DE68921198T2

DE68921198T2 - Benzothiadiazepin-derivate.

Info

Publication number: DE68921198T2
Application number: DE68921198T
Authority: DE
Inventors: Yoichi Matsushita; Kazuo Ogawa
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-10-20
Filing date: 1989-10-18
Publication date: 1995-09-28
Anticipated expiration: 2009-10-19
Also published as: WO1990004590A1; US5036065A; AU4411089A; ATE118488T1; AU615589B2; DE68921198D1; JPH02111766A; EP0394484A1; EP0394484B1; EP0394484A4; KR900701770A

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neuartige Benzothiadiazepin- Derivate, pharmazeutisch annehmbare Salze davon und das Derivat oder Salz umfassende antiarrhythmische Zusammensetzungen.

Technischer Hintergrund

Benzothiadiazepin-Derivate werden in U.S. Patent Nr. 3453266 und JP-B- 21617/1966 beschrieben, jedoch sind die bisher aufgefundenen pharmazeutischen Wirkungen dieser Verbindungen nur auf antispasmodische Wirkung, hypoglykämische Wirkung, zentraldepressive Wirkung, sedative Wirkung, hypnotische Wirkung, diuretische Wirkung, psychosedative Wirkung und antihypertone Wirkung beschränkt. Obgleich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung antiarrhytmische Wirkung, lokalanästhetische Wirkung und Calciumantagonistische Wirkung aufweisen, wurde über diese Wirkungen nichts erwähnt.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen neuartiger Benzothiadiazepin-Derivate und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, die ausgezeichnete antiarrhytmische Wirkung, lokalanästhetische Wirkung und Calcium-antagonistische Wirkung haben, und die als kardiövaskuläre Mittel wie antiarrhythmische Mittel und ähnliches sehr geeignet sind.

Offenbarung der Erfindung:

Die vorliegende Erfindung stellt durch die nachstehende Formel dargestellte Benzothiadiazepin-Derivate und pharmazeutisch annehmbare Salze davon bereit,
worin R¹ Niederalkyl oder
ist,
R³ ein Wasserstoffatom, Niederalkoxyl oder ein Halogenatom ist, ein oder zwei bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten, dargestellt durch R³, verwendet werden können,
R²
oder (CH2)nCO&sub2;R&sup6; ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl bedeuten, R&sup4; und R&sup5; zusammen einen Ring bilden können und der Ring ein Sauerstoffatom oder Stickstoffatom enthalten kann, R&sup6; ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl ist.
Bei der obengenannten Formel (1) werden als die Niederalkylgruppen von R¹, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufgeführt. Beispiele dafür sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n- Hexyl und Isohexyl. Beispiele für die Niederalkoxylgruppen, wie in R³ definiert, sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy. Beispiele für die Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele für die durch die Verknüpfung von R&sup4; und R&sup5; gebildeten Ringe, welche gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom enthalten, sind Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, N-Niederalkyl-substituiertes Piperazin und Hydroxypiperidin.
Als Salze der vorliegenden Verbindung werden zum Beispiel Salze einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, Salze einer aliphatischen gesättigten Monocarbonsäure wie Ameisensäure und Essigsäure, Salze einer aliphatischen ungesättigten Dicarbonsäure wie Maleinsäure und Fumarsäure, Salze einer aliphatischen gesättigten Dicarbonsäure wie Oxalsäure und Malonsäure, Salze einer Sulfonsäure wie Tolylsulfonsäure ("tosilic acid") und Methansulfonsäure, Salze einer organischen Säure wie Pikrinsäure und ähnliche pharmazeutisch annehmbare Salze aufgeführt.
In die Dicarbonsäuren sind darüber hinaus auch Monoamide wie Oxalsäuremonoamid eingeschlossen. Als Salze der Verbindung, in welcher R² -(CH&sub2;)nCO&sub2;H ist, werden Salze eines Alkalimetalls wie Natrium, Kalium und Lithium, Salze eines Erdalkalimetalls wie Calcium und Magnesium, und Salze einer basischen Aminosäure wie Lysin, Arginin und Histidin aufgeführt. Die vorliegende Verbindung umfaßt darüber hinaus Hydrate und optische Isomere der Benzothiadiazepin-Derivate der Formel (1).
Unter den Verbindungen der Formel (1) werden Verbindungen bevorzugt, in welchen
R¹ Methyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl oder 2- Fluor-4-brombenzyl ist, R² -(CH&sub2;)nNR&sup4;R&sup5; (n ist 2 oder 3, R&sup4; und R&sup5; sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder 4-Hydroxypiperidinring), -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;NR&sup4;R&sup5; (R&sup4; und R&sup5; sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder 4-Hydroxypiperidinring) oder -CH&sub2;CONR&sup4;R&sup5; (R&sup4; und R&sup5; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, N- Methylpiperazin- oder 4-Hydroxypiperidinring) ist. Weiter werden jene am meisten bevorzugt, in welchen R¹ Methyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 4- Chlorbenzyl ist, R² Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, (Pyrrolidino- 1-yl)-ethyl, (Piperidino-1-yl)-propyl, (Morpholino-1-yl)-ethyl, (Morpholino- 1-yl)-propyl, (4-Methylpiperazino-1-yl)-propyl, [2-Oxo-2-(morpholino-1-yl)]- ethyl, [2-Oxo-2-(4-methylpiperazino-1-yl)-ethyl oder [2-Oxo-2-(piperidino- 1-yl)]-ethyl ist.
Die vorliegende Verbindung der Formel (1) und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon haben ausgezeichnete antiarrhythmische Wirkung, lokalanästhetische Wirkung und Calcium-antagonistische Wirkung und sind als kardiovaskuläre Mittel wie antiarrhythmische Mittel und ähnliches sehr geeignet. Demnach stellt die vorliegende Erfindung ein antiarrhythmisches Mittel bereit, welches eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
Die Benzothiadiazepin-Derivate (1) der vorliegenden Erfindung können durch eines der folgenden Verfahren (A) bis (E) hergestellt werden. Die Verbindungen (2) bis (6) und (8) bis (10) sind bekannt. < Reaktionsschema > Verfahren Kondensationsmittel
(R¹, R&sup4;1 R&sup5; und R&sup6; sind gleich wie oben, X ist ein Halogenatom)
Nachstehend wird jedes Verfahren im Detail beschrieben.

< Verfahren A >

Die Verbindung (2) wird in einem Lösungsmittel, in Anwesenheit einer Base als Dehalogenierungsmittel, mit der Verbindung (3) umgesetzt, um die Verbindung (4) zu erhalten. Das Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, soweit es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Dioxan. Als Base wird eine Metallbase verwendet. Bevorzugte Beispiele für die Base sind Natriumhydrid, Natriumamid, Kalium-tert-butoxid, Natriummethoxid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Es ist vorteilhaft, pro Mol oder Äquivalent der Verbindung (2) etwa 1 bis 2 Mol der Verbindung (3) und etwa 1,2 bis 1,5 Äquivalente der Base zu verwenden. Die Reaktion geht vonstatten, wenn sie bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorteilhafterweise bei etwa 50 bis 80 ºC, durchgeführt wird.
Die gewonnene Verbindung (4) wird in einem Lösungsmittel, in Anwesenheit einer Base, mit der Verbindung (5) umgesetzt, um die Verbindung (1A) der vorliegenden Erfindung herzustellen. Das Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, soweit es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid. Vorzugsweise werden pro Mol oder Äquivalent der Verbindung (4) etwa 1,2 bis 1,5 Mol der Verbindung (5) und etwa 1 bis 1,2 Äquivalente der Base verwendet. Die Reaktion geht vonstatten, wenn sie bei etwa 50 bis 70 ºC durchgeführt wird. Beispiele für bevorzugte Basen sind Natriumhydrid, n-Butyllithium und Kalium-tert-butoxid.

< Verfahren B >

Die im obigen Verfahren A erhaltene Verbindung (4) wird in einem Lösungsmittel, in Anwesenheit einer Base, mit der Verbindung (6) umgesetzt, um die Verbindung (7) herzustellen. Das Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, soweit es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Dioxan. Vorzugsweise werden pro Mol oder Äquivalent der Verbindung (4) etwa 1 bis 1,2 Mol der Verbindung (6) und etwa 1 bis 1,2 Äquivalente der Base verwendet. Die Reaktion geht vonstatten, wenn sie bei Raumtemperatur bis 80 ºC, vorzugsweise etwa 40 bis 70 ºC, durchgeführt wird. Beispiele für geeignete Basen sind Natriumhydrid, Kaliumhydrid und n- Butyllithium.
Die vorliegende Verbindung (1B) wird hergestellt durch Umsetzen der Verbindung (7) mit der Verbindung (8) in einem Lösungsmittel. Das Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, soweit es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol und ähnliche Alkohole, Dichlormethan, Dichlorethan und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol und ähnliche inerte Lösungsmittel. Es ist vorteilhaft, pro Mol der Verbindung (7) etwa 2 bis 3 Mol der Verbindungen (8) zu verwenden. Die Reaktion läuft vorzugsweise bei etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ab.

< Verfahren C >

Die in dem obigen Verfahren A erhaltene Verbindung (4) wird in einem Lösungsmittel, in Anwesenheit einer Base, mit der Verbindung (9) umgesetzt, um die vorliegende Verbindung (1C) herzustellen. Das Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, soweit es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid und N,N- Dimethylacetamid. Vorzugsweise werden pro Mol oder Äquivalent der Verbindung (4) etwa 1,2 bis 1,8 Mol der Verbindung (9) und etwa 1 bis 1,2 Äquivalente der Base verwendet. Die Reaktion geht vonstatten, wenn sie bei Raumtemperatur bis 80 ºC, vorzugsweise etwa 40 bis 60 ºC, durchgeführt wird. Beispiele für geeignete Basen sind Natriumhydrid, Kaliumhydrid, n-Butyllithium und Kaliumcarbonat.

< Verfahren D >

Die vorliegende Verbindung (1D) wird hergestellt durch Umsetzen der im obigen Verfahren A erhaltenen Verbindung (4) in einem Lösungsmittel, in Anwesenheit einer Base, mit der Verbindung (10). Im Hinblick auf das Lösungsmittel, die Temperatur, das Mengenverhältnis der Reaktanten, die Base etc, geht die Reaktion ähnlich dem obigen Verfahren C vonstatten. Ferner wird die erhaltene Verbindung (1D) unter Verwendung von konz. HCl in Essigsäure hydrolysiert, um die vorliegende Verbindung (1D') zu erhalten.

< Verfahren E >

Als ein weiteres Verfahren zur Gewinnung der Verbindung (1C) wird die in Verfahren (D) erhaltene Verbindung (1D') in einem Lösungsmittel unter Verwendung eines Kondensationsmittels mit der Verbindung (8) umgesetzt. Das Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, soweit es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan und Dichlorethan. Vorzugsweise werden pro Mol der Verbindung (1D') etwa 1,2 bis 2 Mol der Verbindung (8) verwendet. Die Reaktion geht vonstatten, wenn sie bei 0 ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 20 bis 40 ºC, durchgeführt wird. Als Kondensationsmittel werden jene verwendet, die normalerweise zur Bildung eines Säureamids benutzt werden. Insbesondere werden N,N- Dicyclohexylcarbodiimid (DDC) und Diethylphosphorsäurecyanid (DEPC) bevorzugt verwendet. Das Kondensationssmittel wird vorzugsweise in einer Menge von etwa 1,2 bis 1,5 Äquivalenten pro Äquivalent der Verbindung (1 D') verwendet. Die Verfahren A bis E bringen das neuartige Benzothiadiazepin-Derivat (1) der vorliegenden Erfindung hervor, welches durch eine herkömmliche Trennmethode wie Rekristallisation, Säulenchromatographie oder ähnliches leicht isoliert werden kann.
Soll das Benzothiadiazepin-Derivat der vorliegenden Erfindung zum Zwecke der Lokalanästhesie-Wirkung, der Verhinderung oder Behandlung von Arrhythmien oder der Hypertonie-Behandlung als Calcium-Antagonist verabreicht werden, wird das Derivat in der Form eines pharmazeutischen Präparats wie eines oralen Präparats, einer Injektion oder ähnlicherweise verabreicht. Diese Präparate können durch herkömmliche, dem Fachmann bereits bekannte Methoden hergestellt werden.
Feste Präparate zur oralen Verabreichung können auf die übliche Weise durch Zugabe eines Excipienten und, erforderlichenfalls eines Bindemittels, Desintegrators, Gleitmittels, Färbemittels, Korrigens, Geschmacksstoffes oder ähnlichen zur vorliegenden Verbindung und durch Formen der Mischung zu Tabletten, Granuli, Pulvern oder einem Kapselpräparat hergestellt werden. Derartige Zusätze sind jene, welche auf dem Fachgebiet im allgemeinen verwendet werden. Beispiele für geeignete Excipienten sind Lactose, Saccharose, Natriumchlorid, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, mikrokristalline Cellulose, Kieselsäure und ähnliche. Beispiele für geeignete Bindemittel sind Wasser, Ethanol, Propanol, Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke, Methylcellulose, Ethylcellulose, Schellack, Calciumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und ähnliche. Beispiele für geeignete Desintegratoren sind getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärke, Lactose und ähnliche. Beispiele für geeignete Gleitmittel sind gereinigtes Talkum, Strearinsäuresalze, Borax, Polyethylenglycol und ähnliche. Beispiele für geeignete Korrigenzien sind Saccharose, Pomeranzenschale, Zitronensäure, Weinsäure und ähnliche.
Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können hergestellt werden durch Zugabe eines Korrigens, Puffers, Stabilisators, Geschmacksstoffes und ähnlichen zur vorliegenden Verbindung und durch Formen der Mischung zu einem flüssigen oralen Präparat, Sirup, Elixir oder ähnlichem. Beispiele für geeignete Korrigenzien sind die oben erläuterten. Beispiele für geeignete Puffer sind Natriumcitrat und ähnliche. Beispiele für geeignete Stabilisatoren sind Tragant, Gummiarabicum, Gelatine und ähnliche.
Injektionen können auf herkömmliche Weise durch Zugabe eines pH- einstellenden Mittels, Puffers, Stabilisators, isotonischen Mittels und ähnlichen zur vorliegenden Verbindung und durch Formulieren der Mischung zu einem Präparat für subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion hergestellt werden. Beispiele für geeignete pH-einstellende Mittel und Puffer sind Natriumcitrat, Natriumacetat, Natriumphosphat und ähnliche. Beispiele für geeignete Stabilisatoren sind Natriumpyrosulfit, EDTA, Thioglycolsäure, Thiomilchsäure und ähnliche.
Obgleich die Menge der vorliegenden Verbindung, die in der Verabreichungseinheit des jeweiligen Präparats enthalten sein soll, mit den Symptomen des Patienten, dem Typ des Präparats, etc. variiert, beträgt die Menge pro Präparateinheit im allgemeinen vorzugsweise etwa 1 bis etwa 500 mg bei oraler Verabreichung oder etwa 1 bis etwa 50 mg bei Injektion. Die in der Form eines derartigen Präparats zu verabreichende Dosis der Verbindung kann nicht ausdrücklich vorgeschrieben werden, sondern variiert mit den Symptomen, dem Gewicht, Alter, Geschlecht, etc. des Patienten. Normalerweise wird sie jedoch bei Erwachsenen in einer Dosis von etwa 0,1 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 500 mg, pro Tag, vorzugsweise auf einmal oder in bis zu vier Teildosen verabreicht.
Beste Art die Erfindung auszuführen:
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend mit Bezug auf Referenzbeispiele und Beispiele detaillierter beschrieben.

Referenzbeispiel 1

Zu 5,0 g der Verbindung (2) in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurden 2,0 g Kaliumcarbonat und 6,0 g Methyliodid zugegeben, und die Mischung wurde bei 50 ºC 12 Stunden lang gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck wurden dem Rückstand Eis und Salzsäure zugegeben, und der Niederschlag wurde filtriert. Der Niederschlag wurde in Ethanol umkristallisiert, was 4,0 g (75% Ausbeute) 2-Methyl-1,2,5-benzothiadiazin- 4-on (Verbindung 4a) ergab.
Schmelzpunkt 214 215 ºC.

Referenzbeispiel 2

Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen 4b bis 4g wurden auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 hergestellt. Bei der Elementaranalyse zeigt die obere Reihe den berechneten Wert, die untere Reihe den Analysewert.

Beispiel 1

Zu 0,5 g der Verbindung (4a) in 30 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,12 g 60 %iges Natriumhydrid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Dazu wurden tropfenweise 0,5 g N,N- Dimethylaminoethylchlorid in 10 ml Toluol zugegeben, und die Mischung wurde bei 50 ºC 24 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit 30 ml Ethylacetat zweimal extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol= 10/1) gereinigt, um 0,49 g eines öligen Produkts zu erhalten. Das Öl wurde in 30 ml Ether gelöst und 0,19g Maleinsäure in 30 ml Ether wurden dazugegeben, um Kristalle zu gewinnen. Das Kristall wurde filtriert und in Ether umkristallisiert, was 0,5 g (55% Ausbeute) der Verbindung 1A-a ergab.
Schmelzpunkt 159 161 ºC.
NMR (D&sub2;O) δ(ppm); 2,73 (3H, s), 2,96 (6H, s), 3,37 (2H, t), 3,51 (2H, s), 4,34 (2H, t), 6,30 (2H, s), 7,60 8,05 (4H, m)

Beispiel 2

Die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen 1A-b bis A-w wurden auf dieselbe Weise hergestellt wie in Beispiel 1. Bei der Elementaranalyse zeigt die obere Reihe den berechneten Wert, die untere Reihe den Analysewert.

Beispiel 3

Zu 1,0 g der Verbindung (4a) in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,25 g 60 %iges Natriumhydrid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Dazu wurden eine katalytische Menge Nateriumiodid und 0,5 g Epichlorhydrin (Verbindung 6) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde danach abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20/1)gereinigt, um 0,6 g (48% Ausbeute) der Verbindung 7a zu erhalten.
Schmelzpunkt 141 142 ºC.

Elementaranalyse (als C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;S)

C H N
Berechn. (%) 51,05 5,00 9,92
gefunden (%) 50,89 5,02 9,71
Zu 0,15 g der Verbindung (7a) in 2 ml Dichlormethan wurden 2 ml tert- Butylamin zugegeben, und die Mischung wurde 2 Tage lang unter Erwärmen gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 5/1) gereinigt, um 0,23 g eines öligen Produkts zu erhalten. Das Öl wurde in 5 ml Ethanol gelöst und dazu wurden 0,075 g Maleinsäure in 5 ml Ethanol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde danach abdestilliert und der Rückstand wurde in Ether-Isopropylalkohol umkristallisiert, um 0,12 g (48 % Ausbeute) der Verbindung 1B-a zu erhalten.
Schmelzpunkt 181 182 ºC.
NMR (DMSO - d&sub6;) δ(ppm); 1,25 (9H, s), 2,61 (3H, s), 2,60 3,75 (5H, m), 3,90 4,30 (3H, m), 5,88 (1H, brs), 6,15 (2H, s), 7,40 8,00 (4H, m), 8,55 (2H, brs)

Beispiel 4

Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen 1B-b bis 1B-e wurden auf dieselbe Weise hergestellt wie in Beispiel 3. Bei der Elementaranalyse zeigt die obere Reihe den berechneten Wert, die untere Reihe den Analysewert.

Beispiel 5

Zu 0,5 g der Verbindung (4c) in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,1 g 60 %iges Natriumhydrid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Dazu wurden 0,367 mg N-(2-Chloracetyl)-piperidin zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 50 ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 9/1) gereinigt, um 0,4 g (58% Ausbeute) der Verbindung 1C-a zu erhalten.
Schmelzpunkt 121,5 122,5 ºC.
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm); 1,65 (6H, s), 3,34 (2H, s), 3,43, 3,60 (jeweils 2H, brt), 3,77 (3H, s), 4,25 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,20 7,70 (3H, m), 7,92 (1H,d)

Beispiel 6

Zu 2,5 g der Verbindung (4c) in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,47 g 60-%iges Natriumhydrid zugegeben, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 1,92 g tert-Butylbromacetat zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 50 ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, um 2,66 g (79% Ausbeute) der Verbindung 1D-a zu erhalten.
Schmelzpunkt 126 127 ºC.
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm); 1,50 (9H, s), 3,32 (2H, s), 3,77 (3H, s), 4,24 (2H, s), 4,31 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,20 7,80 (3H, m), 7,94 (1H, dd)

Beispiel 7

Die in der Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen 1 D-b und 1 D-c wurden auf dieselbe Weise hergestellt wie in Beispiel 6. Bei der Elementaranalyse zeigt die obere Reihe den berechneten Wert, die untere Reihe den Analysewert.

Beispiel 8

Zu 2,55 g der Verbindung (1D-a) wurden 15 ml Essigsäure und 15 ml 1N- Salzsäure zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 90 bis 100 ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,77 g (79 % Ausbeute) der Verbindung 1 D' zu erhalten.
Schmelzpunkt 184 185 ºC.

Elementaranalyse (als C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub6;S)

C H N
Berechn. (%) 55,38 4,65 7,18
gefunden (%) 55,38 4,71 7,14
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm); 3,34 (2H, s), 3,72 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,34 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,21 (2H, d), 7,20 7,80 (3H, m), 7,92 (1H, d)

Beispiel 9

Die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen 1 D'-b und 1 D'-c wurden auf dieselbe Weise hergestellt wie in Beispiel 8. Bei der Elementaranalyse zeigt die obere Reihe den berechneten Wert, die untere Reihe den Analysewert.

Beispiel 10

0,4g der Verbindung (1 D'), 0,206 g N-Methylpiperazin und 0,318 g N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid wurden in 5 ml Dichlormethan aufgelöst, und die Lösung wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Niederschlag filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 8/1/ gereinigt, um 0,16 g (33% Ausbeute) der Verbindung 1 C-c zu erhalten.
Schmelzpunkt 92 95 ºC.
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm); 2,32 (3H, s), 2,30 2,60 (4H, m), 3,33 (2H, s), 3,55, 3,74 (jeweils 2H, t), 3,77 (3H, s), 4,25 (2H, s), 4,49 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,20 7,70 (3H, m), 7,92 (1H, d)

Beispiel 11

Die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen 1 C-b, 1 C-d und 1 C-e wurden auf dieselbe Weise hergestellt wie in Beispiel 10. Bei der Elementaranalyse zeigt die obere Reihe den berechneten Wert, die untere Reihe den Analysewert.

Test der antiarrhythmischen Wirksamkeit

Die Verbindung wurde an Mäusen mit durch Chloroform hervorgerufener Arrhythmie auf antiarrhythmische Wirkung getestet.
Für den Test wurden männliche Mäuse des CD-1 Stamms mit einem Gewicht von 22 bis 27 g verwendet, in jeder Gruppe 5 Mäuse. Den Mäusen wurde intraperitoneal 50 mg/kg der Testverbindung, suspendiert in 0,5% Carboxymethylcellulose, oder als Vergleichsprobe 0,5% Carboxymethylcellulose verabreicht. Zehn Minuten nach Verabreichung wurden die Mäuse in Chloroformathmosphäre gesetzt, nach Atmungsstillstand daraus entfernt, und ihre Brust wurde unmittelbar darauf zur Beobachtung des Herzens geöffnet. Der Kammerrhythmus jeder Maus wurde mit dem bloßen Auge beobachtet, um zu kontrollieren, ob der Rhythmus normal war oder nicht. Die Anzahl der Mäuse mit normalem Rhythmus wurden als Bewertung gezählt. Antiarrythmische Wirksamkeit Verbindung-Nr. Anzahl der Mäuse mit normalem Rhythmus Vergleichsprobe
Das Folgende sind Beispiele pharmazeutischer Präparate der Verbindung der vorliegenden Erfindung.

Präparat Beispiel 1 (Tablette)

Verbindung 1 A-b 100 mg
Lactose 100 mg
Kartoffelstärke 10 mg
Polyvinylpyrrolidon 10 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Die oben aufgeführten Inhaltsstoffe wurden in den angegebenen Verhältnissen durch das herkömmliche Verfahren zu Tabletten mit einem jeweiligen Gewicht von etwa 223 mg formuliert.

Präparat Beispiel 2 (Kapsel)

Verbindung 1 A-m 100 mg
Lactose 50 mg
Kartoffelstärke 50 mg
Mikrokristalline Cellulose 109 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Die oben aufgeführten lnhaltsstoffe wurden in den angegebenen Verhältnissen durch das herkömmliche Verfahren zu einem eingekapselten Präparat formuliert, mit einer Menge von etwa 310 mg in jeder Kapsel.

Präparat Beispiel 3 (Injektion)

Verbindung 1 C-c 5 mg
Natriumchlorid 18 mg
Destilliertes Wasser zur Injektion in einer geeigneten Menge
Die oben aufgeführten Bestandteile wurden in den angegebenen Verhältnissen durch das herkömmliche Verfahren zu einer Injektion formuliert. TABELLE 1 Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Formel Elementaranalyse (%) TABELLE 2 Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Formel Elementaranalyse (%) Maleinsäuresalz Pikrinsäuresalz TABELLE 2 (Fortsetzung) Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Formel Elementaranalyse (%) Maleinsäuresalz HCl-Salz TABELLE 2 (Fortsetzung) Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Formel Elementaranalyse (%) Maleinsäuresalz HCl-Salz TABELLE 3 Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Formel Elementaranalyse (%) Maleinsäuresalz TABELLE 4 Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Formel Elementaranalyse (%) ölig TABELLE 5 Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Formel Elementaranalyse (%) TABELLE 6 Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Formel Elementaranalyse (%)

Claims

1. Benzothiadiazepin-Derivat der Formel (1) und pharmazeutisch annehmbares Salz davon

worin R¹ Niederalkyl oder

ist,

worin R³ ein Wasserstoffatom, Niederalkoxyl oder ein Halogenatom ist, und der Benzolring durch eine derartige Gruppe oder zwei oder drei, die gleich oder verschieden voneinander sein können, substituiert sein kann,

R²

oder (CH&sub2;)nCO&sub2;R&sup6; ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl bedeuten, R&sup4; und R&sup5; zusammen einen Ring bilden können und der Ring ein Sauerstoffatom oder Stickstoffatom enthalten kann, R&sup6; ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl ist.

2. Benzothiadiazepin-Derivat und pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie in Anspruch 1 definiert, worin R¹ Methyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4- Chlorbenzyl, 2, 4-Dichlorbenzyl oder 2-Fluor-4- brombenzyl ist, R² (CH&sub2;)nNR&sup4;R&sup5; (n ist 2 oder 3, R&sup4; und R&sup5; sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder 4- Hydroxypiperidinring), -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;NR&sup4;R&sup5; (R&sup4; und R&sup5; sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder 4-Hydroxypiperidinring) oder -CH&sub2;CONR&sup4;R&sup5; (R&sup4; und R&sup5; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder 4- Hydroxypiperidinring) ist.

3. Benzothiadiazepin-Derivat und pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie in Anspruch 2 definiert, worin R¹ Methyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 4- Chlorbenzyl ist, R² Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, (Pyrrolidino-1-yl)-ethyl, (Piperidino-1-yl)-propyl, (Morpholino-1-yl)-ethyl, (Morpholino-1-yl)-propyl, (4-Methylpiperazino-1-yl)- propyl, [2-Oxo-2-(morpholino-1-yl)]-ethyl, [2-Oxo-2- (4-methylpiperazino-1-yl)]-ethyl oder [2-Oxo-2- (piperidino-1-yl)]-ethyl ist.

4. Benzothiadiazepin-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, als Arzneimittel.

5. Pharmazeutische zusammensetzung umfassend ein Benzothiadiazepin-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Excipienten.

6. Verwendung eines Benzothiadiazepin-Derivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, bei der Herstellung eines Medikaments mit antiarrhythmischer, lokalanästhetischer oder Calcium-antagonistischer Wirkung.