CN112457326B - 一类芳香杂环并内酰胺类化合物、制备方法和用途 - Google Patents

一类芳香杂环并内酰胺类化合物、制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类芳香杂环并内酰胺类化合物、制备方法和用途。本发明具体公开了一类如式(I)所示芳香杂环并内酰胺类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及其在药学上的应用。

Description

一类芳香杂环并内酰胺类化合物、制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类芳香杂环并内酰胺类化合物、制备方法和用途。
背景技术
细胞外信号调节激酶(ERK)是发现于20世纪90年代的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是有丝***原活化蛋白激酶MAPKs家族的重要亚族之一。活化的ERK能将胞外信号传递至细胞核，促进细胞质靶蛋白的磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性，进而调节基因的表达。Ras-Raf-MEK-ERK信号传导是涉及调节细胞生长、发育及分化的信号网络的中心，因此ERK具有调节细胞增殖、分化、迁移、侵袭和凋亡等多种生物学效应。
Ras/Raf/MEK/ERK通路是与ERK功能相关的主要信号通路，是癌症靶向药物研发的热点，近年来已有多个针对该信号通路上的节点蛋白开发的药物成功上市。如特异性的B-Raf抑制剂Vemurafenib和dabrafenib分别于2011年和2013年上市用于黑色素瘤的治疗，其中dabrafenib用于治疗B-RafV600E突变型非小细胞肺癌，获得了FDA的突破性药物资格。MEK1/2抑制剂trametinib也于2013年上市用于黑色素瘤的治疗。然而抑制这些上游通路节点有其局限性，肿瘤对B-Raf和MEK抑制剂可以快速的产生抗药性，Ras蛋白突变同样也在众多肿瘤中发现，如结直肠癌、胰腺癌、肺癌等。以上药物抗药性产生的机制包括点突变、蛋白多聚形式改变、蛋白肽链长度改变等多种方式，这对于下一代Ras-Raf-MEK抗耐药的治疗药物开发是极大的挑战。但是ERK作为该通路的下游关键节点，目前尚未发现有耐药性突变发生，ERK的靶向药物可以极大地改善对上游靶点抑制剂产生耐药的病人的治疗，是极具潜力的抗癌药物研发领域。尽管早期已有多个ERK抑制剂进入临床研究，如GDC0994，SCH772984等，但是这些化合物或因毒性太大或成药性差而终止了临床研究。因此，发现和寻找高选择性、高活性、高成药性的新型ERK抑制剂类化合物成为当前一大热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有的ERK抑制剂结构单一、活性低、易耐药等缺陷，而提供了一种芳香杂环并内酰胺类化合物、制备方法和用途。本发明的芳香杂环并内酰胺类化合物的结构新颖，对ERK激酶具有很好的抑制活性，并且可以抑制肿瘤细胞的增殖，具有抗肿瘤活性。
本发明通过以下技术方案来解决上述的技术问题。
本发明提供了一种如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
Figure BDA0002656953420000021
式中，
R1独立地选自氢、C1-C8烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；R2选自氢、卤素、氰基、羟基、酰基、磺酰基、砜基、亚砜基、亚磺酰基、氨基、取代氨基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、3-10元的环烷基或杂环烷基、5-10元的芳基或杂芳基；
R3a、R3b、R4a、R4b独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、环氨基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、3-8元环烷基或杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基；
或者，上述R3a、R3b、R4a和R4b之间任何两个基团可以形成3-8元饱和或者部分不饱和的碳环或杂环；
R5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、或3-8元环烷基；R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C8的烷基、3-8元环烷基或杂环烷基、5-10元的芳基或杂芳基；
或者，上述R6、R7、R8和R9之间任何两个基团可以形成3-10元饱和或者部分不饱和的碳环或杂环；
L选自单键、O、NR1、S(O)p、酰基、磺酰基、酰胺、脲、磺酰脲、亚磺酰基、烯基、炔基、3-8元的环烷基或杂环烷基、5-10元的芳基或杂芳基，其中p选自0-2；
M选自N或CR5；M1和M2独立地选自CH、O、N和S，且M1和M2不同时为CH。
m、n和q独立地选自0-3；
上述的任一基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氘、卤素、C1-C8烷基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S；所述的各个环系独立地为饱和、部分不饱和或不饱和的单环、稠环、并环、桥环或螺环。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R1为C1-C8烷基时，所述的C1-C8烷基优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，更优选异丙基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R1为C1-C8烷基时，所述的C1-C8烷基任选地被1-3个卤素或羟基所取代，所述的卤素优选氟。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R1为3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂环烷基，更优选四氢吡喃基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R1为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基，更优选吡唑基(例如
Figure BDA0002656953420000031
)或吡啶基(例如
Figure BDA0002656953420000032
)。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R1为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基任选地被1-3个C1-C8烷基所取代，所述的C1-C8烷基优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，更优选甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R2为3-10元的环烷基时，所述的3-10元的环烷基优选5-6元环烷基，更优选环己基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R2为5-10元芳基时，所述的5-10元芳基优选6-10元芳基、或者8-10元双环芳基，所述的6-10元芳基优选苯基，所述的8-10元双环芳基优选二氢茚基(例如
Figure BDA0002656953420000033
)。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R2为5-10元芳基时，所述的5-10元芳基任选地被1-3个卤素取代，所述的卤素优选氟或氯。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R2为5-10元芳基时，所述的5-10元芳基任选地被C1-C8烷基或R2-1取代的C1-C8烷基取代，所述的C1-C8烷基优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，更优选甲基或异丙基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R2为5-10元芳基时，所述的5-10元芳基任选地被R2-1取代的C1-C8烷基取代，所述的R2-1的个数为1、2或3个。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R2为5-10元芳基时，所述的5-10元芳基任选地被R2-1取代的C1-C8烷基取代，R2-1为卤素，所述的卤素优选氟。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R2为5-10元芳基时，所述的5-10元芳基被5-8元杂芳基取代，所述的5-8元杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基，更优选噁唑基(例如
Figure BDA0002656953420000042
)。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R2为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元单环杂芳基、或、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的8-9元双环杂芳基，所述的5-6元单环杂芳基优选吡啶基(例如
Figure BDA0002656953420000041
)，所述的8-9元双环杂芳基优选咪唑并吡啶基(例如
Figure BDA0002656953420000043
)。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R2为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基任选地被C1-C8烷基取代，所述的C1-C8烷基优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，更优选甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R2为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基任选地被C1-C8烷氨基取代，所述的C1-C8烷氨基优选C1-C4烷氨基，更优选
Figure BDA0002656953420000044
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R3a、R3b、R4a、R4b独立地为C1-C8烷基时，所述的C1-C8烷基优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，更优选甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R3a、R3b、R4a、R4b独立地为C1-C8烷基时，所述的C1-C8烷基任选地被1-3个C1-C8烷氧基取代，所述的C1-C8烷氧基优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)，更优选甲氧基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R5为卤素时，所述的卤素优选氟或氯。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R5为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，更优选甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R5为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基任选地被1-3个卤素取代，所述的卤素优选氟。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R6、R7、R8和R9独立地为C1-C8的烷基时，所述的C1-C8烷基优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，更优选甲基或乙基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R6、R7、R8和R9独立地为C1-C8的烷基时，所述的C1-C8的烷基任选地被1-3个卤素取代，所述的卤素优选氟。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R6、R7、R8和R9独立地为C1-C8的烷基时，所述的C1-C8的烷基任选地被1-3个C1-C8烷氧基取代，所述的C1-C8烷氧基优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)，更优选甲氧基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当R6、R7、R8和R9独立地为C1-C8的烷基时，所述的C1-C8的烷基任选地被1-3个C1-C8烷氨基取代，所述的C1-C8烷氨基优选C1-C4烷氨基，更优选
Figure BDA0002656953420000051
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：当L为酰胺时，所述的酰胺优选-C(＝O)NH-；其中，C端与
Figure BDA0002656953420000061
相连，N端与
Figure BDA0002656953420000062
相连。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R1选自C1-C8烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的C1-C8烷基任选地被1-3个卤素或羟基所取代；所述的3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被1-3个C1-C8烷基所取代。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R1选自C1-C8烷基、3-8元杂环烷基、或5-10元杂芳基；所述的C1-C8烷基任选地被1-3个卤素或羟基所取代；所述的3-8元杂环烷基、或5-10元杂芳基任选地被1-3个C1-C8烷基所取代。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R1选自5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基任选地被1-3个C1-C8烷基所取代。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R2选自3-10元的环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元的芳基或5-10元杂芳基；所述的3-10元的环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元的芳基或5-10元杂芳基任选地被1-3个卤素、C1-C8烷基、R2-1取代的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、或5-8元杂芳基所取代；R2-1选自卤素或羟基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R2为6-10元的芳基或5-10元杂芳基；所述的6-10元的芳基或5-10元杂芳基任选地被1-3个卤素、C1-C8烷基或C1-C8烷氨基所取代。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R2为6-10元的芳基；所述的6-10元的芳基任选地被1-3个卤素、C1-C8烷基或C1-C8烷氨基所取代。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R2为6-10元的芳基；所述的6-10元的芳基任选地被1-3个卤素。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R3a、R3b、R4a和R4b独立地选自氢、或C1-C8烷基；所述的C1-C8烷基任选地被1-3个C1-C8烷氧基取代。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R3a、R3b、R4a和R4b为氢。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R5独立地选自氢、卤素、氰基、或C1-C6烷基；所述的C1-C6烷基任选地被1-3个卤素取代。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R6、R7、R8和R9独立地选自氢、或C1-C8的烷基；所述的C1-C8的烷基任选地被1-3个卤素、羟基、C1-C8烷氧基、或C1-C8烷氨基取代。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R6、R7、R8和R9独立地选自氢、或C1-C8的烷基；所述的C1-C8的烷基任选地被1-3个羟基取代。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R6、R7、R8和R9独立地选自氢、或C1-C8的烷基；所述的C1-C8的烷基任选地被1-3个羟基取代；R6和R7不同，且与R6和R7相连的C原子是R构型。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R6和R7独立地选自氢、或C1-C8的烷基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R8为氢、R9为C1-C8的烷基，或者，R8为C1-C8的烷基、R9为氢；所述的C1-C8的烷基被1个羟基取代。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：L为酰胺。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M选自N或CR5。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M选自N或CH。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M为CH。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M1和M2独立地选自CH、O、N和S，且M1和M2不同时为CH；CH任选地被卤素取代。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M1和M2独立地选自CH、O和S，且M1和M2不同时为CH。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M1为CH；M2为O。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M1为CH；M2为S。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：m、n和q独立地选自0、1、2或3。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：m和n为1。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：q选自0或1。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：q为0。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R1为
Figure BDA0002656953420000081
优选、
Figure BDA0002656953420000082
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R2为
Figure BDA0002656953420000083
Figure BDA0002656953420000084
Figure BDA0002656953420000091
优选
Figure BDA0002656953420000092
Figure BDA0002656953420000093
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R3a和R3b独立地为氢或甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R4a和R4b独立地为氢、甲基或
Figure BDA0002656953420000099
优选氢。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R5为氢、氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R6和R7独立地为氢、甲基、乙基或-CH2F，优选氢或甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R8和R9独立地为氢、甲基、-CH2OH、
Figure BDA0002656953420000094
Figure BDA0002656953420000095
优选氢或-CH2OH。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：L为-C(＝O)NH-；其中，C端与
Figure BDA0002656953420000097
相连，N端与
Figure BDA0002656953420000098
相连。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M为N或CH。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M1为CH、CF、N、O或S，优选CH、CF或N。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M2为CH、N、O或S，优选O或S。
本发明的某些优选实施方案中，具有通式(1)所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，优选自如下通式((I)A)、((I)B)、((I)C)、((I)D)、((I)E)、((I)F)、((I)G)和((I)H)：
Figure BDA0002656953420000101
其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、R9、M、m、n、q和L的定义如上所述。
一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤a-c：
a)将中间体通式(A)化合物通过金属催化偶联反应转化成硼酸酯或有机锡或有机锌等中间体通式B1化合物；和
b)将中间体通式(B1)化合物与中间体通式(B2)在过渡金属催化剂存在的反应条件下进行交叉偶联反应，得到通式(I)化合物或中间体通式(C)化合物；
c)将通式(C)化合物与原料通式化合物R1NH2在酸催化、或碱催化、或过渡金属催化偶联的反应条件下，生成通式化合物(I)；
Figure BDA0002656953420000111
各式中，Mc代表硼酸、硼酸酯、有机锡、有机锌等基团，X代表卤素、磺酸酯等基团，其他各基团的定义如上所述；
优选地，所述步骤a)、b)、c)各自在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。
优选地，所述过渡金属催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯，或其组合物；所述催化剂配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦，或其组合物。
优选地，所述无机碱选自下组：氢化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；所述有机碱选自下组：吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂、六甲基二硅基钠、二甲基吡啶，或其组合物。
优选地，所述酸选自下组：盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等，或其组合物。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，所述的如式(I)所示化合物可为如下任一化合物：
Figure BDA0002656953420000121
Figure BDA0002656953420000131
Figure BDA0002656953420000141
Figure BDA0002656953420000151
Figure BDA0002656953420000161
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药与药学上可接受的载体。所述的如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药可为治疗有效量。
所述的药物组合物优选为预防和/或***的药物组合物，其由如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，与药学上可接受的载体组成；其中，所述的肿瘤包括但不限于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、***癌、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌或鼻咽癌。
所述的药物组合物优选为预防和/或治疗炎性/自身免疫性疾病的药物组合物，其由如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，与药学上可接受的载体组成；其中，所述的炎性/自身免疫性疾病包括但不限于关节炎、胰腺炎、红斑浪沧、炎性肠病、脓毒症、败血症等。
本发明所述的如式(I)所示的化合物，可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是能高效地杀死Ras-Raf-MEK-ERK信号通路异常相关的肿瘤，是一类全新作用机制的治疗药物。
术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、(I)R和UV/V(I)S光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘；“羟基”是指-OH基团；“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基；“羰基”是指-C(＝O)-基团；“硝基”是指-NO2；“氰基”是指-CN；“氨基”是指-NH2；“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基；“羧基”是指-COOH。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键和任选的一个或多个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烷基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、***基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁***基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGüb(I)tz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。
本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中，术语“前药”表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基。具体的前药制备方法可参照Saulnier,M.G.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,1985-1990；Greenwald,R.B.,et al.,J.Med.Chem.2000,43,475。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”，“细胞增殖异常相关疾病”等包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、***、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(I)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(II)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(III)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(Iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物***的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis ofTherapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R(其中“R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅在此不再一一累述。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明制备的如式(I)所示化合物结构新颖，具有较好的ERK激酶抑制活性，且所述的化合物在极低浓度(可低至≤10nmol/L)下，即对ERK激酶特别是ERK2产生特异性抑制作用，并且对Ras-Raf-MEK-ERK相关的细胞增殖抑制活性相当优异，可以用于治疗与Ras-Raf-MEK-ERK激酶突变或表达量异常引起的相关疾病如肿瘤或炎症或自身免疫性疾病。
具体实施方式
下面结合具体实施例、进一步阐述本发明。应理解、这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法、通常按照常规条件、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明、否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
中间体制备方法一：芳香杂环六元内酰胺的制备
中间体1：(R)-2-(2-溴-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0002656953420000241
第一步：将2-(2-羟基乙基)呋喃-3-羧酸乙酯(1.9g，0.01mol)溶于甲醇(10mL)中，加入2M的氢氧化钠(NaOH)(10.3mL)，室温下反应过夜，加入2M的盐酸溶液调pH到2-3，乙酸乙酯萃取4次，无水硫酸镁干燥,浓缩得到2-(2-羟基乙基)呋喃-3-羧酸(1.6g,白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝155.2。
第二步：将2-(2-羟基乙基)呋喃-3-羧酸(1.6g，10.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)，加入D-丙氨酸叔丁酯(2.8g，15.4mmol),2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(5.9g，15.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(5.3g，41.2mmol)，室温下搅拌5.5h，加入饱和氯化铵(NH4Cl)溶液，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到化合物2-(2-羟基乙基)呋喃-3-羰基)-D-丙氨酸叔丁酯(2.5g,白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝284.2。
第三步：将2-(2-羟基乙基)呋喃-3-羰基)-D-丙氨酸叔丁酯(2.5g，8.8mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，氮气保护，加入三乙胺(TEA)(2.7g，26.4mmol)和甲磺酰氯(Ms-Cl)(1.2g，10.4mmol)，室温反应40分钟，加入水和二氯甲烷萃洗两次，无水硫酸镁干燥,减压浓缩。剩余物溶于DMF(20ml)中，氮气保护，冰盐浴下分批加入NaH(0.32g,13.2mmol)，室温反应过夜，加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到化合物(R)-2-(4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸叔丁酯(0.64g,白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝266.2。
第四步：将(R)-2-(4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸叔丁酯(2g，7.5mmol)溶于DMF(20mL)，滴加醋酸2mL，再加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.3g，7.5mmol)，室温反应搅拌过夜。加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到化合物(R)-2-(2-溴-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸叔丁酯(0.6g,白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝344.1。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ6.64(s,1H),4.92-4.98(q,1H),3.68-3.74(m,2H),2.95-3.06(m,2H),1.45(s,9H),1.43(d,3H)。
参照同样的合成方法和步骤，制备得到以下中间体1A-1F:
Figure BDA0002656953420000251
Figure BDA0002656953420000261
中间体制备方法二：芳香杂环五元内酰胺的制备
中间体2：叔丁基(R)-2-(2-溴-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸酯
Figure BDA0002656953420000262
第一步：将2-甲基噻吩-3-羧酸(500mg，3.52mmol)溶于甲醇(10mL)，缓慢滴加氯化亚砜(4mL)，80度搅拌3小时。冷却至室温，减压浓缩，柱层析纯化得到2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(500mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝157.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.33(s,2H),3.78(s,3H),2.68(s,3H)。
第二步：将2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(500mg，3.21mmol)溶于四氯化碳(10mL)，加入NBS(685mg，3.85mmol)和AIBN(105mg，0.64mmol)，氮气保护下80度搅拌1小时。冷却至室温，减压浓缩，柱层析纯化得到2-溴甲基噻吩-3-羧酸甲酯(680mg,白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝235.2/237.2。
第三步：将2-溴甲基噻吩-3-羧酸甲酯(470mg，2.0mmol)和D-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(437mg，2.4mmol)溶于乙腈(10mL)，滴加三乙胺(808mg，8.0mmol)，80度搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩，柱层析纯化得到(R)-2-(((1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(465mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝300.1。
第四步：将(R)-2-(((1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(600mg，2.0mmol)溶于甲醇(10mL)，加入1N氢氧化锂(LiOH)(5mL)，40度搅拌过夜。冷却至室温，加水稀释，减压浓缩，水相用1N稀盐酸中和，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到(R)-2-(((1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸(530mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝286.1。
第五步：将(R)-2-(((1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸(300mg，1.05mmol)溶于DMF(10mL)，滴加三乙胺(213mg，2.10mmol)，再加入HATU(1.6g，4.2mmol)，室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-2-(4-氧代4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸叔丁酯(252mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+Na]+＝290.1。
第六步：将(R)-2-(4-氧代4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸叔丁酯(50mg，0.19mmol)溶于DMF(5mL)，滴加醋酸0.5mL，再加入NBS(37mg，0.21mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到中间体2(30mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝346.1/348.1。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(s,1H),4.52-4.67(m,3H),1.43(d,J＝7.6Hz,3H)，1.39(s,9H)。
参照中间体2和专利WO2017033966A1的合成路线和方法，制备得到以下中间体2A-2E。
Figure BDA0002656953420000271
中间体制备方法三：2-氨基吡啶类化合物的合成
中间体3：(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002656953420000281
第一步：将2,4-二氯-5-甲基吡啶(50g，0.31mol)和1-甲基-1H-吡唑-5-胺(30g，0.31mol)溶于DMF(500mL)中，氮气保护下加入碳酸铯(Cs2CO3)(202g，0.62mol)、三二亚苄基丙酮二钯(Pd2(dba)3)(28g，0.031mol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(36g，0.062mol)，升温至100度反应2天。反应液冷却至室温，加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到4-氯-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(23.4g,白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝223.2。
第二步：将4-氯-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(23.4g，0.11mol)溶于二氯甲烷(DCM)(200mL)，加入二碳酸二叔丁基甲酯(Boc2O)(25.3g，0.12mol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)(1.3g，11mmol)和TEA(16.7g，0.16mol)，室温下搅拌过夜，加入饱和NH4Cl溶液，二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(29.6g,白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝323.4/325.4。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.12(s,1H),7.75(s,1H),7.47(d,J＝2Hz,1H),6.08(d,J＝2Hz,1H),3.73(s,3H),2.30(s,3H),1.45(s,9H)。
参照中间体3和专利WO2017068412A1的合成路线和方法，制备得到2-氨基吡啶类中间体化合物3A-3E。
Figure BDA0002656953420000282
通用制备方法一：2-氨基嘧啶/吡啶类内酰胺化合物的制备
Figure BDA0002656953420000291
上述各取代基均同前所述。
第一步：将芳香杂环内酰胺类中间体(1eq.)溶于无水二氧六环中，依次加入硼酸片哪醇酯(2eq.)，无水碳酸钾粉末(2.5eq.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)(0.1eq.)，氮气保护下加热回流2小时。薄层色谱(TLC)监测反应完全，冷却至室温，直接用于下一步反应。
第二步：将上述反应液冷却至室温，快速加入2，4-二氯嘧啶类中间体(1.5eq.)或2-氨基-4-氯吡啶类化合物(1.25eq.)和四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)(0.1eq.)，继续加热2小时。反应完毕，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩。剩余物用二氯甲烷稀释，有机相依次用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到目标化合物。
第三步：将中间体2-氯嘧啶类中间体化合物(1eq.)溶于无水DMF中，依次加入胺类化合物(1.5eq.)和对甲苯磺酸(0.2eq.)加热至100度搅拌过夜。反应完毕，冷却至室温，二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液稀释。分出有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，制备HPLC分离纯化得到目标化合物，采用核磁和质谱确认结构。
通用制备方法二：酰胺的制备
Figure BDA0002656953420000292
上述各取代基均同前所述。
第一步：将叔丁酯原料(1eq.)溶于二氯甲烷中，冰浴冷却下，加入三氟乙酸(3eq.)和三乙基硅烷(0.2eq.)，搅拌4小时至反应结束。反应液浓缩，干燥，直接用于下一步反应。
第二步：将原料酸中间体(1eq.)、胺(1.1eq.)和三乙胺(3eq.)溶于无水DMF中，加入O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)(1.2eq.)，室温下搅拌至反应完全。反应液用二氯甲烷和饱和氯化铵溶液稀释，分出有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用硅胶柱层析或制备HPLC分离纯化得到目标化合物，分别用核磁和质谱鉴定。
实施例制备
采用中间体1-3以及其它商品化的试剂为原料，分别采用实施例通用制备方法一和实施例通用制备方法二的合成方法依次制备合成得到如下实施例化合物。
实施例1：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000301
第一步：将(4-溴吡啶-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.42mmol)，硼酸片哪醇酯(119mg，0.47mmol)，乙酸钾(123mg，1.26mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)(61mg，0.084mmol)溶于二氧六环(10mL)，氮气鼓泡10分钟，氮气保护下加热至80度反应8小时。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，得到(1-甲基-1H-吡唑-5-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶因-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(黄色油状物)，直接用于下步反应。LC-MS:ESI[M+H]+＝401.2；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.34-8.35(m,1H),7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),6.14(d,J＝1.6Hz,1H),3.64(s,3H),1.40(s,9H),1.33(s,12H)。
第二步：将(R)-2-(2-溴-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸甲酯(100mg，0.33mmol)溶于甲醇(5mL)，加入一水合氢氧化锂(LiOH.H2O)(21mg，0.49mmol)水溶液(1mL)，室温下搅拌2小时。减压浓缩，加入二氯甲烷和水溶解，1M盐酸调节pH到3，振荡，分出有机相，干燥，浓缩，得到(R)-2-(2-溴-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸(70mg,白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝290.1/292.1；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.40(s,1H),4.70(q,J＝7.2Hz,1H),4.53(s,2H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H)。
第三步：将(R)-2-(2-溴-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸(70mg，0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(184mg，0.48mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(125mg，0.97mmol)，搅拌5分钟，加入(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基-1-醇(45mg，0.26mmol)，室温下反应1小时。乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-2-(2-溴-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)丙酰胺(90mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝443.1/445.1；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.11-7.24(m,3H),4.99-5.04(m,2H),4.82(d,J＝18.4Hz,1H),4.46(d,J＝18.4Hz,1H),3.70-3.86(m,3H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H)。
第四步：将(R)-2-(2-溴-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)丙酰胺(40mg，0.09mmol)和(1-甲基-1H-吡唑-5-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶因-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(72mg)溶于乙醇(4mL)，加入水(0.1mL),碳酸钠(19mg，0.18mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(13mg，0.018mmol)，氮气置换，加热至80度反应2小时，LCMS检测显示反应完全。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(4-(5-((R)-1-(((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)吡啶-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，黄色固体)。LC-MS:ESI(M+H)636.9；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.99-8.02(m,2H),7.61(d,J＝5.2Hz,1H),7.26-7.40(m,5H),6.19(d,J＝1.6Hz,1H),4.80-4.97(m,4H),4.64-4.68(m,1H),3.68(s,3H),3.55-3.58(m,2H),1.43(s,9H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)。
第五步：将(4-(5-((R)-1-(((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)吡啶-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.063mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，逐滴加入三氟乙酸(TFA)(1mL)，室温下反应1小时，室温下浓缩，剩余物制备纯化得到(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺(21mg，白色固体)。LC-MS:ESI(M+H)537.1。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.89(br s,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.26-7.38(m,5H),7.17(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.00(d,J＝1.2Hz,1H),6.26(d,J＝2.0Hz,1H),4.61-4.95(m,5H),3.68(s,3H),3.56(t,J＝6.0Hz,2H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000311
第一步：将(R)-2-(4-氧代4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸叔丁酯(1.0g,3.8mmol)，硼酸双片哪醇酯(B2pin2)(531mg,2.1mmol)，4,4-二-叔丁基联吡啶(dtbpy)(20mg,0.076mmol)和1，5-环辛二烯甲氧基铱[Ir(cod)OMe]2(25mg,0.038mmol)溶于四氢呋喃(THF)(20mL)，氮气置换10分钟，氮气保护下加热至80度反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩得到(R)-2-(4-氧代-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶因-2-基)-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸叔丁酯(1.4g，红色油状物)，直接用于下步反应。LC-MS:ESI[M+H]+＝394.2。
第二步：将(R)-2-(4-氧代-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶因-2-基)-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸叔丁酯(800mg,粗品)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶(470mg,2.9mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入水(1mL)，碳酸钠(Na2CO3)(604mg，5.7mmol)和四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)(110mg,0.1mmol)，氮气置换，加热至90度反应4小时，LCMS检测显示反应完全。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-2-(2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸叔丁酯(230mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝394.1。
第三步：将(R)-2-(2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸叔丁酯(204mg,0.52mmol)，1-甲基-1H-吡唑-5-胺(55mg,0.57mmol)，碳酸铯(CS2CO3)(254mg,0.78mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(60mg,0.1mmol)和三二亚苄基丙酮二钯(Pd2(dba)3)(48mg,0.05mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)，氮气保护下加热至100度反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸叔丁酯(90mg，红色油状物)。LC-MS:ESI(M+H)455.2。
第四步：将(R)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸叔丁酯(90mg,0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，逐滴加入TFA(1mL)，室温下反应1小时，减压浓缩得到(R)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸(黄色固体)，直接用于下步反应。LC-MS:ESI(M+H)399.2。
第五步：将(R)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸(110mg，粗品)溶于DMF(2mL)，加入HATU(160mg,0.42mmol)和三乙胺(TEA)(85mg,0.84mmol)，搅拌5分钟后加入(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基-1-醇(44mg,0.25mmol)，室温下反应1小时。减压浓缩，剩余物制备纯化得到(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺(23mg，白色固体)。LC-MS:ESI(M+H)552.3。
实施例3：(2R)-N-(2-羟基-1-(间-甲苯)乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000331
采用实施例1相同的方法合成得到实施例3，LC-MS:ESI(M+H)530.5。
实施例4：(2R)-N-(1-(3,4-二氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000332
采用实施例1相同的方法合成得到实施例4，LC-MS:ESI(M+H)553.2。
实施例5：(2R)-N-(1-(3,4-二氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000333
采用实施例2相同的方法合成得到实施例5，LC-MS:ESI(M+H)554.2。
实施例6：(2R)-N-(2-羟基-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000341
采用实施例1相同的方法合成得到实施例6，LC-MS:ESI(M+H)532.1。
实施例7：(R)-N-((S)-2-羟基-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000342
采用实施例1相同的方法合成得到实施例7，LC-MS:ESI(M+H)532.2。
实施例8：(2R)-2-(2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)-2-羟乙基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000343
采用实施例2相同的方法合成得到实施例8，LC-MS:ESI(M+H)574.1。
实施例9：(2R)-2-(2-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)-N-(2-羟基-1-(间-甲苯)乙基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000344
采用实施例1相同的方法合成得到实施例9，LC-MS:ESI(M+H)535.2。
实施例10：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000345
第一步：将(2-((叔丁氧羰基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)硼酸(580mg，1.75mmol)，(R)-2-(2-溴-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸叔丁酯(600mg，1.75mmol)溶于二氧六环/水(20mL/4mL)，加入Pd(PPh3)4(92.4mg，0.08mmol)和Cs2CO3(1.15g，3.5mmol)，加热至90度反应18小时。应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-2-(2-(2-((叔丁氧羰基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸叔丁酯(530mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝552.3。
第二步：将(R)-2-(2-(2-((叔丁氧羰基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸叔丁酯(530mg，0.96mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，加入三氟乙酸(10mL)，室温反应18h。减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸(白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝396.2。
第三步：将(R)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸(50mg，0.12mmol)和(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基-1-醇(23mg，0.13mmol)溶于DMF(20mL)，加入HATU(136.8mg，0.36mmol)和DIEA(31mg，0.24mmol)，室温反应18h。减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺(5.2mg，白色固体)。LC-MS:ESI(M+H)549.5。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ7.85(s,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.14-7.23(m,3H),7.00(s,1H),6.92(s,1H),6.11(d,J＝2.0Hz,1H),5.17-5.23(m,1H),4.86-4.89(m,1H),3.61-3.70(m,7H),3.06-3.12(m,1H),2.91-2.97(m,1H),2.26(s,1H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例11：(2R)-N-(1-(3,4-二氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(2-(异丙氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000351
采用实施例2相同的方法合成得到实施例11，LC-MS:ESI(M+H)516.2。
实施例12：(2R)-N-(1-(3,4-二氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000352
采用实施例2相同的方法合成得到实施例12，LC-MS:ESI(M+H)558.2。
实施例13：(2R)-N-(2-羟基-1-(m-甲苯)乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000361
采用实施例2相同的方法合成得到实施例13，LC-MS:ESI(M+H)536.4。
实施例14：(2R)-N-(1-(3,4-二氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000362
采用实施例2相同的方法合成得到实施例14，LC-MS:ESI(M+H)565.3。
实施例15：(2R)-2-(2-(2-((1-氟丙烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)-N-(2-羟基-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000363
采用实施例2相同的方法合成得到实施例15，LC-MS:ESI(M+H)513.2。
实施例16：(2R)-N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000364
采用实施例2相同的方法合成得到实施例16，LC-MS:ESI(M+H)574.2。
实施例17：(R)-N-((S)-1-(3,4-二氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000365
采用实施例2相同的方法合成得到实施例17，LC-MS:ESI(M+H)558.2。
实施例18：(2R)-N-(1-(3,4-二氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-吡咯[3,4-d]噻唑-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000371
采用实施例2相同的方法合成得到实施例18，LC-MS:ESI(M+H)559.2。
实施例19：(2R)-N-(2-羟基-1-(间-甲苯)乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000372
采用实施例2相同的方法合成得到实施例19，LC-MS:ESI(M+H)532.2。
实施例20：(R)-N-((R)-1-(3-3-氯苯基)乙基)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000373
采用实施例1相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)521.3。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.00(d,J＝6.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.69(s,1H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.16-7.29(m,4H),6.52(d,J＝2.0Hz,1H),4.73-4.98(m,4H),3.85(s,3H),1.58(d,J＝7.6Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例21：N-((6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000374
采用实施例1相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)517.4。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.04(d,J＝6.4Hz,1H),7.89-7.93(m,2H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(dd,J＝1.6,6.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),6.83(d,J＝6.8Hz,1H),6.45(d,J＝2.0Hz,1H),4.78-4.90(m,2H),4.45-4.60(m,2H),3.82(s,3H),3.71-3.74(m,1H),3.28(s,6H),1.64(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例22：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000381
采用实施例1相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)551.4。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.23(s,1H),7.77(s,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.25-7.38(m,4H),6.83(s,1H),6.41(d,J＝2.0Hz,1H),4.70-5.00(m,4H),3.78(s,3H),3.71-3.75(m,2H),2.43(s,3H),1.54(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例23：(R)-N-((6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000382
采用实施例10相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)515.5。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.52(br s,1H),8.63(t,J＝5.6Hz,1H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.13(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),5.07-5.09(m,1H),4.38-4.40(m,2H),3.68-3.71(m,5H),3.18(s,6H),3.12(t,J＝7.2Hz,2H),1.38(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例24：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000383
采用实施例10相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)535.5。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.06-8.09(m,1H),7.46(s,1H),7.24-7.37(m,5H),7.10(d,J＝6.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.24(d,J＝1.6Hz,1H),5.26-5.28(m,1H),4.92-4.97(m,1H),3.69-3.80(m,7H),3.04-3.21(m,2H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例25：(2R)-N-(1-(3,4-二氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000384
采用实施例10相同的方法合成得到实施例10，LC-MS:ESI(M+H)551.1。
实施例26：(R)-N-((6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000391
采用实施例10相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)529.4。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.76(s,1H),8.33-8.37(m,1H),8.04(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(s,1H),6.46(t,J＝8.4Hz,2H),6.24(s,1H),5.14-5.19(m,1H),4.21(d,J＝6.0Hz,2H),3.63-3.70(m,5H),3.00-3.10(m,2H),2.98(s,6H),2.38(s,3H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例27：(S)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000392
采用实施例10相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)535.5。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.06-8.09(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.22-7.33(m,5H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.24(d,J＝2.0Hz,1H),5.26-5.31(m,1H),4.92-4.97(m,1H),3.58-3.79(m,7H),2.94-3.13(m,2H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例28：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(4-氧代-2-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000393
第一步：将(R)-2-(2-溴-4-氧代-6,7-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸叔丁酯(1.0g，3.3mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.4g，4.0mmol)溶于DMF(20mL)，加入Pd(PPh3)2Cl2(230mg，0.3mmol)，氮气置换，加热至115度反应4小时，冷却至室温，倒入氟化钾水溶液中，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，剩余物溶于四氢呋喃中，加入2M稀盐酸，室温搅拌1小时。减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到化合物(R)-2-(2-乙酰基-4-氧代-6,7-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸(0.59g,白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝252.1。
第二步：将(R)-2-(2-乙酰基-4-氧代-6,7-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸(0.59g，2.4mmol)溶于DMF(5mL)，加入HATU(1.8g，4.8mmol)和DIEA(0.93g，7.2mmol)，室温下搅拌5分钟，再加入(S)-2-胺基-2-(3-氯苯基)乙基-1-醇(0.48g，2.8mmol)，室温下反应1小时。乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析纯化得到化合物(R)-2-(2-乙酰基-4-氧代-6,7-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)丙酰胺(0.85g,白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝405.1。
第三步：将(R)-2-(2-乙酰基-4-氧代-6,7-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)丙酰胺(670mg，1.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5mL)，加热至100度反应2小时，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到化合物(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-2-(2-(3-(二甲胺基)丙烯酰基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺(380mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝460.3。
第四步：将(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-2-(2-(3-(二甲胺基)丙烯酰基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺(30mg，0.07mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)胍(11.2mg，0.08mmol)溶于DMF(3mL)，加入K2CO3(18mg，0.13mmol)，氮气置换，加热至90度反应过夜，冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到化合物(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(4-氧代-2-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺(5mg，黄色固体)。LC-MS:ESI(M+H)540.5。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.42(br s,1H),7.19-7.31(m,5H),6.81(d,J＝5.2Hz,1H),5.29-5.34(m,1H),5.02-5.07(m,1H),4.00-4.10(m,3H),3.72-3.90(m,4H),3.54-3.60(m,2H),3.03-3.18(m,2H),2.02-2.07(m,2H),1.57-1.72(m,2H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例29：(R)-2-(2-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000401
操作同实施例28，LC-MS:ESI(M+H)574.4。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.29(s,1H),7.74(s,1H),7.35-7.38(m,4H),5.27-5.32(m,1H),4.95-4.98(m,1H),3.96-4.06(m,3H),3.70-3.81(m,4H),3.52-3.57(m,2H),3.07-3.30(m,2H),1.98-2.01(m,2H),1.55-1.68(m,2H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例30：(S)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000402
采用实施例1相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)549.3。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ7.95(s,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.23-7.32(m,4H),7.14(s,1H),7.07(s,1H),6.21(d,J＝1.6Hz,1H),5.29-5.32(m,1H),4.94-4.99(m,1H),3.58-3.80(m,8H),2.98-3.04(m,1H),2.39(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例31：(R)-2-(2-(5-氯-2-(异丙氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000411
操作同实施例28，LC-MS:ESI(M+H)532.4。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.27(s,1H),7.74(s,1H),7.25-7.38(m,4H),5.27-5.32(m,1H),4.88-4.98(m,1H),4.11-4.14(m,1H),3.70-3.81(m,4H),3.07-3.26(m,2H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H),1.23(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例32：(R)-2-(2-(5-氯-2-((1,3-二羟基丙基-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000412
操作同实施例28，LC-MS:ESI(M+H)564.4；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：8.30(s,1H),7.75(s,1H),7.24-7.39(m,4H),5.27-5.34(m,1H),4.96-4.99(m,1H),4.09-4.14(m,1H),3.71-3.81(m,8H),3.05-3.31(m,2H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例33：(R)-N-((S)-2-羟基-1-(m-甲苯基)乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000413
采用实施例1相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)529.4；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：8.76(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.33(s,1H),7.03-7.21(m,6H),6.25(s,1H),5.17-5.19(m,1H),4.82-4.85(m,2H),3.55-3.72(m,7H),3.05-3.18(m,2H),2.35(s,3H),2.29(s,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例34：(R)-N-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000421
采用实施例1相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)567.4；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：7.98(s,1H),7.43-7.49(m,2H),7.23-7.26(m,1H),7.20(t,J＝8.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(s,1H),6.21(d,J＝1.6Hz,1H),5.22-5.28(m,1H),4.92-4.97(m,1H),3.72-3.78(m,7H),3.02-3.22(m,2H),2.40(s,3H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例35：(2R)-2-(2-(5-氯-2-((1-羟基丙基-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000422
操作同实施例28，LC-MS:ESI(M+H)548.4；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：8.25(s,1H),7.70(d,J＝2.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.24-7.33(m,3H),5.28-5.34(m,1H),4.96-5.00(m,1H),4.09-4.11(m,1H),3.72-3.80(m,4H),3.55-3.64(m,2H),3.03-3.31(m,2H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例36：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000423
第一步：将(R)-2-(4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸叔丁酯(1g,3.8mmol)，B2pin2(531mg,2.1mmol)，dtbpy(20mg,0.076mmol)和[Ir(cod)OMe]2(25mg,0.038mmol)溶于THF(20mL)，氮气置换10分钟，氮气保护下加热至80度反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩得到(R)-2-(4-氧代-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶因-2-基)-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸叔丁酯(1.5g，红色油状物)，直接用于下步反应。LC-MS:ESI[M+H]+＝392.2。
第二步：将(R)-2-(4-氧代-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶因-2-基)-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸叔丁酯(750mg,粗品)和2,4-二氯嘧啶(425mg,2.9mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入水(1mL),碳酸钠(604mg，5.7mmol)和Pd(PPh3)4(110mg,0.1mmol)，氮气置换，加热至90度反应4小时，LCMS检测显示反应完全。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-2-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸叔丁酯(225mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝378.4。
第三步：将(R)-2-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸叔丁酯(195mg,0.52mmol)，1-甲基-1H-吡唑-5-胺(55mg,0.57mmol)，CS2CO3(254mg,0.78mmol)，Xantphos(60mg,0.1mmol)和Pd2(dba)3(48mg,0.05mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)，氮气置换10分钟，氮气保护下加热至100度反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸叔丁酯(93mg，红色油状物)。LC-MS:ESI(M+H)439.0。
第四步：将(R)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸叔丁酯(93mg,0.21mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，逐滴加入TFA(1mL)，室温下反应1小时，减压浓缩得到(R)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸(黄色固体)，直接用于下步反应。LC-MS:ESI(M+H)383.0。
第五步：将(R)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酸(105mg,粗品)溶于DMF(1mL)，加入HATU(160mg,0.42mmol)和TEA(85mg,0.84mmol)，室温下搅拌5分钟，加入(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基-1-醇(44mg,0.25mmol)，室温下反应1小时。减压浓缩，剩余物制备纯化得到(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺(29.7mg，白色固体)。LC-MS:ESI(M+H)536.3；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.43-7.44(m,2H),7.38(s,1H),7.25-7.34(m,3H),7.13(d,J＝5.6Hz,1H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),5.26-5.32(m,1H),4.95-4.99(m,1H),3.70-3.81(m,7H),3.03-3.26(m,2H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例37：(R)-2-(2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000431
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)569.9；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：8.38(s,1H),7.75(m,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.25-7.32(m,3H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),5.32-5.35(m,1H),4.95-5.01(m,1H),3.74-3.82(m,7H),3.30-3.36(m,1H),3.02-3.07(m,1H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例38：(R)-2-(2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-((S)-2-羟基-1-(m-甲基苯基)乙基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000441
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)550.4。
实施例39：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000442
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)550.4；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：8.34(s,1H),7.77(s,1H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),7.25-7.34(m,3H),6.78(s,1H),5.28-5.33(m,1H),4.86-5.00(m,1H),3.88(s,3H),3.72-3.83(m,4H),3.21-3.31(m,1H),3.07-3.12(m,1H),2.44(s,3H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例40：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-2-(2-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000443
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)554.0；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：8.42(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.25-7.32(m,3H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),5.30-5.32(m,1H),4.96-5.00(m,1H),3.72-3.83(m,7H),3.06-3.31(m,2H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例41：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-氰基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000444
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)561.2。
实施例42：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000445
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)604.2。
实施例43：(R)-2-(2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7,7-二甲基-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000451
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)598.4。
实施例44：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(3-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000452
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)554.4。
实施例45：(R)-2-(2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000453
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)588.3。
实施例46：(R)-N-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000454
采用实施例36相同的方法合成，，LC-MS:ESI(M+H)554.2。
实施例47：(R)-N-((S)-2-羟基-1-(m-甲苯)乙基)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000455
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)516.2。
实施例48：(R)-N-((S)-2-羟基-1-(m-甲苯)乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000456
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)530.2。
实施例49：(R)-N-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000461
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)568.1。
实施例50：(R)-N-((S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000462
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)552.2。
实施例51：(R)-N-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000463
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)572.2。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：8.42(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.18-7.32(m,2H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),5.30-5.32(m,1H),4.96-5.00(m,1H),3.72-3.83(m,7H),3.06-3.31(m,2H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例52：(R)-2-(2-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-((S)-2-羟基-1-(m-甲基苯基)乙基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000464
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)534.2。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：8.42(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.03-7.21(m,4H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),5.30-5.32(m,1H),4.96-5.00(m,1H),3.72-3.83(m,7H),3.06-3.31(m,2H),2.31(s,3H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例53：(R)-N-((S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000471
采用实施例36相同的方法合成，LC-MS:ESI(M+H)556.2。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：8.42(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),6.65-6.74(m,3H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),5.30-5.32(m,1H),4.96-5.00(m,1H),3.72-3.83(m,7H),3.06-3.31(m,2H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例54：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(2-((1-间乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-6-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000472
第一步：将叔丁基(R)-2-(2-溴-6-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酸酯(214mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，后加入TFA(0.5mL),搅拌3h，浓缩，除去TFA，得白色固体(166mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 290.0/292.0。
第二步：将上述中间体(166mg,0.572mmol)和氨基醇原料(117.5mg,0.687mmol)溶于DMF(7mL)中，后加入HATU(434.7mg,1.14mmol)和DIEA(297.2mg,2.29mmol)，搅拌16h。反应完毕，倒入20mL水中，并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩柱层析，得到灰色固体(240mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 445.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,1H),7.47(s,1H),7.37-7.25(m,4H),4.95(t,1H),4.89-4.76(m,2H),4.62(d,1H),4.45(d,1H),3.55(t,2H),1.37(d,3H)。
第三步：将上述灰色固体(100mg,0.226mmol)和叔丁基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(153.5mg,0.384mmol)溶于二氧六环/水(4mL/0.4mL)中，氮气保护，后加入Pd(PPh3)Cl2(7.93mg,0.0113mmol)和Na2CO3(71.87mg,0.678mmol)，90℃过夜，倒入100mL水中，并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥，得到黄色固体粗产品(199mg)。LC-MS[M+H]+:m/z637.1。
第四步：将上述黄色固体(199mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，后加入TFA(1mL)，室温搅拌3h，浓缩，除去TFA，制备色谱分离纯化得到实施例53(黄色固体，18.9mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 537.1。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.12(d,1H),7.65(s,1H),7.45(d,1H),7.40-7.23(m,4H),7.13(dd,1H),7.02(s,1H),6.27(d,1H),4.98-4.92(m,2H),4.73(d,1H),4.56(d,1H),3.73-3.24(m,5H),1.54(d,3H)。
实施例55：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-6-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000481
采用实施例54相同的方法合成得到目标化合物实施例54。LC-MS[M+H]+:m/z 551.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.64(d,1H),8.01(s,1H),7.60(d,1H),7.53(s,1H),7.39-7.25(m,4H),7.13(s,1H),6.44(d,1H),5.05-4.91(m,2H),4.77(d,1H),4.60(d,1H),3.80(s,3H),3.77-3.71(m,2H),2.42(s,3H),1.56(d,3H)。
实施例56-1和56-2：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(4,4-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-6-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺和(S)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(4,4-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-6-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
采用实施例54相同的方法合成得到目标化合物实施例56-1和56-2。
Figure BDA0002656953420000482
黄色固体，LC-MS[M+H]+:m/z 565.0.1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.06(d,1H),7.88(s,1H),7.63(s,1H),7.41(d,1H),7.36-7.17(m,5H),6.47(d,1H),5.09(q,1H),5.00(d,1H),3.85-3.73(m,5H),1.71(d,6H),1.64(d,3H)。
Figure BDA0002656953420000483
黄色固体，LC-MS[M+H]+:m/z 565.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.07(d,1H),7.95-7.79(m,2H),7.61(s,1H),7.45-7.35(m,2H),7.35-7.25(m,4H),6.44(d,1H),5.15-5.04(m,1H),4.97(d,1H),3.86-3.66(m,5H),1.72(s,6H),1.67(d,3H)
实施例57-1和57-2：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(4,4-二甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-6-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺和(S)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(4,4-二甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-6-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000491
LC-MS[M+H]+:m/z 579.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.02(s,1H),7.88(d,1H),7.62(s,1H),7.54(d,1H),7.36(s,1H),7.28(d,2H),7.23(d,1H),7.13(d,1H),6.45(d,1H),5.09(q,1H),5.01(d,1H),3.85-3.71(m,5H),1.72(d,6H),1.64(d,3H)
Figure BDA0002656953420000492
LC-MS[M+H]+:m/z 579.2.1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.02(s,1H),7.89(d,1H),7.61(s,1H),7.54(s,1H),7.42(s,1H),7.35-7.29(m,2H),7.25(d,1H),7.13(s,1H),6.45(d,1H),5.10(q,1H),5.02-4.93(m,1H),3.86-3.69(m,5H),1.72(d,6H),1.66(d,3H)
采用实施例1相同的方法合成得到实施例58-实施例62：
Figure BDA0002656953420000493
Figure BDA0002656953420000501
实施例63：(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(6,6-二甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)乙酰胺
Figure BDA0002656953420000502
第一步：将2-溴-6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(900mg，3.7mmol)溶于THF(15mL)，冰浴下加入NaH 60％(191mg，4.8mmol)，冰浴下搅拌30分钟，加入溴乙酸叔丁酯(936mg，4.8mmol)，室温下反应2小时。乙酸乙酯(50mL)稀释，水洗一遍，干燥，浓缩，柱层析(EA/PE＝1/7)得到(白色固体，1.12g)。LC-MS[M+H]+:m/z 360.3
第二步：将上述白色固体(1.05g，3.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，逐滴加入TFA(5mL)，室温下反应2小时，浓缩，得到(白色固体，1.0g)。LC-MS[M+H]+:m/z 304.2
第三步：将上述白色固体化合物(400mg，1.3mmol)溶于DMF(5mL)，加入HATU(988mg，1.6mmol)和DIEA(671mg，5.2mmol)，室温下搅拌5分钟，加入氨基醇原料(274mg，1.6mmol)，室温下反应1小时。乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得到(白色固体，252mg)。LC-MS:m/z 457.2[M-H]-。
第四步：将上述白色固体化合物(100mg，0.22mmol)，硼酸原料(136mg，0.33mmol)，Na2CO3(70mg，0.66mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(7.7mg，0.01mmol)溶于二氧六环(4mL)和水(0.4mL)，氮气鼓泡10分钟，氮气保护下加热至90℃，反应过夜。过滤，浓缩，得到红色粗品油状物(360mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 665.6。
第五步：将上述粗品化合物(360mg，0.22mmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)中，逐滴加入TFA(1mL)，室温下反应1小时，室温下浓缩后制备得到实施例化合物62(黄色固体，61.3mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 565.2；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.99(s,1H),7.57-7.62(m,2H),7.40(s,1H),7.25-7.32(m,3H),7.15(s,1H),6.44(d,1H),4.98(t,1H),4.26(s,2H),3.72-3.82(m,5H),2.44(s,3H),1.61(s,3H),1.58(s,3H)。
实施例64:(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-m乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)乙酰胺
Figure BDA0002656953420000511
采用实施例63相同的方法合成得到目标化合物实施例64。LC-MS[M+H]+:m/z 551.1.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.03(d,1H),7.85(s,1H),7.60(s,1H),7.23-7.40(m,6H),6.42(d,1H),4.97(t,1H),4.25(s,2H),3.72-3.80(m,5H),1.61(s,3H),1.57(s,3H)。
实施例65：6,6-二甲基-2-(2-((1-间乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-5-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
Figure BDA0002656953420000512
第一步：将4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(5.0g,22.1mmol)溶于THF(50mL)中，用冰浴冷却至0℃，慢慢滴加异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(18.7mL,24.3mmol,1.3mol/L)，然后在10℃左右反应1.5小时，再冷却至0℃，滴加乙醛四氢呋喃溶液(6.7mL,33.2mmol,5mol/L)，室温反应1小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯萃取3次，有机相用MgSO4干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝3:1)得到无色油状物(4.11g)。LC-MS[M+H]+:m/z 192.1。
第二步：将上步所得油状物(500mg,2.62mmol)溶于DCM(10mL)中，用冰浴冷却至5℃，加入TEA(397mg,3.93mmol)和甲磺酰氯(360mg,3.14mmol)，室温反应1小时，旋干，残留物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗，有机相用MgSO4干燥，过滤，旋干，得到暗红色油状物(570mg)直接用于下一步反应。LC-MS[M+H]+:m/z 270.4。
第三步：将上步红色油状物(250mg,1.02mmol)溶于THF(5mL)中，用冰浴冷却至0～5℃，加入NaH(53mg,1.32mmol,60％in oil)，室温搅拌30分钟，再用冰浴冷却至0～5℃，加入2-溴-6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮(355mg,1.32mmol)，然后加热回流2天，冷却，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用MgSO4干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝1:1)得到白色固体(320mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 421.3。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(d,1H),7.72(s,1H),7.58(d,1H),7.19(s,1H),4.60-4.65(m,1H),1.94(d,3H),1.74(s,3H),1.52(s,3H)。
第四步：将上步白色固体(80mg,0.19mmol)溶于1，4-二氧六环(dioxane)/水(H2O)(3ml/0.3ml)中，加入硼酸酯化合物(114mg,0.29mmol)，Na2CO3(61mg,0.57mmol)在氮气保护下，换气3次，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(7mg,0.01mmol)，换气3次。90℃反应过夜，降温，过滤，EA洗涤滤饼，加水洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品黄色固体(116mg)，直接用于下一步反应。LC-MS[M+H]+:m/z 612.8。
第五步：将上步粗品(116mg,10.2mmol)溶于DCM(4.5mL)中，加入TFA(1mL)，在氮气保护下，室温反应1.5h，浓缩，干燥，制备得到目标化合物(白色固体，25mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 513.1。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.65(d,1H),8.11(d,1H),7.90(s,1H),7.73(d,1H),7.61(s,1H),7.45(d,1H),7.10(dd,1H),6.98(s,1H),6.26(d,1H),5.02(dd,1H),3.74(s,3H),1.93(d,3H),1.76(s,3H),1.62(s,3H)。
实施例66：6,6-二甲基-2-(5-间乙基-2-((1-间乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-5-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
Figure BDA0002656953420000531
第一步：将2-溴-6,6-二甲基-5-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮(80mg,0.19mmol)溶于二氧六环/H2O(3ml/0.3ml)中，加入硼酸酯化合物(120mg,0.29mmol)，Na2CO3(61mg,0.57mmol)在氮气保护下，换气3次，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(7mg,0.01mmol)，换气3次。90℃反应过夜，降温，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，加水洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状粗品(125mg)，直接用于下一步反应。LC-MS[M+H]+:m/z 626.8。
第二步：将上步粗品(118.7mg,0.19mmol)溶于DCM(4.5mL)中，加入TFA(1.0mL)，在氮气保护下，室温反应1.5h，浓缩，干燥，制备得到目标化合物(白色固体，50mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 527.2。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.65(d,1H),8.03(s,1H),7.91(s,1H),7.74(d,1H),7.43(d,1H),7.34(s,1H),6.82(s,1H),6.22(d,1H),5.03(dd,1H),5.02(dd,1H),3.73(s,3H),2.36(s,3H),1.93(d,3H),1.76(s,3H),1.63(s,3H)。
实施例67：2-(5-氟-2-((1-间乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-6,6-二甲基-5-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
Figure BDA0002656953420000532
第一步：将2-溴-6,6-二甲基-5-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮(181mg,0.43mmol)溶于二氧六环/H2O(7ml/0.7ml)中，加入硼酸化合物(190mg,1.1mmol)，Na2CO3(137mg,1.3mmol)在氮气保护下，换气3次，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(60mg,0.09mmol)，换气3次。90℃反应过夜，降温，过滤，EA洗涤滤饼，柱层析(PE/EA＝3/1)得淡黄色固体(86.4mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 470.4.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(d,1H),8.34(d,1H),7.74(s,1H),7.74(s,2H),7.61(d,1H),7.53(d,1H),4.66(d,1H),1.99(d,3H),1.78(s,3H),1.60(s,3H)。
第二步：将上一步淡黄色固体(75mg,0.16mmol)溶于二氧六环(3mL)中，加入氨基吡唑化合物(31mg,0.32mmol)，Cs2CO3(157mg,0.48mmol)，Xantphos(10mg,0.02mmol)，Pd2(dba)3(15mg,0.02mmol)，微波140℃反应2h，过滤，EA洗涤滤饼，浓缩，制备得到目标化合物(白色固体，4.9mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 531.5。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.65(d,1H),8.11(d,1H),7.91(s,1H),7.74(d,1H),7.69(s,1H),7.42(d,1H),7.07(d,1H),6.27(d,1H),5.04(dd,1H),3.74(s,3H),1.93(d,3H),1.77(s,3H),1.64(s,3H)。
实施例68：(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-2-(4,4-二甲基-2-(2-((1-间乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-6-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)乙酰氨
Figure BDA0002656953420000541
第一步：将3-溴噻吩-2-羧酸(5g,67.5mmol)溶于THF(100mL)中，冷却到-65℃以下，滴加n-BuLi(1.6M，36.23mL,57.96mmol)，加完后搅拌1h,然后于-65℃以下滴加无水丙酮(2.31mL,31.4mmol)，搅拌30min，自然升到0℃，搅拌2h，滴加1M HCl至pH＝2-3，然后加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分层，萃取，干燥，旋干，得到粗品浅红色油状物(5.1g)。LC-MS[M-H]-:m/z 185.1。
第二步：将上步油状物(510mg)溶解于甲苯(6mL)中，并加入水(0.4mL)和对甲苯磺酰胺(PTSA)(183mg,0.96mmol)，后加热到100℃反应16h，然后加入水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)，分层，有机层用饱和碳酸氢钠洗涤(50mL)三次，分液，干燥，旋干，得到黄色油状物(270mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 169.4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(d,1H),7.34(d,1H),1.63(s,6H).
第三步：将上步油状物(2.68g,16.0mmol)溶解于NMP(9mL)中，并加入对甲氧基苄胺(PMB-NH2)(4.4g,31.9mmol)，后加热到120℃反应36h，然后加入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，干燥，旋干，柱层析(PE/EA＝5：1)得到红色油状物(3.7g)。LC-MS[M+H]+:m/z306.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.04(t,1H),7.58(d,1H),7.25(d,2H),7.09(d,1H),6.90(d,2H),6.52(s,1H),4.39(d,2H),3.74(s,3H),1.50(s,6H).
第四步：将上步油状物(2.86g)溶解于三氟乙酸(30mL)中，室温搅拌5h，然后旋干，加入二氯甲烷(50mL)，有机层用饱和碳酸氢钠洗涤(50mL)三次，分液，干燥，旋干，过柱(PE/EA＝10：1)得到砖红色油状物(2.2g)。LC-MS[M+H]+:m/z 288.4。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87(d,1H),7.25(d,2H),7.18(d,1H),6.87(d,2H),4.44(s,2H),3.73(s,3H),1.60(s,6H)。
第五步：将上步油状物(2g)溶解于三氟乙酸/二氯甲烷(20mL/20mL)中，室温搅拌下滴加三氟甲磺酸(10mL)，加完，回流过夜，旋去三氟乙酸和二氯甲烷，滴加到冰水中，过滤，滤液滴加到饱和碳酸氢钠(1L)中，并用乙酸乙酯萃取，分液，干燥，旋干，用石油醚打浆，得到白色固体(341mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 168.1。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.89(d,1H),7.41(d,1H),1.71(s,6H)。
采用上一步所得白色固体为原料，参照实施例63的合成步骤制备得到实施例68(白色固体，12mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 551.1/553.2。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.02(s,1H),7.88(d,1H),7.62(s,1H),7.54(d,1H),7.36(s,1H),7.28(d,2H),7.23(d,1H),7.13(d,1H),6.45(d,1H),5.07(t,1H),4.28(s,2H),3.72-3.85(m,5H),2.44(s,3H),1.61(s,3H),1.58(s,3H)。
对比化合物1：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-2-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺
Figure BDA0002656953420000551
参照专利WO2017068412A1实施例的操作步骤和反应条件制备得到目标化合物，LC-MS:ESI(M+H)531.3。1H-NMR(CD3OD,400MHz)8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.26-7.39(m,4H),7.14(dd,J＝1.6,5.6Hz,1H),7.02(d,J＝1.2Hz,1H),6.27(d,J＝2.0Hz,1H),5.07-5.09(m,1H),4.95(t,J＝6.4Hz,1H),4.81(d,J＝17.6Hz,1H),4.66(d,J＝17.6Hz,1H),3.72-3.75(m,5H),1.58(d,J＝7.6Hz,3H)。
测试例1本发明化合物对ERK2激酶抑制活性的测定
(1)配制1×Kinase buffer；(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为10uM起始，3倍稀释10个浓度，复孔测试，在96孔板中梯度稀释成100倍终浓度的10个不同浓度的溶液。然后用1×Kinase buffer将各浓度的化合物进一步稀释成5倍终浓度的中间稀释溶液；(3)将配制好的化合物溶液各取5μL分别加入384孔板的化合物孔，每个浓度单孔测试；阴性对照孔和阳性对照孔中分别加5μL的5％DMSO；(4)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液；(5)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer；(6)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟；(7)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的ATP和Kinase substrate22的混合溶液；(8)加入10μL的2.5倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应；(9)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后28℃分别孵育相应的时间；(10)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀；(11)用Caliper EZ ReaderⅡ读取转化率，以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
2.结果:本发明提供的实施例1-实施例68，其对ERK2的抑制活性IC50值均小于500nM，绝大部分实施例的抑制活性IC50小于100nM，甚至小于2nM，如实施例3、4、7、9、10、22、24、33、34、40、63、64、65、68，显示了较强的酶抑制活性。具体数据如表一所示。
表一：实施例化合物对ERK2激酶抑制活性
Figure BDA0002656953420000561
Figure BDA0002656953420000571
测试例2：本发明化合物对Ras-Raf-MEK-ERK介导的肿瘤细胞增殖能力的影响试验
1、试验方法：取处于对数生长期的Colo-205细胞(ATCC)按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物作用72hr，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后，化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测，每孔加入10μL CCK-8试剂，置于370C培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190读数，测定波长为450nm。采用以下公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％):抑制率(％)＝(OD阴性对照孔-OD给药孔)/OD阴性对照孔×100％。IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2、结果:本发明提供的实施例1-实施例68中绝大部分实施例化合物对Colo-205细胞的增值抑制活性，IC50值均小于500nM，部分实施例化合物的抑制活性IC50值甚至小于50nM,如实施例30，33，65，显示了较强的细胞增殖抑制活性。具体数据如表二所示。
表二：实施例化合物对Colo-205细胞增殖抑制活性。
Figure BDA0002656953420000572
同时，如表三所示，本发明部分实施例化合物与对比化合物及阳性化合物相比，由于采用4-氧代-6,7-二氢呋喃[3,2-c]吡啶母核结构替换了对比化合物中1-氧代异吲哚啉母核、及阳性化合物中的吡咯母核、吡啶酮母核、5,6-二氢-4H-噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮母核，对ERK2激酶及Colo-205细胞增殖抑制活性产生了具有明显的优势，预示本发明实施例化合物作用机制独特、体外细胞增值抑制活性显著，具有明显的成药性优势。
表三、部分实施例化合物及对比化合物对ERK2激酶和Colo-205细胞增殖抑制活性
Figure BDA0002656953420000573
Figure BDA0002656953420000581
Figure BDA0002656953420000591
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (19)

1.一种如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体，
Figure FDA0003429783690000011
式中，
R1选自C1-C8烷基、3-8元杂环烷基或5-10元杂芳基；所述的C1-C8烷基任选地被1-3个卤素或羟基所取代；所述的3-8元杂环烷基或5-10元杂芳基任选地被1-3个C1-C8烷基所取代；所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S；
R2选自6-10元的芳基或5-10元杂芳基；所述的6-10元的芳基或5-10元杂芳基任选地被1-3个卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氨基、或R2-1取代的C1-C8烷基所取代；R2-1选自卤素或羟基；所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S；
R3a、R3b、R4a和R4b独立地选自氢；
R6、R7、R8和R9独立地选自氢、或C1-C8的烷基；所述的C1-C8的烷基任选地被1-3个卤素、羟基取代；
L为酰胺基；所述的酰胺基为-C(＝O)NH-；其中，C端与
Figure FDA0003429783690000012
相连，N端与
Figure FDA0003429783690000013
相连；
M选自N或CR5；R5独立地选自氢、卤素、氰基、或C1-C6烷基；所述C1-C6烷基上的一个或多个氢原子可被取代，所述取代基为卤素；
M1为CH；M2为O、N和S；
m、n独立地选自0、1、2或3；q为0或1。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其特征在于，当R1为C1-C8烷基时，所述的C1-C8烷基为C1-C4烷基；
或者，当R1为C1-C8烷基，所述的C1-C8烷基任选地被1-3个卤素或羟基所取代时，所述的卤素为氟；
或者，当R1为3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂环烷基；
或者，当R1为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基；
或者，当R1为5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基任选地被1-3个C1-C8烷基所取代时，所述的C1-C8烷基为C1-C4烷基；
或者，当R2为6-10元芳基，所述的6-10元芳基为苯基；
或者，当R2为6-10元芳基，所述的6-10元芳基任选地被1-3个卤素取代时，所述的卤素为氟或氯；
或者，当R2为6-10元芳基，所述的6-10元芳基任选地被C1-C8烷基或R2-1取代的C1-C8烷基取代时，所述的C1-C8烷基为C1-C4烷基；
或者，当R2为6-10元芳基，所述的6-10元芳基任选地被R2-1取代的C1-C8烷基取代时，R2-1为卤素；
或者，当R2为5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元单环杂芳基；
或者，当R2为5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基任选地被C1-C8烷基取代，所述的C1-C8烷基为C1-C4烷基；
或者，当R2为5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基任选地被C1-C8烷氨基取代，所述的C1-C8烷氨基为C1-C4烷氨基；
或者，当R5为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
或者，当R5为C1-C6烷基，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基；
或者，当R5为C1-C6烷基，所述的C1-C6烷基任选地被1-3个卤素取代，所述的卤素为氟；
或者，当R6、R7、R8和R9独立地为C1-C8的烷基时，所述的C1-C8烷基为C1-C4烷基；
或者，当R6、R7、R8和R9独立地为C1-C8的烷基，所述的C1-C8的烷基任选地被1-3个卤素取代时，所述的卤素为氟。
3.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其特征在于，当R1为C1-C8烷基时，所述的C1-C8烷基为异丙基；
或者，当R1为3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基为四氢吡喃基；
或者，当R1为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为吡唑基或吡啶基；
或者，当R1为5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基任选地被1-3个C1-C8烷基所取代时，所述的C1-C8烷基为甲基；
或者，当R2为6-10元芳基，所述的6-10元芳基任选地被C1-C8烷基或R2-1取代的C1-C8烷基取代时，所述的C1-C8烷基为甲基或异丙基；R2-1为氟；
或者，当R2为5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基任选地被C1-C8烷基取代时，所述的C1-C8烷基为甲基；
或者，当R2为5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基任选地被C1-C8烷氨基取代时，所述的C1-C8烷氨基为
Figure FDA0003429783690000031
或者，当R5为C1-C6烷基，所述的C1-C6烷基为甲基；
或者，当R6、R7、R8和R9独立地为C1-C8的烷基时，所述的C1-C8烷基为甲基或乙基。
4.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其特征在于，
R2为6-10元的芳基或5-10元杂芳基；所述的6-10元的芳基或5-10元杂芳基任选地被1-3个卤素、C1-C8烷基或C1-C8烷氨基所取代；
或者，R6、R7、R8和R9独立地选自氢、或C1-C8的烷基；所述的C1-C8的烷基任选地被1-3个羟基取代；
或者，M选自N或CH；
或者，m和n为1。
5.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其特征在于，R1选自5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基任选地被1-3个C1-C8烷基所取代；
或者，R2为6-10元的芳基；所述的6-10元的芳基任选地被1-3个卤素、C1-C8烷基或C1-C8烷氨基所取代；
或者，R6、R7、R8和R9独立地选自氢、或C1-C8的烷基；所述的C1-C8的烷基任选地被1-3个羟基取代；R6和R7不同，且与R6和R7相连的C原子是R构型；
或者，R6和R7独立地选自氢、或C1-C8的烷基；R8为氢、R9为C1-C8的烷基，或者R8为C1-C8的烷基、R9为氢；所述的C1-C8的烷基被1个羟基取代；
或者，M为CH；
或者，M1为CH、M2为O，或者，M1为CH、M2为S；
或者，q为0。
6.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其特征在于，R1为
Figure FDA0003429783690000041
Figure FDA0003429783690000042
或者，R2为
Figure FDA0003429783690000043
Figure FDA0003429783690000044
或者，R5为氢、氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基；
或者，R6和R7独立地为氢、甲基、乙基或-CH2F；
或者，R8和R9独立地为氢、甲基、-CH2OH或
Figure FDA0003429783690000045
或者，M为N或CH；
或者，M1为CH；
或者，M2为O或S。
7.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其特征在于，
R1独立地选自：
Figure FDA0003429783690000046
其中Ra，Rb分别独立地选自氢、未取代的C1-C8的烷基；
R2独立地选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环；所述取代基独立地选自卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氨基、或R2-1取代的C1-C8烷基；R2-1选自卤素或羟基；所述取代基个数为1-3个；
R3a、R3b、R4a、R4b独立地选自氢；
R5独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基；
R6，R7，R8，R9独立地选自氢、C1-C8的烷基；
L选自-CONH-；其中，C端与
Figure FDA0003429783690000051
相连，N端与
Figure FDA0003429783690000052
相连；
M独立地选自N或CH；
m，n分别选自1或2；q选自0或1。
8.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其特征在于，
R1选自C1-C8烷基、3-8元杂环烷基、或5-10元杂芳基；所述的C1-C8烷基任选地被1-3个卤素或羟基所取代；所述的3-8元杂环烷基、或5-10元杂芳基任选地被1-3个C1-C8烷基所取代；
R2为6-10元的芳基或5-10元杂芳基；所述的6-10元的芳基或5-10元杂芳基任选地被1-3个卤素或C1-C8烷基或C1-C8烷氨基所取代；
R3a、R3b、R4a和R4b独立地选自氢；
R5独立地选自氢、卤素、氰基、或C1-C6烷基；所述的C1-C6烷基任选地被1-3个卤素取代；
R6、R7、R8和R9独立地选自氢、或C1-C8的烷基；所述的C1-C8的烷基任选地被1-3个羟基取代；
L为-C(＝O)NH-；其中，C端与
Figure FDA0003429783690000053
相连，N端与
Figure FDA0003429783690000054
相连；
M选自N或CH；
M1为CH；M2独立地选自O、N和S；
m和n为1；
q选自0或1。
9.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其特征在于，
R1选自C1-C8烷基、3-8元杂环烷基、或5-10元杂芳基；所述的C1-C8烷基任选地被1-3个羟基所取代；所述的3-8元杂环烷基、或5-10元杂芳基任选地被1-3个C1-C8烷基所取代；
R2为6-10元的芳基或5-10元杂芳基；所述的6-10元的芳基或5-10元杂芳基任选地被1-3个卤素、C1-C8烷基或C1-C8烷氨基所取代；
R3a、R3b、R4a和R4b独立地为氢；
R5独立地选自氢、卤素、或C1-C6烷基；
R6、R7、R8和R9独立地选自氢、或C1-C8的烷基；所述的C1-C8的烷基任选地被1-3个羟基取代；
L为-C(＝O)NH-；其中，C端与
Figure FDA0003429783690000061
相连，N端与
Figure FDA0003429783690000062
相连；
M选自N或CH；
M1为CH；M2独立地选自O和S；
m和n为1；
q选自0或1。
10.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其特征在于，
R1选自C1-C8烷基、3-8元杂环烷基、或5-10元杂芳基；所述的C1-C8烷基任选地被1-3个卤素或1个羟基所取代；所述的3-8元杂环烷基、或5-10元杂芳基任选地被1-3个C1-C8烷基所取代；
R2为6-10元的芳基；所述的6-10元的芳基任选地被1-3个卤素或C1-C8烷基所取代；
R3a、R3b、R4a和R4b为氢；
R5独立地选自氢、卤素、氰基、或C1-C6烷基；所述的C1-C6烷基任选地被1-3个卤素取代；
R6、R7、R8和R9独立地选自氢、或C1-C8的烷基；所述的C1-C8的烷基任选地被1-3个羟基取代；R6和R7不同，且与R6和R7相连的C原子是R构型；
L为-C(＝O)NH-；其中，C端与
Figure FDA0003429783690000063
相连，N端与
Figure FDA0003429783690000064
相连；
M选自N或CH；
M1为CH；M2为O；
m和n为1；
q选自0或1。
11.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其特征在于，
R1选自5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基任选地被1-3个C1-C8烷基所取代；
R2为6-10元的芳基；所述的6-10元的芳基任选地被1-3个卤素取代；
R3a、R3b、R4a和R4b为氢；
R5为氢；
R6和R7独立地选自氢、或C1-C8的烷基；
R8为氢、R9为C1-C8的烷基，或者，R8为C1-C8的烷基、R9为氢；所述的C1-C8的烷基被1个羟基取代；
L为-C(＝O)NH-；其中，C端与
Figure FDA0003429783690000071
相连，N端与
Figure FDA0003429783690000072
相连；
M为CH；
M1为CH；M2为S；
m和n为1；
q选自0。
12.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其特征在于，
R1选自5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基任选地被1-3个C1-C8烷基所取代；
R2为6-10元的芳基；所述的6-10元的芳基任选地被1-3个卤素或C1-C8烷基或C1-C8烷氨基所取代；
R3a、R3b、R4a和R4b独立地选自氢；
R5独立地选自氢、卤素、氰基、或C1-C6烷基；所述的C1-C6烷基任选地被1-3个卤素取代；
R6、R7、R8和R9独立地选自氢、或C1-C8的烷基；所述的C1-C8的烷基任选地被1-3个羟基取代；R6和R7不同，且与R6和R7相连的C原子是R构型；
L为-C(＝O)NH-；其中，C端与
Figure FDA0003429783690000073
相连，N端与
Figure FDA0003429783690000074
相连；
M选自N或CH；
M1为CH；M2为O；
m和n为1；
q选自0或1。
13.如权利要求1-12中任一项所述的如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其特征在于，所述如式(1)所示化合物选自如下通式((I)A)、((I)C)：
Figure FDA0003429783690000081
其中，R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、R9、M、m、n、q和L的定义如权利要求1-12中任一项所述。
14.一类芳香杂环并内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其为如下任一化合物：
Figure FDA0003429783690000082
Figure FDA0003429783690000091
Figure FDA0003429783690000101
Figure FDA0003429783690000111
15.一种药物组合物，其特征在于，其包括如权利要求1-14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。
16.一种如权利要求1-14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或如权利要求15所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物为预防和/或***的药物；所述的肿瘤选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、***癌、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌或鼻咽癌。
17.一种如权利要求1-14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或如权利要求15所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物为与ERK激酶抑制剂相关的药物。
18.一种如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述的ERK激酶选自ERK1或ERK2。
19.一种如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述的ERK激酶为ERK2。
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