JP4236311B2 - シクロヘプトイミダゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
シクロヘプトイミダゾール誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
高血圧又はうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として種々の薬剤が開発されている。その一環として、いくつかのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤による治療が利用されている。すなわち、レニン−アンジオテンシン系においては血漿蛋白質アンジオテンシンノーゲンは酵素レニン及びアンジオテンシン変換酵素により順次分解され、アンジオテンシンＩを経てアンジオテンシンIIとなる。このアンジオテンシンIIは強力な血管収縮作用を持つ物質であり、高血圧の発現及びうっ血性心不全に関与していることが従来より知られている。それゆえ、アンジオテンシンII受容体拮抗剤は優れた高血圧、うっ血性心不全の治療剤となり得る。この種の物質として先に本出願人によって特開平５−３２０１３９号公報において優れた高血圧及びうっ血性心不全の作用を示す一連の新規なシクロヘプトイミダゾール誘導体化合物が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、高血圧又はうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として有用な新規なシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、特開平５−３２０１３９号公報に開示された以下に示すシクロヘプトイミダゾール誘導体化合物（一般式（８））
【０００５】
【化８】
【０００６】
（式中、Ｒ、Ｒ1は前記と同じである。）
の生体内における活性代謝物を探究している際に、このシクロヘプトイミダゾール誘導体の活性代謝物である本発明の新規な化合物（１）を見い出した。更に本発明者は、この化合物（１）は、生体内においては光学的には純粋ではなく、一定の鏡像異性体過剰率を有して存在しており、また、この化合物（１）にもアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有することを知見し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式（１）：
【０００７】
【化９】
【０００８】
（式中、Ｒは低級アルキル基、Ｒ1はテトラゾール基を表す。）で示される化合物（ラセミ体及び光学活性体を包含する）又はその医薬品に使用し得る塩の製造方法である。なお、本明細書において、低級アルキル基は炭素数１〜５の枝分かれしていてもよいアルキル基をいう。本発明者らは、一般式（１）で示される化合物を合成するに当たって、当初、ジエンのMetathesis反応とジカルボキシラートのDieckmann縮合の２つのルートを立案した。まず、ジエンのMetathesis反応による方法は、次式のようにして試みた。
【０００９】
【化１０】
【００１０】
R.H.Grubbsらの方法（J.Am.Chem.Soc．118,9606,1996）に従い、化合物（９）のルテニウムあるいはモリブデンカルベン錯体による閉環反応を試みたが、目的とする化合物（１０）は得られなかった。
次に、ジカルボキシラートのDieckmann縮合による方法を、次式のようにして試みた。
【００１１】
【化１１】
【００１２】
化合物（１１）のDieckmann縮合による閉環反応も試みたが、目的とする化合物（１２）は得られなかった。
本発明者らは、さらに鋭意研究を進めた結果、分子内Kulinkovich型反応（Tetrahedron Lett.38,8299,1997）を鍵工程としたシクロヘプトイミダゾール誘導体の新規合成法を見い出した。
すなわち、本発明の一般式（１）で示される化合物は、次に示す方法により合成することが出来る。ここでは一般式（１）のＲがｎ−プロピル基である場合を例にして説明する。なお、以下の全ての式中、全ての誘導体において、不斉炭素については、ラセミ体及び光学活性体を包含する。
【００１３】
【化１２】
【００１４】
（式中、Ｒ 2 は炭素数１〜５の枝分かれしていてもよいアルキル基、Ｒ 3 は炭素数１〜５の枝分かれしていてもよいアルキル基又はフェニル基で置換されているシリル基、Ｒ 4 はフェニル基、Ｒ 5 はトリフェニルメチル基、Ｘはハロゲン原子を表す）。
工程Ａは、分子内Kulinkovich型反応（Tetrahedron Lett.38,8299,1997）を用いて一般式（２）より、一般式（３）を得る反応である。反応は通常、エーテルあるいはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、チタニウムテトライソプロポキシドあるいはクロロチタニウムトリイソプロポキシド等のチタン化合物とイソプロピルマグネシウムクロリド等の低級アルキルマグネシウムハライド試薬から調製したチタン化合物を−７８℃ないし室温で２時間ないし２４時間作用させることにより達成される。得られた一般式（３）は通常精製せずに次の工程に使用するが、必要に応じて再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製することもできる。
【００１５】
工程Ｂは、一般式（３）より、一般式（４）を得る反応（Organic Synthesis,59,113,1979）であり、トルエン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、無水塩化鉄（III）を０℃ないし６０℃で１時間ないし２４時間時間作用させた後、メタノールあるいはエタノール等のアルコール系溶媒中、酢酸ナトリウム等の塩基を作用させることで達成される。
工程Ｃは、一般式（４）より、化合物（５）を得る工程であり、メタノールあるいはエタノール等のアルコール系溶媒中、パラジウム−炭素の存在下、水素気流下で反応を行うことで達成される。
【００１６】
工程Ｄは、化合物（５）と化合物（６）を反応させて化合物（７）を得る工程であり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒中、炭酸カリウム等の塩基を共存させることで達成される。
工程Ｅは、化合物（７）から一般式（１）を得る反応であり、酢酸あるいは塩酸を作用させたのちに、テトラヒドロフランあるいはエーテル等のエーテル系溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウムあるいはフッ化水素を作用させることで達成される。
なお、出発物質である一般式（２）は次の方法で合成することができる。
【００１７】
【化１３】
【００１８】
（但し、式中、Ｒ2、Ｒ4は前記と同じである。）
工程Ｆは、化合物（１３）から化合物（１４）を得る工程である。化合物（１３）（J.Med.Chem.39,323,1996）をテトラヒドロフランあるいはトルエン等の不活性溶媒中、−７８℃ないし０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属系還元剤で扱うことにより、化合物（１４）を得ることが出来る。
工程Ｇは、化合物（１４）から化合物（１５）を得る工程であり、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒あるいはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、二酸化マンガンで酸化することにより達成される。
【００１９】
工程Ｈは、化合物（１５）から一般式（２）を得る工程であり、ジクロロメタン等の不活性溶媒中、四塩化チタン等のルイス酸存在下、アリルトリメチルシラン等のアリル金属化合物と化合物（１５）を−２０℃ないし０℃で反応させ、生じた２級アルコールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、イミダゾール等の塩基存在下、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン等の低級アルキル基で置換されたクロロシラン類を反応させることにより達成される。
【００２０】
上記の方法によって得られた一般式（１）はラセミ体であるが以下の楠見らの新Mosher法（J.Am.Chem.Soc.113,4092,1991）により光学活性体として得ることも出来る。
【００２１】
【化１４】
【００２２】
（但し、式中、Ｒ3、Ｒ5は前記と同じ、Ｒ6は少なくとも１ヶの不斉炭素を持ち、且つ光学的に純粋な官能基であることを表す。）
化合物（７）をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ素系試薬と反応させ、ラセミ体の化合物（１６）を得る。このラセミ体の化合物（１６）を、化合物（１７）とトリエチルアミン等の塩基存在下、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（１８）を得る。化合物（１８）はこの時点ではジアステレオマー混合物であり、再結晶もしくはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、容易に分離することができ、化合物（Ｓ）−（１８）及び化合物（Ｒ）−（１８）を得ることが出来る。この化合物（Ｓ）−（１８）または化合物（Ｒ）−（１８）をメタノール等のアルコール系溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基で処理することにより、化合物（Ｓ）−（１６）または化合物（Ｒ）−（１６）を得ることが出来る。ここで得た化合物（１６）はそれぞれ光学的に純粋である。化合物（１６）を酢酸等の酸で処理することにより目的とする一般式（１）で表される化合物を光学活性体として得ることが出来る。
【００２３】
次にアンジオテンシンII受容体拮抗作用についての薬理試験例を挙げる。下記実施例で得た化合物（ｄｌ）−（１）、（Ｒ）−（１）および（Ｓ）−（１）（式中のＲがｎ−プロピル基）を試料とし、Wong,P.C.ら（Hypertension,15,823,1990）の方法に従い、家兎の胸部大動脈を用いて、アンジオテンシンIIによる収縮に対する拮抗作用を検討し、用量−作用曲線により、Schildの方法（Br.J.Pharmacol.14,48,1959）でｐＡ２値を求めた。その結果を表１に示す。化合物（８）（式中のＲがｎ−プロピル基）の代謝産物である化合物（ｄｌ）−（１）のｐＡ２値は、８．７０であり、薬効を示すのに十分なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有していることがわかった。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【実施例】
以下に製造実施例をかかげるが、本発明が実施例に限定されるものでないことは勿論なことである。
実施例１
（ｄｌ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール〔化合物ｄｌ−（１）〕の製造方法Ａ工程：１−ベンジル−２−プロピル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（化合物１４）の製造法
２−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル４６．９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液４００ｍＬに、カリウムｔ−ブトキシド２２．７ｇを加え１０分間撹拌した後、ベンジルブロミド２５．２ｍＬを加え１８時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した物を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物のテトラヒドロフラン溶液２００ｍＬに、水素化ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０１Ｍ、トルエン溶液）３８６ｍＬを−４０℃にて加えた。室温までゆっくりと昇温しながら１７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、不溶物をセライトを用いてろ過した。減圧下でろ液を濃縮した後、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、目的物４９．３５ｇを得た。
【００２６】
ＭＳ：３０２（Ｍ+），２８４，２５５，２１１，１８６，１３５，９１（ｂｐ），６５
ＩＲ νｃｍ~1（ＫＢｒ）：３１８４，１６９２，１４９４，１４６７，１３８３，１３６３，１２９０
1Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｂｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．５３（２Ｈ，ｓ），６．９５−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（２Ｈ，ｍ）
【００２７】
Ｂ工程：１−ベンジル−２−プロピル−４−（１’−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−３’−ブテニル）−５−エトシキカルボニルイミダゾール〔化合物（２）〕の製造法
上記のＡ工程で合成したアルコール体６．０５ｇのクロロホルム溶液６０ｍＬに二酸化マンガン５２．２ｇを加え室温にて１．５時間撹拌した。セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮後、残留物の塩化メチレン溶液８０ｍＬにアリルトリメチルシラン３．５ｍＬを加えた。−７８℃にて四塩化チタン２．２ｍＬを加え、ゆっくりと室温まで昇温しながら７時間撹拌した後、水を加え塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液４０ｍＬにイミダゾール２．７２ｇ、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン４．２２ｇを加え、室温にて２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物７．６２ｇを得た。
【００２８】
ＭＳ：３９９（Ｍ+−ｔＢｕ），２６７，１８７，１２６，９１（ｂｐ）
ＩＲ νｃｍ~1（ｎｅａｔ）：１６９８，１４６１，１３８３，１２７８，１２４８
1Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：−０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．０１（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４６−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６７−２．７０（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９８−５．０７（２Ｈ，ｍ），５．４０−５．４３（１Ｈ，ｍ），５．５１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），５．８０−５．８７（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２１−７．３０（３Ｈ，ｍ）
【００２９】
Ｃ工程：１−ベンジル−２−プロピル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−８−オキソ−４、５−ジヒドロシクロヘプトイミダゾール〔化合物（４）〕の製造法
上記のＡ工程で合成したエステル１０．３５ｇのテトラヒドロフラン溶液４５０ｍＬにクロロチタニウムトリイソプロポキシド（１．０Ｍ、ヘキサン溶液）４５．４ｍＬを加えた。−６０℃にてイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、テトラヒドロフラン溶液）９０．８ｍＬを滴下し、ゆっくりと室温まで昇温しながら２０時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物を塩化鉄（III）８．１０ｇ、ピリジン４．１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１００ｍＬに加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残留物のメタノール溶液１１０ｍＬに酢酸ナトリウム１８．６ｇを加え、１時間加熱還流した。減圧下でメタノールを留去し、残留物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物０．９１ｇを得た。
【００３０】
ＭＳ：３５３（Ｍ+−ｔＢｕ），２８５，１８７，９１（ｂｐ）
ＩＲ νｃｍ~1（ｎｅａｔ）：１６４１，１６０２，１４５８，１３９８，１３８３，１２５１
1Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．０５（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７３−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．８９（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．００（１Ｈ，ｍ），５．６３（２Ｈ，ｓ），６．１０−６．１４（１Ｈ，ｍ），６．３８−６．４４（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３０（３Ｈ，ｍ）
【００３１】
Ｄ工程：（ｄｌ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール〔化合物ｄｌ−（１）〕の製造法
上記のＣ工程で合成したシクロヘプトイミダゾール体０．９１ｇのメタノール溶液９．１ｍＬに５％パラジウム−炭素０．１０ｇを加え、水素雰囲気下で２日間撹拌した後、セライトを用いて濾過し、濾液を濃縮した。残留物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液４．２ｍＬに炭酸カリウム０．４６ｇ、４−〔２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５イル）フェニル〕フェニルメチルブロミド１．１０ｇを加え室温にて２３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残留物に酢酸、テトラヒドロフラン、水の混合溶液（３：１：１）５．０ｍＬを加え、５０℃にて２４時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残留物のテトラヒドロフラン溶液５．０ｍＬにテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ、テトラヒドロフラン溶液）１．５ｍＬを加え、室温にて４時間撹拌した。飽和食塩水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィーで精製することにより、目的物０．１３ｇを得た。
【００３２】
ＭＳ（ＴＳＩ）：４４３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
ＩＲ νｃｍ~1（ＫＢｒ）：３３９４，１６４１，１４６４
1Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ3ＯＤ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８７−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．６２−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．８３−２．９５（１Ｈ，ｍ），４．９７−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．６９（２Ｈ，ｍ）
【００３３】
実施例２
光学活性 ２−プロピル−４−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール〔化合物（Ｒ）−（１）及び化合物（Ｓ）−（１）〕の製造方法
Ａ工程：（ｄｌ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール（化合物１６）の製造法
２−プロピル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−８−オキソ−１−〔２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール１．８０ｇのテトラヒドロフラン溶液９．０ｍＬに、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）４．５ｍＬを加え、５０℃にて３時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物１．３４ｇを得た。
【００３４】
ＩＲ νｃｍ~1（ＫＢｒ）：３４００，１６４１，１４６４，１２１５
1Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８３−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６１−２．６６（２Ｈ，ｍ），４．９０−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２−６．９５（６Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４−７．３６（１０Ｈ，ｍ），７．４２−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９０（１Ｈ，ｍ）
【００３５】
Ｂ工程：２−プロピル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール、及び、２−プロピル−（４Ｓ）−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール〔化合物（Ｒ）−（１６）と化合物（Ｓ）−（１６）〕の製造法
上記で合成したアルコール体１．５０ｇのジクロロメタン溶液１５．０ｍＬにトリエチルアミン０．３７ｍＬと（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリド０．４５ｍＬを加え、１５時間加熱還流した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｒの絶対配置を有するエステル体０．９８ｇ、Ｓの絶対配置を有するエステル体０．９１ｇをそれぞれ得た。これらのエステル体をそれぞれメタノール−テトラヒドロフランの混合溶液（１：１）２０ｍＬに溶解し、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。減圧下、濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的とする（Ｒ）−アルコール体０．７３ｇ、（Ｓ）−アルコール体０．６９ｇをそれぞれ得た。
【００３６】
Ｃ工程：２−プロピル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（１−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール、及び、２−プロピル−（４Ｓ）−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（１−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール〔化合物（Ｒ）−（１）と化合物（Ｓ）−（１）〕の製造法
上記で合成した（Ｒ）−アルコール体０．７３ｇ〔化合物（Ｒ）−（１６）〕に、酢酸−テトラヒドロフラン−水の混合溶液（３：１：１）５．０ｍＬを加え、５０℃にて１７時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、水、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｒの絶対配置を有する目的物０．３１ｇ〔化合物（Ｒ）−（１）〕を得た。
また、同様にして（Ｓ）−アルコール体０．６９ｇ〔化合物（Ｓ）−（１６）〕からＳの絶対配置を有する目的物０．３７ｇ〔化合物（Ｓ）−（１）〕を得た。
Ｒ体：〔α〕Ｄ20＋１８．０（Ｃ ０．５０，ＭｅＯＨ）
Ｓ体：〔α〕Ｄ20−１８．０（Ｃ ０．１０，ＭｅＯＨ）
【００３７】
【発明の効果】
本発明の新規なシクロヘプトイミダゾール誘導体は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有し、高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
高血圧又はうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として種々の薬剤が開発されている。その一環として、いくつかのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤による治療が利用されている。すなわち、レニン−アンジオテンシン系においては血漿蛋白質アンジオテンシンノーゲンは酵素レニン及びアンジオテンシン変換酵素により順次分解され、アンジオテンシンＩを経てアンジオテンシンIIとなる。このアンジオテンシンIIは強力な血管収縮作用を持つ物質であり、高血圧の発現及びうっ血性心不全に関与していることが従来より知られている。それゆえ、アンジオテンシンII受容体拮抗剤は優れた高血圧、うっ血性心不全の治療剤となり得る。この種の物質として先に本出願人によって特開平５−３２０１３９号公報において優れた高血圧及びうっ血性心不全の作用を示す一連の新規なシクロヘプトイミダゾール誘導体化合物が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、高血圧又はうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として有用な新規なシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、特開平５−３２０１３９号公報に開示された以下に示すシクロヘプトイミダゾール誘導体化合物（一般式（８））
【０００５】
【化８】
（式中、Ｒ、Ｒ1は前記と同じである。）
の生体内における活性代謝物を探究している際に、このシクロヘプトイミダゾール誘導体の活性代謝物である本発明の新規な化合物（１）を見い出した。更に本発明者は、この化合物（１）は、生体内においては光学的には純粋ではなく、一定の鏡像異性体過剰率を有して存在しており、また、この化合物（１）にもアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有することを知見し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式（１）：
【０００７】
【化９】
（式中、Ｒは低級アルキル基、Ｒ1はテトラゾール基を表す。）で示される化合物（ラセミ体及び光学活性体を包含する）又はその医薬品に使用し得る塩の製造方法である。なお、本明細書において、低級アルキル基は炭素数１〜５の枝分かれしていてもよいアルキル基をいう。本発明者らは、一般式（１）で示される化合物を合成するに当たって、当初、ジエンのMetathesis反応とジカルボキシラートのDieckmann縮合の２つのルートを立案した。まず、ジエンのMetathesis反応による方法は、次式のようにして試みた。
【０００９】
【化１０】
R.H.Grubbsらの方法（J.Am.Chem.Soc．118,9606,1996）に従い、化合物（９）のルテニウムあるいはモリブデンカルベン錯体による閉環反応を試みたが、目的とする化合物（１０）は得られなかった。
次に、ジカルボキシラートのDieckmann縮合による方法を、次式のようにして試みた。
【００１１】
【化１１】
化合物（１１）のDieckmann縮合による閉環反応も試みたが、目的とする化合物（１２）は得られなかった。
本発明者らは、さらに鋭意研究を進めた結果、分子内Kulinkovich型反応（Tetrahedron Lett.38,8299,1997）を鍵工程としたシクロヘプトイミダゾール誘導体の新規合成法を見い出した。
すなわち、本発明の一般式（１）で示される化合物は、次に示す方法により合成することが出来る。ここでは一般式（１）のＲがｎ−プロピル基である場合を例にして説明する。なお、以下の全ての式中、全ての誘導体において、不斉炭素については、ラセミ体及び光学活性体を包含する。
【００１３】
【化１２】
（式中、Ｒ 2 は炭素数１〜５の枝分かれしていてもよいアルキル基、Ｒ 3 は炭素数１〜５の枝分かれしていてもよいアルキル基又はフェニル基で置換されているシリル基、Ｒ 4 はフェニル基、Ｒ 5 はトリフェニルメチル基、Ｘはハロゲン原子を表す）。
工程Ａは、分子内Kulinkovich型反応（Tetrahedron Lett.38,8299,1997）を用いて一般式（２）より、一般式（３）を得る反応である。反応は通常、エーテルあるいはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、チタニウムテトライソプロポキシドあるいはクロロチタニウムトリイソプロポキシド等のチタン化合物とイソプロピルマグネシウムクロリド等の低級アルキルマグネシウムハライド試薬から調製したチタン化合物を−７８℃ないし室温で２時間ないし２４時間作用させることにより達成される。得られた一般式（３）は通常精製せずに次の工程に使用するが、必要に応じて再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製することもできる。
【００１５】
工程Ｂは、一般式（３）より、一般式（４）を得る反応（Organic Synthesis,59,113,1979）であり、トルエン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、無水塩化鉄（III）を０℃ないし６０℃で１時間ないし２４時間時間作用させた後、メタノールあるいはエタノール等のアルコール系溶媒中、酢酸ナトリウム等の塩基を作用させることで達成される。
工程Ｃは、一般式（４）より、化合物（５）を得る工程であり、メタノールあるいはエタノール等のアルコール系溶媒中、パラジウム−炭素の存在下、水素気流下で反応を行うことで達成される。
【００１６】
工程Ｄは、化合物（５）と化合物（６）を反応させて化合物（７）を得る工程であり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒中、炭酸カリウム等の塩基を共存させることで達成される。
工程Ｅは、化合物（７）から一般式（１）を得る反応であり、酢酸あるいは塩酸を作用させたのちに、テトラヒドロフランあるいはエーテル等のエーテル系溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウムあるいはフッ化水素を作用させることで達成される。
なお、出発物質である一般式（２）は次の方法で合成することができる。
【００１７】
【化１３】
（但し、式中、Ｒ2、Ｒ4は前記と同じである。）
工程Ｆは、化合物（１３）から化合物（１４）を得る工程である。化合物（１３）（J.Med.Chem.39,323,1996）をテトラヒドロフランあるいはトルエン等の不活性溶媒中、−７８℃ないし０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属系還元剤で扱うことにより、化合物（１４）を得ることが出来る。
工程Ｇは、化合物（１４）から化合物（１５）を得る工程であり、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒あるいはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、二酸化マンガンで酸化することにより達成される。
【００１９】
工程Ｈは、化合物（１５）から一般式（２）を得る工程であり、ジクロロメタン等の不活性溶媒中、四塩化チタン等のルイス酸存在下、アリルトリメチルシラン等のアリル金属化合物と化合物（１５）を−２０℃ないし０℃で反応させ、生じた２級アルコールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、イミダゾール等の塩基存在下、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン等の低級アルキル基で置換されたクロロシラン類を反応させることにより達成される。
【００２０】
上記の方法によって得られた一般式（１）はラセミ体であるが以下の楠見らの新Mosher法（J.Am.Chem.Soc.113,4092,1991）により光学活性体として得ることも出来る。
【００２１】
【化１４】
（但し、式中、Ｒ3、Ｒ5は前記と同じ、Ｒ6は少なくとも１ヶの不斉炭素を持ち、且つ光学的に純粋な官能基であることを表す。）
化合物（７）をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ素系試薬と反応させ、ラセミ体の化合物（１６）を得る。このラセミ体の化合物（１６）を、化合物（１７）とトリエチルアミン等の塩基存在下、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（１８）を得る。化合物（１８）はこの時点ではジアステレオマー混合物であり、再結晶もしくはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、容易に分離することができ、化合物（Ｓ）−（１８）及び化合物（Ｒ）−（１８）を得ることが出来る。この化合物（Ｓ）−（１８）または化合物（Ｒ）−（１８）をメタノール等のアルコール系溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基で処理することにより、化合物（Ｓ）−（１６）または化合物（Ｒ）−（１６）を得ることが出来る。ここで得た化合物（１６）はそれぞれ光学的に純粋である。化合物（１６）を酢酸等の酸で処理することにより目的とする一般式（１）で表される化合物を光学活性体として得ることが出来る。
【００２３】
次にアンジオテンシンII受容体拮抗作用についての薬理試験例を挙げる。下記実施例で得た化合物（ｄｌ）−（１）、（Ｒ）−（１）および（Ｓ）−（１）（式中のＲがｎ−プロピル基）を試料とし、Wong,P.C.ら（Hypertension,15,823,1990）の方法に従い、家兎の胸部大動脈を用いて、アンジオテンシンIIによる収縮に対する拮抗作用を検討し、用量−作用曲線により、Schildの方法（Br.J.Pharmacol.14,48,1959）でｐＡ２値を求めた。その結果を表１に示す。化合物（８）（式中のＲがｎ−プロピル基）の代謝産物である化合物（ｄｌ）−（１）のｐＡ２値は、８．７０であり、薬効を示すのに十分なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有していることがわかった。
【００２４】
【表１】
【実施例】
以下に製造実施例をかかげるが、本発明が実施例に限定されるものでないことは勿論なことである。
実施例１
（ｄｌ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール〔化合物ｄｌ−（１）〕の製造方法Ａ工程：１−ベンジル−２−プロピル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（化合物１４）の製造法
２−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル４６．９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液４００ｍＬに、カリウムｔ−ブトキシド２２．７ｇを加え１０分間撹拌した後、ベンジルブロミド２５．２ｍＬを加え１８時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した物を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物のテトラヒドロフラン溶液２００ｍＬに、水素化ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０１Ｍ、トルエン溶液）３８６ｍＬを−４０℃にて加えた。室温までゆっくりと昇温しながら１７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、不溶物をセライトを用いてろ過した。減圧下でろ液を濃縮した後、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、目的物４９．３５ｇを得た。
【００２６】
ＭＳ：３０２（Ｍ+），２８４，２５５，２１１，１８６，１３５，９１（ｂｐ），６５
ＩＲ νｃｍ~1（ＫＢｒ）：３１８４，１６９２，１４９４，１４６７，１３８３，１３６３，１２９０
1Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｂｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．５３（２Ｈ，ｓ），６．９５−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（２Ｈ，ｍ）
【００２７】
Ｂ工程：１−ベンジル−２−プロピル−４−（１’−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−３’−ブテニル）−５−エトシキカルボニルイミダゾール〔化合物（２）〕の製造法
上記のＡ工程で合成したアルコール体６．０５ｇのクロロホルム溶液６０ｍＬに二酸化マンガン５２．２ｇを加え室温にて１．５時間撹拌した。セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮後、残留物の塩化メチレン溶液８０ｍＬにアリルトリメチルシラン３．５ｍＬを加えた。−７８℃にて四塩化チタン２．２ｍＬを加え、ゆっくりと室温まで昇温しながら７時間撹拌した後、水を加え塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液４０ｍＬにイミダゾール２．７２ｇ、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン４．２２ｇを加え、室温にて２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物７．６２ｇを得た。
【００２８】
ＭＳ：３９９（Ｍ+−ｔＢｕ），２６７，１８７，１２６，９１（ｂｐ）
ＩＲ νｃｍ~1（ｎｅａｔ）：１６９８，１４６１，１３８３，１２７８，１２４８
1Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：−０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．０１（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４６−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６７−２．７０（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９８−５．０７（２Ｈ，ｍ），５．４０−５．４３（１Ｈ，ｍ），５．５１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），５．８０−５．８７（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２１−７．３０（３Ｈ，ｍ）
【００２９】
Ｃ工程：１−ベンジル−２−プロピル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−８−オキソ−４、５−ジヒドロシクロヘプトイミダゾール〔化合物（４）〕の製造法
上記のＡ工程で合成したエステル１０．３５ｇのテトラヒドロフラン溶液４５０ｍＬにクロロチタニウムトリイソプロポキシド（１．０Ｍ、ヘキサン溶液）４５．４ｍＬを加えた。−６０℃にてイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、テトラヒドロフラン溶液）９０．８ｍＬを滴下し、ゆっくりと室温まで昇温しながら２０時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物を塩化鉄（III）８．１０ｇ、ピリジン４．１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１００ｍＬに加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残留物のメタノール溶液１１０ｍＬに酢酸ナトリウム１８．６ｇを加え、１時間加熱還流した。減圧下でメタノールを留去し、残留物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物０．９１ｇを得た。
【００３０】
ＭＳ：３５３（Ｍ+−ｔＢｕ），２８５，１８７，９１（ｂｐ）
ＩＲ νｃｍ~1（ｎｅａｔ）：１６４１，１６０２，１４５８，１３９８，１３８３，１２５１
1Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．０５（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７３−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．８９（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．００（１Ｈ，ｍ），５．６３（２Ｈ，ｓ），６．１０−６．１４（１Ｈ，ｍ），６．３８−６．４４（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３０（３Ｈ，ｍ）
【００３１】
Ｄ工程：（ｄｌ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール〔化合物ｄｌ−（１）〕の製造法
上記のＣ工程で合成したシクロヘプトイミダゾール体０．９１ｇのメタノール溶液９．１ｍＬに５％パラジウム−炭素０．１０ｇを加え、水素雰囲気下で２日間撹拌した後、セライトを用いて濾過し、濾液を濃縮した。残留物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液４．２ｍＬに炭酸カリウム０．４６ｇ、４−〔２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５イル）フェニル〕フェニルメチルブロミド１．１０ｇを加え室温にて２３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残留物に酢酸、テトラヒドロフラン、水の混合溶液（３：１：１）５．０ｍＬを加え、５０℃にて２４時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残留物のテトラヒドロフラン溶液５．０ｍＬにテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ、テトラヒドロフラン溶液）１．５ｍＬを加え、室温にて４時間撹拌した。飽和食塩水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィーで精製することにより、目的物０．１３ｇを得た。
【００３２】
ＭＳ（ＴＳＩ）：４４３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
ＩＲ νｃｍ~1（ＫＢｒ）：３３９４，１６４１，１４６４
1Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ3ＯＤ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８７−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．６２−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．８３−２．９５（１Ｈ，ｍ），４．９７−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．６９（２Ｈ，ｍ）
【００３３】
実施例２
光学活性 ２−プロピル−４−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール〔化合物（Ｒ）−（１）及び化合物（Ｓ）−（１）〕の製造方法
Ａ工程：（ｄｌ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール（化合物１６）の製造法
２−プロピル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−８−オキソ−１−〔２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール１．８０ｇのテトラヒドロフラン溶液９．０ｍＬに、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）４．５ｍＬを加え、５０℃にて３時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物１．３４ｇを得た。
【００３４】
ＩＲ νｃｍ~1（ＫＢｒ）：３４００，１６４１，１４６４，１２１５
1Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８３−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６１−２．６６（２Ｈ，ｍ），４．９０−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２−６．９５（６Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４−７．３６（１０Ｈ，ｍ），７．４２−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９０（１Ｈ，ｍ）
【００３５】
Ｂ工程：２−プロピル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール、及び、２−プロピル−（４Ｓ）−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール〔化合物（Ｒ）−（１６）と化合物（Ｓ）−（１６）〕の製造法
上記で合成したアルコール体１．５０ｇのジクロロメタン溶液１５．０ｍＬにトリエチルアミン０．３７ｍＬと（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリド０．４５ｍＬを加え、１５時間加熱還流した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｒの絶対配置を有するエステル体０．９８ｇ、Ｓの絶対配置を有するエステル体０．９１ｇをそれぞれ得た。これらのエステル体をそれぞれメタノール−テトラヒドロフランの混合溶液（１：１）２０ｍＬに溶解し、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。減圧下、濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的とする（Ｒ）−アルコール体０．７３ｇ、（Ｓ）−アルコール体０．６９ｇをそれぞれ得た。
【００３６】
Ｃ工程：２−プロピル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（１−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール、及び、２−プロピル−（４Ｓ）−ヒドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（１−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール〔化合物（Ｒ）−（１）と化合物（Ｓ）−（１）〕の製造法
上記で合成した（Ｒ）−アルコール体０．７３ｇ〔化合物（Ｒ）−（１６）〕に、酢酸−テトラヒドロフラン−水の混合溶液（３：１：１）５．０ｍＬを加え、５０℃にて１７時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、水、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｒの絶対配置を有する目的物０．３１ｇ〔化合物（Ｒ）−（１）〕を得た。
また、同様にして（Ｓ）−アルコール体０．６９ｇ〔化合物（Ｓ）−（１６）〕からＳの絶対配置を有する目的物０．３７ｇ〔化合物（Ｓ）−（１）〕を得た。
Ｒ体：〔α〕Ｄ20＋１８．０（Ｃ ０．５０，ＭｅＯＨ）
Ｓ体：〔α〕Ｄ20−１８．０（Ｃ ０．１０，ＭｅＯＨ）
【００３７】
【発明の効果】
本発明の新規なシクロヘプトイミダゾール誘導体は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有し、高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として有用である。
Claims (1)
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1998
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