JP7103952B2 - Ｆｇｆｒ４阻害剤、その製造方法及び応用 - Google Patents

Description

本発明は薬物合成分野に属し、具体的には、ＦＧＦＲ４阻害剤、その製造方法及び応用に関する。

線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、受容体チロシンキナーゼ膜貫通受容体に属し、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４の４つの受容体サブタイプを含む。ＦＧＦＲは、細胞増殖、生存、分化及び移動などの様々な機能を調節し、人体の発達及び成人の体の各機能において重要な役割を果たす。ＦＧＦＲは、様々なヒト腫瘍において、遺伝子増幅、突然変異及び過剰発現を含む異常を示し、腫瘍の標的治療研究の重要な標的である。

ＦＧＦＲ受容体ファミリーのメンバーであるＦＧＦＲ４は、そのリガンドである線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）に結合することによって細胞膜に二量体を形成し、これらの二量体の形成はＦＧＦＲ４自身の細胞における重要なチロシン残基のリン酸化を引き起こして、細胞増殖、生存及び抗アポトーシスにおいて重要な役割を果たす細胞内の複数の下流シグナル伝達経路を活性化させる。ＦＧＦＲ４は多くの癌において過剰発現され、悪性腫瘍浸潤の予測因子である。ＦＧＦＲ４の発現を減少させたり低下させたりすると、細胞増殖を減少させてアポトーシスを促進することができる。最近、肝臓癌患者の約３分の１では、ＦＧＦ１９／ＦＧＦＲ４シグナル伝達経路を引き続き活性化させることが肝臓癌につながる主な発癌性因子であることが、ますます多くの研究によって示されている。同時に、ＦＧＦＲ４発現又は高発現は、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、大腸癌などの多くの他の腫瘍とも密接に関連している

中国の肝臓癌の発症率は世界で最も高く、１年間あたりの新発症者や死亡患者は世界の肝臓癌の総数の約半分を占めている。現在、中国の肝臓癌の発症率は約２８．７／１０万であり、２０１２年に３９４，７７０例の新発症例があり、死亡率が胃癌及び肺癌に次ぐ３番目に重篤な悪性腫瘍となる。原発性肝臓癌の発症は、複数の要因による多段階の複雑なプロセスであり、侵襲性が強く、予後不良である。肝切除や肝移植などの外科的治療は、一部の患者の生存率を改善することができるが、限られた患者しか手術を受けることができず、ほとんどの患者は手術後の再発及び転移により予後不良である。ソラフェニブは市場で承認された唯一の肝臓癌治療薬であり、全生存期間を約３ヶ月だけ延長することができ、治療効果は不十分であるため、新分子を標的とした肝臓癌治療薬の開発が急務である。ＦＧＦＲ４は、肝臓癌の主な発癌性因子であるので、その小分子阻害剤の開発は臨床応用の可能性が大きい。

現在、一部のＦＧＦＲ阻害剤は、抗腫瘍薬として臨床研究段階に入っているが、主にＦＧＦＲ１、２及び３に対する阻害剤であり、ＦＧＦＲ４活性への阻害が弱く、ＦＧＦＲ１－３阻害は高リン酸血症など、標的に関連する副作用を有する。ＦＧＦＲ４の高選択性阻害剤は、ＦＧＦＲ４シグナル伝達経路の異常によって引き起こされる癌疾患を効果的に治療でき、且つＦＧＦＲ１－３阻害によって引き起こされる高リン酸血症などの副作用を回避でき、ＦＧＦＲ４に対する高選択性小分子阻害剤は、腫瘍標的療法の分野において将来性が期待できる。

発明者は、研究過程において、式（I）構造を有するＦＧＦＲ４阻害剤を見出し、該化合物シリーズはＦＧＦＲ４キナーゼ活性に対して強い阻害作用を有し、且つ非常に高い選択性を有し、癌、特に肝臓癌、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌又は結腸癌の治療薬の製造に幅広く利用でき、次世代ＦＧＦＲ４阻害剤薬物として開発されることが期待できる。

本発明の第１態様は、式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

（式中、
Ｘ_１は－（ＣＲ_３Ｒ_４）ｍ_１－、Ｘ_２は－（ＣＲ_５Ｒ_６）ｍ_２－、Ｘ_３は－（ＣＲ_７Ｒ_８）ｍ_３－であり、
ＹはＯ又はＳから選ばれ、
ＺはＮＸ_４、Ｏ又はＳから選ばれ、
Ｘ_４は水素、重水素、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基又はハロ置換Ｃ_１－８アルキル基から選ばれ、
Ｒは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－８アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれ、
Ｒ_１は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれ、
場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、Ｃ_１－８アルコキシ置換３－８員ヘテロアリール基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ_２はハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、チオシアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_１－８アルキル基酸素基、Ｃ_３－８シクロアルコキシ基又は３－８員複素環オキシ基から選ばれ、
場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、Ｃ_５－１０アリールチオ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリールチオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_１－８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルコキシ基又は３－８員複素環オキシ基から選ばれ、
又は、Ｒ_３及びＲ_４、Ｒ_５及びＲ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、直接結合される炭素原子とともに３－５員シクロアルキル基又は３－５員複素環アルキル基を形成し、
Ｒ_９は水素、重水素、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、フェニル基、ｐ－メチル基フェニル基、アミノ基、モノＣ_１－８アルキルアミノ基、ジＣ_１－８アルキルアミノ基又はＣ_１－８アルカノイルアミノ基から選ばれ、
Ｒ_１０は水素、重水素、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_５－１０アリール基、３－８員複素環基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基又はヒドロキシ置換Ｃ_１－８アルキル基から選ばれ、
Ｒ_１１は水素、重水素、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルコキシ基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルコキシ基、ヒドロキシ置換Ｃ_１－８アルキル基又はヒドロキシ置換Ｃ_１－８アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_１２、Ｒ_１３はそれぞれ独立して水素、重水素、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシＣ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基又はＣ_１－８アルカノイル基から選ばれ、
ｍ_１、ｍ_２、ｍ_３はそれぞれ独立して０、１又は２から選ばれ、ただしｍ_１、ｍ_２は同時に０ではならず、
ｒは０、１又は２である。）

また、好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（II）化合物から選ばれる。

（式中、Ａ_１は結合、ＮＸ_４、Ｏ又はＳから選ばれ、
Ｂ_１は結合、Ｏ又は環から選ばれ、前記環はＣ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－８アルキル基、Ｃ_５－１０アリール基又は５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－８アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基又は３－８員複素環基から選ばれ、
Ｒ_１４は水素、ハロゲン、Ｃ_１－８アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれ
Ｒ_１５、Ｒ_１６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれ、
又はＲ_１５、Ｒ_１６は、直接結合される炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１－８アルコキシ基及びＣ_１－８ヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
ｎは０－４であり、
Ｚ、Ｙ、Ｘ_１－Ｘ_３、Ｒは式（Ｉ）化合物に記載のとおりである。）

さらに、好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、Ｒ_２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
Ｂ_１はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、チエタニル基、アゼチジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
Ｒ_１４は水素、フッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１から選ばれ、
好ましくは、－Ｒ_１４と－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－がＢ_１の隣接環原子に結合されるとき、 前記立体異性体は、（Ｒ）－Ｒ_１４、（Ｓ）－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－、（Ｓ）－Ｒ_１４、（Ｒ）－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－、（Ｒ）－Ｒ_１４、（Ｒ）－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－又は（Ｓ）－Ｒ_１４、（Ｓ）－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－の立体配置を含み、
好ましくは、－Ｒ_１４と－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－がＢ_１の共通環原子に結合されるとき、前記立体異性体は、（Ｒ）－Ｒ_１４、（Ｓ）－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－又は（Ｓ）－Ｒ_１４、（Ｒ）－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－の立体配置を含み、
Ｚ、Ｙ、Ｘ_１－Ｘ_３、Ａ_１、Ｒ_１及びＲ_{１５－１６}は式（Ｉ）化合物に記載のとおりである。

最も好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記化合物から選ばれる。

さらに、好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、
Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、Ｒ_２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、Ｂ_１はフェニル基又はピリジル基から選ばれ、
Ｒ_１４はフッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれ、
ｎは０又は１から選ばれ、
より好ましくは、－Ｒ_１４と－Ａ_１－がベンゼンの環隣接炭素原子に結合されるとき、前記立体異性体は、（Ｒ）－Ｒ_１４、（Ｓ）－Ａ_１－、（Ｓ）－Ｒ_１４、（Ｒ）－Ａ_１－、（Ｒ）－Ｒ_１４、（Ｒ）－Ａ_１－又は（Ｓ）－Ｒ_１４、（Ｓ）－Ａ_１－の立体配置を含み、
Ｚ、Ｙ、Ｘ_１－Ｘ_３、Ａ_１、Ｒ_１及びＲ_{１５－１６}は式（Ｉ）化合物に記載のとおりである、ことを特徴とする。

最も好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記化合物から選ばれる。

また、好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（III）化合物から選ばれる。

（式中、Ａ_２は結合、ＮＸ_４、Ｏ又はＳから選ばれ、
Ｂ_２はＣ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８アルコキシＣ_１－８アルキル基から選ばれ、
Ｒは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－８アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基又は３－８員複素環基から選ばれ、
Ｒ_１７は水素、Ｃ_１－８アルキル基、ハロゲン、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれ、
Ｒ_１８、Ｒ_１９はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれ、
又はＲ_１８、Ｒ_１９は、直接結合される炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１－８アルコキシ基及びＣ_１－８ヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
ｎは０－４である。）

さらに、好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、Ｒ_２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
Ｂ_２はメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、エトキシメチル基又はエトキシエチル基から選ばれ、
Ｒ_１７は水素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８はそれぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基から選ばれる。

最も好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記化合物から選ばれる。

また、好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、Ｒ_２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
Ｂ_２はメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、エトキシメチル基又はエトキシエチル基から選ばれ、
Ｒ_１７はメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
又はＲ_３とＲ_４、Ｒ_５とＲ_６、Ｒ_７とＲ_８は、直接結合される炭素原子とともにシクロプロピル基又はシクロブチル基を形成する。

最も好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記化合物から選ばれる。

また、好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
Ｒ_１は水素、重水素、フラニル基、チエニル基、ピロール基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロピラゾリル基又はテトラヒドロイミダゾリル基から選ばれ、
場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれる１つ又は複数置換基によって置換されてもよく、
Ｒ_２はシアノ基から選ばれる。

最も好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記化合物から選ばれる。

本特許の好適形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（IV）化合物から選ばれることを特徴とする。

（式中、
Ｚ、Ｙ、Ａ_１、Ｂ_１、Ｘ_１－Ｘ_３、Ｒ_１４－Ｒ_１６又はｎは式（II）化合物に記載のとおりである。）

本特許の好適形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（Ｖ）化合物から選ばれることを特徴とする。

（式中、
環ＣはＣ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基又は５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、且つ
ｕは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｚ、Ａ_１、Ｘ_１－Ｘ_３、Ｒ_１４－Ｒ_１６又はｎは式（II）化合物に記載のとおりである。）

本特許の好適形態として、そのうち前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（VI）化合物から選ばれることを特徴とする。

（式中、
Ｘ_１は－（ＣＲ_３Ｒ_４）ｍ_１－、Ｘ_２は－（ＣＲ_５Ｒ_６）ｍ_２－、Ｘ_３は－（ＣＲ_７Ｒ_８）ｍ_３－であり、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１－８アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基又はハロ置換Ｃ_１－８アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ_１－８アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基及びハロ置換Ｃ_１－８アルコキシ基は場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１－８アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１及び－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、Ｒ_３とＲ_４、Ｒ_５とＲ_６、Ｒ_７とＲ_８は、直接結合される炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１－８アルコキシ基及びＣ_１－８ヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｚ、Ａ_１、ｍ_１－ｍ_３、Ｒ_１７－Ｒ_１９又はｎは式（III）化合物に記載のとおりである。）

本特許の好適形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（VI）化合物から選ばれることを特徴とする。

（式中
Ｚ、Ａ_１、Ｂ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１４－Ｒ_１６又はｎは式（II）化合物に記載のとおりである。）

本特許の好適形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（VIII）化合物から選ばれることを特徴とする。

（式中、
Ｚ、Ａ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１７－Ｒ_１９又はｎは式（III）化合物に記載のとおりである。）

本特許の好適形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（IX）化合物から選ばれることを特徴とする。

（式中、
環ＤはＣ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基又は５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
Ｒ_２はシアノ基から選ばれ、且つ
ｕは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｚ、Ｙ、環Ｃ、Ｘ_１－Ｘ_３、Ｒ_１４は式（II）化合物に記載のとおりである。）

本特許の好適形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ_１４は水素、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれることを特徴とする。

本特許の好適形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ_１７は水素、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基から選ばれ、前記Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基は場合によって、さらに、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基によって置換されてもよい、ことを特徴とする。

本発明の第２態様は、前述式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供し、下記ステップを含む。

（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、ｒ、Ｚ、ｍ_１、ｍ_２、ｍ_３、Ｙは式（Ｉ）化合物に定義されたとおりであり、Ｐｇはヒドロキシ保護基、好ましくはＣ_１－８アルキル基又はベンジル基である。）

本発明の第３態様は、治療有効量の前述式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明の第４態様は、前述式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は前述医薬組成物の、ＦＧＦＲ４阻害剤薬物の製造における応用を提供する。

本発明の第５態様は、前述式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は前述医薬組成物の、癌治療薬の製造における応用を提供する。

好ましくは、前記癌は、肝臓癌、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、神経膠腫又は横紋筋肉腫である。

本発明はさらに、ＦＧＦＲ４阻害剤の関連疾患を治療・予防及び／又は治療・予防する方法に関し、治療有効量の一般式（I）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又はそれを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の態様は、癌治療方法に関し、該方法は、治療有効量の本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与するステップを含む。該方法は、突出した治療効果及び少ない副作用を有し、前記癌は、肝臓癌、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、神経膠腫又は横紋筋肉腫から選ばれてもよい。

具体的には、特に明記しない限り、以下、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。

「Ｃ_１－８アルキル基」とは、炭素数１－８の直鎖アルキル基と分岐状アルキル基を意味し、アルキル基とは、飽和脂肪族炭化水素基であり、たとえばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１,１－ジメチルプロピル基、１,２－ジメチルプロピル基、２,２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１,１,２－トリメチルプロピル基、１,１－ジメチルブチル基、１,２－ジメチルブチル基、２,２－ジメチルブチル基、１,３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２,３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２,３－ジメチルペンチル基、２,４－ジメチルペンチル基、２,２－ジメチルペンチル基、３,３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２,３－ジメチルヘキシル基、２,４－ジメチルヘキシル基、２,５－ジメチルヘキシル基、２,２－ジメチルヘキシル基、３,３－ジメチルヘキシル基、４,４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル基－３－エチルペンチル基又はその各種の分岐状異性体などが挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基である。

「シクロアルキル基」とは、場合によって、飽和又は部分不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を意味し、「Ｃ_３－８シクロアルキル基」とは、炭素数３－８のシクロアルキル基を意味し、たとえば、
単環式シクロアルキル基の非限定的な実施例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ戊アルケニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセン基、シクロ己二アルケニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、より好ましくはシクロプロピル基である。

多環式シクロアルキル基は、スピロ、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。「スピロアルキル基」とは、単環同士が一個の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共用する多環式基であり、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、いずれの環にも完全共役π電子系を有しない。環同士が共用するスピロ原子の数によってスピロアルキル基は、モノスピロアルキル基、ビススピロアルキル基又はポリスピロアルキル基に分けられ、スピロアルキル基の非限定的な実施例は以下を含む。

「縮合シクロアルキル基」とは、システムにおける各環と系中のほかの環が隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を意味し、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、いずれの環にも完全共役π電子系を有しない。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式縮合シクロアルキル基に分けられ、縮合シクロアルキル基の非限定的な実施例は以下を含む。

「架橋シクロアルキル基」とは、いずれか２つの環が直接結合しない２つの炭素原子を共用する全炭素多環式基を意味し、１つ又は複数の二重結合を含有してもよいが、いずれの環にも完全共役π電子系を有しない。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式架橋シクロアルキル基に分けられ、架橋シクロアルキル基の非限定的な実施例は以下を含む。

前記シクロアルキル環はアリール基、ヘテロアリール基又は複素環アルキル基の環に縮合されてもよく、そのうち、母体構造と結合された環はシクロアルキル基であり、非限定的な実施例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基などを含む。

シクロアルキル基は置換されてもよく、又は置換されてなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アジド基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、Ｃ_５－１０アリールチオ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリールチオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。

「複素環基」とは、場合によって、飽和又は部分不飽和単環又は多環式環状炭化水素置換基を意味し、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｒ（ここでｒは０、１、２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。「５－１０員複素環基」とは、５－１０個の環原子を含むシクロ基、「３－８員複素環基」とは、３－８個の環原子を含むシクロ基を意味する。

単環式複素環基の非限定的な実施例は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキサゾリジン、テトラヒドロチオフェン、オキソアゼパン、ホモピペラジニル基などを含み、好ましくはオキソアゼパン、ピロリジニル基、モルフィニル基、オキサゾリジノン、オキサゾリジンチオン、ピペラジニル基である。

多環式複素環基は、スピロ、縮合環及び架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」とは、単環同士が一個の原子（スピロ原子と呼ばれる）を共用する多環式複素環基を意味し、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｒ（ここでｒは０、１、２整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。これらは１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、いずれの環にも完全共役π電子系を有しない。環同士が共用するスピロ原子の数によってスピロアルキル基はモノスピロ複素環基、ビススピロ複素環基又はポリスピロ複素環基に分けられる。スピロアルキル基の非限定的な実施例は以下を含む。

「縮合複素環基」とは、システムにおける各環と系中のほかの環が隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基を意味し、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含有してもよいが、いずれの環にも完全共役π電子系を有しておらず、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｒ（ここでｒは０、１、２整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式縮合ヘテロシクロアルキル基に分けられ、縮合複素環基の非限定的な実施例は以下を含む。

「架橋複素環基」とは、いずれかの２つの環が直接結合しない２つの原子を共用する多環式複素環基を意味し、１つ又は複数の二重結合を含有してもよいが、いずれの環にも完全共役π電子系を有しておらず、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｒ（ここでｒは０、１、２整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式架橋シクロアルキル基に分けられ、架橋シクロアルキル基の非限定的な実施例は以下を含む。

前記複素環基環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合でき、母体構造と結合された環は複素環基であり、非限定的な実施例として以下を含む。

複素環基は、置換されてもよく、又は置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アジド基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、Ｃ_５－１０アリールチオ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリールチオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。

「アリール基」とは、全炭素単環又は縮合多環式（つまり隣接する炭素原子対を共有する環）基、共役π電子系を有する多環式（つまり隣接する炭素原子対を有する環）基を意味し、「Ｃ_５－１０アリール基」とは、炭素数５－１０の全炭素アリール基、「５－１０員アリール基」とは、炭素数５－１０の全炭素アリール基、たとえばフェニル基とナフチル基、好ましくはフェニル基である。前記アリール環は、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合でき、母体構造と結合された環はアリール環であり、非限定的な実施例は以下を含む。

アリール基は、置換されてもよく、又は置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、Ｃ_５－１０アリールチオ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリールチオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。

「ヘテロアリール基」とは、１－４個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系を意味し、前記ヘテロ原子は窒素、酸素及びＳ（Ｏ）ｒ（ここでｒは０、１、２整数である）であるヘテロ原子を含み、５－７員ヘテロアリール基とは、５－７個の環原子を含有するヘテロ芳香族系、５－１０員ヘテロアリール基とは、５－１０個の環原子を含有するヘテロ芳香族系を意味し、たとえばフラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などが挙げられ、好ましくはピリジル基である。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合でき、母体構造と結合された環はヘテロアリール環であり、非限定的な実施例は以下を含む。

ヘテロアリール基は、場合によって、置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、Ｃ_５－１０アリールチオ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリールチオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。

「アルケニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素二重結合から構成される上記のように定義されたアルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基とは、炭素数２－８の直鎖又は分岐状アルケニル基を意味する。たとえばエチニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－、２－又は３－ブチニル基などが挙げられる。

アルケニル基は、置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、Ｃ_５－１０アリールチオ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリールチオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。

「アルキニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素三重結合から構成される前記のように定義されたアルキル基、Ｃ_２－８アルキニル基とは、炭素数２－８の直鎖又は含分岐状アルキニル基を意味する。たとえばアセエチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－、２－又は３－ブチニル基などが挙げられる。

アルキニル基は、置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、Ｃ_５－１０アリールチオ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリールチオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。

「アルコキシ基」とは場合によって、－Ｏ－（アルキル基）であり、アルキル基の定義は前記のとおりである。「Ｃ_１－８アルコキシ基」とは、炭素数１－８のシクロアルキルオキシ基を意味し、非限定的な実施例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含み、好ましくはメトキシ基である。

アルコキシ基は、置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、Ｃ_５－１０アリールチオ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリールチオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。

「シクロアルコキシ基」とは、場合によって、－Ｏ－（未置換シクロアルキル基）を意味し、シクロアルキル基の定義は前記のとおりである。「Ｃ_３－８シクロアルコキシ基」とは、炭素数３－８のシクロシクロアルキルオキシ基を意味し、非限定的な実施例は、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含む。

アルコキシ基は、置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、Ｃ_５－１０アリールチオ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリールチオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。

「ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基」とは、場合によって、アルキル基における水素がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子により置換されてもよい炭素数１－８のアルキル基を意味し、たとえばジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基などが挙げられる。

「ハロ置換Ｃ_１－８アルコキシ基」とは、場合によって、アルキル基における水素がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子によって置換されてもよい炭素数１－８のアルコキシ基を意味する。たとえばジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などが挙げられる。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
「フッ素」、「塩素」とは、テトラヒドロフランである。
テトラヒドロフラン、または酢酸エチルである。
「酢酸エチル」とは、メタノールである。
「ＤＭＦ」とはＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
「メチルホルムアミド」とは、ジイソプロピルエチルアミンである。
「ＴＦＡ」とはトリフルオロ酢酸である。
「ＭｅＣＮ」とはアセトニトリルである。
「ＤＭＡ」とはＮ,Ｎ－ジメチルアセトアミドである。
「Ｅｔ_２Ｏ」とはエーテルである。
「ＤＣＥ」とは、１,２－ジクロロエタンである。
「ＤＩＰＥＡ」とは、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
「ＮＢＳ」とは、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。
「ＮＩＳ」とは、Ｎ－ヨードスクシンイミドである。
「Ｃｂｚ－Ｃｌ」とは、クロロギ酸ベンジルである。
「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」とは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。
「Ｄｐｐｆ」とは、１,１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンである。
「ＨＡＴＵ」とは、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム－ヘキサフルオロホスファートである。
「ＫＨＭＤＳ」とは、カリウムヘキサメチルジシラジドである。
「ＬｉＨＭＤＳ」とは、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウムである。
「ＭｅＬｉ」とは、メチルリチウムである。
「ｎ－ＢｕＬｉ」とは、ｎ－ブチルリチウムである。
「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３」とは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
「立体異性体」は、幾何異性体（シス及びトランス異性体）、光学異性体、配座異性体の三種類を含む。
「ＸはＡ、Ｂ又はＣから選ばれる」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣから選ばれる」、「ＸはＡ、Ｂ又はＣである」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣである」などの様々な用語は同じ意味を示し、すなわち、ＸはＡ、Ｂ、Ｃのうちのいずれか１種又は複数種であってもよいことを意味する。

本発明の前記水素原子はいずれもその同位素である重水素により置換されてもよく、本発明の実施例化合物においてもいずれかの水素原子は重水素原子によって置換されてもよい。

「場合によって、」又は「されてもよい」とは、後で説明するイベント又は環境が発生できるが、発生する必要がないことを意味し、該説明は該イベント又は環境が発生した場合又は発生しない場合を含む。たとえば、「場合によって、アルキル基によって置換される複素環基」とは、アルキル基が存在できるが、必ずしも存在するとは限らず、該説明は、複素環基がアルキル基により置換された場合と複素環基がアルキル基により置換されていない場合とを含む。

「置換された」とは、基中の１つ又は複数の水素原子が独立して対応した数の置換基により置換されたことを意味する。当然ながら、置換基は可能な化学位置のみにあり、当業者であれば、かなりの努力なしに（実験又は理論によって）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基やヒドロキシ基は、不飽和結合を有する炭素原子（たとえばオレフィン）と結合すると不安定になることがある。

「医薬組成物」は、本明細書に記載の１種又は複数種の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと他の化学的成分との混合物、ならびに生理学的／薬学的に許容される担体や賦形剤などの他の成分を含むものを意味する。医薬組成物の目的は、生体への投与を促進して、活性成分の吸収を容易にし、それによって生物学的活性を発揮することである。

以下、実施例を参照しながら本発明を詳細且つ完全に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、また、実施例の内容に制限されない。

本発明の化合物構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）により決定される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は百万の一（ｐｐｍ）の単位として示される。ＮＭＲ測定には、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置が使用され、測定溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）が使用され、内部標準物としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）が使用される。

液体クロマトグラフィー質量分析法ＬＣ－ＭＳの測定にはＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計が使用される。ＨＰＬＣの測定にはアジレント１２００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）とＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高圧液体クロマトグラフィー（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）が使用される。

薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートとして煙台黄海製ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートが使用され、ＴＬＣに使用される規格が０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーにより製品を分離精製するときに使用される規格が０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。カラムクロマトグラフィーでは、一般的に、煙台黄海製シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを担体とする。

本発明の実施例における出発原料は、既知するもので且つ市販品として入手できるものであってもよく、又は、当該分野で公知の方法に従って合成するものであってもよい。

特に明記しない限り、本発明の全ての反応は、連続的に磁気撹拌しながら、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下で行われ、溶媒が乾燥溶媒であり、反応温度が℃である。

中間体の製造

中間体１：６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリルの製造

ステップ１：４－フルオロ－５－ヨードピリジン－２－アミンの製造

４－フルオロピリジン－２－アミン（９ｇ、８０ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（１９．８ｇ、８８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３．６５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２９０ｍＬ）に混合して、室温で一晩反応させた。酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈して、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、表題化合物である４－フルオロ－５－ヨードピリジン－２－アミン（１５．８ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３８．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリルの製造

４－フルオロ－５－ヨードピリジン－２－アミン（１５．８ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（８．２ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（０．８７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５５ｍＬ）に混合して、窒素雰囲気下でＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２．４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）とｄｐｐｆ（７．４ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３回置換し、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温して３ｈ反応させた。反応液を室温に冷却させて、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍｌ）を加えて分液し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、表題化合物である６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリル（７．３ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２：６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリル（４．１１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２－メトキシエタン－１－アミン（４．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１６ｇ、９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に混合して、６０℃で一晩反応させた。反応液を濃縮させて、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）水溶液を加えて分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（３．８４ｇ、６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ） δ ７．９３ （ｓ, １Ｈ）, ６．３９ （ｓ, ２Ｈ）, ６．１４ （ｔ, Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．６２ （ｓ, １Ｈ）, ３．４７ （ｔ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．２９－３．２２ （ｍ, ５Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体３：６－アミノ－４－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－４－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体４：６－アミノ－４－（（２－（シクロペントキシ）エチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－４－（（２－（シクロペントキシ）エチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体５：６－アミノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体６：６－アミノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造

ステップ１：ベンジル（（トランス）－２－ヒドロキシシクロペンチル）カルバメートの製造

（トランス）－２－アミノシクロペンタン－１－オール（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に混合して、０℃で、反応液にＣｂｚ－Ｃｌ（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に自然昇温して一晩反応させた。水（３０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるベンジル（（トランス）－２－ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（１．３２ｇ、５６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：ベンジル（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）カルバメートの製造

ベンジル（（トランス）－２－ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解して、０℃で反応液にＮａＨ（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、３０ｍｉｎ反応させて、ＣＨ_３Ｉ（３１２ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に自然昇温して一晩反応させた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるベンジル（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）カルバメート（３００ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ３：（トランス）－２－メトキシシクロペンタン－１－アミンの製造

ベンジル（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）カルバメート（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解して、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加え、Ｈ_２雰囲気において、室温で２ｈ反応させた。濾過して濃縮させ、表題化合物である（トランス）－２－メトキシシクロペンタン－１－アミン（７０ｍｇ、５０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ４：６－アミノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体７：６－アミノ－４－（（２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ニコチノニトリルの製造

２－メチルテトラヒドロフラン－３－チオール（１４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解して、Ｎ_２雰囲気下でＫＨＭＤＳ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌して、６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリル（８２．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一晩反応させた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である６－アミノ－４－（（２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ニコチノニトリル（８０ｍｇ、５７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体８：６－アミノ－４－（（２－メトキシフェニル）アミノ）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－４－（（２－メトキシフェニル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体７を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体９：６－アミノ－４－（（（１－メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造

ステップ１：ジベンジルグリシンエチルの製造

ジベンジルアミン（１０．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（６．７７ｇ、４１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解して、次に７０℃に加熱して１２時間反応させた。反応液を濃縮させて、残留液をＣＨ_２Ｃｌ_２で溶解した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、飽和食塩水を順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるジベンジルグリシンエチル（６．５ｇ、５７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：１－（（ジベンジルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－オールの製造

室温で、ジベンジルグリシンエチル（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１００ｍＬ）にチタンテトライソプロポキシド（６２２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えて、次に臭化エチルマグネシウム（３．０ＭＥｔ_２Ｏ溶液、１０．６ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で１２時間撹拌して、反応させて０℃に冷却させ、２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）をゆっくりと加えて、次に室温にゆっくりと昇温し、さらに３０分間撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）を加えて、１０分間撹拌後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出して、濃縮させて、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である１－（（ジベンジルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－オール（１．７ｇ、６０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ３：Ｎ,Ｎ－ジベンジル－１－（１－メトキシシクロプロピル）メチルアミンの製造

氷浴下で、１－（（ジベンジルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－オール（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＮａＨ（６０％ｉｎｏｉｌ、１７９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、該温度で６０分間撹拌した。次にヨードメタン（５８４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えて、反応させて室温にゆっくりと昇温し、さらに２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、次に反応液を濃縮させて、残留液をＣＨ_２Ｃｌ_２で溶解した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、飽和食塩水を順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるＮ,Ｎ－ジベンジル－１－（１－メトキシシクロプロピル）メチルアミン（３５０ｍｇ、３３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ４：（１－メトキシシクロプロピル）メチルアミンの製造

窒素保護下で、Ｎ,Ｎ－ジベンジル－１－（１－メトキシシクロプロピル）メチルアミン（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に酢酸（２ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（６０ｍｇ）を加えた。次に反応を水素ガス雰囲気下（５０Ｐｓｉ）で、室温で１２時間撹拌して、次に反応液を濃縮させて、濾過して、表題化合物である（１－メトキシシクロプロピル）メチルアミンを得て、次のステップの反応に直接用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ５：６－アミノ－４－（（（１－メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－４－（（（１－メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体１０：６－アミノ－４－（（２－シクロプロポキシエチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－４－（（２－シクロプロポキシエチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体１１：６－アミノ－４－（（２－（シクロプロピルメトキシ）エチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－４－（（２－（シクロプロピルメトキシ）エチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体１２：６－アミノ－４－（（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）アミノ）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－４－（（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体１３：６－アミノ－４－（（（シス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－４－（（（シス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体１４：Ｎ４－（２－メトキシエチル）－５－シアノチオピリジン－２,４－ジアミンの製造

Ｎ４－（２－メトキシエチル）－５－シアノチオピリジン－２,４－ジアミンの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体１５：６－アミノ－５－フルオロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－５－フルオロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体１６：６－アミノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体７を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体１７：６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）チオ）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）チオ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体７を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体１８：６－アミノ－４－（（１－メトキシシクロプロピル）メトキシ基）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－４－（（１－メトキシシクロプロピル）メトキシ基）ニコチノニトリルの製造方法は中間体７を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体１９：６－アミノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）オキソ）ニコチノニトリルの製造

６－アミノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）オキソ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体７を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２０：（Ｒ）－６－アミノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ニコチノニトリルの製造

（Ｒ）－６－アミノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体７を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２１：２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－ホルムアルデヒドの製造

ステップ１：２－（ジメトキシメチル）－１,８－ジアゾナフタレンの製造

２－アミノニコチンアルデヒド（２５．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、１,１－ジメトキシプロパン－２－オン（３１．４ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を混合してエタノール（５００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解して、次にＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、８８．７ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）を滴下し、次に室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮させて、残留液をＥｔＯＡｃで溶解した後、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、表題化合物である２－（ジメトキシメチル）－１,８－ジアゾナフタレン（４２．３ｇ）を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ステップ２：７－（ジメトキシメチル）－１、２、３,４－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレンの製造

２－（ジメトキシメチル）－１,８－ジアゾナフタレン（４２．３ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６００ｍＬ）にＰｔＯ_２（１．２５ｇ）を加え、常温常圧の水素雰囲気下で３６時間反応させた後、珪藻土で濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮させて、ｘ表題化合物である７－（ジメトキシメチル）－１、２、３,４－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン（４２．７ｇ）を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ステップ３：６－ブロモ－７－（ジメトキシメチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレンの製造

室温下で、７－（ジメトキシメチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン（４２．７ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（１Ｌ）に、ＮＢＳ（３８．３ｇ、２１５ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、次に１時間撹拌した。反応液を濃縮させて、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２で溶解した後、１ＭＮａＯＨ水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である６－ブロモ－７－（ジメトキシメチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン（４７．５ｇ、３つのステップの全収率８１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２７ （ｓ, １Ｈ）, ５．５５ （ｓ, １Ｈ）, ５．３９ （ｂｒ ｓ, １Ｈ）, ３．４５ （ｓ, ６Ｈ）, ３．３８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．７０ （ｔ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, １．８８ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ４：２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－ホルムアルデヒドの製造

－７８℃で、６－ブロモ－７－（ジメトキシメチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン（１１４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）にＭｅＬｉ（１．６ＭＴＨＦ溶液、０．３０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。該温度で撹拌しながら５分間反応させた後、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６ＭＴＨＦ溶液、０．５０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下して、該温度で１５分間撹拌し続けた。乾燥ＤＭＦ（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応を室温にゆっくりと昇温し、次に３０分間撹拌した。反応液に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて、５分間撹拌後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出して、有機相を合併し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－ホルムアルデヒド（７３ｍｇ、７８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３）： δ １０．３２ （ｓ, １Ｈ）, ７．７５ （ｓ, １Ｈ）, ５．９３ （ｂｒ ｓ, １Ｈ）, ５．４４ （ｓ, １Ｈ）, ３．４９ （ｍ, ８Ｈ）, ２．７６ （ｔ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, １．９１（ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２２：フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造

ステップ１：４－（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）モルホリン－３－オンの製造

２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－ホルムアルデヒド（８．１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、エチル２－（２－アミノエトキシ）アセテート塩酸（７．５４ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１１．６ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５０ｍＬ）に混合し、Ｎ_２雰囲気下で、室温で一晩反応させ、次に８５℃に昇温して５ｈ反応させ続けた。ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である４－（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）モルホリン－３－オン（９．５ｇ、８６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造

４－（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）モルホリン－３－オン（６４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ジフェニルカーボネート（６４３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に混合して、Ｎ_２雰囲気下で、－７８℃に冷却させ、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、室温に自然昇温して一晩反応させた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるフェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（４００ｍｇ、４５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２３：フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－カルボニル－１,４－オキサゼパン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造

ステップ１：エチル２－（３－（（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）アミノ）プロポキシ）アセテートの製造

２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－ホルムアルデヒド（１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、エチル２－（３－アミノプロポキシ）アセテート塩酸（１１８．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１６９．６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍＬ）に混合して、Ｎ_２雰囲気下で、室温で一晩反応させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるエチル２－（３－（（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）アミノ）プロポキシ）アセテート（１７７ｍｇ、９３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：２－（３－（（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）アミノ）プロポキシ）酢酸の製造

エチル－２－（３－（（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）アミノ）プロポキシ）アセテート（１７６．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール／ＴＨＦ／水（体積比：２／１／１、２ｍＬ）に混合して、室温で一晩反応させた。反応液を濃縮させて、表題化合物である２－（３－（（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）アミノ）プロポキシ）酢酸粗製品（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ３：４－（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）－１,４－オキサゼパン－３－オンの製造

２－（３－（（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）アミノ）プロポキシ）酢酸（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に混合して、室温で２ｈ反応させた。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である４－（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）－１,４－オキサゼパン－３－オン（１００ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ４：フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－カルボニル－１,４－オキサゼパン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造

フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－カルボニル－１,４－オキサゼパン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造方法は中間体２２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２４：フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（４－メチル－２－カルボニル－１,４－ジアゼパン－１－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造

フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（４－メチル－２－カルボニル－１,４－ジアゼパン－１－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造方法は中間体２を参照すればよい３。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２５：フェニル （Ｓ）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造

フェニル（Ｓ）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造方法は中間体２２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２６：フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（８－カルボニル－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造

フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（８－カルボニル－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造方法は中間体２２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２７：フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（６－カルボニル－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造

フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（６－カルボニル－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造方法は中間体２２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２８：フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（５－カルボニル－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造

フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（５－カルボニル－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造方法は中間体２２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２９：フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造

ステップ１：４－（（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－１－オールの製造

室温下で、２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－ホルムアルデヒド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、４－アミノブタン－１－オール（０．４５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶解して、２時間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．３５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈して、有機相を水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、化合物である４－（（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－１－オール（０．９ｇ、６９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ７．１３ （ｓ, １Ｈ）, ５．１７ （ｓ, １Ｈ）, ４．８４ （ｓ, １Ｈ）, ３．７３ （ｓ, ２Ｈ）, ３．６６－３．４９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４２ （ｓ, ６Ｈ）, ３．４０－３．３６ （ｍ, ２Ｈ）, ２．７１（ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６８－２．５６ （ｍ, ２Ｈ）, １．９５－１．８１（ｍ, ２Ｈ）, １．７４－１．５５ （ｍ, ４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：３－（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）－１,３－オキサゼパン－２－オンの製造

氷水浴下で、４－（（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－１－オール（０．６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶解して、次にビス（トリクロロメチル）炭酸エステル（０．２２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（０．７８ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して、次に室温で３時間撹拌した。反応温度を８０℃に上げて、８０℃で６時間反応させ、反応を室温に冷却させた後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈して、有機相を水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、化合物である３－（（２－（ジメトキシメチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－３－イル）メチル）－１,３－オキサゼパン－２－オン（０．３７ｇ、５７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ３：フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造

７－（ジメトキシメチル）－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの製造方法は中間体２３のステップ４を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ７．５６ （ｓ, １Ｈ）, ７．３８（ｍ, ２Ｈ）, ７．２１（ｍ, ３Ｈ）, ５．２２ （ｓ, １Ｈ）, ４．７７ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３９ （ｓ, ６Ｈ）, ３．２５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．８４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, １．８７ （ｍ, ２Ｈ）, １．６４ （ｍ, ４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体３０：（Ｒ）－６－アミノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ニコチノニトリルの製造

室温下で、６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリル（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－アミン（１．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解して、ＤＩＰＥＡ（４．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に昇温した。反応液をこの温度で１２時間撹拌して、濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして、化合物である（Ｒ）－６－アミノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ニコチノニトリル（２ｇ、８９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ） δ ７．９４ （ｓ, １Ｈ）, ６．４１（ｓ, ２Ｈ）, ５．７５ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．６６ （ｓ, １Ｈ）, ３．７０－３．６０ （ｍ, １Ｈ）, ３．４５－３．４０ （ｍ, １Ｈ）, ３．３５－３．３２ （ｍ, １Ｈ）, ３．２８ （ｓ, ３Ｈ）, １．１４ （ｄ, Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体３１：（３,４）－トランス－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール及び（３,４）－トランス－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールの製造

３,７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（５００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０．２ＮＨ_２ＳＯ_４のＭｅＯＨ溶液（４６ｍＬ）に溶解して、室温で２時間撹拌した。反応液を重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で中和した後に、濃縮させて大部分のメタノールを除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である（３,４）－トランス－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール及び（３,４）－トランス－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール混合物（２６０ｍｇ、比率約３：７、収率：３９％）を得た。
中間体３２：（３,４）－トランス－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンの製造

ステップ１：（３,４）－トランス－３－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールの製造

３,７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（５００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＮａＮ_３（１．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５３５ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨの水溶液（５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：８）に混合し、窒素雰囲気下で、８０℃で４時間撹拌した。反応液を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、（３,４）－トランス－３－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（２８０ｍｇ、３９％）を得た。
ステップ２：（３,４）－トランス－３－アジド－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピランの製造

（３,４）－トランス－３－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解して、反応フラスコを窒素雰囲気下での氷水浴に入れて、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えた。反応温度を室温にゆっくりと昇温し、次に３０ｍｉｎ反応させ、さらに反応液を氷水浴で冷却させて、ＣＨ_３Ｉ（０．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温して４０ｍｉｎ撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）を加えて分液し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、（３,４）－トランス－３－アジド－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２３０ｍｇ、７５％）を得た。
ステップ３：：（３,４）－トランス－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンの製造

（３,４）－トランス－３－アジド－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解して、１０％Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下で、室温で４ｈ反応させた。反応液を濾過して、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で３回洗浄して、濾液を合併し、濃縮させて表題化合物である（３,４）－トランス－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（１７８ｍｇ、９３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例化合物の製造

実施例１
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

ステップ１：Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造

６－アミノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリル（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に混合して、Ｎ_２雰囲気下で、－７８℃に冷却させ、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）溶液に滴下して、室温に自然昇温して一晩反応させた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるＮ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（２３ｍｇ、４６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（体積比：１１／４、１．５ｍＬ）に溶解して、濃ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応させた。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるＮ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（１５ｍｇ、７０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．７３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．８７ （ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９３－３．８５ （ｍ, ３Ｈ）, ３．６９ （ｍ, １Ｈ）, ３．４２－３．３９ （ｍ, ４Ｈ）, ２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．３３ （ｍ, １Ｈ）, ２．０７－２．０１（ｍ, ２Ｈ）, １．９５ － １．５０ （ｍ, ６Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７ （ｓ, １Ｈ）, ７．５３ （ｓ, １Ｈ）, ５．８３ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１１－４．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９１－３．８６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４７－３．３８ （ｍ, ４Ｈ）, ２．９４ （ｍ, ２Ｈ）, ２．８７ （ｍ, ２Ｈ）, ２．６８ （ｍ, ４Ｈ）, ２．０８－２．０１（ｍ, ２Ｈ）, １．８６ （ｍ, ４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．８３ （ｓ, １Ｈ）, １０．１６ （ｓ, １Ｈ）, ８．３０ （ｓ, １Ｈ）, ８．２５ （ｓ, １Ｈ）, ７．６２ （ｓ, １Ｈ）, ５．０４ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３４ （ｍ, １Ｈ）, ４．１９ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０６－３．９９ （ｍ, ４Ｈ）, ３．８０ （ｍ, ３Ｈ）, ３．３９－３．３２ （ｍ, ２Ｈ）, ２．８８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．６０ （ｍ, １Ｈ）, ２．０９－１．９５ （ｍ, ３Ｈ）, １．２９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４
Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０８ （ｍ, ３Ｈ）, ３．９１－３．８７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８０ （ｍ, ４Ｈ）, ３．４３－３．３９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２６－２．１９ （ｍ, １Ｈ）, ２．０８－２．０１（ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－（シクロペントキシ）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－（シクロペントキシ）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．５５ （ｓ, １Ｈ）, ５．３５ （ｍ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１１－４．０６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９５ （ｍ, １Ｈ）, ３．９１－３．８６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４８－３．３９ （ｍ, ４Ｈ）, ２．９４ （ｍ, ２Ｈ）, ２．０４ （ｍ, ２Ｈ）, １．７１（ｍ, ６Ｈ）, １．５６ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニル－１,４－オキサゼパン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニル－１,４－オキサゼパン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５３ （ｓ, １Ｈ）, １０．１６ （ｓ, １Ｈ）, ８．１１（ｓ, １Ｈ）, ７．５７ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｓ, １Ｈ）, ５．０１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０４ － ３．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．７８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．５７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４９－３．４５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４２ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３４ （ｓ, ３Ｈ）, ３．２０ （ｓ, １Ｈ）, ２．８６ （ｍ, ２Ｈ）, １．９６ （ｍ, ２Ｈ）, １．８４ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－カルボニル－１,４－ジアゼパン－１－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－カルボニル－１,４－ジアゼパン－１－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５５ （ｓ, １Ｈ）, １０．１６ （ｓ, １Ｈ）, ８．１１（ｓ, １Ｈ）, ７．６０ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｓ, １Ｈ）, ４．９８ （ｓ, ２Ｈ）, ４．００ （ｍ, ２Ｈ）, ３．５７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４５－３．３６ （ｍ, ６Ｈ）, ３．３４ （ｓ, ３Ｈ）, ３．２０ （ｓ, １Ｈ）, ２．８５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．８１－２．７５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．３７ （ｓ, ３Ｈ）, １．９８－１．９３ （ｍ, ２Ｈ）, １．６９－１．６５ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例８
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシフェニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシフェニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．６２ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３０ （ｓ, １Ｈ）, ８．０６ （ｓ, １Ｈ）, ７．６５ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｍ, １Ｈ）, ７．１７ （ｍ, １Ｈ）, ７．０７ （ｍ, １Ｈ）, ６．９８ （ｍ, １Ｈ）, ６．９０ （ｓ, １Ｈ）, ５．１０ （ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０８－４．００ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８８ （ｍ, ５Ｈ）, ３．４４－３．３７ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９１（ｍ, ２Ｈ）, ２．０４－１．９６ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例９
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１－メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１－メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５８ （ｓ, １Ｈ）, １０．２７ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．６８ （ｓ, １Ｈ）, ７．５８ （ｓ, １Ｈ）, ５．４５ （ｓ, １Ｈ）, ５．１２ （ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１７－４．０３ （ｍ, ２Ｈ）, ４．００－３．８０ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４２ （ｔ, Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ, ４Ｈ）, ３．３１（ｓ, ３Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．１５－１．９９ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９７ （ｍ, ２Ｈ）, ０．６４ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１０
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－シクロプロポキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－シクロプロポキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１１
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５３ （ｓ, １Ｈ）, １０．１８ （ｓ, １Ｈ）, ８．１２ （ｓ, １Ｈ）, ７．８４ （ｓ, １Ｈ）, ７．６０ （ｓ, １Ｈ）, ５．５９ （ｓ, １Ｈ）, ５．０４ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１９ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０３ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８２（ｍ, ２Ｈ）, ３．４１（ｄ, Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．２８ （ｓ, ３Ｈ）, ２．８７ （ｔ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ２Ｈ）, １．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９１（ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１２
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－（シクロプロピルメトキシ）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－（シクロプロピルメトキシ）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１３
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．８７ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３５ （ｓ, １Ｈ）, ８．２７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１１－４．０８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９１－３．８８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．７７－３．７４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４６－３．３９ （ｍ, ５Ｈ）, ３．３６－３．３２ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．１０－２．０２ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１４
Ｎ－（５－シアノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．９０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３７ （ｓ, １Ｈ）, ８．２８ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．４０－４．３２ （ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１３－４．０６ （ｍ, ３Ｈ）, ４．０２－３．９６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９４－３．８６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８４－３．７６ （ｍ, １Ｈ）, ３．４５－３．４０ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９５ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６４－２．５５ （ｍ, １Ｈ）, ２．１０－２．０２ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１５
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（シス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（シス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３）： δ １３．５３ （ｓ, １Ｈ）, １０．２４ （ｓ, １Ｈ）, ８．１６ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７ （ｓ, １Ｈ）, ７．５６ （ｓ, １Ｈ）, ５．８７ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８８ （ｍ, ３Ｈ）, ３．８６－３．７９ （ｍ, １Ｈ）, ３．４５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３８ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．３０－２．１８ （ｍ, １Ｈ）, ２．１０－２．００ （ｍ, ２Ｈ）, １．９４－１．７７ （ｍ, ３Ｈ）, １．６５ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１６
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３）： δ １３．８１（ｓ, １Ｈ）, １０．２４ （ｓ, １Ｈ）, ８．３５ （ｓ, １Ｈ）, ８．０５ （ｓ, １Ｈ）, ７．６８ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．８９－４．８１（ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１０ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０１－３．９４ （ｍ, １Ｈ）, ３．９３－３．８５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４７－３．３８ （ｍ, ５Ｈ）, ２．９５ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．３０－２．２０ （ｍ, １Ｈ）, ２．０５ （ｍ, ３Ｈ）, １．８３ （ｍ, ３Ｈ）, １．７７－１．７０ （ｍ, １Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１７
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシシクロプロピル）メトキシ基）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシシクロプロピル）メトキシ基）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１８
Ｎ－（５－シアノ－３－フルオロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－３－フルオロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１９
７－ホルミル－Ｎ－（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－シアノチオピリジン－２－イル）－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

７－ホルミル－Ｎ－（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－シアノチオピリジン－２－イル）－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２０
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（６－カルボニル－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（６－カルボニル－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２１
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（５－カルボニル－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（５－カルボニル－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５３ （ｓ, １Ｈ）, １０．２２ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．５６ （ｓ, １Ｈ）, ７．４２ （ｓ, １Ｈ）, ４．８６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．４７ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１０－４．０７（ｍ, ２Ｈ）, ３．７５ （ｓ, ２Ｈ）, ３．６５－３．６２ （ｍ, ２Ｈ）, ３．５１－３．４７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４１（ｓ, ３Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０８－２．０２ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９３－０．９０ （ｍ, ２Ｈ）, ０．７３－０．７０ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２２
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（８－カルボニル－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（８－カルボニル－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２３
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

ステップ１：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの合成

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造は実施例１のステップ１と同様である。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの合成

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造は実施例１のステップ２と同様である。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．６０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２５ （ｓ, １Ｈ）, ８．１８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７１（ｓ, １Ｈ）, ７．５９ （ｓ, １Ｈ）, ５．３７ （ｓ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１６－４．１４ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０９－４．０６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６６－３．６３ （ｍ, ２Ｈ）, ３．５２－３．４８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４２ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３２－３．２９ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．１０－１．９６ （ｍ, ２Ｈ）, １．９５－１．８３ （ｍ, ２Ｈ）, １．７７－１．６９ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２４
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１－メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１－メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２５
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１－メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニル－１,４－オキサゼパン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１－メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニル－１,４－オキサゼパン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２６
Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニル－１,４－オキサゼパン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニル－１,４－オキサゼパン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２７
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニル－１,４－オキサゼパン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニル－１,４－オキサゼパン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２８
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニル－１,４－オキサゼパン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニル－１,４－オキサゼパン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２９
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの合成

（Ｒ）－６－アミノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ニコチノニトリル（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェニル－７－（ジメトキシメチル）－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解して、Ｎ_２雰囲気下で、－７８℃に冷却させ、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）溶液を反応液に滴下して、室温に自然昇温して一晩反応させた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（６５ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．７０ （ｓ, １Ｈ）, ８．１８ （ｓ, １Ｈ）, ７．６０ （ｓ, ２Ｈ）, ５．４１（ｓ, １Ｈ）, ５．１２ （ｄ, Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７３ （ｓ, ２Ｈ）, ４．２０－４．１１（ｍ, ２Ｈ）, ４．０６－３．９９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９３ （ｓ, １Ｈ）, ３．５２－３．４８ （ｍ, ７Ｈ）, ３．４６－３．４２ （ｍ, １Ｈ）, ３．３９ （ｓ, ３Ｈ）, ３．２６－３．２１（ｍ, ２Ｈ）, ２．８３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０３－１．９５ （ｍ, ２Ｈ）, １．９１－１．８３ （ｍ, ２Ｈ）, １．６７－１．６２ （ｍ, ２Ｈ）, １．３１（ｄ, Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの合成

（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（体積比：１１／４、４．５ｍＬ）に溶解して、濃ＨＣｌ（０．４５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応させた。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（３０ｍｇ、５１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５７ （ｓ, １Ｈ）, １０．２６ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．７１（ｓ, １Ｈ）, ７．６３ （ｓ, １Ｈ）, ５．２７ （ｓ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１９－４．１２ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１１－４．０４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９４ （ｓ, １Ｈ）, ３．５２ （ｍ, １Ｈ）, ３．４８－３．３７ （ｍ, ４Ｈ）, ３．３３－３．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０４ （ｍ, ２Ｈ）, １．９３－１．８５ （ｍ, ２Ｈ）, １．７３ （ｍ, ２Ｈ）, １．３９－１．２８ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３０
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５７ （ｓ, １Ｈ）, １０．２６ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．７１（ｓ, １Ｈ）, ７．６３ （ｓ, １Ｈ）, ５．２７ （ｓ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１９－４．１２ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１１－４．０４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９４ （ｓ, １Ｈ）, ３．５２ （ｍ, １Ｈ）, ３．４８－３．３７ （ｍ, ４Ｈ）, ３．３３－３．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０４ （ｍ, ２Ｈ）, １．９３－１．８５ （ｍ, ２Ｈ）, １．７３ （ｍ, ２Ｈ）, １．３９－１．２８ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３１
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５２ （ｓ, １Ｈ）, １０．２９ （ｓ, １Ｈ）, ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．７１（ｓ, １Ｈ）, ７．５３ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１７－４．０４ （ｍ, ５Ｈ）, ３．９０－３．７８ （ｍ, ４Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３４－３．２７ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２５ （ｍ, １Ｈ）, ２．０９－２．００ （ｍ, ３Ｈ）, １．８８ （ｍ, ２Ｈ）, １．７７－１．６８ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３２
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５２ （ｓ, １Ｈ）, １０．２９ （ｓ, １Ｈ）, ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．７１（ｓ, １Ｈ）, ７．５３ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１７－４．０４ （ｍ, ５Ｈ）, ３．９０－３．７８ （ｍ, ４Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３４－３．２７ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２５ （ｍ, １Ｈ）, ２．０９－２．００ （ｍ, ３Ｈ）, １．８８ （ｍ, ２Ｈ）, １．７７－１．６８ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３３
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３）： δ １３．６６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２６ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．７２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６４ （ｓ, １Ｈ）, ５．１３ （ｓ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３５－４．２７ （ｍ, １Ｈ）, ４．１９－４．１３ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１２－４．０６ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０７－３．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８９ （ｍ, １Ｈ）, ３．８１（ｍ, １Ｈ）, ３．３５－３．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．４４ （ｍ, １Ｈ）, ２．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．００－１．９４ （ｍ, １Ｈ）, １．８９ （ｍ, ２Ｈ）, １．７７－１．６９ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３４
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３）： δ １３．６６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２６ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．７２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６４ （ｓ, １Ｈ）, ５．１３ （ｓ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３５－４．２７ （ｍ, １Ｈ）, ４．１９－４．１３ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１２－４．０６ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０７－３．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８９ （ｍ, １Ｈ）, ３．８１（ｍ, １Ｈ）, ３．３５－３．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．４４ （ｍ, １Ｈ）, ２．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．００－１．９４ （ｍ, １Ｈ）, １．８９ （ｍ, ２Ｈ）, １．７７－１．６９ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３５
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．８６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２７ （ｓ, １Ｈ）, ８．３６ （ｓ, １Ｈ）, ８．０６ （ｓ, １Ｈ）, ７．７３ （ｓ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．９２－４．８６ （ｍ, １Ｈ）, ４．１８－４．１３ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１１－４．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６７ （ｍ, １Ｈ）, ３．５８ （ｍ, １Ｈ）, ３．４３ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３５－３．２９ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０９－２．０２ （ｍ, ２Ｈ）, １．９３－１．８６ （ｍ, ２Ｈ）, １．７４ （ｍ, ２Ｈ）, １．４２ （ｄ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３６
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．９５ （ｓ, １Ｈ）, １０．２５ （ｓ, １Ｈ）, ８．３８ （ｓ, １Ｈ）, ８．３２ （ｓ, １Ｈ）, ７．７３ （ｓ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３８ （ｍ, １Ｈ）, ４．１９－４．０６ （ｍ, ５Ｈ）, ４．０４－３．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８１（ｍ, １Ｈ）, ３．３５－３．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９５ （ｔ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６０ （ｍ, １Ｈ）, ２．０９－２．０３ （ｍ, ３Ｈ）, １．９２－１．８８ （ｍ, ２Ｈ）, １．７４ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３７
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．６６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．７８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７１（ｓ, １Ｈ）, ５．０２－４．９２ （ｍ, ３Ｈ）, ４．１７－４．０７ （ｍ, ７Ｈ）, ３．９２－３．８９ （ｍ, １Ｈ）, ３．８６－３．７９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．５４ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３４－３．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０５－２．０２ （ｍ, ２Ｈ）, １．９３－１．８５ （ｍ, ２Ｈ）, １．７６－１．７０ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３８
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．４９ （ｓ, １Ｈ）, １０．２４ （ｓ, １Ｈ）, ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．７６ （ｓ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ５．０５ （ｄ, Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７９ （ｄ, Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．４２ （ｔ, Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．０９ （ｍ, ３Ｈ）, ３．９１（ｍ, １Ｈ）, ３．８８－３．７７ （ｍ, ５Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２３ （ｍ, １Ｈ）, ２．０７－２．００ （ｍ, ３Ｈ）, １．２９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３９
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．４８ （ｓ, １Ｈ）, １０．２５ （ｓ, １Ｈ）, ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．７７ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｓ, １Ｈ）, ５．０６ （ｄ, Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７９ （ｄ, Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．４１（ｔ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１１－４．０４ （ｍ, ３Ｈ）, ３．８８ （ｍ, ６Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２４ （ｍ, １Ｈ）, ２．０９－２．００ （ｍ, ３Ｈ）, １．２９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４０
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５５ （ｓ, １Ｈ）, １０．２１（ｓ, １Ｈ）, ８．１８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７４ （ｓ, １Ｈ）, ７．４６ （ｓ, １Ｈ）, ４．８７ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３５－４．３１（ｍ, ２Ｈ）, ４．０９－４．０６ （ｍ, ３Ｈ）, ３．７３－３．５４ （ｍ, ４Ｈ）, ３．５９ （ｔ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．３１－２．１２ （ｍ, １Ｈ）, ２．１２－１．８６ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４１
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５５ （ｓ, １Ｈ）, １０．２１（ｓ, １Ｈ）, ８．１８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７４ （ｓ, １Ｈ）, ７．４６ （ｓ, １Ｈ）, ４．８７ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３５－４．３１（ｍ, ２Ｈ）, ４．０９－４．０６ （ｍ, ３Ｈ）, ３．７３－３．５４ （ｍ, ４Ｈ）, ３．５９ （ｔ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．３１－２．１２ （ｍ, １Ｈ）, ２．１２－１．８６ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４２
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（５－カルボニル－６－オキサ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（５－カルボニル－６－オキサ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．７６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２１（ｓ, １Ｈ）, ８．３４ （ｓ, １Ｈ）, ８．０１（ｓ, １Ｈ）, ７．７０ （ｓ, １Ｈ）, ４．８９－４．８５ （ｍ, １Ｈ）, ４．７０ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３９ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１１－４．０８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６９－３．６４ （ｍ, １Ｈ）, ３．６０－３．５６ （ｍ, １Ｈ）, ３．４３ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９７ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０７－２．０５ （ｍ, ２Ｈ）, １．４２－１．４１（ｍ, ３Ｈ）, ０．９７－０．９４ （ｍ, ２Ｈ）, ０．６６－０．６２ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４３
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（５－カルボニル－６－オキサ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（５－カルボニル－６－オキサ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．４６ （ｓ, １Ｈ）, １０．１４ （ｓ, １Ｈ）, ８．１０ （ｓ, １Ｈ）, ７．６２ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｓ, １Ｈ）, ４．６３ （ｓ, ２Ｈ）,４．３２ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０１（ｍ, ２Ｈ）, ３．５７－３．３４ （ｍ, ８Ｈ）, ２．８８ （ｍ, ２Ｈ）, １．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８８ （ｍ, ２Ｈ）, ０．５６ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４４
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．９０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３７ （ｓ, １Ｈ）, ８．２８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７９ （ｓ, １Ｈ）, ５．０５ （ｄ, Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．８０ （ｄ, Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３５ （ ｍ, ２Ｈ）, ４．０９ （ｍ, ３Ｈ）, ３．８５ （ｍ, ５Ｈ）, ２．９５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．５９ （ｍ, １Ｈ）, ２．０６ （ｍ, ３Ｈ）, １．２８ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４５
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．９０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３７ （ｓ, １Ｈ）, ８．２８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７９ （ｓ, １Ｈ）, ５．０５ （ｄ, Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．８０ （ｄ, Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３５ （ ｍ, ２Ｈ）, ４．０９ （ｍ, ３Ｈ）, ３．８５ （ｍ, ５Ｈ）, ２．９５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．５９ （ｍ, １Ｈ）, ２．０６ （ｍ, ３Ｈ）, １．２８ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４６
Ｎ－（５－シアノ－４－トランス－（（（３,４）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－トランス－（（（３,４）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３）： δ １３．６４ （ｓ, １Ｈ）, １０．２４ （ｓ, １Ｈ）, ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．７８ （ｄ, Ｊ ＝ ４．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．０１（ｍ, １Ｈ）, ４．７９ （ｍ, １Ｈ）, ４．５１（ｍ, １Ｈ）, ４．４３ （ｍ, １Ｈ）, ４．１４ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０９ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０２ （ｍ, １Ｈ）, ３．９６ （ｍ, １Ｈ）, ３．９１（ｍ, ２Ｈ）, ３．８４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．５４ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９５ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０３ （ｍ, ２Ｈ）, １．３１（ｄ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４７
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３,４）－トランス－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３,４）－トランス－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－４－メチル－２－カルボニルオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．９０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２５ （ｓ, １Ｈ）, ８．３８ （ｓ, １Ｈ）, ８．０３ （ｓ, １Ｈ）, ７．７９ （ｓ, １Ｈ）, ５．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ４．８１（ｍ, １Ｈ）, ４．４３（ ｍ, １Ｈ）, ４．２７ （ｍ, １Ｈ）, ４．１２ （ｍ, ４Ｈ）, ３．９３ （ｍ, ４Ｈ）, ３．４８ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．０７ （ｍ, ２Ｈ）, １．３０ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４８
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－チオオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－チオオキサゾリジン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．７７ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３４ （ｓ, １Ｈ）, ８．０１（ｓ, １Ｈ）, ７．９８ （ｓ, １Ｈ）, ５．３５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．８９－４．８５ （ｍ, １Ｈ）, ４．６１－４．４７ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１５－４．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８０ （ｔ, Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．６９－３．６５ （ｍ, １Ｈ）, ３．６０－３．５６ （ｍ, １Ｈ）, ３．４３ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９７ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０９－２．０５ （ｍ, ２Ｈ）, １．４２ （ｄ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４９
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサジナン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサジナン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５２ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．７７ （ｓ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ５．０２ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３４－４．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１２－４．０５ （ｍ, ３Ｈ）, ３．８６－３．７７ （ｍ, ４Ｈ）, ３．３９－３．３２ （ｍ, ５Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０９－１．９８ （ｍ, ６Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５０
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサジナン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－カルボニル－１,３－オキサジナン－３－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５２ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６ （ｓ, １Ｈ）, ７．４７ （ｓ, １Ｈ）, ５．０２ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３４－４．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１０－４．０５ （ｍ, ３Ｈ）, ３．８３－３．７６ （ｍ, ４Ｈ）, ３．３８－３．３４ （ｍ, ５Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．１１－１．９６ （ｍ, ６Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５１
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０８ （ｍ, ３Ｈ）, ３．９１－３．８７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８０ （ｍ, ４Ｈ）, ３．４３－３．３９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２６－２．１９ （ｍ, １Ｈ）, ２．０８－２．０１（ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５２
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０８ （ｍ, ３Ｈ）, ３．９１－３．８７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８０ （ｍ, ４Ｈ）, ３．４３－３．３９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２６－２．１９ （ｍ, １Ｈ）, ２．０８－２．０１（ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５３
Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシアゼチジニル－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシアゼチジニル－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １３．４６ （ｓ, １Ｈ）, １０．３４ （ｓ, １Ｈ）, ８．１５ （ｓ, １Ｈ）, ７．７１（ｓ, １Ｈ）, ７．３１（ｓ, １Ｈ）, ５．１３ （ｓ, ２Ｈ）, ４．６０ （ｍ, ２Ｈ）, ４．３８ （ｍ, ２Ｈ）, ４．２９ （ｍ, ２Ｈ）, ４．２４ （ｓ, １Ｈ）, ３．８９ （ｍ, ２Ｈ）,４．０４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４２ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３６ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９２ （ｍ, ２Ｈ）, ２．０５ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５４
Ｎ－（５－シアノ－４－（メトキシアミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（メトキシアミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １３．０６ （ｓ, １Ｈ）, １０．６６ （ｓ, １Ｈ）, １０．１３ （ｓ, １Ｈ）, ８．４０ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６ （ｓ, １Ｈ）, ７．６４ （ｓ, １Ｈ）, ４．９３ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１６ （ｓ, ２Ｈ）, ３．９６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６８ （ｍ, ３Ｈ）, ３．３６ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９１（ｍ, ２Ｈ）, １．９７ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５５
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．９０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３７ （ｓ, １Ｈ）, ８．２８ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．４０－４．３２ （ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１３－４．０６ （ｍ, ３Ｈ）, ４．０２－３．９６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９４－３．８６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８４－３．７６ （ｍ, １Ｈ）, ３．４５－３．４０ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９５ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６４－２．５５ （ｍ, １Ｈ）, ２．１０－２．０２ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５６
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．９０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３７ （ｓ, １Ｈ）, ８．２８ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．４０－４．３２ （ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１３－４．０６ （ｍ, ３Ｈ）, ４．０２－３．９６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９４－３．８６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８４－３．７６ （ｍ, １Ｈ）, ３．４５－３．４０ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９５ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６４－２．５５ （ｍ, １Ｈ）, ２．１０－２．０２ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５７
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３）： δ １３．５６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２２ （ｓ, １Ｈ）, ８．１８ （ｓ, １Ｈ）, ８．１３ （ｄｄ, Ｊ ＝ ５．２, １．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６８ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．６１（ｄｄ, Ｊ ＝ ６．０, １．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８９ （ｍ, １Ｈ）, ５．５８ （ｍ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．４９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１０ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０４ （ｓ, ３Ｈ）, ３．８９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４１（ｔ, Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０５ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５８
Ｎ－（５－シアノ－４－（（４－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（４－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．６４ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．６５ （ｓ, １Ｈ）, ８．４２ （ｄ, Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３３ （ｓ, １Ｈ）, ７．９２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６５ （ｓ, １Ｈ）, ６．９５ （ｄ, Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６１（ｓ, １Ｈ）, ５．１０ （ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）,４．０２－４．０１（ｍ, ２Ｈ）, ３．９６ （ｓ, ３Ｈ）, ３．９１－３．８４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４４－３．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９１（ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０２－１．９９ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５９
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ、２Ｓ）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ、２Ｓ）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．７３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．８７ （ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９３－３．８５ （ｍ, ３Ｈ）, ３．６９ （ｍ, １Ｈ）, ３．４２－３．３９ （ｍ, ４Ｈ）, ２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．３３ （ｍ, １Ｈ）, ２．０７－２．０１（ｍ, ２Ｈ）, １．９５ － １．５０ （ｍ, ６Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６０
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｒ、２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｒ、２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．７３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．８７ （ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９３－３．８５ （ｍ, ３Ｈ）, ３．６９ （ｍ, １Ｈ）, ３．４２－３．３９ （ｍ, ４Ｈ）, ２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．３３ （ｍ, １Ｈ）, ２．０７－２．０１（ｍ, ２Ｈ）, １．９５ － １．５０ （ｍ, ６Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６１
Ｎ－（５－シアノ－４－トランス－（（１、２）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－トランス－（（１、２）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３）： δ １３．８３ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３６ （ｓ, １Ｈ）, ８．００ （ｓ, １Ｈ）, ７．６８ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．６８ （ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１５－４．０３ （ｍ, ３Ｈ）, ３．９５－３．８４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４５－３．３５ （ｍ, ５Ｈ）, ２．９５ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．４３ （ｍ, １Ｈ）, ２．２９－２．２０ （ｍ, １Ｈ）, ２．０５ （ｍ, ２Ｈ）, １．７２－１．６３ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６２
Ｎ－（５－シアノ－４－シス－（（１、２）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－シス－（（１、２）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １３．８３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０－４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６３
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－カルボニルピペラジン－１－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－カルボニルピペラジン－１－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５１（ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７ （ｓ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ５．０９ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０７ （ ｍ, ３Ｈ）, ３．８１（ｍ, ４Ｈ）, ３．３７ （ｍ, ５Ｈ）, ３．２４ （ｍ, ２Ｈ）,２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．７１（ｍ, ２Ｈ）, ２．３９ （ｍ, ３Ｈ）, ２．２１（ｍ, １Ｈ） , ２．０２ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６４
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－カルボニルピペラジン－１－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－カルボニルピペラジン－１－イル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５１（ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７ （ｓ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ５．０９ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０７ （ ｍ, ３Ｈ）, ３．８１（ｍ, ４Ｈ）, ３．３７ （ｍ, ５Ｈ）, ３．２４ （ｍ, ２Ｈ）,２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．７１（ｍ, ２Ｈ）, ２．３９ （ｍ, ３Ｈ）, ２．２１（ｍ, １Ｈ） , ２．０２ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６５
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－６－（（４－シクロプロピル－２－カルボニルピペラジン－１－イル）メチル）－７－ホルミル－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－６－（（４－シクロプロピル－２－カルボニルピペラジン－１－イル）メチル）－７－ホルミル－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １３．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１（ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５１（ｍ， ２Ｈ）， ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６６
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １３．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１（ｓ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６－４．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９３－３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０１（ｍ， ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６７
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３,４）－トランス－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３,４）－トランス－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．９１（ｓ, １Ｈ）, １０．２４ （ｓ, １Ｈ）, ８．３８ （ｓ, １Ｈ）, ８．００ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｄ, Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．００ （ｄ, Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２７ （ ｍ, ３Ｈ）, ４．１１（ｍ, ４Ｈ）, ３．８９ （ｍ, ４Ｈ）, ３．５０ （ｓ, ３Ｈ）, ３．４３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．０４ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６８
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３,４）－トランス－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３,４）－トランス－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １３．８３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１（ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３－４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９－３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６９
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３,４）－トランス－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３,４）－トランス－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １３．８７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１（ｓ， ３Ｈ）， ３．４９－３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．８３ （ｍ， １Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７０
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３,４）－トランス－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミド

Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３,４）－トランス－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－カルボニルモルホリノ）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ジアゾナフタレン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １３．５９ （ｓ, １Ｈ）, １０．２５ （ｓ, １Ｈ）, ８．１９ （ｓ, １Ｈ）, ７．７４ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．９８ （ｓ, １Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１６ （ｍ, １Ｈ）, ４．１１－４．０６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９８－３．９２ （ｍ, １Ｈ）, ３．９０－３．８６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．７５－３．６６ （ｍ, １Ｈ）, ３．５５ （ｍ, １Ｈ）, ３．４４－３．３９ （ｍ, ５Ｈ）, ３．３３－３．２０ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２１（ｍ, １Ｈ）, ２．０６－２．０２ （ｍ, ２Ｈ）, １．６７ （ｍ, １Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

生物学的試験及び評価

１．ＦＧＦＲ４酵素学実験
本実験では、蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）方法で化合物によるＦＧＦＲ４キナーゼ活性への阻害作用をテストして、化合物によるＦＧＦＲ４キナーゼ活性の半数阻害濃度ＩＣ_５０を取得する。
１）３８４ウェルプレートに１～５ｕＬのＦＧＦＲ４酵素溶液を加えて、酵素最終濃度を０．１～５ｎＭにする。
２）勾配希釈した化合物溶液を１～５ｕＬ加える。
３）基質混合液１～５ｕＬを加えて、基質ポリペプチドの最終濃度を５～５０ｎＭ、ＡＴＰ最終濃度を１０～２００ｕＭにする。
４）室温で０．５～３時間インキュベートする。
５）ＥＤＴＡ １０ｕＬと標識抗体を含有する試験液とを加えて、室温で１時間インキュベートする。
６）マイクロプレートリーダーを用いて各ウェルの６６５ｎｍ蛍光シグナル値を測定する。
７）蛍光シグナル値から阻害率を計算する。
８）異なる濃度での阻害率に基づき、曲線フィッティングにより化合物のＩＣ_５０を得て、具体的な実施例の酵素活性を表１に示す。

２．ＦＧＦＲ１酵素学実験
本実験では、蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）方法で化合物によるＦＧＦＲ１キナーゼ活性への阻害作用をテストして、化合物によるＦＧＦＲ１キナーゼ活性の半数阻害濃度ＩＣ_５０を取得する。
１）３８４ウェルプレートに１～５ｕＬのＦＧＦＲ１酵素溶液を加えて、酵素最終濃度を０．１～５ｎＭにする。
２）勾配希釈した化合物溶液を１～５ｕＬ加える。
３）基質混合液１～５ｕＬを加えて、基質ポリペプチドの最終濃度を５～５０ｎＭ、ＡＴＰ最終濃度を１０～２００ｕＭにする。
４）室温で０．５～３時間インキュベートする。
５）ＥＤＴＡ １０ｕＬと標識抗体を含有する試験液とを加えて、室温で１時間インキュベートする。
６）マイクロプレートリーダーを用いて各ウェルの６６５ｎｍ蛍光シグナル値を測定する。
７）蛍光シグナル値から阻害率を計算する。
８）異なる濃度での阻害率に基づき、曲線フィッティングにより化合物のＩＣ_５０を得て、具体的な実施例の酵素活性を表１に示す。

実施例化合物の酵素活性データから分かるように、本発明の化合物シリーズは、ＦＧＦＲ４キナーゼ活性に対して高い阻害作用を有するのに対して、ＦＧＦＲ１キナーゼ活性に対してほぼ阻害作用を持たない。従って、本発明の化合物シリーズはＦＧＦＲ４キナーゼ活性に対して非常に高い選択性を有する。

３．Ｈｅｐ ３Ｂ細胞増殖阻害実験
本実験では、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ方法で化合物によるＨｅｐ ３Ｂ細胞増殖の阻害作用をテストして、化合物による細胞増殖活性の半数阻害濃度ＩＣ_５０を取得する。
１）９６ウェル細胞培養板にＨｅｐ ３Ｂ細胞懸濁液５０～１００ｕＬを、１～５×１０^４細胞／ｍＬの密度で接種して、培養板をインキュベータにおいて１６～２４時間培養する（３７℃、５％ＣＯ_２）。
２）培養板細胞に異なる濃度で勾配希釈した被測定化合物溶液を加えて、培養板をインキュベータにおいて７２時間インキュベートする（３７℃、５％ＣＯ_２）。
３）ウェルごとにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬５０～１００ｕＬを加えて、室温で５～３０分間振とうさせ又は静置する。
４）マイクロプレートリーダーを用いて各板の化学発光シグナル値を測定する。
５）化学発光シグナル値から阻害率を計算する。
６）異なる濃度での阻害率に基づき、曲線フィッティングにより化合物のＩＣ_５０を得て、具体的な実施例の細胞活性を表２に示す。

４．ＨｕＨ－７細胞増殖阻害実験
本実験では、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ方法で化合物によるＨｕＨ－７細胞増殖の阻害作用をテストして、化合物による細胞増殖活性の半数阻害濃度ＩＣ_５０を取得する。
１）９６ウェル細胞培養板にＨｕＨ－７細胞懸濁液５０～１００ｕＬを、１～５×１０^４細胞／ｍＬの密度で接種して、培養板をインキュベータにおいて１６～２４時間培養する（３７℃、５％ＣＯ_２）。
２）培養板細胞に異なる濃度で勾配希釈した被測定化合物溶液を加えて、培養板をインキュベータにおいて７２時間インキュベートする（３７℃、５％ＣＯ_２）。
３）ウェルごとにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬５０～１００ｕＬを加えて、室温で５～３０分間振とうさせ又は静置する。
４）マイクロプレートリーダーを用いて各板の化学発光シグナル値を測定する。
５）化学発光シグナル値から阻害率を計算する。
６）異なる濃度での阻害率に基づき、曲線フィッティングにより化合物のＩＣ_５０を得て、具体的な実施例の細胞活性を表２に示す。

５．ＳＫ－ＨＥＰ－１細胞増殖阻害実験
本実験では、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ方法で化合物によるＳＫ－ＨＥＰ－１細胞増殖の阻害作用をテストして、化合物による細胞増殖活性の半数阻害濃度ＩＣ_５０を取得する。
１）９６ウェル細胞培養板にＳＫ－ＨＥＰ－１細胞懸濁液５０～１００ｕＬを、１～５×１０^４細胞／ｍＬの密度で接種して、培養板をインキュベータにおいて１６～２４時間培養する（３７℃、５％ＣＯ_２）。
２）培養板細胞に異なる濃度で勾配希釈した被測定化合物溶液を加えて、培養板をインキュベータにおいて７２時間インキュベートする（３７℃、５％ＣＯ_２）。
３）ウェルごとにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬５０～１００ｕＬを加えて、室温で５～３０分間振とうさせ又は静置する。
４）マイクロプレートリーダーを用いて各板の化学発光シグナル値を測定する。
５）化学発光シグナル値から阻害率を計算する。
６）異なる濃度での阻害率に基づき、曲線フィッティングにより化合物のＩＣ_５０を得て、具体的な実施例の細胞活性を表２に示す。

実施例化合物の細胞活性データから分かるように、本発明の化合物シリーズは、ＦＧＦ１９とＦＧＦＲ４を高発現させたＨｅｐ３ＢとＨｕＨ－７細胞増殖活性に対して高い阻害作用を有するのに対して、ＦＧＦ１９とＦＧＦＲ４を低発現させたＳＫ－ＨＥＰ－１細胞増殖に対して阻害作用がなく、優れた細胞活性と選択性を示す。

６．ラットのＰＫ分析

本発明の好適実施例において、ラットの薬物動態学的試験がＳＤラット（上海杰思捷実験動物有限公司）を用いて行われる。
投与方式：単回強制経口投与。
投与用量：５ミリグラム／１０ミリリットル／キログラム。
製剤処方：０．５％ＣＭＣと１％ Ｔｗｅｅｎ ８０、超音波溶解。
サンプリング時刻：投与後０．５、１、２、４、６、８及び２４時間。
サンプル処理
１）静脈血を０．２ｍＬ採取して、Ｋ２ＥＤＴＡ試験管に投入し、室温で１０００～３０００×ｇで５～２０ｍｉｎ遠心処理して血漿を分離して、－８０℃で保存する。
２）血漿サンプル４０ｕＬをアセトニトリル１６０ｕＬに加えて沈殿させ、混合後に５００～２０００×ｇで５～２０分間遠心処理する。
３）処理後の上清溶液１００ｕＬを用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより被測定化合物の濃度を分析し、ここで、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析装置はＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００である。
n液相分析：
l液相条件：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ ポンプ
lクロマトグラフィーカラム：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｕ ５ ｕｍ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍ
l移動相：Ａ液は０．１％ギ酸水溶液、Ｂ液はアセトニトリルである。
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
溶離時間：０－３．５分間、溶離液は以下のとおりである。

薬物動態学：
主なパラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．１で算出し、ラットの薬物動態学実験の結果は表３に示される。

表中のラットの薬物動態学実験の結果から分かるように、本発明の実施例化合物は、優れた代謝特性を示し、曝露量ＡＵＣ及び最高血中濃度Ｃ_ｍａｘはともに良好である。

７．インビボ薬効実験のステップ及び結果

７．１実験目的
インビボ薬効実験により、薬効が顕著であるとともに毒性や副作用が低い化合物をスクリーニングする。

７．２実験の主な機器及び試薬
７．２．１機器：
１、クリーンベンチ（ＢＳＣ－１３００ＩＩ Ａ２、上海博訊実業有限公司医療装置工場製）
２、ＣＯ２インキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ）
３、遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５７２０Ｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
４、自動セルカウンター（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ、Ｌｉｆｅ）
５、ピペット（１０－２０ｕＬ、 Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
６、顕微鏡（ＴＳ１００、ニコン製）
６、ノギス（５００－１９６、日本ミツトヨ製）
７、細胞培養フラスコ（Ｔ２５／Ｔ７５／Ｔ２２５、 Ｃｏｒｎｉｎｇ）
７．２．２ 試薬
１、ＭＥＭ培地（１１０９５－０８０、ｇｉｂｉｃｏ）
２、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（１００９９－１４１、ｇｉｂｉｃｏ）
３、０．２５％トリプシン（２５２００－０５６、ｇｉｂｉｃｏ）
４、ペニシリン・ストレプトマイシン二重抗体（ＳＶ３００１０、ＧＥ）
５、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０－０２３、ｇｉｂｉｃｏ）

７．３ 実験ステップ
７．３．１細胞培養及び細胞懸濁液の調製
ａ、細胞バンクから一株のＨｅｐ ３Ｂ細胞を取り、ＭＥＭ培地（ＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｇｌｕ＋１％ＳＰ）を用いて細胞を解凍し、解凍した細胞を細胞培養フラスコ（フラスコ壁に細胞の種類、日期、培養者の名前などをマークする）に入れて、ＣＯ２インキュベータにおいて培養する（インキュベータは温度３７℃、ＣＯ２濃度５％である）。
ｂ、細胞が培養フラスコの底部の８０－９０％まで成長すると継代させ、継代後の細胞をＣＯ２インキュベータに入れて培養する。該過程を細胞数がインビボ薬効実験の要件を満たすまで繰り返す。
ｃ、培養した細胞を収集して、自動セルカウンターでカウントし、カウント結果に基づいてＰＢＳで細胞を再懸濁させ、細胞懸濁液（密度７×１０７／ｍＬ）を得て、アイスボックスに入れて使用に備える。
７．３．２ 細胞接種、腫瘍測量
ａ、接種前に、ラット・マウス用耳タグでヌードマウスをマークして、７５％医療アルコールで接種部位の皮膚を消毒する。
ｂ、接種するときに、細胞懸濁液を均一に混合して、１ｍＬ注射器で０．１～１ｍＬの細胞懸濁液を吸い取り、気泡を除去して、次に注射器を氷袋に置いて使用に備える。
ｃ、試験ヌードマウスについて順次接種する（接種部位をヌードマウスの背中の右側における右肩寄りの位置として、０．１ｍＬの細胞懸濁液を皮下接種する）。
７．３．３ 担癌マウスの腫瘍測量、グループ分け、投与
ａ、腫瘍成長の状況に基づいて、接種後の１４－１６日目に腫瘍を測量して、腫瘍の大きさを計算する。
腫瘍体積計算：腫瘍体積（ｍｍ３）＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×幅（ｍｍ）／２
ｂ、腫瘍の大きさに基づいて、ランダムなグループ分けによるグループ分けする。
ｃ、グループ分け結果に基づいて、試験薬物（投与方式：経口投与、投与用量：３０ｍｇ／ｋｇ、投与体積：１０ｍＬ／ｋｇ、投与頻度：２回／日、投与周期：１４日間、溶剤：０．５％ＣＭＣ／１％ツイーン８０）を投与し始める。
ｄ、試験薬物を投与して以降、二週間ごとに腫瘍を２回測量して、重量を量る。
ｅ、実験の終了後、動物を安楽死させる。

７．４試験データ：

７．５ 実験結果
上記結果から分かるように、本特許の上記実施例は、優れた腫瘍抑制率を有する。

Claims (26)

1. 式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
   

   

   （式中、
   Ｘ_１は－（ＣＲ_３Ｒ_４）ｍ_１－、Ｘ_２は－（ＣＲ_５Ｒ_６）ｍ_２－、Ｘ_３は－（ＣＲ_７Ｒ_８）ｍ_３－であり、
   ＹはＯ又はＳから選ばれ、
   ＺはＮＸ_４、Ｏ又はＳから選ばれ、
   Ｘ_４は水素であり、
   Ｒは水素、重水素又はハロゲンから選ばれ、
   Ｒ_１は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれ、
   さらに、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、Ｃ_１－８アルコキシ置換３－８員ヘテロアリール基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０又は－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
   Ｒ_２ はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
   Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_１－８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルコキシ基又は３－８員複素環オキシ基から選ばれ、
   又は、Ｒ_３及びＲ_４、Ｒ_５及びＲ_６、Ｒ_７及びＲ_８は直接結合された炭素原子とともに３－５員シクロアルキル基又は３－５員複素環を形成し、
   Ｒ_９は水素、重水素、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、フェニル基、ｐ－メチルフェニル基、アミノ基、モノＣ_１－８アルキルアミノ基、ジＣ_１－８アルキルアミノ基又はＣ_１－８アルカノイルアミノ基から選ばれ、
   Ｒ_１０は水素、重水素、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_５－１０アリール基、３－８員複素環基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基又はヒドロキシ置換Ｃ_１－８アルキル基から選ばれ、
   Ｒ_１１は水素、重水素、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルコキシ基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルコキシ基、ヒドロキシ置換Ｃ_１－８アルキル基又はヒドロキシ置換Ｃ_１－８アルコキシ基から選ばれ、
   Ｒ_１２、Ｒ_１３はそれぞれ独立して水素、重水素、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシＣ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基又はＣ_１－８アルカノイル基から選ばれ、
   ｍ_１は２であり、ｍ_２は２であり、ｍ_３は０であり、又はｍ_１は２であり、ｍ_２は１であり、ｍ_３は１であり、
   ｒは０、１又は２である。）
2. 下記式（II）化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
   

   

   （式中、
   Ａ_１は結合、ＮＸ_４、Ｏ又はＳから選ばれ、
   Ｂ_１は結合、Ｏ又は環から選ばれ、前記環はＣ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－８アルキル基、Ｃ_５－１０アリール基又は５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
   Ｒ _１４は水素、ハロゲン、Ｃ_１－８アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０又は－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３から選ばれ、
   Ｒ_１５、Ｒ_１６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０又は－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３から選ばれ、
   又はＲ_１５、Ｒ_１６は直接結合された炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１－８アルコキシ基及びＣ_１－８ヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
   ｎは０－４から選ばれ、
   Ｚ、Ｙ、Ｘ_１－Ｘ_３、Ｒ及びＲ _２ は請求項１に記載のとおりである。）
3. Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
   Ｒ_２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
   Ｂ_１はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、チエタニル基、アゼチジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
   Ｒ_１４は水素、フッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基又はシクロプロピル基から選ばれ、
   －Ｒ_１４と－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－がＢ_１の隣接環原子に結合されるとき、前記立体異性体は（Ｒ）－Ｒ_１４及び（Ｓ）－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－、（Ｓ）－Ｒ_１４及び（Ｒ）－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－、（Ｒ）－Ｒ_１４及び（Ｒ）－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－又は（Ｓ）－Ｒ_１４及び（Ｓ）－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－の立体配置を含み、
   －Ｒ_１４と－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－がＢ_１の共通環原子に結合されるとき、前記立体異性体は、（Ｒ）－Ｒ_１４及び（Ｓ）－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－又は（Ｓ）－Ｒ_１４及び（Ｒ）－（ＣＲ_１５Ｒ_１６）_ｎ－の立体配置を含み、
   Ｚ、Ｙ、Ｘ_１－Ｘ_３、Ａ_１ 、Ｒ _{１５－１６}は請求項２に記載のとおりである、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
4. 下記化合物から選ばれることを特徴とする請求項３に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
   

   
5. Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
   Ｒ_２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
   Ｂ_１はフェニル基又はピリジル基から選ばれ、
   Ｒ_１４はフッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基又はシクロプロピル基から選ばれ、
   ｎは０又は１から選ばれ、
   －Ｒ_１４と－Ａ_１－がベンゼン環の隣接炭素原子に結合されるとき、前記立体異性体は、（Ｒ）－Ｒ_１４及び（Ｓ）－Ａ_１－、（Ｓ）－Ｒ_１４及び（Ｒ）－Ａ_１－、（Ｒ）－Ｒ_１４及び（Ｒ）－Ａ_１－又は（Ｓ）－Ｒ_１４及び（Ｓ）－Ａ_１－の立体配置を含み、
   Ｚ、Ｙ、Ｘ_１－Ｘ_３、Ａ_１、Ｒ_１及びＲ_{１５－１６}は請求項２に記載のとおりである、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
6. 下記式（III）化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
   

   

   （式中、
   Ａ_２は結合、ＮＸ_４、Ｏ又はＳから選ばれ、
   Ｂ_２はＣ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８アルコキシＣ_１－８アルキル基から選ばれ、
   Ｒは水素、重水素又はハロゲンから選ばれ、
   Ｒ_１７は水素、Ｃ_１－８アルキル基、ハロゲン、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれ、
   Ｒ_１８、Ｒ_１９はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１－８アルキル基又はハロ置換Ｃ_１－８アルキル基から選ばれ、
   又はＲ_１８、Ｒ_１９は直接結合された炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１－８アルコキシ基及びＣ_１－８ヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
   ｎは０－４から選ばれる。）
7. Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
   Ｒ_２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
   Ｂ_２はメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、エトキシメチル基又はエトキシエチル基から選ばれ、
   Ｒ_１７は水素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
   Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８はそれぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基から選ばれる、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
8. 下記化合物から選ばれることを特徴とする請求項７に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
   

   
9. Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
   Ｒ_２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
   Ｂ_２はメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、エトキシメチル基又はエトキシエチル基から選ばれ、
   Ｒ_１７はメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
   Ｒ_３とＲ_４、Ｒ_５とＲ_６、Ｒ_７とＲ_８は直接結合された炭素原子とともにシクロプロピル基又はシクロブチル基を形成する、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
10. Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
    Ｒ_１は水素、重水素、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロピラゾリル基又はテトラヒドロイミダゾリル基から選ばれ、
    場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
    Ｒ_２はシアノ基から選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
11. 下記化合物から選ばれることを特徴とする請求項１０に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
    

    
12. 下記式（IV）化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
    

    

    （式中、
    Ｚ、Ｙ、Ａ_１、Ｂ_１、Ｘ_１－Ｘ_３、Ｒ_１４－Ｒ_１６又はｎは請求項２に記載のとおりである。）
13. 下記式（V）化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
    

    

    （式中、
    環ＣはＣ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基又は５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、且つ
    ｕは０、１、２、３、４又は５であり、
    Ｚ、Ａ_１、Ｘ_１－Ｘ_３、Ｒ_１４－Ｒ_１６又はｎは請求項２に記載のとおりである。）
14. 下記式（VI）化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
    

    

    （式中、
    Ｘ_１は－（ＣＲ_３Ｒ_４）ｍ_１－、Ｘ_２は－（ＣＲ_５Ｒ_６）ｍ_２－、Ｘ_３は－（ＣＲ_７Ｒ_８）ｍ_３－であり、
    Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１－８アルキル基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基又はハロ置換Ｃ_１－８アルコキシ基から選ばれ、
    又は、Ｒ_３及びＲ_４、Ｒ_５及びＲ_６、Ｒ_７及びＲ_８は直接結合された炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１－８アルコキシ基及びＣ_１－８ヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
    Ｚ、Ａ_１及びｍ_１－ｍ_３は請求項２に記載のとおりであり、
    Ｒ_１７－Ｒ_１９及びｎは請求項６に記載のとおりである。）
15. 下記式（VII）化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
    

    

    （式中、
    Ｚ、Ａ_１、Ｂ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１４－Ｒ_１６又はｎは請求項２に記載のとおりである。）
16. 下記式（VIII）化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
    

    

    （式中、
    Ｚ、Ａ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１７－Ｒ_１９又はｎは請求項１に記載のとおりである。）
17. 下記式（IX）化合物から選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
    

    

    （式中、
    環ＤはＣ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基又は５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
    Ｒ_２はシアノ基から選ばれ、
    ｕは０、１、２、３、４又は５であり、
    Ｚ、Ｙ、Ｘ_１－Ｘ_３、Ｒ_１４は請求項４に記載のとおりである。）
18. Ｒ_１４は水素、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又は－Ｎ（Ｒ_１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
19. Ｒ_１７は水素、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基から選ばれ、前記Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、３－８員複素環チオ基は場合によって、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基によってさらに置換されてもよい、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
20. 下記化合物から選ばれる化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
    

    

    

    
21. 下記ステップを含む請求項１－２０のいずれかに記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
    

    

    （式中、
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｚ及びＹは請求項１に定義されたとおりであり、Ｐｇはヒドロキシ保護基である。）
22. ＰｇはＣ_１－８アルキル基又はベンジル基である、請求項２１に記載の方法。
23. 治療有効量の請求項１－２０のいずれかに記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
24. 請求項１－２０のいずれかに記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２３に記載の医薬組成物の、ＦＧＦＲ４阻害剤薬物の製造における使用。
25. 請求項１－２０に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、請求項２３に記載の医薬組成物の、癌治療薬の製造における使用。
26. 前記癌は肝臓癌、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、神経膠腫又は横紋筋肉腫である請求項２５に記載の使用。