JP6886967B2 - フェノキシメチル誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
RAは、i)C1−C6−アルキル、ii)シアノ−C1−C6−アルキル、iii)C3−C8−シクロアルキル、iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、v)ハロ−C1−C6−アルキル、vi)RG、RG1、及びRG2により置換されているアリール、vii)RG、RG1、及びRG2により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、viii)RG、RG1、及びRG2により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
RBは、i)C1−C6−アルキル、ii)C3−C8−シクロアルキル、iii)C1−C6−アルキルスルホニル、iv)C3−C8−シクロアルキルスルホニル、v)C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、vi)C3−C8−シクロアルキルスルホニルアミノ、vii)アミノカルボニル、viii)シアノ、ix)ハロゲン、x)ハロ−C1−C6−アルコキシ、xi)ハロ−C1−C6−アルキル、xii)ヘテロシクロアルキル、及び、xiii)1つのH、C1−C6−アルキル、又はトリアルキルシリル−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
RC及びRC1は、i)H、ii)C1−C6−アルキル、iii)C3−C8−シクロアルキル、iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、v)ハロ−C1−C6−アルキル、及びvi)ハロゲンからなる群より独立して選択され、
あるいは、RB及びRCは、それらが結合している炭素原子と共に、i)H、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているC3−C8−シクロアルキル、ii)H、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、iii)H、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているアリール、ならびに、iv)H、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Wは、環系A、B、C、D、E、F、及びG;
から選択され、
A1、A3、及びA4は、−CH−であり、A2は、−CRD2−であり、
A1は、−N−であり、A2は、−CRD2−であり、A3は、−CH−又は−N−であり、A4は、−CH−であり、
A1、A3、及びA4は、−CH−であり、A2は、−N−であり、
A1、A2、及びA4は、−CH−であり、A3は、−N−であるか、又は
A1及びA3は、−CH−であり、A2は、−CRD2−であり、A4は、−N−であり、
A5及びA6の一方は、−NRD3−であり、他方は、−CRLRM−であり、
RD1は、i)H、ii)C1−C6−アルキル、iii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、iv)ハロ−C1−C6−アルキル、及びv)C3−C8−シクロアルキルからなる群より選択され、
RD2は、i)H、ii)ハロゲン、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、iv)C1−C6−アルコキシカルボニル、v)C1−C6−アルキルカルボニル、vi)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、vii)C1−C6−アルキル、viii)C3−C8−シクロアルキル、ix)ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、x)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、xi)ヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、xii)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、xiii)ジヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、xiv)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、xv)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、xvi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル、xvii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、xviii)ハロ−C1−C6−アルキル、xix)ヘテロシクロアルキル、xx)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、xxi)1〜2つの、独立して選択されるC1−C6−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
RD3は、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、iv)C1−C6−アルキルカルボニル、v)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、vi)C1−C6−アルキル、vii)C3−C8−シクロアルキル、viii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、ix)ハロ−C1−C6−アルキル、x)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、及びxi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
RD4は、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、iv)C1−C6−アルキルカルボニル、v)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、vi)C1−C6−アルキル、vii)C3−C8−シクロアルキル、viii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、ix)ハロ−C1−C6−アルキル、x)ヘテロシクロアルキルカルボニル、xi)1〜2つの、独立して選択されるC1−C6−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ならびに、xii)H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される、1〜3つの置換基により置換されているアリールからなる群より選択され、
RD5、RD6、及びRD7は、i)H、ii)C1−C6−アルキル、iii)C1−C6−アルコキシ、iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、v)ハロ−C1−C6−アルキル、vi)C3−C8−シクロアルキル、及びvii)C3−C8−シクロアルコキシからなる群より独立して選択され、
RD8は、i)H、ii)C1−C6−アルキル、iii)C1−C6−アルコキシ、iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、v)ハロ−C1−C6−アルキル、vi)C3−C8−シクロアルキル、vii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、viii)C1−C6−アルコキシカルボニル、ix)C1−C6−アルキルカルボニル、x)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、xi)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、xii)1〜2つの、独立して選択されるC1−C6−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
RGは、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、iv)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、v)C1−C6−アルコキシカルボニル、vi)C1−C6−アルキル、vii)C1−C6−アルキルスルホニル、viii)C3−C8−シクロアルキルスルホニル、ix)カルボキシ、x)シアノ、xi)C3−C8−シクロアルキル、xii)C3−C8−シクロアルコキシ、xiii)C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、xiv)C3−C8−シクロアルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、xv)C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、xvi)C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、xvii)ハロ−C1−C6−アルキル、xviii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、xix)ハロゲン、xx)ヒドロキシ、xxi)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、xxii)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、xxiii)1つのH、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ベンジル、又はアリール(ここで、ベンジル及びアリールは、H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される、1〜3つの置換基により置換されている)により置換されているヘテロアリール、xxiv)1つのH、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ベンジル、又はアリール(ここで、ベンジル及びアリールは、H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロC1−C6−アルコキシから独立して選択される、1〜3つの置換基により置換されている)により置換されているヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、ならびに、xxv)1つのH、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ベンジル、又はアリール(ここで、ベンジル及びアリールは、H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される、1〜3つの置換基により置換されている)により置換されているヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
RG1及びRG2は、i)H、ii)ハロゲン、iii)C1−C6−アルキル、iv)C3−C8−シクロアルキル、v)ハロ−C1−C6−アルコキシ、及びvi)ハロ−C1−C6−アルキルからなる群より独立して選択され、
RL及びRMは、i)H及びii)C1−C6−アルキルからなる群より独立して選択され、
RNは、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、iv)C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、v)C1−C6−アルキル、vi)カルボキシ−C1−C6−アルキル、vii)C3−C8−シクロアルキル、viii)C3−C8−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、ix)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、x)フェニル、及びxi)ヘテロアリール−C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
ROは、i)H及びii)C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
あるいは、RN及びROは、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している]
で示される新規な化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明は、式(I)
[式中、
RAは、i)C1−C6−アルキル、ii)シアノ−C1−C6−アルキル、iii)C3−C8−シクロアルキル、iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、v)ハロ−C1−C6−アルキル、vi)RG、RG1、及びRG2により置換されているアリール、vii)RG、RG1、及びRG2により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、viii)RG、RG1、及びRG2により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
RBは、i)C1−C6−アルキル、ii)C3−C8−シクロアルキル、iii)C1−C6−アルキルスルホニル、iv)C3−C8−シクロアルキルスルホニル、v)C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、vi)C3−C8−シクロアルキルスルホニルアミノ、vii)アミノカルボニル、viii)シアノ、ix)ハロゲン、x)ハロ−C1−C6−アルコキシ、xi)ハロ−C1−C6−アルキル、xii)ヘテロシクロアルキル、及び、xiii)1つのH、C1−C6−アルキル、又はトリアルキルシリル−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
RC及びRC1は、i)H、ii)C1−C6−アルキル、iii)C3−C8−シクロアルキル、iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、v)ハロ−C1−C6−アルキル、及びvi)ハロゲンからなる群より独立して選択され、
あるいは、RB及びRCは、それらが結合している炭素原子と共に、i)H、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているC3−C8−シクロアルキル、ii)H、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、iii)H、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているアリール、ならびに、iv)H、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Wは、環系A、B、C、D、E、F、及びG;
から選択され、
A1、A3、及びA4は、−CH−であり、A2は、−CRD2−であり、
A1は、−N−であり、A2は、−CRD2−であり、A3は、−CH−又は−N−であり、A4は、−CH−であり、
A1、A3、及びA4は、−CH−であり、A2は、−N−であり、
A1、A2、及びA4は、−CH−であり、A3は、−N−であるか、又は
A1及びA3は、−CH−であり、A2は、−CRD2−であり、A4は、−N−であり、
A5及びA6の一方は、−NRD3−であり、他方は、−CRLRM−であり、
RD1は、i)H、ii)C1−C6−アルキル、iii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、iv)ハロ−C1−C6−アルキル、及びv)C3−C8−シクロアルキルからなる群より選択され、
RD2は、i)H、ii)ハロゲン、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、iv)C1−C6−アルコキシカルボニル、v)C1−C6−アルキルカルボニル、vi)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、vii)C1−C6−アルキル、viii)C3−C8−シクロアルキル、ix)ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、x)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、xi)ヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、xii)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、xiii)ジヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、xiv)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、xv)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、xvi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル、xvii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、xviii)ハロ−C1−C6−アルキル、xix)ヘテロシクロアルキル、xx)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、xxi)1〜2つの、独立して選択されるC1−C6−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
RD3は、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、iv)C1−C6−アルキルカルボニル、v)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、vi)C1−C6−アルキル、vii)C3−C8−シクロアルキル、viii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、ix)ハロ−C1−C6−アルキル、x)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、及びxi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
RD4は、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、iv)C1−C6−アルキルカルボニル、v)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、vi)C1−C6−アルキル、vii)C3−C8−シクロアルキル、viii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、ix)ハロ−C1−C6−アルキル、x)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、xi)1〜2つの、独立して選択されるC1−C6−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
RD5、RD6、及びRD7は、i)H、ii)C1−C6−アルキル、iii)C1−C6−アルコキシ、iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、v)ハロ−C1−C6−アルキル、vi)C3−C8−シクロアルキル、及びvii)C3−C8−シクロアルコキシからなる群より独立して選択され、
RD8は、i)H、ii)C1−C6−アルキル、iii)C1−C6−アルコキシ、iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、v)ハロ−C1−C6−アルキル、vi)C3−C8−シクロアルキル、vii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、viii)C1−C6−アルコキシカルボニル、ix)C1−C6−アルキルカルボニル、x)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、xi)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、xii)1〜2つの、独立して選択されるC1−C6−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
RGは、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、iv)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、v)C1−C6−アルコキシカルボニル、vi)C1−C6−アルキル、vii)C1−C6−アルキルスルホニル、viii)C3−C8−シクロアルキルスルホニル、ix)カルボキシ、x)シアノ、xi)C3−C8−シクロアルキル、xii)C3−C8−シクロアルコキシ、xiii)C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、xiv)C3−C8−シクロアルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、xv)C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、xvi)C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、xvii)ハロ−C1−C6−アルキル、xviii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、xix)ハロゲン、xx)ヒドロキシ、xxi)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、xxii)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、xxiii)1つのH、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ベンジル、又はアリール(ここで、ベンジル及びアリールは、H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される、1〜3つの置換基により置換されている)により置換されているヘテロアリール、xxiv)1つのH、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ベンジル、又はアリール(ここで、ベンジル及びアリールは、H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロC1−C6−アルコキシから独立して選択される、1〜3つの置換基により置換されている)により置換されているヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、ならびに、xxv)1つのH、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ベンジル、又はアリール(ここで、ベンジル及びアリールは、H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される、1〜3つの置換基により置換されている)により置換されているヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
RG1及びRG2は、i)H、ii)ハロゲン、iii)C1−C6−アルキル、iv)C3−C8−シクロアルキル、v)ハロ−C1−C6−アルコキシ、及びvi)ハロ−C1−C6−アルキルからなる群より独立して選択され、
RL及びRMは、i)H及びii)C1−C6−アルキルからなる群より独立して選択され、
RNは、xii)H、xiii)C1−C6−アルコキシ、xiv)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、xv)C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、xvi)C1−C6−アルキル、xvii)カルボキシ−C1−C6−アルキル、xviii)C3−C8−シクロアルキル、xix)C3−C8−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、xx)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、xxi)フェニル、及びxxii)ヘテロアリール−C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
ROは、i)H及びii)C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
あるいは、RN及びROは、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している]
で示される新規な化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
[式中、
RAが、i)C1−C6−アルキル、ii)シアノ−C1−C6−アルキル、iii)C3−C8−シクロアルキル、iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、v)ハロ−C1−C6−アルキル、vi)RG、RG1、及びRG2により置換されているアリール、vii)RG、RG1、及びRG2により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、viii)RG、RG1、及びRG2により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
RBが、i)C1−C6−アルキル、ii)C3−C8−シクロアルキル、iii)C1−C6−アルキルスルホニル、iv)C3−C8−シクロアルキルスルホニル、v)C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、vi)C3−C8−シクロアルキルスルホニルアミノ、vii)アミノカルボニル、viii)シアノ、ix)ハロゲン、x)ハロ−C1−C6−アルコキシ、xi)ハロ−C1−C6−アルキル、xii)ヘテロシクロアルキル、及び、xiii)1つのH、C1−C6−アルキル、又はトリアルキルシリル−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
RC及びRC1が、i)H、ii)C1−C6−アルキル、iii)C3−C8−シクロアルキル、iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、v)ハロ−C1−C6−アルキル、及びvi)ハロゲンからなる群より独立して選択され、
あるいは、RB及びRCが、それらが結合している炭素原子と共に、i)H、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているC3−C8−シクロアルキル、ii)H、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、iii)H、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているアリール、ならびに、iv)H、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Wが、環系A、B、C、D、及びE;
から選択され、
A1、A3、及びA4が、−CH−であり、A2が、−CRD2−であり、
A1が、−N−であり、A2が、−CRD2−であり、A3が、−CH−又は−N−であり、A4が、−CH−であり、
A1、A3、及びA4が、−CH−であり、A2が、−N−であり、
A1、A2、及びA4が、−CH−であり、A3が、−N−であるか、又は
A1及びA3が、−CH−であり、A2が、−CRD2−であり、A4が、−N−であり、
A5及びA6の一方が、−NRD3−であり、他方が、−CRLRM−であり、
RD1が、i)H、ii)C1−C6−アルキル、iii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、iv)ハロ−C1−C6−アルキル、及びv)C3−C8−シクロアルキルからなる群より選択され、
RD2が、i)H、ii)ハロゲン、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、iv)C1−C6−アルコキシカルボニル、v)C1−C6−アルキルカルボニル、vi)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、vii)C1−C6−アルキル、viii)C3−C8−シクロアルキル、ix)ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、x)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、xi)ヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、xii)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、xiii)ジヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、xiv)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、xv)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、xvi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル、xvii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、xviii)ハロ−C1−C6−アルキル、xix)ヘテロシクロアルキル、xx)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、xxi)1〜2つの、独立して選択されるC1−C6−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
RD3が、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、iv)C1−C6−アルキルカルボニル、v)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、vi)C1−C6−アルキル、vii)C3−C8−シクロアルキル、viii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、ix)ハロ−C1−C6−アルキル、x)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、及びxi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
RD4が、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、iv)C1−C6−アルキルカルボニル、v)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、vi)C1−C6−アルキル、vii)C3−C8−シクロアルキル、viii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、ix)ハロ−C1−C6−アルキル、x)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び,xi)1〜2つの、独立して選択されるC1−C6−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
RD5、RD6、及びRD7が、i)H、ii)C1−C6−アルキル、iii)C1−C6−アルコキシ、iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、v)ハロ−C1−C6−アルキル、vi)C3−C8−シクロアルキル、及びvii)C3−C8−シクロアルコキシからなる群より独立して選択され、
RGが、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、iv)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、v)C1−C6−アルコキシカルボニル、vi)C1−C6−アルキル、vii)C1−C6−アルキルスルホニル、viii)C3−C8−シクロアルキルスルホニル、ix)カルボキシ、x)シアノ、xi)C3−C8−シクロアルキル、xii)C3−C8−シクロアルコキシ、xiii)C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、xiv)C3−C8−シクロアルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、xv)C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、xvi)C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、xvii)ハロ−C1−C6−アルキル、xviii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、xix)ハロゲン、xx)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、xxi)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、xxii)1つのH、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ベンジル、又はアリール(ここで、ベンジル及びアリールが、H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される、1〜3つの置換基により置換されている)により置換されているヘテロアリール、xxiii)1つのH、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ベンジル、又はアリール(ここで、ベンジル及びアリールが、H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される、1〜3つの置換基により置換されている)により置換されているヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、ならびに、xxiv)1つのH、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ベンジル、又はアリール(ここで、ベンジル及びアリールが、H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される、1〜3つの置換基により置換されている)により置換されているヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
RG1及びRG2が、i)H、ii)ハロゲン、iii)C1−C6−アルキル、iv)C3−C8−シクロアルキル、v)ハロ−C1−C6−アルコキシ、及びvi)ハロ−C1−C6−アルキルからなる群より独立して選択され、
RL及びRMが、i)H及びii)C1−C6−アルキルからなる群より独立して選択され、
RNが、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、iv)C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、v)C1−C6−アルキル、vi)カルボキシ−C1−C6−アルキル、vii)C3−C8−シクロアルキル、viii)C3−C8−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、ix)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、x)フェニル、及びxi)ヘテロアリール−C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
ROが、i)H及びii)C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
あるいは、RN及びROが、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している]
で示される新規な化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
RAが、i)C1−C6−アルキル、ii)シアノ−C1−C6−アルキル、iii)C3−C8−シクロアルキル、iv)RG及びRG1により置換されているアリール、v)RG及びRG1により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、vi)RG及びRG1により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
RBが、i)C1−C6−アルキル、ii)C1−C6−アルキルスルホニル、iii)C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、iv)アミノカルボニル、v)シアノ、vi)ハロゲン、vii)ヘテロシクロアルキル、及び、viii)1つのH、C1−C6−アルキル、又はトリアルキルシリル−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
RC1が、Hであり、RCが、i)H、ii)C1−C6−アルキル、及びiii)ハロゲンからなる群より選択され、
あるいは、RB及びRCが、それらが結合している炭素原子と共に、i)H及びC1−C6−アルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ii)H及びC1−C6−アルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Wが、環系A、B、C、D、及びE;
から選択され、
A1、A3、及びA4が、−CH−であり、A2が、−CRD2−であり、
A1が、−N−であり、A2が、−CRD2−であり、A3が、−CH−又は−N−であり、A4が、−CH−であり、
A1、A3、及びA4が、−CH−であり、A2が、−N−であるか、又は
A1及びA3が、−CH−であり、A2が、−CRD2−であり、A4が、−N−であり、
A5及びA6の一方が、−NRD3−であり、他方が、−CRLRM−であり、
RD1が、C1−C6−アルキルであり、
RD2が、i)H、ii)ハロゲン、iii)ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、iv)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、v)ヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、vi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、vii)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、及びviii)ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
RD3が、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、及びiv)C1−C6−アルキルカルボニルからなる群より選択され、
RD4が、i)H、ii)C1−C6−アルコキシカルボニル、iii)ヘテロシクロアルキルカルボニル、iv)1〜2つの、独立して選択されるC1−C6−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ならびに、v)H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される、1〜3つの置換基により置換されているアリールからなる群より選択され、
RGが、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、iv)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、v)C1−C6−アルコキシカルボニル、vi)C1−C6−アルキル、vii)C1−C6−アルキルスルホニル、viii)カルボキシ、ix)シアノ、x)C3−C8−シクロアルコキシ、xi)C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、xii)C3−C8−シクロアルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、xiii)ハロ−C1−C6−アルキル、xiv)ハロゲン、xv)ヒドロキシ、xvi)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、xvii)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、xviii)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されているヘテロアリール、xix)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、ならびに、xx)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
RG1及びRG2が、i)H、ii)ハロゲン、iii)C1−C6−アルキル、及びiv)ハロ−C1−C6−アルコキシからなる群より独立して選択され、
RL及びRMが、Hであり、
RNが、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、iv)C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、v)C1−C6−アルキル、vi)カルボキシ−C1−C6−アルキル、vii)C3−C8−シクロアルキル、viii)C3−C8−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、ix)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、x)フェニル、及びxi)ヘテロアリール−C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
ROが、i)H及びii)C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
あるいは、RN及びROが、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している)で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
RAが、i)C1−C6−アルキル、ii)シアノ−C1−C6−アルキル、iii)C3−C8−シクロアルキル、iv)RG及びRG1により置換されているアリール、v)RG及びRG1により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、vi)RG及びRG1により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
RBが、i)C1−C6−アルキル、ii)C1−C6−アルキルスルホニル、iii)C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、iv)アミノカルボニル、v)シアノ、vi)ハロゲン、vii)ヘテロシクロアルキル、及び、viii)1つのH、C1−C6−アルキル、又はトリアルキルシリル−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
RC1が、Hであり、RCが、i)H、ii)C1−C6−アルキル、及びiii)ハロゲンからなる群より選択され、
あるいは、RB及びRCが、それらが結合している炭素原子と共に、i)H及びC1−C6−アルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ii)H及びC1−C6−アルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Wが、環系A、B、C、D、及びE;
から選択され、
A1、A3、及びA4が、−CH−であり、A2が、−CRD2−であり、
A1が、−N−であり、A2が、−CRD2−であり、A3が、−CH−又は−N−であり、A4が、−CH−であり、
A1、A3、及びA4が、−CH−であり、A2が、−N−であるか、又は
A1及びA3が、−CH−であり、A2が、−CRD2−であり、A4が、−N−であり、
A5及びA6の一方が、−NRD3−であり、他方が、−CRLRM−であり、
RD1が、C1−C6−アルキルであり、
RD2が、i)H、ii)ハロゲン、iii)ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、iv)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、v)ヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、vi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、vii)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、及びviii)ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
RD3が、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、及びiv)C1−C6−アルキルカルボニルからなる群より選択され、
RD4が、i)H、ii)C1−C6−アルコキシカルボニル、iii)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、iv)1〜2つの、独立して選択されるC1−C6−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
RGが、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、iv)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、v)C1−C6−アルコキシカルボニル、vi)C1−C6−アルキル、vii)C1−C6−アルキルスルホニル、viii)カルボキシ、ix)シアノ、x)C3−C8−シクロアルコキシ、xi)C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、xii)C3−C8−シクロアルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、xiii)ハロ−C1−C6−アルキル、xiv)ハロゲン、xv)ヒドロキシ、xvi)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、xvii)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、xviii)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されているヘテロアリール、xix)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、ならびに、xx)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
RG1及びRG2が、i)H、ii)ハロゲン、iii)C1−C6−アルキル、及びiv)ハロ−C1−C6−アルコキシからなる群より独立して選択され、
RL及びRMが、Hであり、
RNが、xii)H、xiii)C1−C6−アルコキシ、xiv)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、xv)C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、xvi)C1−C6−アルキル、xvii)カルボキシ−C1−C6−アルキル、xviii)C3−C8−シクロアルキル、xix)C3−C8−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、xx)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、xxi)フェニル、及びxxii)ヘテロアリール−C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
ROが、i)H及びii)C1−C6−アルキルからなる群より選択され;
あるいは、RN及びROが、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している)で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
RAが、i)C1−C6−アルキル、ii)シアノ−C1−C6−アルキル、iii)C3−C8−シクロアルキル、iv)RG及びRG1により置換されているアリール、v)RG及びRG1により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、vi)RG及びRG1により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
RBが、i)C1−C6−アルキル、ii)C1−C6−アルキルスルホニル、iii)C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、iv)アミノカルボニル、v)シアノ、vi)ハロゲン、vii)ヘテロシクロアルキル、及び、viii)1つのH、C1−C6−アルキル、又はトリアルキルシリル−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
RC1が、Hであり、RCが、i)H、ii)C1−C6−アルキル、及びiii)ハロゲンからなる群より選択され、
あるいは、RB及びRCが、それらが結合している炭素原子と共に、i)H及びC1−C6−アルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ii)H及びC1−C6−アルキルから独立して選択される、1〜2つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Wが、環系A、B、C、D、及びE;
から選択され、
A1、A3、及びA4が、−CH−であり、A2が、−CRD2−であり、
A1が、−N−であり、A2が、−CRD2−であり、A3が、−CH−又は−N−であり、A4が、−CH−であり、
A1、A3、及びA4が、−CH−であり、A2が、−N−であるか、又は
A1及びA3が、−CH−であり、A2が、−CRD2−であり、A4が、−N−であり、
A5及びA6の一方が、−NRD3−であり、他方が、−CRLRM−であり、
RD1が、C1−C6−アルキルであり、
RD2が、i)H、ii)ハロゲン、iii)ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、iv)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、v)ヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、vi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、vii)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、及びviii)ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
RD3が、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、及びiv)C1−C6−アルキルカルボニルからなる群より選択され、
RD4が、i)H、ii)C1−C6−アルコキシカルボニル、iii)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、iv)1〜2つの、独立して選択されるC1−C6−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
RGが、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、iv)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、v)C1−C6−アルコキシカルボニル、vi)C1−C6−アルキル、vii)C1−C6−アルキルスルホニル、viii)カルボキシ、ix)シアノ、x)C3−C8−シクロアルコキシ、xi)C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、xii)C3−C8−シクロアルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、xiii)ハロ−C1−C6−アルキル、xiv)ハロゲン、xv)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、xvi)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、xvii)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されているヘテロアリール、xviii)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、ならびに、xix)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
RG1及びRG2が、i)H、ii)ハロゲン、iii)C1−C6−アルキル、及びiv)ハロ−C1−C6−アルコキシからなる群より独立して選択され、
RL及びRMが、Hであり、
RNが、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、iv)C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、v)C1−C6−アルキル、vi)カルボキシ−C1−C6−アルキル、vii)C3−C8−シクロアルキル、viii)C3−C8−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、ix)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、x)フェニル、及びxi)ヘテロアリール−C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
ROが、i)H及びii)C1−C6−アルキルからなる群より選択され;
あるいは、RN及びROが、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している)で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
[式中、
RAが、i)C1−C6−アルキルならびにii)RG及びRG1により置換されているフェニルからなる群より選択され、
RBが、i)シアノ及びii)ハロゲンからなる群より選択され、
RCが、i)H、ii)C1−C6−アルキル、及びiii)ハロゲンからなる群より選択され、
RD1が、C1−C6−アルキルであり、
RGが、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、iv)ハロゲン、v)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、vi)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、vii)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されているヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールが、イソキサゾリル、オキサゾリル、又はピラゾリルである)、ならびに、viii)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシ(ここで、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシが、テトラヒドロピラニルメトキシ又はテトラヒドロフラニルメトキシである)からなる群より選択され、
RG2が、Hであり、RG1が、i)H及びii)ハロゲンからなる群より選択され、
RNが、i)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル及びii)C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
ROが、C1−C6−アルキルであり、
あるいは、RN及びROが、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル、ピロリジニル、又はメチルピペラジノニルを形成している]
で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
[式中、
RAが、i)C1−C6−アルキルならびにii)RG及びRG1により置換されているフェニルからなる群より選択され、
RBが、i)シアノ及びii)ハロゲンからなる群より選択され、
RD1が、C1−C6−アルキルであり、
RGが、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、iv)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、v)C1−C6−アルコキシカルボニル、vi)C1−C6−アルキル、vii)C1−C6−アルキルスルホニル、viii)カルボキシ、ix)シアノ、x)C3−C8−シクロアルコキシ、xi)C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、xii)C3−C8−シクロアルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、xiii)ハロ−C1−C6−アルキル、xiv)ハロゲン、xv)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、xvi)RN及びROにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、xvii)1つのH、C1−C6−アルキルにより置換されているヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールが、イソキサゾリル、オキサゾリル、又はピラゾリルである)、xviii)1つのH、C1−C6−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシ(ここで、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシが、テトラヒドロピラニルメトキシ又はテトラヒドロフラニルメトキシである)、ならびに、xix)1つのH、C1−C6−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキル(ここで、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキルが、メチルジオキソピペラジニルメチル、オキソピロリジニルメチル、又はオキソオキサゾリジニルメチルである)からなる群より選択され、
RG2が、Hであり、RG1が、i)H、ii)ハロゲン、iii)C1−C6−アルキル、及びiv)ハロ−C1−C6−アルコキシからなる群より選択され、
RNが、i)H、ii)C1−C6−アルコキシ、iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、iv)C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、v)C1−C6−アルキル、vi)カルボキシ−C1−C6−アルキル、vii)C3−C8−シクロアルキル、viii)C3−C8−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、ix)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、x)フェニル、及び、xi)ヘテロアリール−C1−C6−アルキル(ここで、ヘテロアリール−C1−C6−アルキルが、ピリジニルアルキル又はチオフェニルアルキルである)からなる群より選択され、
ROが、i)H及びii)C1−C6−アルキルからなる群より選択され、
あるいは、RN及びROが、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、又はメチルピペラジノニルを形成している]
で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
[式中、
RAが、C1−C6−アルキルであり、
RCが、i)C1−C6−アルキル及びii)ハロゲンからなる群より選択され、
RD1が、C1−C6−アルキルである]
で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−フルオロフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(3,3−ジメチル−6−プロパン−2−イル−1,2−ジヒドロインデン−5−イル)オキシメチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾール−2−イル]フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(1−メチルイミダゾール−2−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(2−tert−ブチル−4−モルホリン−4−イルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(3−メチルイミダゾール−4−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−3−プロパン−2−イルベンゾニトリル;
2−メチル−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−5−プロパン−2−イルベンゾニトリル;
3−tert−ブチル−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロ−2−シクロプロピル−5−メチルスルホニルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(2−tert−ブチル−4−メチルスルホニルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
5−tert−ブチル−2−メチル−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
4−tert−ブチル−2−メチル−5−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[[2−tert−ブチル−4−[3−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)イミダゾール−4−イル]フェノキシ]−メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−2−シクロプロピル−5−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−2−シクロヘキシル−5−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(オキサン−4−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−4−シクロプロピル−5−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
N−[2−クロロ−4−シクロプロピル−5−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]メタンスルホンアミド;
4−tert−ブチル−3−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
4−tert−ブチル−3−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンズアミド;
5−tert−ブチル−2−メチル−4−[(5−オキソ−4−プロパン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
4−メチル−3−[(5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(6−シクロプロピル−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)オキシメチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−2−シクロブチル−5−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(1H−イミダゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−フェニルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(2−クロロフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンゾニトリル;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(3−メチルスルホニルフェニル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(2−メチルスルホニルフェニル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−[3−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル]フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−シクロヘキシルベンズアミド;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−[3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−フェニルベンズアミド;
3−クロロ−5−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミド;
4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−3−フェニルベンゾニトリル;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(6−クロロピリジン−2−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
5−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド;
3−[[4−クロロ−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−ピラジン−2−イルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−ピリミジン−2−イルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−イル]フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(1,2−オキサゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(3−メチルイミダゾール−4−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(1H−イミダゾール−5−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−5−フェニルベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[4−クロロ−5−シアノ−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−メチルベンズアミド;
2−クロロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−5−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−[4−クロロ−5−シアノ−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−5−[3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]ベンゾニトリル;
メチル 3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンゾアート;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]安息香酸;
メチル 3−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンゾイル]アミノ]プロパノアート;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
エチル 2−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンゾイル]アミノ]アセタート;
3−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンゾイル]アミノ]プロパン酸;
2−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンゾイル]アミノ]酢酸;
メチル 3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−メチルベンゾアート;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−メチル安息香酸;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N,N,4−トリメチルベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[[4−クロロ−2−(5−エトキシ−2−フルオロフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(2−フルオロ−5−プロパン−2−イルオキシフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(2−メトキシ−5−プロパン−2−イルフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−シクロプロピル−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
4−[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロベンゾイル]−1−メチルピペラジン−2−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−シクロペンチル−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(オキソラン−3−イルメトキシ)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロ−N−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)ベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロ−N−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(オキサン−4−イルメトキシ)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(オキソラン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド;
1−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−4−メチルピペラジン−2,5−ジオン;
7−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−6−フルオロ−3−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン;
N−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−2−メトキシ−N−メチルアセトアミド;
N−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
N−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−2−メトキシアセトアミド;
2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(3−フルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(オキソラン−2−イルメトキシ)フェニル]−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(2−フルオロ−5−プロパン−2−イルオキシフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[[4−クロロ−2−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[[4−クロロ−2−(5−シクロプロピルオキシ−2−フルオロフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−5−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(5−シクロプロピルオキシ−2−フルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
3−[(4−クロロ−2−シクロプロピル−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
3−[(4−クロロ−5−フルオロ−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
3−[(5−クロロ−4−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
3−[(4−クロロ−2−シクロブチル−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
3−[(4−クロロ−2−シクロヘキシル−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(オキサン−4−イル)フェノキシ]メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
2−[5−クロロ−4−メチル−2−[(6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル)メトキシ]フェニル]−2−メチルプロパンニトリル;
3−[(2−tert−ブチル−4−メチルスルホニルフェノキシ)メチル]−1H−インダゾール;
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−1H−インダゾール;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
5−tert−ブチル−2−メチル−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
5−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−1,2−オキサゾール;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−6−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]アミノ]エタノール;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−メチルアミノ]エタノール;
3−[(2−tert−ブチル−5−メチル−4−メチルスルホニルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−[(2−tert−ブチル−5−メチル−4−メチルスルホニルフェノキシ)メチル]−1H−インダゾール;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]アミノ]エタノール;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−フルオロフェノキシ)メチル]−6−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]オキシ]エタノール;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−メチルアミノ]エタノール;
3−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]オキシ]プロパン−1,2−ジオール;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
[3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]フェニル]−モルホリン−4−イルメタノン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド;
[3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロフェニル]−モルホリン−4−イルメタノン;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−メチルアミノ]エタノール;
3−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−メチルアミノ]プロパン−1,2−ジオール;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド;
1−[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アゼチジン−3−オール;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミノ]エタノール;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]オキシ]エタノール;
5−tert−ブチル−4−[[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]メトキシ]−2−メチルベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−4−[[6−[2−ヒドロキシエチル(メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]メトキシ]−2−メチルベンゾニトリル;
3−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]オキシ]プロパン−1,2−ジオール;
5−tert−ブチル−4−[[6−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]メトキシ]−2−メチルベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−4−[[6−[2,3−ジヒドロキシプロピル(メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]メトキシ]−2−メチルベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−4−[[6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]メトキシ]−2−メチルベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−4−[[6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]メトキシ]−2−メチルベンゾニトリル;
4−[3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロベンゾイル]−1−メチルピペラジン−2−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
4−[3−[5−クロロ−2−(1H−インダゾール−3−イルメトキシ)−4−メチルフェニル]−4−フルオロベンゾイル]−1−メチルピペラジン−2−オン;
[3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロフェニル]−ピロリジン−1−イルメタノン;
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
4−[3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロベンゾイル]−1−メチルピペラジン−2−オン;
3−[(2−tert−ブチル−4−メチルスルホニルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン;
4−tert−ブチル−2−メチル−5−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
4−tert−ブチル−2−メチル−5−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
tert−ブチル 3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート;
1−(3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エタノン;
1−(3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−メトキシエタノン;
3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン;
1−(3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エタノン;
1−(3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)−2−メトキシエタノン;
3−((4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン;
1−(3−((4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エタノン;
3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール;
4−((1H−ピラゾール−3−イル)メトキシ)−5−tert−ブチル−2−メチルベンゾニトリル;
メチル 3−((2−(tert−ブチル)−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート;
(3−((2−(tert−ブチル)−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン;
3−((2−(tert−ブチル)−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
4−tert−ブチル−2−クロロ−5−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[[4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
3−[[4−クロロ−2−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
2−クロロ−4−[(6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル)メトキシ]−5−フェニルベンゾニトリル;
4−tert−ブチル−2−メチル−5−[(6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(5−シクロプロピルオキシ−2−フルオロフェニル)−4−[(6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
4−tert−ブチル−2−クロロ−5−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(5−シクロプロピルオキシ−2−フルオロフェニル)−4−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
4−tert−ブチル−2−クロロ−5−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(5−シクロプロピルオキシ−2−フルオロフェニル)−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−(1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
及びその薬学的に許容し得る塩から選択される。
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−フルオロフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−tert−ブチル−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−2−メチル−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
4−tert−ブチル−2−メチル−5−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロ−2−シクロヘキシル−5−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
5−tert−ブチル−2−メチル−4−[(5−オキソ−4−プロパン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−2−シクロブチル−5−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−[3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(1,2−オキサゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−5−フェニルベンゾニトリル;
2−クロロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−5−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(2−フルオロ−5−プロパン−2−イルオキシフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
4−[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロベンゾイル]−1−メチルピペラジン−2−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(オキソラン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド;
N−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−2−メトキシ−N−メチルアセトアミド;
2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(2−フルオロ−5−プロパン−2−イルオキシフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[[4−クロロ−2−(5−シクロプロピルオキシ−2−フルオロフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−5−(5−シクロプロピルオキシ−2−フルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−2−メチル−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−メチルアミノ]エタノール;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]オキシ]エタノール;
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
2−クロロ−5−(5−シクロプロピルオキシ−2−フルオロフェニル)−4−[(6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
4−tert−ブチル−2−クロロ−5−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
4−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−2H−トリアゾール;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−5−フェニル−1H−ピラゾール;及び
5−tert−ブチル−2−メチル−4−[(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル
から選択される。
5−tert−ブチル−2−メチル−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−2−クロロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;及び
5−tert−ブチル−2−フルオロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
ある場合には、カップリング反応に使用されるビルディングブロックA2の性質次第で、カップリング生成物は、未だに所望の物質ではなく、式A3で示される化合物を生成するために、単純な保護基操作とは異なる更なる修飾が必要である(スキーム2)。
ある場合には、フェノールA1とビルディングブロックA2との間のカップリング反応により、二環式中間体、例えば、チオエーテルA11等を生成する(スキーム4)。A11を、例えば、化合物の全体的な性質を更に変化させるのに適した可溶化基を導入するのに使用することができる。これを達成するために、A11の保護基PGを、PGの性質に応じた適切な処理により除去する。例えば、Boc、THP又はトリチル基はいずれも、強酸、例えば、HBr、HCl、TFA等による処理により、適切な溶媒、例えば、ジオキサン、水、エタノール、メタノール、又はDCM等中において、−20℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で除去することができる。PGの除去のその後に、中間体を酸化して、メチルスルホンA12を与える。適切な酸化剤は、例えば、DCM中のm−CPBA、MeOH/H2O中のオキソン、H2O2、水/AcOH中のKMnO4、又は多くの他のものである。A12を、過剰に存在する場合がある、スキーム4で定義された適切なアミンNRFRF’により、溶媒、例えば、THF又はN−メチルピロリドン又はDMSO等中において、0℃〜溶媒の沸点の範囲の温度又は最高200℃で、封管中又はマイクロ波において処理することにより、式A13で示されるアミノピリミジンが与えられるであろう。
式B5(式中、RD1は、メチルより複雑である場合がある)で示されるトリアゾロン中間体は、式A2で示される化合物の部分集合であり、スキーム8で示される順序に従って調製することができる。市販されており、又は、文献において公知な方法に従って調製することができる、式B1で示される適切にN−置換されているヒドラジンカルボキサミドは、ベンジルオキシアセチルクロリドB2及び塩基、例えば、NaOH、KOH、K2CO3、又は同様のものの水溶液により、適切な溶媒、例えば、THF等中において処理して、式B3で示される保護トリアゾロン中間体を与える。この中間体を、当技術分野において公知の条件を使用して容易に脱ベンジル化し、ヒドロキシメチル中間体B4を与えることができる。同条件は、例えば、適切な触媒、例えばPd/C、PtO2、Pd(OH)2/C、又は同様のものにより、溶媒、例えばメタノール、酢酸、酢酸エチル、又は更に水中において水素化することを含む。所望のビルディングブロックB5を与えるための脱離基Xの導入を、導入される脱離基に応じて、適切な条件を使用して達成する。例えば、X=Clの場合、中間体B4を、COCl2により処理して、B5(ここで、X=Cl)を与えることができる。例えば、X=Brの場合、CBr4及びPPh3による処理を使用することができる。X=メシラート又はトシラートの場合には、B4を、適切なスルホニルクロリド(メタンスルホニルクロリド又はp−トルエンスルホニルクロリド)により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、DMAP、ヒューニッヒ塩基、又は同様のものの存在下で、適切な溶媒、例えば、CH2Cl2もしくはTHF、又は同様のもの中において、−78℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で処理して、B5(式中、RD1は、特許請求の範囲において定義されている)を与えることができる。
適切に官能化されたピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、及びインダゾールB13は、再度、式(I)で示される化合物を調製するための、本発明に使用される式A2で示されるビルディングブロックの部分集合である(スキーム9A)。式B13で示されるこれらの二環式化合物の合成に適した前駆体は市販されており、又は、文献に記載された手法に従って調製することができる。例えば、インダゾロン又はアザインダゾロンB6を、出発物質として使用することができる。このような化合物は市販されており、又は、新たに調製することができる。式B6で示される新規な化合物を調製するための例は、以下で更に与えられるであろう。
適切に官能化されたピラゾロピペリジン(一方のY=N−Boc)又はテトラヒドロインダゾール(両方のY=CH2)B19は、式(I)で示される化合物を調製するための、本発明で使用される式A2で示されるビルディングブロックの別の部分集合である(スキーム10A)。式B19で示されるこれらの二環式化合物の合成に適した前駆体は、市販されており、又は、文献に記載された手法に従って調製することができる。適切な前駆体又は中間体は、例えば、式B17で示されるエステルである。同エステルを、適切な保護基PG、例えば、Boc又はトリチル等により保護することができる。このようなエステルは、ヒドロキシメチル誘導体B18に、適切な還元剤、例えば、NaBH4、LiBH4、もしくはDIBAL、又は同様のものを使用して、溶媒、例えば、MeOH、EtOH、THF、又は同様のもの中において還元することができる。上記されたように、所望のビルディングブロックB19を与えるために、脱離基Xを導入することは、導入される脱離基に応じた適切な条件を使用して達成される。例えば、X=Clの場合、中間体B18を、COCl2により処理して、B19(ここで、X=Cl)を与えることができる。例えば、X=Brの場合、CBr4及びPPh3による処理を使用することができる。X=メシラート又はトシラートの場合には、B18を、適切なスルホニルクロリド(メタンスルホニルクロリド又はp−トルエンスルホニルクロリド)により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、DMAP、ヒューニッヒ塩基、又は同様のものの存在下で、適切な溶媒、例えば、CH2Cl2もしくはTHF、又は同様のもの中において、−78℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で処理して、ビルディングブロックB19を与えることができる。
適切に官能化されたピラゾールB26又はB29は、式(I)で示される化合物を調製するための、本発明で使用される式A2で示される適切なビルディングブロックの別の部分集合である(スキーム11)。式B26及びB29それぞれで示される化合物の合成に適した前駆体は市販されており、又は、文献に記載された手法に従って調製することができる。スキーム11Aで概説されたように、適切な前駆体は、メチルピラゾールB24である。B24を、例えば、ジ−tert−ブチルジカーボナートにより、当業者に周知の条件下で保護して、Boc保護された中間体B25を与えることができる。Bocに代えて、他の保護基を、B29についての合成において以下に例示されたように、この変換に使用することができる。脱離基を有する所望のビルディングブロックB26を得るために、中間体B25を、CCl4中のNBS及びジベンゾイルペルオキシドにより処理して、ブロモメチルビルディングブロックB26を与える。
このセクションでは、一般式A1で示される種々のフェノールビルディングブロックの合成が説明される。RAは、OH基に対してオルト位にある置換基を意味するが、RBは、合成中に導入される必要があり、かつ更なる合成を必要とする場合がある置換基であり、RCは、開始時点で存在し、合成を通して保有される、1つ又は複数の置換基である。一部の好ましいフェノール中間体(ここで、オルト置換基RA=tert−ブチル)については、RA置換基を欠いている対応するフェノールに基づいて、入手が可能である。これらの場合には、スキーム12で概説されたように、例えば、オルト置換基RAを有さない適切なフェノール前駆体C1を、例えば、tert−ブチル置換基の前駆体としてのtert−ブタノール(C2,X=OH)と、強酸、例えば硫酸又はp−トルエンスルホン酸、リン酸等の存在下で、適切な溶媒、例えば、酢酸又は同様のもの中において、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度、又は更に、最高250℃のより高い温度で、例えば封管中において、又はマイクロ波で処理して、式C3で示されるo−tert−ブチルフェノールを与える。tert−ブチル置換基についての他の供給源、例えば、イソブチレン、2−クロロ−2−メチルブタン(C2;X=Cl)、2−ブロモ−2−メチルブタン(C2;X=Br)、tert−ブチルメチルエーテル(C2;X=OMe)、又は同様のものも、このような変換に使用することができる。適切な添加剤、例えば、AlCl3又はZnCl2を、反応を促進するのに使用することができる。出発物質の置換パターンに応じて、特定され、分離される必要がある位置異性体を得られる場合がある。
本発明の文脈において、多くの場合、所望のオルト置換基RAを予め有している適切な出発物質は市販されており、又は、容易に入手可能である。これらの場合には、所望の置換基RBの適切な位置への導入及び合成が必要である。一方で、他の置換基RCは、存在していることができ、通常、合成を通して変更されないまま保有される。導入されるRBの性質に応じて、種々の前駆体が必要であり、予期される反応条件(スキーム14)と適合性であるために、フェノール性ヒドロキシ基を、適切に保護する必要がある。例えば、適切な開始点は、市販されている臭化フェニルC13(ここで、RAは、式(I)内で定義された特許請求の範囲内にある)である。C13を、O−保護して、C14を与えることができる。適切な保護基PGは、例えば、メチル、ベンジル、又はMOMである。導入のための条件は、PGの性質に応じて変動するが、通常、塩基、例えば、Cs2CO3、NaH、Na2CO3等、適切な溶媒、例えば、DMF、DMSO、THF、又はCH3CN等中、ならびに、保護基についての試薬、例えば、MeI、ベンジル−クロリドもしくは−ブロミド、又はMOM−Cl、−20℃〜溶媒の沸点の範囲の温度が、この変換に使用される。ついで、シアノ基を、当技術分野において周知の条件を使用して、アリールニトリルC15を与えるために導入することができる。
亜鉛、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)及びPd2(dba)3の存在下での、溶媒、例えば、DMF中における、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度でのZn(CN)2、また代替的に、DMFの沸点までの高温における無水DMF中のCuCN等の条件は、この変換に適した条件についての例である。
アリールブロミドC14に基づいてRBを合成する1つの方法は、Pd触媒カップリング反応、例えば、Suzuki、Stille、もしくはBuchwald反応、又は同様のものの使用である。これらの変換を達成するのに適した条件は、文献に広くレビューされている。中間体C18を得るための3つの選択肢が、スキーム15に示されている。同スキームにおいては、臭化物C14を、
M−HET(例えば複素環スタナン、例えば2−トリブチルスタニルオキサゾール(Stille条件)、又は複素環ボロナートもしくはボロラン、例えば1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル−1H−イミダゾール(Suzuki条件)でありうる)、或いはBuchwald条件についての窒素含有複素環(例えばモルホリン)のいずれかで処理する。条件に関して、Stille条件を、例えば、触媒、例えば、PdCl2(dppf)2 DCM複合体等を使用して、溶媒、例えば、ジオキサン等中において行うことができる。一方、Suzuki型反応を、PdCl2(dppf)2 DCM錯体を用いて、塩基、例えばNa2CO3又はK2CO3等の存在下で、溶媒、例えば、DMF中において行うことができる。Buchwald反応を、触媒、例えばPd2(dba)3及び適切なリガンド、例えば、キサントホスにより、塩基、例えば、カリウムtert−ブチラートの存在下で、溶媒、例えば無水トルエン中において行うことができる。全ての場合において、反応を、室温〜150℃の範囲の温度(又は、封管を使用する場合には、より高温)で行う。フェノールC19を得るために、C18の保護基PGの除去を、式C8又はC8Aで示される化合物について上記されたように行うことができる。
式C17で示されるカルボン酸エステルは、RBが、例えば、特定の種類の複素環である場合に、RBの導入及び/又は合成のための他の可能性のある前駆体である。このようなアプローチの例は、スキーム18Aに示される。この戦略によれば、C17を、塩基、例えば、NaH、Cs2CO3、Na2CO3、又は同様のものにより、続けて、N−ヒドロキシアセトアミジンにより、溶媒、例えば、DMF、THF、又は同様のもの中において、−20℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で処理する。この処理により、対応する1,2,4−オキサジアゾールC27が与えられるであろう。C27を、C8及びC8Aについて上記されたように、PGの性質に応じた適切な条件下で脱保護して、フェノールC28を与えることができる。
式C32で示されるアリールニトリルは、RBが、例えば、別の種類の複素環、すなわち、特定のイミダゾール誘導体である場合に、RBの導入及び/又は合成のための他の可能性のある前駆体である。このようなアプローチの例は、スキーム19に示される。この戦略によれば、最初に、アリールニトリルC15を、過剰のエチレンジアミン及びP2S5により、封管中において、室温〜150℃の温度で処理して、ジヒドロイミダゾールC32を与える。C32を、適切な酸化剤[Ox]により酸化して、イミダゾール誘導体C33を与えることができる。適切な酸化剤及び条件は、例えば、ジアゼトキシ−ヨードベンゼン/K2CO3/DMSO、KMnO4/Al2O3/CH3CN、イソシアヌル酸クロリド/DBU/CH3CNである。ついで、C32のイミダゾール窒素を、アルキル化剤RR−X(式中、RRは、例えば、アルキル基であり、Xは、脱離基、例えば、ヨウ素もしくは臭素、又はトシラートである)により、塩基、例えば、NaH、Cs2CO3、もしくはNa2CO3、又は同様のものの存在下で、溶媒、例えば、DMF、THF、CH3CN、又は同様のもの中において、−20℃〜溶媒の沸点の温度でアルキル化して、N−アルキル化中間体C34を与えることができる。あるいは、RRは、保護基、例えば、SEM又はMOM等(フェノール保護基PGに対してオルトゴナル)であることもできる。同保護基を、後で再度除去して、遊離イミダゾールを適切な段階で再形成することができる。式A2で示されるヘッド基とのカップリング反応で使用されるフェノールC35を得るために、C34の保護基PGの除去を、式C8又はC8Aで示される化合物について上記されたように行うことができる。
ある特殊な場合、及び特に、RA及びRBの両方を導入し、合成する必要がある場合、保護基戦略を含むより複雑な経路を、上記されたものに加えて、式A1で示される適切なフェノール中間体を生成することができるように編み出す必要がある。中間体へのこのような経路は、以下のスキーム21Aに概説される。
[式中、RA、RB、RC、及びWは、本明細書で定義されたとおりであり、Xは、ハロゲン、メシラート、又はトシラートである]
を含む、先に定義された式(I)で示される化合物を製造する方法もまた、本発明の実施態様である。
HISタグを含む及び含まないヒトの全長ATXの生成
オートタキシン(ATX−ENPP2)のクローニング:市販のヒト造血細胞のトータルRNAから、cDNAを調製し、オーバーラップPCRにおけるテンプレートとして使用して、3’−6×Hisタグを含む又は含まない、全長ヒトENPP2 ORFを生成した。これらの全長インサートを、pcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen)ベクター内にクローン化した。複数の単一クローンのDNA配列を検証した。正しい全長クローンからのDNAを使用して、タンパク質発現の検証のためにHek293細胞をトランスフェクションした。コードされたENPP2の配列は、スイスプロットエントリQ13822(付加的なC−末端の6×Hisタグを含む又は含まない)と一致する。
特異的にラベルされた基質類似体(MR121基質)を使用する蛍光消光アッセイにより、ATX阻害を測定した。このMR121基質を得るために、BOC及びTBS保護6−アミノ−ヘキサン酸 (R)−3−({2−[3−(2−{2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオニルアミノ]−エトキシ}−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−2−ヒドロキシ−プロピルエステル(Ferguson et al., Org Lett 2006, 8(10), 2023)を、MR121蛍光体(CAS 185308-24-1、1−(3−カルボキシプロピル)−11−エチル−1,2,3,4,8,9,10,11−オクタヒドロ−ジピリド[3,2−b:2’,3’−i]フェノキサジン−13−イウム)で、エタノールアミン側の遊離アミン上にラベルし、ついで、脱保護後、続けて、アミノヘキサン酸の側にトリプトファンでラベルした。
アッセイバッファー(50mM Tris−HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01% Triton−X−100、pH 8.0、
ATX溶液:ATX(ヒト His−タグ付き)保存溶液(20mM bicine、pH 8.5、0.15M NaCl、10% グリセロール、0.3% CHAPS、0.02% NaN3中、1.08mg/mL)を、アッセイバッファーで最終濃度の1.4〜2.5倍に希釈、
MR121基質溶液:MR121基質保存溶液(DMSO中800μM MR121基質)を、アッセイバッファーで最終濃度の2〜5倍に希釈。
すべての実施例及び中間体は、特に断らない限り、窒素雰囲気下で調製した。
中間体A2:
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−フルオロフェノール
酢酸(6.0ml)中の4−クロロ−3−フルオロフェノール(CAS:2713−33−9;1.14g)の溶液に、tert−ブタノール(1.73g)を加え、次いで、アルゴン雰囲気下、室温で硫酸(1.53g)を加えた。次に、混合物を80℃に17時間加熱した。TLCは、反応が完了していないことを示し、そこで反応物を更に30時間還流した(88℃)。まだいくらかの出発物質がTLC上で見えていたが、反応混合物を室温まで冷やし、氷/水に注いだ。次に、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗物質を、溶離剤としてヘプタン中の0%〜25% EtOAcの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の液体(320mg)として与えた。MS(m/z):201.1[M−H]−。
2−tert−ブチル−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノール
工程1: 1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−2−tert−ブチル−ベンゼン
文献(CAS:33839−12−2)で公知であるこの物質は、以下のように製造された:
無水アセトニトリル(150mL)中の4−ブロモ−2−tert−ブチル−フェノール(CAS:10323−39−4;8g)の溶液に、Cs2CO3(22.7g)を加え、続いて臭化ベンジル(6.26ml)を25℃で加え、混合物を85℃で3時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の3〜5%酢酸エチルの勾配)により精製して、1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−2−tert−ブチル−ベンゼン(11.0g)をオフホワイトの固体として与えた。1H-NMR (400MHz, δ, DMSO-D6): 1.32 (s, 9H), 5.14 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.28-7.50 (m, 〜7H).
文献(CAS:847943−59−3)で公知であるこの物質は、以下のように製造された:
無水DMF(100ml)中の1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−2−tert−ブチル−ベンゼン(4.5g)の溶液に、Zn(CN)2(3.30g)、dppf(782mg)及びZn(229mg)をアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物をアルゴンで10分間パージした。次に、Pd2(dba)3(645mg)を25℃で加え、反応混合物を、再度アルゴンで10分間パージした。次に、混合物を110℃で16時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5〜7%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(3.2g)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/z):265.0[M]+。
文献(CAS:146852−63−3)で公知であるこの物質は、下記のように製造された:
MeOH(30ml)中の4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−ベンゾニトリル(800mg)の溶液に、6N NaOH水溶液(40ml)を25℃で加え、反応混合物を16時間還流した。混合物を25℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を水で希釈し、濃HClで酸性化して、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物(830mg)を褐色の固体として与えた。MS(m/z):285.2[M+H]+。
文献(CAS:146852−62−2)で公知であるこの物質は、下記のように製造された:
無水DMF(30mL)中の4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−安息香酸(830mg)の溶液に、25℃で、Cs2CO3(1.9g)を、続いてヨードメタン(0.273ml)を加え、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の3〜5%酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物(740mg)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/z):299.3[M+H]+。
無水DMF(30ml)中の4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−安息香酸メチルエステル(740mg)及びN−ヒドロキシ−アセトアミジン(229.7mg)の溶液に、NaH(218mg)を数回に分けて25℃で加え、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。次に、混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の7〜10% EtOAcの勾配)により精製して、標記化合物(650mg)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/z):323.0[M+H]+。
−78℃で保持した無水DCM(30ml)中の5−(4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−フェニル)−3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール(300mg)の溶液に、BBr3(DCM中の1M溶液、2.79ml)を加え、反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(20ml)でクエンチし、DCM(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5〜20% EtOAcの勾配)により精製して、標記化合物(150mg)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/z):233.2[M+H]+。
2−tert−ブチル−4−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾール−2−イル]フェノール
工程1: 2−(4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール
封管中で、エチレンジアミン(20mL)中の中間体A1、工程2で得られた4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−ベンゾニトリル(1.4g)の溶液に、P2S5(0.985mg)を25℃で加え、反応混合物を120℃で2時間撹拌しながら圧力下で保持した。反応混合物を25℃に冷却し、次に水(100ml)に注いだ。混合物を30分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標記化合物(1.45g)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/z):308.9[M+H]+。
DMSO(50mL)中の2−(4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(1.4g)の溶液に、炭酸カリウム(690mg)及びジアセトキシ−ヨードベンゼン(1.61g)を加え、反応混合物を暗所にて25℃で16時間撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2×40ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、アミノシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の33〜40% EtOAcの勾配)により精製して、標記化合物(805mg)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/z):306.8[M+H]+。
無水DMF(10ml)中のNaH(16mg)の懸濁液に、0℃で、無水DMF(5ml)中の2−(4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−フェニル)−1H−イミダゾール(500mg)の溶液を加え、反応混合物を25℃で30分間撹拌した。次に、SEM−クロリド(0.087ml)を25℃で滴下し、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次に、混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30〜40%酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物(310mg)を粘着性の無色の液体として与えた。MS(m/z):436.9[M]+。
MeOH(20mL)中の2−(4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール(300mg)の溶液を、アルゴンで10分間パージし、次にPd(OH)2(100mg)を加えた。水素雰囲気を導入し、反応混合物を、H2下、25℃で6時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標記化合物(200mg)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/z):347.0[M+H]+。
2−tert−ブチル−4−(1−メチルイミダゾール−2−イル)フェノール
工程1: 2−(4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール
無水THF(15ml)中のNaH(鉱油中60%、31mg)の懸濁液を0℃に冷却し、次に中間体A5、工程2で得られたTHF(20mL)中の2−(4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−フェニル)−1H−イミダゾール(200mg)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次にヨードメタン(0.049mL)を0℃で加えた。撹拌を0℃で3時間続けた。混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の60〜70% EAの勾配)により精製して、標記化合物(175mg)を粘着性の固体として与えた。MS(m/z):320.8[M+H]+。
標記化合物を、中間体5、工程4と同様にして、2−(4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾールから、オフホワイトの固体として得た。MS(m/z):230.7[M+H]+。
2−tert−ブチル−4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェノール
工程1: 2−(3−tert−ブチル−4−メトキシメトキシ−フェニル)−オキサゾール
封管中で、無水ジオキサン(10ml)中の4−ブロモ−2−tert−ブチル−1−メトキシメトキシ−ベンゼン(500mg、国際公開公報第2013079223号に従って4−ブロモ−2−tert−ブチル−フェノールから製造した)及び2−トリブチルスタンナニル−オキサゾール(0.92ml)の溶液を、アルゴンで10分間パージした。次に、PdCl2(dppf)2 CH2Cl2錯体(149.5mg)を加え、反応混合物をアルゴンで10分間再びパージした。次に、混合物を100℃で4時間撹拌し、次に25℃に冷却し、濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5〜10%酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物(350mg)を淡褐色の液体として与えた。MS(m/z):262.8[M+H]+。
無水DCM(10ml)中の2−(3−tert−ブチル−4−メトキシメトキシ−フェニル)−オキサゾール(200mg)の溶液に、0〜5℃で、ジオキサン(2.5mL)中の4N HClを加え、反応混合物を25℃で28時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の8〜15%酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物(120mg)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/z):217.9[M+H]+。
2−tert−ブチル−4−モルホリン−4−イルフェノール
工程1: 4−(3−tert−ブチル−4−メトキシメトキシ−フェニル)−モルホリン
封管中で、無水トルエン(10ml)中の4−ブロモ−2−tert−ブチル−1−メトキシメトキシ−ベンゼン(900mg、国際公開公報第2013079223号に従って4−ブロモ−2−tert−ブチル−フェノールから製造した)及びモルホリン(0.44ml)の溶液に、NaOtBu(475mg)及びキサントホス(76.2mg)を25℃で加えた。管をアルゴンで10分間パージし、次にPd2(dba)3(60.3mg)を加え、管をアルゴンで10分間再びパージした。次に、混合物を、圧力下、110℃で16時間撹拌し、次に25℃に冷却して、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の7〜10%酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物(560mg)を粘着性の液体として与えた。1H-NMR (400MHz, δ, CDCl3): 1.38 (s, 9H), 3.04-3.10 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.80-3.90 (m. 4H), 5.17 (s, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
標記化合物を、中間体A7、工程2に記載された条件を用いて、4−(3−tert−ブチル−4−メトキシメトキシ−フェニル)−モルホリンから、オフホワイトの固体として得た。MS(m/z):235.9[M+H]+。
2−tert−ブチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェノール
無水DMF(10ml)中の4−ブロモ−2−tert−ブチル−フェノール(CAS:10323−39−4、200mg)及び1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−イミダゾール(272mg)の溶液に、窒素雰囲気下、K2CO3(362mg)を25℃で加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次にPdCl2(dppf)2DCM錯体(14.2mg)を加えた。容器をアルゴンで10分間再びパージし、反応混合物を120℃で28時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM中の2〜5% MeOHの勾配)により精製して、標記化合物(124mg)を褐色の固体として与えた。MS(m/z):230.9[M+H]+。
2−tert−ブチル−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノール
工程1: 3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
無水MeOH(40ml)中の3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−安息香酸(CAS:66737−88−0、3g)の溶液に、濃H2SO4(0.4ml)を25℃で滴下し、反応混合物を還流下で16時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をDCM(50mL)で希釈し、溶液を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM中の0.5〜1% MeOHの勾配)により精製して、標記化合物(2.8g)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/z):209.4[M+H]+。
封管中で、無水MeOH(40ml)中の3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(3.7g)の溶液に、ヒドラジン水和物(4.36ml)を25℃で加え、反応混合物を、圧力下、65℃で16時間加熱した。次に、混合物を25℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM中の2〜4% MeOHの勾配)により精製して、標記化合物(2.8g、75%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/z):209.1[M+H]+。
オルト酢酸トリエチル(25mL)中の3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−安息香酸ヒドラジド(1.5g)の懸濁液を、150℃で7時間加熱還流した。次に、反応混合物を25℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をDCM(50mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM中の2〜3% MeOHの勾配)により精製して、標記化合物(1.15g)をオフホワイトの固体として与えた。MS:233.1[M+H]+。
4−クロロ−2−シクロプロピル−5−メチルスルホニルフェノール
工程1: 1−ブロモ−2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロベンゼン
硫酸(95〜97%;100mL)中の2−ブロモ−1−クロロ−4−フルオロベンゼン(CAS:201849−15−2;10g)の撹拌した溶液に、硝酸カリウム(5.82g)を−5℃で徐々に加えた。反応混合物を−5℃で1.5時間撹拌し、次に氷水400mLに注いだ。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を無色の固体(11.54g)として与えた。MS(m/z):253[M]+。
メタノール(110ml)中の1−ブロモ−2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロベンゼン(11.0g)の溶液に、ナトリウムメトキシド(2.45g)を0℃でゆっくりと加え、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。懸濁液を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体として与えた(11.2g)。MS(m/z):265[M]+。
DMSO(2ml)中のL−プロリン(61.3mg)の溶液に、水酸化ナトリウム(24.0mg)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化銅(I)(114mg)、1−ブロモ−2−クロロ−5−メトキシ−4−ニトロベンゼン(0.20g)及びメタンスルフィン酸ナトリウム(173mg)を加えた。反応混合物を60℃に加熱して、濁った青色の溶液を得た。5時間後、反応物を室温まで放冷した。混合物を10% NaHCO3水溶液50mL及びEtOAc 50mLに注ぎ、そして層を濾過してすべての沈殿物を除去した。次に、濾過した層を分離した。2回目の水層の抽出をEtOAc 50mLで行い、有機層をブライン50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体(122mg)として与えた。MS(m/z):265[M]+。
エタノール(2.00mL)と水(2.00ml)の混合物に、酢酸(140μL)を加え、この混合物を、還流下で10分間撹拌した。このように得られた溶液に、鉄(163mg)及び1−クロロ−4−メトキシ−2−メチルスルホニル−5−ニトロベンゼン(200mg)を加え、混合物を更に20分間撹拌した。冷却後、アセトン20mLを加え、鉄をdicaliteのパッドを通して濾別して、アセトン20mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル中のn−ヘプタン(100/0〜50/50)の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これが、標記化合物を白色の結晶として与えた(177mg)。MS(m/z):235[M]+。
2倍希釈濃HCl(semi-concentrated HCl)(18.5%、15.1g)中の5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルスルホニルアニリン(1.50g)の懸濁液に、水(3.66ml)中の亜硝酸ナトリウム(461mg)の溶液を0〜5℃で滴下した。最初の懸濁液は徐々に透明になり、ほぼ溶液に変化した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、次にHBr水溶液(48%、21.0ml)中のヨウ化カリウム(3.17g)の撹拌した懸濁液に室温で滴下した。撹拌を室温で30分間続けた。反応混合物を2M Na2CO3水溶液100mL及びEtOAc 50mLに注ぎ、層を分離した。水層を抽出し、2回目にEtOAc 100mLで抽出した。有機層をNa2S2O3及びブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中のn−ヘプタン(100/0〜50/50)の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体(950mg)として与えた。MS(m/z):346[M]+。
AcOH(15.6g)中の1−クロロ−5−ヨード−4−メトキシ−2−メチルスルホニルベンゼン(750mg)の溶液に、HBr水溶液(48%、4.7ml)を加え、澄明で無色の溶液を還流下、封管中で4日間撹拌した。反応混合物を冷却し、水100mL及びEtOAc 100mLに注いで、層を分離した。水層を抽出し、2回目の水層の抽出をEtOAc 100mLで行った。有機層をブライン100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。この化合物を、酢酸エチル中のn−ヘプタン(100/0〜60/40)の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体(625mg)として与えた。MS(m/z):330.87[M−H]−。
トルエン(3ml)中の4−クロロ−2−ヨード−5−メチルスルホニルフェノール(200mg)の懸濁液に、アルゴン下、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(178mg)、水(0.21ml)、炭酸セシウム(490mg)、酢酸パラジウム(II)(6.75mg)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(21.6mg)を加え、混合物を封管中で、125℃で66時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和NH4Cl水溶液及び酢酸エチルに注いで、層を分離した。水層を更なる酢酸エチルで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、酢酸エチル中のn−ヘプタン(100/0〜50/50)の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体(72mg)として与えた。MS(m/z):245[M]+。
2−tert−ブチル−4−メチルスルホニルフェノール
工程1: 4−ブロモ−2−tert−ブチル−1−フェニルメトキシベンゼン
DMF(5ml)中の4−ブロモ−2−tert−ブチルフェノール(CAS:10323−39−4;500mg)の溶液に、NaH(114mg)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。次に、塩化ベンジル(290mg)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を10% NH4Cl水溶液30mL及びEtOAc 30mLに注ぎ、層を分離した。水層を抽出し、2回目の水層の抽出をEtOAc 30mLで行った。有機層をブライン30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中のn−ヘプタン(100/0〜80/20)の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体(583mg)として与えた。MS(m/z):318[M]+。
DMSO(10mL)中のL−プロリン(88.3mg)の溶液に、水酸化ナトリウム(34.6mg)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化銅(I)(165mg)、4−ブロモ−2−tert−ブチル−1−フェニルメトキシベンゼン(345mg)及びメタンスルフィン酸ナトリウム(249mg)を加えた。反応混合物を60℃に加熱して濁った青色の溶液を得て、次に反応物を60℃で2時間撹拌した。TLC及びLC−MSは、変換を示さなかった。再び、メタンスルフィン酸ナトリウム(249mg)を加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。TLC及びLS−MSは、再び変換を示さなかった。反応混合物を封管内に移して、135℃で一晩撹拌した。TLC及びLC−MSは変換の完了を示し、LC−MSは所望の質量の存在を示した。反応混合物を10% NH4Cl水溶液50mL及びEtOAc 50mLに注ぎ、層を分離した。水層を抽出し、2回目の水層の抽出をEtOAc 50mLで行った。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。化合物を、酢酸エチル中のn−ヘプタン(100/0〜60/40)の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を無色の固体(278mg)として与えた。MS(m/z):317.12[M−H]−。
MeOH(3ml)及び酢酸エチル(3ml)中の2−tert−ブチル−4−メチルスルホニル−1−フェニルメトキシベンゼン(250mg)の溶液に、Pd担持炭(10% Pd、25mg)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応物を脱気し、水素でパージした。反応物を、H2雰囲気下、1.7barで18時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過助剤(dicalite)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中のn−ヘプタン(100/0〜50/50)の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体(140mg)として与えた。MS(m/z):227.08[M−H]−。
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチルベンゾニトリル
アルゴン下、DMF(4ml)中の国際公開公報第2005058798号又は国際公開公報第2008059026号に従って、4−ブロモ−3−メチルフェノールから製造された4−ブロモ−2−tert−ブチル−5−メチルフェノール(CAS:51345−97−2、0.45g)の溶液に、水(40μL)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(30.8mg)、シアン化亜鉛(120mg)、亜鉛(4.84mg)、酢酸亜鉛(13.6mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(16.9mg)を加えた。反応混合物にキャップをし、マイクロ波オーブン中にて180℃で30分間加熱した。次に、反応混合物を、少量の水を含有する飽和NH4Cl水溶液及び酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層を、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、酢酸エチル中のn−ヘプタン(100/0〜75/25)の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(160mg)を淡褐色の固体として与えた。MS(m/z):188.11[M−H]−。
4−tert−ブチル−5−ヒドロキシ−2−メチルベンゾニトリル
この物質を、中間体A16と同様にして、国際公開公報第2005058798号又は国際公開公報第2008059026号に従って、3−ブロモ−4−メチルフェノールから製造された5−ブロモ−2−tert−ブチル−4−メチルフェノール(CAS1237614−78−6)から、淡黄色の固体として製造した。MS(m/z):188.11[M−H]−。
2−tert−ブチル−4−[3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−イル]−フェノール
工程1: 1−(4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−フェニル)−エタノン
DMF(40ml)及び水(4mL)中の1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−2−tert−ブチル−ベンゼン(中間体A15、工程1、5.0g)の溶液に、n−ブチルビニルエーテル(8.1ml)、1.3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.61g)、K2CO3(2.60g)及びPd(OAc)2(351mg)を25℃で加えた。次に、混合物をアルゴンでパージし、150℃で5時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、2N HCl水溶液(25ml)で希釈して、25℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.6g)を褐色の液体として与えた。MS(m/z):283.2[M+H]+。
無水THF(20ml)及びMeOH(10ml)中の1−(4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−フェニル)−エタノン(1.0g)の溶液に、THF(10ml)中のBu4NBr3(1.71g)の溶液を25℃で加え、反応混合物を50℃で5時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(800mg)を無色の液体として与え、それを更に特徴付けすることなく用いた。
ホルムアミド(30ml)中の1−(4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−フェニル)−2−ブロモ−エタノン(800mg)の溶液を、160〜170℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を25℃に冷却し、EtOAc(30ml)及び水(30ml)で希釈した。有機層を分離し、水層を更にEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、アミンシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM中の5〜10% MeOHの勾配)により精製して、標記化合物(330mg)を淡黄色の固体として与えた。MS(m/z):306.9[M+H]+。
無水THF(20ml)中のNaH(51mg)の懸濁液に、無水THF(10ml)中の5−(4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−フェニル)−1H−イミダゾール(330mg)の溶液を25℃で滴下した。反応混合物を25℃で30分間撹拌し、次に(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(0.287ml)を25℃で滴下した。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、次に水でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(310mg)をオフホワイトの固体として得た。MS(m/z):436.9[M+H]+。
MeOH(20mL)中の5−(4−ベンジルオキシ−3−tert−ブチル−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール(170mg)の溶液に、アルゴンで10分間パージし、次にPd(OH)2(100mg)を25℃で加えた。反応混合物を、H2雰囲気下、25℃で4時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標記化合物(170mg)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/z):347.0[M+H]+。
4−クロロ−2−シクロプロピル−5−メチルフェノール
工程1: 5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−フェニルアミン
MeOH(250ml)及び水(125ml)中の1−クロロ−4−メトキシ−2−メチル−5−ニトロ−ベンゼン(CAS:101080−03−9、10.64g)の溶液に、亜鉛粉末(24.15g)及びNH4Cl(31.05g)を25℃で加え、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物をceliteパッドで濾過し、濾液を蒸発させ、DCM(300mL)で希釈して、水(2×200ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(8.99g)を淡褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.25 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.68 (1H, s).
濃HCl(37%、84ml)中の5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−フェニルアミン(8.98g)の懸濁液に、水(70ml)中のNaNO2(7.22g)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、水(176ml)中のKI(34.74g)の溶液を加え、次に反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(250ml)で希釈し、有機層を分離し、水(100ml)、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(100ml)及びブライン(50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗物質を得て、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、標記化合物(11.9g)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.68 (1H, s).
0℃で、無水DCM(20ml)中の1−クロロ−5−ヨード−4−メトキシ−2−メチル−ベンゼン(3.13g)の撹拌した溶液に、DCM中の1M三臭化ホウ素(44.4ml)の溶液を加え、得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCM(20ml)で希釈した。有機層を分離し、水(25ml)及びブライン(25ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の5〜10%酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物を褐色の固体(2.89g)として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.30 (3H, s), 5.12 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.57 (1H, s).
トルエン(8.5ml)及び水(0.5ml)中の4−クロロ−2−ヨード−5−メチル−フェノール(500mg)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(416mg)、K3PO4(1.31g)、Pd(OAc)2(33mg)及びトリシクロヘキシルホスフィン(94mg)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。混合物をceliteで濾過し、濾液をブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の2〜5%酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物(210mg)を褐色の液体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.59-0.62 (2H, m), 0.92-0.96 (2H, m), 1.69-1.76 (1H, m), 5.29 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.57 (1H, s).
以下の中間体を、中間体A19、工程4と同様にして、4−クロロ−2−ヨード−5−メチル−フェノール及び適切なボロン酸ビルディングブロックから合成した:
4−クロロ−2−シクロヘキシル−5−メチル−フェノール
メタノール(10ml)中の4−クロロ−2−シクロヘキサ−1−エニル−5−メチル−フェノール(中間体A19A、202mg)の溶液に、Pd炭素(10% Pd、25mg)を加え、反応混合物を、水素雰囲気下、25℃で45分間撹拌した。次に、混合物をceliteで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標記化合物(190mg)を無色の液体として与えた。Rf=0.3(ヘキサン中の10%酢酸エチル)
2−クロロ−4−シクロプロピル−5−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
工程1: 5−アミノ−2−ブロモ−4−クロロ−フェノール
無水DCM(40ml)中の4−ブロモ−2−クロロ−5−メトキシ−フェニルアミン(CAS:98446−54−9、2.05g)の溶液に、DCM中のBBr3(1M、86.7ml)の溶液を0℃で加え、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(40mL)でクエンチし、DCM(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物(1.9g)を褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 5.36 (2H, s), 6.41 (1H, s), 7.21 (1H, s), 9.94 (1H, s).
無水THF(40ml)中の5−アミノ−2−ブロモ−4−クロロ−フェノール(1.9g)の撹拌した溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(「Boc無水物」、10.96ml)、Et3N(7.12ml)及びDMAP(10mg)を25℃で加え、反応混合物を12時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(2〜5%酢酸エチルの勾配/ヘキサン中)により精製して、所望の化合物(3.82g)を白色の固体として与えた。MS(m/z):522.1[M]+。
標記化合物を、中間体A19、工程4と同様にして、炭酸 2−ブロモ−5−(ジtert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−クロロ−フェニルエステル tert−ブチルエステル及びシクロプロピルボロン酸から、無色の粘性液体として得た。MS(m/z):484.0[M]+。
DCM(20ml)中の炭酸5−(ジtert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−クロロ−2−シクロプロピル−フェニルエステルtert−ブチルエステル(1.05g)の溶液に、TFA(6.45ml)を加え、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(50mL)で希釈した。溶液を飽和NaHCO3水溶液(30ml)及び水(20ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(397mg)を褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0.42-0.46 (2H, m), 0.70-0.74 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 4.94 (2H, s), 6.26 (1H, s), 6.51 (1H, s), 9.11 (1H, s).
水(1ml)中の5−アミノ−4−クロロ−2−シクロプロピル−フェノール(395mg)の懸濁液に、濃H2SO4(1.29ml)を0℃でゆっくりと加え、次いで水(5.5mL)中のNaNO2(148mg)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を更に10分間撹拌した後、水(1mL)中のKI(714mg)の溶液を加え、反応混合物を60℃で2時間加熱した。混合物を25℃に冷却し、DCM(2×30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の2〜5%酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物(241mg)を黄色の液体として与えた。MS(m/z):292.8[M−H]−。
無水DMF(5mL)中の4−クロロ−2−シクロプロピル−5−ヨード−フェノール(238mg)の溶液に、CuCN(145mg)を加え、反応混合物を100℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の5〜10%酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物(120mg)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.68-0.72 (2H, m), 1.06-1.10 (2H, m), 1.86-1.89 (1H, m), 5.64 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.10 (1H, s).
N−(2−クロロ−4−シクロプロピル−5−ヒドロキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
DCM(5ml)中の5−アミノ−4−クロロ−2−シクロプロピル−フェノール(78mg)(中間体A22、工程4で得たもの)の溶液に、ピリジン(0.04ml)及びメタンスルホニルクロリド(0.03ml)を0℃で加え、次に反応混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を6N NaOH水溶液(5mL)及び水(10mL)でクエンチした。有機層を分離し、水相を更なるDCM(20ml)で抽出した。水層を0℃に冷却し、濃HClで酸性化し、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の5〜20% 酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物(58mg)を褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 0.62-0.65 (2H, m), 0.84-0.89 (2H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.95 (3H, s), 6.80 (1H, s), 6.91 (1H, s), 9.19 (1H, s), 9.80 (1H, s).
4−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
工程1: 4−tert−ブチル−3−メトキシ−ベンズアミド
SOCl2(5mL)中の4−tert−ブチル−3−メトキシ−安息香酸(CAS:79822−46−1:2g)の溶液を、2時間還流した。過剰のSOCl2を減圧下で蒸発させ、残留物をTHF(5mL)に溶解し、濃NH3水溶液(2ml)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物(1.95g)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.36 (9H, s), 3.88 (3H, s), 6.0 (2H, bs), 7.20 (1H, dd, J= 4 Hz, 12 Hz), 7.30 (1H, d, J= 12 Hz), 7.42 (1H, d, J = 4Hz).
POCl3(5mL)中の4−tert−ブチル−3−メトキシ−ベンズアミド(500mg、2.41mmol)の溶液を、6時間還流した。過剰のPOCl3を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(25ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(360mg)を無色の液体として与えた。MS(M/z):189.0[M]+。
標記化合物を、中間体A22、工程1と同様にして、4−tert−ブチル−3−メトキシ−ベンゾニトリルから、BBr3での処理により、黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.39 (9H, s), 5.41 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 4Hz), 7.17 (1H, dd, J= 4Hz, 12 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz).
6−シクロプロピル−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−オール
工程1: 6−ヨード−5−メトキシ−2−メチルベンゾ[d]チアゾール
水(2.6ml)及び濃塩酸(2.54ml)中の5−メトキシ−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−アミン(CAS:89976−71−6;1.0g)の溶液を、0℃に冷却した。次に、水(2.6ml)中の亜硝酸ナトリウム(373mg)の溶液を3分間かけて滴下した。褐色の溶液を0℃で5分間撹拌し、次にHBr溶液(水中48%、12.2ml)中のヨウ化カリウム(2.56g)の激しく撹拌した懸濁液に、室温で5分かけて滴下した。室温での撹拌を20分間続けた。反応混合物を、2M Na2CO3水溶液(60ml)及び酢酸エチル(50ml)に注ぎ、層を分離した。水層を、酢酸エチルで2回(各30mL)抽出した。有機層を、Na2S2O3水溶液(50ml)で1回、ブライン(20mL)で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(100/0〜50/50)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いて50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより2回精製して、標記化合物を僅かに不純な淡褐色の固体(0.66g)として与えた。MS(m/z):306.4[M+H]+。
封管中、アルゴン下、室温で、ジクロロメタン(4ml)中の6−ヨード−5−メトキシ−2−メチルベンゾ[d]チアゾール(0.625g)の溶液に、トリブロモボラン(DCM中1M;2.25ml)を滴下し、淡褐色の懸濁液を還流下(60℃での油浴)で1.5時間撹拌した。この時点で生成物は検出されなかった。3時間後、更にDCM(4.00mL)及びトリブロモボラン(ジクロロメタン中1M;2.25ml)を加え、撹拌を週末にかけて60℃で続けた。反応混合物を水及びDCM(少量のメタノールを含有する)に注ぎ、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル及びジクロロメタンに取り、懸濁液が形成されるまで部分的に蒸発させた。この懸濁液を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を淡褐色の固体(455mg)として与えた。MS(m/z):292.3[M+H]+。
トルエン(3ml)中の6−ヨード−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−オール(0.15g)の懸濁液に、アルゴン下、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(152mg)、水(0.21ml)、炭酸セシウム(420mg)、酢酸パラジウム(II)(5.78mg)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(18.5mg)を加え、混合物を封管中、125℃で66時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及び酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、酢酸エチル中のn−ヘプタン(100/0〜0/100)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いて10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡褐色の固体として与えた。MS(m/z):206.06[M+H]+。
4−クロロ−2−シクロブチル−5−メチル−フェノール
工程1: 1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−フェニル)−cycloブタノール
無水THF(20ml)中の、中間体A19、工程2の1−クロロ−5−ヨード−4−メトキシ−2−メチル−ベンゼン(1g)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2M、2.12ml)を、窒素雰囲気下、−40℃で滴下し、反応混合物を−40℃で1時間撹拌した。次に、無水THF(3ml)中のシクロブタノン(298mg)の溶液を、反応混合物に−40℃で滴下し、撹拌を25℃で11時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の5〜15% 酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物(431mg)を無色の液体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.55-1.66 (1H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 2.31-2.41 (5H, m), 2.43-2.48 (2H, m) 3.48 (1H, s), 3.85 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.23 (1H, s).
アルゴン雰囲気下、−78℃で、無水DCM(20ml)中の1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−フェニル)−シクロブタノール(428mg)とトリエチルシラン(0.362ml)の混合物に、三フッ化ホウ素エーテラート(0.237ml)を滴下し、反応混合物を3時間以内で−40℃まで放温した。次に、撹拌を−40℃で更に2時間続けた。次に、反応混合物を10% KHCO3水溶液(30ml)に注ぎ、DCM(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜5%酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物(370mg)を無色の液体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.78-1.81 (1H, m), 1.91-2.06 (3H, m), 2.24-2.32 (5H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 3.38 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.12 (1H, s).
標記化合物を、中間体A19工程3と同様にして、4−クロロ−2−シクロブチル−5−メチル−フェノールから、DCM中、BBr3で処理することにより、褐色の固体(327mg)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.82-1.89 (1H, m), 1.98-2.16 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.31-2.42 (2H, m) 3.53-3.59 (1H, m), 4.50 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.09 (1H, s).
4−(tert−ブチル)−2−クロロ−5−ヒドロキシベンゾニトリル
工程1: 5−ブロモ−2−(tert−ブチル)−4−クロロフェノール
酢酸(6.0ml)中の3−ブロモ−4−クロロフェノール(2.0g、CAS:13659−24−0)の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でtert−ブタノール(1.07g、1.36mL)を加え、続いて硫酸(946mg、517μL)を加えた。混合物を70℃に80時間加熱した。更に、tert−ブタノール(715mg、905μL)及び硫酸(756mg、413μL)を加え、混合物を90℃に更に24時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次に氷/水に注いだ。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留したtert−ブタノールをトルエン(200ml)から蒸発乾固させて除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜20%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を淡褐色の液体(506mg、19%)として与えた。MS(ESI):m/z=263.1[M−H]−。
5−ブロモ−2−(tert−ブチル)−4−クロロフェノール(501mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(31.6mg)、亜鉛顆粒(4.97mg)、シアン化亜鉛(123mg)、酢酸亜鉛(14mg)、トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)(17.4mg)を、室温で、ジメチルホルムアミド(5.0ml)及び水(50μL)に溶解した。次に、混合物を、180℃で30分間マイクロ波照射に付した。反応混合物を室温に冷やし、次に氷/水に注いだ。水層を飽和NH4Cl溶液で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留したDMFを、トルエン(150ml)から蒸発乾固させて除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜20%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を淡黄色の固体(71mg、18%)として与えた。MS(ESI):m/z=208.1[M−H]−。
5−tert−ブチル−2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
工程1: 4−ブロモ−2−tert−ブチル−5−クロロ−フェノール
4−ブロモ−3−クロロフェノール(23g、111mmol)を含む密閉できる容器に、酢酸(115ml)、tBuOH(48mL、499mmol)、及び硫酸(30mL、333mmol)を加えた。容器を密閉し、激しく撹拌しながら90℃に加熱した。18時間後、更にtBuOH(48mL、499mmol)を入れ、硫酸(30mL、333mmol)を加え、加熱を90℃で続けた。5時間後、反応物を室温に冷やし、次に酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで再度洗浄した。合わせた有機相を水で2回洗浄し、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた粗混合物をSiO2(初め100%ヘキサン、次にヘキサン中の25%酢酸エチルまでの勾配で溶離)で精製して、標記化合物9.76gを生成し、これを更に精製することなく(純度60%、NMRにより測定した)次の工程で使用した。
4−ブロモ−2−tert−ブチル−5−クロロ−フェノール(9.76g、60%純度、22.2mmol)に、DMF(80mL)を加え、次にCuCN(4g、44.7mmol)を加えた。得られた混合物を170℃に8時間加熱した。反応が完了したら、混合物を冷却し、次に酢酸エチルと水に分配した。得られた懸濁液をceliteで濾過し、酢酸エチルですすいだ。層を分離し、水相を酢酸エチルで再び洗浄した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた粗混合物を、ヘキサン中の0〜60%酢酸エチルで溶離するSiO2で精製して、標記化合物2.59gを生成した(収率56%)。
5−tert−ブチル−2−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
工程1: 2−tert−ブチル−4−クロロ−5−フルオロ−フェノール
標記化合物を、中間体A35、工程1と同様にして、4−クロロ−3−フルオロフェノール(5g)から調製して得た(4.4g、64%)。
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−フルオロ−フェノール(108mg、0.53mmol)に、ジオキサン/水(1:1、2ml)、酢酸カリウム(10mg、0.11mmol)、及びK4[Fe(CN)6]・3H2O(113mg、0.27mmol)を加えた。窒素ガスを20分間バブリングした。2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(11mg、0.027mmol)及び[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2,4,6−トリイソプロピル−1,1−ビフェニル)−2−(2−アミノ−1,1−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート(21mg、0.027mmol)を加え、混合物を100℃に3時間加熱した。反応が完了したら、混合物を冷却し、次に酢酸エチルとブラインに分配した。得られた懸濁液をceliteで濾過し、酢酸エチルですすいだ。層を分離し、有機相をブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた粗混合物を、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶離するSiO2で精製して、標記化合物61.3mgを生成した(収率60%)。
中間体B1:
4−クロロ−5−メチル−2−フェニルフェノール
工程1: 5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルアニリン
THF(0.22ml)中の1−クロロ−4−メトキシ−2−メチル−5−ニトロベンゼン(0.15g、国際公開公報第2011/141716号に記載のように調製)の溶液に、Fe(acac)3(52.6mg、CAS:14024−18−1)及び1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン(300mg、CAS:3277−26−7)を加え、反応混合物を還流下、封管中で15時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、EtOAc(5mL)で処理して、25% HCl水溶液(2mL)で抽出した。水層をEtOAc(5ml)でもう1回抽出した。次に、水層を、固体のNaHCO3を用いて約pH8〜9に調整し、次にEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を褐色の固体(0.1g;78%)として与えた。MS(ESI):m/z=172.4[M+H]+。
濃HCl水溶液(127μL)に、NaNO2(57.5mg、CAS:7632−00−0)を0℃で加えた。この混合物に、AcOH(1.5mL)中の5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルアニリン(0.13g)の溶液を7分間かけて滴下し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を、48% HBr水溶液(2ml)中のKI(377mg、CAS:7681−11−0)の撹拌した溶液にシリンジを介して室温で滴下した。褐色の混合物を室温で更に2時間撹拌した。反応混合物を2M Na2CO3水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、EtOAc中のn−ヘプタン(100/0〜50/50)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いて10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡褐色の固体(0.134g;63%)として与えた。MS(EI):m/z=282[M]。
DCM(20ml)中の1−クロロ−5−ヨード−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(1.13g)の溶液に、DCM中1Mのトリブロモボラン(4.2mL、CAS:10294−33−4)を0℃で15分間かけて滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をH2O(60ml)及びDCM(60mL)に注ぎ、層を分離した。2回目の水層の抽出をDCM(60ml)で行った。有機層をブライン(60ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体(1.023g、95%)として与えた。MS(ESI):m/z=266.907[M−H]−。
DME(2ml)中の4−クロロ−2−ヨード−5−メチルフェノール(100mg)の溶液に、フェニルボロン酸(45.4mg、CAS:98−80−6)及び2M Na2CO3水溶液(1ml)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で15分間撹拌した。Pd(II)アセタート(4.18mg、CAS:3375−31−3)及びトリフェニルホスフィン(9.77mg、CAS:603−35−0)を加えた。反応混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を10% NaHCO3水溶液(30mL)及びEtOAc(30ml)に注ぎ、層を分離した。2回目の水層の抽出をEtOAc(30ml)で行った。有機層をブライン(30ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。この化合物を、EtOAc(100/0〜70/40)中のn−ヘプタンの勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)システムを用いて20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の油状物(0.077g、95%)として与えた。MS(EI):m/z=218[M]+。
6−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニトリル
工程1: 4−ヒドロキシ−3−ヨード−ベンゾニトリル
NH4OH(225ml)中の4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(5g、CAS:767−00−0)の溶液に、H2O(50mL)中のKI(34.14g、CAS:7681−11−0)及びI2(10.65g、CAS:7553−56−2)の溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をDCM(250ml)に溶解し、H2O(2×150mL)、飽和NaS2O3水溶液(100ml)及びブライン(100ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物(8.44g、82%)を与え、更に精製することなく次の工程で用いた。
LC−MS:(ESI):m/z=244.0[M−H]−。
標記化合物を、中間体B1、工程4と同様にして、4−ヒドロキシ−3−ヨード−ベンゾニトリル及びフェニルボロン酸(CAS:98−80−6)から、無色の固体(0.580g、73%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.72 (1H, s), 7.03-7.07 (1H, d, J = 4), 7.40-7.42 (2H, d, J = 8), 7.44-7.56 (5H, m).
4−クロロ−5−メチル−2−オキサゾール−5−イル−フェノール
工程1: 5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−ベンズアルデヒド
無水THF(25ml)中の1−クロロ−5−ヨード−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(1.0g、中間体B1、工程2)の溶液に、n−BuLi(1.7mL、ヘキサン中の2.5M溶液)を窒素雰囲気下、−78℃で滴下し、反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。次に、無水THF(2ml)に溶解したDMF(0.329mL)を、反応混合物に−78℃で滴下して、溶液を−78℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物を黄色の固体(0.685g、76%)として与えた。Rf=0.6 10% EtOAc/ヘキサン)。
MeOH(20mL)中の5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−ベンズアルデヒド(500mg)の撹拌した溶液に、トシルメチルイソシアニド(582mg、CAS:36635−61−7)を、続いてK2CO3(561mg)を加えて、得られた混合物を3時間還流した。次に、MeOHを蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(5〜10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(294mg、49%)として与えた。MS(ESI):m/z=224.0[M+H]+。
標記化合物を、中間体B1工程3と同様にして、5−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−フェニル)−オキサゾール(292mg)から、褐色の固体(0.266g、97%)として得た。MS(ESI):m/z=210.2[M+H]+。
4−クロロ−5−メチル−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノール
工程1: 5−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール
ジオキサン(12ml)及び水(4ml)中の1−クロロ−5−ヨード−4−メトキシ−2−メチル−ベンゼン(500mg、中間体B1、工程2)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(442mg、CAS:847818−74−0)及びK2CO3(733mg)の混合物に、PdCl2(PPh3)2−CH2Cl2(25mg)を加え、反応混合物を110℃に16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、celiteで濾過して、濾液を蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(365mg、87%)を褐色の粘着性の固体として得た。MS(ESI):m/z=236.7[M+H]+。
DCM(20ml)中の5−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(355mg)の溶液に、BBr3(DCM中の1M溶液、3ml)を0℃で加え、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。次に、全ての揮発物を減圧下で除去し、残った残留物をDCM(50ml)に溶解し、10% NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4−クロロ−5−メチル−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノール(138mg、41%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=223[M+H]+。
4−クロロ−6−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニトリル
方法A:
工程1: 5−ブロモ−2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
無水アセトニトリル(80ml)中の2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(4.0g、CAS:3336−16−1)の溶液に、TfOH(2.53ml)を−30℃で滴下し、反応混合物を−30℃で10分間撹拌した。次に、NBS(6.49g)を加え、混合物を−30℃で5分間撹拌した。次に、反応混合物を25℃まで放温し、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(2〜6% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5−ブロモ−2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(1.2g、20%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=231.6[M+H]+。
無水THF(10ml)中のNaH(62mg、鉱油中60%)の懸濁液に、無水THF(5ml)中の5−ブロモ−2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(300mg)の溶液を0℃で加え、反応混合物を25℃で30分間撹拌した。次に、MOM−Cl(0.147ml)を滴下し、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(0〜3% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル(315mg、88%)をオフホワイトの固体として与えた。1H-NMR (δ, CDCl3): 3.51 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
封管中で、無水DMF(50mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル(100mg)とフェニルボロン酸(132.3mg、CAS:98−80−6)の混合物に、K2CO3(149.7mg)を25℃で加え、反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次にPd(dppf)Cl2−CH2Cl2錯体(8.85mg)を加え、混合物をアルゴンで10分間再びパージし、次に120℃に16時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(5〜7% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4−クロロ−6−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニトリル(43mg、44%)をオフホワイトの固体として与えた。1H-NMR (δ, CDCl3): 5.91 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.39 (dd, 2H), 7.44-7.56 (m, 4H).
工程1: 5−ヨード−2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
酢酸(10ml)及びDCM(10mL)中の2−クロロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(1.18g、CAS:3336−16−1)の溶液に、濃硫酸(100μL)を加え、次にN−ヨードスクシンイミド(1.66g)をアルゴン雰囲気下、室温で一度に加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を氷/水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗物質をシリカゲルに吸着させ、次にフラッシュクロマトグラフィー(ISCO、100gのシリカゲルカートリッジ、ヘプタン中の0%〜20% EtOAcの勾配)により精製した。いくらかの二ヨウ素化副生成物と共に所望の生成物を含有する画分を、合わせ、蒸発させて、高真空下で乾燥させた。残留物(1.42g)を、更に分取HPLC(カラム:Gemini NX 3u 50×4.6mm; 溶離剤:2%ギ酸、98% CH3CN)により精製して、標記化合物(770mg)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI−):m/z=278.0[M−H]−。
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ヨードベンゾニトリル(350mg)、フェニルボロン酸(160mg)及び炭酸ナトリウム(398mg)を、アルゴン雰囲気下、室温でDMF(13.0ml)及び水(2.0ml)と合わせた。次に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、DCM錯体(133mg)を、橙色の懸濁液に加えた。反応混合物を3回蒸発させ、アルゴンでパージし、次に80℃に3.5時間加熱した。混合物を室温に冷やし、氷/水に注ぎ、次に飽和NH4Cl溶液で酸性化した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ISCO、シリカゲル、40gカートリッジ、100% CH2Cl2、次にCH2Cl2/CH3CN=96/4)により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物(150mg)をオフホワイトの固体として与えた。
MS(ESI−):m/z=228.1[M−H]−。NMRは、上記方法Aからの物質に準拠する。
4−クロロ−6−ヒドロキシ−3’−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ビフェニル−3−カルボニトリル
工程1: 3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾニトリル
無水THF(150ml)中の3−シアノフェニルボロン酸(2.5g、CAS:150255−96−2)の溶液に、窒素雰囲気下、ピナコール(2.95g)及びNa2SO4(10g)を25℃で加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。次に、Na2SO4を濾別し、すべての揮発物を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水に分配した。次に、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、標記化合物(4.72g)をオフホワイトの固体として与え、更に特徴付けすることなく次の反応工程で直接用いた。
エタノール(150ml)中の−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾニトリル(4.65g)の溶液に、DIPEA(7.15ml)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(3.53g)を25℃で加えた。次に、反応混合物を3時間還流した。すべての揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、いくらかの不純物と共にN−ヒドロキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミジン(5.7g)を、オフホワイトの粘着性の固体として与えた。MS(ESI):m/z=262.8[M+H]+。
無水酢酸(100ml)中のN−ヒドロキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミジン(5.7g)の溶液を、3時間還流した。無水酢酸を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を分離し、NaHCO3水溶液、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(0〜5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(3.5g)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=287.0[M+H]+。
標記化合物を、5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル(中間体B32、工程2)(300mg)及び5−メチル−3−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール(932mg)から、中間体B31、工程3と同様に調製して、オフホワイトの固体(190mg、56%)として得た。MS(ESI):m/z=310.2[M−H]−。
4−クロロ−6−ヒドロキシ−3’−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ビフェニル−3−カルボニトリル
工程1: 4’−クロロ−5’−シアノ−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル(中間体B31、工程2)(1.0g)及び3−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(973mg、CAS:99769−19−4)から、中間体B31工程3と同様に調製して、オフホワイトの固体(430mg、41%)として得た。MS(ESI):m/z=286[M−H]−。
無水DMF(30ml)中の4’−クロロ−5’−シアノ−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(650mg)の溶液に、Cs2CO3(1.10g)及びヨウ化メチル(0.169mL)を25℃で加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、残った残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10〜15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(490mg、71%)をオフホワイトの固体として与え、それを更に特徴付けすることなく用いた。
THFと水(45ml)の混合物中の4’−クロロ−5’−シアノ−2’−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(490mg)の溶液に、LiOH−H2O(136.6mg)を25℃で加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAc(20ml)で希釈し、層を分離した。水層を6N HClの添加により酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物(410mg、88%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=286.1[M−H]−。
無水DMF(30ml)中の4’−クロロ−5’−シアノ−2’−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(410mg)の溶液に、HBTU(812.1mg)及びDIPEA(0.76mL)を25℃で加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次に酢酸ヒドラジド(211.42mg)を加え、撹拌を16時間続けた。溶媒を蒸発させて、残った残留物にEtOAc及び水を加えた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(2〜3% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(470mg、96%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=344.2[M+H]+。
POCl3(10ml)中の4’−クロロ−5’−シアノ−2’−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸N’−アセチル−ヒドラジド(400mg)の溶液を、110℃に6時間加熱した。次に、反応混合物を25℃に冷却し、すべての揮発物を減圧下で除去した。残った残留物に飽和NaHCO3溶液(15ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10〜15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(130mg、34%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=326.2[M+H]+。
無水DCM(10ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−3’−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ビフェニル−3−カルボニトリル(110mg)の溶液に、BBr3(0.4ml)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で28時間撹拌した。再びBBr3(0.5ml)を加え、反応混合物を更に16時間撹拌した。すべての揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(30〜45% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(80mg、76%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=310.2[M−H]−。
3−(4−クロロ−5−シアノ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N,N−ジメチル−ベンズアミド
工程1: 3−[4−クロロ−5−シアノ−2−(メトキシメトキシ)フェニル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
標記化合物を、5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル(中間体B31、工程2)(48.9mg)及び3−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸(40.9mg、CAS:373384−14−6)から、中間体B31工程3と同様に調製して、淡黄色のガム状物(43mg、71%)として得た。MS(ESI):m/z=698.3[2M+H]+。
ジオキサン(1mL)中の3−[4−クロロ−5−シアノ−2−(メトキシメトキシ)フェニル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(40.0mg)の溶液に、ジオキサン中の4N HCl(150μl)を0℃で滴下した。次に、反応混合物を室温で4時間撹拌した。更なるジオキサン中の4N HCl(100μl)を加え、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次にDCMで3回共蒸発させた。得られたオフホワイトの固体(34mg、97%)を、更に精製することなく次の反応工程で用いた。MS(ESI):m/z=301.1[M+H]+。
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−[3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]ベンゾニトリル
工程1: 2−クロロ−4−(メトキシメトキシ)−5−[3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]ベンゾニトリル
標記化合物を、5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル(中間体B31、工程2)(50.0mg)及び3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルボロン酸(51.0mg、CAS:723281−55−8)から、中間体B31、工程3と同様に調製して、白色の固体(53mg、76%)として得た。MS(ESI):m/z=387.2[M+H]+。
標記化合物を、2−クロロ−4−(メトキシメトキシ)−5−[3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]ベンゾニトリル(49.9mg)から、中間体B39工程2と同様に調製して、オフホワイトの固体(44mg、99%)として得た。MS(ESI):m/z=343.1[M+H]+。
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(2−メトキシ−3−ピリジル)ベンゾニトリル
工程1: 2−クロロ−4−(メトキシメトキシ)−5−(2−メトキシ−3−ピリジル)ベンゾニトリル
標記化合物を、5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル(中間体B31、工程2)(50.0mg)及び2−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(33.2mg、eMolecules #BB−4033)から、中間体B31、工程3と同様に調製して、白色の固体(43mg、78%)として得た。MS(ESI):m/z=305.1[M+H]+。
標記化合物を、2−クロロ−4−(メトキシメトキシ)−5−(2−メトキシ−3−ピリジル)ベンゾニトリル(41.1mg)から、中間体B39、工程2と同様に調製して、オフホワイトの固体(35.2mg、100%)として得た。MS(ESI):m/z=261.1[M+H]+。
4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−5−メチルフェノール
4−クロロ−2−ヨード−5−メチルフェノール(中間体B1、工程3、(80mg)、(2−フルオロ−5−イソブトキシフェニル)ボロン酸(75.8mg、CAS:1217500−65−6)及び炭酸ナトリウム(94.7mg)を、アルゴン雰囲気下、室温でDMF(5.0mL)及び水(0.85ml)と合わせた。次に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(31.6mg、CAS:95464−05−4)を、橙色の懸濁液に加えた。反応混合物を80℃に3時間加熱し、次に冷却し、室温で6時間保持した。反応混合物を氷/水に注ぎ、飽和NH4Cl溶液で酸性化した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を淡黄色の液体(62mg、65%)として与えた。MS(ESI):m/z=307.3[M−H]−。
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−4−ヒドロキシベンゾニトリル
工程1: 2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−4−(メトキシメトキシ)ベンゾニトリル
標記化合物を、5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル(中間体B32、工程2)(100mg)及び(2−フルオロ−5−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)ボロン酸(110mg、CAS:1072951−41−7)から、中間体B58と同様に調製して、淡黄色の泡状物(24mg、15%)として得た。MS(ESI):m/z=405.2[M+H]+。
標記化合物を、2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−4−(メトキシメトキシ)ベンゾニトリル(29mg)から、中間体B39工程2と同様に調製して、オフホワイトの固体(14mg、54%)として得た。MS(ESI):m/z=361.1[M+H]+。
3−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−N−シクロプロピル−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド
工程1: 3−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミド
標記化合物を、1−クロロ−5−ヨード−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(中間体B1工程2)(265mg)及び(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−フルオロフェニル)ボロン酸(251mg、CAS:874289−54−0)から、中間体B58と同様に調製して、黄色の固体(163mg、52%)として得た。MS(ESI):m/z=334.1[M+H]+。
水素化ナトリウムの60%鉱油分散液(37.9mg)を、アルゴン雰囲気下、室温でDMF(4.0ml)中の3−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミド(158mg)の溶液に加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。次に、ヨードメタン(87.3mg)を2分間かけて滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。次に、反応混合物を氷/水に注いだ。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を白色の泡状物(154mg、93%)として与えた。MS(ESI):m/z=348.2[M+H]+。
標記化合物を、3−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−N−シクロプロピル−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド(151mg)から、中間体B1、工程3と同様に調製して、オフホワイトの泡状物(157mg、98%)として得た。MS(ESI):m/z=334.1[M+H]+。
[3−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−フルオロフェニル]−ピロリジン−1−イルメタノン
工程1: メチル 3−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−4−フルオロベンゾアート
メチル 3−ブロモ−4−フルオロベンゾアート(3.75g)を、アルゴン雰囲気下、シクロペンチルメチルエーテル(70ml)に室温で溶解した。次に、酢酸カリウム(6.32g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(5.72g)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(526mg CAS:95464−05−4)を、混合物に加えた。反応混合物を95℃に4時間加熱し、次に更に1時間室温まで冷やした。混合物に、炭酸ナトリウム溶液(15%、26.2ml)、1−クロロ−5−ヨード−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(中間体B1、工程2)(6.06g)及びDCM(526mg、CAS:95464−05−4)を含む[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を加えた。混合物を85℃で18時間再び加熱した。次に、反応混合物を室温に冷やし、氷/水に注いだ。水層をシクロペンチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を淡黄色の固体(4.46g、67%)として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.43 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.14-7.18 (1H, t), 7.24 (1H, s), 8.0-8.07 (2H, m).
1M LiOH溶液(2.51ml)を、THF(6.0ml)中のメチル 3−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−4−フルオロベンゾアート(310mg)の溶液に室温で加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷/水に注ぎ、HCl 1M溶液でpH=1に酸性化した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、標記化合物を白色の固体(309mg、99%)として与えた。MS(ESI):m/z=293.2[M−H]−。
3−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−4−フルオロ安息香酸(100mg)、ピロリジン(36.2mg、CAS:123−75−1)及び4−メチルモルホリン(51.5mg)を、アルゴン雰囲気下、室温でDMF(4.0mL)に溶解した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(97.6mg)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(68.8mg)を、淡黄色の溶液に加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。次に、反応混合物を氷/水に注ぎ、2M Na2CO3溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を1M HCl溶液で1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜70%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を白色の固体(78mg、65%)として与えた。MS(ESI):m/z=348.1[M+H]+。
標記化合物を、[3−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−4−フルオロフェニル]−ピロリジン−1−イルメタノン(74mg)から、中間体B1工程3と同様に調製して、オフホワイトの固体(83mg、99%)として得た。MS(ESI):m/z=334.2[M+H]+。
4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(オキソラン−3−イルメトキシ)フェニル]−5−メチルフェノール
工程1: 3−[(3−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)メチル]オキソラン
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.22g)を、アルゴン雰囲気下、THF(12ml)中の3−ブロモ−4−フルオロフェノール(1.05g、CAS:27407−11−0)、(テトラヒドロフラン−3−イル)メタノール(674mg、CAS:15833−61−1)及びトリフェニルホスフィン(1.87g)の溶液に0℃で5分間かけて滴下した。黄色の溶液を室温に温め、この温度で4.5時間保持した。反応混合物を氷/水に注ぎ、2M NaOH溶液でpH=10に達するまで塩基性化した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0%〜60%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を淡黄色の液体(1.26g、79%)として与えた。MS(EI):m/z=274.0[M]+。
1,4−ジオキサン(4.0mL)中の4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(129mg)、3−[(3−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)メチル]オキソラン(100mg)、酢酸カリウム(107mg)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(14.8mg、CAS:95464−05−4)の混合物を、アルゴンで3回パージし、次にアルゴン雰囲気下で85℃に20時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次に氷/水に注いだ。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜20%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を無色の液体(90mg、62%、純度約80%)として得た。MS(EI):m/z=322.0[M]+。
標記化合物を、4−クロロ−2−ヨード−5−メチルフェノール(中間体B1、工程3)(58mg)及び2−[2−フルオロ−5−(オキソラン−3−イルメトキシ)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(83.5mg)から、中間体B58と同様に調製して、淡黄色の油状物(29mg、39%)として得た。MS (ESI):m/z=337.1[M+H]+。
2−[3−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−フルオロフェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド
工程1: 2−(3−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−N,N−ジメチルアセトアミド
3−ブロモ−4−フルオロフェノール(500mg、CAS27407−11−0)、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(573mg)及び炭酸カリウム(832mg)を、アルゴン雰囲気下、室温でアセトン(15ml)と合わせた。混合物を18時間加熱還流し、次に室温で1時間保持した。次に、反応混合物を氷/水に注ぎ、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜80%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を淡黄色の液体(934mg、91%、純度約70%)として与えた。MS(ESI):m/z=278.1[M+H]+。
標記化合物を、2−(3−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−N,N−ジメチルアセトアミド(930mg)から、中間体B67、工程2と同様に調製して、無色の油状物(188mg、18%、純度70%)として得た。MS(ESI):m/z=324.2[M+H]+。
標記化合物を、4−クロロ−2−ヨード−5−メチルフェノール(中間体B1、工程3)(108mg)及び2−[4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド(186mg、純度70%)から、中間体B58と同様に調製して、淡褐色の泡状物(63mg、46%)として得た。MS(ESI):m/z=338.1[M+H]+。
3−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルベンズアミド
工程1: 3−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−フルオロ安息香酸
3−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−4−フルオロ安息香酸(中間体B62、工程2)(145mg)を、アルゴン雰囲気下、0℃でジクロロメタン(5.0ml)と合わせた。次に、ジクロロメタン中の1M三臭化ホウ素溶液(1.23mL)を2分間かけて滴下した。次に、得られた黄色の溶液を室温で6時間保持した。次に、反応混合物を氷/水に注ぎ、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、標記化合物を淡褐色の固体(146mg、100%)として与えた。MS(ESI):m/z=559.2[2M−H]−。
標記化合物を、3−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−フルオロ安息香酸(50mg)から、ピロリジンの代わりに2−メトキシ−N−メチルエタンアミン(24mg、CAS:38256−93−8)を用いて、中間体B62、工程3と同様にして、白色の泡状物(40mg、63%)として得た。MS(ESI):m/z=352.1[M+H]+。
1−[[3−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−フルオロフェニル]メチル]−4−メチルピペラジン−2,5−ジオン
工程1: 2−ブロモ−4−(ブロモメチル)−1−フルオロベンゼン
テトラブロモメタン(7.28g)を、アルゴン雰囲気下、0℃でTHF(50ml)中の(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メタノール(3.0g、CAS:77771−03−0)の溶液に加えた。次に、THF(30ml)中のトリフェニルホスフィン(5.76g)の溶液を40分間かけて滴下した。混合物を室温に温め、この温度で65時間保持した。次に、反応混合物を氷/水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜10%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を淡黄色の液体(5.10g、95%、純度70%)として与えた。MS(EI):m/z=267.9[M]+。
1−メチルピペラジン−2,5−ジオン(150mg、CAS:5625−52−5)を、アルゴン雰囲気下、室温でDMF(5.0ml)に溶解した。混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウムの60%鉱油分散液(103mg)を一度に加えた。懸濁液を0℃で10分間撹拌し、次に室温に45分間温めた。次に、2−ブロモ−4−(ブロモメチル)−1−フルオロベンゼン(627mg)を5分間かけて滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を氷/水に注ぎ、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0%〜10%メタノール)により精製して、標記化合物を淡褐色のガム状物(121mg、32%)として与えた。MS(ESI):m/z=315.0[M+H]+。
標記化合物を、1−[(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メチル]−4−メチルピペラジン−2,5−ジオン(120mg)から、中間体B67、工程2と同様に調製して、淡褐色のガム状物(102mg、52%、純度70%)として得た。MS(ESI):m/z=363.2[M+H]+。
標記化合物を、4−クロロ−2−ヨード−5−メチルフェノール(中間体B1、工程3)(52mg)及び1−[[4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メチル]−4−メチルピペラジン−2,5−ジオン(100mg、純度約70%)から、中間体B58と同様に調製して、淡褐色の泡状物(28mg、37%)として得た。MS(ESI):m/z=377.1[M+H]+。
N−[[3−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−フルオロフェニル]メチル]−2−メトキシ−N−メチルアセトアミド
工程1: N−[(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メチル]−2−メトキシアセトアミド
2−メトキシ酢酸(165mg、CAS:625−45−6)、(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−メタンアミン塩酸塩(529mg、CAS:202865−68−7)及び4−メチルモルホリン(741mg)を、アルゴン雰囲気下、室温でDMF(6.0ml)に溶解した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(527mg)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(371mg)を、淡黄色の溶液に加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を氷/水に注ぎ、2M Na2CO3溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜80%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を白色の固体(503mg、98%)として与えた。MS(ESI):m/z=278.0[M+H]+。
標記化合物を、N−[(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メチル]−2−メトキシアセトアミド(290mg)から、中間体B63、工程2と同様に調製して、無色の液体(198mg、62%)として得た。MS(ESI):m/z=290.0[M+H]+。
標記化合物を、N−[(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メチル]−2−メトキシ−N−メチルアセトアミド(199mg)から、中間体B67、工程2と同様に調製して、淡黄色の液体(262mg、57%、純度約50%)として得た。MS(ESI):m/z=338.2[M+H]+。
標記化合物を、4−クロロ−2−ヨード−5−メチルフェノール(中間体B1、工程3)(102mg)及びN−[[4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メチル]−2−メトキシ−N−メチルアセトアミド(256mg、純度約50%)から、中間体B58と同様に調製して、黄色のガム状物(106mg、64%、純度約80%)として得た。MS(ESI):m/z=352.1[M+H]+。
N−[[3−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−フルオロフェニル]メチル]シクロプロパン−カルボキサミド
工程1: N−[(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド
標記化合物を、シクロプロパンカルボン酸(127mg、CAS:1759−53−1)から、中間体B78、工程1と同様に調製して、白色の粉末(444mg、100%)として得た。MS(ESI):m/z=272.0[M+H]+。
標記化合物を、N−[(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド(217mg)から、中間体B67、工程2と同様に調製して、淡黄色の油状物(257mg、61%、純度約60%)として得た。MS(ESI):m/z=320.2[M+H]+。
標記化合物を、4−クロロ−2−ヨード−5−メチルフェノール(中間体B1、工程3)(119mg)及びN−[[4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メチル]−シクロプロパンカルボキサミド(236mg、純度約60%)から、中間体B58と同様に調製して、淡黄色の泡状物(63mg、42%)として得た。MS(ESI):m/z=334.1[M+H]+。
7−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−6−フルオロ−3−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オン
工程1: 7−ブロモ−6−フルオロ−3H−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オン
テトラヒドロフラン(6.0mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(378mg)の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温でTHF(5.0ml)中の6−アミノ−2−ブロモ−3−フルオロフェノール(400mg、CAS:1257535−00−4)の懸濁液に加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。次に、反応混合物を氷/水に注ぎ、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を橙色の固体(298mg、65%)として与えた。MS(ESI):m/z=230.0[M−H]−。
標記化合物を、7−ブロモ−6−フルオロ−3H−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オン(290mg)から、中間体B63、工程2と同様に調製して、淡褐色の泡状物(263mg、84%)として得た。MS(EI):m/z=245.0[M]+。
標記化合物を、1−クロロ−5−ヨード−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(中間体B1、工程2)(300mg)から、中間体B67、工程2と同様に調製して、オフホワイトの固体(75mg、21%、純度約80%)として得た。MS(ESI):m/z=311.1[M+H]+。
標記化合物を、7−ブロモ−6−フルオロ−3−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オン(中間体B77、工程2)(38mg)及び2−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(71mg、純度約80%)から、中間体B58と同様に調製して、オフホワイトの固体(18mg、36%)として得た。MS(ESI):m/z=322.0[M+H]+。
標記化合物を、7−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−6−フルオロ−3−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オン(18mg)から、中間体B1、工程3と同様に調製して、淡褐色の固体(15mg、79%、純度90%)として得た。MS(ESI):m/z=306.1[M−H]−。
3−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
シクロペンチルメチルエーテル(5mL)を、アルゴンで3回パージし、次に3−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(130mg、CAS:191602−89−8)、酢酸カリウム(144mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(130mg)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(20mg)と合わせた。混合物を、アルゴン雰囲気下、95℃に4時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次にアルゴンでパージした炭酸ナトリウム溶液(水中15%、600μL)、4−クロロ−2−ヨード−5−メチルフェノール(131mg、中間体B1工程3で得た)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(20mg)と合わせた。反応混合物を86℃に18時間再び加熱した。反応混合物を室温に冷やして、次に氷/水に注いだ。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20gカートリッジ、ヘプタン中の0%〜20%酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物を淡黄色の固体(48mg)として与えた。MS(ESI−):m/z=326.3[M−H]−。
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(オキソラン−2−イルメトキシ)フェニル]−4−ヒドロキシベンゾニトリル
この物質を、工程1の(テトラヒドロフラン−3−イル)メタノールを(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノール(CAS:97−99−4)に、及び工程3の4−クロロ−2−ヨード−5−メチルフェノールを2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ヨードベンゾニトリル(中間体B31、方法B、工程1で製造)に代えて、中間体B67、工程1〜3と同様にして調製した。淡褐色の油状物:MS(ESI):348.1[M+H]+。
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ヒドロキシベンゾニトリル
この物質を、中間体B86と同様にして、2−ブロモ−1−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(210mg、CAS:286932−57−8)及び2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ヨードベンゾニトリル(204mg、中間体B31、方法B、工程1)から製造して、標記化合物を無色の固体(130mg、47%)として与えた。MS(m/z):330.1[M−H]−。
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−4−ヒドロキシベンゾニトリル
工程1: 2−ブロモ−1−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン
3−ブロモ−4−フルオロフェノール(500mg、CAS:27407−11−0)、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(824mg、CAS:353−83−3)及び炭酸カリウム(1.09g)を、アルゴン雰囲気下、室温でDMF(10.0ml)と合わせた。混合物を80℃に2時間加熱し、次に60℃で更に16時間加熱した。TLCは多くの出発物質を示した。更に1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(824mg)及び炭酸カリウム(724mg)を加え、混合物を再度80℃で64時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、氷/水に注いだ。水層を飽和Na2CO3溶液で塩基性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留したDMFを、トルエンとの共蒸発により除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ISCO、シリカゲル、25gカートリッジ、ヘプタン中の0%〜20%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を淡黄色の液体(601mg、80%)として与えた。MS(EI、m/z):272.0[M]+。
この物質を、中間体B86と同様にして、2−ブロモ−1−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン(220mg)及び2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ヨードベンゾニトリル(203mg、中間体B31、方法B、工程1)から製造して、標記化合物をオフホワイトの固体(8mg、3%)として与えた。(MS(m/z):346.1[M+H]+。
中間体C3
4−クロロ−5−フルオロ−2−イソプロピル−フェノール
工程1: 4−クロロ−5−フルオロ−2−イソプロペニル−フェノール
DMF(8ml)中の4−クロロ−5−フルオロ−2−ヨード−フェノール(500mg、CAS:1235407−15−4)の溶液に、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(771mg、CAS:126726−62−3)及びK2CO3(761mg)を加え、反応混合物をアルゴンで30分間パージし、次にPd(dppf)Cl2 DCM錯体(45mg、CAS:14221−01−3)を加え、反応混合物を90℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をH2O(40ml)で希釈し、EtOAc(3×25ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(2〜4% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物を無色の液体(263mg、76%)として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2.07 (3H, s), 5.15 (1H, s), 5.42 (1H, s), 5.73 (1H, bs), 6.73 (1H, d, J = 8), 7.12 (1H, d, J = 8).
MeOH(30mL)中の4−クロロ−5−フルオロ−2−イソプロペニル−フェノール(524mg)の溶液を、アルゴンで15分間パージした。次に、10%パラジウム担持炭素(130mg、CAS:7440−05−3)を加え、反応混合物をアルゴンで更に5分間パージした。反応混合物を、水素(バルーン)下、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、celiteベッドで濾過し、celiteベッドをEtOAc(20ml)で洗浄し、濾液を蒸発させて、標記化合物を緑色の液体(513mg、97%)として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.25 (6H, m), 3.07-3.14 (1H, m), 4.99 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 12), 7.13 (1H, d, J = 8).
5−クロロ−2−イソプロピル−4−メチル−フェノール
工程1: 1−クロロ−4−ヨード−5−メトキシ−2−メチル−ベンゼン
標記化合物を、中間体A14、工程5と同様にして、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニルアミン(CAS:62492−42−6)から、褐色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.25 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.60 (1H, s).
標記化合物を、中間体B1、工程3と同様にして、1−クロロ−4−ヨード−5−メトキシ−2−メチル−ベンゼンから、黄色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.25 (3H, s), 5.17 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.49 (1H, s).
標記化合物を、中間体C3、工程1と同様にして、5−クロロ−2−ヨード−4−メチル−フェノール及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(CAS:126726−62−3)から、黄色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.20 (3H, s), 2.26 (3H, s) 5.10 (1H, s), 5.38 (1H, s), 6.93 (1H, s), 6.94 (1H, s).
標記化合物を、中間体C3、工程2と同様にして、5−クロロ−2−イソプロペニル−4−メチル−フェノールから、水素化により無色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.22 (6H, m), 2.27 (3H, s), 3.08-3.11 (1H, m), 4.63 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.93 (1H, s).
2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル
工程1: 4−クロロ−2−フルオロ−5−メチル−フェノール
AcOH(50mL)中の2−フルオロ−5−メチル−フェノール(5.0g、CAS:63762−79−8)の溶液に、NCS(5.82g、CAS:128−09−6)及びトリフルオロメタンスルホン酸(1.76mL、CAS:1493−13−6)を加え、反応混合物を24時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この化合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(40〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物を無色の液体(3.5g、55%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.26 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 8), 7.07 (1H, d, J = 8).
CH3CN(50ml)中の4−クロロ−2−フルオロ−5−メチル−フェノール(3.25g)の撹拌した溶液に、Cs2CO3(13.19g、CAS:534−17−8)及び臭化ベンジル(2.66mL、CAS:100−39−0)を加え、反応混合物を2時間還流した。反応混合物を、celiteベッドで濾過し、濾液を蒸発させた。化合物を、カラムクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物を白色の固体(3.94g、78%)として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.27 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.85(1H, d, J = 8), 7.09 (1H, d, J = 12), 7.30-7.42 (5H, m).
封管中で、無水トルエン(10ml)中の1−ベンジルオキシ−4−クロロ−2−フルオロ−5−メチル−ベンゼン(1.0g)の撹拌した溶液に、イソブチロニトリル(1.43mL、CAS:78−82−0)及びKHMDS(6mL、CAS:40949−94−8、トルエン中1M溶液)を加え、反応混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この化合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(3〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物を褐色の固体(167mg、14%)として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.74 (6H, s), 2.32 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.31-7.51 (5H, m).
乾燥DCM(20ml)中の2−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−4−メチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル(420mg)の撹拌した溶液に、BCl3(2.8mL、DCM中の1M溶液、CAS:10294−34−5)を−78℃で加え、反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液でクエンチし、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記生成物を褐色の固体(50mg、いくらかの不純物)として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.76 (6H, s), 2.28 (3H, s), 6.57 (1H, s), 7.29 (1H, s).
3−クロロ−6−[(4−クロロ−2−イソプロピル−5−メチル−フェノキシ)メチル]ピリダジン
アセトン(5ml)中の3−クロロ−6−クロロメチル−ピリダジン(81mg、CAS:120276−59−7)の溶液に、4−クロロ−2−イソプロピル−5−メチル−フェノール(92mg、CAS:89−68−9)及びK2CO3(104mg)を加え、反応混合物を16時間加熱還流した。反応混合物をH2O(50mL)及びEtOAc(75ml)に注ぎ、層を分離した。有機層をH2O(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体(0.072g、46%)として与えた。MS(ESI):m/z=311.07[M]+。
3−クロロ−6−(4−クロロ−2−シクロプロピル−5−メチル−フェノキシメチル)−ピリダジン
CH3CN(10ml)中の3−クロロ−6−クロロメチル−ピリダジン(200mg、CAS:120276−59−7)の溶液に、4−クロロ−2−シクロプロピル−5−メチル−フェノール(82mg、中間体A19)、K2CO3(109mg、CAS:584−08−7)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(16mg、CAS:311−28−4)を加え、反応混合物を16時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物を黄色の固体(48mg、35%)として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 0.61-0.65 (2H, m), 0.90-0.95 (2H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.28 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8), 7.74 (1H, d, J = 8).
中間体D9:
2−tert−ブチル−5−メチル−4−メチルスルホニル−フェノール
工程1: 4−ブロモ−2−tert−ブチル−5−メチル−フェノール
2−tert−ブチル−5−メチルフェノール(1.0g、CAS:88−60−8)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.19g)を加え、反応混合物を15時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中のEtOAcの勾配)により精製して、標記化合物(1.4g、93%)を黄色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=244.2[M+H]+。
4−ブロモ−2−tert−ブチル−5−メチル−フェノール(1.4g、DMF(15mL)中)の溶液に、NaH(302mg、鉱油中55%)をゆっくりと加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、塩化ベンジル(765mg、696μL)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(1.9g、97%)を白色の粉末として与え、これを更なる特徴付けすることなく次の反応工程で用いた。
DMF(10ml)中の1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−2−tert−ブチル−5−メチル−ベンゼン(1.9g)、L−プロリン(525mg)及びヨウ化銅(I)(869mg)の混合物に、水酸化ナトリウム(182mg)及びメタンスルフィン酸ナトリウム(1.16g)を加え、反応混合物を封管中で135℃に15時間加熱した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中の0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(1.33g、69%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=331.13[M−H]−。
MeOH(100ml)とEtOAc(100ml)の混合物中の1−ベンジルオキシ−2−tert−ブチル−5−メチル−4−メチルスルホニル−ベンゼン(1.2g)の溶液に、Pd(C)(10%担持炭素、200mg)をアルゴン雰囲気下で加えた。次に、反応容器を排気し、水素でパージして、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物をdicaliteで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(865mg、99%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=241.09[M−H]−。
3−ブロモメチル−1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
工程1: 4−ヒドラジノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
エタノール(100ml)中のヒドラジン水和物(6.28ml)の溶液に、エタノール(250mL)中の4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(10g、CAS:5909−24−0)の溶液を0℃で滴下し、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。すべての揮発物を減圧下で除去し、標記化合物(12.0g)をオフホワイトの固体として与え、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。MS(ESI):m/z=229.5[M+H]+。
10% KOH水溶液(300ml)中の4−ヒドラジノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(12.0g)の溶液を、15分間還流した。次に反応混合物を0℃に冷却し、25% AcOH水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させ、トルエンで共蒸発させて、標記化合物(6.3g、66%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=183.2[M+H]+。
6−メチルスルファニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン(4.5g)とPOBr3(21.21g)の混合物を、封管中、170℃で8時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、水で希釈し、25% アンモニア水溶液で塩基性化して、次にEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物(2.41g、40%)を淡褐色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=245.1[M+H]+。
無水DMF(100ml)中の3−ブロモ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(3.6g)の溶液に、Cs2CO3(7.16g)を25℃で加え、反応混合物を25℃で15分間撹拌した。次に、1−(クロロメチル)−4−メトキシ−ベンゼン(2.39mL)を25℃で滴下し、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(3〜6%ヘキサン中のEtOAc)により精製して、標記化合物(4g、75%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=367.1 [M+H]+。
無水DMF(30ml)とMeOH(25mL)の混合物中の3−ブロモ−1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.0g)の溶液に、Pd(OAc)2(98mg)、DPPP(135mg)を加え、続いてEt3N(2.34ml)を25℃で加えた。反応混合物を、一酸化炭素雰囲気下、70PSI、70℃で16時間撹拌した。反応混合物をceliteで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の15〜20% EtOAc)により精製して、標記化合物(1.38g、73%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=345.3[M+H]+。
THF(90mL)とEtOH(90ml)の混合物中のNaBH4(2.64g)及びCaCl2(3.87g)の懸濁液を、0℃に冷却し、無水THF(60mL)中の−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸メチルエステル(3.0g)の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次に水を0℃でゆっくり加えてクエンチし、続いてEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(2.67g、97%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=319.2[M+H]+。
無水トルエン(100mL)中の[1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−メタノール(2.67g)及びクロラニル(2.064g)の懸濁液を、2時間還流した。反応混合物を25℃に冷却し、EtOAc及び水を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の50〜70% EtOAc)により精製して、標記化合物(2.2g、83%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=317.0[M+H]+。
無水アセトニトリル(100mL)中の[1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−メタノール(1.5g)の溶液に、PBr3(0.586ml)を25℃で滴下し、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜14% EtOAc)により精製して、標記化合物(1.26g、70%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=381.0[M+H]+。
tert−ブチル 3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシラート
アセトン(2.5ml)中の2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノール(61.0mg、CAS:30894−16−7)、tert−ブチル 3−(ブロモメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシラート(95.8mg、CAS:174180−76−8、国際公開公報第200876223A1に従って調製した)及び炭酸カリウム(106mg)の懸濁液を、50℃に3時間加熱した。アセトンを減圧下で除去し、残留物を飽和NH4Cl溶液で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(20gのシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 90:10〜75:25)により精製して、標記化合物を白色の固体(89mg、67%)として得た。MS(ESI):m/z=428.4[M−H]−。
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
工程1: 2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−4−(メトキシメトキシ)ベンゾニトリル
標記化合物を、5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル(中間体B31、工程2)(80mg)及び(2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)ボロン酸(82.3mg、CAS:874289−42−6)から、中間体B31、工程3と同様に調製して、白色の泡状物(60mg、52%)として得た。MS(ESI):m/z=389.2[M+H]+。
ジオキサン(3mL)中の4−クロロ−2’−フルオロ−6−(メトキシメトキシ)−5’−(ピロリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニトリル(50mg)の懸濁液に、ジオキサン(257μL)中の4M HClを室温で2分間かけて滴下した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次に、ジオキサン(129μL)中の4M HClを再び加え、撹拌を5時間続けた。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をDCM及びヘプタンから再結晶化することにより精製して、標記化合物(40mg、88%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=386.2[M+CH3CN+H]+。
3−(クロロメチル)−1−トリチルピラゾロ[3,4−c]ピリジン
工程1: エチル 1−トリチルピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボキシラート
20mLの丸底フラスコ中で、エチル 1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボキシラート(CAS:1053656−33−9、500mg)を、DMF(3ml)と合わせた。トリエチルアミン(397mg)を加えて淡褐色の溶液を与えた。混合物を0℃で冷却し、次に[クロロ(ジフェニル)メチル]−ベンゼン(802mg)をゆっくりと加えた。反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル20mLに注ぎ、有機溶液をH2O(2×10ml)で洗浄した。水性洗液を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留DMFを、トルエンの添加、続いて減圧下での蒸発により除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中の0%〜60%酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物を無色の泡状物(700mg)として与えた。MS(m/z):434.18[M+H]+。
20mLの丸底フラスコ中で、エチル 1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボキシラート(700mg)を、CH2Cl2(3ml)と合わせ、次に−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(CH2CL2中1M、3.2ml)をゆっくりと加え、混合物を−78℃で2時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル20mL及びロッシェル塩溶液(10ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の泡状物(500mg)を与え、これを精製することなく用いた。MS(m/z):392.17[M+H]+。
20mLの丸底フラスコ中で、(1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノール(55mg)を、CH2Cl2(3ml)と合わせ、混合物を0℃に冷却した。次に、塩化チオニル(20.4μL)を滴下した。氷浴を取り外し、反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、標記化合物を無色の泡状物(53mg)として与えた。MS(m/z):410.14[M+H]+。
3−(クロロメチル)−1−トリチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン
工程1: エチル 1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、エタノール(20ml)中の1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(300mg、CAS:932702−11−9)の溶液に、塩化チオニル(241mg、147μl)を加えた。次に、混合物を加熱還流し、2時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、Na2CO3水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチル(80ml)で2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、高真空で乾燥させて、標記化合物を淡黄色の粉末(228mg、62%)として与えた。MS(m/z):192.1[M+H]+。
この物質を、中間体D44−B、工程1〜3と全く同様にして、エチル 1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキシラート(上記工程1で得た)から、最初にトリチル化し、次にヒドロキシメチル誘導体に還元し、最終的に塩素化することにより、固体として得た。MS(m/z):410.2[M+H]+。
中間体F1:
tert−ブチル 3−(ブロモメチル)ピラゾール−1−カルボキシラート
工程1: tert−ブチル 3−メチルピラゾール−1−カルボキシラート
アセトニトリル(10mL)中の3−メチル−1H−ピラゾール(500mg)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.59g、1.7mL)及びDMAP(74.4mg)を0℃で加えた。混合物を室温まで放温し、2時間撹拌した。次に、EtOAcを加え、混合物を0.1N HCl、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。粗生成物(tert−ブチル 5−メチルピラゾール−1−カルボキシラートを約15%含有する)を、更に精製することなく次の反応工程で用いた。
CCl4(50ml)中のtert−ブチル 3−メチルピラゾール−1−カルボキシラート(1.24g)、NBS(1.7g)及び過酸化ベンゾイル(308mg)の混合物を、4時間加熱還流した。次に、混合物を0℃に冷却し、濾過して、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(100g SiO2、n−ヘプタン/EtOAc 100/0〜90/10)により精製して、標記化合物(481mg、27%)を無色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=161.0[M−CO2tBu+H]+。
メチル 5−(ヒドロキシメチル)−2−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−カルボキシラート
工程1: ジメチル 1−テトラヒドロピラン−2−イルピラゾール−3,5−ジカルボキシラート
TFA(74.0mg、50μL)を、トルエン(15ml)中のジメチル 1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキシラート(1.546g、CAS:4077−76−3)の懸濁液に加え、混合物を80℃に加熱した。次に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(828mg、900μL)を加え、反応混合物を一晩還流した。混合物を室温に冷やし、溶媒を蒸発させた。残留物を水に溶解し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(50gのシリカゲル; ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50)により精製して、標記化合物(1.95g、87%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=185.1[M−THP+H]+。
THF(40ml)とジエチルエーテル(80ml)の混合物中のジメチル 1−テトラヒドロピラン−2−イルピラゾール−3,5−ジカルボキシラート(1.95g)の溶液に、DIBAL−Hの1Mトルエン溶液(16.0ml)を−78℃で滴下し、混合物を−78℃で3時間撹拌した。次に、更にトルエン中の1M DIBAL−H(8mL)を加え、混合物を更に1時間撹拌した。混合物を0℃に温め、水(15ml)を滴下した。白色の懸濁液を蒸発させて、残った白色のケークをMeOH(120ml)に懸濁し、CO2(g)で10分間フラッシュし、次に5.5時間還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物質を、クロマトグラフィー(50gのシリカゲル、ヘプタン/EtOAc 100/0〜1/2)により精製して、標記化合物(810mg、47%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=157.0[M−THP+H]+。
実施例A1:
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン
2−(tert−ブチル)−4−クロロ−5−メチルフェノール(CAS:30894−16−7、250mg)、3−(クロロメチル)−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(CAS:1338226−21−3;279mg)、炭酸カリウム(348mg)及びヨウ化カリウム(20.9mg)を、アルゴン雰囲気下、室温で、アセトン(10.0mL)中で合わせた。次に、混合物を3時間加熱還流し、次に室温で更に16時間保持した。その時点でTLCは残留出発物質を示さなかった。次に、反応混合物を氷/水に注ぎ、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、溶離剤としてヘプタン中の0%〜70%酢酸エチルを用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体(60mg)として与えた。MS(m/z):310.2[MH]+。
5−tert−ブチル−2−メチル−4−[(5−オキソ−4−プロパン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル
工程1: 3−(ベンジルオキシメチル)−4−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
THF(12.5ml)中のN−イソプロピルヒドラジンカルボキサミド塩酸塩(CAS:35578−82−6、1.0g)の懸濁液に、2−(ベンジルオキシ)塩化アセチル(1.2g)を加え、混合物を0℃に冷却した。次に、混合物に5M水酸化ナトリウム水溶液(2.67ml)を3分間かけて滴下し、反応混合物を室温で2.5時間激しく撹拌した。次に、THFを減圧下で蒸発させて除去した。残留した褐色で粘性の懸濁液を、2M水酸化ナトリウム水溶液(6.51mL)で処理し、95℃(油浴温度)に16時間加熱した。冷却後、濁った溶液を25% HCl水溶液を用いてpH4に調整した。酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(100/0〜0/100)中のn−ヘプタンの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.705g)を与えた。MS(m/z):248.14[M+H]+。
エタノール(12ml)中の3−(ベンジルオキシメチル)−4−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.70g)の溶液に、アルゴン下、炭素担持水酸化パラジウム(20%、298mg)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温及び0.5barの超過圧で18時間かけて撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、固体をエタノール(10ml)で洗浄した。濾液を蒸発させて、標記化合物を無色の固体(0.391g)として与えた。MS(m/z):157.0[M]+。
アセトニトリル(6ml)中の3−(ヒドロキシメチル)−4−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.30g)の懸濁液に、塩化チオニル(261mg)を加え、懸濁液は急速に溶液に変化した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をトルエンで2回処理し、再び蒸発させて残留した塩化チオニルを除去した。残留物(オフホワイトの固体)を、超音波浴中にてn−ヘプタンでトリチュレートした。次に、懸濁液を濾過し、n−ヘプタンで洗浄し、固体を減圧下で乾燥させて、標記化合物(0.37g)を無色の固体として与えた。MS(m/z):175.0[M]+。
この物質を、3−(クロロメチル)−4−プロパン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン及び5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチルベンゾニトリル(中間体A16)から、実施例1と同様にして得て、標記化合物を淡褐色の固体として与えた。MS(m/z):329.20[M+H]+。
4−メチル−3−[(5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン
工程1: 4−メチル−3−[(5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−5−メチルスルホニル−1,2,4−トリアゾール
アセトン(20mL)中の2−イソプロピル−5−メチルフェノール(300mg、CAS:89−83−8)の溶液に、K2CO3(387mg)及び3−(ヨードメチル)−4−メチル−5−(メチルスルホニル)−4H−1,2,4−トリアゾール(783mg、CAS:1068603−49−5、国際公開公報第2008119662号に従って製造)を加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌し、次に水(150ml)及びEtOAc(150mL)で抽出した。有機層を水(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(DCM中50%までのEtOAcの勾配)により精製して、標記化合物を黄色のガム状物(0.241g)として与えた。MS(m/z):324.14[M+H]+。
メタノール(8mL)中の4−メチル−3−[(5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−5−メチルスルホニル−1,2,4−トリアゾール(241mg)の懸濁液に、メタノール中のナトリウムメトキシド(0.6mL、5.4M)を加えた。反応混合物を、還流下、85℃で加熱した。2時間後、反応を止め、冷却した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50ml)及び飽和NaCl溶液(20ml)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。所望の生成物をそれ自体、淡黄色の固体として得て、更なる精製をしないで用いた(0.2g、いくらかの出発物質を含有する)。MS(m/z):276.17[M+H]+。
AcOH(29mL)中の3−メトキシ−4−メチル−5−[(5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−1,2,4−トリアゾール(113mg)の溶液に、HBr(48%溶液19.5mL)を室温で加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶液を濃縮し(水浴温度50〜70℃で)、次にDCM(50mL)で希釈して、2M KHCO3溶液(30ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体(0.094g)として与えた。MS(m/z):262.2[M+H]+。
3−[[2−tert−ブチル−4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン
無水THF(10ml)中の、実施例A5で得た3−[[2−tert−ブチル−4−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾール−2−イル]フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン(45mg)の溶液に、2N HCl水溶液(3ml)を0℃で加え、反応混合物を25℃で8時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液を用いて塩基性化して、DCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM中の3〜5% MeOHの勾配)により精製して、標記化合物(12mg)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/z):328.1[M+H]+。
4−tert−ブチル−2−クロロ−5−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル
この物質を、中間体A34及び市販の3−(クロルメチル)−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(CAS:1338226−21−3)から、実施例A1と同様にして、無色の固体として製造した。MS(m/z):321.2[M+H]+。
5−tert−ブチル−2−クロロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル
N−メチル−ピロリジノン(55ml)中の5−tert−ブチル−2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(2.29g、10.9mmol)に、NaH(568mg、14.2mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。3−(クロロメチル)−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(1.93g、13.11mmol)をN−メチル−ピロリジノン(20ml)に溶解し、添加漏斗を介して30分間かけて滴下した。添加の完了時、水(160mL)を反応物にゆっくりと加えた。室温に冷えるまで撹拌した後、反応物を濾過し、固体を乾燥させて、標記化合物3.15gを白色の固体として与えた(収率90%)。MS(m/z):321.5[M+H]+。
5−tert−ブチル−2−フルオロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル
標記化合物を、5−tert−ブチル−2−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(0.118g)及び3−(クロロメチル)−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.108g)から、実施例A35と同様に調製して、白色の固体(17mg、9%)として得た。MS(m/z):305.5[M+H]+。
実施例B1:
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−フェニルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン
アセトン(2ml)中の4−クロロ−5−メチル−2−フェニルフェノール(62.2mg、中間体B1)の溶液に、K2CO3(42.6mg)及び3−(クロロメチル)−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(35mg、CAS:1338226−21−3)を加えた。反応混合物を還流下で2時間撹拌した。反応混合物を10% NH4Cl水溶液(30mL)及びEtOAc(30ml)に注ぎ、層を分離した。2回目の水層の抽出を、EtOAc(30ml)で行った。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM:MeOH(100/0〜50/50)の勾配で溶離するFlashmaster MPLCシステムを用いて20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(7mg、9%)として与えた。MS(ESI):m/z=330.100[M+H]+。
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−ピラジン−2−イルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン
工程1: 5−(4−クロロ−2−ヨード−5−メチル−フェノキシメチル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
標記化合物を、4−クロロ−2−ヨード−5−メチル−フェノール(900mg、中間体B1、工程3)及び3−(クロロメチル)−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(35mg、CAS:1338226−21−3)から、実施例B1と同様にして、オフホワイトの固体(1.07g、84%)として得た。MS(ESI):m/z=380.1[M+H]+。
無水DMF(10ml)中のNaH(192mg、鉱油中60%、CAS:7646−69−7)のスラリーに、無水DMF(20ml)中の5−(4−クロロ−2−ヨード−5−メチル−フェノキシメチル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(1.21g)の溶液を室温で加え、得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.85mL、CAS:76513−69−4)を反応混合物に滴下し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をH2Oを用いて0℃でクエンチし、溶媒を蒸発乾固させて残留物を得て、これをEtOAc(30ml)に溶解した。有機層をH2O(30ml)及びブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(5〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物を褐色の液体(0.735g、45%)として与えた。MS(ESI):m/z=509.8[M+H]+。
無水DMF(6mL)中の5−[(4−クロロ−2−ヨード−5−メチル−フェノキシ)メチル]−4−メチル−2−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−オン(312mg)、2−(トリブチルスタニル)ピラジン(339mg、CAS:205371−27−3)の混合物を、アルゴンで30分間パージし、次にPd(PPh3)4(14mg、CAS:14221−01−3)を加え、反応混合物を、アルゴン雰囲気下、120℃で16時間加熱した。反応混合物を、celiteベッドで濾過した。濾液を蒸発させて残留物を得て、これをEtOAc(40mL)に溶解した。有機層をH2O(40ml)及びブライン(40ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜35% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物を淡黄色の油状物(0.187g、66%)として与えた。MS(ESI):m/z=461.9[M+H]+。
DCM(5ml)中の5−[(4−クロロ−5−メチル−2−ピラジン−2−イル−フェノキシ)メチル]−4−メチル−2−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−オン(210mg)の溶液に、TFA(2mL、CAS:76−05−1)を加え、混合物を25℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させて残留物を得て、これをEtOAc(30ml)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(25ml)、H2O(25ml)及びブライン(25ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、分取HPLC(NH4OAc/CH3CN)により精製して、標記化合物を白色の固体(0.052g、35%)として与えた。LC−MS:(ESI):m/z=332.1[M+H]+。
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−フェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン
ジオキサン(5mL)中の5−(4−クロロ−2−ヨード−5−メチル−フェノキシメチル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(150mg、実施例B22、工程1)の溶液に、2−トリブチルスタンナニル−ピリミジン(364mg、CAS:153435−63−3)及びPd(PPh3)4(13mg、CAS:14221−01−3)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発させて、得られた粗生成物を分取HPLC(NH4OAc/CH3CN)により精製し、標記化合物を白色の固体(0.020g、15%)として与えた。MS(ESI):m/z=332.3[M+H]+。
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−イル]フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン
工程1: 3−(4−クロロ−2−ヨード−5−メチル−フェノキシメチル)−5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール
標記化合物を、実施例B1と同様にして、4−クロロ−2−ヨード−5−メチル−フェノール(0.1g、中間体B1工程3)及び3−(ヨードメチル)−4−メチル−5−(メチルスルホニル)−4H−1,2,4−トリアゾール(118mg、米国特許第2008249151号に記載されたように調製した)から、無色の固体(0.145g;88%)として得た。MS(ESI):m/z=441.95[M+H]+。
標記化合物を、中間体B1、工程4と同様にして、3−(4−クロロ−2−ヨード−5−メチル−フェノキシメチル)−5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール(0.066g)及び1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(0.049g、CAS:1025719−23−6)から、淡褐色のガム状物(0.038g;55%)として得た。MS(ESI):m/z=464.08[M+H]+。
MeOH(1ml)中の3−[[4−クロロ−5−メチル−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−イル]フェノキシ]メチル]−4−メチル−5−メチルスルホニル−1,2,4−トリアゾール(0.084g)の溶液に、MeOH(134μL、CAS:124−41−4)中の5.4Mナトリウムメトキシド溶液を加え、溶液を15分間加熱還流した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、蒸発させた。この化合物を、DCM:MeOH(100/0〜90/10)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いて5gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体(0.054g;72%)として与えた。MS(ESI):m/z=416.11[M+H]+。
AcOH(826μL)中の3−[[4−クロロ−5−メチル−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−イル]フェノキシ]メチル]−5−メトキシ−4−メチル−1,2,4−トリアゾール(0.05g)の溶液に、H2O中の48% HBr(261μL)を加え、澄明な無色の溶液を還流下で15分間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。残留物を飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcに取り、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、n−ヘプタン:EtOAc(100/0〜0/100)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いて5gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色のガム状物(0.036g;75%)として与えた。MS(ESI):m/z=402.10[M+H]+。
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(3−メチルイミダゾール−4−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン
工程1: 5−[4−クロロ−5−メチル−2−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−4−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
ジオキサン(4mL)及びH2O(20ml)中の5−(4−クロロ−2−ヨード−5−メチル−フェノキシメチル)−4−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(220mg、実施例22工程2)、1−メチル−1H−イミダゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(180mg、CAS:942070−72−6)、リン酸三カリウム(183mg、CAS:7778−53−2)、トリシクロヘキシルホスフィン(2mg、CAS:2622−14−2)の混合物を、アルゴンで20分間パージした。次に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4mg、CAS:52409−22−0)を加え、混合物をマイクロ波オーブンで、120℃で1時間加熱した。混合物を、celiteベッドで濾過した。濾液を蒸発させて残留物を得て、これをEtOAc(30ml)に溶解し、H2O(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(1〜5% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物を褐色の液体(180mg、90%)として与えた。MS(ESI):m/z=464.4[M+H]+。
標記化合物を、中間体B22、工程4と同様にして、5−[4−クロロ−5−メチル−2−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−4−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(0.160g)から、オフホワイトの固体(28mg、24%)として得た。MS(ESI):m/z=334.0[M+H]+。
3−[[4−クロロ−2−(1H−イミダゾール−5−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン
工程1: 5−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾール
DMF(35ml)中の4−ヨード−1H−イミダゾール(2.05g、CAS:71759−89−2)及びトリチルクロリド(4.4g、CAS:76−83−5)の溶液に、トリエチルアミン(3.04mL、CAS:121−44−8)を0℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温め、48時間撹拌した。次に、反応混合物をH2O(150ml)に注いだ。固体を濾過し、H2O(60ml)で洗浄して、減圧下で乾燥させた。得られた粗物質を、シリカゲル(EtOAc)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(4.3g、93%)として与えた。Rf=0.50(10% EtOAc/ヘキサン)。
DCM(50ml)中の5−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾール(2.02g)の溶液に、エチルマグネシウムブロミド(1.8mL、ジエチルエーテル中3M、CAS:925−90−6)を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。トリブチルスズクロリド(1.5mL、CAS:1461−22−9)を反応混合物に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(100ml)、H2O(100mL)及びブライン(100ml)で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を白色の固体(2.7g、97%)として与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。Rf=0.60(10% EtOAc/ヘキサン)。
標記化合物を、実施例23と同様にして、5−(4−クロロ−2−ヨード−5−メチル−フェノキシメチル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(実施例22工程1)及び5−トリブチルスタンナニル−1−トリチル−1H−イミダゾールから、黄色の固体として得た。MS(EI):m/z=562.3[M+H]+。
DCM(5ml)中の5−[4−クロロ−5−メチル−2−(3−トリチル−3H−イミダゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−4−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(80mg)の溶液に、HCl(0.5mL、ジオキサン中4N、CAS:7647−01−0)を25℃で加え、得られた混合物を4時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた物質を、シリカゲル(10% MeOH/DCM)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(12mg、26%)として与えた。MS(ESI):m/z=320.2[M+H]+。
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン
標記化合物を、5−(4−クロロ−2−ヨード−5−メチル−フェノキシメチル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(150mg、実施例B22工程1)及び2−トリブチルスタニルオキサゾール(207mg、CAS:145214−05−7)から、実施例B23と同様にして調製した。この化合物を白色の固体(9mg、7%)として得た。MS(ESI):m/z=320.9[M+H]+。
2−クロロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−5−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]ベンゾニトリル
工程1: 3’−アセチル−4−クロロ−6−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニトリル及び3’−アセチル−4−クロロ−6−メトキシメトキシ−ビフェニル−3−カルボニトリル
標記化合物を、5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル(中間体B31、工程2)(1.0g)及び3−アセチル−フェニルボロン酸(886mg、CAS:204841−19−0)から、中間体B31、工程3と同様にして調製した。この場合、MOM−保護フェノールを出発物質として使用したことに注意する。
標記化合物を、NaH(44mg、鉱油中60%)及びMOM−Cl(0.14ml)との反応により、3’−アセチル−4−クロロ−6−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニトリル(250mg)から、中間体B31、工程2と同様に調製して、オフホワイトの固体(183mg、63%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 2.63 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (t, 1H, J=7.6), 7.80 (d, 1H, J=7.6), 7.98 (d, 1H, J=7.6), 8.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
DMF−DMA(2.5ml)中の3’−アセチル−4−クロロ−6−メトキシメトキシ−ビフェニル−3−カルボニトリル(180mg)の溶液を、80℃に16時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、すべての揮発物を減圧下で蒸発させた。残った残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(80〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(140mg、66%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=370.9[M+H]+。
EtOH(20mL)中の4−クロロ−3’−((E)−3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−6−メトキシメトキシ−ビフェニル−3−カルボニトリル(140mg)の溶液に、tert−ブチル−ヒドラジン(70.37mg、CAS:7400−27−3)を0℃で加えた。反応混合物を12時間加熱還流した。次に混合物を25℃に冷却し、すべての揮発物を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10〜15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(110mg、73%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=396.0[M+H]+。
無水DCM(10ml)中の3’−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−クロロ−6−メトキシメトキシ−ビフェニル−3−カルボニトリル(110mg)の溶液に、ジオキサン(1ml)中のHClを0℃で加え、反応混合物を25℃で32時間撹拌した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(1〜2% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(45mg、46%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=352.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例B1と同様にして、3’−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−クロロ−6−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニトリル(80mg)及び3−(クロロメチル)−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(34mg)から、オフホワイトの固体(45mg、43%)として得た。MS(ESI):m/z=463.0[M+H]+。
ギ酸(4mL)中の3’−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−クロロ−6−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメトキシ)−ビフェニル−3−カルボニトリル(45mg)の溶液を、85℃に6時間加熱した。次に、すべての揮発物を除去し、残留物をDCM(20ml)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。得られた物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(2〜3% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(15mg、37%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=407.2[M+H]+。
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]安息香酸
メチル 3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンゾアート(36.0mg、実施例B42)を、THF(1.5ml)に室温で懸濁した。すべてが溶解するまでMeOHを滴下した。次に、水(280μL)中の水酸化リチウム一水和物(11.7mg)の溶液を滴下した。少量の白色の固体が沈殿した。再び、すべてが溶液になるまでMeOHを滴下した。次に、無色の溶液を室温で一晩撹拌した。揮発物を除去し、残った残留物を水に溶解した。1N HClの添加によりpHを2に調整した。沈殿物を濾別し、少量の水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体(31mg、89%)として得た。MS(ESI):m/z=374.1[M+H]+。
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]安息香酸(23.0mg、実施例B43)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)に溶解した。次に、HATU(35.1mg)及びヒューニッヒ塩基(19.9mg、26.9μL)を室温で加え、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)中の2−(メチルアミノ)エタノール(6.47mg)の溶液を加えた。淡黄色の溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、HPLC(Gemini NXカラム、アセトニトリル/水(0.05%ギ酸を含有する)85:15)により精製して、標記化合物を白色の固体(10mg、38%)として得た。MS(ESI):m/z=431.2[M+H]+。
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N,N,4−トリメチルベンズアミド
標記化合物を、実施例B47と同様にして、3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−メチル安息香酸(23mg、実施例B50)及びジメチルアミン塩酸塩(6.77mg)から、白色の固体(14mg、57%)として得た。MS(ESI):m/z=415.2[M+H]+。
実施例C1:
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン
EtOH(3ml)中の3−クロロ−6−[(4−クロロ−2−イソプロピル−5−メチル−フェノキシ)メチル]ピリダジン(60mg、中間体C1−A)の溶液に、3M NaOH水溶液(0.642ml)を加え、反応混合物を還流下で16時間加熱した。反応混合物をH2O及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0〜3% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(0.005g、9%)として与えた。MS(ESI):m/z=293.11[M]+。
3−[(4−クロロ−2−シクロプロピル−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン
3−クロロ−6−(4−クロロ−2−シクロプロピル−5−メチル−フェノキシメチル)−ピリダジン(45mg、中間体C2−A)の溶液を、氷酢酸(5ml)中、120℃で16時間還流した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCMに溶解し、有機部分をNaHCO3の飽和溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、分取HPLC(NH4OAc/CH3CN)により精製して、標記生成物を白色の固体(30mg、71%)として与えた。MS:(ESI):m/z=291.4[M+H]+。
実施例D2:
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−1H−インダゾール
DMF(1.5mL)中の4−クロロ−2−イソプロピル−5−メチルフェノール(0.15g、CAS:89−68−9)の溶液に、水素化ナトリウム(42.5mg、鉱油中55〜60%)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次に、DMF(2.5mL)中のtert−ブチル 3−(ブロモメチル)−1H−インダゾール−1−カルボキシラート(253mg CAS:174180−42−8)の懸濁液を滴下した。室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液と酢酸エチルの混合物に注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、MPLCシステム(n−ヘプタン:酢酸エチル 100/0〜60/40の勾配で溶離する)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡褐色の油状物(0.157g)を、ジクロロメタン(1.5ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.85g、1.25mL)を加えた。室温で1.25時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とジクロロメタンの混合物に注ぎ、層を分離した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、MPLCシステム(n−ヘプタン:酢酸エチル 100/0〜60/40の勾配で溶離する)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物(48mg;19%)として与えた。MS(ESI):m/z=315.13[M+H]+。
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
ジオキサン(3mL)中の中間体D3−A(85.1mg)の溶液に、ジオキサン(495μl)中の4N HClを加え、溶液を室温で撹拌した。白色の固体が沈殿し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。次に、更にジオキサン(495μl)中の4N HClを加え、室温で4時間後、再び更にジオキサン(495μl)中の4N HClを加えて、混合物を室温で更に2日間撹拌した。白色の懸濁液を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、得られた混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(10gのシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 90/10〜70/30)により精製して、標記化合物(54mg、83%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=330.2[M+H]+。
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−6−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
DCM(1ml)とトリフルオロ酢酸(0.4ml)の混合物中の中間体D6−A(55.1mg)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次に、溶液をDCMで希釈し、それを飽和Na2CO3溶液にゆっくりと加えた。混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残った残留物を、クロマトグラフィー(5gのシリカゲル; DCM/MeOH 98:2)により精製して、標記化合物(40mg、94%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=348.1[M+H]+。
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]アミノ]エタノール
N−メチル−2−ピロリジノン(1.8ml)中の中間体D6−A(99.9mg)及びエタノールアミン(136mg、135μL)の溶液を、95℃に一晩加熱した。溶液を室温に冷やし、半飽和ブラインで希釈し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、クロマトグラフィー(20gのシリカゲル; DCM/MeOH 100/0〜95/5)により精製し、白色の固体を得て、これを更に分取HPLCにより精製して、標記化合物(38mg、44%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=389.2[M+H]+。
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−メチルアミノ]エタノール
N−メチル−2−ピロリジノン(1.8ml)中の中間体D6−A(99.9mg)及び2−(メチルアミノ)エタノール(167mg、178μl)の溶液を、50℃に5時間加熱した。溶液を室温に冷やし、半飽和ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をDCM(2ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.4mL)を加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、次に飽和Na2CO3溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(5gのシリカゲル; DCM/MeOH 98/2〜95/5)により精製して、標記化合物(41mg、46%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=403.2[M+H]+。
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]オキシ]エタノール
工程1: 3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]−6−フルオロ−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
水素化ナトリウム(23.2mg、鉱油中55%)をDMF(1ml)に懸濁し、DMF(1ml)中の3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−6−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(148mg、実施例D6)の溶液を、0℃で滴下した。得られた褐色の懸濁液を0℃で10分間撹拌し、次に室温で20分間撹拌した。次に、DMF(1mL)中のトリチルクロリド(=[クロロ(ジフェニル)メチル]ベンゼン)(125mg)の溶液を0℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を注意深く加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(20gのシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 98/2〜90/10)により精製して、標記化合物(186mg、74%)を白色の固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.29 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 〜15H), 8.10 (dd, 1H).
水素化ナトリウム(7.68mg、鉱油中55%)を、DMA(1ml)に懸濁した。次に、DMA(1.5ml)中の2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エタノール(25.7mg、23.9μL、CAS:2162−31−4)の溶液を0℃で滴下し、得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。次に、DMA(1.5ml)中の3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]−6−フルオロ−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(83.2mg)の白色の濁った溶液を滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水で注意深く希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(10gのシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 98/2〜95/5)により精製して、標記化合物(91mg、90%)を無色の油状物として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.29 (s, ~9H); 1.45-1.88 (m,~6H), 2.24 (s, 3H), 3.35-3.51 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.75-3.88 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.50 (d, 1H, J=8.4), 6.94 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, ~15H), 7.86 (d, 1H, J=8.7).
DCM(1.5mL)中の3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]−6−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエトキシ)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(83.8mg)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.4mL)を滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和Na2CO3溶液に注意深く加えた。得られた混合物をDCMで抽出し、合わせた抽出物を飽和Na2CO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(10gのシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 90/10〜50/50)により精製して、標記化合物(36mg、79%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=390.2[M+H]+。
3−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]オキシ]プロパン−1,2−ジオール
標記化合物を、実施例D13と同様にして、工程2の2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エタノールの代わりに(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノールを用いて、3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−6−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(実施例D6)から調製し、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=420.2[M+H]+。
[3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]フェニル]−モルホリン−4−イルメタノン
アセトン(1.5ml)中の中間体B10(40.1mg)、tert−ブチル 3−(ブロモメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシラート(37.8mg、CAS:174180−76−8)及び炭酸カリウム(41.7mg)の懸濁液を、50℃に5.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。残留物をDCM(2ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を加え、溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3溶液の添加により注意深くクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(10gのシリカゲル; ヘプタン/EtOAc 70/30〜0/100)により精製して、標記化合物(40mg、71%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=463.2[M+H]+。
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−メチルアミノ]エタノール
工程1: 3−(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシメチル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−]ピリミジン
無水DMF(50ml)中の2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノール(851mg、CAS:30894−16−7)の溶液に、Cs2CO3(1.61g)及びTBAI(122mg)を25℃で加え、反応混合物を25℃で15分間撹拌した。次に、無水DMF(10mL)中の3−ブロモメチル−1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.26g、中間体D26−B)の溶液を25℃で加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5〜10% EtOAc)により精製して、標記化合物(1.41g、86%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=497.1[M+H]+。
30%HBr(AcOH中、30ml)中の3−(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシメチル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−]ピリミジン(1.4g)の溶液を、80℃に2時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の15〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(750mg、71%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=377.2[M+H]+。
無水THF(100ml)中の3−(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシメチル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(750mg)の溶液に、m−CPBA(1.03g)を25℃で加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(580mg、71%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=409.3[M+H]+。
ジオキサン(10ml)中の3−(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシメチル)−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(45mg)の溶液に、2−メチルアミノ−エタノール(24.82mg)を25℃で加え、続いてEt3N(0.03mL)を加え、反応混合物を3時間加熱還流した。混合物を25℃に冷却し、すべての揮発物を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の60〜70% EtOAc)により精製して、標記化合物(12mg、27%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=404.4[M+H]+。
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]オキシ]エタノール
3−(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシメチル)−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(150mg、実施例D26、工程3)、エタン−1,2−ジオール(1ml)及びEt3N(0.103ml)の混合物を、100℃に6時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、EtOAcで希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(29mg、20%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=391.2[M+H]+。
5−tert−ブチル−4−[[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]メトキシ]−2−メチルベンゾニトリル
工程1: 5−tert−ブチル−4−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イルメトキシ]−2−メチル−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例D26、工程1と同様にして、3−ブロモメチル−1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(400mg、中間体D26−B)及び5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチル−ベンゾニトリル(259.31mg、中間体A16)から調製して、オフホワイトの固体(450mg、87%)を得た。MS(ESI):m/z=488.5[M+H]+。
標記化合物を、5−tert−ブチル−4−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イルメトキシ]−2−メチル−ベンゾニトリル(450mg)から、実施例D26、工程2と同様に調製して、オフホワイトの固体(225mg、66%)として得た。MS(ESI):m/z=368.2[M+H]+。
標記化合物を、5−tert−ブチル−2−メチル−4−(6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イルメトキシ)−ベンゾニトリル(700mg)から、実施例D26、工程3と同様に調製して、オフホワイトの固体(580mg、76%)として得た。MS(ESI):m/z=400.2[M+H]+。
標記化合物を、5−tert−ブチル−4−(6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−ベンゾニトリル(100mg)及び3−(ヒドロキシ)アゼチジン塩酸塩(82.0mg)から、実施例D26、工程4と同様に調製して、オフホワイトの固体(35mg、36%)として得た。MS(ESI):m/z=393.3[M+H]+。
3−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]オキシ]プロパン−1,2−ジオール
工程1: 3−(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシメチル)−6−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
3−(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシメチル)−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(150mg、実施例D26、工程3)、(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−メタノール(1mL)及びEt3N(0.103ml)の混合物を、100℃に3時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、すべての揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をEtOAcで希釈し、有機相を水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、標記化合物を与え、それを更に精製することなく次の反応工程で用いた。MS(ESI):m/z=461.1[M+H]+。
2N HCl水溶液(15ml)中の3−(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシメチル)−6−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(135mg)の溶液を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、HPLCにより精製して、標記化合物(36mg、29%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI):m/z=421.2[M+H]+。
5−tert−ブチル−4−[[6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]メトキシ]−2−メチルベンゾニトリル
標記化合物を、5−tert−ブチル−4−(6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−ベンゾニトリル(150mg、実施例D32、工程3)から、実施例D34、工程1及び2と同様に調製して、オフホワイトの固体(26mg、18%)として得た。MS(ESI):m/z=412.2[M+H]+。
5−tert−ブチル−4−[[6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]メトキシ]−2−メチルベンゾニトリル
標記化合物を、5−tert−ブチル−4−(6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−ベンゾニトリル(105mg、実施例D32、工程3)から、実施例D31と同様に調製して、オフホワイトの固体(16mg、16%)として得た。MS(ESI):m/z=382.2[M+H]+。
4−[3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロベンゾイル]−1−メチルピペラジン−2−オン
工程1: 4−[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(1−トリチルピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロベンゾイル]−1−メチルピペラジン−2−オン
20mLの丸底フラスコ中で4−(5’−クロロ−6−フルオロ−2’−ヒドロキシ−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)−1−メチルピペラジン−2−オン(中間体B65、50mg)、3−(クロロメチル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(中間体D44−B、54.4mg)及び炭酸カリウム(40.3mg)を、アセトン(6mL)と合わせて、白色の懸濁液を与えた。次に、混合物を50℃に加熱し、4時間撹拌したが、反応物は観察されなかった。そこで、アセトンを減圧下で除去し、アセトニトリル(6ml)及び炭酸セシウム(95mg)を加えた。次に、混合物を80℃で4時間再び加熱した。溶媒を減圧下で除去し、淡褐色の残留物に飽和NH4Cl水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡褐色の泡状物を与えた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中の0%〜100% 酢酸エチルの勾配、続いてDCM中の0%〜10% MeOHの勾配)により精製して、標記化合物を無色の泡状物(53mg)として与えた。MS(m/z):750.26[M+H]+。
10mLの丸底フラスコ中で、4−(5’−クロロ−6−フルオロ−4’−メチル−2’−((1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)−1−メチルピペラジン−2−オン(50mg)をCH2Cl2(2.9mL)に溶解して、無色の溶液を与えた。TFA(444μL)を室温で加え、反応混合物を30分間撹拌した。TLC分析は、出発物質の消費及び単一生成物の形成を確認した。次に、反応物を飽和Na2CO3溶液の注意深い添加によりクエンチした。混合物をDCM(2×25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を無色の泡状物(27.0mg)として与えた。MS(m/z):508.15[M+H]+。
実施例E1:
tert−ブチル 3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート
工程1: 5−tert−ブチル 3−エチル6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5(4H)−ジカルボキシラート
ジ−tert−ブチル−ジカルボナート(1.04g)を、ジエチルエーテル(45ml)中のエチル 4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキシラート(930mg、CAS:926926−62−7)の懸濁液に0℃で加えた。試薬の添加に続いて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(50gのシリカゲル; ヘプタン/EtOAc 70/30〜45/55)により精製して、標記化合物を白色の泡状物(1.079g、77%)として得た。MS(ESI):m/z=294.2[M−H]−。
THF(0.5mL)中の5−tert−ブチル 3−エチル 6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5(4H)−ジカルボキシラート(60.0mg)の溶液を、EtOH(1mL)とTHF(0.5ml)の混合物中の塩化カルシウム(90.1mg)及び水素化ホウ素ナトリウム(61.4mg)の白色の懸濁液に0℃で滴下した。得られた白色の懸濁液を0℃で一晩撹拌した。次に、0.1N HClを注意深く加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(5gのシリカゲル; DCM/MeOH 98/2〜95/5)により精製して、標記化合物を白色の固体(47mg、92%)として与えた。MS(ESI):m/z=254.2[M+H]+。
tert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(94.0mg)を、DCM(1ml)、アセトニトリル(1ml)及びTHF(1ml)の混合物に懸濁した。トリフェニル−ホスフィン(102mg)及び四塩化炭素(285mg、179μL)を白色の懸濁液に加え、混合物を室温で撹拌した。しばらくして反応混合物は無色の溶液に変化し、これを室温で2日間撹拌した。更に四塩化炭素(285mg、179μL)を加え、溶液を室温で更に1日間撹拌した。次に、混合物を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー(20gのシリカゲル; DCM/MeOH 98/2〜90/10)により精製して、標記化合物を白色の固体(37mg、35%)として得た。MS(ESI):m/z=272.2[M+H]+。
アセトニトリル(2ml)中のtert−ブチル 3−(クロロメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(45.1mg)、2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノール(82.5mg、CAS:30894−16−7)及び炭酸カリウム(57.4mg)の混合物を、5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷やし、次に濃縮した。残留物をEtOAcと水に分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。残った油状物を、カラムクロマトグラフィー(10gのシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 70/30〜10/90)により精製して、標記化合物を白色の固体(19mg、26%)として与えた。MS(ESI):m/z=434.3[M+H]+。
1−(3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エタノン
工程1: 5−tert−ブチル 3−エチル1−トリチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボキシラート及び5−tert−ブチル 3−エチル 2−トリチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボキシラート
DMF(7ml)中の5−tert−ブチル 3−エチル 6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5(4H)−ジカルボキシラート(1.17g、実施例E1、工程1)の溶液を、DMF(7ml)中の水素化ナトリウム(216mg、鉱油中55%)の懸濁液に0℃で滴下した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次に室温で30分間撹拌した。次に、混合物を再び0℃に冷却し、DMF(7ml)中の[クロロ(ジフェニル)メチル]ベンゼン(1.16g)の溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で2日間撹拌した。水を注意深く加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水(3回)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(120gのシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 95/5〜25/75)により精製して、5−tert−ブチル 3−エチル 1−トリチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボキシラート(オフホワイトの固体、790mg、37%、MS(ESI): m/z=560.4[M+Na]+)ならびに5−tert−ブチル 3−エチル 2−トリチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボキシラート(白色の固体、450mg、21%)MS(ESI):m/z=560.4[M+Na]+)を得た。
THF(3ml)中の5−tert−ブチル 3−エチル 1−トリチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボキシラート(200mg)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(818μL、トルエン中1M)を0℃で滴下した。添加後、無色の溶液を室温で一晩撹拌した。MeOH 0.5mLを激しく撹拌しながら加え、得られた溶液を10重量%ロッシェル塩溶液20mLとEtOAc 20mLの混合物に注いだ。この混合物を室温で1時間撹拌し、次に層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(20gのシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 80/20〜50/50)により精製して、標記化合物を白色の固体(156mg、85%)として得た。MS(ESI):m/z=518.4[M+Na]+)。
2−メチルテトラヒドロフラン(1mL)中のtert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)−1−トリチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(100mg)の溶液に、トリエチルアミン(22.5mg、30.9μL)を0℃で加えた。この混合物にメタンスルホニルクロリド(24.3mg、16.5μL)を滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。白色の固体が沈殿し、これを濾別して、2−メチルテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮し、残った無色の油状物をDMA(0.5mL)に溶解し、得られた溶液をDMA(1ml)中の2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノール(40.1mg、CAS:30894−16−7)、ヨウ化カリウム(56.9mg)及びフッ化セシウム(153mg)の懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水(3回)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(20gのシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 98/2〜50/50)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(49mg、36%)として得た。MS(ESI):m/z=674.5[M−H]−。
トリフルオロ酢酸(0.2ml)を、DCM(1ml)中のtert−ブチル 3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]−1−トリチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(47.0mg)の溶液に室温で加えた。30分後、飽和Na2CO3溶液を注意深く加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物を少量のブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(5gのシリカゲル;DCM/MeOH 95/5〜85/15)により精製して、標記化合物を白色の固体(18mg、78%)として得た。MS(ESI):m/z=334.2[M+H]+。
THF(0.5mL)中の3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(15.0mg)、トリエチルアミン(9.09mg、12.5μL)及び塩化アセチル(3.52mg、3.19μL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、混合物をEtOAcで抽出し、次にDCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(5gのシリカゲル;DCM/MeOH 19/1)により精製して、標記化合物を白色の固体(13mg、77%)として得た。MS(ESI):m/z=376.2[M+H]+。
1−(3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−メトキシエタノン
標記化合物を、3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(15.0mg)及び2−メトキシアセチルクロリド(5.11mg、4.27μL)から、実施例E2工程5と同様に調製して、白色の固体(13mg、71%)として得た。MS(ESI):m/z=406.3[M+H]+。
3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン
工程1: tert−ブチル 4−(1−ジアゾ−2−エトキシ−2−オキソ−エチル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボキシラート
リチウムジイソプロピルアミド溶液を、−78℃で乾燥THF(77ml)中のジイソプロピルアミン(3.12g、4.4ml)の溶液にnBuLi(19.1mL、ヘキサン中1.6M)を滴下することにより調製した。次に、このリチウムジイソプロピルアミド溶液を、−78℃で乾燥THF(115ml)中のtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(3.854g)及びジアゾ酢酸エチル(2.31g、2.1mL)の溶液に1時間かけて滴下した。混合物を−78℃で2時間撹拌した。次に、AcOH(5.81g、5.54mL)を−78℃で加え、次に混合物を室温で一晩保持した。溶媒を減圧下で容量の約1/10に除去し、ジエチルエーテル(400ml)を加えた。混合物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残った橙褐色の粘性油状物(6.46g)を更に分析することなく次の反応工程で用いた。
ピリジン(30.5g、31.2ml)を、MTBE(120ml)中のtert−ブチル 4−(1−ジアゾ−2−エトキシ−2−オキソ−エチル)−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシラート(6.05g)の溶液に加えた。混合物を−10℃に冷却し、オキシ塩化リン(5.92g、3.6mL)を激しく撹拌しながら8分間かけて滴下した。混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。混合物を−10℃に再び冷却し、更にオキシ塩化リン(592mg、360μL)を滴下した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、3時間撹拌し、0.1M NaOH(193ml)をゆっくりと加えた。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物(6.2g)を、更に精製をしないで次の反応工程で用いた。MS(ESI):m/z=294.2[M−H]−。
滴下漏斗及び蒸留塔を備えた二口フラスコ中で、トルエン(80mL)を、加熱還流した。EtOAc(20ml)とピリジン(8ml)の混合物中のtert−ブチル 4−(1−ジアゾ−2−エトキシ−2−オキソ−エチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシラート(5.7g)の溶液を、蒸留の速度と同じ速度で滴下漏斗を介して加えた。更にトルエン(7ml)を加えた。暗褐色の混合物を1時間撹拌し、次に室温まで放冷した。EtOAc(250ml)を加え、混合物を水(3回)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(50gのシリカゲル; ヘプタン/EtOAc 9/1〜1/1)により精製して、標記化合物を淡褐色の固体(3.12g、55%)として得た。MS(ESI):m/z=294.2[M−H]−。
実施例E2、工程1と同様にして、6−tert−ブチル 3−エチル 1,4,5,7−テトラヒドロピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3,6−ジカルボキシラート(980mg)を、6−tert−ブチル 3−エチル 1−トリチル−5,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3,6−ジカルボキシラート(白色の固体、762mg、43%、MS(ESI):m/z=1097.8[2M+Na]+)及び6−tert−ブチル 3−エチル 2−トリチル−5,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3,6−ジカルボキシラート(白色の固体、510mg、29%)に変換した。MS(ESI):m/z=560.4[M+Na]+)。
6−tert−ブチル 3−エチル 1−トリチル−5,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3,6−ジカルボキシラート(715mg)から、標記化合物を実施例E2、工程2と同様にして、白色の固体(581mg、88%)として得た。MS(ESI):m/z=496.3[M+H]+。
tert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)−1−トリチル−5,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート(100mg)から、標記化合物を実施例E2、工程3と同様にして、淡黄色の泡状物(58mg、43%)として得た。MS(ESI):m/z=698.5[M+Na]+。
tert−ブチル 3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]−1−トリチル−5,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート(75.7mg)から、標記化合物を実施例E2、工程4と同様にして、淡黄色の固体(29mg、78%)として得た。MS(ESI):m/z=334.2[M+H]+。
1−(3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エタノン
標記化合物を、3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(25.0mg、実施例4)及び塩化アセチル(5.88mg、5.33μL)から、実施例E2、工程5と同様に調製して、白色の固体(19mg、67%)として得た。MS(ESI):m/z=376.2[M+H]+。
1−(3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)−2−メトキシエタノン
標記化合物を、3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(22.0mg、実施例4)及び2−メトキシアセチルクロリド(7.51mg、6.27μL)から、実施例E2工程5と同様に調製して、白色の固体(17mg、64%)として得た。MS(ESI):m/z=406.2[M+H]+。
3−((4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン
トリエチルアミン(26.9mg、37.1μL)を、2−メチルテトラヒドロフラン(1.5mL)中のtert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)−1−トリチル−5,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート(120mg、実施例E4、工程5で得た)の溶液に0℃で加えた。混合物にメタンスルホニルクロリド(29.1mg、19.7μL)を滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを2−メチルテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をDMA(1.5mL)に溶解し、この溶液を、DMA(1.5mL)中の4−クロロ−2−(2−メトキシ−3−ピリジル)−5−メチル−フェノール(60.4mg、中間体B53)、ヨウ化カリウム(68.2mg)及びフッ化セシウム(184mg)の懸濁液に滴下して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水(3回)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(20gのシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 90/10〜50/50)により精製して、黄色の泡状物(81mg)を得て、それをDCM(2ml)とトリフルオロ酢酸(0.2ml)の混合物に溶解した。この混合物を室温で1時間撹拌した。次に、飽和Na2CO3溶液を注意深く加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を極めて少量のブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。残った残留物を、カラムクロマトグラフィー(5gのシリカゲル; DCM/MeOH 95/5 + DCM/MeOH/NH4OH 8/1.9/0.1)により精製して、標記化合物を白色の泡状物(21mg、23%)として得た。MS(ESI):m/z=385.2[M+H]+。
1−(3−((4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エタノン
標記化合物を、3−((4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(25.0mg、実施例E7)及び塩化アセチル(5.88mg、5.33μL)から、実施例E2、工程5と同様に調製して、白色の固体(8mg、42%)として得た。MS(ESI):m/z=427.2[M+H]+。
実施例F1:
3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール
工程1: tert−ブチル 3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]ピラゾール−1−カルボキシラート
アセトン(5ml)中のtert−ブチル 3−(ブロモメチル)ピラゾール−1−カルボキシラート(65.8mg、中間体F1)、2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノール(50mg、CAS:30894−16−7)及び炭酸カリウム(87.1mg)の混合物を、50℃に加熱した。6時間後及び7.5時間後、更に2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノール(各々10mg及び22mg)を加え、加熱を4時間続けた。飽和NH4Cl溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(20g SiO2、n−ヘプタン/EtOAc 100/0〜65/35)により精製して、標記化合物(71mg、74%)を無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=279.2[M−CO2tBu+H]+。
DCM(1ml)とTFA(1ml)の混合物中のtert−ブチル 3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]ピラゾール−1−カルボキシラート(65mg)の溶液を、室温で4時間撹拌した。次に、飽和NaHCO3溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物(47mg、98%)を無色の粘性油状物として与えた。MS(ESI):m/z=279.2[M+H]+。
4−((1H−ピラゾール−3−イル)メトキシ)−5−tert−ブチル−2−メチルベンゾニトリル
標記化合物を、tert−ブチル 3−(ブロモメチル)ピラゾール−1−カルボキシラート(中間体F1)及び5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチル−ベンゾニトリル(中間体A16)から、実施例F1、工程1及び2と同様に調製して、白色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=270.2[M+H]+。
メチル 3−((2−(tert−ブチル)−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート
工程1: メチル 5−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]−2−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−カルボキシラート
トリエチルアミン(29mg、40μL)を、2−メチルテトラヒドロフラン(1.5mL)中のメチル 5−(ヒドロキシメチル)−2−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−カルボキシラート(63mg、中間体F3)の溶液に0℃で加えた。次に、メタンスルホニルクロリド(30.9mg、21μL)を滴下し、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。白色の沈殿物を濾別し、2−メチルテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をDMA(2.4mL)に懸濁し、DMA(1.5mL)中の2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノール(52mg、CAS:30894−16−7)、ヨウ化カリウム(76mg)及びフッ化セシウム(197mg)の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(20gのシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 100/0〜1/2)により精製して、標記化合物(22mg、20%)をロウ状の固体として与えた。MS(ESI):m/z=337.2[M−THP+H]+。
メチル 5−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]−2−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−カルボキシラート(22mg)を、MeOH(1ml)に懸濁し、HCl(1,4−ジオキサン中4M、70μL)を加えた。無色の溶液を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液(5ml)を加えた。混合物を半分の容量に蒸発させて、次にEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(10gのシリカゲル; ヘプタン/EtOAc 100/0〜70/30)により精製して、標記化合物(16mg、91%)を白色の粉末として与えた。MS(ESI):m/z=337.2[M+H]+。
(3−((2−(tert−ブチル)−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
工程1: [5−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]−2−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン
DCM(0.3mL)中のピロリジン(12.9mg、15μL)の溶液に、ヘキサン(90μL)中のトリメチルアルミニウムの2M溶液を室温で滴下し、混合物を15分間撹拌した。次に、DCM(0.6mL)中のメチル 5−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]−2−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−カルボキシラート(50mg、実施例F3、工程1)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。混合物を1M HClで注意深く希釈し、DCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(20gのシリカゲル; ヘプタン/EtOAc 100/0〜1/1)により精製して、標記化合物(36mg、66%)を無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=376.3[M−THP+H]+。
標記化合物を、[5−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]−2−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン(36mg)から、実施例F3、工程2と同様に調製して、白色の固体(21mg、71%)として得た。MS(ESI):m/z=376.3[M+H]+。
3−((2−(tert−ブチル)−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
標記化合物を、メチル 5−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−フェノキシ)メチル]−2−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−カルボキシラート(実施例F3、工程1)及びジメチルアミン塩酸塩から、実施例F4、工程1及び2と同様に調製して、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=350.3[M+H]+。
4−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−2H−トリアゾール
工程1: 1−tert−ブチル−5−クロロ−4−メチル−2−プロパ−2−インオキシベンゼン(ynoxybenzene)
25mLの丸底フラスコ中で、2−(tert−ブチル)−4−クロロ−5−メチルフェノール(CAS:30894−16−7、200mg)、3−ブロモプロパ−1−イン(トルエン中80%)(225mg、163μL)及び炭酸カリウム(209mg)を、CH3CN(4ml)と合わせて、白色の懸濁液を与えた。反応混合物を15時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(25ml)に注ぎ、有機層をH2O(1×10ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(180mg、74%)を与えた。MS(m/z):236.1[M]+。
25mLの丸底フラスコ中で、1−(tert−ブチル)−5−クロロ−4−メチル−2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼン(180mg)を、DMF(4ml)及び水(4mL)と合わせて、白色の懸濁液を与えた。硫酸銅(II)五水和物(38mg)及びL−アスコルビン酸ナトリウム塩(304mg)を加えた。系を2回排気し、窒素でフラッシュした。トリメチルシリルアジド(746mg)を加え、反応混合物を90℃に2時間撹拌しながら加熱した。混合物をH2O(50ml)及び酢酸エチル(100mL)で希釈し、層を分離した。水相を更に酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗油状物を与えた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(20gのシリカゲルカートリッジ、CH2Cl2中の0%〜10% MeOH)により精製して、標記化合物を無色の泡状物(80mg、37%)として与えた。MS(m/z):280.2[M+H]+。
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−5−フェニル−1H−ピラゾール
工程1: 3−(クロロメチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール
この公知の中間体(CAS:755700−32−4)を、以下のように、市販の(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール(CAS:179057−19−3)から製造した:25mLの丸底フラスコ中で、(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール(50mg)を、CH2Cl2(3ml)と合わせ、混合物をアルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。次に、塩化チオニル(68.3mg、41.6μL)を2分間かけて滴下し、30分後氷浴を取り外した。反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。混合物を、氷及びNaHCO3溶液に注いだ。次に、水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗淡黄色の固体(55mg、95%)を与え、これを更に精製することなく用いた。MS(m/z):193.0[M+H]+。
2−(tert−ブチル)−4−クロロ−5−メチルフェノール(CAS:30894−16−7、62.4mg)、炭酸カリウム(233mg)及び3−(クロロメチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール(55mg)を、アルゴン雰囲気下、室温でアセトニトリル(4mL)と合わせた。次に、反応混合物を50℃に16時間加熱し、一方でTLCがいくらかの生成物の形成を確認した。反応混合物を氷/水に注ぎ、水層を2M NaOH溶液で塩基性化して、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(25gのシリカゲルカートリッジ、ヘプタン中の0%〜40% 酢酸エチル)により精製して、−いくらかの他の未確認の物質以外に−標記化合物を無色の固体(16mg、16%)として与えた。MS(m/z):355.2[M+H]+。
式(I)の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物は、それ自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (46)
- 式(I)
[式中、
RAは、
i)C1−C6−アルキル、
ii)シアノ−C1−C6−アルキル、
iii)C3−C8−シクロアルキル、
iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
v)ハロ−C1−C6−アルキル、
vi)RG、RG1、及びRG2により置換されている、アリール、
vii)RG、RG1、及びRG2により置換されている、ヘテロシクロアルキル、ならびに、
viii)RG、RG1、及びRG2により置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択され、
RBは、
i)C1−C6−アルキル、
ii)C3−C8−シクロアルキル、
iii)C1−C6−アルキルスルホニル、
iv)C3−C8−シクロアルキルスルホニル、
v)C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、
vi)C3−C8−シクロアルキルスルホニルアミノ、
vii)アミノカルボニル、
viii)シアノ、
ix)ハロゲン、
x)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
xi)ハロ−C1−C6−アルキル、
xii)ヘテロシクロアルキル、及び、
xiii)1つのH、C1−C6−アルキル、又はトリアルキルシリル−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択され、
RC及びRC1は、
i)H、
ii)C1−C6−アルキル、
iii)C3−C8−シクロアルキル、
iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
v)ハロ−C1−C6−アルキル、及び
vi)ハロゲン
からなる群より独立して選択され、
RB及びRCは、それらが結合している炭素原子と共に、
i)H、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、C3−C8−シクロアルキル、
ii)H、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、ヘテロシクロアルキル、
iii)H、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、アリール、ならびに、
iv)H、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択される環系を形成してもよく、
Wは、環系A、B、C、D、E、F、及びG:
から選択され、
A1、A3、及びA4は、−CH−であり、A2は、−CRD2−であるか、
A1は、−N−であり、A2は、−CRD2−であり、A3は、−CH−又は−N−であり、A4は、−CH−であるか、
A1、A3、及びA4は、−CH−であり、A2は、−N−であるか、
A1、A2、及びA4は、−CH−であり、A3は、−N−であるか、又は
A1及びA3は、−CH−であり、A2は、−CRD2−であり、A4は、−N−であり、
A5及びA6の一方は、−NRD3−であり、他方は、−CRLRM−であり、
RD1は、
i)H、
ii)C1−C6−アルキル、
iii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
iv)ハロ−C1−C6−アルキル、及び
v)C3−C8−シクロアルキル
からなる群より選択され、
RD2は、
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、
iv)C1−C6−アルコキシカルボニル、
v)C1−C6−アルキルカルボニル、
vi)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、
vii)C1−C6−アルキル、
viii)C3−C8−シクロアルキル、
ix)ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、
x)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、
xi)ヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、
xii)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、
xiii)ジヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、
xiv)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、
xv)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、
xvi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル、
xvii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
xviii)ハロ−C1−C6−アルキル、
xix)ヘテロシクロアルキル、
xx)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、
xxi)1〜2つの独立して選択されるC1−C6−アルキルが窒素原子上に置換している、アミノカルボニル
からなる群より選択され、
RD3は、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、
iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、
iv)C1−C6−アルキルカルボニル、
v)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、
vi)C1−C6−アルキル、
vii)C3−C8−シクロアルキル、
viii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
ix)ハロ−C1−C6−アルキル、
x)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、及び
xi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
RD4は、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、
iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、
iv)C1−C6−アルキルカルボニル、
v)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、
vi)C1−C6−アルキル、
vii)C3−C8−シクロアルキル、
viii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
ix)ハロ−C1−C6−アルキル、
x)ヘテロシクロアルキルカルボニル、
xi)1〜2つの独立して選択されるC1−C6−アルキルが窒素原子上に置換している、アミノカルボニル、ならびに、
xii)H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基により置換されている、アリール
からなる群より選択され、
RD5、RD6、及びRD7は、
i)H、
ii)C1−C6−アルキル、
iii)C1−C6−アルコキシ、
iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
v)ハロ−C1−C6−アルキル、
vi)C3−C8−シクロアルキル、及び
vii)C3−C8−シクロアルコキシ
からなる群より独立して選択され、
RD8は、
i)H、
ii)C1−C6−アルキル、
iii)C1−C6−アルコキシ、
iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
v)ハロ−C1−C6−アルキル、
vi)C3−C8−シクロアルキル、
vii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、
viii)C1−C6−アルコキシカルボニル、
ix)C1−C6−アルキルカルボニル、
x)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、
xi)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、
xii)1〜2つの独立して選択されるC1−C6−アルキルが窒素原子上に置換している、アミノカルボニル
からなる群より選択され、
RGは、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ、
iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、
iv)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
v)C1−C6−アルコキシカルボニル、
vi)C1−C6−アルキル、
vii)C1−C6−アルキルスルホニル、
viii)C3−C8−シクロアルキルスルホニル、
ix)カルボキシ、
x)シアノ、
xi)C3−C8−シクロアルキル、
xii)C3−C8−シクロアルコキシ、
xiii)C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、
xiv)C3−C8−シクロアルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
xv)C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、
xvi)C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
xvii)ハロ−C1−C6−アルキル、
xviii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
xix)ハロゲン、
xx)ヒドロキシ、
xxi)RN及びROが窒素原子上に置換している、アミノカルボニル、
xxii)RN及びROが窒素原子上に置換している、アミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、
xxiii)1つのH、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ベンジル、又はアリール(ここで、ベンジル及びアリールは、H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基により置換されている)により置換されている、ヘテロアリール、
xxiv)1つのH、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ベンジル、又はアリール(ここで、ベンジル及びアリールは、H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロC1−C6−アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基により置換されている)により置換されている、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、ならびに、
xxv)1つのH、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ベンジル、又はアリール(ここで、ベンジル及びアリールは、H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基により置換されている)により置換されている、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
RG1及びRG2は、
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)C1−C6−アルキル、
iv)C3−C8−シクロアルキル、
v)ハロ−C1−C6−アルコキシ、及び
vi)ハロ−C1−C6−アルキル
からなる群より独立して選択され、
RL及びRMは、
i)H、及び
ii)C1−C6−アルキル
からなる群より独立して選択され、
RNは、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ、
iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、
iv)C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、
v)C1−C6−アルキル、
vi)カルボキシ−C1−C6−アルキル、
vii)C3−C8−シクロアルキル、
viii)C3−C8−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、
ix)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、
x)フェニル、及び
xi)ヘテロアリール−C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
ROは、
i)H、及び
ii)C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
RN及びROは、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成してもよい]
で示される化合物(但し、
は除く)、又はその薬学的に許容し得る塩。 - RAが、
i)C1−C6−アルキル、
ii)シアノ−C1−C6−アルキル、
iii)C3−C8−シクロアルキル、
iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
v)ハロ−C1−C6−アルキル、
vi)RG、RG1、及びRG2により置換されている、アリール、
vii)RG、RG1、及びRG2により置換されている、ヘテロシクロアルキル、ならびに、
viii)RG、RG1、及びRG2により置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択され、
RBが、
i)C1−C6−アルキル、
ii)C3−C8−シクロアルキル、
iii)C1−C6−アルキルスルホニル、
iv)C3−C8−シクロアルキルスルホニル、
v)C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、
vi)C3−C8−シクロアルキルスルホニルアミノ、
vii)アミノカルボニル、
viii)シアノ、
ix)ハロゲン、
x)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
xi)ハロ−C1−C6−アルキル、
xii)ヘテロシクロアルキル、及び、
xiii)1つのH、C1−C6−アルキル、又はトリアルキルシリル−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択され、
RC及びRC1が、
i)H、
ii)C1−C6−アルキル、
iii)C3−C8−シクロアルキル、
iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
v)ハロ−C1−C6−アルキル、及び
vi)ハロゲン
からなる群より独立して選択され、
R B及びRCが、それらが結合している炭素原子と共に、
i)H、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、C3−C8−シクロアルキル、
ii)H、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、ヘテロシクロアルキル、
iii)H、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、アリール、ならびに、
iv)H、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びC3−C8−シクロアルキルから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択される環系を形成してもよく、
Wが、環系A、B、C、D、及びE:
から選択され、
A1、A3、及びA4が、−CH−であり、A2が、−CRD2−であるか、
A1が、−N−であり、A2が、−CRD2−であり、A3が、−CH−又は−N−であり、A4が、−CH−であるか、
A1、A3、及びA4が、−CH−であり、A2が、−N−であるか、
A1、A2、及びA4が、−CH−であり、A3が、−N−であるか、又は
A1及びA3が、−CH−であり、A2が、−CRD2−であり、A4が、−N−であり、
A5及びA6の一方が、−NRD3−であり、他方が、−CRLRM−であり、
RD1が、
i)H、
ii)C1−C6−アルキル、
iii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
iv)ハロ−C1−C6−アルキル、及び
v)C3−C8−シクロアルキル
からなる群より選択され、
RD2が、
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、
iv)C1−C6−アルコキシカルボニル、
v)C1−C6−アルキルカルボニル、
vi)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、
vii)C1−C6−アルキル、
viii)C3−C8−シクロアルキル、
ix)ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、
x)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、
xi)ヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、
xii)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、
xiii)ジヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、
xiv)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、
xv)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、
xvi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル、
xvii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
xviii)ハロ−C1−C6−アルキル、
xix)ヘテロシクロアルキル、
xx)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、
xxi)1〜2つの独立して選択されるC1−C6−アルキルが窒素原子上に置換している、アミノカルボニル
からなる群より選択され、
RD3が、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、
iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、
iv)C1−C6−アルキルカルボニル、
v)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、
vi)C1−C6−アルキル、
vii)C3−C8−シクロアルキル、
viii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
ix)ハロ−C1−C6−アルキル、
x)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、及び
xi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
RD4が、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、
iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、
iv)C1−C6−アルキルカルボニル、
v)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、
vi)C1−C6−アルキル、
vii)C3−C8−シクロアルキル、
viii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
ix)ハロ−C1−C6−アルキル、
x)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、
xi)1〜2つの独立して選択されるC1−C6−アルキルが窒素原子上に置換している、アミノカルボニル
からなる群より選択され、
RD5、RD6、及びRD7が、
i)H、
ii)C1−C6−アルキル、
iii)C1−C6−アルコキシ、
iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
v)ハロ−C1−C6−アルキル、
vi)C3−C8−シクロアルキル、及び
vii)C3−C8−シクロアルコキシ
からなる群より独立して選択され、
RD8が、
i)H、
ii)C1−C6−アルキル、
iii)C1−C6−アルコキシ、
iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
v)ハロ−C1−C6−アルキル、
vi)C3−C8−シクロアルキル、
vii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、
viii)C1−C6−アルコキシカルボニル、
ix)C1−C6−アルキルカルボニル、
x)C3−C8−シクロアルキルカルボニル、
xi)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、
xii)1〜2つの独立して選択されるC1−C6−アルキルが窒素原子上に置換している、アミノカルボニル
からなる群より選択され、
RGが、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ、
iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、
iv)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
v)C1−C6−アルコキシカルボニル、
vi)C1−C6−アルキル、
vii)C1−C6−アルキルスルホニル、
viii)C3−C8−シクロアルキルスルホニル、
ix)カルボキシ、
x)シアノ、
xi)C3−C8−シクロアルキル、
xii)C3−C8−シクロアルコキシ、
xiii)C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、
xiv)C3−C8−シクロアルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
xv)C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、
xvi)C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
xvii)ハロ−C1−C6−アルキル、
xviii)ハロ−C1−C6−アルコキシ、
xix)ハロゲン、
xx)ヒドロキシ、
xxi)RN及びRO が窒素原子上に置換している、アミノカルボニル、
xxii)RN及びRO が窒素原子上に置換している、アミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、
xxiii)1つのH、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ベンジル、又はアリール(ここで、ベンジル及びアリールが、H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基により置換されている)により置換されている、ヘテロアリール、
xxiv)1つのH、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ベンジル、又はアリール(ここで、ベンジル及びアリールが、H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基により置換されている)により置換されている、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、ならびに、
xxv)1つのH、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ベンジル、又はアリール(ここで、ベンジル及びアリールが、H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基により置換されている)により置換されている、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
RG1及びRG2が、
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)C1−C6−アルキル、
iv)C3−C8−シクロアルキル、
v)ハロ−C1−C6−アルコキシ、及び
vi)ハロ−C1−C6−アルキル
からなる群より独立して選択され、
RL及びRMが、
i)H、及び
ii)C1−C6−アルキル
からなる群より独立して選択され、
RNが、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ、
iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、
iv)C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、
v)C1−C6−アルキル、
vi)カルボキシ−C1−C6−アルキル、
vii)C3−C8−シクロアルキル、
viii)C3−C8−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、
ix)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、
x)フェニル、及び
xi)ヘテロアリール−C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
ROが、
i)H、及び
ii)C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
R N及びROが、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成してもよい、
請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RAが、
i)C1−C6−アルキル、
ii)シアノ−C1−C6−アルキル、
iii)C3−C8−シクロアルキル、
iv)RG及びRG1により置換されている、アリール、
v)RG及びRG1により置換されている、ヘテロシクロアルキル、ならびに、
vi)RG及びRG1により置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択され、
RBが、
i)C1−C6−アルキル、
ii)C1−C6−アルキルスルホニル、
iii)C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、
iv)アミノカルボニル、
v)シアノ、
vi)ハロゲン、
vii)ヘテロシクロアルキル、及び、
viii)1つのH、C1−C6−アルキル、又はトリアルキルシリル−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択され、
RC1が、Hであり、
RCが、
i)H、
ii)C1−C6−アルキル、及び
iii)ハロゲン
からなる群より選択され、
R B及びRCが、それらが結合している炭素原子と共に、
i)H及びC1−C6−アルキルから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、ヘテロシクロアルキル、ならびに、
ii)H及びC1−C6−アルキルから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択される環系を形成してもよく、
Wが、環系A、B、C、D、E、及びF:
から選択され、
A1、A3、及びA4が、−CH−であり、A2が、−CRD2−であるか、
A1が、−N−であり、A2が、−CRD2−であり、A3が、−CH−又は−N−であり、A4が、−CH−であるか、
A1、A3、及びA4が、−CH−であり、A2が、−N−であるか、又は
A1及びA3が、−CH−であり、A2が、−CRD2−であり、A4が、−N−であり、
A5及びA6の一方が、−NRD3−であり、他方が、−CRLRM−であり、
RD1が、C1−C6−アルキルであり、
RD2が、
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、
iv)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、
v)ヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、
vi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、
vii)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、及び
viii)ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択され、
RD3が、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、
iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、及び
iv)C1−C6−アルキルカルボニル
からなる群より選択され、
RD4が、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシカルボニル、
iii)ヘテロシクロアルキルカルボニル、
iv)1〜2つの独立して選択されるC1−C6−アルキルが窒素原子上に置換している、アミノカルボニル、ならびに、
v)H、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基により置換されている、アリール
からなる群より選択され、
RGが、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ、
iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、
iv)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
v)C1−C6−アルコキシカルボニル、
vi)C1−C6−アルキル、
vii)C1−C6−アルキルスルホニル、
viii)カルボキシ、
ix)シアノ、
x)C3−C8−シクロアルコキシ、
xi)C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、
xii)C3−C8−シクロアルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
xiii)ハロ−C1−C6−アルキル、
xiv)ハロゲン、
xv)ヒドロキシ、
xvi)RN及びRO が窒素原子上に置換している、アミノカルボニル、
xvii)RN及びRO が窒素原子上に置換している、アミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、
xviii)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロアリール、
xix)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、ならびに、
xx)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
RG1及びRG2が、
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)C1−C6−アルキル、及び
iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ
からなる群より独立して選択され、
RL及びRMが、Hであり、
RNが、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ、
iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、
iv)C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、
v)C1−C6−アルキル、
vi)カルボキシ−C1−C6−アルキル、
vii)C3−C8−シクロアルキル、
viii)C3−C8−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、
ix)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、
x)フェニル、及び
xi)ヘテロアリール−C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
ROが、
i)H、及び
ii)C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
R N及びROが、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成してもよい、
請求項1もしくは2記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RAが、
i)C1−C6−アルキル、
ii)シアノ−C1−C6−アルキル、
iii)C3−C8−シクロアルキル、
iv)RG及びRG1により置換されている、アリール、
v)RG及びRG1により置換されている、ヘテロシクロアルキル、ならびに、
vi)RG及びRG1により置換されている、ヘテロアリールからなる群より選択され、
RBが、
i)C1−C6−アルキル、
ii)C1−C6−アルキルスルホニル、
iii)C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、
iv)アミノカルボニル、
v)シアノ、
vi)ハロゲン、
vii)ヘテロシクロアルキル、及び、
viii)1つのH、C1−C6−アルキル、又はトリアルキルシリル−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択され、
RC1が、Hであり、
RCが、
i)H、
ii)C1−C6−アルキル、及び
iii)ハロゲン
からなる群より選択され、
R B及びRCが、それらが結合している炭素原子と共に、
i)H及びC1−C6−アルキルから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、ヘテロシクロアルキル、ならびに、
ii)H及びC1−C6−アルキルから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択される環系を形成してもよく、
Wが、環系A、B、C、D、及びE:
から選択され、
A1、A3、及びA4が、−CH−であり、A2が、−CRD2−であるか、
A1が、−N−であり、A2が、−CRD2−であり、A3が、−CH−又は−N−であり、A4が、−CH−であるか、
A1、A3、及びA4が、−CH−であり、A2が、−N−であるか、又は
A1及びA3が、−CH−であり、A2が、−CRD2−であり、A4が、−N−であり、
A5及びA6の一方が、−NRD3−であり、他方が、−CRLRM−であり、
RD1が、C1−C6−アルキルであり、
RD2が、
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、
iv)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、
v)ヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、
vi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、
vii)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、及び
viii)ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択され、
RD3が、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、
iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、及び
iv)C1−C6−アルキルカルボニル
からなる群より選択され、
RD4が、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシカルボニル、
iii)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、
iv)1〜2つの独立して選択されるC1−C6−アルキルが窒素原子上に置換している、アミノカルボニル
からなる群より選択され、
RGが、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ、
iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、
iv)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
v)C1−C6−アルコキシカルボニル、
vi)C1−C6−アルキル、
vii)C1−C6−アルキルスルホニル、
viii)カルボキシ、
ix)シアノ、
x)C3−C8−シクロアルコキシ、
xi)C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、
xii)C3−C8−シクロアルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
xiii)ハロ−C1−C6−アルキル、
xiv)ハロゲン、
xv)ヒドロキシ、
xvi)RN及びRO が窒素原子上に置換している、アミノカルボニル、
xvii)RN及びRO が窒素原子上に置換している、アミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、
xviii)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロアリール、
xix)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、ならびに、
xx)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
RG1及びRG2が、
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)C1−C6−アルキル、及び
iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ
からなる群より独立して選択され、
RL及びRMが、Hであり、
RNが、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ、
iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、
iv)C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、
v)C1−C6−アルキル、
vi)カルボキシ−C1−C6−アルキル、
vii)C3−C8−シクロアルキル、
viii)C3−C8−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、
ix)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、
x)フェニル、及び
xi)ヘテロアリール−C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
ROが、
i)H、及び
ii)C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
RN及びROが、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成してもよい、
請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RAが、
i)C1−C6−アルキル、
ii)シアノ−C1−C6−アルキル、
iii)C3−C8−シクロアルキル、
iv)RG及びRG1により置換されている、アリール、
v)RG及びRG1により置換されている、ヘテロシクロアルキル、ならびに、
vi)RG及びRG1により置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択される、
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RAが、
i)C1−C6−アルキル、
ii)シアノ−C1−C6−アルキル、
iii)C3−C8−シクロアルキル、
iv)RG及びRG1により置換されている、フェニル、
v)RG及びRG1により置換されている、テトラヒドロピラニル、ならびに、
vi)RG及びRG1により置換されている、ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールが、ベンゾキサゾロニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルから選択される)
からなる群より選択される、
請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RAが、
i)C1−C6−アルキル、
ii)C3−C8−シクロアルキル、
iii)RG及びRG1により置換されている、フェニル、ならびに、
iv)RG及びRG1により置換されている、ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールが、イソキサゾリル及びピリジニルから選択される)
からなる群より選択される、
請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RAが、
i)C1−C6−アルキル、ならびに
ii)RG及びRG1により置換されている、フェニル
からなる群より選択される、
請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RAが、C1−C6−アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- RAが、RG及びRG1により置換されている、フェニルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- RGが、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ、
iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、
iv)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
v)C1−C6−アルコキシカルボニル、
vi)C1−C6−アルキル、
vii)C1−C6−アルキルスルホニル、
viii)カルボキシ、
ix)シアノ、
x)C3−C8−シクロアルコキシ、
xi)C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、
xii)C3−C8−シクロアルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
xiii)ハロ−C1−C6−アルキル、
xiv)ハロゲン、
xv)ヒドロキシ、
xvi)RN及びRO が窒素原子上に置換している、アミノカルボニル、
xvii)RN及びRO が窒素原子上に置換している、アミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、
xviii)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロアリール、
xix)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、ならびに、
xx)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキル
からなる群より選択される、
請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RGが、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ、
iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
iv)C3−C8−シクロアルコキシ、
v)ハロゲン、
vi)RN及びRO が窒素原子上に置換している、アミノカルボニル、
vii)RN及びRO が窒素原子上に置換している、アミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、
viii)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロアリール、ならびに、
ix)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキル
からなる群より選択される、
請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RG1が、
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)C1−C6−アルキル、及び
iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ
からなる群より選択される、
請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RG1が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択される、
請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RG2が、Hである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- RL及びRMが、Hである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- RNが、
i)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、及び
ii)C1−C6−アルキル
からなる群より選択される、
請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - ROが、C1−C6−アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- RN及びROが、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル、ピロリジニル、又はメチルピペラジノニルを形成している、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- RBが、
i)C1−C6−アルキル、
ii)C1−C6−アルキルスルホニル、
iii)C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、
iv)アミノカルボニル、
v)シアノ、
vi)ハロゲン、
vii)ヘテロシクロアルキル、及び、
viii)1つのH、C1−C6−アルキル、又はトリアルキルシリル−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択される、
請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RBが、
i)シアノ、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択される、
請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RBが、ハロゲンである、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- RCが、
i)H、
ii)C1−C6−アルキル、及び
iii)ハロゲン
からなる群より選択される、
請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RCが、C1−C6−アルキルである、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- RC1が、Hである、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Wが、環系A及びCから選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Wが、環系Aである、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- RD1が、C1−C6−アルキルである、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- RD2が、
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、
iv)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、
v)ヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、
vi)ジヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、
vii)ジヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ、及び
viii)ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択される、
請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RD2が、
i)H、
ii)ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、及び
iii)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル(C1−C6−アルキル)アミノ
からなる群より選択される、
請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RD3が、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル、
iii)C1−C6−アルコキシカルボニル、及び
iv)C1−C6−アルキルカルボニル
からなる群より選択される、
請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - RD4が、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシカルボニル、
iii)ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、
iv)1〜2つの独立して選択されるC1−C6−アルキルが窒素原子上に置換している、アミノカルボニル
からなる群より選択される、
請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式(I)で示される化合物が、式I(b)
[式中、
RAが、
i)C1−C6−アルキル、ならびに
ii)RG及びRG1により置換されている、フェニル
からなる群より選択され、
RBが、
i)シアノ、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され、
RCが、
i)H、
ii)C1−C6−アルキル、及び
iii)ハロゲン
からなる群より選択され、
RD1が、C1−C6−アルキルであり、
RGが、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ、
iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
iv)ハロゲン、
v)RN及びRO が窒素原子上に置換している、アミノカルボニル、
vi)RN及びRO が窒素原子上に置換している、アミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、
vii)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールが、イソキサゾリル、オキサゾリル、又はピラゾリルである)、ならびに、
viii)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシ(ここで、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシが、テトラヒドロピラニルメトキシ又はテトラヒドロフラニルメトキシである)
からなる群より選択され、
RG2が、Hであり、
RG1が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され、
RNが、
i)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、及び
ii)C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
ROが、C1−C6−アルキルであり、
R N及びROが、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル、ピロリジニル、又はメチルピペラジノニルを形成してもよい]
で示される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式(I)で示される化合物が、式I(b)
[式中、
RAが、
i)C1−C6−アルキル、ならびに
ii)RG及びRG1により置換されている、フェニル
からなる群より選択され、
RBが、
i)シアノ、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され、
RD1が、C1−C6−アルキルであり、
RGが、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ、
iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、
iv)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
v)C1−C6−アルコキシカルボニル、
vi)C1−C6−アルキル、
vii)C1−C6−アルキルスルホニル、
viii)カルボキシ、
ix)シアノ、
x)C3−C8−シクロアルコキシ、
xi)C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、
xii)C3−C8−シクロアルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、
xiii)ハロ−C1−C6−アルキル、
xiv)ハロゲン、
xv)RN及びRO が窒素原子上に置換している、アミノカルボニル、
xvi)RN及びRO が窒素原子上に置換している、アミノカルボニル−C1−C6−アルコキシ、
xvii)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールが、イソキサゾリル、オキサゾリル、又はピラゾリルである)、
xviii)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシ(ここで、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルコキシが、テトラヒドロピラニルメトキシ又はテトラヒドロフラニルメトキシである)、ならびに、
xix)1つのH又はC1−C6−アルキルにより置換されている、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキル(ここで、ヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキルが、メチルジオキソピペラジニルメチル、オキソピロリジニルメチル、又はオキソオキサゾリジニルメチルである)
からなる群より選択され、
RG2が、Hであり、
RG1が、
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)C1−C6−アルキル、及び
iv)ハロ−C1−C6−アルコキシ
からなる群より選択され、
RNが、
i)H、
ii)C1−C6−アルコキシ、
iii)C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、
iv)C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、
v)C1−C6−アルキル、
vi)カルボキシ−C1−C6−アルキル、
vii)C3−C8−シクロアルキル、
viii)C3−C8−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、
ix)ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、
x)フェニル、及び、
xi)ヘテロアリール−C1−C6−アルキル(ここで、ヘテロアリール−C1−C6−アルキルが、ピリジニルアルキル又はチオフェニルアルキルである)
からなる群より選択され、
ROが、
i)H、及び
ii)C1−C6−アルキル
からなる群より選択され、
R N及びROが、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、又はメチルピペラジノニルを形成してもよい]
で示される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−フルオロフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(3,3−ジメチル−6−プロパン−2−イル−1,2−ジヒドロインデン−5−イル)オキシメチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾール−2−イル]フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(1−メチルイミダゾール−2−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(2−tert−ブチル−4−モルホリン−4−イルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(3−メチルイミダゾール−4−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−3−プロパン−2−イルベンゾニトリル;
2−メチル−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−5−プロパン−2−イルベンゾニトリル;
3−tert−ブチル−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロ−2−シクロプロピル−5−メチルスルホニルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(2−tert−ブチル−4−メチルスルホニルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
5−tert−ブチル−2−メチル−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
4−tert−ブチル−2−メチル−5−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[[2−tert−ブチル−4−[3−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)イミダゾール−4−イル]フェノキシ]−メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−2−シクロプロピル−5−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−2−シクロヘキシル−5−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(オキサン−4−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−4−シクロプロピル−5−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
N−[2−クロロ−4−シクロプロピル−5−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]メタンスルホンアミド;
4−tert−ブチル−3−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
4−tert−ブチル−3−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンズアミド;
5−tert−ブチル−2−メチル−4−[(5−オキソ−4−プロパン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
4−メチル−3−[(5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(6−シクロプロピル−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)オキシメチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−2−シクロブチル−5−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(1H−イミダゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−フェニルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(2−クロロフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンゾニトリル;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(3−メチルスルホニルフェニル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(2−メチルスルホニルフェニル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−[3−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル]フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−シクロヘキシルベンズアミド;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−[3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−フェニルベンズアミド;
3−クロロ−5−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミド;
4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−3−フェニルベンゾニトリル;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(6−クロロピリジン−2−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
5−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド;
3−[[4−クロロ−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−ピラジン−2−イルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−ピリミジン−2−イルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−イル]フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(1,2−オキサゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(3−メチルイミダゾール−4−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(1H−イミダゾール−5−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−5−フェニルベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[4−クロロ−5−シアノ−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−メチルベンズアミド;
2−クロロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−5−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−[4−クロロ−5−シアノ−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−5−[3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]ベンゾニトリル;
メチル 3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンゾアート;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]安息香酸;
メチル 3−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンゾイル]アミノ]プロパノアート;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
エチル 2−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンゾイル]アミノ]アセタート;
3−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンゾイル]アミノ]プロパン酸;
2−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]ベンゾイル]アミノ]酢酸;
メチル 3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−メチルベンゾアート;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−メチル安息香酸;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N,N,4−トリメチルベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[[4−クロロ−2−(5−エトキシ−2−フルオロフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(2−フルオロ−5−プロパン−2−イルオキシフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(2−メトキシ−5−プロパン−2−イルフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−シクロプロピル−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
4−[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロベンゾイル]−1−メチルピペラジン−2−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−シクロペンチル−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(オキソラン−3−イルメトキシ)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロ−N−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)ベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロ−N−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(オキサン−4−イルメトキシ)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(オキソラン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド;
1−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−4−メチルピペラジン−2,5−ジオン;
7−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−6−フルオロ−3−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン;
N−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−2−メトキシ−N−メチルアセトアミド;
N−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
N−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−2−メトキシアセトアミド;
2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(3−フルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(オキソラン−2−イルメトキシ)フェニル]−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(2−フルオロ−5−プロパン−2−イルオキシフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[[4−クロロ−2−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[[4−クロロ−2−(5−シクロプロピルオキシ−2−フルオロフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−5−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(5−シクロプロピルオキシ−2−フルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
3−[(4−クロロ−2−シクロプロピル−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
3−[(4−クロロ−5−フルオロ−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
3−[(5−クロロ−4−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
3−[(4−クロロ−2−シクロブチル−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
3−[(4−クロロ−2−シクロヘキシル−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(オキサン−4−イル)フェノキシ]メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピリダジン−6−オン;
2−[5−クロロ−4−メチル−2−[(6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル)メトキシ]フェニル]−2−メチルプロパンニトリル;
3−[(2−tert−ブチル−4−メチルスルホニルフェノキシ)メチル]−1H−インダゾール;
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−1H−インダゾール;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
5−tert−ブチル−2−メチル−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
5−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−1,2−オキサゾール;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−6−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]アミノ]エタノール;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−メチルアミノ]エタノール;
3−[(2−tert−ブチル−5−メチル−4−メチルスルホニルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−[(2−tert−ブチル−5−メチル−4−メチルスルホニルフェノキシ)メチル]−1H−インダゾール;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]アミノ]エタノール;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−フルオロフェノキシ)メチル]−6−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]オキシ]エタノール;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−メチルアミノ]エタノール;
3−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]オキシ]プロパン−1,2−ジオール;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
[3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]フェニル]−モルホリン−4−イルメタノン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド;
[3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロフェニル]−モルホリン−4−イルメタノン;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−メチルアミノ]エタノール;
3−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−メチルアミノ]プロパン−1,2−ジオール;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド;
1−[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アゼチジン−3−オール;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミノ]エタノール;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]オキシ]エタノール;
5−tert−ブチル−4−[[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]メトキシ]−2−メチルベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−4−[[6−[2−ヒドロキシエチル(メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]メトキシ]−2−メチルベンゾニトリル;
3−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]オキシ]プロパン−1,2−ジオール;
5−tert−ブチル−4−[[6−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]メトキシ]−2−メチルベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−4−[[6−[2,3−ジヒドロキシプロピル(メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]メトキシ]−2−メチルベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−4−[[6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]メトキシ]−2−メチルベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−4−[[6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]メトキシ]−2−メチルベンゾニトリル;
4−[3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロベンゾイル]−1−メチルピペラジン−2−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
4−[3−[5−クロロ−2−(1H−インダゾール−3−イルメトキシ)−4−メチルフェニル]−4−フルオロベンゾイル]−1−メチルピペラジン−2−オン;
[3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロフェニル]−ピロリジン−1−イルメタノン;
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
4−[3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロベンゾイル]−1−メチルピペラジン−2−オン;
3−[(2−tert−ブチル−4−メチルスルホニルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン;
4−tert−ブチル−2−メチル−5−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
4−tert−ブチル−2−メチル−5−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
tert−ブチル 3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート;
1−(3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エタノン;
1−(3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−メトキシエタノン;
3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン;
1−(3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エタノン;
1−(3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)−2−メトキシエタノン;
3−((4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン;
1−(3−((4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エタノン;
3−((2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール;
4−((1H−ピラゾール−3−イル)メトキシ)−5−tert−ブチル−2−メチルベンゾニトリル;
メチル 3−((2−(tert−ブチル)−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート;
(3−((2−(tert−ブチル)−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン;及び
3−((2−(tert−ブチル)−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル)−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
から選択される請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物、
又はその薬学的に許容し得る塩。 - 3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−フルオロフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−tert−ブチル−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−2−メチル−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
4−tert−ブチル−2−メチル−5−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロ−2−シクロヘキシル−5−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
5−tert−ブチル−2−メチル−4−[(5−オキソ−4−プロパン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロ−5−メチル−2−プロパン−2−イルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[(4−クロロ−2−シクロブチル−5−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−[3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−5−メチル−2−(1,2−オキサゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−5−フェニルベンゾニトリル;
2−クロロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]−5−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−(2−フルオロ−5−プロパン−2−イルオキシフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
4−[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロベンゾイル]−1−メチルピペラジン−2−オン;
3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
3−[[4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(オキソラン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド;
N−[[3−[5−クロロ−4−メチル−2−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−2−メトキシ−N−メチルアセトアミド;
2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−(2−フルオロ−5−プロパン−2−イルオキシフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−[[4−クロロ−2−(5−シクロプロピルオキシ−2−フルオロフェニル)−5−メチルフェノキシ]メチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
2−クロロ−5−(5−シクロプロピルオキシ−2−フルオロフェニル)−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−2−メチル−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−メチルアミノ]エタノール;
2−[[3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]オキシ]エタノール;
2−クロロ−5−[2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル;及び
3−[5−クロロ−4−メチル−2−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−4−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルベンズアミド
から選択される請求項1〜37のいずれか一項記載の化合物、
又はその薬学的に許容し得る塩。 - 4−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−2H−トリアゾール;
3−[(2−tert−ブチル−4−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]−5−フェニル−1H−ピラゾール;及び
5−tert−ブチル−2−メチル−4−[(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル
から選択される請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物、
又はその薬学的に許容し得る塩。 - 5−tert−ブチル−2−メチル−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−2−クロロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;及び
5−tert−ブチル−2−フルオロ−4−[(4−メチル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル
から選択される請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物、
又はその薬学的に許容し得る塩。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- 眼症状の治療又は予防のための、請求項43記載の医薬組成物。
- 眼症状の治療又は予防のための、請求項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 眼症状の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
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