JPS6344568A

JPS6344568A - 酪酸誘導体

Info

Publication number: JPS6344568A
Application number: JP19074286A
Authority: JP
Inventors: Masao Okamoto; 岡本　正夫
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1986-08-12
Filing date: 1986-08-12
Publication date: 1988-02-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、医薬品として有用な新規化合物及びその製造
法に関するものである。

本発明に係る化合物は、次の式〔Ｉ〕で表わされる酪酸
誘導体とその低級アルキルエステル、（ｎ）、及びＣＩ
ＩＩ）で表わされるアゼピノベンズイミダゾール誘導体
とその薬理学的に許容される塩で表わすことができる。

これらの化合物は、本発明者らが初めて見いだした文献
未記載の新規化合物である。

ここに、Ｒは低級アルキルを表わし、Ｘはハロゲンを表
わす。

ここに、Ｒは前記と同じ。

（従来の技術）ベンズイミダゾールの誘導体はこれまで種々製造され、
研究が行われてきている。しかしながら、ベンズイミダ
ゾールは異項環として二つの窒素原子を有しており、そ
のためその一つの窒素に選択的に置換基を導入すること
が困難であった。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らは、ベンズイミダゾールの１位の窒素に選択
的に置換基を導入し、かつこの置換基と２位の置換基と
の間に環を形成させることを目的として、鋭意研究を重
ねた。

（問題点を解決するための手段）本発明の要点は以下の諸点にある。

■まずベンズイミダゾールの２位に炭化水素鎖を置換さ
せ、 ■その後１位の窒素に脂肪酸エステルを１換させ、■更
にそのエステルをフリーとし、 ■その後にハロゲン化アルキルを作用させて３位の窒素
を保護し、 ■しかる後に縮合剤を作用させる。

これら一連の手順によって、本発明に係る化合物（ＩＩ
Ｉ）を得ることができる。この方法は、本発明者らによ
って初めて認められたものである。

ベンズイミダゾールに七員環を結合させることはこれま
ですることができなかったが、本発明はこれを初めて克
服するものである。

また、脂肪酸の種類を選択することにより、四、五、六
、八及び人員環を結合させることも可能である。

本発明においては、ベンズイミダゾールの２位に置換さ
せておくアルキルとしては、メチル、エチル、プロピル
等の低級アルキルが良いが、メチルが好ましい。

本発明においては、１位の窒素に置換させる脂肪酸とし
ては、酢酸、酪酸等の他、炭素数３〜８までの脂肪酸を
適宜選択することができるが、酪酸が好ましい。

また脂肪酸は、適当なエステルを選択することができる
。例えば、エチルエステルが好ましいが、これに限定さ
れるものではない。

本発明においては、１位の窒素に脂肪酸を結合させた後
に、ハロゲン化アルキル等によって３位の窒素を保護す
ることにその特徴がある。このことにより、後の反応が
目的にそったものになるのである。

ハロゲン化アルキルとしては、例えば、ヨウ化メチル等
を使用することができる。

本発明においては、その後、例えば、Ｎ、Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール、無水トリエチルアミン等により環
化を実現させることができる。

本発明化合物は、解熱鎮痛剤及びトランキライザー又は
その原料として有用である。

（実施例）以下に本発明化合物の製造に係る実施例を掲げて、本発
明を更に詳しく説明する。

実施例１水素化ナトリウム１．６５ｇと無水テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）　６０ｍ１をフラスコに入れ懸濁させた後、
窒素置換する。水冷下で２−メチルベンズイミダゾール
８．０ｇを少しずつ加える。３０分間室温で攪拌した後
再び水冷下に４−ブロム酪酸エチル（Ｅｔｈｙｌ　４−
ｂｒｏｍｏ−ｎ−ｂｕｔｙｒａｔｅ）　　１．４８ｇを
シリンジからン商下する。ン商下後２時間室温で攪拌す
る。

その後、水を加えて過剰の水素化ナトリウムを分解し、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を留去した後、残留物を減圧蒸溜し、４−（２−メ
チルベンズイミダゾリル）酪酸エチル　１３．６ｇを得
る。収率９０．６％。

沸点１５３〜１５８°Ｃ。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　　：　Ｉ’　　（Ｃ＝Ｏ）　１
７３０ｃｍ−ＩＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ：　７
．７３〜７．１４　（ｍ、　４Ｈ）４．２１〜４．００
　（４Ｂ）　、　２．６０　（ｓ、　３Ｈ）　。

２．４６〜２．０２　（ｍ、　　４）１）　、　　１．
２４　（ｔ、　３）１　）実施例２実施例１で得た４−（２−メチルベンズイミダゾリル）
酪酸エチル１０．０ｇをエタノール２０ｍ１に熔解し、
これに４Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５．０　ｍｌをメス
ピペットで正確に入れ、約３０分間室温で攪拌する。そ
の後２Ｎ塩酸３０．１　ｍｌを同様に入れ中和し、水を
減圧留去する。残渣をメタノールから再結晶して、４−
（２−メチルベンズイミダゾリル）酪酸７．３ｇを得る
。収率８２．５％。

無色針状晶。融点２０２．５〜２０４°Ｃ０元素分析値計算値（％）　　：Ｃ：６６．０３　　Ｈ：６．４７　
　Ｎ：１２．８４実測値（％）　　：Ｃ：６５．９２　
　Ｈ：６．６６　　Ｎ：１２．８１実施例３実施例２で得た４−（２−メチルベンズイミダゾリル）
酪Ｈ３，１６ｇを、　ｔｅｒ　ｔ−ブタノール５０ｍ１
に懸濁させ、ヨウ化メチル４．８ｍｌを加えて８０℃で
２時間還流する。

反応液を充分に冷却した後、沈澱物を濾取し、１−（３
−カルボキシプロピル）　−２，３−ジメチルベンズイ
ミダゾリウムヨージド４．８７ｇを得る。

収率９３．２％。白色針状晶。融点２２４〜２２９℃。

ｌ　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ　’）　　δ：３
．９８　（ｓ、　３）１　）実施例４窒素置換下に、実施例３で得た１−（３−カルボキシプ
ロピル”）　−２，３−ジメチルベンズイミダゾリウム
ヨージド４．４ｇを無水シアン化メチル３０ｍ１に懸濁
させ、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２．２ｇを
加えて１時間室温で攪拌する。その後、無水トリエチル
アミン３．７ｇを加え、７０℃で１２時間加熱攪拌する
。

溶媒を留去し、残渣に水と酢酸エチルを加えて抽出し、
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して溶媒を留去後、残渣を少量のメタノールに
熔解し、アンバーライトＡ−２１（ＨＣｌ型）により塩
酸塩として、２−プロパツールから再結晶して、１．２
，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−４−オキソ−ア
ゼピノ　（１，２−ａ　）ベンズイミダゾールヒドロク
ロリド１．８５ｇを得る。

無色針状晶、融点２４０℃（分解）。

ｌ　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　δ：　　６
．２６　　（ｓｔ　１）１　）元素分析値計算値（％）：Ｃ：６２．２８　　Ｈ：６．０３　　Ｎ
：１１．１７実測値（％）：Ｃ：６２．１６　　Ｈ：６
．０４　　Ｎ；１１．１５以上

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の式〔 I 〕で表わされる酪酸誘導体及びその
低級アルキルエステル。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕
（２）次の一般式〔II〕で表わされる酪酸誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕ここに、Ｒは低級アルキルを表わし、Ｘはハロゲンを表
わす。
（３）次の一般式〔III〕で表わされるアゼピノベンズ
イミダゾール誘導体及びその薬理学的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕ここに、Ｒは低級アルキルを表わす。