JP2021113819A - 皮膚におけるc−Jun N末端キナーゼの阻害の測定方法 - Google Patents
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Abstract
Description
利益を主張し、その全内容を参照により本明細書に援用する。
本明細書では、免疫組織化学を用いて皮膚におけるc−Jun N末端キナーゼ(JN
K)の阻害を測定する方法を提供する。さらに本明細書では、2−(tert−ブチルア
ミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミ
ノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドの用量反応関係の評価、ならびに2−(tert
−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘ
キシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドに感受性または非感受性の患者集団の
特定及び選別に有用な、UVB照射及びホスホc−Jun(またはリン酸化c−Jun)
免疫反応性の測定に基づくアッセイも提供する。
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因または結果との間の関係が20年間以上知られ
ている。したがって、タンパク質キナーゼが非常に重要な薬剤標的群となっている(Co
hen,Nature,1:309−315(2002),Gaestel et al
.Curr.Med.Chem.14:2214−223(2007);Grimmin
ger et al.Nat.Rev.Drug Disc.9(12):956−97
0(2010)を参照)。様々なタンパク質キナーゼインヒビターが、多様な疾患、例え
ば癌ならびに関節リウマチ及び乾癬をはじめとした慢性炎症性疾患などの治療において臨
床的に用いられている(Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001
−5010(2001);Protein Kinase Inhibitors fo
r the Treatment of Disease:The Promise a
nd the Problems,Handbook of Experimental
Pharmacology,Springer Berlin Heidelberg
,167(2005)を参照)。
キナーゼ)及びp38とともに***促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)のフ
ァミリーに属する。Kyriakis JM,Sci.STKE(48):pe1(20
00);Whitmarsh AJ,et al.Sci.STKE(1):pe1(1
999);Schramek H,News Physiol.Sci.17:62−7
(2002);Ichijo H,Oncogene18(45):6087−93(1
999)。MAPKは細胞表面から核へのシグナル伝達の重要な媒介物であり、リン酸化
カスケードを用いて、転写因子をはじめとする選択された細胞内タンパク質のリン酸化に
よって、外部刺激に対して細胞による調和のとれた反応を引き起こす。加えて、JNKは
非核タンパク質、例えばIRS−1及びBcl−2ファミリーメンバーもリン酸化する。
Davis RJ,Trends Biochem.Sci.9(11):470−47
3(1994);Seger R et al.,FASEB J.;9(9):726
−35(1995);Fanger GR et al.,Curr.Opin.Gen
et.Dev.;7(1):67−74(1997)。
シグナルの伝達に関与する。ERK、p38及びJNKアイソフォームからのMAPキナ
ーゼの例としては、***促進因子活性化タンパク質キナーゼ1(ERK2)、***促進因
子活性化タンパク質キナーゼ8(JNK1)、***促進因子活性化タンパク質キナーゼ9
(MAPK9またはJNK2)、***促進因子活性化タンパク質キナーゼ10(MAPK
10またはJNK3)及び***促進因子活性化タンパク質キナーゼ14(MAPK14ま
たはp38α)が挙げられるが、これらに限定されない。MAPキナーゼは、細胞外受容
体または熱ショック、浸透圧ストレス、反応性酸化種(ROS)もしくはUV照射からの
シグナル伝達を媒介するプロリン指向性セリン/スレオニンキナーゼのファミリーである
。Sridhar et al.,Pharmaceutical Research,
17:11 1345−1353(2000)を参照。MAPキナーゼは、MKK及びM
EKKキナーゼをはじめとする上流の二重特異性タンパク質キナーゼによるセオニン(t
heonine)及びチロシンのリン酸化を介して活性化される。細胞増殖及び分化は複
数のMAPキナーゼカスケードの調節制御下にあることが証明されている。Sridha
r et al.,Pharmaceutical Research,17:11 1
345−1353(2000)を参照。そのため、MAPキナーゼ経路は多くの病状にお
いて重要な役割を果たす。例えば、MAPキナーゼの活性の欠陥が異常細胞増殖及び発癌
をもたらすことが証明されている。Hu et al.,Cell Growth Di
ffer.11:191−200(2000);及びDas et al.,Breas
t Cancer Res.Treat.40:141(1996)を参照。さらに、M
APキナーゼ活性は、2型糖尿病及び肥満に関連するインスリン抵抗性にも関係があると
されている。Virkamaki et al.,J.Clin.Invest.103
:931−943(1999)を参照。インスリン抵抗性の変化は肝臓におけるグルコー
ス及び脂質の代謝に対して直接影響を及ぼす場合があり、肝繊維症に進行し得る脂肪症の
発症の一因となる。Vallerie et al.Science Translat
ional Medicine 2(60):1−7(2010)を参照。
FFAは肝臓における強力なJNK活性化を促進し、過剰な濃度のFFAは肝細胞アポト
ーシスをもたらし得る。JNK2−/−マウスは、不飽和FFAではなく飽和FFA(例
えばステアリン酸)による脂肪症及びアポトーシスから部分的に保護されることが報告さ
れている。Malhi et al.J.Biol.Chem.281:12093−1
2101(2006)。JNK1−/−マウスはFFA誘発障害から保護されなかった。
JNK1及びJNK2の役割は、脂肪症から脂肪肝炎、肝線維症へと進行したCDAA給
餌マウスにおいて試験されている。Kodama et al.,Gastroente
rology 137:1467−1477(2009)。JNK1−/−及びJNK2
−/−マウスの両方とも脂肪症を発症したが、JNK2−/−マウスではなくJNK1−
/−マウスは肝炎及び線維症への進行に著しい耐性を示した。JNK1−/−欠失を骨髄
細胞に限定したキメラマウスも同様に肝炎及び線維症に耐性があり、活性化されたクッパ
ー細胞を脂肪症の先の疾患進行の主要な引き金として関係しているとされた。実際に、J
NK1−/−マクロファージではLPSに反応したIL−1、IL−6、TNF及びNO
の発現はなく、JNK1−/−マウスまたはJNKインヒビターSP600125で治療
した野生型マウスに由来するクッパー細胞は、LPSに反応するTNF、IL−6及びI
L−1発現の減少を示す。Sanchez−Tillo et al.,J Biol
Chem.282(17):12566−73(2007);Kodama et al
.,Gastroenterology 137:1467−1477(2009))。
胞内のIL−10、TNF−α及びNOのレベルが以前の試験で測定されており、p38
MAPKシグナル伝達経路の活性化を介して、UVBがこれらの炎症誘発性媒介物の産
生を誘発したと考えられることを示している。Mutou Y,Tsukimoto M
,Homma T,Kojima S,Immune Response Pathwa
ys in Human Keratinocyte(HaCat)Cells are
Induced by Ultraviolet B via p38 Mitoge
n−activated Protein Kinase Activation,J.
Health Science 2010;56(6):675−83。加えて、ヒト皮
膚のUV照射後のc−Junタンパク質及びリン酸化の誘発が報告されている。Fish
er G,Talwar H,Lin J,Lin P,McPhillips F,W
ang Z,Li X,Wan Y,Kang S,and Voorhees J,R
etinoic Acid Inhibits Induction of c−Jun
Protein by Ultraviolet Radiation That O
ccurs Subsequent To Activation Of Mitoge
n−Activated Protein Kinase Pathways In H
uman Skin In Vivo,J.Clin Invest.1998;101
(6):1432−40及びEinspahr J,Bowden T,Alberts
D,McKenzie N,Saboda K,Warneke J,Salasch
e S,Ranger−Moore J,Lewandrowski C,Nagle
R,Nickoloff B,Brooks,C,Dong Z,and Stratt
on S,Cross−Validation of Murine UV Signa
l Transduction Pathaways in Human Skin,P
hotochem.Photobiol.2008;84(2):463−76。
に記載の方法は、例えば、JNKインヒビターのインビボ活性に従った、JNKインヒビ
ター、特に経口JNKインヒビターによる治療に対する特定の患者集団の感受性を評価す
る直接的な手段を提供することなどによって、JNKインヒビターの生物学的効果の評価
を可能とし、それゆえに臨床現場において有用である。
先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。
本明細書では、患者における2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,
4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボ
キサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩
、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物(「化合物1」)の効果の評価方法を提供し
、この方法は患者の皮膚のUVB照射、化合物1の投与、及び免疫組織化学を用いた皮膚
におけるリン酸化c−Jun発現の測定を含む。いくつかの実施形態において、化合物1
を経口投与する。本明細書では、患者における2−(tert−ブチルアミノ)−4−(
(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジ
ン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形
態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物(「化合物1」)の効果の評
価方法であって、1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サン
プルにおけるリン酸化c−Jun発現を測定すること、2)患者に化合物1を投与した後
、UVB照射で照射した患者の皮膚の第2部分から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸
化c−Jun発現を測定すること、ならびに3)該第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c
−Junのレベルと該第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルとを比較す
ることを含む、該方法も提供する。測定は免疫組織化学を用いた皮膚サンプルにおいて行
われ得る。UVB照射は最小紅斑量の(MED)2倍のものであり得る。第2皮膚サンプ
ルの皮膚は、2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒド
ロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬
学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラス
レート、もしくは溶媒和物の投与の約2時間後にUVB照射で照射され得る。皮膚サンプ
ルは患者の臀部のUVB照射で照射した皮膚の部分から得られ得る。第2皮膚サンプルは
皮膚のUVB照射への曝露の約8時間後に得られ得る。皮膚サンプルにおけるリン酸化c
−Junの量の測定は、免疫組織化学分析を含むことができ、一次抗体がリン酸化c−J
unに対して向けられ、抗体/リン酸化c−Jun複合体を形成し、発色酵素と結合した
二次抗体とのインキュベーションにより着色して皮膚サンプルにおける一次抗体/リン酸
化c−Jun複合体の場所を標示する。測定は、着色標示の主観的スコアリングまたはレ
ーザー走査型サイトメーターを用いた定量分析をさらに含む。化合物1は経口投与され得
る。
明細書で提供し、この方法は、該患者の皮膚の第1部分をUVB照射に曝露すること、該
患者の皮膚の該第1部分のサンプルを得ること、該患者の皮膚の該第1部分におけるリン
酸化c−Junの量を測定すること、該患者に有効量の化合物1を投与すること、該患者
の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露すること、該患者の皮膚の該第2部分のサンプルを
得ること、該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、
ならびに該患者の皮膚の該第1部におけるリン酸化c−Junのレベルと該患者の皮膚の
該第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較することを含み、該患者の皮膚
の該第1部分と比較した該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junのレベル
の減少は、該患者が化合物1に感受性があることを示す。化合物1に感受性のある患者(
または患者集団)の特定方法も本明細書で提供し、この方法は、1)UVB照射で照射し
た患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測
定すること、2)該患者に化合物1を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚の第
2部分から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、なら
びに3)該第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと該第2皮膚サンプル
におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較することを含み、該第1皮膚サンプルに対
する該第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルの減少は、該患者が化合物
1に感受性があることを示す。レベルの減少は少なくとも約5%、約10%、約15%、
約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%以上とするこ
とができる。
いた皮膚におけるリン酸化c−Jun発現の測定を含む、患者における化合物1の効果の
評価方法を本明細書で提供する。患者に化合物1を投与した後、UVB照射で照射した皮
膚サンプルにおいて免疫組織化学を用いてリン酸化c−Jun発現を測定することを含む
、患者における化合物1の効果の評価方法も本明細書で提供する。
者におけるJNKの阻害を評価する方法を本明細書で提供する。一実施形態において、該
患者の皮膚の第1部分をUVB照射に曝露すること、該患者の皮膚の該第1部分のサンプ
ルを得ること、該患者の皮膚の該第1部分におけるリン酸化c−Junの量を測定するこ
と、該患者に化合物1を投与すること、該患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露する
こと、該患者の皮膚の該第2部分のサンプルを得ること、該患者の皮膚の該第2部分にお
けるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに該患者の皮膚の該第1部における
リン酸化c−Junのレベルと該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junの
レベルとを比較することによって、患者におけるJNKの阻害を測定する方法を本明細書
で提供するが、この方法では、該患者の皮膚の該第1部分と比較した該患者の皮膚の該第
2部分におけるリン酸化c−Junのレベルの減少が、JNKの阻害を示す。
を提供する。この方法は、該患者への様々な用量(例えば約1mg〜1000mg)の化
合物1の投与と、該患者の皮膚の第1部分をUVB照射に曝露すること、該患者の皮膚の
該第1部分のサンプルを得ること、該患者の皮膚の該第1部分におけるリン酸化c−Ju
nの量を測定すること、該患者にある用量の化合物1を投与すること、該患者の皮膚の第
2部分をUVB照射に曝露すること、該患者の皮膚の該第2部分のサンプルを得ること、
該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに該
患者の皮膚の該第1部におけるリン酸化c−Junのレベルと該患者の皮膚の該第2部分
におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較することを含む、各用量の化合物1に起因
する該患者におけるJNK阻害の量の決定とを含み、該患者の皮膚の該第1部分に対する
該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルの減少がJNKの阻害に
比例する。化合物1の投与の用量反応関係の決定方法も本明細書で提供し、この方法は、
1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン
酸化c−Junの量を測定すること、2)該患者に様々な用量の化合物1(例えば約1m
g〜1000mg)を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚の第2部分から得た
第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに3)該第1
皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと該第2皮膚サンプルにおけるリン酸
化c−Junのレベルとを比較することを含み、該患者の皮膚の該第1部分と比較した該
患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルの減少はJNKの阻害に比
例する。レベルの減少は少なくとも約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、
約30%、約35%、約40%、約45%、約50%以上であり得る。
理のための化合物1の有効量の決定方法を提供し、この方法は、該患者への様々な用量(
例えば約1mg〜1000mg)の化合物1の投与と、該患者の皮膚の第1部分をUVB
照射に曝露すること、該患者の皮膚の該第1部分のサンプルを得ること、該患者の皮膚の
該第1部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、該患者にある用量の化合物
1を投与すること、該患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露すること、該患者の皮膚
の該第2部分のサンプルを得ること、該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−J
unの量を測定すること、ならびに該患者の皮膚の該第1部におけるリン酸化c−Jun
のレベルと該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較する
ことを含む、各用量の化合物1に起因する該患者におけるJNK阻害の量の決定とを含み
、該患者の皮膚の該第1部分と比較した該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−
Junのレベルの50%の減少が、有効量の化合物1の投与を示す。化合物1の有効量の
決定方法も本明細書で提供し、この方法は、1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1
部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、2)該
患者に様々な用量の化合物1(例えば約1mg〜1000mg)を投与した後、UVB照
射で照射した患者の皮膚の第2部分から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Ju
nの量を測定すること、ならびに3)該第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの
レベルと該第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルとを比較することを含
み、該第1皮膚サンプルに対する該第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベ
ルの50%の減少が有効量の化合物1の投与を示す。
方法を提供する。この方法は、患者の皮膚のサンプル中で発現したリン酸化c−Junま
たはc−Junのレベルを測定すること、及び対照非治療サンプルでの発現レベルと比較
して、患者の皮膚のサンプルにおいて発現レベルが増加または減少しているかどうかを判
定することを含み、発現の減少が、化合物1による治療に対する患者のコンプライアンス
を示す。
キシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドもしくは2
−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]−4−[[(1R,3R,4R)−3−ヒドロ
キシ−4−メチルシクロヘキシル]アミノ]−5−ピリミジンカルボキサミドを有する)
、または薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和
物、クラスレート、もしくは溶媒和物(本明細書では「化合物1」と総称する)である。
化合物1は、2013年1月31日に公開された米国特許出願公開第2013/0029
987号、及び国際公開第WO2012/145569号に開示されており、それぞれの
全内容を参照により本明細書に援用する。
5.1.定義
用語「JNK」はJNK1、JNK2、またはJNK3遺伝子によって発現されるタン
パク質またはそのアイソフォームを意味する(Gupta,S.,Barrett,T.
,Whitmarsh,A.J.,Cavanagh,J.,Sluss,H.K.,D
erijard,B.and Davis,R.J.The EMBO J.15:27
60−2770(1996))。
塩基ならびに有機酸及び有機塩基を含めた薬学的に許容可能な非毒性の酸または塩基から
調製される塩のことをいう。式(I)の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩基付加塩と
しては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及
び亜鉛から調製される金属塩、またはリシン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、
クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−
メチルグルカミン)及びプロカインから調製される有機塩が挙げられるが、これらに限定
されない。好適な非毒性酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、L−アスパラ
ギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスル
ホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタ
ミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸
、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢
酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫
酸、酒石酸、及びp−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸が挙げられるが、これ
らに限定されない。具体的な非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸
、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、具体的な塩の例としては、塩
酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。その他のものが当該技術分野において公知であり、例
えばRemington’s Pharmaceutical Sciences,18
th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1990)ま
たはRemington:The Science and Practice of
Pharmacy,19th eds.,Mack Publishing,Easto
n PA(1995)を参照されたい。
に純粋な」は、式(I)の化合物の1つの立体異性体であって、その化合物の他の立体異
性体を実質的に含まないものを意味する。例えば、1つのキラル中心を有する立体異性的
に純粋な化合物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないことになる。
2つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオ
マーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量
%超のその化合物の1つの立体異性体及び約20重量%未満のその化合物の他の立体異性
体、約90重量%超のその化合物の1つの立体異性体及び約10重量%未満のその化合物
の他の立体異性体、約95重量%超のその化合物の1つの立体異性体及び約5重量%未満
のその化合物の他の立体異性体、または約97重量%超のその化合物の1つの立体異性体
及び約3重量%未満のその化合物の他の立体異性体を含む。式(I)の化合物はキラル中
心を有することができ、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、及び
これらの混合物として存在することができる。すべてのそのような異性体型が、それらの
混合物を含め、本明細書に開示の実施形態の範囲内に含まれる。
物の使用は、本明細書に開示の実施形態に包含される。例えば、式(I)の特定の化合物
の等量または不等量のエナンチオマーを含む混合物が本明細書に開示の方法及び組成物に
用いられ得る。こうした異性体は、不斉合成してもよく、またはキラルカラムもしくはキ
ラル分割剤などの標準的な技術を用いて分割してもよい。例えば、Jacques,J.
,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolu
tions(Wiley Interscience,New York,1981);
Wilen,S.H.,et al.,Tetrahedron 33:2725(19
77);Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon
Compounds(McGraw Hill,NY,1962);及びWilen,
S.H.,Tables of Resolving Agents and Opti
cal Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ
.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)
を参照。
トランス異性体またはこれらの混合物を含むことができることにも留意すべきである。あ
る実施形態において、式(I)の化合物はE異性体またはZ異性体のいずれかとして単離
されている。ある実施形態において、式(I)の化合物はE異性体とZ異性体との混合物
である。
型の濃度は化合物が存在する環境に依存することになり、例えば化合物が固体であるか、
または有機溶液もしくは水溶液中にあるかに応じて異なり得る。例えば、水溶液中では、
ピラゾールは互いに互変異性体と称される以下の異性体型を示し得る。
オマーの混合物または鏡像異性的もしくは光学的に純粋な化合物として存在することがで
きる。そのような化合物の立体異性的に純粋な形態の使用及びそれらの形態の混合物の使
用は、本明細書に開示の実施形態に包含される。非限定例として、化合物1の等量または
不等量のエナンチオマーを含む混合物が本明細書に開示の方法及び組成物に用いられ得る
。こうした異性体は、不斉合成してもよく、またはキラルカラムもしくはキラル分割剤な
どの標準的な技術を用いて分割してもよい。例えば、Jacques,J.,et al
.,Enantiomers,Racemates and Resolutions
(Wiley Interscience,New York,1981);Wilen
,S.H.,et al.,Tetrahedron 33:2725(1977);E
liel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Comp
ounds(McGraw Hill,NY,1962);及びWilen,S.H.,
Tables of Resolving Agents and Optical R
esolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of N
otre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)を参照。
患もしくは病態に関連する1つ以上の症状の全体的なまたは部分的な緩和、またはこうし
た症状のさらなる進行もしくは悪化の遅延もしくは停止、または障害、疾患もしくは病態
の原因(複数可)そのものの緩和もしくは根治を意味する。一実施形態において、障害は
肝臓線維性障害、例えば非アルコール性脂肪肝炎、脂肪症(すなわち脂肪肝)、肝硬変、
原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、肝細胞癌、またはアルコールの慢性摂
取もしくは反復摂取(アルコール性肝炎)、感染(例えばHCVなどのウイルス感染)、
肝臓移植、もしくは薬物性肝障害(例えばアセトアミノフェン中毒)に伴う肝繊維症など
である。いくつかの実施形態において、「治療」は、肝臓線維性障害、例えば非アルコー
ル性脂肪肝炎、脂肪症(すなわち脂肪肝)、肝炎もしくは肝硬変などをもたらす糖尿病も
しくは代謝症候群に関連する障害、疾患もしくは病態、または症状の全体的なもしくは部
分的な緩和、またはこうした症状のさらなる進行もしくは悪化の遅延もしくは停止を意味
する。一実施形態において、症状は黄疸である。別の実施形態では、「治療」は、JNK
経路の阻害によって治療可能なまたは予防可能な疾患に関連する障害、疾患もしくは病態
、または症状の全体的なまたは部分的な緩和を意味する。
は蔓延を全体的にもしくは部分的に遅延及び/または防止する;対象が障害、疾患もしく
は病態に罹患するのを阻止する;または対象が障害、疾患もしくは病態に罹患する対象リ
スクを減少させる方法を意味する。一実施形態において、障害は本明細書に記載の肝臓線
維性障害、もしくは肝臓線維性障害をもたらす糖尿病もしくは代謝症候群、またはこれら
の症状である。一実施形態において、障害は肝臓線維性障害、例えば非アルコール性脂肪
肝炎、脂肪症(すなわち脂肪肝)、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、
肝炎、肝細胞癌、またはアルコールの慢性摂取もしくは反復摂取(アルコール性肝炎)、
感染(例えばHCVなどのウイルス感染)、肝臓移植、もしくは薬物性肝障害(例えばア
セトアミノフェン中毒)に伴う肝繊維症などである。別の実施形態では、障害はJNK経
路の阻害によって治療可能なまたは予防可能な疾患である。
る疾患の症状の軽減または減少における化合物1の有効性の程度をいう相対語である。例
えば、細胞または患者の治療に関して用いられる場合の用語「感受性の増加」は、当該技
術分野において広く認められているまたは本明細書に開示の任意の方法を用いて測定した
場合の、JNKに関連する疾患または病態の症状の軽減または減少における有効性の少な
くとも5%以上の増加のことをいう。
たはこれらの症状を治療または予防することが可能な量を意味する。
ペクトルの領域にある電磁放射線のことをいう。
いられる場合の用語「可能性」は一般に、JNKに関連する疾患または病態の症状が軽減
または減少される確率の増加を企図する。
1による治療の有効性を「予測する」と用いる場合、例えば、用語「予測する」は、最初
に、治療を開始する前に、または治療期間が実質的に進行する前に治療のアウトカムの可
能性を判断できることを意味し得る。
追跡、または監督のことをいう。例えば、用語「JNK」に関連する疾患または病態に対
する治療の効果の監視」は、患者の治療における有効性の追跡のことをいう。同様に、個
別または臨床試験のいずれかにおける患者のコンプライアンスに関連して用いられる場合
の用語「監視」は、患者が実際に試験中の治療計画に処方されたように従っていることを
追跡または確認することをいう。
、「評価(assessing)」及び「アッセイ」は一般に、任意の形態の測定のこと
をいい、ある要素が存在するか否かの判定を含む。これらの用語は定量的及び/または定
性的判定の両方を含む。評価は相対的なものまたは絶対的なものであり得る。「の存在の
評価」は、存在するものの量を判定すること、及びあるものが存在するかまたは存在しな
いかを判定することを含むことができる。
定はしないが霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、
ラット、マウス、サル、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、またはモルモットなどを含
み、ある実施形態では哺乳類であり、別の実施形態ではヒトである。一実施形態において
、対象は、間質性肺線維症、全身性硬化症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応
、または狼瘡を有するか、またはそれらを有するリスクがあるヒトである。別の実施形態
では、対象は、肝臓線維性障害、または肝臓線維性障害をもたらす糖尿病もしくは代謝症
候群、またはJNK経路の阻害によって治療可能なもしくは予防可能な疾患、またはこれ
らの症状を有するか、あるいはそれらを有するリスクがあるヒトである。一実施形態にお
いて、対象は絶食している。一実施形態において、対象は摂食している。
本明細書で提供される方法は、患者皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junまたはc
−Junの存在及びレベルを、JNKの阻害を追跡するバイオマーカーとして利用するこ
とができるという発見に一部基づいている。特に、これらのバイオマーカーを用いて、患
者における化合物1による治療、特に化合物1での経口治療の有効性を予測、評価、及び
追跡する、または処方された化合物1による治療のレジメンに対する患者のコンプライア
ンスを監視することができる。
しでは低い。UVB照射は、組織切片におけるリン酸化c−Jun免疫反応性の増加に反
映されるように、リン酸化c−Junのレベルを確実に増加させる。増加はUVB曝露後
およそ8時間でプラトーになり始める。JNKの阻害は用量依存性である。UVB照射に
よって誘発されるリン酸化c−Junの増加は、用量−反応の評価を含む、化合物1の評
価を行うための、及び化合物1に感受性のある患者集団の特定を行うためのモデルとして
用いることができる。
価するバイオマーカーとしての使用に関する方法を本明細書で提供する。リン酸化c−J
un及びc−Junのレベルを用いて、JNKに関連する疾患または病態において治療が
成功する可能性があるかどうか判定することができる。
JNKのインビボ阻害の量の測定が可能となる。ある実施形態において、本明細書で提供
されるアッセイは、該患者の皮膚の第1部分をUVB照射に曝露すること、該患者の皮膚
の該第1部分のサンプルを得ること、該患者の皮膚の該第1部分におけるリン酸化c−J
unまたはc−Junの量を免疫組織化学的に測定すること、該患者に化合物1を投与す
ること、該患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露すること、該患者の皮膚の該第2部
分のサンプルを得ること、該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junまたは
c−Junの量を免疫組織化学的に測定すること、ならびに該患者の皮膚の該第1部分に
おけるリン酸化c−Junまたはc−Junのレベルと該患者の皮膚の該第2部分におけ
るリン酸化c−Junまたはc−Junのレベルとを比較することを含み、該患者の皮膚
の該第1部分と比較した該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junまたはc
−Junのレベルの減少が、JNKの阻害を示す。患者におけるJNKの阻害を評価する
ための方法も本明細書で提供され、この方法は、1)UVB照射で照射した患者の皮膚の
第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junまたはc−Junの量を
測定すること、2)該患者に化合物1を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚の
第2部分から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junまたはc−Junの量を
測定すること、ならびに3)該第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと
該第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルとを比較することを含み、該第
1皮膚サンプルに対する該第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junまたはc−Ju
nのレベルの減少がJNKの阻害を示す。いくつかの実施形態において、減少は少なくと
も約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、
約45%、約50%以上である。ある実施形態において、本明細書で提供されるアッセイ
はヒト皮膚モデル組織の使用を含む。そのような実施形態において、該アッセイは、該組
織の第1サンプルをUVB照射に曝露すること、該組織の該第1部分のサンプルを得るこ
と、該組織の該第1部分におけるリン酸化c−Junまたはc−Junの量を免疫組織化
学的に測定すること、該組織に化合物1を投与すること、該組織の第2部分をUVB照射
に曝露すること、該組織の該第2部分のサンプルを得ること、該組織の該第2部分におけ
るリン酸化c−Junまたはc−Junの量を免疫組織化学的に測定すること、ならびに
該組織の該第1部分におけるリン酸化c−Junまたはc−Junのレベルと該組織の該
第2部分におけるリン酸化c−Junまたはc−Junのレベルとを比較することを含み
、該組織の該第1部分と比較した該組織の該第2部分におけるリン酸化c−Junまたは
c−Junのレベルの減少がJNKの阻害を示す。いくつかの実施形態において、減少は
少なくとも約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約
40%、約45%、約50%以上である。
れ得る。EpiDermFTは再構成ヒト皮膚等価物であり、ヒト皮膚に類似した形態的
特徴及び成長特徴を示し、ヒト皮膚に関連する研究においてモデル組織系として広く用い
られている(例えば、Zhao JF,Zhang YJ,Kubilus J,Jin
XH,Santella RM,Athar M,Wang ZY,Bickers
DR.Reconstituted 3−Dimensional Human Ski
n as a Novel in Vitro Model for Studies
of Carcinogen,Biochemical and Biophysica
l Research Comms.1999;254:49−53;Mahns A,
Wolber R,Stab F,Klotz LO,Sies H,Contribu
tion of UVB and UVA to UV−dependent stim
ulation of cyclooxygenase−2 expression i
n articfical epidermis,Photochem.Photobi
ol.Sci.2004;3:257−62;Sedelnikova OA,Naka
mura A,Kovalchuk O,Koturbash I,Mitchell
SA,Marino SA,Brenner DJ,Bonner WM,DNA Do
uble−Strand Breaks Form in Bystander Cel
ls after Microbeam Irradiation of Three−
dimensional Human Tissue Models,Cancer R
es 2007;67(9):4295−4302;Hayden PJ,Burnha
m B,Klausner M,Kubilus J,Sheasgreen JE,W
ound Healing Response of the EpiDerm Ful
l Thickness(EpiDerm−FT)In Vitro Human Sk
in Equivalent after Solar UV Irradiation
,Presented at the 5th World Congress,Ber
lin,Germany,August 2005及びThe Society of
Investigative Dermatology Meeting,Provid
ence,RI,April−May 2004,TR−328:1−10を参照)。E
piDermFTサンプルはMatTek Corporation(Ashland,
MA)から得られ得る。
するための皮膚生検の免疫組織化学的評価は、標的リン酸化c−Junまたはc−Jun
を対象とする一次抗体、及び発色酵素と結合した二次抗体を用いる二抗体IHCアッセイ
を含む。そのような実施形態において、二次抗体−レポーター結合体は基質反応混合物と
ともにインキュベートされた場合に赤色を沈着させ、これにより一次抗体標的複合体の場
所をマーキングする。その後、例えばNikonの顕微鏡を用いた標準的な明視野照明で
この赤色を記録する。その後、顕微鏡画像を撮影し、電子画像は独立した熟練のスコアラ
によって、実施例で例示するようなガイドラインを用いてスコアリング(盲検)され得る
。ある実施形態において、レーザー走査型サイトメーターを用いて探索的定量IHC分析
が実施され得る。そのような実施形態において、上皮ケラチノサイトの核区画を画定する
ためにスライドをさらに処理する。そのような実施形態において、同じIHCスライドを
ヘマトキシリンで対比染色して核区画を標識し、その後、DAB染色(リン酸化c−Ju
nまたはc−Junを対象とする一次抗体を標示する)には488nm、ヘマトキシリン
染色には633nmの2つのフォトダイオードチャネルを用いて走査して、ヘマトキシリ
ンシグナルに基づいて核を計数し、次いで上皮中の各核についてDABシグナルを積分す
る。
後のリン酸化c−Junまたはc−Junのレベルの測定が可能となり、これを患者にお
ける化合物1によるJNKの阻害を測定するためのバイオマーカーとして用いることがで
きる。
と比較した該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junまたはc−Junのレ
ベルの減少が、化合物1によるJNKの阻害を示す。
と比較した該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junまたはc−Junのレ
ベルの減少は、化合物1によるJNKの阻害に比例する。
後のリン酸化c−Junまたはc−Junのレベルの測定が可能となり、これを患者が化
合物1に感受性があるかどうか判定するためのバイオマーカーとして用いることができる
。
と比較した該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junまたはc−Junのレ
ベルの減少は、該患者が化合物1に感受性があることを示す。
後のリン酸化c−Junまたはc−Junのレベルの測定が可能となり、これを用いて患
者におけるJNKに関連する疾患または病態の治療または予防のための化合物1の有効量
を決定することができる。
と比較した該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junまたはc−Junのレ
ベルの減少が、有効量の化合物1の投与を示すことと関連する。
キシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドもしくは2
−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]−4−[[(1R,3R,4R)−3−ヒドロ
キシ−4−メチルシクロヘキシル]アミノ]−5−ピリミジンカルボキサミドを有する)
または薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物
、クラスレート、もしくは溶媒和物(本明細書では「化合物1」と総称する)である。化
合物1は、2013年1月31日に公開された米国特許出願公開第2013/00299
87号、及び国際公開第WO2012/145569号に開示されており、それぞれの全
内容を参照により本明細書に援用する。
固体である。ある実施形態において、遊離塩基は非晶質固体である。さらに別の実施形態
では、遊離塩基は結晶質である。
形態において、溶媒和物は水和物である。別の実施形態では、水和物は結晶形態である。
が重視されるものとすることに留意すべきである。さらに、構造のまたは構造の一部の立
体化学が例えば太線または破線で示されていない場合、構造または構造の一部はその立体
異性体をすべて包含すると解釈するものとする。
化合物1は、当該技術分野において公知の試薬及び方法を用いた従来の有機合成を用い
て作製することができ、それには、2013年1月31日に公開された米国特許出願公開
第2013/0029987号、2014年1月30日に出願された米国仮特許出願第6
1/933,636号、2014年7月16日に出願された米国仮特許出願第62/02
5,161号、及び国際公開第WO2012/145569号に記載されている方法が挙
げられ、それぞれの全内容を参照により本明細書に援用する。
化合物1は、従来の調製形態、例えばカプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末
、トローチ、丸薬、座薬、注入、懸濁液、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟
膏、ゲル、スプレー、溶液及び乳濁液などで経口的に、局所的に、または非経口的に対象
に投与することができる。好適な製剤は、一般に採用される方法によって、従来の有機ま
たは無機添加剤、例えば賦形剤(例えばスクロース、デンプン、マンニトール、ソルビト
ール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カル
シウム)、結合剤(例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース
、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチ
レングリコール、スクロースまたはデンプン)、崩壊剤(例えばデンプン、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム)、滑沢剤(例えば
ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルクまたはラウリル硫酸ナトリウム)、
着香剤(例えばクエン酸、メントール、グリシンまたはオレンジ粉末)、保存剤(例えば
安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン)
、安定剤(例えばクエン酸、クエン酸ナトリウムまたは酢酸)、懸濁化剤(例えばメチル
セルロース、ポリビニルピロリクロン(pyrroliclone)またはステアリン酸
アルミニウム)、分散剤(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例え
ば水)、及びベースワックス(例えばカカオバター、白色ワセリンまたはポリエチレング
リコール)などを用いて調製することができる。医薬組成物中の化合物1の有効量は所望
の効果を発揮することになるレベルであり得るが、例えば、経口投与及び非経口投与の両
方について単位用量で、対象の体重に対して約0.005mg/kg〜対象の体重に対し
て約10mg/kgである。
依存し得る。一般に、化合物1は、ある対象において対象の体重に対して約0.005m
g/kg〜対象の体重に対して約10mg/kgの用量で1日1回〜4回投与することが
できるが、上記の用量は対象の年齢、体重、及び医学的状態、ならびに投与の種類に応じ
て適切に変更され得る。一実施形態において、用量は対象の体重に対して約0.01mg
/kg〜対象の体重に対して約5mg/kg、対象の体重に対して約0.05mg/kg
〜対象の体重に対して約1mg/kg、対象の体重に対して約0.1mg/kg〜対象の
体重に対して約0.75mg/kg、または対象の体重に対して約0.25mg/kg〜
対象の体重に対して約0.5mg/kgである。一実施形態において、投与が1日1回行
われる。いかなる場合においても、投与される化合物1の量は、有効成分の溶解性、用い
られる製剤、及び投与経路などの要因に依存することになる。一実施形態において、局所
濃度を適用することにより、約0.01〜10μMの細胞内曝露または濃度がもたらされ
る。
要としている対象に約0.375mg/日〜約750mg/日、約0.75mg/日〜約
375mg/日、約3.75mg/日〜約75mg/日、約7.5mg/日〜約55mg
/日または約18mg/日〜約37mg/日の化合物1を投与することを含む、該方法を
本明細書で提供する。
要としている対象に約1mg/日〜約1200mg/日、約10mg/日〜約1200m
g/日、約100mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約1200mg/
日、約600mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約800mg/日、約
60mg/日〜約720mg/日、約240mg/日〜約720mg/日または約600
mg/日〜約800mg/日の化合物1を投与することを含む、該方法を本明細書で提供
する。
方法を本明細書で提供する。さらに別の実施形態では、1日あたり約10mg/日、約3
0mg/日、約60mg/日、約120mg/日、約160mg/日、約200mg/日
、約240mg/日、約400mg/日、約480mg/日、または約720mg/日の
化合物1の投与を含む、疾患または障害の治療及び予防のための方法を本明細書で提供す
る。特定の実施形態において、本明細書に開示の方法は、約400mg/日、約600m
g/日または約800mg/日の化合物1の投与を、それを必要とする対象に対して行う
ことを含む。特定の実施形態において、本明細書に開示の方法は、約60mg/日、約1
60mg/日または約400mg/日の化合物1の投与を、それを必要とする対象に対し
て行うことを含む。
g/日、約60mg/日〜約720mg/日または約240mg/日〜約720mg/日
の化合物1の投与を、それを必要とする対象に対して行うことを含む、疾患または障害の
治療または予防のための方法を本明細書で提供する。
g/日、約240mg/日、約480mg/日、または約720mg/日の化合物1の投
与を、それを必要とする対象に対して行うことを含む、疾患または障害の治療または予防
のための方法を本明細書で提供する。一実施形態において、約60mg/日、約160m
g/日、または約400mg/日の化合物1の投与を、それを必要とする対象に対して行
うことを含む、疾患または障害の治療または予防のための方法を本明細書で提供する。別
の実施形態では、約200mg/日の化合物1の投与を、それを必要とする対象に対して
行うことを含む、疾患または障害の治療または予防のための方法を本明細書で提供する。
一実施形態において、約10mg/日、約30mg/日、約60mg/日、約120mg
/日、約160mg/日、約200mg/日、約240mg/日、約400mg/日、約
480mg/日、または約720mg/日の化合物1の投与を、それを必要とする対象に
対して行うことを含む、疾患または障害の治療または予防のための方法を本明細書で提供
する。
〜約200mg、約35mg〜約1400mg、約125mg〜約1000mg、約25
0mg〜約1000mg、または約500mg〜約1000mgの化合物1を含む単位用
量製剤を本明細書で提供する。
0mg、約35mg、約50mg、約60mg、約70mg、約100mg、約120m
g、約125mg、約140mg、約175mg、約200mg、約240mg、約25
0mg、約280mg、約350mg、約480mg、約500mg、約560mg、約
700mg、約720mg、約750mg、約1000mgまたは約1400mgの化合
物1を含む単位用量製剤を本明細書で提供する。
位剤形を本明細書で提供する。
り多く投与することができる。一実施形態において、医薬組成物、及び様々な剤形の化合
物1は、1日1回14日間投与することができる。
与する場合、食事及び水とともに化合物Aを投与する。別の実施形態では、化合物1(例
えば顆粒または分散性錠剤)を水またはジュース(例えばリンゴジュースまたはオレンジ
ジュース)中に分散させ、懸濁液として経口投与する。
脳内、膣内、経皮、経直腸、経粘膜、吸入によって、または耳、鼻、目、もしくは皮膚に
局所投与することもできる。投与様式は医療従事者の裁量に委ねられ、部分的に内科的疾
患の部位によって決定され得る。
プセルを本明細書で提供する。
成物を本明細書で提供し、薬学的に許容可能な担体または媒体は、賦形剤、希釈剤、また
はこれらの混合物を含むことができる。一実施形態において、組成物は医薬組成物である
。
の形態とすることができる。組成物は、投与単位中に1日用量を含有するように、または
1日用量の一部を好都合に含有するように製剤化することができ、単一の錠剤もしくはカ
プセルまたは都合の良い量の液体であり得る。一実施形態において、溶液は、水溶性塩、
例えば塩酸塩などから調製される。一般に、すべての組成物は薬化学において公知の方法
に従って調製される。カプセルは、化合物1と好適な担体または希釈剤とを混合し、適量
の混合物をカプセル中に充填することによって調製することができる。通常の担体及び希
釈剤としては、不活性粉末状物質、例えば多様な種類のデンプン、粉末状セルロース、特
に結晶及び微結晶セルロース、糖、例えばフルクトース、マンニトール及びスクロースな
ど、穀粉及び類似の食用粉末などが挙げられるが、これらに限定されない。
剤は通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤、ならびに化合物を包含する。典型的な
希釈剤としては、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン
、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩(例えば塩化ナトリウムなど)、及び
粉糖が挙げられる。粉末状セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤は、デン
プン、ゼラチン及び糖、例えばラクトース、フルクトース、グルコースなどの物質である
。天然ガム及び合成ガムも都合がよく、これには、アカシア、アルギネート、メチルセル
ロース、ポリビニルピロリジンなどが挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセル
ロース及びワックスも結合剤の役割を果たすことができる。
ある場合もある。滑沢剤はタルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸、ならびに水素添加植物油などの滑りやすい固体から選択することがで
きる。錠剤崩壊剤は、濡れた際に膨潤して錠剤を崩壊させ、化合物を放出する物質である
。これには、デンプン、粘土、セルロース、アルギン及びガムが挙げられる。より具体的
には、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天
、ベントナイト、木材セルロース、粉末状天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グ
アーガム、シトラスパルプ、ならびにカルボキシメチルセルロース、さらにラウリル硫酸
ナトリウムを用いることができる。錠剤は、フレーバー及びシーラントとして糖でコーテ
ィングするか、または被膜形成保護剤でコーティングして錠剤の溶出特性を調整すること
ができる。組成物は、例えばマンニトールなどの物質を製剤で用いることによって咀嚼錠
として製剤化することもできる。
る。カカオバターは従来の座薬基剤であり、ワックスの添加によって改質して融点をわず
かに上昇させることができる。特に様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和
性座薬基剤が広く用いられている。
合物1の徐溶解性ペレットを調製し、錠剤もしくはカプセル中に、または徐放性埋め込み
型デバイスとして包含することができる。この技術は、複数の異なる溶出速度のペレット
を作製し、カプセルにこれらのペレットの混合物を充填することも含む。錠剤またはカプ
セルは、予測可能な時間にわたって溶出を阻止する被膜でコーティングすることができる
。非経口製剤であっても、化合物1を血清中に徐々に分散させる油性または乳化媒体中に
化合物1を溶解または懸濁させることによって、長時間作用させることができる。
ヒト及び他の患者における化合物1の効果を判定するモデルとしての、皮膚のUVB照
射及び免疫組織化学を用いたリン酸化c−Junの測定の使用方法を本明細書で提供する
。このモデルにより、問題となっている化合物が患者においてJNK標的を捉えるかどう
かが示され、また、臨床開発における用量選択の指針となる患者における用量−反応の評
価が可能となるため、本明細書で提供される方法は化合物1の臨床開発を加速させること
ができる。
しでは低い。UVB照射はリン酸化c−Jun免疫反応性を確実に増加させる。増加はU
VB曝露後およそ8時間でプラトーになり始める。JNKの阻害は用量依存性である。し
たがって、UVB照射及びリン酸化c−Junは、用量−反応の評価を含む、化合物1の
評価を行うための、及び化合物1に感受性のある患者集団の特定を行うためのモデルとし
て用いることができる。
明細書で提供し、この方法は、該患者の皮膚の第1部分をUVB照射に曝露すること、該
患者の皮膚の該第1部分のサンプルを得ること、該患者の皮膚の該第1部分におけるリン
酸化c−Junの量を測定すること、該患者に有効量の化合物1を投与すること、該患者
の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露すること、該患者の皮膚の該第2部分のサンプルを
得ること、該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、
ならびに該患者の皮膚の該第1部におけるリン酸化c−Junのレベルと該患者の皮膚の
該第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較することを含み、該患者の皮膚
の該第1部分と比較した該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junのレベル
の減少は、該患者が化合物1に感受性のあることを示す。ある実施形態において、この方
法は、疾患の治療または予防に有効な量の化合物1の投与による本明細書で提供される疾
患の治療または予防をさらに含む。化合物1に感受性のある患者の特定方法も本明細書で
提供され、この方法は、1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮
膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、2)該患者に化合物1を投
与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚の第2部分から得た第2皮膚サンプルにおけ
るリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに3)該第1皮膚サンプルにおけるリ
ン酸化c−Junのレベルと該第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと
を比較することを含み、該第1皮膚サンプルに対する該第2皮膚サンプルにおけるリン酸
化c−Junのレベルの減少は、該患者が化合物1に感受性のあることを示す。本明細書
に開示の疾患の治療または予防の方法に用いるための化合物1も本明細書で提供し、この
方法は、化合物1に感受性のある患者を特定するための該方法を含む。
を用いた皮膚におけるリン酸化c−Jun発現の測定を含む、患者における化合物1の効
果の評価方法を本明細書で提供する。患者に化合物1を投与した後、UVB照射で照射し
た皮膚サンプルにおいて免疫組織化学を用いてリン酸化c−Jun発現を測定することを
含む、患者における化合物1の効果の評価方法も本明細書で提供する。一実施形態におい
て、MAPキナーゼのインヒビター(複数可)と併せて化合物1を投与する。一実施形態
において、化合物1の効果は、患者における化合物1の用量反応関係である。いくつかの
実施形態において、化合物1を経口投与する。ある実施形態において、この方法は、疾患
の治療または予防に有効な量の化合物1の投与による本明細書で提供される疾患の治療ま
たは予防をさらに含む。本明細書に開示の疾患の治療または予防の方法に用いるための化
合物1も本明細書で提供し、この方法は患者における化合物1の効果を評価するための該
方法を含む。
JNKの阻害を評価する方法を本明細書で提供する。一実施形態において、該患者の皮膚
の第1部分をUVB照射に曝露すること、該患者の皮膚の該第1部分のサンプルを得るこ
と、該患者の皮膚の該第1部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、該患者
に化合物1を投与すること、該患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露すること、該患
者の皮膚の該第2部分のサンプルを得ること、該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸
化c−Junの量を測定すること、ならびに該患者の皮膚の該第1部におけるリン酸化c
−Junのレベルと該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルとを
比較することによって、患者におけるJNKの阻害を測定する方法を本明細書で提供する
が、この方法では、該患者の皮膚の該第1部分と比較した該患者の皮膚の該第2部分にお
けるリン酸化c−Junのレベルの減少がJNKの阻害を示す。ある実施形態において、
この方法は、疾患の治療または予防に有効な量の化合物1の投与による本明細書で提供さ
れる疾患の治療または予防をさらに含む。患者におけるJNKの阻害を評価するための方
法も本明細書で提供され、この方法は、1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分
から得た第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、2)該患者
に化合物1を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚の第2部分から得た第2皮膚
サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに3)該第1皮膚サン
プルにおけるリン酸化c−Junのレベルと該第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−J
unのレベルとを比較することを含み、該第1皮膚サンプルに対する該第2皮膚サンプル
におけるリン酸化c−Junのレベルの減少が、JNKの阻害を示す。本明細書に開示の
疾患の治療または予防の方法に用いるための化合物1も本明細書で提供し、この方法は患
者におけるJNKの阻害を評価するための該方法を含む。
を提供する。この方法は、該患者への様々な用量(例えば約1mg〜1000mg)の化
合物1の投与と、該患者の皮膚の第1部分をUVB照射に曝露すること、該患者の皮膚の
該第1部分のサンプルを得ること、該患者の皮膚の該第1部分におけるリン酸化c−Ju
nの量を測定すること、該患者にある用量の化合物1を投与すること、該患者の皮膚の第
2部分をUVB照射に曝露すること、該患者の皮膚の該第2部分のサンプルを得ること、
該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに該
患者の皮膚の該第1部におけるリン酸化c−Junのレベルと該患者の皮膚の該第2部分
におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較することを含む、各用量の化合物1に起因
する該患者におけるJNK阻害の量の決定とを含み、該患者の皮膚の該第1部分と比較し
た該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルの減少は、化合物1に
よるJNKの阻害に比例する。ある実施形態において、この方法は、疾患の治療または予
防に有効な量の化合物1の投与による本明細書で提供される疾患の治療または予防をさら
に含む。化合物1の投与の用量反応関係の決定方法も本明細書で提供され、この方法は、
1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン
酸化c−Junの量を測定すること、2)該患者にある用量の化合物1を投与した後、U
VB照射で照射した患者の皮膚の第2部分から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c
−Junの量を測定すること、ならびに3)該第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−J
unのレベルと該第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルとを比較するこ
とを含み、該第1皮膚サンプルに対する該第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Jun
のレベルの減少はJNKの阻害に比例する。本明細書に開示の疾患の治療または予防の方
法に用いるための化合物1も本明細書で提供し、この方法は、化合物1の投与における用
量反応関係を決定するための該方法を含む。
理のための化合物1の有効量の決定方法を提供し、この方法は、該患者への様々な用量(
例えば約1mg〜1000mg)の化合物1の投与と、該患者の皮膚の第1部分をUVB
照射に曝露すること、該患者の皮膚の該第1部分のサンプルを得ること、該患者の皮膚の
該第1部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、該患者にある用量の化合物
1を投与すること、該患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露すること、該患者の皮膚
の該第2部分のサンプルを得ること、該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−J
unの量を測定すること、ならびに該患者の皮膚の該第1部におけるリン酸化c−Jun
のレベルと該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較する
ことを含む、各用量の化合物1に起因する該患者におけるJNK阻害の量の決定とを含み
、該患者の皮膚の該第1部分と比較した該患者の皮膚の該第2部分におけるリン酸化c−
Junのレベルの50%の減少が、有効量の化合物1の投与を示す。ある実施形態におい
て、この方法は、疾患の治療または予防に有効な量の化合物1の投与による本明細書で提
供される疾患の治療または予防をさらに含む。化合物1の有効量の決定方法も本明細書で
提供され、この方法は、1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮
膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、2)該患者にある用量の化
合物1を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚の第2部分から得た第2皮膚サン
プルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに3)該第1皮膚サンプル
におけるリン酸化c−Junのレベルと該第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Jun
のレベルとを比較することを含み、該第1皮膚サンプルに対する該第2皮膚サンプルにお
けるリン酸化c−Junのレベルの50%の減少が、有効量の化合物1の投与を示す。本
明細書に開示の疾患の治療または予防の方法に用いるための化合物1も本明細書で提供し
、この方法は化合物1の有効量を決定するための該方法を含む。
方法を提供する。この方法は、患者の皮膚のサンプル中で発現したリン酸化c−Junま
たはc−Junのレベルを測定すること、及び対照非治療サンプルでの発現レベルと比較
して、患者の皮膚のサンプルにおいて発現レベルが増加または減少するかどうか判定する
ことを含み、発現の減少が、化合物1による治療に対する患者のコンプライアンスを示す
。ある実施形態において、この方法は、疾患の治療または予防に有効な量の化合物1の投
与による本明細書で提供される疾患の治療または予防をさらに含む。
性があると判定されている患者(または患者集団)への化合物1の投与を含む、患者(ま
たは患者集団)の治療方法を本明細書で提供する。
性障害、例えば非アルコール性脂肪肝炎、脂肪症(すなわち脂肪肝)、肝硬変、原発性硬
化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、肝細胞癌など、及びアルコールの慢性摂取もし
くは反復摂取(アルコール性肝炎)、感染(例えばHCVなどのウイルス感染)、肝臓移
植、もしくは薬物性肝障害(例えばアセトアミノフェン中毒)に伴う肝繊維症が挙げられ
る。いくつかのそのような態様において、本明細書で提供される方法によって治療可能ま
たは予防可能な疾患としては、肝臓線維性障害、例えば非アルコール性脂肪肝炎、脂肪症
(すなわち脂肪肝)、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、及び肝炎など
をもたらす糖尿病または代謝症候群が挙げられる。
ては、間質性肺線維症、全身性硬化症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応、ま
たは狼瘡が挙げられる。いくつかのそのような実施形態において、狼瘡は紅斑性狼瘡(例
えば円板状紅斑性狼瘡、もしくは皮膚紅斑性狼瘡など)または全身性狼瘡である。
は病態としては、JNK1及び/またはJNK2の阻害によって治療可能または予防可能
なものが挙げられる。そのような疾患の例としては、関節リウマチ;リウマチ性脊椎炎;
骨関節炎;喘息、気管支炎;アレルギー性鼻炎;慢性閉塞性肺疾患;嚢胞性線維症;炎症
性腸疾患;過敏性腸症候群;粘液性大腸炎;潰瘍性大腸炎;クローン病;ハンチントン病
;肝炎;膵炎;腎炎;多発性硬化症;紅斑性狼瘡;2型糖尿病;肥満症;アテローム性動
脈硬化症;血管形成術後の再狭窄;左心室肥大;心筋梗塞;卒中;心臓、肺、腸、腎臓、
肝臓、膵臓、脾臓及び脳の虚血性障害;急性または慢性臓器移植拒絶反応;移植のための
臓器の保存;臓器不全または四肢喪失(例えば限定はしないが虚血再灌流障害、外傷、全
身性障害、自動車事故、圧挫損傷または移植不全に起因するものを含む);移植片対宿主
病;エンドトキシンショック;多臓器不全;乾癬;火、化学物質または放射線への曝露に
よる熱傷;湿疹;皮膚炎;皮膚移植;虚血;手術または外傷性損傷(例えば車両事故、銃
創、四肢挫傷)に関連する虚血状態;癲癇;アルツハイマー病;パーキンソン病;細菌ま
たはウイルス感染に対する免疫反応;悪液質;血管新生疾患及び増殖性疾患;固形腫瘍;
ならびに結腸、直腸、前立腺、肝臓、肺、気管支、膵臓、脳、頭、首、胃、皮膚、腎臓、
子宮頚部、血液、喉頭、食道、口、咽頭、膀胱、卵巣または子宮などの様々な組織の癌が
挙げられる。
以下の実施例は、別途詳細に記載する場合を除いて標準的な技術を用いて実施した。実
施例は単に例示的なものであることを意図する。
成人正常ヒト新生児ケラチノサイト(HEKa)をScienCellから入手した。
細胞を10cmディッシュに播種し、インキュベートして付着させ、その後、一晩血清飢
餓にした。細胞に50mJ/cm2のUVBを照射する1時間前に化合物1を添加した。
UVB照射後さらに30分間、細胞を化合物1でインキュベートした。その後、Acti
ve Motifの核抽出キットを用いて細胞を溶解させ、核及び細胞質タンパク質を単
離した。タンパク質を10%トリス・グリシンゲルで泳動させ、ニトロセルロース膜に転
写した。ブロットを1時間ブロッキングした。全c−Jun一次抗体及びリン酸化c−J
un一次抗体を添加して一晩インキュベートした。Licor二次抗体を添加してブロッ
トをLi−Cor Odysseyで読み取った。4ドナーからのHEKa細胞について
の結果を図1〜5に示す。50mJ/cm2のUVB放射線によるc−JunのSer6
3におけるリン酸化の増加、及び化合物1による阻害が認められた(図1〜5)。核及び
細胞質タンパク質の分離も良好であった(c−Junは核内のみにある)(図1〜4)。
化合物1は用量に依存する形でc−JunのSer63におけるリン酸化を阻害する(図
5)。
び薬力学ならびに食物及び製剤が化合物1の単回投与の薬物動態に及ぼす影響を評価する
2部構成第1相試験
主要目的:
及ぼす影響の評価
後の製剤化した化合物1錠剤のカプセル中有効成分(AIC)製剤と比較した相対的生物
学的利用能の評価。
価
力学ならびに食物及び製剤が化合物1の単回投与の薬物動態に及ぼす影響を評価する2部
構成第1相試験である。
非盲検複数回投与3期固定順序試験である。
決定、ベースライン(−1日目)、化合物1の用量を増加させて投与する3つの治療/評
価期間、及び追跡調査来院からなる。期間中に休薬期間はないものとする。
目)に、MED強度の2倍のUV光を被検者の臀部の線引きした部位に照射する。ベース
ライン(−1日目)の照射は、6、12、及び18日目に予定される照射の時間とほぼ同
じ時間、すなわち投与の2時間前に行うこと。UV照射の8時間後、UV曝露部位から皮
膚パンチ生検を採取する。入院は19日目に終了する。期間3の最後の投与の7〜10日
後(すなわち25日目〜28日目)に、追跡調査委来院を実施する。中止の日から10日
以内に、早期中止(ET)来院を実施する。
備えて、MEDを−2日目よりも早く行うことが推奨される。MED評価には入院を必要
としない。
ン評価(生検を2倍のMEDで照射することを含む)について期間1の−1日目に試験実
施施設に報告し、入院を開始するものとする。
膚試験部位に線引きする。試験部位は最低3cm×3cmとし、被検者をうつ伏せにさせ
てインクで(皮膚マーカーを用いて)輪郭を描く。被検者は臀部の一方の部位に2倍のM
EDのUV照射を受けることになる。UV照射の8時間(+/−10分)後、UV曝露部
位から1つのベースライン皮膚パンチ生検を採取する。
。
、その後
予定されている場合には早くも2日目から)、被検者を試験実施施設に居住させてもよく
、安全性を十分に検討した上で試験に関する処置が完了した後、19日目に退院させる。
与期間の第6日目朝の投与後の最初の食事は、投与の4時間後に実施することとする。す
べて他の投与日には、投与後最低2時間の絶食の後、次の食事/軽食を出すことができる
。
との間の右側上臀部の皮膚試験部位に線引きする。臀部右側を3つの異なる試験部位に分
け、ベースライン及び3つの期間のそれぞれ(6日目、12日目、及び18日目)での2
倍のMED照射に対して位置を決めた部位1つを割り当てる。各試験部位は可能な限り大
きくする(最低3cm×3cm)。被検者をうつ伏せにしてインクで(皮膚マーカーを用
いて)試験部位領域に輪郭を描く。
の一方の部位に2倍のMEDのUV照射を受けることになる。ベースラインでの紫外線照
射は、1日目に計画されている投与時間のおよそ2時間後に実施すること。UV曝露部位
は左端開始して右端へと移行する順番(すなわちベースラインでは曝露部位1、期間3で
は曝露部位4)で実施することが推奨される。
する。試験全体を通して4つの生検を採取することになる、すなわち、ベースライン及び
1期間につき1つの生検である。生検は、Celgeneによって指定される第三者によ
って組織スライドへと処理され、免疫組織化学(ICH)によって分析される。この第三
者は治療期間(ベースライン及び投与)に対して盲検化されることとなる。
サイン、心電図(ECG)、安全性臨床検査評価、及び創傷治癒の評価を行う。
:投与前、投与0.5、2、4、6、10、12、及び24時間後)で連続して収集する
。すべての評価は、事象及び処置の表に従って行う。
持するべきである。
験は、スクリーニング段階(−21〜−2日目)、ベースライン(−1日目)、3つの治
療/評価期間、及び電話による追跡調査からなる。
ェックインすることとする。期間1の1日目に、引き続き試験への参加に適格であるとさ
れた被検者を3つの投与順序の1つに無作為に割り当て、その間、被検者は以下の投与レ
ジメンの1つを受けることとなる。
行う。
食状態の下で行う。
食状態(標準的な高脂肪朝食)の下で行う。
受ける被検者は投与後少なくとも4時間絶食を継続する。
有量のおよそ50%)、高カロリー(およそ800〜1000カロリー)の朝食を摂取す
る(FDA Center for Drug Evaluation and Res
earch Food Effect Guidance,(FDA,2002)に基づ
く)。食事は、タンパク質、炭水化物、及び脂質からそれぞれおよそ150、250、及
び500〜600カロリーが得られるものとすべきである。被検者は食事を提供されてか
ら30分以内にすべての食事を摂取しなければならない。投与は食事を提供されてから3
0分(±5分)後に行わなければならない。
験処置が完了した時点で被検者を試験実施施設から退院させる。最後の化合物1投与から
次の予定されている投与まで、少なくとも7日〜10日未満のウォッシュアウト期間によ
って各治療期間を区切る。各期間中、投与前、投与0.5、1、1.5、2、2.5、3
、5、8、12、24、36、48、72、及び96時間後に血液サンプルを連続して収
集し、血漿中の化合物1のレベルを測定する。
設を退院して、次の期間に戻ってきてもよい。ある場合において、互いに合意の上で、よ
り長いウォッシュアウトが許容され得る。
名の志願者が第2部に登録する。被検者は第1部または第2部のいずれかのみに参加する
ことができる。
(スクリーニングを含む)。
試験が完了する最後の被検者の最後の来院日、または最後の被検者から一次、二次及び/
または探索的分析に必要な最後のデータポイントを受け取った日のいずれか遅い日と定義
する。
としての化合物1はCelgeneによりバルク容器で供給される。
6日間;治療B(160mg):AICとしての30mgの化合物1(×2)+100m
gの化合物1(×1)、1日1回6日間;治療C(400mg):AICとしての100
mgの化合物1(×4)、1日1回6日間
状態で1日1回投与;治療E:製剤化錠剤としての化合物1(1×200mg)、絶食状
態で1日1回投与;治療F:製剤化錠剤としての化合物1(1×200mg)、摂食状態
で1日1回投与
E)報告、PE、バイタルサイン、12誘導ECG、安全性臨床検査(標準的な臨床化学
、血液学、及び尿検査に加えて肝機能検査(LFT)、総コレステロール、トリグリセリ
ド、高密度リポタンパク質(HDL)、及び低密度リポタンパク質(LDL)を含む)、
併用薬/処置の検討、創傷治癒の評価、ならびに女性被検者に対する妊娠検査を含む。
化合物1の最後の投与の後28日以内に試験責任医師が知るところとなった場合に、すべ
てのAE(及びその後のあらゆる時点で試験責任医師が知るところとなった、IPに関連
すると疑われる重篤な有害事象(SAE))を監視して記録する。被検者がICFに署名
した時点から研究が完了するまで、すべての併用薬及び処置を検討して記録する。追跡調
査来院(第1部)または電話による追跡調査(第2部)をすべての被検者に対して計画す
る。被検者が何らかの理由で試験を中止した場合、ET来院を実施する。
化合物1の血漿レベルを測定する。
び24時間後に血液/血漿を収集する。
の血漿中濃度−時間曲線下面積、ここでタウは投与間隔である);Cmax(観察された
最高血中濃度)、Cmin(観察された最低血中濃度)、Tmax(Cmaxに到達する
までの時間)が挙げられるがこれらに限定されない。
12、24、36、48、72、及び96時間後に血液/血漿を収集する。
能な最終濃度までの血漿中濃度−時間曲線下面積);AUC∞(時間ゼロから無限大時間
まで外挿した血漿中濃度−時間曲線下面積);CL/F(経口投与した場合の見かけの総
血漿クリアランス);Vz/F(終末相に基づく、経口投与した場合の見かけの総分布容
積);t1/2(終末相***半減期);Cmax(観察された最高血中濃度);及びTm
ax(Cmaxに到達するまでの時間)が挙げられるが、これらに限定される。
の6部位を曝露することからなる。
後に上臀部の単一部位を2倍のMEDのUVBに曝露。
射の8時間後に各試験部位から1つのパンチ生検(直径およそ3mm、深さおよそ0.8
mm)を収集する(全部で4つのパンチ生検)。
化c−Jun発現を分析する。同一の皮膚生検を用いて、他のバイオマーカー、例えば限
定はしないがc−Junなどを調査してよく、別々に報告してよい。
グスコアリングシステムまたは積分光学密度の自動測定のいずれによっても分析され得る
。第1部についてのみ、治療に対して盲検化した熟練者が、組織切片内の染色された表皮
ケラチノサイト核の強度及び数に基づいてリン酸化c−JunのIHCデータを0〜4段
階で主観的スコアリングを行う。
この節は第1部の被検者にのみ適用される。
プ)をこの試験において紫外線源として用いる。このランプは、選択する理由は、JNK
の活性化を実証している有効な先行試験において用いられたランプと類似するスペクトル
を発生させるためである。
皮膚の他の領域の不必要な曝露を回避するために適切なシールドを用いる。この装置は原
資料に記録する。
るべきであり、こうした報告書は試験ファイルに保管する。こうした報告書のコピーを試
験ファイル中に入れて、試験報告書中で参照すべきである。
Bに左臀部の6つの非保護部位を曝露する。
較正したUVランプから強度測定値(複数可)を取得する。
値を原資料に記録して、症例報告書(CRF)に記録する。
.2、0.3、0.4、及び0.5の6つの直径12.5mmの中性濃度フィルターを装
着する。この装置は皮膚に一連のUV強度(例えば100.0%、80.0%、64.0
%、51.2%、41.0%及び32.8%)を与える。この装置により、1回の曝露で
各被検者の臀部に6つの異なるUVB線量を同時に送達することが可能となる。
分として試験記録及びCRFに記録する。
らのランプの距離は一定とする。この距離を測定して原資料及びCRFに記録する。
格な評価者が紅斑を目視で評価する。
を用いて曝露部位の境界の均一な発赤、紅斑等級1を生じる)最低UV線量である。
0.64×E分)となる。この例では、2倍のMED曝露は2×0.64×E分となる。
これがこの被検者の残りの曝露に用いられる曝露の継続時間となる。
内に臀部の未処置の部位が再曝露され得る。新たな曝露の継続時間は、最初の曝露の継続
時間の±35%以内とすべきである。
も1週間の間隔を空けて追加の曝露が実施され得る。
ければならず、かつ
資料及びCRFに記録する。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物に感受性のある患者の特定方法であって、前記患者の皮膚の第1部分をU
VB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第1部分のサンプルを得ること、前記患
者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、前記患者に有
効量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ
−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に
許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート
、もしくは溶媒和物を投与すること、前記患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露する
こと、前記患者の皮膚の前記第2部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第2
部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに前記患者の皮膚の前記第
1部分におけるリン酸化c−Junのレベルと前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリ
ン酸化c−Junのレベルとを比較することを含み、前記患者の皮膚の前記第1部分と比
較した前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルの減少は、前
記患者が2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキ
シ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的
に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレー
ト、もしくは溶媒和物に感受性があることを示す、前記方法。
(構成2)
患者におけるJNKの阻害の評価方法であって、前記患者の皮膚の第1部分をUVB照
射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第1部分のサンプルを得ること、前記患者の皮
膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、前記患者に2−(t
ert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシ
クロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその
立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒
和物を投与すること、前記患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露すること、前記患者
の皮膚の前記第2部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリ
ン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに前記患者の皮膚の前記第1部分における
リン酸化c−Junのレベルと前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Ju
nのレベルとを比較することによって、患者におけるJNKの阻害を測定することを含み
、前記患者の皮膚の前記第1部分と比較した前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン
酸化c−Junのレベルの減少が、JNKの阻害を示す、前記方法。
(構成3)
患者における2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒ
ドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは
薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラ
スレート、もしくは溶媒和物の投与の用量反応関係の決定方法であって、前記患者に様々
な用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキ
シ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的
に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレー
ト、もしくは溶媒和物を投与することと、前記患者の皮膚の第1部分をUVB照射に曝露
すること、前記患者の皮膚の前記第1部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記
第1部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、前記患者にある用量の2−(
tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル
シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なそ
の立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶
媒和物を投与すること、前記患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露すること、前記患
者の皮膚の前記第2部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第2部分における
リン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに前記患者の皮膚の前記第1部分におけ
るリン酸化c−Junのレベルと前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−J
unのレベルを比較することを含む、各用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−(
(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジ
ン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形
態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物に起因する前記患者における
JNK阻害の量を決定することと、を含み、前記患者の皮膚の前記第1部分と比較した前
記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルの減少は、JNKの阻
害に比例する、前記方法。
(構成4)
患者におけるJNKに関連する疾患または病態の治療または管理のための、2−(te
rt−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシク
ロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立
体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和
物の有効量の決定方法であって、前記患者に様々な用量の2−(tert−ブチルアミノ
)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)
−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性
体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与することと
、前記患者の皮膚の第1部分をUVB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第1部
分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junの
量を測定すること、前記患者にある用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1
R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−
5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、
多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与すること、前記患者の皮膚
の第2部分をUVB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第2部分のサンプルを得
ること、前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること
、ならびに前記患者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junのレベルと前記患
者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較することを含む、
各用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキ
シ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的
に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレー
ト、もしくは溶媒和物に起因する前記患者におけるJNK阻害の量を決定することと、を
含み、前記患者の皮膚の前記第1部分と比較した前記患者の皮膚の前記第2部分における
リン酸化c−Junのレベルの50%の減少が、有効量の2−(tert−ブチルアミノ
)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)
−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性
体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与を示す、前
記方法。
(構成5)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物による治療に対する患者のコンプライアンスの監視方法であって、前記患
者の皮膚のサンプル中で発現したリン酸化c−Junまたはc−Junのレベルを測定す
ること、及び対照非治療サンプルでの発現レベルと比較して、前記患者の皮膚の前記サン
プルにおいて発現レベルが増加または減少しているかどうかを判定することを含み、発現
の減少が、2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロ
キシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学
的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレ
ート、もしくは溶媒和物による治療に対する患者のコンプライアンスを示す、前記方法。
(構成6)
JNKに関連する疾患もしくは病態またはその症状の治療のための、有効量の2−(t
ert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシ
クロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその
立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒
和物の投与をさらに含む、構成1〜5のいずれかに記載の方法。
(構成7)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物を1日約10mg〜約1200mgの量で投与する、構成6に記載の方法
。
(構成8)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物を約60mg/日、約160mg/日または約400mg/日の量で投与
する、構成7に記載の方法。
(構成9)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物を経口投与する、構成8に記載の方法。
(構成10)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物をカプセルまたは錠剤の形態で投与する、構成9に記載の方法。
(構成11)
前記皮膚を最小紅斑量(MED)の2倍のUVB照射に曝露する、構成1に記載の方法
。
(構成12)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物の投与の約2時間後に、UVB照射への皮膚の第2部分の曝露を行う、構
成11に記載の方法。
(構成13)
UVB照射に曝露する皮膚の部分が患者の臀部にある、構成12に記載の方法。
(構成14)
UVB照射への皮膚の第2部分の曝露の約8時間後に、前記第2の照射した皮膚のサン
プルを得る、構成13に記載の方法。
(構成15)
前記皮膚におけるリン酸化c−Junの量の測定が免疫組織化学分析を含み、一次抗体
が前記リン酸化c−Junに対するものであって抗体/リン酸化c−Jun複合体を形成
し、発色酵素と結合した二次抗体とのインキュベーションにより着色して前記皮膚におけ
る前記一次抗体/リン酸化c−Jun複合体の場所を標示する、構成14に記載の方法。
(構成16)
前記着色標示の主観的スコアリングまたはレーザー走査型サイトメーターを用いた定量
分析をさらに含む、構成15に記載の方法。
(構成17)
JNKに関連する前記疾患または病態が、肝臓線維性障害、脂肪症、肝硬変、原発性硬
化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、肝細胞癌、またはアルコールの慢性摂取もしく
は反復摂取、感染、肝臓移植、もしくは薬物性肝障害に伴う肝繊維症である、構成6に記
載の方法。
(構成18)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物に感受性のある患者の特定方法であって、
1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン
酸化c−Junの量を測定すること、
2)前記患者に2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒ
ドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは
薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラ
スレート、もしくは溶媒和物を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚の第2部分
から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに
3)前記第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと前記第2皮膚サンプル
におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較すること、
を含み、前記第1皮膚サンプルに対する前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Ju
nのレベルの減少が、前記患者は2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R
,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カル
ボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、
塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物に感受性があることを示す、前記方法。
(構成19)
患者におけるJNKの阻害の評価方法であって、
1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン
酸化c−Junの量を測定すること、
2)前記患者に2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒ
ドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは
薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラ
スレート、もしくは溶媒和物を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚の第2部分
から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに
3)前記第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと前記第2皮膚サンプル
におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較すること、
を含み、前記第1皮膚サンプルに対する前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Ju
nのレベルの減少が、JNKの阻害を示す、前記方法。
(構成20)
患者における2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒ
ドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは
薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラ
スレート、もしくは溶媒和物の投与の用量反応関係の決定方法であって、
1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン
酸化c−Junの量を測定すること、
2)前記患者にある用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R
)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサ
ミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水
和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚
の第2部分から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、
ならびに
3)前記第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと前記第2皮膚サンプル
におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較すること、
を含み、前記第1皮膚サンプルに対する前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Ju
nのレベルの減少がJNKの阻害に比例する、前記方法。
(構成21)
患者におけるJNKに関連する疾患または病態の治療または管理のための、2−(te
rt−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシク
ロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立
体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和
物の有効量の決定方法であって、
1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン
酸化c−Junの量を測定すること、
2)前記患者にある用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R
)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサ
ミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水
和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚
の第2部分から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、
ならびに
3)前記第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと前記第2皮膚サンプル
におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較すること、
を含み、前記第1皮膚サンプルに対する前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Ju
nのレベルの50%の減少が、有効量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R
,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5
−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多
形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与を示す、前記方法。
(構成22)
前記皮膚サンプルの前記皮膚が最小紅斑量(MED)の2倍のUVB照射に曝露されて
いる、構成18〜21のいずれかに記載の方法。
(構成23)
前記第2皮膚サンプルの前記皮膚が、2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R
,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5
−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多
形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与の約2時間後にUVB照射で
照射されている、構成18〜22のいずれかに記載の方法。
(構成24)
前記皮膚サンプルが前記患者の臀部のUVB照射で照射した皮膚の部分から得られた、
構成18〜23のいずれかに記載の方法。
(構成25)
前記第2皮膚サンプルが前記皮膚のUVB照射への曝露の約8時間後に得られる、構成
18〜24のいずれかに記載の方法。
(構成26)
皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量の測定が免疫組織化学分析を含み、一次
抗体が前記リン酸化c−Junに対して向けられ、抗体/リン酸化c−Jun複合体を形
成し、発色酵素と結合した二次抗体でのインキュベーションにより着色して前記皮膚サン
プルにおける前記一次抗体/リン酸化c−Jun複合体の場所を標示する、構成18〜2
5のいずれかに記載の方法。
(構成27)
前記着色標示の主観的スコアリングまたはレーザー走査型サイトメーターを用いた定量
分析をさらに含む、構成26に記載の方法。
(構成28)
構成18〜27のいずれか1項に記載の方法を含むJNKに関連する疾患もしくは病態
またはその症状の治療方法において用いるための、2−(tert−ブチルアミノ)−4
−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリ
ミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固
体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。
(構成29)
前記方法が1日約10mg〜約1200mgの量の前記化合物または前記薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物を投与することを含む、構成28に記載の使用のための2−(tert−
ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキ
シルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性
体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。
(構成30)
前記方法が約60mg/日、約160mg/日または約400mg/日の量の前記化合
物または前記薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、
水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与することを含む、構成29に記載の使用
のための2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキ
シ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的
に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレー
ト、もしくは溶媒和物。
(構成31)
前記方法が前記化合物または前記薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固
体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を経口的に投与すること
を含む、構成29または30に記載の使用のための2−(tert−ブチルアミノ)−4
−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリ
ミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固
体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。
(構成32)
前記方法が前記化合物または前記薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固
体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物をカプセルまたは錠剤の
形態で投与することを含む、構成31に記載の使用のための2−(tert−ブチルアミ
ノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ
)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異
性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。
(構成33)
JNKに関連する前記疾患または病態が、肝臓線維性障害、脂肪症、肝硬変、原発性硬
化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、肝細胞癌、またはアルコールの慢性摂取もしく
は反復摂取、感染、肝臓移植、もしくは薬物性肝障害に伴う肝繊維症からなる群から選択
される、構成29〜32のいずれかに記載の使用のための2−(tert−ブチルアミノ
)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)
−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性
体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。
Claims (33)
- 2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物に感受性のある患者の特定方法であって、前記患者の皮膚の第1部分をU
VB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第1部分のサンプルを得ること、前記患
者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、前記患者に有
効量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ
−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に
許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート
、もしくは溶媒和物を投与すること、前記患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露する
こと、前記患者の皮膚の前記第2部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第2
部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに前記患者の皮膚の前記第
1部分におけるリン酸化c−Junのレベルと前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリ
ン酸化c−Junのレベルとを比較することを含み、前記患者の皮膚の前記第1部分と比
較した前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルの減少は、前
記患者が2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキ
シ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的
に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレー
ト、もしくは溶媒和物に感受性があることを示す、前記方法。 - 患者におけるJNKの阻害の評価方法であって、前記患者の皮膚の第1部分をUVB照
射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第1部分のサンプルを得ること、前記患者の皮
膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、前記患者に2−(t
ert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシ
クロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその
立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒
和物を投与すること、前記患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露すること、前記患者
の皮膚の前記第2部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリ
ン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに前記患者の皮膚の前記第1部分における
リン酸化c−Junのレベルと前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Ju
nのレベルとを比較することによって、患者におけるJNKの阻害を測定することを含み
、前記患者の皮膚の前記第1部分と比較した前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン
酸化c−Junのレベルの減少が、JNKの阻害を示す、前記方法。 - 患者における2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒ
ドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは
薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラ
スレート、もしくは溶媒和物の投与の用量反応関係の決定方法であって、前記患者に様々
な用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキ
シ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的
に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレー
ト、もしくは溶媒和物を投与することと、前記患者の皮膚の第1部分をUVB照射に曝露
すること、前記患者の皮膚の前記第1部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記
第1部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、前記患者にある用量の2−(
tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル
シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なそ
の立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶
媒和物を投与すること、前記患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露すること、前記患
者の皮膚の前記第2部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第2部分における
リン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに前記患者の皮膚の前記第1部分におけ
るリン酸化c−Junのレベルと前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−J
unのレベルを比較することを含む、各用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−(
(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジ
ン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形
態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物に起因する前記患者における
JNK阻害の量を決定することと、を含み、前記患者の皮膚の前記第1部分と比較した前
記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルの減少は、JNKの阻
害に比例する、前記方法。 - 患者におけるJNKに関連する疾患または病態の治療または管理のための、2−(te
rt−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシク
ロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立
体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和
物の有効量の決定方法であって、前記患者に様々な用量の2−(tert−ブチルアミノ
)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)
−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性
体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与することと
、前記患者の皮膚の第1部分をUVB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第1部
分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junの
量を測定すること、前記患者にある用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1
R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−
5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、
多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与すること、前記患者の皮膚
の第2部分をUVB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第2部分のサンプルを得
ること、前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること
、ならびに前記患者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junのレベルと前記患
者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較することを含む、
各用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキ
シ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的
に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレー
ト、もしくは溶媒和物に起因する前記患者におけるJNK阻害の量を決定することと、を
含み、前記患者の皮膚の前記第1部分と比較した前記患者の皮膚の前記第2部分における
リン酸化c−Junのレベルの50%の減少が、有効量の2−(tert−ブチルアミノ
)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)
−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性
体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与を示す、前
記方法。 - 2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物による治療に対する患者のコンプライアンスの監視方法であって、前記患
者の皮膚のサンプル中で発現したリン酸化c−Junまたはc−Junのレベルを測定す
ること、及び対照非治療サンプルでの発現レベルと比較して、前記患者の皮膚の前記サン
プルにおいて発現レベルが増加または減少しているかどうかを判定することを含み、発現
の減少が、2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロ
キシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学
的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレ
ート、もしくは溶媒和物による治療に対する患者のコンプライアンスを示す、前記方法。 - JNKに関連する疾患もしくは病態またはその症状の治療のための、有効量の2−(t
ert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシ
クロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその
立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒
和物の投与をさらに含む、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。 - 2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物を1日約10mg〜約1200mgの量で投与する、請求項6に記載の方
法。 - 2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物を約60mg/日、約160mg/日または約400mg/日の量で投与
する、請求項7に記載の方法。 - 2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物を経口投与する、請求項8に記載の方法。 - 2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物をカプセルまたは錠剤の形態で投与する、請求項9に記載の方法。 - 前記皮膚を最小紅斑量(MED)のUVB照射に曝露する、請求項1に記載の方法。
- 2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物の投与の約2時間後に、UVB照射への皮膚の第2部分の曝露を行う、請
求項11に記載の方法。 - UVB照射に曝露する皮膚の部分が患者の臀部にある、請求項12に記載の方法。
- UVB照射への皮膚の第2部分の曝露の約8時間後に、前記第2の照射した皮膚のサン
プルを得る、請求項13に記載の方法。 - 前記皮膚におけるリン酸化c−Junの量の測定が免疫組織化学分析を含み、一次抗体
が前記リン酸化c−Junに対するものであって抗体/リン酸化c−Jun複合体を形成
し、発色酵素と結合した二次抗体とのインキュベーションにより着色して前記皮膚におけ
る前記一次抗体/リン酸化c−Jun複合体の場所を標示する、請求項14に記載の方法
。 - 前記着色標示の主観的スコアリングまたはレーザー走査型サイトメーターを用いた定量
分析をさらに含む、請求項15に記載の方法。 - JNKに関連する前記疾患または病態が、肝臓線維性障害、脂肪症、肝硬変、原発性硬
化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、肝細胞癌、またはアルコールの慢性摂取もしく
は反復摂取、感染、肝臓移植、もしくは薬物性肝障害に伴う肝繊維症である、請求項6に
記載の方法。 - 2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4
−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物に感受性のある患者の特定方法であって、
1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン
酸化c−Junの量を測定すること、
2)前記患者に2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒ
ドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは
薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラ
スレート、もしくは溶媒和物を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚の第2部分
から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに
3)前記第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと前記第2皮膚サンプル
におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較すること、
を含み、前記第1皮膚サンプルに対する前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Ju
nのレベルの減少が、前記患者は2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R
,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カル
ボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、
塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物に感受性があることを示す、前記方法。 - 患者におけるJNKの阻害の評価方法であって、
1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン
酸化c−Junの量を測定すること、
2)前記患者に2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒ
ドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは
薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラ
スレート、もしくは溶媒和物を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚の第2部分
から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに
3)前記第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと前記第2皮膚サンプル
におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較すること、
を含み、前記第1皮膚サンプルに対する前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Ju
nのレベルの減少が、JNKの阻害を示す、前記方法。 - 患者における2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒ
ドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは
薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラ
スレート、もしくは溶媒和物の投与の用量反応関係の決定方法であって、
1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン
酸化c−Junの量を測定すること、
2)前記患者にある用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R
)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサ
ミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水
和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚
の第2部分から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、
ならびに
3)前記第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと前記第2皮膚サンプル
におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較すること、
を含み、前記第1皮膚サンプルに対する前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Ju
nのレベルの減少がJNKの阻害に比例する、前記方法。 - 患者におけるJNKに関連する疾患または病態の治療または管理のための、2−(te
rt−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシク
ロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立
体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和
物の有効量の決定方法であって、
1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン
酸化c−Junの量を測定すること、
2)前記患者にある用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R
)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサ
ミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水
和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚
の第2部分から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、
ならびに
3)前記第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと前記第2皮膚サンプル
におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較すること、
を含み、前記第1皮膚サンプルに対する前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Ju
nのレベルの50%の減少が、有効量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R
,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5
−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多
形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与を示す、前記方法。 - 前記皮膚サンプルの前記皮膚が最小紅斑量(MED)の2倍のUVB照射に曝露されて
いる、請求項18〜21のいずれかに記載の方法。 - 前記第2皮膚サンプルの前記皮膚が、2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R
,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5
−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多
形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与の約2時間後にUVB照射で
照射されている、請求項18〜22のいずれかに記載の方法。 - 前記皮膚サンプルが前記患者の臀部のUVB照射で照射した皮膚の部分から得られた、
請求項18〜23のいずれかに記載の方法。 - 前記第2皮膚サンプルが前記皮膚のUVB照射への曝露の約8時間後に得られる、請求
項18〜24のいずれかに記載の方法。 - 皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量の測定が免疫組織化学分析を含み、一次
抗体が前記リン酸化c−Junに対して向けられ、抗体/リン酸化c−Jun複合体を形
成し、発色酵素と結合した二次抗体でのインキュベーションにより着色して前記皮膚サン
プルにおける前記一次抗体/リン酸化c−Jun複合体の場所を標示する、請求項18〜
25のいずれかに記載の方法。 - 前記着色標示の主観的スコアリングまたはレーザー走査型サイトメーターを用いた定量
分析をさらに含む、請求項26に記載の方法。 - 請求項18〜27のいずれか1項に記載の方法を含むJNKに関連する疾患もしくは病
態またはその症状の治療方法において用いるための、2−(tert−ブチルアミノ)−
4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピ
リミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、
固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。 - 前記方法が1日約10mg〜約1200mgの量の前記化合物または前記薬学的に許容
可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、も
しくは溶媒和物を投与することを含む、請求項28に記載の使用のための2−(tert
−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘ
キシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異
性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。 - 前記方法が約60mg/日、約160mg/日または約400mg/日の量の前記化合
物または前記薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、
水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与することを含む、請求項29に記載の使
用のための2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロ
キシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学
的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレ
ート、もしくは溶媒和物。 - 前記方法が前記化合物または前記薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固
体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を経口的に投与すること
を含む、請求項29または30に記載の使用のための2−(tert−ブチルアミノ)−
4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピ
リミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、
固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。 - 前記方法が前記化合物または前記薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固
体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物をカプセルまたは錠剤の
形態で投与することを含む、請求項31に記載の使用のための2−(tert−ブチルア
ミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミ
ノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変
異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。 - JNKに関連する前記疾患または病態が、肝臓線維性障害、脂肪症、肝硬変、原発性硬
化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、肝細胞癌、またはアルコールの慢性摂取もしく
は反復摂取、感染、肝臓移植、もしくは薬物性肝障害に伴う肝繊維症からなる群から選択
される、請求項29〜32のいずれかに記載の使用のための2−(tert−ブチルアミ
ノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ
)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異
性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022198375A JP2023036694A (ja) | 2014-12-16 | 2022-12-13 | 皮膚におけるc-Jun N末端キナーゼの阻害の測定方法 |
Applications Claiming Priority (3)
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MX2018001004A (es) | 2015-07-24 | 2018-06-07 | Celgene Corp | Metodos de sintesis de clorhidrato de (1r,2r,5r)-5-amino-2-metilci clohexanol e intermedios utiles en este. |
US20240165112A1 (en) * | 2022-11-04 | 2024-05-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Therapy for the treatment of cancer |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012061057A1 (en) * | 2010-10-25 | 2012-05-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treatment and/or prevention of scleroderma, uv injury or sunburn, formation of scars or keloids by using haloaryl substituted aminopurines |
JP2012517439A (ja) * | 2009-02-06 | 2012-08-02 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | Junn−末端キナーゼの阻害薬 |
US20130029987A1 (en) * | 2011-04-22 | 2013-01-31 | Bennett Brydon L | Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH549339A (de) | 1971-05-12 | 1974-05-31 | Ciba Geigy Ag | Herbizides mittel. |
ATE401312T1 (de) | 1997-12-15 | 2008-08-15 | Astellas Pharma Inc | Pyrimidin-5-carboxamid-derivate |
ATE342892T1 (de) | 1998-08-29 | 2006-11-15 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine verbindungen |
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DE60039616D1 (de) * | 1999-08-13 | 2008-09-04 | Vertex Pharma | INHIBITOREN DER c-JUN N-TERMINALEN KINASE (JNK) UND ANDERE PROTEIN-KINASEN |
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CA2571937A1 (en) | 2004-07-08 | 2006-02-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta |
AU2005281736A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Altana Pharma Ag | Roflumilast and syk inhibitor combination and methods of use thereof |
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JP2006124387A (ja) | 2004-09-30 | 2006-05-18 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法 |
TW200626561A (en) | 2004-09-30 | 2006-08-01 | Tibotec Pharm Ltd | HIV inhibiting 5-substituted pyrimidines |
WO2006091737A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Kemia, Inc. | Modulators of gsk-3 activity |
JP2009544592A (ja) | 2006-07-21 | 2009-12-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Jakキナーゼ阻害剤としての2,4−ジ(アリールアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミド化合物 |
US20080139531A1 (en) | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Alcon Manufacturing Ltd. | Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair |
EA016679B1 (ru) | 2007-04-18 | 2012-06-29 | Пфайзер Продактс Инк. | Сульфониламидные производные для лечения аномального роста клеток |
KR20100017441A (ko) | 2007-04-27 | 2010-02-16 | 아스트라제네카 아베 | 증식성 병태를 치료하기 위한 EphB4 키나제 억제제로서의 N'-(페닐)-N-(모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-피리미딘-2,4-디아민 유도체 |
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MX360970B (es) | 2008-06-27 | 2018-11-23 | Avila Therapeutics Inc | Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos. |
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MX2011002825A (es) | 2008-09-18 | 2011-04-05 | Astellas Pharma Inc | Compuestos heterociclicos de carboxamida. |
UY32158A (es) | 2008-10-03 | 2010-04-30 | Astrazeneca Ab | Derivados heterociclicos y metodos de uso de los mismos |
CA2742268C (en) | 2008-10-31 | 2020-02-18 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage |
WO2010068863A2 (en) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds and methods of making and using same |
WO2010080864A1 (en) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Array Biopharma Inc. | Piperidine-containing compounds and use thereof |
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EP2389373B1 (en) | 2009-01-21 | 2017-05-17 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of n2-(3-pyridyl or phenyl)-n4-(4-piperidyl)-2,4-pyrimidinediamine useful in the treatment of inflammatory, autoimmune or proliferative diseases |
AR076550A1 (es) | 2009-05-06 | 2011-06-22 | Portola Pharm Inc | Inhibidores de la janus tirosina kinasa (jak) |
BRPI1011838B8 (pt) | 2009-05-08 | 2021-05-25 | Astellas Pharma Inc | compostos de carboxamida heterocíclica de diamino, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e inibidor contra a atividade de cinase de proteína de fusão eml4-alk |
CA2764983A1 (en) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Abbott Laboratories | 2- ( lh-pyrazol-4 -ylamino ) -pyrimidine as kinase inhibitors |
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WO2011065800A2 (ko) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | 주식회사 오스코텍 | 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
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MX2017004600A (es) | 2014-10-06 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Compuestos de aminopurina sustituida, composiciones del mismo, y metodos de tratamiento con los mismos. |
WO2016100310A1 (en) | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
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Patent Citations (5)
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---|---|---|---|---|
JP2012517439A (ja) * | 2009-02-06 | 2012-08-02 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | Junn−末端キナーゼの阻害薬 |
WO2012061057A1 (en) * | 2010-10-25 | 2012-05-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treatment and/or prevention of scleroderma, uv injury or sunburn, formation of scars or keloids by using haloaryl substituted aminopurines |
US20120129807A1 (en) * | 2010-10-25 | 2012-05-24 | Bennett Brydon L | Methods of treatment, improvement and prevention using haloaryl substituted aminopurines |
US20130029987A1 (en) * | 2011-04-22 | 2013-01-31 | Bennett Brydon L | Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
JP2014514322A (ja) * | 2011-04-22 | 2014-06-19 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法 |
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