ES2527788T3 - Compuestos heterocíclicos como inhibidores de autotaxina - Google Patents

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Abstract

Compuestos de la fórmula I **Fórmula** en donde R1 representa H, A, Hal, OR3, N(R3)2, N>=CR3N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, -[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]pN(R3)2, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, NHCON(R3)2, CON(R3)2, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2 o COA, R3 representa H o A, X representa O, NH o CH2, Y representa CH2, CH2O o se encuentra ausente, R representa **Fórmula**

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos como inhibidores de autotaxina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Es objeto de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para preparar medicamentos. 5
La presente invención hace referencia a compuestos y a la utilización de compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas a un incremento del nivel de ácido lisofosfatídico, así como hace referencia también a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos.
En particular, la presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I que preferentemente inhiben una o más enzimas que regulan y/o modulan el nivel de ácido lisofosfatídico (lysophosphatidic acid o abreviado LPA), a 10 composiciones que contienen esos compuestos, así como a procedimientos para su utilización para el tratamiento de enfermedades y afecciones como angiogénesis, cáncer, surgimiento, crecimiento y propagación de tumores, arterioesclerosis, enfermedades oculares, neovascularización coroidea y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, enfermedad neurodegenerativa, restenosis, para la curación de heridas o en caso de rechazo a un trasplante. En particular, lo compuestos acordes a la invención son adecuados para la terapia o profilaxis de 15 enfermedades cancerosas.
La autotaxina (ATX) es una enzima responsable del aumento del nivel de ácido fosfatídico en ascitis y plasma (Xu y otros, 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, página 1223 y Xu y otros, 1995, Biochem. J. Vol- 309, página 933). La ATX transforma la lisofatidilcolina (LPC) en ácido lisofosfatídico (Tokumura y otros, 2002, J. Biol. Chem., Vol 277, página 39436 y Umezu-Gozo y otros, 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, página 227). El LPA es un intermediario lipídico 20 intercelular que influye en un gran número de procesos biológicos y bioquímicos, como por ejemplo en la contracción de la musculatura lisa, la agregación trombocítica y la apoptosis (Tigyi y otros, 2003 Prog. Lipid Res. Vol 42, página 498 y Mills y otros, 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, página 582 y Lynch y otros, 2001 Prost. Lipid Med. Vol.64, página 33). Además, el LPA puede hallarse en altas concentraciones en plasma y líquido de ascitis en pacientes con cáncer de ovario de fase precoz y tardía. El LPA desempeña allí un papel en la proliferación de células tumorales y su 25 invasión en tejido adyacente, las cuales pueden conducir a una metástasis (Xu y otros, 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, página 1223 y Xu y otros, 1995, Biochem. J. Vol- 309, página 933). Estos procesos biológicos y patobiológicos se conectan por medio de la activación a través de LPA de receptores acoplados a la proteína G (Contos y otros, 2000, Mol. Pharm. Vol 58, página 1188).
Por este motivo, para el tratamiento de pacientes con tumores se considera deseable la reducción del nivel de LPA. 30 Esto puede lograrse a través de la inhibición de enzimas que están involucradas en la biosíntesis del LPA como, por ejemplo, la autotaxina (ATX, Sano y otros, 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, página 21197 y Aoki y otros, 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 página 48737). La autotaxina pertenece a la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleótidos (Goding y otros, 1998, Immunol. Rev. Vol. 161, página 11) y representa un punto de partida importante en la terapia antitumoral (Mills y otros, 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, página 582 y Goto y otros, 35 2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92, página 1115), ya que se expresa de modo intensificado en tumores y provoca la proliferación de células tumorales y su invasión en tejido adyacente, lo cual puede conducir a una metástasis (Nam y otros, 2000, Oncogene, Vol. 19 página 241). Además, la autotaxina, junto con otros factores angiogénicos, provoca la formación de vasos sanguíneos en el marco de la angiogénesis (Nam y otros, 2001, Cancer Res. Vol. 61 página 6938). La angiogénesis es un proceso importante en el crecimiento de tumores, donde dicho proceso asegura el 40 suministro de nutrientes al tumor. Por este motivo, la inhibición de la angiogénesis es un punto de partida importante para la terapia del cáncer y tumoral, mediante el cual el tumor en cierto modo puede ser desnutrido (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, páginas 273-286).
Sorprendentemente, se ha comprobado que los compuestos acordes a la invención producen una inhibición específica de la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleótidos, en especial de la 45 autotaxina. Los compuestos acordes a la invención muestran preferentemente una ventajosa actividad biológica, que puede ser comprobada fácilmente en los ensayos aquí descritos a modo de ejemplo. En los ensayos de este tipo, los compuestos acordes a la invención muestran y producen preferentemente un efecto inhibidor que usualmente se documenta a través de valores IC50 en un rango apropiado, preferentemente en el rango micromolar y con mayor preferencia en el rango nanomolar. 50
En general, con los compuestos de la fórmula I pueden tratarse todos los tumores sólidos y no sólidos, como por ejemplo la leucemia monocítica, el carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe, de ovario y de pulmón, entre ellos el adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma pulmonar microcelular. Entre otros ejemplos se cuentan el carcinoma de próstata, de páncreas y de mama.
Del modo antes indicado, los efectos del compuesto acorde a la invención son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos acordes a la invención son de utilidad en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que son influenciadas a través de una inhibición de una o varias pirofosfatasas y/o fosfodiesterasas de nucleótidos, en especial de autotaxina.
Por tanto, son objeto de la presente invención los compuestos acordes a la invención como medicamentos y/o como 5 componentes activos de los medicamentos en el tratamiento y/o en la profilaxis de las enfermedades mencionadas y la utilización de compuestos acordes a la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas, el cual comprende la administración de uno o varios compuestos acordes a la invención a un paciente que requiera una administración de esa clase. 10
Es posible demostrar que los compuestos acordes a la invención presentan un efecto ventajoso en un modelo de tumor de xenotrasplante.
El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters, conejos, caballos, bovinos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo 15 para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.
La sensibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos acordes a la invención puede determinarse in vitro mediante pruebas. Por lo general, un cultivo de la célula es combinado con un compuesto acorde a la invención en distintas concentraciones por un tiempo suficiente como para permitir que los agentes activos puedan inducir la muerte celular, inhibir la migración celular o bloquear la secreción celular de 20 sustancias promotoras de angiogénesis, donde este tiempo, generalmente, puede ser de entre una hora y una semana. Para las pruebas in vitro pueden utilizarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Se determina entonces la cantidad de células viables que permanecen aún después del tratamiento. La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. Por lo general, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población de células en el tejido-diana, mientras que se 25 mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento, habitualmente, se continúa hasta que se logra una reducción considerable, por ejemplo de por lo menos el 50%, de la disminución de la carga de la célula y puede continuarse hasta que esencialmente se puede comprobar la ausencia de las células no deseadas en el cuerpo.
ESTADO DEL ARTE
Los compuestos que tienen la capacidad de inhibir la autotaxina se encuentran descritos en Peng y otros, Bioorganic 30 & Medicinal Chemistry Letters (17, 2007, páginas 1634-1640). Los compuestos allí descritos representan análogos de lípidos que en cuanto al aspecto estructural no presentan similitudes con los compuestos acordes a la invención. Los inhibidores de autotaxina de moléculas pequeñas se conocen a través de Parrill y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (2008), páginas 1784-1795.
Inhibidores de autotaxina con una estructura similar se describen en la solicitud WO2009/046841. 35
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I
en donde
R1 representa H, A, Hal, OR3, N(R3)2, N=CR3N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, 40 SO2N(R3)2, S(O)mA, -[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2)pN(R3)2, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, NHCON(R3)2, CON(R3)2, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2 o COA,
R3 representa H o A,
X representa O, NH o CH2,
Y representa CH2, CH2O o se encuentra ausente,
R representa
o
n = 1 ó 2
n = 2 ó 3
R4 representa H, A o fenilo,
Het representa 5
o
A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, NH y/o por S, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,
Hal representa F, Cl, Br o I,
n representa 0,1, 2 ó 3, 5
m representa 0, 1 ó 2,
p representa 0, 1, 2, 3, 4 ó 5,
así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
Los compuestos de la fórmula I representan también sus formas ópticamente activas (estereoisómeros), tautómeros, 10 polimorfos, enantiómeros, racematos, diastereómeros, así como los hidratos y solvatos de esos compuestos. Como solvatos de los compuestos se entienden adiciones de moléculas inertes de disolventes en los compuestos, las cuales se conforman debido a su atracción recíproca. Por ejemplo, los mono- o di-hidratos o los alcoholatos son solvatos.
La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o de una sustancia farmacéutica que 15 provoca una respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano, donde dicha respuesta es la pretendida o buscada por un médico o investigador.
Asimismo, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" hace referencia a una cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente:
un tratamiento terapéutico mejorado, cura, prevención o eliminación de una enfermedad, de un cuadro clínico, de un 20 estado de la enfermedad, de una afección, de un trastorno o de efectos secundarios, así como también la disminución del avance de una enfermedad, de una afección o de un trastorno.
La denominación "cantidad terapéuticamente efectiva" comprende también las cantidades que son eficaces para mejorar el funcionamiento fisiológico normal.
Es además objeto de la invención la utilización de mezclas de los compuestos de la fórmula I , como por ejemplo 25 mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo en una proporción de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ó 1:1000.
De forma especialmente preferente se trata de mezclas de compuestos estereoisómeros.
Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para producir compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones, así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque 30
a) para producir compuestos de la fórmula I, en donde
R representa
un compuesto de la fórmula II 35
Het-NH-CO-CH2-L II
en donde
Het representa lo indicado en la reivindicación 1 y L representa Cl o Br,
se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III
en donde 5
X, Y, R1 y p representan lo indicado en la reivindicación 1,
o
b) para producir compuestos de la fórmula I, en donde
R representa
10
un compuesto de la fórmula IV
en donde
Het representa lo indicado en la reivindicación 1 y L representa Cl o Br, 15
se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V
en donde
X, Y, R1 y p representan lo indicado en la reivindicación 1,
o 20
c) para producir compuestos de la fórmula I, en donde
R representa
un compuesto de la fórmula VI
Het-CH2-CO-L VI
en donde
Het representa la indicado en la reivindicación 1 y L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado 5 funcionalmente de forma reaccionable,
se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V
o
d) para producir compuestos de la fórmula I, en donde
R representa 10
un compuesto de la fórmula VII
en donde
Het representa lo indicado en la reivindicación 1, 15
se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VIII
en donde
R1 y p representan lo indicado en la reivindicación 1,
y con un compuesto seleccionado del grupo constituido por carbonil diimidazol, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, 20
o
e) para producir compuestos de la fórmula I, en donde
R representa
un compuesto de la fórmula IX
5
en donde
Het representa lo indicado en la reivindicación 1,
se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V
y con un compuesto seleccionado del grupo constituido por carbonil diimidazol, fosgeno, difosgeno, trifosgeno,
o 10
f) para producir compuestos de la fórmula I, en donde
R representa
un compuesto de la fórmula X
Het-NH2 X 15
en donde
Het representa lo indicado en la reivindicación 1,
se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XI
en donde 20
X, Y, R1, p representan lo indicado en la reivindicación 1,
y L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado funcionalmente de forma reaccionable,
y/o una base o un ácido de la fórmula I es convertido en una de sus sales.
A representa alquilo, preferentemente no ramificado (lineal) o ramificado, y posee 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. Alquilo, de forma preferente, representa metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo sec. o 5 terc., también pentilo, 1-, 2- ó 3- metilbutilo, 1,1- , 1,2- ó 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1- , 2- , 3- ó 4-metilpentilo, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- ó 3,3-dimetilbutilo, 1- ó 2-etilbutilo, 1-etilo- 1-metilpropilo, 1-etil2-metilpropilo, 1,1,2- ó 1,2,2-trimetilpropilo, de forma aún más preferente por ejemplo trifluormetilo.
Alquilo, de forma especialmente preferente, representa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, hexilo, trifluormetilo, 10 pentafluoretilo ó 1,1,1-trifluoretilo. Alquilo representa también cicloalquilo.
Cicloalquilo, de forma preferente, representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Hal, de forma preferente, representa F, Cl o Br, pero también I, de forma especialmente preferente Br o Cl.
De manera preferente, R1 representa Hal.
R3, de forma preferente, representa H o metilo. 15
X, de manera preferente, representa O o CH2.
Y, preferentemente, representa CH2 o CH2O.
p representa preferentemente 1, 2 ó 3, además 4 ó 5.
De manera preferente, n representa 0, 1, 2 ó 3.
Para la invención en su totalidad aplica que todos los radicales que se presentan repetidas veces, como por ejemplo 20 R, pueden ser iguales o distintos, es decir que son independientes unos de otros.
Los compuestos de la fórmula I pueden poseer uno o varios centros quirales y, por tanto, pueden presentarse en diferentes formas estereoisómeras. La fórmula I comprende todas estas formas.
A este respecto, son objeto de la presente invención en particular aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los radicales mencionados posee la representación preferente, indicada anteriormente. 25
Algunos grupos preferentes de compuestos pueden ser expresados a través de las siguientes subfórmulas Ia a Ie correspondientes a la fórmula I, en donde los radicales que no se encuentran indicados en detalle poseen la representación indicada en la fórmula I, sin embargo donde
n = 1 ó 2
n = 2 ó 3
en Ia
R1 representa Hal
en Ib
X representa O ó CH2
en Ic
Y representa CH2 ó CH2O
en Id
P representa 1, 2 ó 3
en Ie
R1 Hal
X O ó CH2
Y CH2 ó CH2O
R
o
o
A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl,
Hal representa F, Cl, Br o I, 5
P representa 1, 2 ó 3,
así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias iniciales para su preparación se producen por lo general de acuerdo con métodos conocidos, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo en las publicaciones fundamentales, tal como en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y 5 mediante condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones mencionadas. Pueden aplicarse además otras variantes conocidas que no se encuentran descritas aquí de forma detallada.
Las sustancias iniciales, en caso de que así se lo desee, pueden formarse también in situ, de manera que no se las aisla de la mezcla reactiva, sino que se las hace reaccionar de forma inmediata para formar los compuestos de la fórmula I. 10
Los compuestos iniciales de las fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X y XI por lo general son conocidos. Si se trata de compuestos nuevos, sin embargo, éstos pueden ser producidos de acuerdo con métodos conocidos.
Generalmente los eductos también pueden adquirirse a través del comercio.
En los compuestos de las fórmulas II, IV, VI, XI, de manera preferente, L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado funcionalmente de forma reaccionable, como por ejemplo un éster activado, una imidazolida o 15 alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferentemente metilsulfoniloxi o trifluormetilsulfoniloxi) o aril-sulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferentemente fenil- o p- tolilsulfoniloxi).
De manera preferente, los compuestos de la fórmula I se obtienen al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III.
La reacción tiene lugar generalmente en un disolvente inerte, en presencia de un medio fijador de ácido, 20 preferentemente de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente de potasio, sodio, calcio o cesio. También puede ser conveniente agregar una base orgánica como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina.
El tiempo de reacción, según las condiciones que se aplican, se ubica entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre unos -30° y 140°, normalmente entre -10° y 90° y en especial entre unos 0° y unos 25 70°; de forma completamente preferente entre 15 y 35º C.
Como disolventes inertes son adecuados por ejemplo hidrocarburos como hexano, petroleter, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éter como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éter glicólico como etilenglicol monometil eter o 30 monoetil eter (metilglicol o etilglicol), 1,2- dimetoxietano (diglima); cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; ésteres como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.
Se consideran especialmente preferentes la piridina, el acetonitrilo, diclorometano y/o DMF. 35
De forma preferente, los compuestos de la fórmula I se obtienen además al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V bajo las condiciones antes descritas.
De manera preferente la reacción tiene lugar en acetonitrilo a 100°C, añadiendo NaHCO3.
De forma preferente, los compuestos de la fórmula I se obtienen además al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula V. En los compuestos de la fórmula VI, de manera preferente, X 40 representa OH. De manera preferente, para la reacción el grupo carboxi se transforma en un éster activo.
Los radicales de este tipo para activar el grupo carboxi en reacciones de acilación típicas se encuentran descritos en publicaciones (por ejemplo en las publicaciones fundamentales, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, de la editorial Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;).
De manera conveniente, los ésteres activados se forman in situ, por ajemplo añadiendo HOBt o N-hidroxisuccinimida 45
De manera preferente la reacción se logra en presencia de un agente de deshidratación, como por ejemplo de una carbodiimida, como N,N’-diciclohexilcarbodiimida ("DCCI"), 1,1’-carbonil-diimidazol (CDI) o N-3-dimetilaminopropil-
N’-etil-carbodiimida ("DAPECI"), además propano ácido fosforoso anhidrido (véase Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenilfosforilazida o 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina.
Por lo general la reacción tiene lugar en un disolvente inerte.
El tiempo de reacción, según las condiciones que se aplican, se ubica entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre unos -15° y 150°, normalmente entre -5° y 90° y de forma especialmente preferente 5 entre 20° y 60° C.
De manera preferente, la reacción tiene lugar en DMF a temperatura ambiente, preferentemente agregando Nmetilmorfolina.
De manera preferente, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse también haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIII y con un compuesto seleccionado del grupo constituido por 10 carbonil diimidazol, fosgeno, difosgeno, trifosgeno.
La reacción tiene lugar en un disolvente inerte, bajo las condiciones antes descritas. Preferentementem la reacción tiene lugar en DMF a temperatura ambiente, añadiendo un componente carbonilo, como CDI.
De manera preferente, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse también haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX con un compuesto de la fórmula V y con un compuesto seleccionado del grupo constituido por 15 carbonil diimidazol, fosgeno, difosgeno, trifosgeno.
La reacción tiene lugar en un disolvente inerte, bajo las condiciones antes descritas. Preferentementem la reacción tiene lugar en DMF a temperatura ambiente, añadiendo un componente carbonilo, como CDI, y una base, como trietilamina.
De forma preferente, los compuestos de la fórmula I se obtienen además al hacer reaccionar un compuesto de la 20 fórmula VX con un compuesto de la fórmula XI.
De manera preferente la reacción tiene lugar bajo las mismas condiciones que en el caso de la reacción del compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula V.
Los compuestos mencionados acordes a la invención pueden utilizarse en su forma no salina definitiva. Por otra parte, la presente invención comprende también la utilización de estos compuestos en forma de sus sales 25 farmacéuticamente aceptables que pueden ser derivadas de diferentes ácidos y bases orgánicos e inorgánicos, de acuerdo con procedimientos especializados conocidos. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, en su mayor parte, se producen de modo convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo de ácido carboxílico, una de sus sales adecuadas puede formarse al hacer reaccionar el compuesto con una base adecuada para formar una sal de adición básica correspondiente. Las bases de esta 30 clase son, por ejemplo, los hidróxidos de metales alcalinos, entre ellos el hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y el hidróxido de litio; hidróxidos de metales de tierra alcalina como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metales alcalinos, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como diferentes bases orgánicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Se consideran igualmente las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I. En el caso de determinados compuestos de la fórmula I, las sales de adición 35 ácida pueden formarse debido a que estos compuestos son tratados con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrógeno como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus sales correspondientes, como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquilsulfonatos y monoarilsulfonatos, como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes, como acetato, trifluoracetato, 40 tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I figuran las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrógeno fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (del ácido múcico), 45 galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenfosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma 50 restrictiva.
Asimismo, entre las sales base de los compuestos acordes a la invención figuran las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(III), hierro(II), litio, magnesio-, manganeso(III)-, manganeso(II), potasio, sodio y cinc, lo cual sin
embargo no debe considerarse de forma restrictiva. Con relación a las sales mencionadas arriba, se consideran preferentes las sales de amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales de tierra alcalina calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I, derivadas de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, figuran sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre éstas también aminas sustituidas de forma natural, aminas cíclicas, así como resinas básicas de 5 intercambio iónico, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris-(hidroximetil)-metilamina 10 (trometamina), lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Los compuestos de la presente invención que poseen grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados a través de medios como (C1-C4) halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, de etilo, de isopropilo y de butilo terciario; Di(C1-C4) alquil sulfatos, por ejemplo sulfato de dimetilo, de dietilo y de diamilo; (C10-C18)halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, 15 miristilo y estearilo; así como (C1-C4)halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Mediante sales de esta clase pueden preparase tanto compuestos acordes a la invención solubles en agua como solubles en aceite.
Con relación a las sales farmacéuticas mencionadas anteriormente, se consideran preferentes el acetato, tifluoracetato, besilato,citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, 20 mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Las sales de adición ácida de compuestos básicos de la fórmula I se producen debido a que la forma base libre es puesta en contacto con una cantidad suficiente del ácido deseado, de manera que la sal se presenta del modo tradicional. La base libre puede ser regenerada al poner en contacto la forma de sal con una base, aislando la base 25 libre del modo tradicional. Las formas de base libres se diferencian en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares; no obstante, dentro del marco de la presente invención, las sales corresponden a sus respectivas formas de base libres.
Tal como se ha indicado, las sales de adición básica de los compuestos de la fórmula I, farmacéuticamente 30 aceptables, se forman con metales o aminas como metales alcalinos y metales de tierra alcalina o con aminas orgánicas. El sodio, potasio, magnesio y calcio se consideran metales preferentes. Como aminas orgánicas preferentes se consideran la N,N’-dibenziletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.
Las sales de adición básica de compuestos ácidos acordes a la invención se producen debido a que la forma del 35 ácido libre se pone en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, de manera que la sal se presenta del modo tradicional. El ácido libre puede ser regenerado al poner en contacto la forma de la sal con un ácido, aislando el ácido libre del modo tradicional. Las formas de ácidos libres se diferencian en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares; no obstante, dentro del marco de la presente invención, las sales corresponden a sus respectivas formas de 40 ácidos libres.
Si un compuesto acorde a la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente aceptables de esta clase, entonces la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas de sales múltiples típicas figuran por ejemplo el bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, sal disódica, y trihidrocloruro, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva. 45
Con respecto a lo mencionado anteriormente, puede observarse que, dentro de este contexto, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" debe entenderse como una sustancia activa que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en particular cuando esta forma de sal, en comparación con la forma libre de la sustancia activa o de otra forma de sal de la sustancia activa, utilizada anteriormente, proporciona a la sustancia activa propiedades farmacocinéticas mejoradas. La forma de sal farmacéuticamente aceptable de la sustancia activa 50 puede también otorgar a esta sustancia activa primero una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede influenciar positivamente la farmacodinámica de esta sustancia activa con respecto a su efectividad terapéutica en el cuerpo.
Además, son objeto de la presente invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos 55 en cualquier proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad determinada de sustancia activa por unidad de dosis. A modo de ejemplo, una unidad de esta clase puede contener de 0,5 mg a 1 g, preferentemente de 1 mg a 700 mg, y de forma especialmente preferente de 5 mg a 100 mg de un compuesto acorde a la invención, según el estado de la enfermedad tratada, la vía de administración y la edad, peso y estado del paciente; o las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de unidades de dosis que 5 contengan una cantidad predeterminada de sustancia activa por unidad de dosis. Se consideran formulaciones de unidades de dosis preferentes aquellas que, tal como se indicó anteriormente, contienen una dosis diaria o una dosis fraccionada, o una fracción correspondiente, de una sustancia activa. Las formulaciones farmacéuticas de este tipo, asimismo, pueden ser producidas mediante un procedimiento conocido de forma general en el área farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo 10 por vía oral (inclusive bucal o sublingual), rectal, nasal, local (inclusive bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (inclusive subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Las formulaciones de esta clase pueden producirse mediante todos los procedimientos conocidos en el área farmacéutica, por ejemplo reuniendo la sustancia activa con el o los vehículos o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía oral pueden presentarse como unidades 15 separadas, por ejemplo como cápsulas o comprimidos; polvo o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o cremas comestibles; emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
De este modo, en el caso de una administración por vía oral, por ejemplo en forma de un comprimido o una cápsula, los componentes de la sustancia activa pueden combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico y 20 farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo etanol, glicerina, agua, entre otros. Los polvos se preparan trirurando el compuesto hasta lograr un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un excipiente triturado farmacéuticamente de forma similar, por ejemplo con un hidrato de carbono comestible, como por ejemplo almidón o manitol. Eventualmente pueden agregarse también aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se preparan realizando una mezcla en polvo tal como se describió más arriba y llenando con ella 25 cápsulas de gelatina moldeada. Antes del proceso de llenado, a la mezcla en polvo se pueden agregar deslizantes y lubricantes, como por ejemplo ácido silícico, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida. En caso necesario, puede añadirse también un agente disgregante o un agente solubilizante, como por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sódico, para mejorar la disponibilidad del medicamento después de ingerir la cápsula. 30
Además, en caso de que sea necesario o si así se desee, pueden incorporarse a la mezcla también agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes o colorantes. Entre los aglutinantes adecuados figuran el almidón, gelatina, azúcares naturales, como por ejemplo glucosa o beta lactosa, edulcorantes a base de maíz, gomas naturales y sintéticas, como por ejemplo goma arábica, goma tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, entre otros. Entre los lubricantes utilizados en estas formas de dosis figuran el oleato sódico, estearato 35 sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sócido, cloruro sódico, entre otros. Entre los agentes disgregantes, de forma no restrictiva, figuran el almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, xantano, entre otros. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando, granulando o comprimiendo en seco una mezcla en polvo, añadiendo un lubricante y un agente disgregante y comprimiendo todo. Una mezcla en polvo se prepara mezclando de forma adecuada un compuesto triturado con un diluyente o con una base, tal como se describió anteriormente y, 40 eventualmente, con un aglutinante, como por ejemplo carboximetilcelulosa, con un alginato, gelatina o polivinil pirrolidón, con un retardador de disolución, como por ejemplo parafina, con un acelerador de resorción, como por ejemplo una sal cuaternaria y/o un agente de absorción, como por ejemplo bentonita, caolinita o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede ser granulada por ejemplo humedeciendo un aglutinante, como por ejemplo jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones a base de celulosa o materiales de polímeros, y prensándola a través de 45 un tamiz. De forma alternativa con respecto a la granulación, la mezcla en polvo puede ser procesada por una pastilladora, donde se producen grumos conformados de forma irregular que se rompen en gránulos. Los granulados pueden ser lubricados agregando ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para impedir que se adhieran a los moldes de los comprimidos. La mezcla lubricada es entonces prensada para formar los comprimidos. Los compuestos acordes a la invención pueden ser combinados también con un excipiente inerte de flujo libre y ser 50 entonces prensados directamente para formar comprimidos sin la realización del paso de granulación o de compresión en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca, compuesta por un sellado de goma laca, una capa de azúcar o de material de polímeros y una capa de brillo de cera. A estos recubrimientos se les puede agregar colorantes para poder diferenciar entre unidades de dosis diferentes.
Los líquidos orales, como por ejemplo soluciones, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma de unidades de 55 dosis, de manera que una cantidad indicada comprenda una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan utilizando un vehículo (excipiente) alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden ser formuladas a través de la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Eventualmente pueden agregarse
agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, entre otros, alcoholes isoestearílicos etoxilados y sorbitoléter de polioxietileno, conservantes, aditivos saborizantes, como por ejemplo aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales.
Las formulaciones de las unidades de dosis para ser administradas por vía oral, eventualmente, pueden incluirse en microcápsulas. Las formulaciones pueden prepararse de manera que la liberación se prolongue o se retarde, por 5 ejemplo a través del recubrimiento o la inclusión del material particulado en polímeros, cera, entre otros.
Los compuestos de la fórmula I, así como las sales, solvatos y los derivados de éstos fisiológicamente funcionales pueden ser administrados también en forma de sistemas de suministro de liposomas, por ejemplo como vesículas unilamerales pequeñas, vesículas unilamerales grandes y vesículas multilamerales. Los liposomas pueden formarse a partir de diferentes fosfolípidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolina. 10
Los compuestos de la fórmula I, así como las sales, solvatos y los derivados de éstos fisiológicamente funcionales pueden administrarse también utilizando anticuerpos monoclonales como portadores individuales, a los que pueden acoplarse las moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehículos dirigidos a una diana determinada. Los polímeros de este tipo pueden comprender polivinil pirrolidón, copolímero de pirano, polihidroxi propil metacrilamida fenol, polihidroxi etil aspartamida fenol o polietilenglicol 15 polilisina, sustituido con radicales de palmitoil. Asimismo, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biológicamente degradables que son adecuados para lograr una liberación controlada de una sustancia medicinal, por ejemplo ácidos polilácticos, poli epsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poli-orto-éster, poliacetal, poli dihidroxipirano, policianoacrilato y copolímeros en bloque reticulados transversalmente o anfipáticos de hidrogeles. 20
Las formulaciones adaptadas para una administración transdérmica pueden presentarse como emplastos individuales para un contacto prolongado y próximo con la epidermis del receptor. De este manera, a modo de ejemplo, la sustancia activa puede administrarse desde el emplasto mediante iontoforesis, tal como se describe de modo general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos adaptados para ser administrados por vía tópica pueden ser formulados como 25 pomadas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo o de otros tejidos, por ejemplo de la boca y de la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como cremas o pomadas tópicas. En el caso de la formulación de una pomada, la sustancia activa puede ser empleada con una base de crema parafínica o que pueda mezclarse con agua. De forma alternativa, la sustancia activa puede ser formulada para formar una crema con una base de crema de agua en aceite o una base 30 de aceite en agua.
Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una aplicación tópica en el ojo figuran las gotas oftálmicas, donde la sustancia activa se encuentra disuelta o suspendida en un vehículo adecuado, en especial en un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una aplicación tópica en la boca comprenden pastillas, 35 comprimidos para chupar y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía rectal pueden presentarse en forma de supositorios o de lavativas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía nasal, en las cuales la sustancia portadora es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con un tamaño de las partículas dentro del rango de 40 20-500 micrómetros que se suministra del mismo modo en el que se utiliza el rapé, es decir, a través de una inhalación rápida a través de las vías nasales desde un contenedor con el polvo que se sostiene de forma próxima a las vías nasales. Las formulaciones adaptadas para ser administradas como espray nasal o gotas para la nariz, con un líquido como sustancia portadora, comprenden soluciones de sustancia activa en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas a través de inhalación comprenden polvos de 45 partículas finas o niebla que pueden ser producidas mediante diferentes clases de dosificadores que se encuentran bajo presión, con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en forma de espray.
Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía parenteral figuran las soluciones 50 para inyección estériles acuosas y no acuosas que contienen antioxidantes, tampones químicos, bacteriostatos y
solutos, a través de las cuales la formulación se realiza isitónicamente con la sangre del receptor a ser tratado; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en dosis individuales o en envases para varias dosis, por ejemplo en ampollas y frascos sellados, y pueden almacenarse en un estado deshidratado por congelación (liofilizado), de manera que sólo se requiera el agregado del líquido portador estéril, por ejemplo agua, a los fines de una inyección, inmediatamente 5 antes de la utilización. Las soluciones para inyección y las suspensiones preparadas de acuerdo con una receta pueden prepararse en base a polvos estériles, granulados y comprimidos.
Se entiende que las formulaciones, junto con los componentes especialmente mencionados más arriba, pueden contener otros agentes utilizados habitualmente en esta área especializada, relativos a la respectiva clase de la formulación; de este modo, por ejemplo, las formulaciones adaptadas para ser administradas por vía oral pueden 10 contener sustancias saborizantes.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, inclusive por ejemplo de la edad y peso del animal, del estado exacto de la enfermedad que requiere el tratamiento, así como de su gravedad, del estado de la formulación, así como de la vía de administración y, por último, es determinada por el médico o veterinario que se encuentre a cargo del tratamiento. No obstante, por lo general, una cantidad efectiva 15 de un compuesto acorde a la invención, para el tratamiento de crecimiento neoplástico, por ejemplo en el caso de carcinoma de intestino grueso o de pecho, se ubica dentro del rango de 0,1 a 100 mg/kg del peso corporal del receptor (del mamífero) por día y, de forma típica, dentro del rango de 1 a 10 mg/kg del peso corporal por día. De este modo, en el caso de un mamífero adulto con un peso de 70 kg, la cantidad efectiva por día sería por lo general de entre 70 y 700 mg, donde esa cantidad puede ser administrada como dosis individual por día o, del modo más 20 habitual, en una serie de dosis fraccionadas (por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de manera que la cantidad diaria total de la dosis es la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato, o de un derivado fisiológicamente funcional de éstos, puede determinarse por sí misma como parte de la cantidad efectiva del compuesto acorde a la invención. Puede suponerse que son adecuadas dosis similares para el tratamiento de los otros estados de la enfermedad, mencionados anteriormente. 25
Además, son objeto de la presente invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I, y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, y al menos otro componente activo del medicamento.
Es objeto de la presente invención también un conjunto (kit) compuesto por envolturas separadas de
(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros que pueden 30 utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción,
y
(b) una cantidad efectiva de otro componente activo del medicamento.
El conjunto comprende recipientes adecuados, como cajas o cajas de cartón, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede por ejemplo comprender ampollas separadas en las cuales respectivamente se 35 encuentra presente, disuelta o de forma liofilizada, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o de sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, y una cantidad efectiva de otra sustancia activa del medicamento.
Se consideran preferentes, pero no de forma exclusiva, los medicamentos de la tabla 1, combinados con los compuestos de la fórmula I. Una combinación de la fórmula I y medicamentos de la tabla I puede combinarse 40 también con compuestos de la fómula VI.
Tabla 1
Agentes alquilantes
Ciclofosfamida Busulfano Ifosfamida Melfalán Hexametilmelamina Tiotepa Clorambucil Dacarbazina Carmustina Lomustina Procarbazina Altretamina Fosfato de Estramustina Mecloretamina Estreptozocina Temozolomida Semustina
Tabla 1
Agentes de platino
Cisplatino Oxaliplatino Espiroplatino Carboxiftalatoplatino Tetraplatino Ormiplatino Iproplatino Carboplatino ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatino (Aetema) Satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffrnann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
Antimetabolitos
Azacitidina Gemcitabina Capecitabina 5-fluoruracilo Floxuridina 2-clorodesoxiadenosina 6-mercaptopurina 6-Tioguanina Citarabina 2-fluordesoxicitidina Metotrexato Idatrexato Tomudex Trimetrexate Deoxicoformicina Fludarabina Pentostatina Raltitrexed Hidroxiurea Decitabina (SuperGen) Clofarabina (Bioenvision) Irofulveno (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de topoisomerasa
Amsacrina Epirubicina Etopósido Tenipósido o Mitoxantrona Irinotecan (CPT-11) 7-etil-10- hidroxicamptotecina Topotecan Dexrazoxanet (TopoTarget) Pixantrona (Novuspharrna) Análogo de Rebeccamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) Rubitecan (SuperGen) Exatecanmesilato (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) Gimatecan (Sigma- Tau) Diflomotecan (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) Elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)
Tabla 1
Antibióticos antitumorales
Dactinomicina (Actinomicina D) Doxorubicina (Adriamicina) Deoxirubicina Valrubicina Daunorubicina (Daunomicina) Epirubicina Terarubicina Idarubicina Rubidazona Plicamicina Porfiromicina Cianomorfolino-doxorubicina Mitoxantrona (Novantron) Amonafida Azonafida Antrapirazol Oxantrazol Losoxantrona Sulfato de Bleomicina (Blenoxano) Ácido de bleomicina Bleomicina A Bleomicina B Mitomicina C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)
Agentes antimitóticos
Paclitaxel Docetaxel Colquiicina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Vindesina Dolastatina 10 (NCI) Rizoxina (Fujisawa) Mivobulina (Warner-Lambert) Cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epotilona B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Criptoficina 52 (Eli Lilly) Vinflunina (Fabre) Auristatina PE (hormona Teikoku) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) Taxoprexina (Protarga) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) Combretastatina A4 (BMS) Isohomohalichondrina-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) !DN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilona B (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik) CA-4-Profármaco (OXiGENE) Dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)
Inhibidores de aromatasa
Aminoglutetimida Letrozol Anastrazol Formestan Exemestano Atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)
Inhibidores de síntesis de timidilato
Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys)
Tabla 1
Antagonistas de ADN
Trabectedina (PharmaMar) Glufosfamida (Baxter International) Albumina + 32P (Isotope Solutions) Timectacina (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Mafosfamida (Baxter International) Apazicuona (Spectrum Pharmaceuticals) O6-Bencilguanina (Paligent)
Inhibidores de farnesiltransferasa
Arglabina (NuOncology Labs) Ionafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Perillylalkohol (DOR BioPharma)
Inhibidores de bombas
CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) MS-209 (Scherinq AG) Trihidrocloruro de zosuquidar- (Eli Lilly) Biricodar-Dicitrato (Vertex)
Inhibidores de histona acetiltransferasa
Tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) Pivaloiloximetilbutirato (Titan) Depsipéptido (Fujisawa)
Inhibidores de metalproteinasa Inhibidores de ribonucleosidreductasa
Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Maltolato de galio (Titan) Triapina (Vion) CMT -3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) Tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health)
Agonistas/Antagonistas de TNF-alpfa
Virulizin (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Revimid (Celgene)
Antagonistas de receptor de endotelina-A
Atrasentan (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)
Agonistas de receptor de ácido retinoico
Fenretinida(Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) Alitretinoina (Ligand)
Tabla 1
Inmunomoduladores
Interferona Oncophage (Antigenics) GMK (Progenics) Vacuna - adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Vacunas Synchrovax (CTL Immuno) Vacuna - Melanoma (CTL Immuno) p21-Vacuna -RAS (GemVax) Terapia de dexosoma ( Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Vacuna contra el cáncer (Intercell) Norelina (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) Beta-Aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)
Agentes hormonales y antihormonales
Estrógeno Estrógeno conjugado Etinilestradiol Clortrianiseno Idenestrol Hidroxiprogesterona- caproato Medroxiprogesterona Testosterona Propionato de testosterona Fluoximesterona Metiltestosterona Dietilstilbestrol Megestrol Tamoxifeno Toremofina Dexametasona Prednisona Metilprednisolona Prednisolona Aminoglutetimida Leuprolida Goserelina Leuporelina Bicalutamida Flutamida Octreotida Nilutamida Mitotano P-04 (Novogen) 2-Metoxiestradiol (EntreMed) Arzoxifeno (Eli Lilly)
Agentes fotodinámicos
Talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) Gadolinio motexafina (Pharmacyclics) Pd- bacteriofeoforbido (Yeda) Lutecio texafirina (Pharmacyclics) Hipericina
Tabla 1
Inhibidores de tirosina quinasa
Imatinib (Novartis) Leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertinib (Pfizer) Escualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Kahalid F (PharmaMar) CEP- 701 (Cefalona) CEP-751 (Cefalona) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol O Trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)
Diferentes agentes
SR-27897 (inhibidor de CCK-A-, Sanofi- Synthelabo) BCX-1777 Tocladesina (agonista cíclico de AMP, Ribapharm) Alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis) CV-247 (inhibidor de COX-2; Ivy Medical) P54 (inhibidor de COX-2, Phytopharm) CapCell™ (CYP450-Stimulans, Bavarian Nordic) GCS-100 (antagonista de gal3, GlycoGenesys) G17DT-inmunógeno (inhibidor de gastrina, Aphton) Efaproxiral (oxigenador, Allos Therapeutics) PI-88 (inhibidor de heparanasa, Progen) Tesmilifen (antagonista de histamina, YM BioSciences) Histamina (receptor H2 de histamina- agonista, Maxim) Tiazofurina (inhibidor de IMPDH, Ribapharm) Cilengitida (antagonista de integrina, Merck KGaA) BCX-1777 (inhibidor de PNP, BioCryst) Ranpirnasa (estimulante de ribonucleasa, Alfacell) Galarubicina (inhibidor de síntesis de RNA, Dong-A) Tirapazamina (agente reductor, SRI International) N-acetilcisteína (agente reductor, Zambon) R-Flurbiprofeno (NF-inhibidor de kappaB, Encore) 3CPA (NF-inhibidor de kappaB, Active Biotech) Seocalcitol (receptor-agonista de vitamina-D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista de ADN, TransMolecular) Eflornitina (inhibidor de ODC, ILEX Oncology) Ácido minodrónico (inhibidor de osteoclastos, Yamanouchi) Indisulam (estimulante de p53, Eisai) Aplidina (inhibidor de PPT, PharmaMar)
SR-31747 (antagonista de IL-1, Sanofi- Synthelabo) CCI-779 (inhibidor de mTOR-quinasa, Wyeth) Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) AG-2037 (inhibidor de GART, Pfizer) WX-UK1 (activador-inhibidor de plasminógeno, Wilex) PBI-1402 (estimulante de PMN, ProMetic LifeSciences) Bortezomib (inhibidor de proteasoma, Millennium) SRL-172 (estimulante de células T, SR Pharma) TLK-286 (inhibidor de glutation-S transferasa, Telik) PT-100 (agonista del factor de crecimiento, Point Therapeutics) Midostaurina (inhibidor de PKC, Novartis) Briostatina-1 (estimulante de PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor de apoptosis, Everlife) SDX-101 (promotor de apoptosis, Salmedix) Ceflatonina (promotor de apoptosis, ChemGenex)
Rituximab (CD20-anticuerpo, Genentech) Gemtuzumab (CD33-anticuerpo, Wyeth Ayerst) PG2 (reforzante de hematopoyesis, Pharmagenesis) Immunol™ (enjuague bucal de triclosán, Endo) Triacetiluridina (profármaco-uridina, Wellstat) SN-4071 (agente de sarcoma, Signature BioScience) TransMID-107™ (Inmunotoxina, KS Biomedix) PCK-3145 (promotor de apoptosis, Procyon) Doranidazol promotor de apoptosis, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) Ácido trans-retinoico (diferenciador, NIH) MX6 (promotor de apoptosis, MAXIA) Apomina (promotor de apoptosis, ILEX Oncology) Urocidina (promotor de apoptosis, Bioniche) Ro-31-7453 (promotor de apoptosis, La Roche) Brostalicina (promotor de apoptosis, Pharmacia)
Preferentemente, los compuestos de la fórmula I se combinan con agentes anticancerígenos.
Entre estos agentes anticancerígenos conocidos figuran los siguientes: moduladores del receptor de estrógeno, moduladores del receptor de andrógeno, moduladores del receptor de retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de proteina prenil transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de VIH 5 proteasa, inhibidores de transcriptasa reversa, así como otros inhibidores de angiogénesis. Los presentes compuestos son adecuados en particular para un empleo junto con radioterapia. Los efectos sinergísticos de la inhibición del VEGF en combinación con radioterapia han sido descritos en el ámbito científico (véase la solicitud WO 00/61186).
El término "moduladores del receptor de estrógeno" hace referencia a compuestos que interfieren en la unión de 10 estrógeno con el receptor o que lo inhiben, independientemente de cómo esto suceda. Entre los moduladores del receptor de estrógeno figuran, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, 4- [7- (2,2,- dimetil- -1- oxopropoxi- 4- metil- 2- [4- [-2, (1- piperidinil) etoxi]fenil]-2H-1-benzopirano-3 il] fenil-2,2- dimetilpropanoato, 4, 4’-dihidroxibenzofenona- 2,4- dinitrofenilhidrazona y SH646, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva. 15
El término "moduladores del receptor de andrógeno" hace referencia a compuestos que interfieren en la unión de estrógeno con el receptor o que lo inhiben, independientemente de cómo esto suceda. Entre los moduladores del
receptor de andrógeno figuran, por ejemplo, finasterida y otros 5-inhibidores de reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.
El término "moduladores del receptor de retinoide" hace referencia a compuestos que interfieren en la unión de estrógeno con el receptor o que lo inhiben, independientemente de cómo esto suceda. Entre los moduladores del receptor de retinoide des esta clase figuran, por ejemplo, bexaroteno, tretinoina, 13- cis- ácido retinoico, 9- cis- ácido 5 retinoico, - difluorometilornitina, ILX23-7553, trans- N-(4’- hidroxifenil)retinamida y N-4-carboxifenilretinamida. 
El término "agentes citotóxicos" hace referencia a compuestos que, en primer lugar, a través de un efecto directo sobre la función celular, conducen a la muerte de la célula, o a compuestos que inhiben la meiosis de la célula o interfieren en la misma; entre éstos figuran agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtúbulos e inhibidores de topoisomerasa. 10
Entre los agentes citotóxicos figuran por ejemplo la tirapazimina, sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcito, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulveno, dexifosfamida, cis- dicloruro de amina (2-metilpridina) platina, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, (trans, trans, trans)- bis- mu- (hexano-1,6, 6- 15 diamina)- mu-[diamina- platina(II)]bis [diamina(cloro)platina(II)]-tetracloruro, diarizidinilspermina, trióxido de arsénico 1- (11- dodecilamino- 10- hidroxiundecil)- 3, 7- dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3’- desamino- -3,7’- morfolino- -13- desoxo -10- hidroxicarminomicina, annamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755 y 4- desmetoxi- -3- desamino- 3- aziridinil- -4- metilsulfonil- daunorubicina (véase la solicitud WO 00/50032), lo cual sin embargo no debe 20 considerarse de forma restrictiva.
Entre los inhibidores de microtúbulos figuran, por ejemplo, paclitaxel, sulfato de vindesina, 3’,4’-dideshidro-4’- desoxi-8’-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6- pentafluor- N-(3-fluor-4-metoxifenil) benzolsulfonamida, anhidrovinblastina, N,N- dimetil- L- valil- L- valil- N- metil- L- valil- L- prolil- L- prolin- t- butilamida, TDX258 y 25 BMS188797. Son inhibidores de topoisomerasa, por ejemplo, topotecán, hicaptamina, irinotecán, rubitecán, 6-etoxipropionil-3’,4’-O-exo-benciliden-cartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H)propanoamina, 1-amino-9-etil-5-flúor-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo [de] pirano[3’,4’:b,7]indolizino [1,2b]quinolina-10,13 (9H,15H)-diona, lurtotecán, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, etoposid-fosfato, teniposida, sobuzoxano, 2’-dimetilamino-2’-desoxi- etopósido, 30 GL331, N-[2-(dimetilamino) etil]-9-hidroxi5,6-dimetil-6H-pirido [4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil] -5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]- 5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3’,4’:6,7) nafto(2,3-d)- 1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [ c]- fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil) amino]benzo [g] isoquinolina-5,10-diona, 5-(3-aminopropil amino)- 7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo [4,5,1-de] -acridina-6-ona, N-[1-[2 (dietilamino) etilamino]-7- metoxi- 9-oxo-9H-35 tioxanteno-4-ilmetil] formamida, N-(2-(dimetilamino)-etil) acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino) etil]amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2,1-c]quinolina7-ona y dimesna.
Entre los "agentes antiproliferativos" figuran los oligonucleótidos RNA y DNA antisentido como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, así como antimetabolitos como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, octofosfato de citarabina, hidrato de sodio de 40 fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2’-desoxi- -2’-metiliden - citidina, 2’-flúor metilen-2’-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)- sulfonil]-N’-(3,4-diclorofenil) urea, N6-[4-desoxi- 0,4-[N2-[2(E),4(E)-tetra decadienoil] -glicilamino]-L-glicero-B-L-manoheptopiranosil]adenina, aplidin, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazina-6- il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutamínico, aminopterina, 5-flurouracil, alanosina, éster de ácido acético11-acetil-8-(carbamoiloximetil)- 45 4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilo , swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2’-cian-2’-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehído- tiosemicarbazona. Los “agentes antiproliferantivos” comprenden, también, otros anticuerpos monoclonales contra los factores del crecimiento diferentes de los que se han indicado ya entre los “inhibidores de la angiogénesis”, como el trastuzumab, así como supresores de tumores, como el p53, que pueden ser secretados 50 mediante transferencia genética recombinante a través de virus (véase por ejemplo la patente norteamericana US Nº 6,069,134).
Se considera como especialmente preferente la utilización del compuesto acorde a la invención para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades tumorales.
De forma preferente, el tumor se selecciona del grupo de los tumores del epitelio escamoso, de la vejiga, del 55 estómago, de los riñones, de cabeza y cuello, del esófago, del cuello uterino, de la glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema lifático, del estómago, de la laringe y/o del pulmón.
De forma aún más preferente, el tumor se selecciona del grupo conformado por el adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, cáncer de páncreas, carcinoma de ovario, glioblastoma, carcinoma de cólon y carcinoma de pecho.
Se considera como aún más preferente la utilización para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de las leucemias mieloides 5 agudas, de la leucemia mieloide crónica, de la leucemia linfática aguda y/o de la leucemia linfática crónica.
Bajo otro aspecto, la invención comprende un medicamento para el tratamiento de un paciente, el cual posee un neoplasma, como un cáncer, a través de la administración de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un agente antiproliferativo. Los agentes antiproliferativos considerados adecuados se indican en la tabla 1.
Todas las temperaturas, mencionadas anterior y posteriormente, se indican en °C. En los siguientes ejemplos, 10 "procesamiento habitual" significa: En caso necesario se agrega agua; en caso necesario, de acuerdo con la constitución del producto final, se regulan los valores del pH entre 2 y 10; se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica mediante sulfato sódico, se evapora y se limpia a través de cromatografía en gel de sílice y/o a través de cristalización. Los valores Rt se determinan por HPLC con los eluyentes mencionados. 15
Espectrometría de masas (MS): EI (choque de electrones- ionización) M+
FAB (bombardeo con átomos rápidos) (M+H)+
ESI (ionización por electroespray) (M+H)+
APCI- MS (ionización química a presión atmosférica - espectrometría de masas) (M+H)+. 20
(A) Método HPLC (no polar)
Solvente A: agua + 0,1 % TFA
Solvente B: acetonitrilo + 0,08% TFA
Flujo: 1,5 ml/min
Gradiente: 0,0 min 20% B 25
5,0 min 100% B
5,5 min 100% B
6,0 min 20% B
6,5 min 20% B
Columna: Chromolith Performance RP18e 100-3 30
(B) Método HPLC/MS (polar)
Solvente A: agua + 0,05 % ácido fórmico
Solvente B: acetonitrilo + 0,04 % ácido fórmico
Flujo: 2,4 ml/min, longitud de onda: 220nm
Gradiente: 0,0 min 4 % B 35
2,8 min 100 % B
3,3 min 100% B
3,4 min 4% B
Columna: Chromolith® Speed ROD RP-18e 50-4.6 mm
(C) Método HPLC
Columna: Chromolith SpeedROD, 50 x 4.6 mm2 (Nº de referencia 1.51450.0001) de la empresa Merck
Gradiente: 5,0 min, t = 0 min, A:B = 95:5, t = 4,4 min: A:B = 25:75, t = 4,5 min bis t = 5,0 min: A:B = 0:100 5
Flujo: 3,00 ml/min
Eluyente A: agua + 0,01% HCOOH (ácido fórmico)
Eluyente B: acetonitrilo + 0,01% HCOOH
Longitud de onda: 220 nm
Ejemplo 1 10
Producción de 4-{2-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)-amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 3,5-diclorobencilo (5)
1.1 0,14 g (0,61 mmol) de 1, 0,12 g (0,74 mmol) de 2 y 0,2 ml de 4-metilmorfolina se disuelven en 6 ml de DMF. Se agregan a continuación 0,14g (0,73 mmol) de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida x HCl (DAPECI) y 0,1 g (0,74 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). Se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se 15 retira en el evaporador rotativo, se diluye con agua (100 mL) y se extrae 2 veces con EE. La fase orgánica se seca mediante sulfato de magnesio, se separa mediante filtración y se evapora a sequedad. Se obtienen 0,21 g (92,3%) de 3 como cristales de color marrón.
1.2 0,21 g (0,56 mmol) de 3 se disuelven en 20 ml de HCI/isopropanol 5N y se agita 2 horas a temperatura ambiente. Para que el producto precipite por completo, la carga se mezcla con 20 ml de éter. El producto se 20 succiona y se seca a 45º C en el armario de secado en vacío. Se obtienen 157 mg (80 %) de cristales de color marrón.
1.3 50 mg (0,28 mmol) de 3,5-dicloro bencil alcohol y 60 mg (0,37 mmol) de 1,1’- carbonildiimidazol (CDI) se disuelven en 2 ml de DMF y se agita 3 horas a temperatura ambiente. A continuación se agregan 0,1 g (0,32 mmol) de 4 y se agita 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lava con agua. A continuación la fase orgánica se 25 seca mediante sulfato de sodio, se separa a través de filtración, y el disolvente se evapora en vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativo. Se obtienen 62 mg (46%) de 5 como cristales de color marrón claro.
Ejemplo 2
Producción de 4-{[(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-metil]-amino}-piperidin-1-carboxilato de 3,5-dicloro bencilo (11)
2.1 169,0 g (1,13 mol) de 9 y 470 ml de trietilamina (3,39 mol) se colocan en 2 l de cloruro de metileno (CH2Cl2). Bajo 5 refrigeración con hielo se agrega una solución de 128 g (1,13 mol) de cloruro de cloroacetilo en 1l de CH2Cl2, de manera que no se superen los 8 °C de temperatura interna. Seguidamente se calienta a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se mezcla con 3 l de agua, donde se forma un precipitado. El precipitado se succiona y se lava con agua y con un poco de metanol. Se obtienen 183 g (71,7%) de 10 como sustancia sólida amorfa. 10
2.2 0,5 g (0,28 mmol) de 3,5-dicloro bencil alcohol y 0,55 g (3,4 mmol) de 1,1’- carbonildiimidazol (CDI) se disuelven en 10 ml de CH2Cl2 y se agita 3 horas a temperatura ambiente. A continuación se agregan 0,56 g (2,8 mmol) de 6 y se agita 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lava con agua. A continuación la fase orgánica se seca mediante sulfato de sodio, se separa a través de filtración, y el disolvente se evapora en vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativo. Se obtienen 1,0 g (88%) de 7 como cristales de color blanco. 15
2.3 1,0 g (2,48 mmol) de 7 se disuelven en 100 ml de HCI/isopropanol 5N y se agita 2 horas a temperatura ambiente. Para que el producto precipite por completo, la carga se mezcla con 200 ml de éter. El producto se succiona y se seca a 45º C en el armario de secado en vacío. Se obtienen 0,81 g (96 %) de cristales de color blanco 8.
2.4 0,92 g (2,44 mmol) de 8 y 0,54 ml (3,9 mmol) de NEt3 se colocan en 10 ml de DMF, a continuación se agregan 20 0,56 g (2,44 mmol) de 10. Se agita 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con 30 ml de agua, los cristales precipitados fueron succionados. La separación por cromatografía de columnas con CH2Cl2/MeOH da como resultado 0,26 g (21%) de 11 como cristales de color marrón;
RT [min] 3,68 (Método A).
Ejemplo 3 25
Producción de 4-[3-hidroxi-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-propil]-piperazin-1-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo (13)
0,1 g de 12 (0,21 mmol) se disuelven en 5 ml de etanol, a continuación se agregan 30,0 mg (0,79 mmol) de borohidruro de sodio. Se agita 14 horas a temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se evapora en vacío y el residuo se purifica mediante HPLC preparativo. Se obtienen 66 mg (65%) de 13 como sustancia sólida de tono amarillento; RT [min] 3,57 (Método A). 5
Ejemplo 4
Producción de 4-[(Z)3-cloro-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-allil]-piperazin-1-carboxilato de-4-cloro-bencilo (15)
0,1 g de 14 (0,23 mmol) se mezclan con 0,3 g (1,2 mmol) de 1,2-fenileno dioxitricloro fosforano y se calienta 2 horas a 100° C. La masa fundida de color marrón oscuro se mezcla con 5 ml de metanol y se trata 20 minutos en el baño 10 de ultrasonido, donde precipita una sustancia sólida de color amarillo claro. Ésta se succiona y después de secarse a 45º C en el armario de secado se purifica mediante HPLC preparativo. Se obtienen 5,8 mg (6%) de 15 como sustancia sólida de tono amarillento; RT [min] 3,57 (Método A).
Ejemplo 5
Producción de 4-[3,3-difluor-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-propil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo 15 (17)
5.1 3,1 g (7,0 mmol) de 14 se disuelven en 2 ml de ácido acético glacial y 30 ml de DCM. Bajo exclusión de aire se agregan 1,3 ml (15 mmol) de etanoditiol, a continuación se agregan a modo de goteo, bajo exclusión de aire, 0,98 ml (7 mmol) de complejo de trifluoruro de boro-ácido acético. Se agita 72 horas a temperatura ambiente y después se mezcla con 50 ml de solución de NaHCO3. Los cristales precipitados se succionan. Se trata de un educto. La fase 5 orgánica se separa y se seca con MgSO4. La fase orgánica se separa, se seca con MgSO4 y se evapora en vacío. La purificación mediante cromatografía de columnas en gel de sílice con éster acético da como resultado 0,1 g (3%) de 16 como sustancia sólida amorfa.
5.2 57 mg (0,2 mmol) de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína se colocan en 3 ml de diclorometano. Bajo exclusión de aire, a -78°, se agregan 0,23 ml (4 mmol) de piridin-fluoruro de hidrógeno. A continuación se agregan 100 mg (0,19 10 mmol) de 16, suspendidos en 5 ml de diclorometano. Continúa agitándose durante otros 20 minutos. A continuación se retira la refrigeración y la mezcla de reacción se mezcla con 15 ml de solución de NaHCO3. La fase orgánica se separa, se seca con MgSO4 y se evapora en vacío. La purificación mediante HPLC preparativo da como resultado 15 mg (17%) de 17 como sustancia sólida; RT [min] 2,96 (Método C).
Ejemplo 6 15
Producción de 4-{2-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 3,5 diclorobencilo (21)
6.1 10,0 g (44 mmol) de 18 se disuelven en 100 ml de etanol. A continuación se agregan 4,0 g (52 mmol) de hidroxietilhidrazina y seguidamente 7,0 ml (53 mmol) de trietilamina. Se agita 2 horas a temperatura ambiente. El 20 precipitado amarillo producido se succiona y se seca a 45ºC en el armario de secado en vacío. Se obtienen 4,1 g (37,4 %) de 19 como cristales de color amarillo.
6.2 0,5 g (2,0 mmol) de 19 se disuelven en 10 ml de DMF. A continuación se agregan 0,5 ml (6,9 mmol) de cloruro de tionilo y se agita 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora en vacío. El residuo se
tritura con 10 ml de acetonitrilo, los cristales se succionan y se secan expuestos al aire. Se obtienen 0,32 g (60%) de 20 como cristales de tono verdoso.
6.3 0,12 g (0,4 mmol) de 20, 0,13 g (0,4 mmol) de piperazin-1-carboxilato-3,5-diclorobencilo y 0,1 g (1,2 mmol) de NaHCO3 se agitan en 3 ml de acetonitrilo durante 16 horas a 100° C. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se mezcla con 20 ml de agua y se extrae dos veces con CH2Cl2. La fase orgánica se seca con NaSO4 y se evapora en 5 vacío. La purificación mediante cromatografía de columnas en gel de sílice con éster acético/metanol da como resultado 21 mg (10%) de 21 como cristales de color mostaza; RT [min] 2,80 (Método A).
Ejemplo 7
Producción de 4-(2-1H-benzotriazol-5-il-acetil)-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo (24)
10
7.1 5,0 g (26 mmol) de 3,4-diaminofenil etanoato de etilo se disuelven en 40 ml al 50 % en peso de ácido acético y se enfrían en el baño de hielo. Se agregan a modo de goteo 2,7 g (39 mmol) de nitrito de sodio en 20 ml de agua, de manera que la temperatura se mantiene por debajo de 10° C. Se agita 3 horas a 10° - 20° C. A continuación la carga se diluye con 200 ml de acetato etílico y se lava con agua. La fase orgánica se seca con NaSO4 y se evapora en vacío. Se obtienen 5,7 g (108%) de 22 como aceite de color marrón (aún contiene un poco de disolvente). 15
7.2 5,7 g (28 mmol) de 22 se disuelven en 25 ml de agua y 10 ml de EtOH y se mezcla con 75 ml de una solución acuosa al 5 % en peso de NaOH. Se calienta 3 horas a reflujo. Después de enfriarse se evapora en vacío. El residuo se disuelve en 100 ml de agua y se regula un pH de 4 con 5-6 N HCl en propanol. Los cristales precipitados se succionan. Se obtienen 3,3 g (56%) de 23 como cristales de color marrón.
7.3 220 mg (1,24 mmol) de 23, 362 mg (1,24 mmol) de piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo -hidrocloruro, 168 20 mg (1,24 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 143 mg (1,24 mmol) de N-metilmorfolina y 238 mg (1,24 mmol) de 3- dimetilaminopropil-carbodiimida-hidrocloruro (DAPECI) se agitan en 10 ml de DMF 48 horas a temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se evapora en vacío. La purificación mediante HPLC preparativo da como resultado 16 mg (3%) de 24 como sustancia sólida incolora; RT [min] 3,73 (Método A).
1H-NMR (DMSO-d6) δ[ppm] 7.86 (d, J = 8.5, 1H), 7.75 (d, J = 1.4, 1H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.5,1.4, 1H), 25 5.10 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.65-3.30 (m, 7H).
Ejemplo 8
Producción de 6-(2-{4-[3-(4-cloro-fenoxi)-propionil]-piperazin-1-il}-acetil)-3H-benzoxazol-2-ona (27)
8.1 500 mg (2,5 mmol) de 3-(4-clorofenoxi)-ácido propiónico, 464 mg (2,5 mmol) de boc-piperazina y 253 mg (2,5 mmol) de 4-metilmorfolina se colocan en 3 ml de DMF. A continuación se agregan 478 mg (2,5 mmol) de DAPECI y 337 mg (2,5 mmol) de HOBt y se agita 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua y el precipitado producido se succiona y se seca. Se obtienen 894 mg (97%) de 25. 5
8.2 894 mg (2,4 mmol) de 25 se introducen en 10 ml 5-6N de HCl en propanol y se agita 0,5 horas a temperatura ambiente. El precipitado producido se succiona y se seca. Se obtienen 661 mg (89%) de 26.
8.3 104 mg (0,49 mmol) de 6-(2-cloracetil)-3H-benzoxazolona (síntesis descrita bajo el número de acta 102007047737.8 en la Oficina de Patentes Alemana) se colocan en 3 ml de acetonitrilo. Se agregan 150 mg (1,5 mmol) de trietilamina y 150 mg (0,49 mmol) de 26 y se agita 16 horas a temperatura ambiente y otras 16 horas a 80° 10 C. El precipitado producido se separa mediante filtración y el filtrado se evapora en vacío. La purificación mediante cromatografía de columnas en gel de sílice con EE da como resultado 6 mg (3%) de 27; RT [min] 3.04 (Método A);
1H-NMR (DMSO-d6) δ[ppm] 11.66 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.0, 2H), 7.19 (d, J = 7.6, 1 H), 6.95 (d, J = 9.0, 2H), 4.18 (t, J = 6.2, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.62 - 3.30 (m, 8H), 2.80 (t, J = 6.2, 2H).
Ejemplo 9 15
Producción de 4-[2-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-etilcarbamoil]-piperidin-1-carboxilato de 4-clorobencilo (32)
9.1 2,7 g (20 mmol) de 5-aminobenzotriazol, 3,8 g (20 mmol) de 3-terc.-butoxicarbonilamino ácido propiónico, 3,5 g de HOBt (26 mmol) y 4,2 g (22 mmol) de DAPECI se disuelven en 30 ml de DMF y se agita 16 horas a temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se evapora en vacío. El residuo se absorbe en 200 ml de acetato etílico y se extrae 2 veces agitando con agua. La fase orgánica se seca con MgSO4 y se evapora en vacío. La purificación mediante cromatografía de columnas en gel de sílice con acetato etílico da como resultado 5,7 g (93%) 5 de 28.
9.2 5,7 g (19 mmol) de 28 se disuelven en 60 ml de HCI 6N en isopropanol y se agita 1 hora a temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se evapora en vacío. El residuo se tritura con cloruro de metileno y se succiona. Se obtienen 4,1 g (91%) de 29 como sustancia sólida amorfa de color marrón claro.
9.3 0,97 g (4,0 mmol) de 29, 0,92 g (4,0 mmol) de 1-butoxicarbonilpiperidin-4-ácido carboxílico, 0,54 g de HOBt (4,0 10 mmol), 0,77 g (4,0 mmol) de DAPECI y 0,55 ml de trietilamina (4,0 mmol) se disuelven en 10 ml de DMF y se agita 16 horas a temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se evapora en vacío. El residuo se absorbe en 100 ml de acetato etílico y se extrae 2 veces agitando con agua. La fase orgánica se seca con MgSO4 y se evapora en vacío. La purificación mediante cromatografía de columnas en gel de sílice con acetato etílico da como resultado 1,4 g (84%) de 30. 15
9.4 1,4 g (3,4 mmol) de 30 se disuelven en 20 ml de HCI 6 N en isopropanol y se agita 1 hora a temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se evapora en vacío. Se obtienen 1,1 g (93%) de 31 como sustancia sólida amorfa de color marrón.
9.5 81 mg (0,5 mmol) de CDI y 78 mg (0,5 mmol) de alcohol 4-clorobencílico se disuelven en 3 ml de DMF y se agita 2 horas a temperatura ambiente. A continuación se agregan 176 mg (0,5 mmol) de 31 y se agita 16 horas a 20 temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se evapora en vacío. El residuo se absorbe en 20 ml de ácido acético y se extrae 2 veces agitando con agua. La fase orgánica se seca con MgSO4 y se evapora en vacío. El residuo se cristaliza con etanol. Se obtienen 77 mg (32%) de 32 como cristales de color marrón claro; RT [min] 3,36 (Método C).
Ejemplo 10 25
Producción de 4-[2-(1 H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-etilcarbamoil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo (33)
121 mg (0,5 mmol) de 29 se colocan con 0,035 ml de trietilamina en 3 ml de DMF y se mezclan con 81 mg (0,5 mmol) de CDI. Se agita 1 hora a temperatura ambiente y se agregan 146 mg (0,5 mmol) de piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo -hidrocloruro y otros 0,035 ml de trietilamina. Se agita 2 horas a temperatura ambiente. A 30 continuación la mezcla de reacción se evapora en vacío. El residuo se absorbe en 20 ml de acetato etílico y se extrae 2 veces agitando con agua. La fase orgánica se seca con MgSO4 y se evapora en vacío. El residuo se recristaliza desde etanol. Se obtienen 81 mg (33%) de 33 como cristales de color marrón claro; RT [min] 3,25 (Método C).
Ejemplo 11 35
Producción de 4-[2-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-acetilamino]-piperidin-1-carboxilato de 4-clorobencilo (39)
11.1 5,23 g (27,5 mmol) de 34 y 3,8 ml (27,5 mmol) de trietilamina se colocan en 50 ml de cloruro de metileno. Bajo refrigeración por hielo se agregan a modo de goteo 4,14 g (27,5 mmol) de cloruro de ácido malónico etil éster y continúa agitándose 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae con agua, la fase orgánica se separa, se seca con NaSO4 y se evapora en vacío. La purificación mediante cromatografía de columnas en gel de 5 sílice con acetato etílico da como resultado 2,85 (34%) de 35 como cristales incoloros.
11.2 2,0 g (6,6 mmol) de 35 se disuelven en 20 ml de THF y 20 ml de ácido acético, se mezcla con 2g de Pd/C-5% y se hidrogena. Se separa mediante filtración desde el catalizador. Se agregan 6N de HCl y el disolvente se evapora en vacío. Se obtienen 1,6 g (97%) de 36 como sustancia sólida.
11.3 1,5 g (10,5 mmol) de alcohol 4-clorobencílico y 1,7 g (10,5 mmol) de CDI se agitan en 10 ml de DMF 2 horas a 10 temperatura ambiente. A continuación se agregan 1,04 ml (7,5 mmol) de trietilamina y 1,6 g (7,5 mmol) de 36 y se agita 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se coloca en agua. El precipitado producido se succiona y se purifica mediante cromatografía de columnas en gel de sílice con petroléter/acetato etílico (1:1). Se obtienen 1,46 g (51%) de 37 como cristales de color amarillo claro.
11.4 1,46 g (3,8 mmol) de 37 se disuelven en 10 ml de etanol, se mezclan con 3,0 ml de 2N NaOH acuoso y se agita 15 16 horas a temperatura ambiente. La solución se acidifica con 1 N HCl y se separa con un evaporador rotativo. El residuo se absorbe con acetato etílico y se lava con agua. La fase orgánica se seca con NaSO4 y se separa con un evaporador rotativo. Se obtienen 0,47 g (35%) de 38 como sustancia sólida amorfa.
11.5 0,47 g (1,32 mmol) de 38, 0,178 g (1,32 mmol) de 5-aminobenzotriazol, 0,28 g (1,46 mmol) de DAPECI y 0,20 g (1,46 mmol) de HOBt se disuelven en 5 ml de DMF y se agita 16 horas a temperatura ambiente. A continuación la 20 mezcla de reacción se evapora en vacío. El residuo se absorbe en 20 ml de acetato etílico y se extrae 2 veces agitando con agua. La fase orgánica se seca con MgSO4 y se evapora en vacío. Se produce un precipitado que es succionado y secado. Se obtienen 0,14 g (22%) de 39 como sustancia sólida incolora; RT [min] 3,33 (Método C).
De forma análoga a los ejemplos precedentes se obtienen los siguientes compuestos
Nº
Estructura y/o nombre RT [min] (Método)
"A1"
4-{2-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)-amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 3,5-diclorobencilo 3.23 (A)
Nº
Estructura y/o nombre RT [min] (Método)
"A2"
4-{2-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)-amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 4-trifluormetilbencilo 3.28 (A)
"A3"
4-{2-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)-amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 4-cloro-2-fluorbencilo 3.12 (A)
1H-NMR (DMSO-d6) δ[ppm] 8.61 (t, J = 5.6, 1H), 8.44 (s, 7.94 (s, 2H) 7.58-7.41 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.47-3.39 (m, 6H), 2.53 (t, J = 7.0, 2H), 2.47-2.38 (m, 4H)
"A4"
4-{2-[(1H-benzimidazol-5-carbonil)-amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo hidrocloruro 2.72 (A)
1H-NMR (DMSO-d6) δ[ppm] 9.75 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.0, 1H), 8.12 (dd, J 8.7, 1.0, 1H), 7.99 (d, J = 8.7, 1H), 7.44 (s, 4H), 5.14 (s, 2H), 4.25-4.10 (n, 2H), 3.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.40-3.1 (m, 6H)
"A5"
4-{2-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)-amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo 3.15 (A)
"A6"
1H-benzotriazol-5-carboxilato de -{2-[4-(3,5-diclorofenilcarbamoil)-piperazin-1-il]-etil}-amida 3.12 (A)
Nº
Estructura y/o nombre RT [min] (Método)
"A7"
{2-[4-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-piperazin-1-il]-etil}-carbamato de 3,5-diclorobencilo 3.15 (A)
1H-NMR (DMSO-d6) δ[ppm] 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.72-3.20 (m, 12H [identified in there: 3.52 (t, J = 5.8, 2H), 3.32 (t, J = 5.8, 2H)]
"A8"
4-[(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-metil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo 3.25 (B)
1H-NMR (DMSO-d6) δ[ppm] 7.67 (d, J = 1.8, 1H), 7.40 (s, 4H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.9, 2H), 7.06 (d, J = 8.4, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.68-3.04 (m, 7H)
"A9"
4-[1-(1H-indazol-5-ilcarbamoil)-etil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo 3.31 (B)
"A10"
4-[(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-fenilmetil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo 3.89 (B)
"A11"
4-[1-(1H-indol-5-ilcarbamoil)-etil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo 3.79 (B)
Nº
Estructura y/o nombre RT [min]
(Método)
"A12"
4-[1-(1H-indazol-5-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo 3.41 (A)
"A13"
4-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-etil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo 3.28 (B)
"A14"
4-[3-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-propil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo 2.35 (C)
"A15"
{1-[2-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-etil]-pirrolidina 3-il}-carbamato de 3,5-diclorobencilo 3.25 (A)
1H-NMR (DMSO-d6) δ[ppm] 10.31 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.9, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.9, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.05-3.89 (m, 2H), 2.86-2.68 (m, 4H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.19-2.02 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 1H)
"A16"
{1-[(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-metil]-pirrolidin3-il}-carbamato de 3,5-diclorobencilo 3.25 (A)
Nº
Estructura y/o nombre RT [min] (Método)
1H-NMR (DMSO-d6) δ[ppm] 15.52 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.4, 1H), 7.61 - 7.35 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.05 (s, 1H 3.45-3.35 (m, 2H, covered by water), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H) 2.22-2.12 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H)
"A17"
(1R,5S)-6-[(3H-benzotriazole-5-carbonil)-amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de 3,5-diclorobencilo 3.92 (A)
1H-NMR (DMSO-d6) δ[ppm] 15.91 (s, 1H), 8.70 (d, J = 3.8, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J =1.6, 2H), 5.07 (d, J = 5.2, 2H), 3.67 (d, J = 10.7, 1H), 3.61 (d, J = 10.7, 1H), 3.54 (dd, J = 10.7, 2.6, 1H), 3.47 (dd, J = 10.7, 2.6, 1H), 2.63 (s, 1H), 1.97-1.82 (m, 2H)
"A18"
4-[2-hidroxi-2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-etil]-piperazin-1-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo 3.49 (A)
1H-NMR (DMSO-d6) δ[ppm] 11.50 (s, 1H), 7.56 (t, J = 1.9, 1H), 7.41 (d, J = 1.9, 2H), 7.24 (d, J = 1.1, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0, 1.1, 1H), 7.01 (d, J = 8.0, 1H), 5.09 (d, J = 4.0, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.50 3.30 (m, 8H), 2.49-2.38 (m, 2H)
Datos farmacológicos
Inhibición de autotaxina (prueba de enzima)
Tabla1 5
Nº del compuesto
IC50
"11"
B
"13"
B
"15"
"17"
B
"21"
C
Nº del compuesto
IC50
"24"
C
"27"
C
"32"
"33"
C
"39"
B
"A1"
B
"A2"
C
"A3"
C
"A4"
"A5"
"A6"
"A7"
"A8"
C
"A9"
"A10"
C
"A11"
"A12"
"A13"
C
"A14"
C
"A15"
"A16"
C
"A17"
C
"A18"
C
IC50: <100 nM = A 100 nM - 1 µM = B > 1 µM = C
Ejemplo A: Prueba de autotaxina (prueba de enzima)
Descripción de la prueba
La actividad de la autotaxina se mide indirectamente con el reactivo Amplex Red. El Amplex Red se mide como indicador fluorogénico para el H2O2 que se produce. Expresado de forma detallada, la autotaxina transforma el 5 sustrato lisofosfatidilcolina (LPC) en fosfocolina y ácido liso-fosfatídico (LPS). Después de esta reacción, la fosfocolina se hace reaccionar con fosfatasa alcalina, formando fosfato inorgánico y colina. En el siguiente paso la colina se oxida a través de colina-oxidasa formando betaína, donde se origina H2O2. El H2O2 reacciona en presencia de peroxidasa (peroxidasa de rábano) con el reactivo Amplex Red en una estequiometría 1:1 y forma la resorufina altamente fluorescente. La fluorescencia se mide en un modo cinético que depende de la función, para que puedan 10 ser corregidas las señales fluorescentes de otras sustancias posiblemente fluorescentes que no están involucradas en la reacción.
Ejecución de la prueba
1,5 µl de una solución estándar o de sustancias de prueba (sustancias con los nombres A(n)) en concentraciones individuales, disueltas en 20mM de Hepes, pH 7,2, con como máximo 7.7% de DMSO, se incuban previamente 15 durante 30 minutos, a 22º C, de forma conjunta con 10 µl (16 ng) de autotaxina recombinante altamente purificada en una placa de microtitulación negra, provista de 384 cavidades. A continuación, la reacción se inicia añadiendo 5µl de L-α-lisofosfatidilcolina (LPC), donde la concentración final de LPC asciende a 75 µM. La mezcla se incuba 90
minutos a 37º C. Después de la incubación se agregan el reactivo Amplex Red, peroxidasa (peroxidasa de rábano) y colina-oxidasa, e inmediatamente se mide la fluorescencia a 612 nm, con una excitación de 485 nm en un lector "Tecan Ultra multimode". La actividad de autotaxina se mide de forma indirecta a través de la comprobación del H2O2 producido.
Material: 5
Placa de microtitulación: Microplaca PS, 384 cavidades, volumen pequeño, negro, Corning, Cat#3677
Proteína: Autotaxina recombinante (Baculoviral expresión Hi5)
Sustrato: L-α-lisofosfatidilcolina (huevo de gallina)); Avanti Polar Lipids # 830071P
Estándar: C14 LPA, Avanti Polar Lipids, Cat# 857120P
Reactivo de comprobación: reactivo Amplex Red; Invitrogen # A12222; disuelto en 1.923 ml de DMSO, tipo de 10 peroxidasa
VI-A (rábano) de Sigma # P6782; disuelto en 7,45 ml de tampón de prueba, colina-oxidasa;
Sigma # C5896; disuelto en 2,47 ml de tampón de prueba
Mezcla de reactivo de comprobación: dilución 1:100 de reactivo Amplex Red en tampón de prueba
Tampón de prueba: 200 mM de tris-HCl, Merck, Cat # 1.08219, pH 7.9, 0.1 % BSA, libre de lípidos, Roche 15 Cat#775835
Los siguientes ejemplos hacen referencia a medicamentos:
Ejemplo B: Viales para inyección
Una solución de 100 g de un componente activo de la fórmula I y 5 g de fosfato disódico hidrogenado es estandarizada en 3 l de agua doblemente destilada con 2 n de ácido clorhídrico a un pH de 6,5; es filtrada de forma 20 estéril, vertida en viales para inyección, liofilizada bajo condiciones estériles, donde dichos viales se cierran de forma estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de componente activo.
Ejemplo C: Supositorios
Una mezcla de 20 g de un componente activo de la fórmula I se funde con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de componente activo. 25
Ejemplo D: Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de un componente activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua doblemente destilada. Se regula a un pH de 6,8; se completa 1 litro y se esteriliza a través de radiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas. 30
Ejemplo E: Pomada
Se mezclan 500 mg de un componente activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina, en condiciones asépticas.
Ejemplo F: Comprimidos
Una mezcla de 1 kg de componente activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio es comprimida del modo habitual para formar comprimidos, de manera que 35 cada uno de los comprimidos contenga 10 mg de componente activo.
Ejemplo G: Grageas
De forma análoga al ejemplo E, se forman comprimidos que a continuación, del modo habitual, son recubiertos con una capa de sacarosa, almidón de patata, talco, goma tragacanto y colorante.
Ejemplo H: Cápsulas
2 kg de componente activo de la fórmula I son llenados del modo habitual en cápsulas de gelatina dura, de manera que cada cápsula contenga 20 mg del componente activo.
Ejemplo I: Ampollas
Una solución de 1 kg de componente activo de la fórmula I es filtrado de forma estéril en 60 l de agua doblemente 5 destilada, vertido en ampollas, donde éstas son liofilizadas bajo condiciones estériles y cerradas de forma ésteril. Cada ampolla contiene 10 mg de componente activo.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula I
    en donde
    R1 representa H, A, Hal, OR3, N(R3)2, N=CR3N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, 5 SO2N(R3)2, S(O)mA, -[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]pN(R3)2, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, NHCON(R3)2, CON(R3)2, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2 o COA,
    R3 representa H o A,
    X representa O, NH o CH2,
    Y representa CH2, CH2O o se encuentra ausente, 10
    R representa
    n = 1 ó 2
    n = 2 ó 3
    o
    R4 representa H, A o fenilo,
    Het representa
    o
    A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser 5 reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, NH y/o por S,
    o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,
    Hal representa F, Cl, Br o I,
    n representa 0,1, 2 ó 3, 10
    m representa 0, 1 ó 2,
    p representa 0, 1, 2, 3, 4 ó 5,
    así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
  2. 2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde 15
    R1 representa Hal,
    así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
  3. 3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde
    X representa O o CH2, 20
    así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
  4. 4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-3, en donde
    Y representa CH2 o CH2O,
    así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
  5. 5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, en donde
    A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser 5 reemplazados por F y/o por Cl,
    así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
  6. 6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-5, en donde
    p representa 1, 2 ó 3, 10
    así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
  7. 7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6, en donde
    R1 representa Hal,
    X representa O o CH2, 15
    Y representa CH2 o CH2O,
    R representa
    n = 1 ó 2
    n = 2 ó 3
    o
    Het representa
    o
    A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl, 5
    Hal representa F, Cl, Br o I,
    p representa 1, 2 ó 3,
    así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
  8. 8. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo 10
    Nº
    Nombre y/o estructura
    "11"
    4-{[(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-metil]-amino}-piperidin-1-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
    "13"
    4-[3-hidroxi-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-propil]-piperazin-1-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
    "15"
    4-[(Z)-3-cloro-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-allil]-piperazin-1-carboxilato de-4-cloro-bencilo
    "17"
    4-[3,3-difluor-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-propil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo
    "21"
    4-{2-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 3,5 diclorobencilo
    Nº
    Nombre y/o estructura
    "24"
    4-(2-1H-benzotriazol-5-il-acetil)-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo
    "32"
    4-[2-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-etilcarbamoil]-piperidin-1-carboxilato de 4-clorobencilo
    "33"
    4-[2-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-etilcarbamoil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo
    "39"
    4-[2-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-acetilamino]-piperidin-1-carboxilato de 4-clorobencilo
    "A1"
    4-{2-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)-amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
    "A2"
    4-{2-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)-amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 4-trifluormetilbencilo
    "A3"
    4-{2-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)-amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 4-cloro-2-fluorbencilo
    "A4"
    4-{2-[(1H-benzimidazol-5-carbonil)-amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo
    "A5"
    4-{2-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)-amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo
    Nº
    Nombre y/o estructura
    "A6"
    1H-benzotriazol-5-carboxilato de -{2-[4-(3,5-dicloro-fenilcarbamoil)-piperazin-1-il]-etil}-amida
    "A7"
    {2-[4-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-piperazin-1-il]-etil}-carbamato de 3,5-diclorobencilo
    "A8"
    4-[(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-metil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo
    "A9"
    4-[1-(1H-indazol-5-ilcarbamoil)-etil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo
    "A10"
    4-[(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-fenil-metil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo
    Nº
    Nombre y/o estructura
    "A11"
    4-[1-(1H-indol-5-ilcarbamoil)-etil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo
    "A12"
    4-[1-(1H-indazol-5-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo
    "A13"
    4-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-etil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo
    "A14"
    4-[3-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-propil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo
    "A15"
    {1-[2-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-3-il}-carbamato de 3,5-diclorobencilo
    "A16"
    {1-[(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-metil]-pirrolidin-3-il}-carbamato de 3,5-diclorobencilo
    Nº
    Nombre y/o estructura
    "A17"
    (1R,5S)-6-[(3H-benzotriazole-5-carbonil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
    "A18"
    4-[2-hidroxi-2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-etil]-piperazin-1-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
    así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
  9. 9. Procedimiento para producir compuestos de la fórmula I, así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque 5
    a) para producir compuestos de la fórmula I, en donde
    R representa
    un compuesto de la fórmula II
    Het-NH-CO-CH2-L II 10
    en donde
    Het representa lo indicado en la reivindicación 1,
    y L representa Cl o Br,
    se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III
    en donde
    X, Y, R1 y p representan lo indicado en la reivindicación 1,
    o
    b) para producir compuestos de la fórmula I, en donde 5
    R representa
    un compuesto de la fórmula IV
    en donde 10
    Het representa lo indicado en la reivindicación 1,
    y L representa Cl o Br,
    se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V
    en donde 15
    X, Y, R1 y p representan lo indicado en la reivindicación 1,
    o
    c) para producir compuestos de la fórmula I, en donde
    R representa
    un compuesto de la fórmula VI
    Het-CH2-CO-L VI
    en donde
    Het representa lo indicado en la reivindicación 1, 5
    y L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado funcionalmente de forma reaccionable,
    se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V
    o
    d) para producir compuestos de la fórmula I, en donde
    R representa 10
    un compuesto de la fórmula VII
    en donde
    Het representa lo indicado en la reivindicación 1, 15
    se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VIII
    en donde
    R1 y p representan lo indicado en la reivindicación 1,
    y con un compuesto seleccionado del grupo constituido por carbonil diimidazol, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, 20
    o
    e) para producir compuestos de la fórmula I, en donde
    R representa
    un compuesto de la fórmula IX
    5
    en donde
    Het representa lo indicado en la reivindicación 1,
    se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V
    y con un compuesto seleccionado del grupo constituido por carbonil diimidazol, fosgeno, difosgeno, trifosgeno,
    o 10
    f) para producir compuestos de la fórmula I, en donde
    R representa
    un compuesto de la fórmula X
    Het-NH2 X 15
    en donde
    Het representa lo indicado en la reivindicación 1,
    se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XI
    en donde 20
    X, Y, R1, p representan lo indicado en la reivindicación 1,
    y L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado funcionalmente de forma reaccionable,
    y/o una base o un ácido de la fórmula I es convertido en una de sus sales.
  10. 10. Medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 8, y/o sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en 5 cualquier proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.
  11. 11. Utilización de compuestos según las reivindicaciones 1 a 8 para producir un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades cancerosas.
  12. 12. Utilización según la reivindicación 11, donde las enfermedades cancerosas se asocian con un tumor del grupo de los tumores del epitelio escamoso, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de cabeza y cuello, del esófago, del 10 cuello uterino, de la glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o del pulmón.
  13. 13. Utilización según la reivindicación 12, donde el tumor proviene del grupo constituido por leucemia monicítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático, carcinoma de ovario, glioblastoma y carcinoma de pecho, y carcinoma de colon. 15
  14. 14. Utilización según la reivindicación 13, donde la enfermedad a tratarse consiste en un tumor del sistema sanguíneo e inmune.
  15. 15. Utilización según la reivindicación 14, donde el tumor proviene del grupo constituido por leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.
  16. 16. Utilización de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 8 y/o de sus sales y solvatos 20 fisiológicamente aceptables para producir un medicamento para tratar tumores, donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en combinación con radioterapia y con un compuesto del grupo 1) modulador del receptor de estrógeno, 2) modulador del receptor de andrógeno, 3) modulador del receptor de retinoide, 4) agente citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de proteína prenil transferasa, 7) inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) inhibidor de VIH proteasa, 9) inhibidor de transcriptasa reversa y 10) otros inhibidores de 25 angiogénesis.
  17. 17. El compuesto 6-(2-{4-[3-(4-cloro-fenoxi)-propionil]-piperazin-1-il}-acetil)-3H-benzoxazol-2-ona, así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
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