JP6445701B2 - Erk阻害剤としてのチエノ[2,3−c]ピロール−4−オン誘導体 - Google Patents
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Description
(式中、
R1は、
であり、
R2およびR3は独立してメチルであるか、またはR2およびR3は一緒になってシクロプロピルを形成してもよく、
R4は、水素、メチル、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
R5は、
である)
またはその薬学的に許容可能な塩である。
(式中、
R1は、
であり、
R2およびR3は独立してメチルであるか、またはR2およびR3は一緒になってシクロプロピルを形成してもよく、
R4は、水素、メチル、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
R5は、
である)
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
スキーム1は式Iの化合物の一般的合成を例示する。化合物1は周知の芳香族置換またはカップリング反応条件下で適切に置換された化合物2と反応して、式Iの化合物が得られる。より具体的には、化合物1は、水素化ナトリウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはtert−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で高温で化合物2と反応する。任意に、1,4−ジオキサンまたはtert−ブチルアルコールなどの適切な溶媒中への、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンまたは2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニルなどの適切なリガンド剤、および酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)またはクロロ[2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)などの適切な触媒の導入もまた、式Iの化合物を得ることができる。
スキーム2は、R5が3−メトキシ−1H−ピラゾール−4−イルまたは3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イルである場合の式Iの化合物の合成を例示する。以前に記載されている周知のカップリング反応条件下で、化合物1を、tert−ブチルオキシカルボニルなどの適切な窒素保護基を有する適切に置換されたピラゾールアミンである、化合物3と反応させて化合物4を得る。1,4−ジオキサンまたはMeOHなどの適切な溶媒中で、化合物4を、塩化水素またはトリフルオロ酢酸などの適切な窒素脱保護剤とさらに反応させて、R5が3−メトキシ−1H−ピラゾール−4−イルまたは3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イルである式Iの化合物を得る。
スキーム3は、式Iの化合物の代替合成を例示する。DMFなどの適切な溶媒中の水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、化合物5を(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシランと反応させて化合物6を得る。次いで以前に記載されている周知のカップリング反応条件下で、化合物6を適切に置換された化合物2(R5−NH2)と反応させて化合物7を得る。化合物7をTHFと水の混合物などの適切な溶媒中の酢酸などの適切な脱保護剤と反応させて化合物8を得る。トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、化合物8をDMFなどの適切な溶媒中のメタンスルホニルクロリドとさらに反応させて化合物9を得る。化合物9をACNなどの適切な溶媒中の適切なアミンと反応させて式Iの化合物を得る。
スキーム4は化合物1を合成するための方法を例示する。化合物10をACNなどの適切な溶媒中のN−ブロモスクシンイミドなどの適切な臭素化剤と反応させて化合物11を得る。化合物11を水素化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムなどの適切な塩基、および4−(2−クロロエチル)モルホリンなどの適切なN−アルキル化剤と反応させて化合物12を得る。高温下で、化合物12を、1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒中のビス(ピナコラト)ジボロン、酢酸カリウムなどの適切な塩基、および(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリドなどの適切な触媒と反応させて化合物13を得る。高温下で、化合物13を、1,4−ジオキサンと水の混合物などの適切な溶媒中の2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジンなどの適切に置換されたピリミジン化合物、炭酸カリウムなどの適切な塩基、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの適切な触媒と反応させて化合物1を得る。
スキーム5は化合物1を合成するための代替方法を例示する。N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、化合物11をACNなどの適切な溶媒中のジ−tert−ブチルジカーボネートなどの適切な窒素保護剤と反応させて化合物14を得る。以前に記載されている周知のカップリング反応条件下で、化合物14をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて化合物15を得る。以前に記載されている周知のカップリング反応条件下で、化合物15を適切に置換されたピリミジン化合物と反応させて化合物16を得る。化合物16をDCMまたは1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒中のトリフルオロ酢酸または塩化水素などの適切な脱保護剤で脱保護させて化合物17を得る。水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、化合物17をN−メチルピロリドンなどの適切な溶媒中の4−(2−ブロモエチル)モルホリンなどの適切なアルキル化剤と反応させて化合物1を得る。
6,6−ジメチルチエノ[2,3−c]フラン−4−オン
20Lの3つ口フラスコ中で、THF(9750mL)中の3−チオフェンカルボン酸(250g、1.95mol)の溶液を−70℃に冷却する。この溶液に、温度を−55℃未満に維持しながら、n−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M、1872mL、4.68mol)をゆっくり加える。反応混合物を−70℃にて1時間撹拌する。アセトン(187mL、2.55mol)を−70℃にてゆっくり加える。反応混合物を0℃に加温し、0℃で3時間撹拌する。得られた溶液に、4MのHCl(1500mL)を0℃にて加え、反応混合物を室温に加温する。得られた混合物を一晩撹拌する。反応混合物を珪藻土パッドで濾過し、パッドをトルエン(3×500mL)で洗浄する。減圧下で濾液を濃縮する。得られた粗残渣をトルエン(3750mL)および水(250mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸(100.1g、0.526mol)を室温にて加える。反応混合物を100℃にて16時間還流する。反応物を室温に冷却し、50℃にて減圧下で濃縮する。得られた残渣を水に溶解し、EtOAc(2×10L)で抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、50℃にて減圧下で濾液を濃縮して、茶色の粘性のある液体として標題化合物200g(61%)を得る。MS(m/z):169(M+1)。
6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
水酸化アンモニウム(1000ml)中の6,6−ジメチルチエノ[2,3−c]フラン−4−オン(150g、0.891mol)の溶液を5Lのオートクレーブに入れる。密閉した環境で、反応混合物を注意深く200℃の温度にし、200℃で4時間撹拌する。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、アンモニアガスを放出する。反応混合物をDCM(3×750mL)で抽出する。有機層を水(1×750mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を50℃にて減圧下で濃縮して、標題化合物100g(67%)を得る。MS(m/z):168(M+1)。
メチル2−ブロモチオフェン−3−カルボキシレート
MeOH(100mL)中の2−ブロモ−3−チオフェンカルボン酸(10.1g、49mmol)の溶液を硫酸(2.5mL、45mmol)で処理する。反応物を一晩加熱還流する。混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、得られた混合物を氷冷水に注ぐ。***液をEtOAcで抽出する。合わせた有機抽出物を水で、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物10.77g(100%)を得る。1H NMR(400.15MHz、DMSO−d6)δ7.65(d、J=6Hz、1H)、7.34(d、J=6Hz、1H)、3.78(s、3H)。
メチル2−シアノチオフェン−3−カルボキシレート
N−メチルピロリドン(130mL)中のメチル2−ブロモチオフェン−3−カルボキシレート(28g、128mmol)およびシアン化銅(15g、167mmol)の混合物を120℃で一晩加熱する。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈する。有機溶液を飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の25%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物15.2g(71%)を得る。1H NMR(400.15MHz、DMSO−d6)δ8.10(d、J=5Hz、1H)、7.58(d、J=5Hz、1H)、3.86(s、3H)。
スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピロール−6,1’−シクロプロパン]−4−オン
ジエチルエーテル(330mL)中のメチル2−シアノチオフェン−3−カルボキシレート(13.7g、79mmol)およびチタンテトラ(イソプロポキシド)(24.8g、87.4mmol)の−70℃の溶液を、エチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M、58mL、175mmol)の溶液で処理する。反応混合物を60分間撹拌する。冷却浴を取り外し、混合物を1時間かけてゆっくりと室温に加温する。三フッ化ホウ素エーテラート(22.6mL、159mmol)を加え、混合物をさらに1時間撹拌する。反応物を1Nの塩酸(240mL)でクエンチし、一晩撹拌する。有機層を分離し、追加のエーテルで水層を逆抽出する。有機抽出物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和NaClで洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をC18カラム(カラム:275g;移動相:A)水中の0.10%ギ酸、B)ACN中の0.10%ギ酸;勾配:5〜35%B;流速:80mL/分)でのHPLCによって精製して、標題化合物1.02g(35%)を得る。1H NMR(400.15MHz,DMSO−d6)δ8.43(bs,1H),7.53(d,J=5Hz、1H),7.12(d,J=5Hz,1H),1.51(m,2H),1.38(m,2H)。
2−ブロモ−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(835g、4.99mol)を含有する20LのフラスコにACN(10000mL)を加え、溶液を10℃に冷却する。反応混合物にN−ブロモスクシンイミド(444.4g、2.49mol)を4等分して加え、25℃にて6時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた化合物を水中でスラリーにし、EtOAc(3×4.1L)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(3×4.1L)および飽和NaCl(4.1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。追加のバッチと合わせるために有機溶液を保存する。
4−(2−ブロモエチル)モルホリン臭化水素酸塩
DCM(2.44L)中のトリフェニルホスフィンジブロミド(124g、293mmol)の溶液を、25℃未満の反応温度を維持しながら、DCM(60mL)中の4−モルホリンエタノール(32g、244mmol)の溶液で1時間にわたって滴下して処理する。混合物を室温にて一晩撹拌する。試薬を適切にスケーリングして4−モルホリンエタノール(10g、76mmol)で開始する上記のさらなる反応を行う。反応混合物を合わせ、真空濾過により固体を回収して標題化合物76.7g(84%)を得る。1H NMR(399.8MHz,DMSO−d6)δ4.05(m,2H),3.84(m,2H),3.78(t,J=7Hz,1H),3.67(t,J=7Hz,2H),3.56(m,2H),3.26(m,2H)。
tert−ブチル2−ブロモ−6,6−ジメチル−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート
合成方法1:
ACN(481mL)中の2−ブロモ−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(25g、102mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(1.25g、10mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(24mL、138mmol)の溶液をジ−tert−ブチルジカーボネート(35g、162mmol)で処理する。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。混合物をヘキサンで希釈し、混合物をシリカゲルパッドで濾過し、パッドをヘキサンで、続いてヘキサン中の20%DCMで溶出する。濾液を濃縮して乾燥させて、橙色の油状物として標題化合物36.5g(93%)を得る。1H NMR(399.8MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),1.74(s,6H),1.58(s,9H)。
ACN(2L)中の2−ブロモ−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(200g、813mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(9.93g、81mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(266g、1219mmol)の溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(213mL、1219mmol)で滴下して処理する。混合物を室温にて4時間撹拌する。反応物を30℃で2時間加熱する。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。混合物をEtOAcで希釈し、得られた有機溶液を水(300mL)、次いで飽和NaCl(300mL)で2回洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中の0〜20%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルパッド上で精製して標題化合物253g(90%)を得る。MS(m/z):290/292(M−イソブテン+1/M−イソブテン+3)。1H NMR(399.8MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),1.74(s,6H),1.58(s,9H)。
tert−ブチル6,6−ジメチル−4−オキソ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(1.6L)中のtert−ブチル2−ブロモ−6,6−ジメチル−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート(114g、329mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(125g、494mmol)および酢酸カリウム(97g、988mmol)の混合物を窒素で10分間脱気する。(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(5.38g、6.6mmol)を加え、混合物を90℃にて4時間加熱する。反応物を室温に冷却し、CELITE(登録商標)パッドで濾過する。濾液を濃縮し、次いで残渣をヘキサン中の10%EtOAcで処理する。真空濾過により沈殿物を回収して標題化合物65.8g(40%)を得る。MS(m/z):338(M−イソブテン+1)。
tert−ブチル2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート
合成方法1:
1,4−ジオキサン(520mL)中のtert−ブチル2−ブロモ−6,6−ジメチル−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート(36g、104mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(59.8g、235mmol)および酢酸カリウム(33.2g、338mmol)の混合物を窒素で10分間脱気する。(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(4.45g、5.5mmol)を加え、混合物を90℃で加熱する。混合物を90℃にて2時間加熱する。反応物を室温に冷却し、3時間撹拌する。2,4−ジクロロピリミジン(22g、145mmol)、続いて炭酸カリウム(20.4g、147mmol)の水溶液(83mL)を加える。得られた混合物を窒素で10分間脱気する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.59g、1.38mmol)を加え、混合物を90℃で2時間加熱する。混合物を室温に冷却し、CELITE(登録商標)のパッドで濾過する。濾液を3部の水、および1部の飽和NaClで洗浄する。有機物を減圧下で濃縮する。残渣を、DCM中の0〜25%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物11g(59%)を得る。MS(m/z):324(M−イソブテン+1)。
1,4−ジオキサン(100mL)中のtert−ブチル6,6−ジメチル−4−オキソ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート(11.7g、30mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(13g、89mmol)、炭酸カリウム(20.4g、147mmol)および水(50mL)の混合物を窒素で10分間脱気する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.58g、2.2mmol)を加え、混合物を87℃で1.5時間加熱する。混合物を室温に冷却する。混合物をEtOAc(1L)で希釈し、得られた溶液を水および飽和NaClで洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をヘキサン(200mL)中の30%のEtOAcで処理し、得られた沈殿物を真空濾過により回収して標題化合物7.6g(67%)を得る。MS(m/z):324(M−イソブテン+1)。
2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
DCM(25mL)中のtert−ブチル2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート(6.36g、16.7mmol)およびトリフルオロ酢酸(25mL)の混合物を室温にて2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMで希釈する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、二相エマルションから固体を回収する。固体をエーテルで洗浄し、50℃にて一晩真空下で乾燥させて標題化合物4.65g(99%)を得る。MS(m/z):280(M+1)。
2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン塩酸塩
1,4−ジオキサン(585mL)中のtert−ブチル2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート(66.7g、176mmol)および塩化水素(1,4−ジオキサン中に4M、263mL、1054mmol)の溶液を30℃にて5時間加熱する。加熱要素を取り外し、混合物を室温にて一晩撹拌する。ヘキサン(800mL)を反応混合物にゆっくりと加える。得られたスラリーを10分間撹拌し、真空濾過により固体を回収する。固体を真空下で乾燥させて標題化合物56g(100%)を得る。MS(m/z):280(M+1)。
2−ブロモ−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
水酸化ナトリウム(160g、4mol)を水(250mL)に加え、透明な溶液が生成するまで混合物を撹拌する。1,4−ジオキサン(2L)、続いて2−ブロモ−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(215g、874mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド(300g、812mmol)および4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(300g、1564mmol)を加える。混合物を80℃にて1時間加熱する。反応混合物を室温に冷却する。反応物を水(2L)で希釈し、混合物をEtOAc(3×2L)で抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。DCM(2L)およびヘキサン(2L)を加え、得られた有機溶液を飽和NaCl(2×1L)で洗浄する。有機溶液を減圧下で最小体積に濃縮する。固体を濾去して標題化合物180g(57%)を得る。MS(m/z):359/361(M+1/M+3)。
2−ブロモ−5−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−6,6−ジメチル−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
DMF(203mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中に60wt%、3.9g、97.5mmol)の懸濁液を、0℃にて2−ブロモ−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(20g、81.3mmol)、続いて(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(23.3g、97.5mmol)で処理する。反応物を0℃にて1時間撹拌する。氷浴を取り外し、反応混合物を一晩撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機溶液を飽和NaClで洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の20%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標題化合物26g(79%)を得る。MS(m/z):404/406(M+1/M+3)。
2−(2−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
1,4−ジオキサン(80mL)中の2−ブロモ−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(5.76g、16mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.88g、19.2mmol)および酢酸カリウム(4.86g、48mmol)の混合物を窒素で20分間脱気する。(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(668mg、0.80mmol)を加え、混合物を90℃にて一晩加熱する。反応物を室温に冷却し、濾液を濃縮し、次いで残渣をEtOAcで処理する。沈殿物を真空濾過により回収する。固体(3.7g)に2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(1.5g、9.1mmol)、1,4−ジオキサン(50mL)、炭酸カリウム(3.8g、27mmol)および水(33mL)を加える。得られた混合物を窒素で20分間脱気する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(790mg、0.68mmol)を加え、混合物を90℃で2時間加熱する。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈する。有機溶液を飽和NaClで洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、EtOAc中の0〜10%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物1.82g(19%)を得る。MS(m/z):407(M+1)。
2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
合成方法1:
1,4−ジオキサン(1L)中の2−ブロモ−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(200g、557mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(200g、788mmol)および酢酸カリウム(200g、2038mmol)の混合物を窒素で15分間脱気する。(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(20g、27mmol)を加え、混合物を90℃で加熱する。混合物を90℃にて1時間加熱する。反応物を50℃に冷却し、炭酸カリウム(250g、1809mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(230g、1543mmol)および水(300mL)を加える。混合物を90℃にて1時間加熱する。混合物を35℃に冷却し、水(700mL)を加える。反応混合物をDCM(2L)で抽出する。水溶液をDCM(500mL)で逆抽出する。合わせた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をヘキサン(2L)中の10%EtOAcで希釈し、1時間撹拌する。母液をデカントし、固体をヘキサン(500mL)でリンスする。固体をDCM(300mL)に溶解し、ヘキサン(2L)をゆっくりと加える。得られた固体を真空濾過により回収し、乾燥させて標題化合物150g(65%)を得る。MS(m/z):393(M+1)。
N−メチルピロリドン(211mL)中の2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン塩酸塩(10g、32mmol)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(1.17g、3.16mmol)の混合物を、氷水浴を使用して0℃に冷却する。水素化ナトリウム(鉱油中に60wt%、5.06g、126.5mmol)を少しずつ加える。混合物を0℃にて10分間撹拌し、次いで4−(2−ブロモエチル)モルホリン臭化水素酸塩(13.9g、50.6mmol)を加える。氷浴を取り除き、混合物を1時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、混合物を水(1L)で希釈する。混合物を酢酸イソプロピル(4×700mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の20%EtOAcを加え、混合物を1時間撹拌する。固体を真空濾過により回収し、乾燥させて標題化合物8.6g(69%)を得る。MS(m/z):393(M+1)。
DMF(14mL)中の2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(500mg、1.4mmol)の溶液を水素化ナトリウム(鉱油中に60wt%、129mg、3.2mmol)で処理する。混合物を10分間撹拌し、次いで4−(2−ブロモエチル)モルホリン塩酸塩(412mg、1.8mmol)を加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を0℃に冷却し、4−(2−ブロモエチル)モルホリン塩酸塩(165mg、0.7mmol)、続いて水素化ナトリウム(鉱油中に60wt%、14mg、0.4mmol)を加える。氷浴を取り除き、混合物を室温にて一晩撹拌する。水素化ナトリウム(鉱油中に60wt%、14mg、0.4mmol)を加え、得られた混合物を室温にて5時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機抽出物を5%の塩化リチウム水溶液で洗浄する。有機溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、DCM中の0〜10%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物524mg(93%)を得る。MS(m/z):393(M+1)。
5−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−6,6−ジメチル−2−[2−[(2−メチルピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
5−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(6g、13.7mmol)、2−メチルピラゾール−3−アミン(1.60g、16.4mmol)、炭酸セシウム(8.92g、27.4mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(790mg、1.37mmol)および1,4−ジオキサン(150mL)の混合物を窒素で10分間脱気する。酢酸パラジウム(II)(610mg、2.74mmol)を加え、混合物を90℃にて2.5時間加熱する。混合物を室温に冷却し、混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物をDCM中の10%MeOHで希釈し、混合物を15分間撹拌する。混合物をCELITE(登録商標)で濾過し、固体をDCM中の10%MeOHで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、DCM中の60〜100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物5.73g(84%)を得る。MS(m/z):499(M+1)。
2−ブロモ−5−(2−ヒドロキシエチル)−6,6−ジメチル−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
THF(40mL)中の2−ブロモ−5−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−6,6−ジメチル−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(26g、64mmol)を酢酸(120mL)および水(40mL)で処理する。混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をEtOAcで希釈し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和NaClで洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物18.97g(100%)を得る。MS(m/z):290/292(M+1/M+3)。
2−(2−ブロモ−6,6−ジメチル−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−イル)エチルメタンスルホネート
DCM(300mL)中の2−ブロモ−5−(2−ヒドロキシエチル)−6,6−ジメチル−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(18.97g、65.4mmol)の溶液を0℃に冷却する。混合物をトリエチルアミン(13.7mL、98.1mmol)およびメタンスルホニルクロリド(8.24g、71.9mmol)で処理する。混合物を0℃にて2時間撹拌する。溶液を水および飽和NaClで洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物23.8g(99%)を得る。MS(m/z):368/370(M+1/M+3)。
3−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
3−エチル−1H−ピラゾール(1g、10.4mmol)を硫酸(5mL)に溶解し、混合物を−5℃に冷却する。次いで硝酸カリウム(1.16g、11.4mmol)を混合物に少しずつ加える。混合物を室温にゆっくり加温しながらそれを一晩撹拌する。混合物を0℃に冷却し、pHが約10になるまで水酸化アンモニウムでゆっくりクエンチする。得られた固体を真空濾過により回収し、少量の水で洗浄する。濾液を0℃に冷却し、次いで真空濾過により濾液から固体を回収し、少量の水で洗浄する。固体を合わせ、DCMに溶解する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。ジエチルエーテルで1回共蒸発させて標題化合物1.34g(91%)を得る。MS(m/z):140(M−1)。
tert−ブチル3−メトキシ−4−ニトロ−ピラゾール−1−カルボキシレート
DCM(300mL)中の5−メトキシ−4−ニトロ−1H−ピラゾール(3g、21mmol)、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(6.9g、31.6mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(1.28g、10.5mmol)の懸濁液をトリエチルアミン(5.85mL、42mmol)で処理し、混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中の1〜10%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物3.48g(68%)を得る。1H NMR(399.8MHz,DMSO−d6)δ9.10(s,1H),3.98(s,3H),1.56(s,9H)。
3−エチル−1H−ピラゾール−4−アミン
EtOH(21mL)中のパラジウム(炭素上5wt%、450mg、0.21mmol)の懸濁液を3−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(300mg、2.13mmol)で処理する。得られた混合物を水素雰囲気下で6.5時間撹拌する。反応混合物をCELITE(登録商標)で濾過し、固体をさらなるEtOHでリンスする。濾液を減圧下で濃縮して標題化合物240g(99%)を得る。1H NMR(400.1MHz,CD3CN)δ7.02(s,1H),2.54(q,J=7Hz,3H),1.17(t,J=7Hz,9H)。
tert−ブチルN−(2−シクロプロピルピラゾール−3−イル)カルバメート
THF(35mL)中の2−シクロプロピルピラゾール−3−カルボン酸(4g、26mmol)の溶液を0℃に冷却し、次いでトリエチルアミン(5.5mL、39mmol)、続いてジフェニルリン酸アジド(8.5mL、39mmol)を加える。混合物を、反応温度を室温にゆっくり加温しながら4時間撹拌する。tert−ブチルアルコール(4.99mL)を加え、混合物を70℃にて18時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を、DCM中の0〜20%のMeOHの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物5.39g(92%)を得る。MS(m/z):224(M+1)。
2−シクロプロピルピラゾール−3−アミン
DCM(12mL)中のtert−ブチルN−(2−シクロプロピルピラゾール−3−イル)カルバメート(5.39g、24mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(16mL、213mmol)で処理する。溶液を室温にて1時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をDCMに溶解し、水相のpHが7超で存続するまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理する。相を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。水相を減圧下で濃縮する。残渣を有機相および水相から合わせ、逆相カラムクロマトグラフィー(カラム:130g C18;移動相:A)水、B)ACN;勾配:0〜20%B)によって精製する。画分を濃縮し、残渣をDCM中の25%MeOHに溶解する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をEtOAcに溶解し、水を加える。層を分離し、水層をEtOAc(8×100mL)で逆抽出する。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して標題化合物2.27g(76%)を得る。1H NMR(400.1MHz,CD3CN)δ7.02(d,J=2Hz,1H),5.33(d,J=2Hz,1H),4.28(bs,2H),3.10(m,1H),0.96(m,4H)。
2−(ジベンジルアミノ)エタノール
ACN(35mL)中の2−(ベンジルアミノ)エタノール(0.95mL、6.6mmol)の混合物を炭酸カリウム(1.83g、13.2mmol)、続いて臭化ベンジル(1.18mL、9.89mmol)で処理する。反応混合物を80℃にて1.5時間加熱する。反応物を室温に冷却し、混合物を濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中の0〜30%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物1.7g(100%)を得る。MS(m/z):242(M+1)。
2−[2−(ジベンジルアミノ)エトキシ]−2,2−ジフルオロ−酢酸
THF(12mL)中の2−(ジベンジルアミノ)エタノール(1.5g、6.2mmol)およびナトリウムクロロ−2,2−ジフルオロ−酢酸(950mg、6.19mmol)の溶液を、0℃にて水素化ナトリウム(鉱油中に60wt%、500mg、12.5mmol)で処理する。反応混合物を一晩加熱還流する。さらなる水素化ナトリウム(鉱油中に60wt%、120mg、3mmol)を反応混合物に加え、さらに1時間加熱を継続する。反応物を室温に冷却し、水で希釈する。混合物をジエチルエーテルで抽出する。層を分離し、水層を6Nの塩酸でpH6に調整する。水溶液をEtOAcで抽出する。全ての有機溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物1.03g(49%)を得る。MS(m/z):336(M+1)。
メチル2−[2−(ジベンジルアミノ)エトキシ]−2,2−ジフルオロ−アセテート
トルエン(9mL)およびMeOH(2mL)中の2−[2−(ジベンジルアミノ)エトキシ]−2,2−ジフルオロ−酢酸(100mg、0.298mmol)の溶液を、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中に2M、0.16mL、0.32mmol)を滴下して処理する。混合物を室温にて15分間撹拌する。反応物を酢酸(0.1mL)でクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮して標題化合物102mg(98%)を得る。MS(m/z):350(M+1)。
4−ベンジル−2,2−ジフルオロ−モルホリン−3−オン
EtOH(15mL)中のパラジウム(炭素上10%、50mg、0.141mmol)の懸濁液を、EtOH(15mL)中のメチル2−[2−(ジベンジルアミノ)エトキシ]−2,2−ジフルオロ−アセテート(485mg、1.39mmol)で処理する。反応混合物を水素雰囲気(バルーン)下で室温にて一晩撹拌する。反応混合物をCELITE(登録商標)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物294mg(93%)を得る。MS(m/z):228(M+1)。
4−ベンジル−2,2−ジフルオロ−モルホリン
THF(13mL)中の4−ベンジル−2,2−ジフルオロ−モルホリン−3−オン(290mg、1.28mmol)の溶液をボロンジメチルスルフィド錯体(THF中に2M、3.06mL、6.12mmol)で処理する。反応混合物を55℃にて3.5時間加熱し、次いで熱を除去し、撹拌を一晩継続する。反応混合物をさらに2時間55℃で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、塩酸(6N、3.06mL、18.4mmol)を滴下して加えることによってクエンチする。反応混合物を100℃にて1時間加熱する。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。混合物を水で希釈し、2Nの水酸化ナトリウムでpHを12に調整する。混合物をEtOAcで抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物120mg(44%)を得る。MS(m/z):214(M+1)。
2−ブロモ−6,6−ジメチル−5−[2−(5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン−8−イル)エチル]チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
DMF(33mL)中の2−(2−ブロモ−6,6−ジメチル−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−イル)エチルメタンスルホネート(2.76g、6.9mmol)および5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン(2.18g、16.3mmol)の混合物を80℃にて一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈する。有機溶液を飽和NaCl(3×30mL)で洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー(カラム:100g金C18;移動相:A)水中の0.1%ギ酸、B)ACN中の0.1%ギ酸;勾配:5分間5%B、20分にわたって5%〜50%B;流速:53mL/分)によって精製して標題化合物3.6g(85%)を得る。MS(m/z):399/401(M+1/M+3)。
tert−ブチル4−[[4−[6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−2−イル]−5−メチル−ピリミジン−2−イル]アミノ]−3−メトキシ−ピラゾール−1−カルボキシレート
2−(2−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(250mg、0.61mmol)、tert−ブチル4−アミノ−3−メトキシ−ピラゾール−1−カルボキシレート(157mg、0.74mmol)、炭酸セシウム(300mg、0.92mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(71mg、0.12mmol)および1,4−ジオキサン(6.4mL)の混合物を15分間窒素で脱気する。酢酸パラジウム(II)(14mg、0.0614mmol)を加え、混合物を110℃にて一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈する。有機溶液を飽和NaClで洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をC18カラム(カラム:150g;移動相:A)水中の0.10%ギ酸、B)ACN中の0.10%ギ酸;勾配:10〜50%B;流速:60mL/分)でのHPLCにより精製して標題化合物101mg(28%)を得る。MS(m/z):584(M+1)。
6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
合成方法1:
2−メチルピラゾール−3−アミン(75g、772mmol)を、N−メチルピロリドン(500mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中に60wt%、30g、750mmol)の懸濁液にゆっくり加える。得られた混合物を90分間撹拌する。N−メチルピロリドン(200mL)中の2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(145g、369mmol)の溶液を加える。発熱反応物を室温に冷却し、反応物を水(3L)に注ぐ。濃塩酸(200mL)でpHを約3に調整する。混合物をDCM(4×2L)で抽出する。5Mの水酸化ナトリウムを使用して水層を中和する。この水溶液をDCM(2×2L)で抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、水(2L)で洗浄する。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、DCM(2L)、DCM(2L)中の2.5%EtOH、DCM(2L)中の5%EtOH、DCM(2L)中の7.5%EtOHおよび最後にDCM(10L)中の10%EtOHで連続的に溶出するシリカゲルプラグ(2kg)で精製する。適切な画分を減圧下で濃縮する。EtOAc(1L)を加え、減圧下で濃縮する。EtOAc(1L)を加え、減圧下で濃縮する。EtOAc(500mL)およびヘキサン(500mL)を加える。固体を真空濾過により回収し、固体をヘキサン(500mL)で洗浄する。固体を50℃にて真空下で乾燥させて、標題化合物65.7g(39%)を得る。MS(m/z):454(M+1)。
2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(20.8g、52.9mmol)、2−メチルピラゾール−3−アミン(5.7g、58.2mmol)、炭酸セシウム(37.9g、116.5mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(2.6g、4.5mmol)および1,4−ジオキサン(529mL)の混合物を窒素で10分間脱気する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.4g、2.6mmol)を加え、混合物を85℃で4時間加熱する。混合物を室温に冷却し、混合物を濾紙で濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。8gの2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オンで出発する反応を繰り返し、2つの残渣を合わせる。残渣を、(DCM中の10%EtOAc)中の5〜25%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(330g)により精製する。画分をプールし、減圧下で濃縮する。残渣を、DCM中の10%EtOAc中の5〜25%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(330g)により再精製する。画分をプールし、減圧下で濃縮する。残渣をDCM(400mL)に溶解し、次いでアセトン(1L)を加える。混合物を減圧下で約700mLまでゆっくり濃縮する。固体を真空濾過により回収して標題化合物14.8g(48%)を得る。MS(m/z):454(M+1)。
2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(250mg、0.64mmol)、2−メチルピラゾール−3−アミン(124mg、1.3mmol)、炭酸セシウム(622mg、1.9mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(55mg、0.095mmol)および1,4−ジオキサン(6.4mL)の混合物を窒素で15分間脱気する。酢酸パラジウム(II)(14.3mg、0.0636mmol)を加え、混合物を90℃にて一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、混合物を濾紙で濾過する。固体をDCM中の10%MeOHで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。反応を繰り返し、2つの残渣を合わせる。残渣を、水中の10mM炭酸アンモニウム(pH10)中の9〜28%ACNの85mL/分の勾配で溶出するC18カラム(30×75mm、5um、xbridge ODB)でのHPLCによって精製する。画分をプールし、減圧下で濃縮してACNを除去する。水溶液を凍結乾燥して標題化合物100mg(18%)を得る。MS(m/z):454(M+1)。
4−[(4−{6,6−ジメチル−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−4−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−2−イル}ピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル
2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(350mg、0.89mmol)、4−アミノ−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル(116mg、1.07mmol)、炭酸カリウム(320mg、2.32mmol)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(87mg、0.18mmol)、tert−ブチルアルコール(2.3mL)および酢酸(1滴)の溶液を90℃にて2時間加熱する。混合物を室温に冷却する。混合物をDCM中の10%MeOHで希釈し、溶液を上部に少量のシリカゲルを含むCELITE(登録商標)カラムで濾過する。カラムをDCM中の10%MeOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(カラム:C18、275gの金;移動相:A)5%MeOHを含む水中の10mM重炭酸アンモニウム、B)ACN;勾配:5分間10%B、25分にわたって40%Bの勾配;流速:125mL/分)によって精製して標題化合物240mg(58%)を得る。MS(m/z):465(M+1)。
6,6−ジメチル−2−{2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(230mg、0.59mmol)、3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(142mg、0.73mmol)、クロロ[2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(8mg、0.012mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(5mg、0.012mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(118mg、1.2mmol)の混合物を窒素で3回パージする。tert−ブチルアルコール(2mL)を加え、反応物を密閉し、混合物を室温にて1.5時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで処理し、混合物を一晩撹拌する。減圧下で濃縮する。残渣をEtOAcに溶解し、有機溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。水層をEtOAcで2回逆抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、DCM中の0〜10%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物164mg(62%)を得る。MS(m/z):454(M+1)。
6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(チオモルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
ACN(2mL)中の2−[6,6−ジメチル−2−[2−[(2−メチルピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−イル]エチルメタンスルホネート(260mg、0.56mmol)、チオモルホリン(116mg、1.12mmol)およびトリエチルアミン(0.18mL、0.38mmol)の混合物を60℃にて一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、溶液をCELITE(登録商標)で濾過する。固体をDCM中の10%MeOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー(カラム:C18、275gの金;移動相:A)水中の5%MeOH中の10mMアンモニア、B)ACN;勾配:5分間10%B、25分にわたって10〜65%Bの勾配;流速:200mL/分)によって精製して標題化合物170mg(64%)を得る。MS(m/z):470(M+1)。
5−[2−(2,2−ジフルオロモルホリン−4−イル)エチル]−6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
EtOAc(5mL)中の水酸化パラジウム(炭素上20%、63mg、0.09mmol)の懸濁液をEtOAc(5mL)中の4−ベンジル−2,2−ジフルオロ−モルホリン(95mg、0.45mmol)で処理する。反応混合物を水素雰囲気(バルーン)下で室温にて5時間撹拌する。反応混合物をCELITE(登録商標)で濾過し、濾液を単離する。濾液に、トリエチルアミン(0.11mL、0.79mmol)および2−[6,6−ジメチル−2−[2−[(2−メチルピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−イル]エチルメタンスルホネート(306mg、0.66mmol)を加える。混合物を80℃にて1時間加熱する。ACN(15mL)を加え、混合物を80℃にて2日間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残渣を、EtOAc中の0〜10%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中の50〜100%EtOAcの勾配、続いてEtOAc中の0〜10%MeOHの第2の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって再精製して標題化合物47mg(30%)を得る。MS(m/z):490(M+1)。
5−[2−(6,6−ジフルオロ−1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]−6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
6,6−ジフルオロ−1,4−オキサゼパン塩酸塩(200mg、0.15mmol)をDCM(5mL)中の炭酸塩樹脂(3モル当量)で処理する。樹脂懸濁液を1時間回転させる。濾過により固体を除去し、濾液をp−トルエンスルホン酸(250mg、1.45mmol)で処理する。得られた混合物を2時間撹拌し、次いで混合物を減圧下で濃縮する。ACN(2mL)および2−[6,6−ジメチル−2−[2−[(2−メチルピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−イル]エチルメタンスルホネート(200mg、0.43mmol)を加える。得られた溶液をトリエチルアミン(0.15mL、1.08mmol)で処理する。反応容器を密封し、混合物を80℃にて3時間加熱する。室温に冷却し、反応混合物を濃縮する。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(カラム:50gのC−18;移動相:A)水中の0.1%TFA、B)ACN中の0.1%TFA;勾配10〜80%B)によって精製する。生成物を含有する画分を濃縮する。残渣をDCMに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(カラム:15gの金C−18;移動相:A)10%MeOHを含む水中の10mM炭酸アンモニウム、B)ACN;勾配10〜80%B)により精製して、標題化合物16mg(7%)を得る。MS(m/z):504(M+1)。
5−{2−[シクロプロピル(メチル)アミノ]エチル}−6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
DMF(1.7mL)中の2−[6,6−ジメチル−2−[2−[(2−メチルピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−イル]エチルメタンスルホネート(70mg、0.16mmol)およびN−メチルシクロプロパンアミン(77mg、1.08mmol)の溶液を90℃にて一晩加熱する。混合物を室温に冷却する。溶液を逆相カラムクロマトグラフィー(カラム:100gの金C−18;移動相:A)水中の0.1%ギ酸、B)0.1%ギ酸 ACN;勾配:5分間5%B、25分にわたって65%Bの勾配;流速:60mL/分)によって精製して標題化合物70mg(37%)を得る。MS(m/z):438(M+1)。
2−{2−[(3−メトキシ−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−メチルピリミジン−4−イル}−6,6−ジメチル−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン塩酸塩
MeOH(20mL)中のtert−ブチル4−[[4−[6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−2−イル]−5−メチル−ピリミジン−2−イル]アミノ]−3−メトキシ−ピラゾール−1−カルボキシレート(101mg、0.173mmol)および塩化水素(1,4−ジオキサン中に4.0M、2mL、8mmol)の溶液を室温にて12時間撹拌する。混合物を濃縮乾固して標題化合物80mg(89%)を得る。MS(m/z):484(M+1)。
6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−{2−[2−オキサ−5−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−5−イル]エチル}−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン、異性体2
6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−5−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(実施例30)を、キラルカラムクロマトグラフィー(カラム:Lux Cellulose−4 21.2×250mm;移動相:40%イソプロピルアルコール(0.2%イソプロピルアミン)/CO2);溶出時間:11分)によって精製して標題化合物24mg(34%)を得る。MS(m/z):466(M+1)。
結晶性固体のXRDパターンを、35kVおよび50mAで作動する、CuKa源(λ=1.54060Å)およびVantec検出器を備えたBruker D4 EndeavorX線粉末回折装置上で得る。試料を、2θでの4〜40°で、2θでのステップサイズ0.009°および走査速度0.5秒/ステップを用い、ならびに0.6mmの発散、5.28mmの固定抗散乱、および9.5mmの検出器スリットを用いて走査する。乾燥粉末を石英試料ホルダに詰めて、滑面をスライドガラスを使用して得る。結晶形回折パターンを周囲温度および相対湿度で得る。結晶学技術分野において周知なのは、任意の所与の結晶形に関して、回折ピークの相対強度が、結晶形態および晶癖などの因子から生じる優先配向に起因して異なる可能性があることである。優先配向の効果が存在する場所では、ピーク強度が変化するが、多形体の特徴的ピーク位置は変化しない。さらに、任意の所与の結晶形に関して、ピーク角度位置が若干変化する場合があるということも結晶学技術分野では周知である。例えば、試料を解析する温度もしくは湿度の変動、試料変位、または内部標準の存在もしくは非存在に起因して、ピーク位置はシフト可能である。この場合、2θでの±0.2のピーク位置変動は、示される結晶形の明白な同定を妨げることなく、これらの潜在的変動を考慮にいれることにする。結晶形の確認は、区別可能なピーク(°2θ単位での)、典型的にはより顕著なピークの任意の特有の組み合わせに基づいてなされ得る。周囲温度および相対湿度で得られる結晶形回折パターンを、8.853および26.774°2θでのNIST675標準ピークに基づいて調整する。
6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(結晶形1)
6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(103mg)をACN(1mL)および水(1mL)の溶液に加え、混合物を70℃にて10分間加熱する。溶液を濾過し、一晩室温に冷却する。水(2mL)を5時間にわたって溶液にゆっくり加える。固体を真空濾過により回収し、水で洗浄する。固体を空気乾燥させて標題化合物94mg(92%)を得る。
以下のアッセイは、本発明の例示的な化合物がERK1およびERK2キナーゼ活性の阻害剤であることを実証している。以下のアッセイの結果はまた、本発明の例示的な化合物が癌細胞におけるERKシグナル伝達を阻害することを実証している。さらに、実施例1の化合物は、癌の特定の異種移植腫瘍モデルにおけるERK経路標的阻害を実証している。さらに、実施例1の化合物は癌の特定の異種移植腫瘍モデルにおける腫瘍成長を阻害する。
このアッセイの目的は、ERK1キナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定することである。TR−FRETアッセイを使用してインビトロでERK1キナーゼアッセイを実施する。384ウェルPROXIPLATE(商標)(Perkin Elmer、#GRN6260)において、5μLのERK1酵素(Invitrogen、#PR5254B、最終濃度100ng/mL)と基質GFP−ATF2(Invitrogen、#PV4445、最終濃度0.2μM)、キナーゼ緩衝液(50mMのHepes pH7.4、5mMのMgCl2、0.1mMのEGTA、0.01%のTriton X−100、1mMのDTT)中で調製した5μLのATP溶液(Invitrogen、#PV3227、最終濃度10μM)およびDMSO溶液中の2.5μLの試験化合物(最終4%、v/v)を加えることによって反応(12.5μL)を開始する。反応混合物を室温にて60分間インキュベートする。TR−FRET希釈緩衝液(Invitrogen、#PV3574)中の12.5μLの停止緩衝液(10mMのEDTA、2nMのTb−抗pATF2(pThr71)抗体、Invitrogen、#PV4448)を加えることによって反応を停止させる。プレートを室温にてさらに60分間インキュベートし、励起波長340nmにてENVISION(登録商標)(PerkinElmer)プレートリーダーで読み取る。GFPアクセプター放出シグナル(520nmにて)をTbドナー放出シグナル(495nmにて)で割ることによってTR−FRET比を算出する。オンプレートMax(DMSO対照)およびMin(酵素添加なし)対照ウェルTR−FRET比データに対して化合物処理したウェルを使用して阻害パーセントを算出する{阻害%=100−[(試験化合物−中央値Min)/(中央値Max−中央値Min)×100]}。1:3の希釈スキームを使用して10の濃度(20μM〜0.001μM)にて全ての化合物を試験する。ACTIVITYBASE(登録商標)7.3(ID Business Solutions Limited)を使用して阻害パーセントおよび10点濃度データを4−パラメーター非線形ロジスティック式(式205)に適合することによってAbs_IC50値を導く。
このアッセイの目的は、ERK2キナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定することである。TR−FRETアッセイを使用してインビトロでERK2キナーゼアッセイを実施する。384ウェルPROXIPLATE(商標)(Perkin Elmer、#GRN6260)において、5μLのERK2酵素(Invitrogen、#PV3595B、最終濃度50ng/mL)と基質GFP−ATF2(Invitrogen、#PV4445、最終濃度0.2μM)、キナーゼ緩衝液(50mMのHepes pH7.4、5mMのMgCl2、0.1mMのEGTA、0.01%のTriton X−100、1mMのDTT)中で調製した5μLのATP溶液(Invitrogen、#PV3227、最終濃度10μM)およびDMSO溶液中の2.5μLの試験化合物(最終4%、v/v)を加えることによって全ての反応(12.5μL)を開始する。反応物を室温にて60分間インキュベートする。TR−FRET希釈緩衝液(Invitrogen、#PV3574)中の12.5μLの停止緩衝液(10mMのEDTA、2nMのTb−抗pATF2(pThr71)抗体、Invitrogen、#PV4448)を加えることによって反応を停止させる。プレートを室温にてさらに60分間インキュベートし、励起波長340nmにてENVISION(登録商標)(PerkinElmer)プレートリーダーで読み取る。GFPアクセプター放出シグナル(520nmにて)をTbドナー放出シグナル(495nmにて)で割ることによってTR−FRET比を算出する。オンプレートMax(DMSO対照)およびMin(酵素添加なし)対照ウェルTR−FRET比データに対して化合物ウェルを使用して阻害パーセントを算出する{阻害%=100−[(試験化合物−中央値Min)/(中央値Max−中央値Min)×100]}。1:3希釈スキームを使用して10の濃度(20μM〜0.001μM)で全ての化合物を試験する。ACTIVITYBASE7.3(ID Business Solutions Limited)を使用して阻害パーセントおよび10点濃度データを4−パラメーター非線形ロジスティック式(式205)に適合することによってAbs_IC50値を導く。
このアッセイの目的は、インビトロで癌細胞におけるERKシグナル伝達を阻害する化合物の能力を測定することである。HCT116大腸癌細胞株(ATCC、#CCL−247)を使用してpRSK1アルファスクリーンアッセイを実施する。T−150フラスコ内で5%ウシ胎仔血清(FBS)(Gibco、#16000−044)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Hyclone、#SH30022)成長培地中でHCT116細胞を慣用的に培養し、37℃にて5%CO2インキュベーター内でインキュベートする。細胞がコンフルエントになると細胞を採取し、「アッセイの準備ができた凍結細胞」として1×10e7細胞/mLにて凍結培地中で凍結させ、液体窒素中で保存する。アッセイを実施するために、96ウェル組織培養プレートに40,000HCT116細胞/ウェルを播種し、5%CO2インキュベーター内で37℃にて一晩インキュベートする。20μMの最も高い濃度で開始して10の濃度で化合物を試験し、0.5%(v/v)の最終DMSO濃度で1:3希釈スキーム(20μM〜0.001μM)を利用する。20μLの無血清成長培地中に化合物を加え、37℃にて2時間インキュベートする。成長培地を取り除き、1×holtプロテアーゼおよびリン酸塩阻害剤カクテル[Thermo、#78441]を含有する50μLの1×溶解緩衝液[Cell Signaling Technology、#9803]を各ウェルに加え、振盪器で室温にて10分間インキュベートする。各ウェルからの4μLの細胞溶解物を384ウェルアッセイプレート[Perkin Elmer、#6006280]におけるそれぞれのウェルに移し、5μLの反応混合物[2000部の1×アッセイ緩衝液(Perkin Elmer、#A1000)、1部のビオチン−RSK1抗体(Santa Cruz、#sc−231−B−G)、4部のpRSK1抗体(Abcam、#ab32413)、35部のアクセプタービーズ(Perkin Elmer、#6760617R)]を加える。プレートをホイルプレートシール(Beckman Coulter、#538619)で密閉し、室温にて2時間インキュベートする。2μLのドナービーズ[20部の1×アッセイ緩衝液、1部のドナービーズ]を各ウェルに加え、プレートを透明なプレートシール(Applied Biosystems、#4311971)で密閉し、暗所で室温にて2時間インキュベートする。ENVISION(登録商標)(PerkinElmer)プレートリーダーでプレートを読み取ることによって各ウェルにおける蛍光強度を測定する。ACTIVITYBASE(登録商標)7.3(ID Business Solutions Limited)を使用してpRSK1阻害パーセント[阻害%=100−[(試験化合物−中央値Min)/(中央値Max−中央値Min)×100]および10点濃度データを4−パラメーター非線形ロジスティック式(Abase式205)に適合することによってRel IC50値を導く。
このアッセイの目的は、動物モデルにおけるERK1/2基質リン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定することである。Harlan Laboratoriesからのメスの無胸腺ヌードマウス(22〜25g)に、200μLの1:1のハンクス平衡塩溶液(HBSS)+マトリゲル溶液中の5×10e6のHCT116大腸癌細胞(ATCC、#CCL−247)を右脇腹領域の皮下に移植する。移植の7日後に開始して1週間に2回、腫瘍成長および体重を測定する。腫瘍サイズが300〜500mm3に到達したとき、動物を無作為化し、5匹の動物の群に分類する。化合物特異的ビヒクル中の適切な用量の化合物またはビヒクル単独(ビヒクル:1%HEC/0.25%Tween80/0.05%消泡剤)のいずれかを動物に経口投与し、投与後、所望の時間間隔で腫瘍および血液を採取する。イソフルラン麻酔と頸椎脱臼を使用して動物を屠殺する。腫瘍を急速冷凍し、ELISAアッセイによってpRSK1レベルを処理するまで−80℃で保存する。EDTAチューブ内に血液を回収し、血漿を沈殿させ、96ウェルプレート内で−80℃にて凍結する。標準的な方法を使用して化合物曝露を測定する。
このアッセイの目的は、試験化合物投与に反応する腫瘍体積の減少を測定することである。培養物中でヒト大腸癌細胞HCT116(ATCC、#CCL−247)を増殖させ、採取し、200μLの1:1のHBSS+マトリゲル溶液中の5×10e6細胞を、メスの無胸腺ヌードマウス(22〜25g、Harlan Laboratories)の後部右脇腹に皮下注射する。培養物中でヒト膵癌細胞MIA PACA−2(ATCC、#CRL−1420)またはヒト非小細胞肺癌細胞CALU−6(ATCC、#HTB−56)またはヒト大腸癌細胞COLO−205(ATCC、#CCL−222)を増殖させ、採取し、200μLの1:1のHBSS+マトリゲル溶液中の5×10e6細胞を、メスの無胸腺ヌードマウス(22〜25g、Harlan Laboratories)の後部右脇腹に皮下注射する。移植の7日後に開始して1週間に2回、腫瘍成長および体重を測定する。腫瘍サイズが200〜400mm3に到達したとき、動物を無作為化し、8〜10匹の動物の群に分類する。適切なビヒクル(ビヒクル:1%HEC/0.25%Tween 80/0.05%消泡剤)中に試験化合物を調製し、14〜21日間、経口強制投与する。腫瘍反応を、処置過程の間、1週間に2回実施する腫瘍体積測定によって決定する。体重を毒性の一般的尺度とみなす。
腫瘍の不均一性に起因して、併用療法は、効果的な療法のため、または獲得耐性を克服するために特定の種類の癌治療において不可欠である。標的療法の併用は、癌の遅延または停止においてもより効果的である可能性を有すると仮定される。これに関して、実施例1の化合物を、pan−RAF阻害化合物(国際公開第2013/134243号、1−(3,3−ジメチルブチル)−3−(2−フルオロ−4−メチル−5−(7−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素を参照のこと、本明細書以下において「pan−RAF阻害化合物」)、CDK4/6阻害化合物(国際公開第2010/075074、[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩を参照のこと、本明細書以下において「CDK4/6阻害化合物」)、またはDC101(例えば、Witte L.ら、Cancer Metastasis Rev.、17、155−161、1998、抗VEGFR2 Abに対してマウスにおける代用物として実験において使用され得るマウスVEGFR2に対するラットモノクローナル抗体、好ましくはラムシルマブ(Cyramza(登録商標)、IMC−1121b、CAS登録番号947687−13−0としても知られている、国際公開第2003/075840号を参照のこと)を参照のこと)と併用した腫瘍成長阻害について試験する。より具体的には、実施例1の化合物を、HCT116、KRAS変異大腸癌異種移植モデルにおいてpan−RAF阻害化合物またはCDK4/6阻害化合物のいずれかと併用して試験する。また、実施例1の化合物を、NCI−H441、A549およびNCI−H2122、KRAS変異非小細胞肺癌(NSCLC)異種移植モデルにおいてCDK4/6阻害化合物またはDC101のいずれかと併用して試験する。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
以下の式の化合物:
(式中、
R 1 は、
であり、
R 2 およびR 3 はメチルであるか、またはR 2 およびR 3 は一緒になってシクロプロピルを形成してもよく、
R 4 は、水素、メチル、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、
R 5 は、
である)
またはその薬学的に許容可能な塩。
[2]
R 2 およびR 3 は独立してメチルである、[1]に記載の化合物または塩。
[3]
R 4 は水素である、[2]に記載の化合物または塩。
[4]
R 1 は、
である、[3]に記載の化合物または塩。
[5]
R 5 は、
である、[3]に記載の化合物または塩。
[6]
6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オンである、[4]に記載の化合物または塩。
[7]
6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オンである、[6]に記載の化合物。
[8]
[1]〜[7]のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
[9]
有効量の[1]〜[7]のいずれか一項に記載の化合物または塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
[10]
前記癌は、黒色腫、大腸癌、膵癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される、[9]に記載の方法。
[11]
前記癌は、大腸癌である、[10]に記載の方法。
[12]
前記癌は、膵癌である、[10]に記載の方法。
[13]
前記癌は、非小細胞肺癌である、[10]に記載の方法。
[14]
療法に使用するための[1]〜[7]のいずれか一項に記載の化合物または塩。
[15]
癌の治療に使用するための[1]〜[7]のいずれか一項に記載の化合物または塩。
[16]
前記癌は、黒色腫、大腸癌、膵癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される、[15]に記載の使用のための化合物または塩。
[17]
前記癌は、大腸癌である、[16]に記載の使用のための化合物または塩。
[18]
前記癌は、膵癌である、[16]に記載の使用のための化合物または塩。
[19]
前記癌は、非小細胞肺癌である、[16]に記載の使用のための化合物または塩。
Claims (33)
- R2およびR3は独立してメチルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R4は水素である、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オンである、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オンである、請求項6に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 療法に使用するための請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 癌の治療に使用するための請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記癌は、黒色腫、大腸癌、膵癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項10に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記癌は、大腸癌である、請求項11に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記癌は、膵癌である、請求項11に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記癌は、非小細胞肺癌である、請求項11に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 非小細胞肺癌の治療において同時、別々または連続的に使用するための請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ラムシルマブとを含む組み合わせ医薬。
- 非小細胞肺癌の治療においてラムシルマブと組み合わせて同時、別々または連続的に使用するための請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 非小細胞肺癌の治療において請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて同時、別々または連続的に使用するための、ラムシルマブを含む、医薬組成物。
- 前記非小細胞肺癌は、KRAS変異非小細胞肺癌である、請求項15に記載の組み合わせ医薬。
- 前記非小細胞肺癌は、KRAS変異非小細胞肺癌である、請求項16に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記非小細胞肺癌は、KRAS変異非小細胞肺癌である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 非小細胞肺癌の治療において同時、別々または連続的に使用するための、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンまたはその薬学的に許容可能な塩とを含む組み合わせ医薬。
- 非小細胞肺癌の治療において、[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンまたはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて同時、別々または連続的に使用するための請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 非小細胞肺癌の治療において、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて同時、別々または連続的に使用するための、[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
- 前記非小細胞肺癌は、KRAS変異非小細胞肺癌である、請求項21に記載の組み合わせ医薬。
- 前記非小細胞肺癌は、KRAS変異非小細胞肺癌である、請求項22に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記非小細胞肺癌は、KRAS変異非小細胞肺癌である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 大腸癌の治療において同時、別々または連続的に使用するための、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンまたはその薬学的に許容可能な塩とを含む組み合わせ医薬。
- 大腸癌の治療において、[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンまたはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて同時、別々または連続的に使用するための請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 大腸癌の治療において、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて同時、別々または連続的に使用するための、[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
- 前記大腸癌は、KRAS変異大腸癌である、請求項27に記載の組み合わせ医薬。
- 前記大腸癌は、KRAS変異大腸癌である、請求項28に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記大腸癌は、KRAS変異大腸癌である、請求項29に記載の医薬組成物。
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