JP2010525047A - 増殖状態の処置のためのEphB4キナーゼ阻害剤としてのN’−(フェニル)−N−(モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン誘導体 - Google Patents
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- C07D239/50—Three nitrogen atoms
Abstract
Description
A1、A2またはA3の1つはNであり、その他は独立にCHまたはNから選択され;
R1は(1−4C)アルキル基であり、当該基は−OR5(ここで、R5は、水素または(1−2C)アルキルから選択される)、シアノ、ハロ、または−NR6R7(ここで、R6およびR7は、水素、(1−2C)アルキルまたは(1−2C)アルカノイルから独立に選択される)から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
nは、0、1、2または3であり;
存在するR2基の各々は、独立に、(1−2C)アルキル、(1−2C)アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ(1−2C)アルキル、または部分式:
−Q−R8
{式中、Qは、−CO−、−NRa−、−NRa−CO−、−NRa−COO−、NRaCONRb、−CONRa−、−S(O)z−(ここで、zは、0、1または2である)、−SO2NRa−,および−NRaSO2−から選択され;RaおよびRbは、各々独立に、水素またはメチルから選択され、およびR8は、水素または(1−2C)アルキルである}
の基から選択され;
R3は、
(i)水素、ハロ、ニトロ、シアノ,またはヒドロキシ;
(ii)置換されていてもよい(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル,または(2−6C)アルキニル基であって、ここで当該存在してもよい置換基は、シアノ;ハロ;部分式:
−W−R9
{式中、Wは、−O−、−S(O)p−(式中、pは、0、1または2である)、−CO−、−NRbCO−、−CONRb−、−NRbCONRb−、−SO2NRb−、−NRbSO2−,または−NRbCOO−から選択され;
Rbは、水素または(1−2C)アルキルから選択され;および
R9は、水素または(1−4C)アルキルから選択される}の基;または
−NR10R11{ここで、R10およびR11は、独立に、水素,または(1−2C)アルキルから選択され、またはR10およびR11は連結して、R10およびR11が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい4、5、6または7員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのS原子も酸化されてSOまたはSO2基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルカンスルホニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルキルアミノカルボニルまたはジ−(1−6C)アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル,または(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい}から選択される;
(iii)基−NR12R13(ここで、R12およびR13は、各々独立に、水素または(1−6C)アルキルから選択され、またはR12およびR13は連結して、R12およびR13が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい4、5、6または7員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのS原子も酸化されてSOまたはSO2基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルカンスルホニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルキルアミノカルボニルまたはジ−(1−6C)アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル,または(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい);
(iv)式(II):
−X−R14
{式中、Xは、−O−、−S(O)p−(ここで、pは、0、1または2である)、−CO−、−NRcCO−、−CONRc−、−NRcCOO−,および−NRcSO2−、(ここで、Rcは、水素または(1−2C)アルキルから選択される)から選択され;
R14は(1−4C)アルキル基であり、当該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または(1−4C)アルコキシにより置換されていてもよく、またはR14は
−NR15R16
(式中、R15およびR16は、独立に、水素、(1−2C)アルカノイルまたは(1−2C)アルキルから選択され、またはR15およびR16は連結して、R15およびR16が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい4、5、6または7員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのS原子も酸化されてSOまたはSO2基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルカンスルホニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルキルアミノカルボニルまたはジ−(1−6C)アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル,または(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい)である}
の基;または
(v)炭素原子を介して連結する4〜7員ヘテロ環式基;
から選択され;
R4は、基−NR17R18であり、ここで、R17およびR18は連結して、R17およびR18が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい4、5、6または7員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのS原子も酸化されてSOまたはSO2基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルカンスルホニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルキルアミノカルボニルまたはジ−(1−6C)アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、または(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい]
の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される。
−Q−R8
[式中、Qは、−NRa−CO−、−S(O)z−(ここで、zは、0、1または2である)から選択され;Raは、水素またはメチルであり、およびR8は、水素または(1−2C)アルキルから選択される]の基から選択される。
−Q−R8
[式中、Qは、−NRa−CO−、−S(O)z−(ここで、zは、0、1または2である)から選択され;Raは、水素またはメチルから選択され、およびR8は、水素または(1−2C)アルキルから選択される]の基から選択される。
(21)存在する各々のR2基は、独立に、アセトアミドまたはメトキシから選択される。
(i)水素、ハロ、ニトロ、シアノ,またはヒドロキシ;
(ii)置換されていてもよい(1−6C)アルキル基であって、ここで当該存在しうる置換基は、シアノ、ハロ、または部分式:
−W−R9
{式中、Wは、−O−、−S(O)p−(ここで、pは、0、1または2である)、−CO−、−NRbCO−,または−CONRb−から選択され;Rbは、水素または(1−2C)アルキルから選択され;およびR9は、水素または(1−4C)アルキルから選択される}の基;
または−NR10R11{ここで、R10およびR11は、独立に、水素、(1−2C)アルカノイルまたは(1−2C)アルキルから選択され、またはR10およびR11は連結して、R10およびR11が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環式環を形成し、ここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル,または(1−4C)アルカンスルホニルから選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキルまたは(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい}から選択される];
(iii)基−NR12R13[ここで、R12およびR13は、各々独立に、水素または(1−6C)アルキルから選択され、またはR12およびR13は連結して、R12およびR13が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5、6または7員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル、または(1−4C)アルカンスルホニルから選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキルまたは(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい];または
(iv)式(II):
−X−R14
[式中、Xは、−O−、−S(O)p−(ここで、pは0、1または2である)、−CO−、−NRcCO−、−CONRc−,または−NRcCOO−から選択され、
ここで、Rcは、水素または(1−2C)アルキルから選択され;
R14は(1−4C)アルキル基であり、当該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたは(1−4C)アルコキシにより置換されていてもよく、またはR14は、
−NR15R16
{式中、R15およびR16は、独立に、水素、(1−2C)アルカノイルまたは(1−2C)アルキルから選択され、またはR15およびR16は連結して、R15およびR16が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル、または(1−4C)アルカンスルホニルから選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキルまたは(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい}である]の基;
から選択される。
(i)水素、ハロ、シアノ,またはヒドロキシ;
(ii)置換されていてもよい(1−4C)アルキル基であって、ここで当該存在しうる置換基は、シアノ、ハロ、部分式:
−W−R9
{式中、Wは、−O−、−S(O)p−(ここで、pは、0、1または2である)、−CO−、−NRbCO−,または−CONRb−から選択され;Rbは、水素または(1−2C)アルキルから選択され;および
R9は、水素または(1−4C)アルキルから選択される}の基;
または−NR10R11{式中、R10およびR11は、独立に、水素または(1−2C)アルキルから選択され、またはR10およびR11は連結して、R10およびR11が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または(1−4C)アルキルから選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキルにより置換されていてもよい}
から選択される;
(iii)基−NR12R13[式中、R12およびR13は、各々独立に、水素または(1−6C)アルキルから選択され、またはR12およびR13は連結して、R12およびR13が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5、6または7員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または(1−4C)アルキルから選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキルにより置換されていてもよい];または
(iv)式(II):
−X−R14
[式中、Xは、−O−、−S(O)p−(ここで、pは、0、1または2である)、または−CONRc−から選択され、
ここで、Rcは、水素または(1−2C)アルキルから選択され;
R14は(1−4C)アルキル基であって、当該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または(1−4C)アルコキシにより置換されていてもよい];
から選択される。
(i)水素、ハロ,またはシアノ;
(ii)置換されていてもよい(1−2C)アルキル基であって、ここで当該存在しうる置換基は、シアノ、ハロ、部分式:
−W−R9
{式中、Wは、−O−、−S(O)p−(ここで、pは、0、1または2である)、−CO−、−NRbCO−、または−CONRb−から選択され;Rbは、水素または(1−2C)アルキルから選択され、
およびR9は、水素または(1−4C)アルキルから選択される}の基;
または、−NR10R11{式中、R10およびR11は、独立に、水素または(1−2C)アルキルから選択され、またはR10およびR11は連結して、R10およびR11が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または(1−4C)アルキルから選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキルにより置換されていてもよい}
から選択される;
(iii)基−NR12R13[式中、R12およびR13は、各々独立に、水素または(1−6C)アルキルから選択され、またはR12およびR13は連結して、R12およびR13が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5、6または7員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または(1−4C)アルキルから選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキルにより置換されていてもよい];または
(iv)式(II):
−X−R14
[式中、Xは、−O−、−S(O)p−(ここで、pは、0、1または2である)、または−CONRc−から選択され、ここで、Rcは、水素または(1−2C)アルキルから選択され;
R14は(1−4C)アルキル基であって、当該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または(1−4C)アルコキシにより置換されていてもよい]の基;
から選択される。
−Q−R8
{式中、Qは、−CO−、−NRa−,または−S(O)z−(ここで、zは0、1または2である)から選択され;Raは、水素またはメチルから選択され,およびR8は水素または(1−2C)アルキルである}
の基から選択される]
の基である。
の基である。
の基である。
Yは、O、S、NRy、またはCRzから選択され、ここで、Ryは、水素、(1−2C)アルキル、ヒドロキシ(1−2C)アルキル、(1−2C)アルコキシ(1−2C)アルキル、または(1−2C)アルカノイルから選択され、およびRzは、水素、ヒドロキシ、(1−2C)アルキル、ヒドロキシ(1−2C)アルキル、(1−2C)アルコキシ(1−2C)アルキル、または(1−2C)アルカノイルから選択され;
A1、A2およびA3は、式(I)に関して定義されたとおりであり;
R1は(1−4C)アルキル基であり;
nは、0、1、2または3であり;
存在する各々のR2基は、独立に、(1−2C)アルキル、(1−2C)アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ(1−2C)アルキル、または部分式:
−Q−R8
{式中、Qは、−CO−、−NRa−、−NRa−CO−、−CONRa−、−S(O)z−(ここで、zは0、1または2である)から選択され;Raは、水素またはメチルから選択され、およびR8は、水素または(1−2C)アルキルである}
の基から選択され;
R3は:
(i)水素、ハロ、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシ;
(ii)置換されていてもよい(1−4C)アルキル基であって、ここで当該存在しうる置換基は、シアノ、ハロ,または部分式:
−W−R9
{式中、Wは、−O−、−S(O)p−(ここで、pは、0、1または2である)、−CO−、−NRbCO−、−CONRb−から選択され;
Rbは、水素または(1−2C)アルキルから選択され
およびR9は、水素または(1−2C)アルキルから選択される}の基;
または−NR10R11{ここで、R10およびR11は、独立に、水素,または(1−2C)アルキルから選択され、またはR10およびR11は連結して、R10およびR11が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環はいずれかの利用可能な炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル、または(1−4C)アルカンスルホニルから選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキル、または(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい}から選択される;
(iii)基−NR12R13[式中、R12およびR13は、各々独立に、水素または(1−2C)アルキルから選択され、またはR12およびR13は連結して、R12およびR13が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5、6または7員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル、または(1−4C)アルカンスルホニルから選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキル、または(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい];または
(iv)式(II):
−X−R14
[式中、Xは、−O−、−S(O)p−(ここで、pは0、1または2である)、−CO−、−NRcCO−、または−CONRc−から選択され、
Rcは水素または(1−2C)アルキルから選択され、および
R14は、(1−4C)アルキル基であって、当該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または(1−4C)アルコキシによって置換されていてもよく、またはR14は
−NR15R16
{式中、R15およびR16は、独立に、水素または(1−2C)アルキルから選択され、またはR15およびR16は連結して、R15およびR16が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は、いずれかの利用可能な炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル、または(1−4C)アルカンスルホニルから選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、およびいずれかの利用可能な窒素原子は、(1−4C)アルキル、または(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい}である]
の基;または
(v)5〜6員ヘテロ環式環(当該環はヘテロアリール環であってもよい)
から選択される]
を有する。
A1、A2またはA3の一つはNであり、およびその他は、独立に、CHまたはNから選択され;
R1は(1−4C)アルキル基であり;
nは、0、1、2または3であり;
存在する各々のR2基は、独立に、(1−2C)アルキル、(1−2C)アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ(1−2C)アルキル、または部分式:
−Q−R8
[式中、Qは、−CO−、−NRa−、−NRa−CO−、−CONRa−、−S(O)z−(ここで、zは0、1または2である)から選択され;Raは、水素またはメチルから選択され、およびR8は水素または(1−2C)アルキルである]
の基から選択され;
R3は:
(v)水素、ハロ、ニトロ、シアノ,またはヒドロキシ;
(vi)置換されていてもよい(1−4C)アルキル基であって、ここで存在しうる置換基は、シアノ;ハロ;部分式:
−W−R9
{式中、Wは、−O−、−S(O)p−(ここで、pは、0、1または2である)、−CO−、−NRbCO−、−CONRb−から選択され、
Rbは、水素または(1−2C)アルキルから選択され、
およびR9は、水素または(1−2C)アルキルから選択される}の基;
または−NR10R11{式中、R10およびR11は、独立に、水素または(1−2C)アルキルから選択され、またはR10およびR11は連結して、R10およびR11が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環式環を形成し、ここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル,または(1−4C)アルカンスルホニルから選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキルまたは(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい}から選択される;
(vii)基−NR12R13[式中、R12およびR13は、各々独立に、水素または(1−2C)アルキルから選択され、またはR12およびR13は連結して、R12およびR13が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5、6または7員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル,または(1−4C)アルカンスルホニルから選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキルまたは(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい];または
(viii)式(II):
−X−R14
[式中、Xは、−O−、−S(O)p−(ここで、pは、0、1または2である)、−CO−、−NRcCO−,または−CONRc−から選択され、
Rcは、水素または(1−2C)アルキルであり、および
R14は(1−4C)アルキル基であり、当該基はハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルコキシにより置換されていてもよく、またはR14は
−NR15R16
{式中、R15およびR16は、独立に、水素または(1−2C)アルキルから選択され、またはR15およびR16は連結して、R15およびR16が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル、または(1−4C)アルカンスルホニルから選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、および利用可能ないずれの窒素原子も、(1−4C)アルキルまたは(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい}の基であり;および
Yは、O、S、NRy,またはCRzから選択され、ここで、Ryは、水素、(1−2C)アルキル、ヒドロキシ(1−2C)アルキル、(1−2C)アルコキシ(1−2C)アルキル,または(1−2C)アルカノイルから選択され、およびRzは、水素、ヒドロキシ、(1−2C)アルキル、ヒドロキシ(1−2C)アルキル、(1−2C)アルコキシ(1−2C)アルキル,または(1−2C)アルカノイルから選択され;または
(v)炭素原子を介して連結する4〜7員ヘテロ環式環基;
から選択され、および
Yは、O、S、NRy,またはCRzから選択され、ここで、Ryは、水素、(1−2C)アルキル、ヒドロキシ(1−2C)アルキル、(1−2C)アルコキシ(1−2C)アルキル,または(1−2C)アルカノイルから選択され、およびRzは、水素、ヒドロキシ、(1−2C)アルキル、ヒドロキシ(1−2C)アルキル、(1−2C)アルコキシ(1−2C)アルキル,または(1−2C)アルカノイルから選択される。
A1、A2およびA3は、式(I)に関して定義されたとおりであり;
Y、R1、nおよびR2は、各々、式IAに関して既に記載された定義のいずれか一つを有しており;
R12およびR13は、各々独立に、水素または(1−6C)アルキルから選択され、またはR12およびR13は連結して、R12およびR13が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5、6または7員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル、または(1−4C)アルカンスルホニルから選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキルまたは(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい];
または、医薬として許容なその塩を有する。
または、医薬として許容なその塩を有する。
の化合物である。特に、A1はNであり、およびA2はCHまたはN、特に、CHである。
R1は(1−4C)アルキル基であり、当該基は、−OR5(ここで、R5は、水素または(1−2C)アルキルから選択される)、シアノ、ハロ,または−NR6R7(ここで、R6およびR7は、独立に、水素、(1−2C)アルキルまたは(1−2C)アルカノイルから選択される)から選択される1または2の置換基により置換されていてもよく;
nは、0、1、2または3であり;
存在する各々のR2基は、独立に、(1−2C)アルキル、(1−2C)アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ(1−2C)アルキル、または部分式:
−Q−R8
{式中、Qは、−CO−、−NRa−、−NRa−CO−、−NRa−COO−、NRaCONRb、−CONRa−、−S(O)z−(ここで、zは、0、1または2である);−SO2NRa−,および−NRaSO2−から選択され、RaおよびRbは、各々独立に、水素またはメチルから選択され、およびR8は、水素または(1−2C)アルキルであり;および
Yは、O、−NRy−または−CRz−から選択され、ここで、Ryは、水素または(1−2C)アルキルから選択され、およびRzは、水素またはヒドロキシから選択される}
の基から選択される]
の化合物、または医薬として許容なその塩である。
N’−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−N’−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N’−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−(2,6−ジモルホリン−4−イルピリジン−4−イル)−N’−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N’−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−(4,6−ジモルホリン−4−イルピリジン−2−イル)−N’−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N’−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−N’−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N’−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−(2,6−ジモルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)−N’−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
[3−[[2−[(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ]−4−メチル−フェニル]メタノール;
[3−[[2−[(2,6−ジモルホリン−4−イルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ]−4−メチル−フェニル]メタノール;
3−[[2−[(4,6−ジモルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ]−4−メチル−フェニル]メタノール;
[3−[[2−[(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ]−4−メチル−フェニル]メタノール;
[3−[[2−[(2,6−ジモルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ]−4−メチル−フェニル]メタノール;
N4−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−N4−メチル−N2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;または
1−(4−(4−((5−メトキシ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−6−モルホリノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−オール;
または医薬として許容なその塩。
a)Methods in Enzymology、42巻、309〜396頁、K.Widderら編集、(Academic Press、1985年);
b)Design of Pro−drugs、H.Bundgaard編集、(Elsevier、1985年);
c)A Textbook of Drug Design and Development、Krogsgaard−LarsenおよびH.Bundgaard編集、第5章「Design and Application of Pro−drugs」、H.Bundgaard著、113〜191頁(1991年);
d)H.Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8巻、1〜38頁(1992年);
e)H.Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、77巻、285頁(1988年);
f)N.Kakeyaら、Chem. Pharm. Bull.、32巻、692頁(1984年);
g)T.HiguchiおよびV. Stella、「Pro−Drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S.Symposium Series、14巻;および
h)E.Roche(編集)、「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987年。
本明細書に述べた反応の中には、化合物中のいずれかの反応性の高い基を保護することが必要である/望ましい場合があることが当業者により理解されよう。保護化が必要であるかまたは望ましい事例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい(例示については、T.M.Greene「Protective Groups in Organic Chemistry」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(1991年)を参照のこと)。このように、アミノ、カルボキシ、またはヒドロキシなどの基が反応剤に含まれる場合、本明細書に言及する反応のいくつかでは、その基を保護することが望ましい場合がある。
の化合物の、式(III):
の化合物との反応により調製されうる。その後、慣用の方法を使用していずれの保護基も除去することができ、必要であれば、当該技術分野においてよく知られた慣用の化学的方法を再度使用して、式Iの化合物は式Iの異なる化合物、塩に変換することができる。
の化合物の、オキシ塩化リンなどの好適なハロゲン化試薬との反応による方法が挙げられる。
の化合物の反応により調製される。
の化合物の、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下での、4−クロロ−2−メチルスルホニルピリミジンとの反応により調製されうる。
の化合物の、既に定義した式(VI)の化合物との反応により調製されうる。
の化合物との反応により調製されうる。
の化合物の、化合物:
R1−X
[式中、Xは、ハロゲンなどの好適な脱離基であり、およびR1は、式Iに関して既に定義したとおりである]
との反応により調製することができる。
の化合物の、化合物:
R1−X
[式中、Xはハロゲンなどの好適な脱離基であり、およびR1は、式Iに関して既に定義したとおりであり、およびPは、この反応に好適な保護基、例えば、4−メトキシベンジル基である]
との反応が挙げられる。
の化合物を、式(XII):
A)in vitro EphB4酵素アッセイ
このアッセイは、AlphascreenTM発光検出技術を使用して、ポリペプチド基質のEphB4媒介リン酸化の阻害剤を検出する。簡潔に言えば、組換えEphB4をマグネシウム−ATPの存在下にビオチニル化ポリペプチド基質(ビオチン−ポリGAT)とともにインキュベートした。任意のリン酸化チロシン残基を含有するビオチン基質へ結合するストレプトアビジンコート化ドナービーズと一緒に、EDTAを添加することによって、この反応を停止させた。アクセプタビーズ上に存在する抗ホスホチロシン抗体は、リン酸化基質へ結合して、それによりドナーおよびアクセプタのビーズをごく近傍にする。ドナービーズの680nmでの後続の励起により、アクセプタビーズ上の化学発光体と相互作用する一重項酸素種が発生し、520〜620nmでの光放射をもたらした。このシグナル強度は、基質リン酸化のレベルと正比例するので、シグナルの減少によって阻害が測定される。
試験化合物は、DMSO(シグマ・アルドリッチカンパニー社、ギリンガム、ドーセット州SP8 4XT カタログ番号154938)中の10mMストック溶液として調製して、5%DMSOで連続希釈して、求められる最終濃度の6倍で一連の試験濃度を得た。各化合物希釈液の2μlアリコートを低容量の白色384ウェルアッセイプレート(Greiner,Stroudwater Business Park,グロスター州ストーンハウス、GL10 3SX,カタログ番号784075)の適正なウェルへ同一2検体で移した。各プレートには、対照ウェルも含有させた:最大シグナルは、2μlの5%DMSOを含有するウェルを使用して創出して、100%阻害に対応する最低シグナルは、2μlの0.5M EDTA(シグマ・アルドリッチカンパニー社、カタログ番号E7889)を含有するウェルを使用して創出した。
試験化合物は100%DMSOに調製し、Labcyte Echo550(サニーバレー、カリフォルニア州94089、米国)を使用して、アッセイプレートの目的のウェルへ数滴の2.5nl液滴で分注した。合計120nlのDMSOを各ウェルが含むことを確認するために、必要に応じて、ウェルを全てバックフィルした。最大の対照ウェルはDMSOを含み、最小の対照ウェルは酵素活性を完全に阻害するために十分な濃度での化合物を120nl含ませた。化合物の試験範囲は求められる最終濃度の100倍であった。
このアッセイは、細胞の化合物での処理の後にEphB4のリン酸化の減少を測定することによって細胞EphB4の阻害剤を同定する。このエンドポイントアッセイは、サンドイッチELISAを使用して、EphB4リン酸化状態を検出した。簡潔に言えば、処置済み細胞溶解液由来のMycタグ付きEphB4を、抗c−Myc抗体を介してELISAプレート上で捕捉した。次いで、一般的なHRPにコンジュゲートしたホスホチロシン抗体を使用して、HRPにより触媒される比色アウトプットを介して、この色強度に正比例するEphB4リン酸化のレベルにより、捕捉EphB4のリン酸化状態を測定した。吸光度を分光学的に450nmで測定した。
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、およびニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、およびゲンシタビンのような抗葉酸剤);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、およびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類);有糸***阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類、およびポロキナーゼ阻害剤);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン)などの、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖/抗新生物薬とそれらの組合せ;
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン)、LHRLアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン)、並びにフィナステリドなどの5α−レダクターゼの阻害剤などの、細胞増殖抑止剤;
(iii)抗浸潤剤[例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341)およびボスチニブ(SKI−606)などのc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤];
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体[例えば、抗erbB2抗体のトラスツツマブ、抗erbB1抗体のセツキシマブ(C225)、およびパニツムマブ]が含まれ;そのような阻害剤には、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤[例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、ゲフィチニブ(ZD1839)、エルロチニブ(OSI−774)、およびCI 1033などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤と、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、インスリン増殖因子受容体の阻害剤、イマチニブ、ダサチニブ(BMS−354825)およびニロチニブ(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリーおよび/またはbcr/ablキナーゼの阻害剤、MEK、AKT、PI3、c−kit、Flt3、CSF−1Rおよび/またはauroraキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤]も含まれ;そのような阻害剤には、CDK2およびCDK4阻害剤が含まれるサイクリン依存型キナーゼ阻害剤も含まれ;そしてそのような阻害剤には、例えば、セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ(BAY43−9006)、チピファルニブ(R115777)、およびロナファルニブ(SCH66336))も含まれる;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するもののような抗血管新生剤[例えば、ベバシズマブ(AvastinTM)のような抗血管内皮細胞増殖因子抗体、または、例えば、バンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アキシチニブ(AG−013736)、パゾパニブ(GW786034)、および4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212内の実施例240)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、または、例えば、別の機序により作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、およびアンジオスタチン)];
(vi)コンブレタスタチンA4などの血管傷害剤;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスなどの、上記に列挙される標的へ指向されるもの;
(viii)例えば、異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなGDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)アプローチ、および、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ;
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのex−vivoおよびin−vivoアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
(i)温度は摂氏(℃)で示し;各種操作は、室温または周囲温度で、即ち18〜25℃の範囲の温度で行った。
(x)質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化(CI)形式において70電子ボルトの電子エネルギーで実施した;示す場合、イオン化は、電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)、または電子スプレー(ESP)によって実施した;m/zの値を示す;全般に、元の質量を示すイオンのみを報告する;そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、プロトン化質量イオンを意味する(MH)+である;M+の意味は、電子の損失によって産生される質量イオンである;そして、M−H+の意味は、プロトンの損失によって産生される質量イオンである。
(xiv)分取用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、以下の条件を使用して、Waters機器で実施した:
カラム:30mm×15cm Xterra Waters,C18,5mm
溶媒A:1%酢酸または2g/lの炭酸アンモニウムを含む水
溶媒B:アセトニトリル
流速:40ml/分
ランタイム:5〜95%のBの10分勾配を伴う15分
波長:254nm
注入量:2.0〜4.0ml;
さらに、必要な場合、以下の略号を使用した:
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン;
DMA N,N−ジメチルアセトアミド;
DCM ジクロロメタン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;および
エーテル ジエチルエーテル。
N’−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−N’−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例1に記載した手法を、好適なアミノヘテロ環を使用して繰り返した。そうして以下に記載の化合物を得た。
[3−[[2−[(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ]−4−メチル−フェニル]メタノール
実施例3に記載した手法を、好適なアミノヘテロ環を使用して繰り返した。そうして以下に記載の化合物を得た。
実施例1に記載した手法を、好適なアミノヘテロ環を使用して繰り返した。そうして以下に記載の化合物を得た。
4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−アミン
2,6−ジモルホリン−4−イルピリジン−4−アミン
4,6−ジモルホリン−4−イルピリジン−2−アミン
2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−アミン
2,6−ジモルホリン−4−イルピリミジン−4−アミン
2−クロロ−N−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)ピリミジン−4−アミン
[3−[(2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]−4−メチル−フェニル]メタノール
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−アミン
1−(4−アミノ−6−モルホリノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−オール
2−クロロ−N−(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)ピリミジン−4−アミン
Claims (13)
- 式I:
A1、A2またはA3の1つはNであり、その他は、独立に、CHまたはNから選択され;
R1は(1−4C)アルキル基であり、当該基は、−OR5(ここでR5は、水素または(1−2C)アルキルから選択される)、シアノ、ハロ,または−NR6R7(ここでR6およびR7は、独立に、水素、(1−2C)アルキルまたは(1−2C)アルカノイルから選択される)から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
nは、0、1、2または3であり;
存在する各々のR2基は、独立に、(1−2C)アルキル、(1−2C)アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ(1−2C)アルキル,または部分式:
−Q−R8
{式中、Qは、−CO−、−NRa−、−NRa−CO−、−NRa−COO−、NRaCONRb、−CONRa−、−S(O)z−(ここでzは0、1または2である);−SO2NRa−、および−NRaSO2−から選択され、RaおよびRbは、各々独立に、水素またはメチルから選択され、およびR8は、水素または(1−2C)アルキルであり;
R3は:
(i)水素、ハロ、ニトロ、シアノ,またはヒドロキシ;
(ii)置換されていてもよい(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル,または(2−6C)アルキニル基であって、ここで当該存在してもよい置換基は、シアノ;ハロ;部分式:
−W−R9
(式中、Wは、−O−、−S(O)p−(ここでpは、0、1または2である)、−CO−、−NRbCO−、−CONRb−、−NRbCONRb−、−SO2NRb−、−NRbSO2−、または−NRbCOO−から選択され;
Rbは、水素または(1−2C)アルキルから選択され;および
R9は、水素または(1−4C)アルキルから選択される)の基;または
−NR10R11{ここで、R10およびR11は、独立に、水素、または(1−2C)アルキルから選択され、またはR10およびR11は連結して、R10およびR11が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい4、5、6または7員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのS原子も酸化されてSOまたはSO2基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルカンスルホニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルキルアミノカルボニルまたはジ−(1−6C)アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル,または(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい}から選択される;
(iii)基−NR12R13(ここでR12およびR13は、各々独立に、水素または(1−6C)アルキルから選択され、またはR12およびR13は連結して、R12およびR13が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい4、5、6または7員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのS原子も酸化されてSOまたはSO2基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルカンスルホニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルキルアミノカルボニルまたはジ−(1−6C)アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル,または(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい);
(iv)式(II):
−X−R14
{式中、Xは、−O−、−S(O)p−(ここでpは、0、1または2である)、−CO−、−NRcCO−、−CONRc−、−NRcCOO−,および−NRcSO2−から選択され、
ここでRcは、水素または(1−2C)アルキルから選択され;
R14は(1−4C)アルキル基であり、当該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルコキシにより置換されていてもよく、またはR14は:
−NR15R16
(式中、R15およびR16は、独立に、水素、(1−2C)アルカノイルまたは(1−2C)アルキルから選択され、またはR15およびR16は連結して、R15およびR16が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい4、5、6または7員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのS原子も酸化されてSOまたはSO2基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルカンスルホニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルキルアミノカルボニルまたはジ−(1−6C)アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル,または(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい)である}
の基;または
(v)炭素原子を介して連結する4〜7員ヘテロ環式基;
から選択され;
R4は、基−NR17R18であり、ここでR17およびR18は連結して、R17およびR18が結合する窒素原子の他に、O、NまたはSから選択される1または2のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい4、5、6または7員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのS原子も酸化されてSOまたはSO2基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルカンスルホニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルキルアミノカルボニルまたはジ−(1−6C)アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−2C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、または(1−4C)アルカノイルにより置換されていてもよい]
の化合物、または医薬として許容なその塩。 - A1がNであり、およびA2およびA3がCHであるか;
A2がNであり、およびA1およびA3がCHであるか;または
A1およびA2がNであり、およびA3がCHである、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。 - A1がNであり、およびA2およびA3がCHである、請求項2に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- R1が(1−4C)アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- nは2または3であり、存在する各R2基は、独立に、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチルまたはメトキシから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- R3が、窒素で連結したピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環から選択され、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子もヒドロキシにより置換されていてもよく、ピペラジニル環に存在する利用可能な窒素原子はメチルにより置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- R4がモルホリニルを示す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- N’−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−N’−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N’−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−(2,6−ジモルホリン−4−イルピリジン−4−イル)−N’−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N’−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−(4,6−ジモルホリン−4−イルピリジン−2−イル)−N’−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N’−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−N’−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N’−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−(2,6−ジモルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)−N’−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
[3−[[2−[(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ]−4−メチル−フェニル]メタノール;
[3−[[2−[(2,6−ジモルホリン−4−イルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ]−4−メチル−フェニル]メタノール;
3−[[2−[(4,6−ジモルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ]−4−メチル−フェニル]メタノール;
[3−[[2−[(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ]−4−メチル−フェニル]メタノール;
[3−[[2−[(2,6−ジモルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ]−4−メチル−フェニル]メタノール;
N4−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−N4−メチル−N2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;または
1−(4−(4−((5−メトキシ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−6−モルホリノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−オール
である、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。 - 医薬として許容な希釈剤または担体を伴って、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物。
- 医薬として使用する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- 癌の処置において使用する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- 癌の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩の使用。
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