JPH11124376A - 有機化合物の合成 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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-
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-
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- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
-
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】
【課題】毒性の低い中間体を経て、容易に、かつ高い収
率でオメプラゾールを合成する方法を提供する。 【解決手段】式1の化合物をピロリジン又はモルホリン
と反応させてLがN−ピロリジノ又はN−モルホリノで
ある式2の化合物を得、これを塩化オキザリル又は臭化
オキザリル及びC1−C6アルカノールと反応させてRが
C1−C6アルキルである式3の化合物を得、これを水素
化物供与還元剤と反応させて式4の化合物を得、これを
アンモニアと反応させて式5の化合物を得、これを塩素
化剤又は臭素化剤と反応させてXがクロロもしくはブロ
モである式6の化合物を得、これを5−メトキシ−2−
メルカプトベンズイミダゾールと反応させて式7の化合
物を得、これをメトキシド源と反応させて式8の化合物
を得、かつこれを酸化剤と反応させてオメプラゾール1
0を得る。 【化1】
率でオメプラゾールを合成する方法を提供する。 【解決手段】式1の化合物をピロリジン又はモルホリン
と反応させてLがN−ピロリジノ又はN−モルホリノで
ある式2の化合物を得、これを塩化オキザリル又は臭化
オキザリル及びC1−C6アルカノールと反応させてRが
C1−C6アルキルである式3の化合物を得、これを水素
化物供与還元剤と反応させて式4の化合物を得、これを
アンモニアと反応させて式5の化合物を得、これを塩素
化剤又は臭素化剤と反応させてXがクロロもしくはブロ
モである式6の化合物を得、これを5−メトキシ−2−
メルカプトベンズイミダゾールと反応させて式7の化合
物を得、これをメトキシド源と反応させて式8の化合物
を得、かつこれを酸化剤と反応させてオメプラゾール1
0を得る。 【化1】
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、反応スキームに概
略説明される新規合成策によるオメプラゾール(omepra
zole)10の調製に関する。
略説明される新規合成策によるオメプラゾール(omepra
zole)10の調製に関する。
【0002】
【従来の技術】オメプラゾールは世界の主要医薬生成物
の1つである。この薬剤は胃酸の分泌を阻害する。これ
は胃のプロトンポンプ(H++K+)−ATP分解酵素の
特異的阻害剤である。オメプラゾールに至る様々な合成
系路が以下の特許明細書に記述されている:EP512
9;EP103553;EP124495;EP484
265;US4255431;US5066810;U
S5616713;US5625069。
の1つである。この薬剤は胃酸の分泌を阻害する。これ
は胃のプロトンポンプ(H++K+)−ATP分解酵素の
特異的阻害剤である。オメプラゾールに至る様々な合成
系路が以下の特許明細書に記述されている:EP512
9;EP103553;EP124495;EP484
265;US4255431;US5066810;U
S5616713;US5625069。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】これらの記述される合
成法の多くは2,3,5−トリメチルピリジンN−オキ
シド及び/又は2,3,5−トリメチルピリジンの使用
を含む。これらの化合物の3,5−ジメチルピリジンか
らの合成についての文献法が存在するが、これは強力で
潜在的に危険な塩基の使用を含む。同様に、ピリジンN
−オキシドは毒性であるものと認識されている。
成法の多くは2,3,5−トリメチルピリジンN−オキ
シド及び/又は2,3,5−トリメチルピリジンの使用
を含む。これらの化合物の3,5−ジメチルピリジンか
らの合成についての文献法が存在するが、これは強力で
潜在的に危険な塩基の使用を含む。同様に、ピリジンN
−オキシドは毒性であるものと認識されている。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、反応スキーム
に概略説明される新規合成策によるオメプラゾール(om
eprazole)10の調製に関する。このスキームに示され
る中間体化合物の幾つかは新規であり、本発明の一部を
形成する。合成全体に加えて、個々の反応工程の幾つか
は新規であり、本発明の一部を形成する。反応全体では
幾つかの利点を有する。中間体は一般に毒性ではなく、
又は少なくとも従来の合成系路において用いられる中間
体よりも毒性が低い。中間体の多くは結晶性化合物であ
り、これは容易に回収及び精製される。反応の多くは容
易に進行し、高い収率で所望の化合物をもたらす。
に概略説明される新規合成策によるオメプラゾール(om
eprazole)10の調製に関する。このスキームに示され
る中間体化合物の幾つかは新規であり、本発明の一部を
形成する。合成全体に加えて、個々の反応工程の幾つか
は新規であり、本発明の一部を形成する。反応全体では
幾つかの利点を有する。中間体は一般に毒性ではなく、
又は少なくとも従来の合成系路において用いられる中間
体よりも毒性が低い。中間体の多くは結晶性化合物であ
り、これは容易に回収及び精製される。反応の多くは容
易に進行し、高い収率で所望の化合物をもたらす。
【0005】式1の化合物は、例えば、Organic Synthe
ses, 1992, 70, 231に記述されている。
ses, 1992, 70, 231に記述されている。
【0006】なお、本発明に関する化合物の化学式は本
明細書の終わりの部分にまとめて示してある。
明細書の終わりの部分にまとめて示してある。
【0007】本発明は、LがN−ピロリジノ又はN−モ
ルホリノである式2の化合物の製造方法であって、式1
の化合物をピロリジン又はモルホリンと反応させること
を包含する方法を提供する。溶媒として、好ましくは、
ベンゼン又はトルエンが用いられる。
ルホリノである式2の化合物の製造方法であって、式1
の化合物をピロリジン又はモルホリンと反応させること
を包含する方法を提供する。溶媒として、好ましくは、
ベンゼン又はトルエンが用いられる。
【0008】また、本発明は、LがN−ピロリジノ又は
N−モルホリノである式2を有する化合物をも提供す
る。
N−モルホリノである式2を有する化合物をも提供す
る。
【0009】また、本発明は、RがC1−C6アルキルで
ある式3の化合物の製造方法であって、Lが環状又は非
環式二置換アミノ基である式2の化合物を塩化オキザリ
ル又は臭化オキザリル及びC1−C6アルカノールと反応
させることを包含する方法をも提供する。これはこの方
法の鍵となる工程である。二級アミンは、好ましくは、
ジ(C1−C6)アルキルアミン又は環状アミン、例え
ば、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン、
もしくは特にピロリジン、のいずれかである。好ましく
は、2ないし5当量、特には3.5ないし4.5当量の
ハロゲン化オキザリルが用いられる。好ましい溶媒は、
ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタ
ンを含むハロアルカン、低級アルキルアセテート、低級
アルキルケトン、低級ジアルキルエーテル及びそれらの
混合物である。低級アルカノールは停止剤として用いら
れる。メタノールよりもエタノールを用いることの利点
は、副生物として形成されるジエチルオキザレートが液
状であり、容易に除去されることである。
ある式3の化合物の製造方法であって、Lが環状又は非
環式二置換アミノ基である式2の化合物を塩化オキザリ
ル又は臭化オキザリル及びC1−C6アルカノールと反応
させることを包含する方法をも提供する。これはこの方
法の鍵となる工程である。二級アミンは、好ましくは、
ジ(C1−C6)アルキルアミン又は環状アミン、例え
ば、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン、
もしくは特にピロリジン、のいずれかである。好ましく
は、2ないし5当量、特には3.5ないし4.5当量の
ハロゲン化オキザリルが用いられる。好ましい溶媒は、
ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタ
ンを含むハロアルカン、低級アルキルアセテート、低級
アルキルケトン、低級ジアルキルエーテル及びそれらの
混合物である。低級アルカノールは停止剤として用いら
れる。メタノールよりもエタノールを用いることの利点
は、副生物として形成されるジエチルオキザレートが液
状であり、容易に除去されることである。
【0010】また、本発明は、Rがメチル又はC3−C6
アルキルである式3を有する化合物をも提供する。
アルキルである式3を有する化合物をも提供する。
【0011】また、本発明は、式4の化合物の製造方法
であって、式3の化合物を適切な水素化物供与(hydrid
e-doner)還元剤と反応させることを包含する方法をも
提供する。この反応が、とりわけ、そのような条件の下
で通常は非常にゆっくりとのみ還元する水素化ホウ素ナ
トリウムをエステルとして用いた場合、副反応を最小に
止めて進行するということはかなり驚くべきことであ
る。好ましい還元剤は、適切なルイス酸の存在下又は存
在しない条件下における、水素化ホウ素アルカリ金属、
アルカリ金属ヒドロアルミネート、及び他の水素化物供
与体、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、リチウムア
ルキルヒドロアルミネート、水素化アルキルホウ素リチ
ウム、水素化ジイソブチルアルミニウムである。好まし
い溶媒は、メタノール及びエタノールを含む低級アルキ
ルアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン及び1,2−ジメトキシエタンを含む低
級アルキル非環式及び環状エーテルである。この反応は
周囲温度で急速に進行し、所望の生成物が高い収率(下
記例において92%)で得られる。
であって、式3の化合物を適切な水素化物供与(hydrid
e-doner)還元剤と反応させることを包含する方法をも
提供する。この反応が、とりわけ、そのような条件の下
で通常は非常にゆっくりとのみ還元する水素化ホウ素ナ
トリウムをエステルとして用いた場合、副反応を最小に
止めて進行するということはかなり驚くべきことであ
る。好ましい還元剤は、適切なルイス酸の存在下又は存
在しない条件下における、水素化ホウ素アルカリ金属、
アルカリ金属ヒドロアルミネート、及び他の水素化物供
与体、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、リチウムア
ルキルヒドロアルミネート、水素化アルキルホウ素リチ
ウム、水素化ジイソブチルアルミニウムである。好まし
い溶媒は、メタノール及びエタノールを含む低級アルキ
ルアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン及び1,2−ジメトキシエタンを含む低
級アルキル非環式及び環状エーテルである。この反応は
周囲温度で急速に進行し、所望の生成物が高い収率(下
記例において92%)で得られる。
【0012】また、本発明は式4を有する化合物をも包
含する。これは結晶性生成物であり、高収率で迅速に製
造され、かつ容易に精製される。これは、環酸素原子を
窒素で置換することが可能であり、かつヒドロキシメチ
ル基を容易に活性化して5−メトキシ−2−メルカプト
ベンズイミダゾールのような置換2−メルカプトベンズ
イミダゾールとの反応を可能にすることができるため、
オメプラゾールの合成において価値の高い中間体であ
る。
含する。これは結晶性生成物であり、高収率で迅速に製
造され、かつ容易に精製される。これは、環酸素原子を
窒素で置換することが可能であり、かつヒドロキシメチ
ル基を容易に活性化して5−メトキシ−2−メルカプト
ベンズイミダゾールのような置換2−メルカプトベンズ
イミダゾールとの反応を可能にすることができるため、
オメプラゾールの合成において価値の高い中間体であ
る。
【0013】また、本発明は、式5の化合物の製造方法
であって、下記式4の化合物をアンモニアと反応させる
ことを包含する方法をも提供する。溶媒として、.88
0アンモニア又は他のアンモニア水溶液もしくは低級ア
ルキルアルコール、例えばメタノールもしくはエタノー
ル、中のアンモニアのいずれかを用いることができる。
この反応は、密封容器(アンモニアの蒸発を回避するた
め)内において、室温以上、好ましくは昇温で行うこと
ができる。生成物を固体として回収し、次の工程を無水
条件下で行うことができるように乾燥させる。
であって、下記式4の化合物をアンモニアと反応させる
ことを包含する方法をも提供する。溶媒として、.88
0アンモニア又は他のアンモニア水溶液もしくは低級ア
ルキルアルコール、例えばメタノールもしくはエタノー
ル、中のアンモニアのいずれかを用いることができる。
この反応は、密封容器(アンモニアの蒸発を回避するた
め)内において、室温以上、好ましくは昇温で行うこと
ができる。生成物を固体として回収し、次の工程を無水
条件下で行うことができるように乾燥させる。
【0014】また、本発明は式5を有する化合物をも包
含する。
含する。
【0015】また、本発明は、Xがクロロもしくはブロ
モである式6の化合物の製造方法であって、式5の化合
物を塩素化剤又は臭素化剤と反応させることを包含する
方法をも含む。好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リ
ン、二塩化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニ
ルホスフィン、二塩化トリフェニルホスファイト、二臭
化トリフェニルホスファイト、三臭化リン及び塩化チオ
ニルの1以上から選択される塩素化剤又は臭素化剤が、
適切なハロアルカン溶媒、例えば、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、又は1,2−ジクロロエタン中で用いられ
る。好ましい条件は室温ないし溶媒還流温度である。こ
の反応が、4位に加えて2位で生じるハロゲン化を伴っ
て高収率で容易に進行することはかなり驚くべきことで
ある。
モである式6の化合物の製造方法であって、式5の化合
物を塩素化剤又は臭素化剤と反応させることを包含する
方法をも含む。好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リ
ン、二塩化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニ
ルホスフィン、二塩化トリフェニルホスファイト、二臭
化トリフェニルホスファイト、三臭化リン及び塩化チオ
ニルの1以上から選択される塩素化剤又は臭素化剤が、
適切なハロアルカン溶媒、例えば、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、又は1,2−ジクロロエタン中で用いられ
る。好ましい条件は室温ないし溶媒還流温度である。こ
の反応が、4位に加えて2位で生じるハロゲン化を伴っ
て高収率で容易に進行することはかなり驚くべきことで
ある。
【0016】また、本発明は、XがBrである式6を有
する化合物をも包含する。
する化合物をも包含する。
【0017】また、本発明は、Xがブロモである式7の
化合物の製造方法であって、Xがブロモである式6の化
合物を5−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾー
ルと反応させることを包含する方法をも含む。
化合物の製造方法であって、Xがブロモである式6の化
合物を5−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾー
ルと反応させることを包含する方法をも含む。
【0018】また、本発明は、XがBrである式7を有
する化合物をも包含する。
する化合物をも包含する。
【0019】式8の化合物を製造するため、式7の化合
物をメトキシド源、例えばアルカリ金属メトキシド、と
適切な溶媒中で反応させることができる。可能な溶媒は
メタノールである。好ましいものはジメチルスルホキシ
ド又は1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2−(1H)−ピリミジノンのような双極性非プロ
トン性溶媒である。反応温度は、好ましくは、周囲温度
ないし溶媒還流温度、例えば70℃近傍である。
物をメトキシド源、例えばアルカリ金属メトキシド、と
適切な溶媒中で反応させることができる。可能な溶媒は
メタノールである。好ましいものはジメチルスルホキシ
ド又は1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2−(1H)−ピリミジノンのような双極性非プロ
トン性溶媒である。反応温度は、好ましくは、周囲温度
ないし溶媒還流温度、例えば70℃近傍である。
【0020】式8の化合物は、好ましくは低級アルキル
アルコール、例えばメタノール又はエタノール、を溶媒
として用いて、塩化水素又は塩酸水溶液と反応させるこ
とにより、その塩酸塩(9)に変換することができる。
本発明は式9の化合物をも包含する。式9の化合物の結
晶化を補助するための好ましい反溶媒(anti-solvent)
は低級アルキルアセテート、例えば、酢酸メチル、酢酸
エチル等、及び低級ジアルキルエーテル、例えば、ジエ
チルエーテルである。これは式8の化合物の精製及び単
離を簡素化する。オメプラゾール10は、EP特許51
29号に記述されるように、式8の化合物を酸化剤、例
えばメタクロロペルオキシ安息香酸、と反応させること
により製造することができる。
アルコール、例えばメタノール又はエタノール、を溶媒
として用いて、塩化水素又は塩酸水溶液と反応させるこ
とにより、その塩酸塩(9)に変換することができる。
本発明は式9の化合物をも包含する。式9の化合物の結
晶化を補助するための好ましい反溶媒(anti-solvent)
は低級アルキルアセテート、例えば、酢酸メチル、酢酸
エチル等、及び低級ジアルキルエーテル、例えば、ジエ
チルエーテルである。これは式8の化合物の精製及び単
離を簡素化する。オメプラゾール10は、EP特許51
29号に記述されるように、式8の化合物を酸化剤、例
えばメタクロロペルオキシ安息香酸、と反応させること
により製造することができる。
【0021】また、本発明は本明細書に記述される個々
の工程の組み合わせをも包含し、これには、とりわけ: ・化合物1から化合物2を経て式3の化合物を製造する
方法; ・化合物1から化合物2及び化合物3を経て式4の化合
物を製造する方法; ・化合物4から化合物5を経て式6の化合物を製造する
方法; ・化合物1から化合物2、3、4、5、6、7及び8を
経てオメプラゾールを製造する方法、 が含まれる。
の工程の組み合わせをも包含し、これには、とりわけ: ・化合物1から化合物2を経て式3の化合物を製造する
方法; ・化合物1から化合物2及び化合物3を経て式4の化合
物を製造する方法; ・化合物4から化合物5を経て式6の化合物を製造する
方法; ・化合物1から化合物2、3、4、5、6、7及び8を
経てオメプラゾールを製造する方法、 が含まれる。
【0022】
2−メチル−1−ペンテン−1−[N−ピロリジニル]
−3−オン2(L=N−ピロリジノ)の調製 ベンゼン(400ml)中の2−メチル−1−ペンテン
−3−オン−1−オール1(137g、1.20モル)
及び氷酢酸(10ml)の撹拌溶液にピロリジン(17
0g、2.39モル)を添加した。この混合物をそれ以
上水分が放出されなくなるまで約5時間共沸的に蒸留し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を真空蒸留(0.
35mmHgで沸点140−142℃)により単離して
2(L=N−ピロリジノ)(149.7g、収率75
%)をオレンジ色/黄色油として得た。これは、冷却に
より蝋状固体に固化した。1H−NMR(CDCl3)δ
1.07(t、J7.5Hz、3H)、1.86(m、
4H)、1.93(s、3H)、2.48(q、J7.
5、2H)、3.51(m、4H)、7.38(s、1
H);Ms(APCl+)m/z(%)168(M
H+、100)。 3,5−ジメチル−2−メトキシカルボニル−4−ピロ
ン3(R=メチル)の調製 0℃の塩化オキザリル(76.0g、0.60モル)
に、ゆっくりとした流れで、撹拌しながら、クロロホル
ム(20ml)中の2−メチル−1−ペンテン−1−
[N−ピロリジニル]−3−オン2(L=N−ピロリジ
ノ)(25.0g、150ミリモル)の溶液を40分間
にわたって添加した。得られた溶液を還流温度で25分
間撹拌した後、減圧下で蒸発させて黄色がかった褐色固
体を得た。キシレン(50ml)を添加し、真空下で溶
媒を蒸発させた。メタノール(50ml)を還流コンデ
ンサーを介して室温で注意深く反応容器に添加した。こ
の添加は強い発熱と還流の併発を生じる。添加が完了し
た後、約10分後、得られた溶液をさらに10分間還流
した。活性炭(約5g)を添加し、さらに5分間継続し
て還流温度で撹拌した。この反応混合物をセライトを通
して濾過した後、ジエチルエーテル(150ml)と水
(150ml)とに分配した。その水相を2MNaOH
でpH10を上回るまで塩基性化し、層を分離してその
有機相を水(1×50ml)及び2M HCl(2×5
0ml)で洗浄した。エーテル層を乾燥させ(無水Na
2SO4)、濾過し、蒸発させて固体を得た。この固体を
温ジエチルエーテルに溶解し、結晶化が生じるまで石油
エーテル(80−100℃)を添加して3(R=メチ
ル)を得た。母液を濃縮することにより3(R=メチ
ル)の第2クロップを得た。このようにして結晶化する
ことにより3(R=メチル)(17.0g、62%)を
得た。融点70−71℃、1H−NMR(CDCl3)δ
1.96(s、3H)、2.31(s、3H)、3.9
5(s、3H)、7.73(s、1H);Ms(APC
l+)m/z(%)183(MH+、100)。 3,5−ジメチル−2−エトキシカルボニル−4−ピロ
ン3(R=エチル)の調製 0℃の塩化オキザリル(30.4g、0.24モル)
に、ゆっくりとした流れで、撹拌しながら、クロロホル
ム(10ml)中の2−メチル−1−ペンテン−1−
[N−ピロリジニル]−3−オン2(L=N−ピロリジ
ノ)(10.0g、60ミリモル)の溶液を20分間に
わたって添加した。得られた溶液を還流温度で30分間
撹拌した後、未反応の塩化オキザリル及び溶媒を反応容
器から蒸留して褐色固体を得た。無水エタノール(20
ml)を還流コンデンサーを介して0℃で反応容器に注
意深く添加し、得られた溶液を10分間還流した。この
反応溶液をジエチルエーテル(50ml)と水(50m
l)とに分配し、その水相を2M NaOHでpH10
を上回るまで塩基性化した。層を分離し、有機相を水
(50ml)及び2M HCl(2×50ml)で洗浄
した。エーテル層を乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過
し、蒸発させて固体(11.6g)を得た。この固体を
最小容量の熱石油エーテル(80−100℃)に溶解
し、活性炭(約5g)で5分間処理した。セライトを通
して濾過した後、冷却することによりその溶液を結晶化
して3(R=エチル)(3.5g)を得た。母液を濃縮
することにより3(R=エチル)の第2クロップ(1.
1g)を得て3(R=エチル)の総収量(4.6g、3
9%)を得た。融点86−87.5℃;1H−NMR
(CDCl3)δ1.39(t、J7Hz、3H)、
1.94(s、3H)、2.29(s、3H)、4.3
9(q、J7Hz、2H)、7.72(s、1H);M
s(APCl+)m/z(%)197(MH+、10
0)。 3,5−ジメチル−2−ヒドロキシメチル−4−ピロン
4の調製 方法A 3,5−ジメチル−2−メトキシカルボニル−4−ピロ
ン3(R=メチル)(294mg、1.62ミリモル)
及び水素化ホウ素ナトリウム(154mg、4.07ミ
リモル)をメタノール(10ml)に溶解し、得られた
溶液を室温で45分間撹拌した。シリカゲル(5ml)
を添加し、溶媒を蒸発させた。その残滓を、ジクロロメ
タン:酢酸エチル(1:1、v/v)中のシリカゲル
(45ml)から組み立てられた、予め充填されたクロ
マトグラフィーカラムに適用した。まずジクロロメタ
ン:酢酸エチル(1:1、v/v)、次いで酢酸エチ
ル、次いでメタノール:酢酸エチル(1:3、v/v)
で溶出することにより、3,5−ジメチル−2−ヒドロ
キシメチル−4−ピロン4(230mg、92%)を白
色固体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ1.9
3(s、3H)、2.01(s、3H)、4.60
(s、2H)、7.71(s、1H);選択されたIR
(cm-1、ヌジョール)3150−3500(br、
s)、1653(s);Ms(APCl+)m/z
(%)155(MH+、100)。 方法B 3,5−ジメチル−2−エトキシカルボニル−4−ピロ
ン3(R=エチル)(1.04g、5.31ミリモル)
を簡単に暖めながらエタノール(10ml)に溶解した
後、室温に冷却して混合した。水素化ホウ素ナトリウム
(355mg、9.38ミリモル)を分割して添加し、
その混合物を3時間撹拌した後蒸発させた。飽和食塩水
(5ml)中の濃塩酸(1ml)からの溶液を添加し、
得られた水相をジクロロメタン(3×50ml)で抽出
した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(無水Na2S
O4)、濾過し、蒸発させて残滓(868mg)を得、
これを穏やかに暖めながらジクロロメタン(5ml)に
溶解した。石油エーテル(15ml、80−100℃)
を徐々に添加して得られた生成物を濾別し、石油エーテ
ル(5ml、80−100℃)で洗浄して3、5−ジメ
チル−2−ヒドロキシメチル−4−ピロン4(675m
g、83%)を得た。融点94.5−96℃;前と同様
の1H−NMR(CDCl3)。 3、5−ジメチル−2−ヒドロキシメチル−4−ピリド
ン5の調製 3、5−ジメチル−2−ヒドロキシメチル−4−ピロン
4(9.75g、63.3ミリモル)を100ml丸底
フラスコ内で32%アンモニア水溶液(.880、60
ml)に溶解した。このフラスコをセプタムキャップで
密封し、ワイヤで固定した。次に、溶液を60℃で48
時間撹拌した後、減圧下で蒸発させて乾燥させ、5をオ
フホワイトの固体として得た(9.30g、60.8ミ
リモル、収率96%)。選択されたIR(cm-1、ヌジ
ョール)3150−3500(br、s)、1639
(s);1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80
(s、3H)、1.84(s、3H)、4.45(s、
2H)、7.44(s、1H);Ms(APCl+)m
/z(%)154(MH+、100)。 4−クロロ−2−クロロメチル−3,5−ジメチルピリ
ジン6(X=Cl)の調製 3、5−ジメチル−2−ヒドロキシメチル−4−ピリド
ン5(7.60g、49.7ミリモル)をオキシ塩化リ
ン(60ml)に溶解した後、還流温度で1時間撹拌し
た。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、残留するオキシ
塩化リンをトルエンから蒸発させることにより除去し
た。その残滓をクロロホルム(100ml)と2M N
aOH(40ml)とに分配した。層を分離し、その水
層を戻してクロロホルム(3×50ml)で抽出した。
合わせたクロロホルム層を乾燥させ(無水Na2S
O4)、濾過し、蒸発させて暗褐色の油を得、次にこれ
をジエチルエーテル(100ml)に再度溶解し、濾過
し、蒸発させて6(X=Cl)(8.28g、43.6
ミリモル)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ2.3
5(s、3H)、2.48(s、3H)、4.70
(s、2H)、8.24(s、1H);Ms(APCl
+)m/z(%)190(35Cl2−MH+、50)。 2−[2−(4−クロロ−3,5−ジメチルピリジル)
メチルチオ]−5−メトキシベンズイミダゾール7(X
=Cl)の調製 4−クロロ−2−クロロメチル−3,5−ジメチルピリ
ジン6(X=Cl)(8.28g、43.6ミリモル)
及び5−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾール
(7.84g、43.5ミリモル)をテトラヒドロフラ
ン(150ml)に溶解し、2M NaOH(60m
l)を添加した。得られた溶液を撹拌しながら40℃で
18時間暖めた後、ジクロロメタン(150ml)と水
(150ml)との分配した。層を分離し、水層を戻し
てジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせ
た有機層を乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過し、蒸発
させて7(X=Cl)を濃厚な無色の油として得た(1
3.98g、41.9ミリモル、収率96%)。1H−
NMR(CDCl3)δ2.34(s、3H)、2.4
3(s、3H)、3.81(s、3H)、4.46
(s、2H)、6.81(dd、J8.5及び2Hz、
1H)、7.00(d、J2Hz、1H)、7.39
(d、J8.5Hz、1H)、8.25(s、1H);
Ms(APCl+)m/z(%)334(35Cl−MH
+、100)。 2−[2−(3,5−ジメチル−4−メトキシピリジ
ル)メチルチオ]−5−メトキシベンズイミダゾール8
の調製 水酸化カリウム粉末(14.45g、97%、250ミ
リモル)を、メタノール(8.16g、255ミリモ
ル)を含むジメチルスルホキシド(90g)に懸濁さ
せ、得られた混合物を70℃で30分間撹拌した。ジメ
チルスルホキシド(20g)中の2−[2−(4−クロ
ロ−3,5−ジメチルピリジル)メチルチオ]−5−メ
トキシベンズイミダゾール7(X=Cl)(12.88
g、38.6ミリモル)を分割して添加し、得られた混
合物を70℃で24時間撹拌した。真空蒸留により大部
分の溶媒を除去し、その残滓を水(100ml)とクロ
ロホルム(100ml)とに分配した。層を分離し、水
層を戻してクロロホルム(2×50ml)で抽出した。
合わせたクロロホルム抽出物を乾燥させ(無水Na2S
O4)、濾過し、蒸発させて、約10重量%のDMSO
を含む濃厚な無色の油(10.49g)として8を得
た。1H−NMR(CDCl3)δ2.26(s、3
H)、2.30(s、3H)、3.76(s、3H)、
3.82(s、3H)、4.37(s、2H)、6.8
1(dd、J8.5及び2.5Hz、1H)、6.9−
7.5(br、2H)、8.24(s、1H);Ms
(APCl+)m/z(%)330(MH+、10
0)。 2−[2−(3,5−ジメチル−4−メトキシピリジ
ル)メチルチオ]−5−メトキシベンズイミダゾール塩
酸塩9の調製 粗製2−[2−(3,5−ジメチル−4−メトキシピリ
ジル)メチルチオ]−5−メトキシベンズイミダゾール
8(10.25g、純粋な8約9.23gと等価)を塩
化水素(29.1ミリモル)を含むメタノール(29.
1ml)に溶解した。この溶液に酢酸エチル(29.1
ml)を徐々に添加し、塩酸塩を結晶化させる。この生
成物を濾別し、メタノール/酢酸エチル(1:1v/
v、2×20ml)で洗浄して白色固体(6.81g)
を得た。母液を濃縮することにより生成物の第2クロッ
プが生じた(1.91g)。塩酸塩9の総収量(8.7
2g、23.9ミリモル、収率85%)。融点154−
6℃;1H−NMR(DMSO−d6)δ2.28(s、
3H)、2.31(s、3H)、3.80(s、3
H)、3.87(s、3H)、4.91(s、2H)、
6.93(dd、J9及び2Hz、1H)、7.07
(d、J2Hz、1H)、7.49(d、J9、1
H)、8.40(s、1H);Ms(APCl+)m/
z(%)330(MH+−HCl、100)。 オメプラゾール10の調製 ジメチルスルホキシド(19g)中の粉末化水酸化カリ
ウムペレット(2.48g、97%、42.9ミリモ
ル)にメタノール(1.40g、43.8ミリモル)を
添加し、この混合物を70℃で30分間撹拌した。2−
[2−(4−クロロ−3,5−ジメチルピリジル)メチ
ルチオ]−5−メトキシベンズイミダゾール7(X=C
l)(2.33g、7.0ミリモル)を分割して添加
し、得られた混合物を70℃で16時間撹拌した。この
混合物を溶媒(13.5g)を蒸留(70℃、約0.3
mmHg)することにより濃縮した後、水(40ml)
及びジクロロメタン(60ml)に添加した。水層を分
離し、クロロホルム(3×60ml)で再度抽出し、4
つの有機層を合わせ、乾燥させ(無水Na2SO4)、濾
過し、蒸発させて粗製2−[2−(3,5−ジメチル−
4−メトキシピリジル)メチルチオ]−5−メトキシベ
ンズイミダゾール8(2.09g、約80重量%、主要
不純物残留ジメチルスルホキシド)。ジクロロメタン
(50ml)を添加し、得られた溶液を撹拌しながら1
0℃に冷却した。メタクロロペルオキシ安息香酸(1.
01g、87%、5.1ミリモル)を添加し、その混合
物を−10℃で20分間撹拌した。水(100ml)中
の炭酸水素ナトリウム(20g)及びチオ硫酸ナトリウ
ム(10g)からの溶液を添加し、その混合物を室温ま
で30分にわたって撹拌した。水層を分離し、ジクロロ
メタン(2×70ml)で再度抽出し、3つの有機層を
合わせ、乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過し、蒸発さ
せて粗製オメプラゾール(1.975g)を得た。これ
を40℃で穏やかに暖めながらジクロロメタン(4m
l)に溶解した後、ジエチルエーテル(8ml)を滴下
により添加し、その混合物を5℃に30分間冷却した。
濾過により生成物を集め、ジクロロメタン:ジエチルエ
ーテル(1:2、v/v、3ml)、次いでジエチルエ
ーテル(3ml)で洗浄してオメプラゾール10(1.
46g、4.23ミリモル、7から60%)(X=C
l)を得た。融点153−5℃;1H−NMR(CDC
l3)δ2.13(s、3H)、2.22(s、3
H)、3.61(s、3H)、3.84(s、3H)、
4.75(s、2H)、6.8−7.8(br×3、2
H)、6.94(dd、J9及び2Hz、1H)、8.
21(s、1H)、12.30(br、1H)。
−3−オン2(L=N−ピロリジノ)の調製 ベンゼン(400ml)中の2−メチル−1−ペンテン
−3−オン−1−オール1(137g、1.20モル)
及び氷酢酸(10ml)の撹拌溶液にピロリジン(17
0g、2.39モル)を添加した。この混合物をそれ以
上水分が放出されなくなるまで約5時間共沸的に蒸留し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を真空蒸留(0.
35mmHgで沸点140−142℃)により単離して
2(L=N−ピロリジノ)(149.7g、収率75
%)をオレンジ色/黄色油として得た。これは、冷却に
より蝋状固体に固化した。1H−NMR(CDCl3)δ
1.07(t、J7.5Hz、3H)、1.86(m、
4H)、1.93(s、3H)、2.48(q、J7.
5、2H)、3.51(m、4H)、7.38(s、1
H);Ms(APCl+)m/z(%)168(M
H+、100)。 3,5−ジメチル−2−メトキシカルボニル−4−ピロ
ン3(R=メチル)の調製 0℃の塩化オキザリル(76.0g、0.60モル)
に、ゆっくりとした流れで、撹拌しながら、クロロホル
ム(20ml)中の2−メチル−1−ペンテン−1−
[N−ピロリジニル]−3−オン2(L=N−ピロリジ
ノ)(25.0g、150ミリモル)の溶液を40分間
にわたって添加した。得られた溶液を還流温度で25分
間撹拌した後、減圧下で蒸発させて黄色がかった褐色固
体を得た。キシレン(50ml)を添加し、真空下で溶
媒を蒸発させた。メタノール(50ml)を還流コンデ
ンサーを介して室温で注意深く反応容器に添加した。こ
の添加は強い発熱と還流の併発を生じる。添加が完了し
た後、約10分後、得られた溶液をさらに10分間還流
した。活性炭(約5g)を添加し、さらに5分間継続し
て還流温度で撹拌した。この反応混合物をセライトを通
して濾過した後、ジエチルエーテル(150ml)と水
(150ml)とに分配した。その水相を2MNaOH
でpH10を上回るまで塩基性化し、層を分離してその
有機相を水(1×50ml)及び2M HCl(2×5
0ml)で洗浄した。エーテル層を乾燥させ(無水Na
2SO4)、濾過し、蒸発させて固体を得た。この固体を
温ジエチルエーテルに溶解し、結晶化が生じるまで石油
エーテル(80−100℃)を添加して3(R=メチ
ル)を得た。母液を濃縮することにより3(R=メチ
ル)の第2クロップを得た。このようにして結晶化する
ことにより3(R=メチル)(17.0g、62%)を
得た。融点70−71℃、1H−NMR(CDCl3)δ
1.96(s、3H)、2.31(s、3H)、3.9
5(s、3H)、7.73(s、1H);Ms(APC
l+)m/z(%)183(MH+、100)。 3,5−ジメチル−2−エトキシカルボニル−4−ピロ
ン3(R=エチル)の調製 0℃の塩化オキザリル(30.4g、0.24モル)
に、ゆっくりとした流れで、撹拌しながら、クロロホル
ム(10ml)中の2−メチル−1−ペンテン−1−
[N−ピロリジニル]−3−オン2(L=N−ピロリジ
ノ)(10.0g、60ミリモル)の溶液を20分間に
わたって添加した。得られた溶液を還流温度で30分間
撹拌した後、未反応の塩化オキザリル及び溶媒を反応容
器から蒸留して褐色固体を得た。無水エタノール(20
ml)を還流コンデンサーを介して0℃で反応容器に注
意深く添加し、得られた溶液を10分間還流した。この
反応溶液をジエチルエーテル(50ml)と水(50m
l)とに分配し、その水相を2M NaOHでpH10
を上回るまで塩基性化した。層を分離し、有機相を水
(50ml)及び2M HCl(2×50ml)で洗浄
した。エーテル層を乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過
し、蒸発させて固体(11.6g)を得た。この固体を
最小容量の熱石油エーテル(80−100℃)に溶解
し、活性炭(約5g)で5分間処理した。セライトを通
して濾過した後、冷却することによりその溶液を結晶化
して3(R=エチル)(3.5g)を得た。母液を濃縮
することにより3(R=エチル)の第2クロップ(1.
1g)を得て3(R=エチル)の総収量(4.6g、3
9%)を得た。融点86−87.5℃;1H−NMR
(CDCl3)δ1.39(t、J7Hz、3H)、
1.94(s、3H)、2.29(s、3H)、4.3
9(q、J7Hz、2H)、7.72(s、1H);M
s(APCl+)m/z(%)197(MH+、10
0)。 3,5−ジメチル−2−ヒドロキシメチル−4−ピロン
4の調製 方法A 3,5−ジメチル−2−メトキシカルボニル−4−ピロ
ン3(R=メチル)(294mg、1.62ミリモル)
及び水素化ホウ素ナトリウム(154mg、4.07ミ
リモル)をメタノール(10ml)に溶解し、得られた
溶液を室温で45分間撹拌した。シリカゲル(5ml)
を添加し、溶媒を蒸発させた。その残滓を、ジクロロメ
タン:酢酸エチル(1:1、v/v)中のシリカゲル
(45ml)から組み立てられた、予め充填されたクロ
マトグラフィーカラムに適用した。まずジクロロメタ
ン:酢酸エチル(1:1、v/v)、次いで酢酸エチ
ル、次いでメタノール:酢酸エチル(1:3、v/v)
で溶出することにより、3,5−ジメチル−2−ヒドロ
キシメチル−4−ピロン4(230mg、92%)を白
色固体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ1.9
3(s、3H)、2.01(s、3H)、4.60
(s、2H)、7.71(s、1H);選択されたIR
(cm-1、ヌジョール)3150−3500(br、
s)、1653(s);Ms(APCl+)m/z
(%)155(MH+、100)。 方法B 3,5−ジメチル−2−エトキシカルボニル−4−ピロ
ン3(R=エチル)(1.04g、5.31ミリモル)
を簡単に暖めながらエタノール(10ml)に溶解した
後、室温に冷却して混合した。水素化ホウ素ナトリウム
(355mg、9.38ミリモル)を分割して添加し、
その混合物を3時間撹拌した後蒸発させた。飽和食塩水
(5ml)中の濃塩酸(1ml)からの溶液を添加し、
得られた水相をジクロロメタン(3×50ml)で抽出
した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(無水Na2S
O4)、濾過し、蒸発させて残滓(868mg)を得、
これを穏やかに暖めながらジクロロメタン(5ml)に
溶解した。石油エーテル(15ml、80−100℃)
を徐々に添加して得られた生成物を濾別し、石油エーテ
ル(5ml、80−100℃)で洗浄して3、5−ジメ
チル−2−ヒドロキシメチル−4−ピロン4(675m
g、83%)を得た。融点94.5−96℃;前と同様
の1H−NMR(CDCl3)。 3、5−ジメチル−2−ヒドロキシメチル−4−ピリド
ン5の調製 3、5−ジメチル−2−ヒドロキシメチル−4−ピロン
4(9.75g、63.3ミリモル)を100ml丸底
フラスコ内で32%アンモニア水溶液(.880、60
ml)に溶解した。このフラスコをセプタムキャップで
密封し、ワイヤで固定した。次に、溶液を60℃で48
時間撹拌した後、減圧下で蒸発させて乾燥させ、5をオ
フホワイトの固体として得た(9.30g、60.8ミ
リモル、収率96%)。選択されたIR(cm-1、ヌジ
ョール)3150−3500(br、s)、1639
(s);1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80
(s、3H)、1.84(s、3H)、4.45(s、
2H)、7.44(s、1H);Ms(APCl+)m
/z(%)154(MH+、100)。 4−クロロ−2−クロロメチル−3,5−ジメチルピリ
ジン6(X=Cl)の調製 3、5−ジメチル−2−ヒドロキシメチル−4−ピリド
ン5(7.60g、49.7ミリモル)をオキシ塩化リ
ン(60ml)に溶解した後、還流温度で1時間撹拌し
た。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、残留するオキシ
塩化リンをトルエンから蒸発させることにより除去し
た。その残滓をクロロホルム(100ml)と2M N
aOH(40ml)とに分配した。層を分離し、その水
層を戻してクロロホルム(3×50ml)で抽出した。
合わせたクロロホルム層を乾燥させ(無水Na2S
O4)、濾過し、蒸発させて暗褐色の油を得、次にこれ
をジエチルエーテル(100ml)に再度溶解し、濾過
し、蒸発させて6(X=Cl)(8.28g、43.6
ミリモル)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ2.3
5(s、3H)、2.48(s、3H)、4.70
(s、2H)、8.24(s、1H);Ms(APCl
+)m/z(%)190(35Cl2−MH+、50)。 2−[2−(4−クロロ−3,5−ジメチルピリジル)
メチルチオ]−5−メトキシベンズイミダゾール7(X
=Cl)の調製 4−クロロ−2−クロロメチル−3,5−ジメチルピリ
ジン6(X=Cl)(8.28g、43.6ミリモル)
及び5−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾール
(7.84g、43.5ミリモル)をテトラヒドロフラ
ン(150ml)に溶解し、2M NaOH(60m
l)を添加した。得られた溶液を撹拌しながら40℃で
18時間暖めた後、ジクロロメタン(150ml)と水
(150ml)との分配した。層を分離し、水層を戻し
てジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせ
た有機層を乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過し、蒸発
させて7(X=Cl)を濃厚な無色の油として得た(1
3.98g、41.9ミリモル、収率96%)。1H−
NMR(CDCl3)δ2.34(s、3H)、2.4
3(s、3H)、3.81(s、3H)、4.46
(s、2H)、6.81(dd、J8.5及び2Hz、
1H)、7.00(d、J2Hz、1H)、7.39
(d、J8.5Hz、1H)、8.25(s、1H);
Ms(APCl+)m/z(%)334(35Cl−MH
+、100)。 2−[2−(3,5−ジメチル−4−メトキシピリジ
ル)メチルチオ]−5−メトキシベンズイミダゾール8
の調製 水酸化カリウム粉末(14.45g、97%、250ミ
リモル)を、メタノール(8.16g、255ミリモ
ル)を含むジメチルスルホキシド(90g)に懸濁さ
せ、得られた混合物を70℃で30分間撹拌した。ジメ
チルスルホキシド(20g)中の2−[2−(4−クロ
ロ−3,5−ジメチルピリジル)メチルチオ]−5−メ
トキシベンズイミダゾール7(X=Cl)(12.88
g、38.6ミリモル)を分割して添加し、得られた混
合物を70℃で24時間撹拌した。真空蒸留により大部
分の溶媒を除去し、その残滓を水(100ml)とクロ
ロホルム(100ml)とに分配した。層を分離し、水
層を戻してクロロホルム(2×50ml)で抽出した。
合わせたクロロホルム抽出物を乾燥させ(無水Na2S
O4)、濾過し、蒸発させて、約10重量%のDMSO
を含む濃厚な無色の油(10.49g)として8を得
た。1H−NMR(CDCl3)δ2.26(s、3
H)、2.30(s、3H)、3.76(s、3H)、
3.82(s、3H)、4.37(s、2H)、6.8
1(dd、J8.5及び2.5Hz、1H)、6.9−
7.5(br、2H)、8.24(s、1H);Ms
(APCl+)m/z(%)330(MH+、10
0)。 2−[2−(3,5−ジメチル−4−メトキシピリジ
ル)メチルチオ]−5−メトキシベンズイミダゾール塩
酸塩9の調製 粗製2−[2−(3,5−ジメチル−4−メトキシピリ
ジル)メチルチオ]−5−メトキシベンズイミダゾール
8(10.25g、純粋な8約9.23gと等価)を塩
化水素(29.1ミリモル)を含むメタノール(29.
1ml)に溶解した。この溶液に酢酸エチル(29.1
ml)を徐々に添加し、塩酸塩を結晶化させる。この生
成物を濾別し、メタノール/酢酸エチル(1:1v/
v、2×20ml)で洗浄して白色固体(6.81g)
を得た。母液を濃縮することにより生成物の第2クロッ
プが生じた(1.91g)。塩酸塩9の総収量(8.7
2g、23.9ミリモル、収率85%)。融点154−
6℃;1H−NMR(DMSO−d6)δ2.28(s、
3H)、2.31(s、3H)、3.80(s、3
H)、3.87(s、3H)、4.91(s、2H)、
6.93(dd、J9及び2Hz、1H)、7.07
(d、J2Hz、1H)、7.49(d、J9、1
H)、8.40(s、1H);Ms(APCl+)m/
z(%)330(MH+−HCl、100)。 オメプラゾール10の調製 ジメチルスルホキシド(19g)中の粉末化水酸化カリ
ウムペレット(2.48g、97%、42.9ミリモ
ル)にメタノール(1.40g、43.8ミリモル)を
添加し、この混合物を70℃で30分間撹拌した。2−
[2−(4−クロロ−3,5−ジメチルピリジル)メチ
ルチオ]−5−メトキシベンズイミダゾール7(X=C
l)(2.33g、7.0ミリモル)を分割して添加
し、得られた混合物を70℃で16時間撹拌した。この
混合物を溶媒(13.5g)を蒸留(70℃、約0.3
mmHg)することにより濃縮した後、水(40ml)
及びジクロロメタン(60ml)に添加した。水層を分
離し、クロロホルム(3×60ml)で再度抽出し、4
つの有機層を合わせ、乾燥させ(無水Na2SO4)、濾
過し、蒸発させて粗製2−[2−(3,5−ジメチル−
4−メトキシピリジル)メチルチオ]−5−メトキシベ
ンズイミダゾール8(2.09g、約80重量%、主要
不純物残留ジメチルスルホキシド)。ジクロロメタン
(50ml)を添加し、得られた溶液を撹拌しながら1
0℃に冷却した。メタクロロペルオキシ安息香酸(1.
01g、87%、5.1ミリモル)を添加し、その混合
物を−10℃で20分間撹拌した。水(100ml)中
の炭酸水素ナトリウム(20g)及びチオ硫酸ナトリウ
ム(10g)からの溶液を添加し、その混合物を室温ま
で30分にわたって撹拌した。水層を分離し、ジクロロ
メタン(2×70ml)で再度抽出し、3つの有機層を
合わせ、乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過し、蒸発さ
せて粗製オメプラゾール(1.975g)を得た。これ
を40℃で穏やかに暖めながらジクロロメタン(4m
l)に溶解した後、ジエチルエーテル(8ml)を滴下
により添加し、その混合物を5℃に30分間冷却した。
濾過により生成物を集め、ジクロロメタン:ジエチルエ
ーテル(1:2、v/v、3ml)、次いでジエチルエ
ーテル(3ml)で洗浄してオメプラゾール10(1.
46g、4.23ミリモル、7から60%)(X=C
l)を得た。融点153−5℃;1H−NMR(CDC
l3)δ2.13(s、3H)、2.22(s、3
H)、3.61(s、3H)、3.84(s、3H)、
4.75(s、2H)、6.8−7.8(br×3、2
H)、6.94(dd、J9及び2Hz、1H)、8.
21(s、1H)、12.30(br、1H)。
【化17】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI // A61K 31/44 ACJ A61K 31/44 ACJ (71)出願人 598109073 ニコラス・ポール・クラウチ イギリス国ケント ティーエヌ12・9エス ユー,ニアー・トンブリッジ,マーデン, チェインハースト,リード・プレース・フ ァームハウス (72)発明者 ジャック・エドワード・ボールドウィン イギリス国オックスフォード オーエック ス1・5ビーエイチ,ヒンクスィー・ヒ ル,ブルーム (72)発明者 ロバート・マイケル・アドリントン イギリス国オックスフォード オーエック ス2・9エイチティー,コールグローブ・ ダウン 5 (72)発明者 ニコラス・ポール・クラウチ イギリス国ケント ティーエヌ12・9エス ユー,ニアー・トンブリッジ,マーデン, チェインハースト,リード・プレース・フ ァームハウス
Claims (20)
- 【請求項1】 LがN−ピロリジノ又はN−モルホリノ
である下記式2を有する化合物。 【化1】 - 【請求項2】 Rがメチル又はC3−C6アルキルである
下記式3を有する化合物。 【化2】 - 【請求項3】 下記式4を有する化合物。 【化3】
- 【請求項4】 下記式5を有する化合物。 【化4】
- 【請求項5】 XがBrである下記式6を有する化合
物。 【化5】 - 【請求項6】 下記式9を有する化合物。 【化6】
- 【請求項7】 LがN−ピロリジノ又はN−モルホリノ
である下記式2の化合物の製造方法であって、下記式1
の化合物をピロリジン又はモルホリンと反応させること
を包含する方法。 【化7】 - 【請求項8】 RがC1−C6アルキルである下記式3の
化合物の製造方法であって、Lが環状又は非環式二置換
アミノ基である下記式2の化合物を塩化オキザリル又は
臭化オキザリル及びC1−C6アルカノールと反応させる
ことを包含する方法。 【化8】 - 【請求項9】 LがN−ジ−(C1−C6)アルキルアミ
ノ、N−ピロリジノ、N−ピペリジノ、N−モルホリ
ノ、及びN−ヘキサメチレンイミノから選択される請求
項8の方法。 - 【請求項10】 2ないし5当量の塩化オキザリル又は
臭化オキザリルを用いる請求項8又は9の方法。 - 【請求項11】 下記式4の化合物の製造方法であっ
て、RがC1−C6アルキルである下記式3の化合物を水
素化物供与還元剤と反応させることを包含する方法。 【化9】 - 【請求項12】 水素化ホウ素ナトリウムを水素化物供
与還元剤として用い、かつ反応をメタノール又はエタノ
ール中で行う請求項11の方法。 - 【請求項13】 下記式5の化合物の製造方法であっ
て、下記式4の化合物をアンモニアと反応させることを
包含する方法。 【化10】 - 【請求項14】 Xがクロロもしくはブロモである下記
式6の化合物の製造方法であって、下記式5の化合物を
塩素化剤又は臭素化剤と反応させることを包含する方
法。 【化11】 - 【請求項15】 オキシ塩化リン、五塩化リン、二塩化
トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィ
ン、二塩化トリフェニルホスファイト、二臭化トリフェ
ニルホスファイト、三臭化リン及び塩化チオニルの1以
上から選択される塩素化剤又は臭素化剤が用いられる請
求項14の方法。 - 【請求項16】 Xがブロモである下記式7の化合物の
製造方法であって、Xがブロモである下記式6の化合物
を5−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾールと
反応させることを包含する方法。 【化12】 - 【請求項17】 下記式3の化合物の製造方法であっ
て、請求項7及び8の反応を行うことを包含する方法。 【化13】 - 【請求項18】 下記式4の化合物の製造方法であっ
て、請求項7、8及び11の反応を行うことを包含する
方法。 【化14】 - 【請求項19】 下記式6の化合物の製造方法であっ
て、請求項13及び14の反応を行うことを包含する方
法。 【化15】 - 【請求項20】 下記オメプラゾール10の製造方法で
あって、請求項7、8、11、13及び14の反応を行
い、次いで下記式6の化合物を5−メトキシ−2−メル
カプトベンズイミダゾールと反応させて下記式7の化合
物を得、式7の化合物をメトキシド源と反応させて下記
式8の化合物を得、及び式8の化合物を酸化剤と反応さ
せてオメプラゾール10を得ることを包含する方法。 【化16】
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WO2006019151A1 (ja) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 |
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