 26470288 A JP26470288 A JP 26470288A JP H02111766 A JPH02111766 A JP H02111766A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
compound expressed
solvent
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63264702A
Other languages
English (en)
Inventor
Tomoo Ogawa
小川　知男
Yoichi Matsushita
洋一 松下
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP63264702A priority Critical patent/JPH02111766A/ja
Priority to EP89911600A priority patent/EP0394484B1/en
Priority to DE68921198T priority patent/DE68921198T2/de
Priority to PCT/JP1989/001069 priority patent/WO1990004590A1/ja
Priority to AU44110/89A priority patent/AU615589B2/en
Priority to US07/499,436 priority patent/US5036065A/en
Priority to KR1019900701322A priority patent/KR900701770A/ko
Priority to AT89911600T priority patent/ATE118488T1/de
Publication of JPH02111766A publication Critical patent/JPH02111766A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/36—Seven-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なペンゾチ７ジ７ゼビン講導体及びその塩
に関するものである。
本発明化合物及びその塩は局所麻酔作用、各種誘発不整
脈モデルにおいて抗不整脈作用及びカルシウム拮抗作用
を有しており、抗不整脈剤等の循環器用剤として有用で
ある。
（従来の技術） 米国特許３４５３２６６号及び特公昭４１−２１６１７
号には本発明化合物に！ｉ似した誘導体が記載されてい
るが、該化合物の薬理作用としては鎮けい作用、低血糖
症作用、中枢抑制作用、鎮静作用、催眠１ト用、利尿作
用、トランキライザー作用、降圧作用しか見出されてな
く、本発明化合物に見られた様な局所麻酔作用、抗不整
脈作用及びカルシウム拮抗作用等は見出されていない。
（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は優れた局所麻酔作用、抗不整脈牛用及び
カルシウム拮抗作用を有し、抗不整脈剤等の循環器用剤
として極めて有用な新規なペンゾチ７ノアゼビン誘導体
及びその塩を提供することにある。
（課題を解決するための手段） 本発明は一般式 は水素原子、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し
、１個又は相異なって２〜３個置換しても又は−（ＣＨ
２）　ＩＩ　ＣＯ２Ｒ’、ｎは１−４の整数で、Ｒ４及
びＲ５は同−又は相異なって水素原子又は低級アルキル
基を示す、又Ｒ４とＲ５は互いに結合して環状ｈη造を
形成し、その環状補遺の中に更に酸素原子或いは窒素原
子を含んでいてもよい。Ｒ６は水素原子又は低級アルキ
ル基を示す。〕で表わされるペンゾチ７ノアゼピン誘導
体及びその塩に係る。
上記−服代（１）においてＲ１、Ｒ’　　Ｒ５及びＲ６
で定義される低級アルキル基としては、炭素数１〜６の
フルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等を、Ｒ３で定義
される低級アルコキシ基としては、炭素数１〜３のアル
コキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ基等
を、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子等が挙げられる。Ｒ４とＲ５が互いに結合して環
状乎！ｑ造を形成し、その環状構造の中に更に酸素原子
或いは窒素原子を含んでもよいものとしては、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−低級アルキル置換ピ
ペラジン、ヒドロキシピペリノン等を挙げることができ
る。
塩としては薬学的に許容される無機酸塩或いは有機酸塩
等を例示でき、例えば、無機酸としては、塩酸、硫酸、
硝酸等が、有機酸としては、ギ酸、酢酸等の脂肪族飽和
モノカルボン酸、マレイン酸、７マル酸等の脂肪族不飽
和ジカルボン酸、シュウ酸、マロン酸等の脂肪族飽和ジ
カルボン酸、トシル酸、メタンスルホン酸等のスルホン
酸、ピクリン酸等が挙げられる。更にジカルボン酸では
シュウ酸モノアミド等のモノ７ミド体をも含有する。
又Ｒ２が−＜ＣＨ２）ＩＩＣＯパ４で示される化合物の
塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類
金属 基性７ミ／酸塩等が挙げられる。まｒこ、本発明では一
般式（１）で表わされるペンゾチアノアゼビン誘導体の
水和物又はいずれの光学異性体をも包含するものとする
。
本発明化合物及びその塩は局所麻酔作用、抗不整脈作用
及びカルシウム拮抗作用を有しており、抗不整脈剤等の
循環器用剤として有用である。
本発明のペンゾチ７ジアゼビン誘導体（１）は下記の反
応工程式Ａ法〜Ｅ法に示すいずれかの方法によって製造
することができる。尚、化合物（２）〜（６）及び（８
）〜（１０）は公知化合物である。
く反応工程式〉 （Ａ法） （Ｂ法） （ＩＢ） （Ｃ法） （ＩＣ） （Ｄ法） （１０）　　　　　　　　　　（１０’）（Ｅ法） （式中Ｒ１、Ｒ４Ｒ５、Ｒ６は萌記に同じ、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。） 以下、各工程について詳細に述べる。
くＡ法〉 化合物（２）に溶媒中、塩基を脱ハロゲン化剤として一
般式（３）で表わされる化合物と反応させ、−服代（４
）で表わされる化合物を得る。反応溶媒としては本反応
に関与しないものであれば特に限定されないが、例えば
Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ツメチルアセ
トアミド、ジオキサン等の極性溶媒が好適に用いられる
。塩基としては金属塩基が用いられるが、例えば水素化
す）　１７ウム、ナトリウムアミド、カリウム−Ｌｅｒ
Ｌ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム
、炭酸ナトリウム等が好適に用いられる。反応の割合は
化合物（２）に対し、−服代（３）の化合物を約１〜２
倍モル、塩基を約１．２〜１．５倍当量用いるのが好ま
しい。又、室温から溶媒の還流温度程度で反応は進行し
、好ましくは約５０〜８０°Ｃで反応は有利に進行する
。
次に得られた一般式（４）の化合物に溶媒中、塩基の存
在下に一般式（５）で表わされる化合物を反応させ本発
明化合物（１人）を得る。反応溶媒としては本反応に関
与しないものであれば特に限定されないが、例えばＮ、
Ｎ−ツメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル７セトア
ミド等が好適に用いられる０反応の割合は一般式（４）
の化合物に対し、−服代（５）の化合物を約１．２〜１
．５倍モル、塩基を約１〜１．２倍当量用いるのが好ま
しい。又、約５０〜７０℃において反応は有利に進行す
る。塩基としては水素化ナト、リウム、■−ブチルリチ
ウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等を用いるのが
好ましい くＤ法〉 一般式（４）の化合物に溶媒中、塩基の存在下に化合物
（６）を反応させ一般式（７）で表わされる化合物を得
る。反応溶媒としては本反応に関与しないものであれば
特に限定されないが、例えばＮ、Ｎ−ツメチルホルムア
ミド、Ｎ、Ｎ−ツメチル７セトアミド、ジオキサン等の
極性溶媒が好適に用いられる。反応の割合は一般式（４
）の化合物に対し、化合物（６）を約１〜１．２倍モル
、塩基を約１〜１．２倍当量用いるのが好ましい。又、
室温から８０℃で反応は進行し、好ましくは約４０〜７
０℃において反応は有利に進行する。塩基としては水素
化ナトリウム、水素化カリウム、１１−ブチルリチウム
等が用いられる。
次に得Ｃ）れな−服代（７）の化合物に溶媒中、服代（
８）で表わされる化合物を反応させ本発明化合物（ＩＢ
）を得る。反応溶媒としては本反応に関与しないもので
あれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノ
ール等のアルコール類、ジクロルエタン、ジクロルエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の
不活性溶媒等が好適に用いられる。反応の割合は一般式
（７）の化合物に対し、−服代（８）の化合物を約２〜
３倍モル用いるのが好ましい。又、反応は溶媒の還流温
度程度で有利に進行する。
くＣ法〉 一般式（４）の化合物に溶媒中、塩基の存在下に一般式
（９）で表わされる化合物を反応させ本発明化合物（１
Ｃ）を得る０反応溶媒としては本反応に関与しないもの
であれば特に限定されないが、例えばＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等が好適
に用いられる６反応の割合は一般式（４）の化合物に対
し、−服代（９）の化合物を約１．２〜１．８倍モル、
塩基を約１〜１．２倍当量用いるのが好ましい。又、室
温から８０℃で反応は進行し、好ましくは４０〜６０℃
において反応は有利に進行する。塩基としでは水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、１１−ブチルリチウム、炭
酸カリウム等を用いるのが好ましい。
くＤ法〉 一般式（４）で表わされる化合物に溶媒中、塩基の存在
下に一般式（１０）で表わされる化合物を反応させ本発
明化合物（ＩＤ）を得る。反応溶媒、反応温度、反応割
合、塩基等は上記Ｃ法における条件と同様である。更に
得られた化合物（ＩＤ）を酢酸溶媒中、濃塩酸を用いる
ことに上りエステルを加水分解し、本発明化合物（ＩＤ
’）を得る。
〈Ｅ法〉 又（ＩＣ）を得る別法として、Ｄ法で得られた一般式（
ＩＤ’）の化合物に溶媒中、適当な縮合剤を用いて、−
服代（８）で表わされる化合物を反応させ本発明化合物
（ＩＣ）を得る。反応溶媒としては本反応に関与しない
ものであれば特に限定されないが、例えばテトラハイド
ロフラン、ノオキサン、ノクロルメタン、ノクロルエタ
ン等の溶媒が好適に用いられる。反応の割合は一般式（
］Ｄ’）の化合物に対し、−服代（８）の化合物を約１
．２〜２倍モル用いるのが好ましい。又、０℃から溶媒
の還流温度程度で反応は進行し、好ましくは２０〜４０
℃において反応は有利に進行する。縮合剤としては、一
般に酸アミド形成に用いＣ）れる脱水縮合剤が使用され
る。特にＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（
Ｄ　ＣＣ）、ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ）等が
好適に用いられる。縮合剤の割合としては、−服代（１
１”）’）の化合物に対し、約１．２〜１．５倍当量用
いるのが好ましい。
上記Ａ法〜Ｅ法により本発明の新規なベンゾチアゼピン
誘導体（１）が生成し、これは通常の分離手段、例えば
再結晶、カラムクロマトグラフィー等により容易に精製
できる。
〈実　施　例） 次に参考例及Ｖ実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。
参考例１ 化合物（２）５：、　ｏｇのＮ、Ｎ−ツメチルホルムア
ミド５（ｂｏｌ溶液に炭酸カリウム２．０ｇ、ヨウ化メ
チル６．０ｇを加えて、５０℃で１２時間撹件した。溶
媒を減圧留去後、氷−塩酸を注油し析出物を廻取した。
エタノールよりｍ結晶し、２−メチル−１，２，５−ベ
ンゾチアシアノン−４−オン（化合物４ａ）を４．Ｏｇ
（収率７５％）得た。融、α２１４〜２１５℃参考例２ 参考例１と同様にして第１表に示す化合物４ｂ〜４ｆを
合成した。尚、表の元素分析において上段が計算値、下
段が分析値を示す。
実施例１ 化合物（４ａ　）０．５ｇのＮ、Ｎ−ツメチルホルムア
ミド溶°液３０１６＋に６０％水素化ナトリウム０．１
２．を加え、室温′″ｃ３０分間攪拌後、Ｎ、Ｎ−ツノ
チルアミノエチルクロライドＯ，５，、のトルエン溶１
（ｉｌｏｕｌを滴下し５０°Ｃで２４時間撹拌を行った
。反応後溶媒を留去し耐酸エチル３０１ａｔで２回抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゾルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒は
クロロホルム：エタノール＝ＩＯ：１）で分離精製し油
状物０．４９．を得た。この油状物をエーテル３０鵠１
に溶解し、マレインｐＨｏ、ｔｓ、、をエーテル３０ｍ
１に溶解したものを加えると結晶が析出した。析出物を
１取し、エーテルで再結晶を行い化合物ＩＡａを０．５
ｇ（収率５５％）得た。
融点１５９〜１６１℃ ＮＭＲ（ｒ）２０）　　δ（１）１３ＩＩ＋）　；　２
，７３（３Ｈ、ｓ）＋２．９６（（３Ｈ，ｓ）、　　　
　３．３７（２Ｈ，Ｌ）、　　　３．５１（２Ｈ，ｓ）
。
４．３４（２）−１，ｔ）、　　　　６．３０（２Ｈ，
ｓ）、　　　　７．６０−８．０５（４Ｈ，鎗） 実施例２ 実施例１と同様にして第２表に示す化合物ＩＡ−ｂ〜Ｉ
Ａ−Ｌを合成した。尚、表の元素分析において上段が計
算値、下段が分析値を示す。
実施例３ 化合物（４ａ）１．ＯｇのＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミ
ド溶液２０１＠ｌに６０％水素化ナトリウム０．２５ｇ
を加え、室温で３０分間撹拌後、触媒量のヨウ化ナトリ
ウムとエピクロルヒドリン（化合物６　）０．５ｇを加
えて室温で３０間撹拌した。溶媒を留去後クロウホルム
５０＋自１で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゾルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒はクロロホルム：エタノール＝２０：１
）で分離精製し化合物７ａを０．６ｇ（収率４８％）得
た。
融点１４１〜１４２℃ 元素分析　（Ｃ１□Ｈ，、Ｎ２０．Ｓ）としてＣＩ−Ｉ
　　　　Ｎ 計算値（％）　　　５１，０５　　５，００　　９．９
２分析値（％）　　　５０，８９　　５，０２　　９，
７１化合物（７ａ）０．１５ｇのノクロルメタン溶演２
１にＬｅｒＬ−ブチルアミン２１を加えて２日間加熱度
件した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゾルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒はクロロホルム：エタノール
＝５：１）で分離精製し油状物０．２３ｇを得た。この
油状物をエタノール５１に溶解し、マレイン酸０．０７
５８をエタ／−ル５ｍｌに溶解したものを加えた後、溶
媒を留去し、残渣をエーテル−イソプロピルアルコール
で再結晶を行い化合物１ト１を０．１２１１（収率４８
％）得た。
融、α１８１−１８２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ（＋１１１鎮）　　：
　　１．２５（９Ｈ，ｓ）。
２．６１（３Ｈ，ｓ）、　　２．６（Ｌ−３，７５（５
Ｎ、　　＋ａ）、　　３．９０−４．３０（３Ｈ，ｕ＋
）、　　　５．８８（Ｉ　　Ｈ，ｂｒ＊）、　　　６．
１５（２Ｈ。
ｓ）、　　７．４０−８．００（４Ｈ，ｕ＋）、　　８
．５５（２Ｉｆ、　ｂｒｓ）実施例４ 実施例３と同様にして第３表に示す化合物ＩＢ−Ｉｔ〜
１１３−ｅを合成した。尚、表の元素分析において上段
が計算値、下段が分析値を示す。
実施例５ 化合４＆）　（４ｃ　）０．５ｇのＮ、Ｎ−ツメチルホ
ルムアミド溶液２０１に６０％水素化ナトリウム０．１
ｇを加え、室温で１時間撹拌後、Ｎ−（２−クロロアセ
チル）ピペリノン０．３６７＋ｏｇを加えて５０℃で２
時間位件した。反応後溶媒を留去し、酢酸エチル５０１
１１で抽出した。水洗後無水硫酸す）　＋７ウムで乾燥
し、乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゾルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒はクロロホルム二メタ７−ル
＝９　　：　　１）で分離精製し化合物ＩＣ−ａを０．
４ｇ（収率５８％）得た。
融点１２１．５〜１２２．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　　δ（＋１１０１１）　　；　　
１，６５（（３Ｈ＊　　ｓ）。
３．３４（２Ｈ，ｓ）ｔ　　　　３，４３．　　３．６
０（各　２　　Ｈｔ　　　ＩＩｒＬＬ３．７７（３Ｈ，
ｓ）、　　　４．２５（２Ｈ，Ｓ）、　　　　４．５０
（２ト■　。
ｓ）、　　６．８２（２Ｈ，Ｊ）、　　７．２０（２Ｈ
，ｄ）、　　７．２０−７．７０（３ト１．　　　＋ｎ
）、　　　　７．９２（１１（、ｄ）実施例６ 化合物（４ｃ　）２．５１１のＮ、Ｎ−ツメチルホルム
アミド溶液１０＋ａｌに６０％水素化ナトリウム０．４
７ｇを加え、室温で１時間撹拌した。次にブロモ酢酸Ｌ
ｅｒｔ−ブチルエステル１，９２８を加えて５０℃で２
時間撹拌した。反応後溶媒を留去し、酢酸エチル１００
！ｏｌで抽出した。水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、乾燥後溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−１１−へ
キサンより再結晶し化合物ＩＤ　　ｕを２．６６、（収
率７９％）得た。
融点１２６〜１２７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　　δ（１１１０１１）　：　　
１．５０（！３　Ｈ、ｒ’Ｌ３．３２（２１−ｒ、　ｓ
）−３，７７（３ＩＩ、　ｓ）、　　４．２４（２ＩＩ
。
Ｓ）、４．３１（２１１，ｓ）、　　６．８２（２Ｎ、
　ｄ）、　　７．２０（２Ｈ，ｄ）、　　７．２０−７
．８０（３１１，ｔｏ）、　　７．９４（Ｉ　Ｈ。
ｄｄ） 実施例７ 実施例６と同様にして第５表に示す化合物１Ｄ１］、Ｉ
Ｄ−ｃを合成した９尚、表の元素分析において上段が計
算値、下段が分析値を示す。
実施例８ 化合物（Ｉ　Ｄ　　ａ）２．５５ｇに酢酸＋５ｕ＋１及
びＩＮ−塩ＩＩ！２１５慎１を加えて９０〜１００℃で
３０分間撹袢した。冷却後析出物を１取し、水洗後乾燥
し、化合物ＩＤ’を１．７７ｇ（収率７９％）得た。
融点１８４〜１８５℃ 元素分析　（Ｃ、、ｔｌ　、、Ｎ　、０６Ｓとして）Ｃ
ＩＩ　　　　　Ｎ 計算値（％）　　　５５．３８　　４．６５　　７．１
８分析値（％）　　　５５，３８　　４．７１　　７．
１４ＮＭＩＩ（ＣＤＣＩ、）　　δ（＋）ｌ）Ｉｌｌ）
　：　３．３４（２１］＋　ｓ）＋３．７２（３１−１
，ｒ、）、　　　　４．２１（２Ｈ，ｓ）ｔ　　　　４
，３４（２Ｈ。
１）、　　６．８２（２＋−１，ｄ）、　　７．２１（
２１４，ｄ’）、　７．２０−７．８０（３１（、＋ａ
）、　　７．９２（Ｉ　Ｈ，ｃｌ）実施例９ 化合物（Ｉ　Ｉ’）’）０．４ｇ、　Ｎ−メチルビペラ
ジン０．２０６ｇ及びＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド０．３１８ビをツクミルメタン５＋ＩＩｌに
溶解し、室温で１日撹拌した。反応後析出物を炉別し、
Ｐ液をＩａｊ１２１シた。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開；容媒はクロロホルム：
メタ／−ル＝３　　：　　１）で分離精製し化合物ＩＣ
−ｃを０．１６ｇ（収率３：（タロ）得た。
融点９２〜９５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ（１＋１ｏｎ）　；　　２
，３２（３１ｒ＋　ｓＬ２、：１０−２．６０（４１（
、ｔｏ）、　　３．１３（２１（、ｑ）、　　３，５５
゜３．７４（各２１−１．　ｔ）、　　３．７７（３Ｈ
，Ｓ）＋　　４．２５（２１（。
ｓ）＋　　４．４９（２＋１．　ｓ）、　　６．８２（
２＋１．　ｄ）、　　７．２０（２Ｈ，ｄ）、　　７．
２０−７；７０（３１（、＋鼻）、　　７．９２（Ｉ　
Ｈ。
ｄ） 実施例１０ 実施例９と同様にして第４表に示す化合物１Ｃｌ＋、　
　ＩＣｄｏ　　ＩＣ−ｅを合成した。
手 続 ４Ｉ口 正置 平成元年１０月６　口 昭和６３年特許Ｍ第２　Ｇ　４７０２号２、発明の名称 ベンゾチアノアゼピン誘導体及びその場３、補正をする
者 事件とのｒＲ係　　　　特許出願人 大鵬薬品工業株式会社 ４、代理人 〒５３０大阪府大阪市北区曽根崎１丁目２番８号７、補
正の内容 （１）明細書中温１３頁ｔｊＳ９行 「４ｒ」を［４ｇ」に訂正します。
（２）明ｍ書中第１４頁第１３行 ［ＩＡ−ｔＪをＪＩＡｗＪに訂正します。
（３）明細書中温２１〜２３頁 第２表の一般式及び表中の「Ｒ２」を「Ｒ７」に訂正し
ます。
（４）明細書中温２４頁 第３表の一般式及び表中の「Ｒ３」を「Ｒ４」に、「Ｒ
４」を「Ｒ５」に訂正します。
６、補正の対象

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中Ｒ＾１は低級アルキル基又は▲数式、化学式、表
    等があります▼（Ｒ＾３は水素原子、低級アルコキシ基
    又はハロゲン原子を示し、１個又は相異なつて２〜３個
    置換してもよい）を示す。Ｒ＾２は▲数式、化学式、表
    等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ 又は−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ＿２Ｒ＾６、ｎは１〜４の
    整数で、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は相異なつて水素原
    子又は低級アルキル基を示す。又Ｒ＾４とＲ＾５は互い
    に結合して環状構造を形成し、その環状構造の中に更に
    酸素原子或いは窒素原子を含んでいてもよい。Ｒ＾６は
    水素原子又は低級アルキル基を示す。〕で表わされるベ
    ンゾチアジアゼピン誘導体及びその塩。
JP63264702A 1988-10-20 1988-10-20 ベンゾチアジアゼピン誘導体及びその塩 Pending JPH02111766A (ja)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63264702A JPH02111766A (ja) 1988-10-20 1988-10-20 ベンゾチアジアゼピン誘導体及びその塩
EP89911600A EP0394484B1 (en) 1988-10-20 1989-10-18 Benzothiadiazepine derivatives
DE68921198T DE68921198T2 (de) 1988-10-20 1989-10-18 Benzothiadiazepin-derivate.
PCT/JP1989/001069 WO1990004590A1 (en) 1988-10-20 1989-10-18 Benzothiadiazepine derivatives
AU44110/89A AU615589B2 (en) 1988-10-20 1989-10-18 Benzothiadiazepine derivatives
US07/499,436 US5036065A (en) 1988-10-20 1989-10-18 Benzothiadiazepine derivatives
KR1019900701322A KR900701770A (ko) 1988-10-20 1989-10-18 벤조 티아디아제핀 유도체
AT89911600T ATE118488T1 (de) 1988-10-20 1989-10-18 Benzothiadiazepin-derivate.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63264702A JPH02111766A (ja) 1988-10-20 1988-10-20 ベンゾチアジアゼピン誘導体及びその塩

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH02111766A true JPH02111766A (ja) 1990-04-24

Family

ID=17406997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63264702A Pending JPH02111766A (ja) 1988-10-20 1988-10-20 ベンゾチアジアゼピン誘導体及びその塩

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5036065A (ja)
EP (1) EP0394484B1 (ja)
JP (1) JPH02111766A (ja)
KR (1) KR900701770A (ja)
AT (1) ATE118488T1 (ja)
AU (1) AU615589B2 (ja)
DE (1) DE68921198T2 (ja)
WO (1) WO1990004590A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2260216A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
JP4202250B2 (ja) 2001-07-25 2008-12-24 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法
DK1889198T3 (da) 2005-04-28 2015-02-09 Proteus Digital Health Inc Farma-informatiksystem
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
CA2969926C (en) 2009-02-20 2018-05-15 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
IL295075A (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3453266A (en) * 1966-03-14 1969-07-01 American Home Prod 1,2,5-benzothiadiazepine 1,1-dioxides
JPS4643790B1 (ja) * 1969-01-23 1971-12-25
IT1225729B (it) * 1988-08-12 1990-11-26 Menarini S A S Firenze A Derivati della 5,5-diossido-6,11-diidrodibenzo (c,f)(1,2,5) tiadiazepina, loro sali e relativi procedimenti di fabbricazione

Also Published As

Publication number Publication date
DE68921198T2 (de) 1995-09-28
WO1990004590A1 (en) 1990-05-03
DE68921198D1 (de) 1995-03-23
KR900701770A (ko) 1990-12-04
AU4411089A (en) 1990-05-14
EP0394484A1 (en) 1990-10-31
EP0394484B1 (en) 1995-02-15
US5036065A (en) 1991-07-30
AU615589B2 (en) 1991-10-03
ATE118488T1 (de) 1995-03-15
EP0394484A4 (en) 1991-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02111766A (ja) ベンゾチアジアゼピン誘導体及びその塩
JPS6383052A (ja) アミノフエノ−ル誘導体
JP3161892B2 (ja) インドール−７−カルボキサミド誘導体
JPS58164577A (ja) ４―ベンジル―１―（２ｈ）イソキノロン誘導体
JPH11124376A (ja) 有機化合物の合成
JP2678758B2 (ja) 新規なプロパン誘導体
JPS5944365A (ja) ２−フエニルアルキルチオ−４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体
JPH023639A (ja) ３，３―ジアリールアクリル酸アミドの製造
JPS6039064B2 (ja) 新規なフエニル酢酸エステル誘導体
JPS58432B2 (ja) シンキナピリド −１，４− ジアゼピンユウドウタイノ セイゾウホウ
JPS62178552A (ja) インデン類化合物
JPS61267577A (ja) Ｙｍ−０９７３０のジアステレオマ−ａの右旋性光学異性体の新規製造法
JPS58429B2 (ja) シンキナ ２− オキソ −１，２，３，４− テトラヒドロピリド （ ２，３−ｄ ） ピリミジンユウドウタイ オヨビ ソノサンフカエンノ セイゾウホウ
JPH06234633A (ja) アミン誘導体およびこれを含有する抗血小板剤
JPS5925785B2 (ja) 新規なカルボン酸アミド誘導体
JPH0358343B2 (ja)
JPH0534351B2 (ja)
CN116375703A (zh) 一种阿哌沙班的合成工艺
JP4236311B2 (ja) シクロヘプトイミダゾール誘導体の製造方法
JPS61227578A (ja) １，３，２―ジオキサチオラン―２―オキシド誘導体およびその製法
JPS6015635B2 (ja) 新規なオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体
JPS5813551B2 (ja) シンキナピリド （ ４，３−ｄ ） ピリミジンジオンユウドウタイノセイゾウホウ
JPS5813545B2 (ja) シンキナピリド ％ ２ ３ − ｄ ＠ ピリミジンジオン ユウドウタイ ノ セイゾウホウ
JPS6344568A (ja) 酪酸誘導体
JPS5927342B2 (ja) β−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）アクリル酸誘導体およびその製造方法