JP6388859B2 - 抗her2抗体−薬剤コンジュゲートと化学療法剤の併用及び使用方法 - Google Patents
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Description
本非仮出願は、米国特許法規則1.53(b)の下で出願し、米国特許法119条(e)に基づき、2008年3月18日に出願の米国仮出願番号第61/037410号の優先権を主張する。この仮出願は出典明記により全体が援用される。
(技術分野)
本発明は、概して、癌などの過剰増殖性疾患に対して活性を有する化合物の製薬的併用に関する。また、本発明は、哺乳動物細胞又は関連の病的状態の、インビトロ、インサイツ及びインビボの診断又は治療のための化合物の併用の使用方法に関する。
トラスツズマブ(CAS180288-69-1、HERCEPTIN(登録商標)、huMAb4D5-8、rhuMAb HER2、Genentech)は、ヒト上皮細胞増殖因子レセプター2タンパク質であるHER2(ErbB2)の細胞外ドメインに対して、細胞ベースのアッセイにおいて高い親和性(Kd=5nM)で選択的に結合する、マウスHER2抗体の組み換えDNA由来のヒト化された、IgG1κ、モノクローナル抗体バージョンである(米国特許第5677171号;米国特許第5821337号;米国特許第6054297号;米国特許第6165464号;米国特許第6339142号;米国特許第6407213号;米国特許第6639055号;米国特許第6719971号;米国特許第6800738号;米国特許第7074404号;Coussens et al (1985) Science 230:1132-9;Slamon et al (1989) Science 244:707-12;Slamon et al (2001) New Engl. J. Med. 344: 783-792)。トラスツズマブは、HER2に結合するマウス抗体(4D5)の相補性決定領域と共にヒトフレームワーク領域を含有する。トラスツズマブは、HER2抗原と結合して、それにより癌細胞の増殖を阻害する。トラスツズマブは、インビトロアッセイ及び動物内において、HER2を過剰発現するヒト腫瘍細胞の増殖を阻害することが示された(Hudziak et al (1989) Mol Cell Biol 9:1165-72;Lewis et al (1993) Cancer Immunol Immunother; 37:255-63;Baselga et al (1998) Cancer Res. 58: 2825-2831)。トラスツズマブは抗体依存性細胞障害作用、ADCCのメディエーターである(Lewis et al (1993) Cancer Immunol Immunother 37(4): 255-263;Hotaling et al (1996) [abstract]. Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37:471;Pegram MD, et al (1997) [abstract]. Proc Am Assoc Cancer Res; 38:602;Sliwkowski et al (1999) Seminars in Oncology 26(4), Suppl 12:60-70;Yarden Y. and Sliwkowski, M. (2001) Nature Reviews: Molecular Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd., Vol. 2: 127-137)。
HER2二量体化阻害薬抗体およびEGFR阻害薬は、癌に対する併用療法について報告されている(米国公開特許2007/0020261)。トラスツズマブ−MCC−DM1(T−DM1)及びパーツズマブはMBC患者における活性が示され、パーツズマブとトラスツズマブの組合せはHER陽性MBC患者において活性であることが示されている(Baselga J, et al. "A Phase II trial of trastuzumab and pertuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer that had progressed during trastuzumab therapy: full response data", European Society of Medical Oncology, Stockholm, Sweden, September 12?16, 2008)。
一態様では、本発明は、合剤として又は交互により哺乳動物に治療剤の組合せを投与することを含む、過剰増殖性疾患の治療方法であって、このとき治療剤の組合せにはトラスツズマブ−MCC−DM1の治療上有効量と、HER2二量体化阻害性抗体、抗VEGF抗体、5−FU、カルボプラチン、ラパチニブ、ABT−869、ドセタキセル、GDC−0941およびGNE−390から選択される化学療法剤の治療上有効量が含まれる方法を包含する。
トラスツズマブ−MCC−DM1の治療上有効量と化学療法剤の治療上有効量は、合剤として又は交互により投与されてよい。
また、本発明は、治療剤の組合せによる投与により相乗効果が生じる方法にも関する。
本発明の他の態様は、化学療法剤がHER2二量体化阻害性抗体、抗VEGF抗体、5−FU、カルボプラチン、ラパチニブ、ABT−869、ドセタキセル、GDC−0941およびGNE−390から選択される、トラスツズマブ−MCC−DM1と、一又は複数の薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈液又は賦形剤とを含む薬学的組成物である。
本発明の他の態様は、治療を必要とする哺乳動物にトラスツズマブ−MCC−DM1と化学療法剤の有効量を投与することを含む、過剰増殖性疾患または疾病の治療方法を提供する。トラスツズマブ-MCC-DM1と化学療法剤は薬学的製剤として組み合わせて投与するために共に製剤化されも、又は治療剤の組合せとして交互に(交代して、連続的な投与)別々に投与されてもよい。一実施態様では、T−DM1は注入によって供給され、化学療法剤は経口的に運搬される。
本発明の他の態様は、哺乳動物のHER2又はKDR9(VEGFレセプター1)によって媒介されるものを含む、癌などの疾患又は疾病を治療するための、本発明の治療剤の組合せの使用方法である。
本発明の他の態様は、哺乳動物のHER2又はKDR9(VEGFレセプター1)によって媒介されるものを含む、癌などの疾患又は疾病を治療するための医薬の調製における、本発明の治療剤の組合せの使用である。
本発明の他の態様には、トラスツズマブ−MCC−DM1、化学療法剤、容器および場合によって治療を示すパッケージ挿入物又はラベルを具備する製造品又はキットが含まれる。
本発明の他の態様は、癌の治療のために併用して用いられる化合物の決定方法であって、a)トラスツズマブ−MCC−DM1と、HER2二量体化阻害性抗体、抗VEGF抗体、5−FU、カルボプラチン、ラパチニブ、ABT−869、ドセタキセル、GDC−0941およびGNE−390から選択される化学療法剤とを治療剤の組合せによりインビトロ腫瘍細胞株に投与することと、b)相乗効果又は非相乗効果を測定することを含む方法を包含する。
以下、その例が添付の構造及び式で示される本発明の所定の実施態様が詳細に参照される。本発明は、列挙された実施態様に関連して記載されるが、それらは本発明をこれら実施形態に限定することを意図するものではないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替物、改変物、及び均等物を包含するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用され得、ここに記載されたものと類似か等価である多くの方法及び材料を認識できるであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用される文献、特許、及び類似の資料のうちの一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合、本願が優先する。
本明細書中及び特許請求の範囲において用いられる「含む」、「含んでいる」、「包含する(include)」、「包含している」及び「包含する(includes)」なる用語は、述べられた形質、整数、成分又は工程の存在を特定することを意図するが、一又は複数の他の形質、整数、成分、工程、又はその群の存在又は付加を妨げない。
「処置する」および「処置」なる用語は、治療的処置と予防的処置ないし防御的処置との両方をいい、その目的は、望ましくない生理学的変化または障害、例えば、癌などの過剰増殖性状態の増殖、発生または広がりを予防するかまたは遅くする(減らす)ことである。本発明の目的で、有利または望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された(すなわち、悪化しない)状態、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の軽減または緩和、および寛解(部分的であれ全体的であれ)が含まれる。また、「処置」は、処置を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。処置を必要とするものとしては、その状態または障害をすでに有するもの、並びにその状態または障害を有しやすいもの、あるいはその状態または障害が予防されるべきであるものが含まれる。
「癌」及び「癌性」なる用語は、典型的に制御されない細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物の生理的な状態を指すか又は表す。「腫瘍」は一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌(例えば、上皮扁平上皮癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺の腺癌および肺の鱗状癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌(gastric or stomach)、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞種、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮の癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎性癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝性癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫ならびに頭頸部癌が含まれる。
また、「化学療法剤」の定義には、治療的抗体、例として、アレムツズマブ(Campath)、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標), Genentech);セツキシマブ(ERBITUX(登録商標), Imclone);パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標), Amgen)、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標), Genentech/Biogen Idec)、ペルツズマブ(OMNITARGTM, 2C4, Genentech)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標), Genentech)、トシツモマブ(Bexxar, Corixia)、及び抗体薬剤コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標), Wyeth)が含まれる。
「溶媒和化合物」は、一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との物理的結合又は複合体を指す。本発明の化合物は溶媒和されていない状態及び溶媒和された形態で存在しうる。溶媒和化合物を形成する溶媒の例には、限定するものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は溶媒分子が水である場合の複合体を指す。この物理的な会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン的及び共有結合的結合を伴う。場合によって、例えば一又は複数の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和化合物は単離可能であろう。溶媒和化合物の調製は、例えばM. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601 611 (2004)のように、一般に公知である。溶媒和化合物、ヘミ溶媒和化合物、水和物などの類似の調製は、E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004);及び、A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603 604 (2001)によって記述される。 典型的な限定的でない方法は、室温より高い温度の所望の量の所望の溶媒(有機物又は水又はその混合物)に本発明の化合物を溶解することと、後に標準的な方法によって単離される結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷やすことを伴う。例えばI.R.分光法といった分析技術は、溶媒和化合物(または水和物)としての結晶中の溶媒(または水)の存在を示す。
本発明は、以下の構造を有する、トラスツズマブ−MCC−DM1(T−DM1)、抗体−薬剤コンジュゲート(CAS Reg. 番号139504-50-0)を含有する治療剤の組合せを含む。
ここで、Trは、リンカー部分MCCによってメイタンシノイド薬剤部分DM1に連結したトラスツズマブ(米国特許第5208020号;米国特許第6441163号)である。抗体に対する薬剤比率又は薬剤負荷は、トラスツズマブ−MCC−DM1の上記の構造のpによって表され、1からおよそ8の整数値である。薬剤負荷値pは1〜8である。トラスツズマブ-MCC-DM1は、1、2、3、4、5、6、7及び8の薬剤部分が抗体トラスツズマブに共有結合して付着している様々な負荷及び付着の抗体−薬剤コンジュゲートの混合すべてを含む(米国特許第7097840号;米国公開特許2005/0276812;米国公開特許2005/0166993)。トラスツズマブ-MCC-DM1は実施例1に従って調製されてよい。
第I相試験では、3週ごとのIV注入によって投与されるT−DM1の最大耐量(MTD)は、3.6mg/kgであった。DLT(用量制限毒性)は、4.8mg/kgで処置された3人の患者のうちの2人にグレード4の血小板減少からなった。3.6mg/kgでの2以上の関連グレードの有害事象は、まれであり、対処可能であった。この治療計画は十分に許容されるものであり、前記のような有意な臨床活性と関係していた。第II相試験は、3週間ごとに投与される3.6mg/kgの服用レベルで類似の耐容性を有し、用量の減少を必要とする患者の割合は極僅かであった(112人の患者のうちの3人)。ゆえに、1)3週間ごとの3.6mg/kgのT−DM1に示される有効性及び安全性、及び2)この患者集団に対する3週間投薬計画の利便性に基づいて、この試験で試験するために3週間ごとに投与される3.6mg/kgのT−DM1用量を選択した。
特定の化学療法剤は、インビトロ及びインビボの細胞増殖の阻害において、トラスツズマブ-MCC-DM1と組み合わせると、驚くべき予想外の性質を示した。このような化学療法剤には、HER2二量体化阻害性抗体、抗VEGF抗体、5−FU、カルボプラチン、ラパチニブ、ABT−869、ドセタキセル、GDC−0941、及びGNE-390が含まれる。
パーツズマブ(CA Reg.番号380610-27-5、OMNITARG(登録商標)、2C4、Genentech)は、HER2の二量体化を阻害する組換えヒト化モノクローナル抗体である(米国特許第6054297号;米国特許第6407213号;米国特許第6800738号;米国特許第6627196号、米国特許第6949245号;米国特許第7041292号)。パーツズマブおよびトラスツズマブは、HER-2チロシンキナーゼレセプターの異なる細胞外領域を標的とする(Nahta et al (2004) Cancer Res. 64: 2343-2346)。2C4(パーツズマブ)を発現するハイブリドーマ細胞株は、1999年4月8日に、ATCC HB-12697として、米国培養細胞系統保存機関(ATCC)、10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110-2209, USAに寄託された。パーツズマブは、他のHERレセプターファミリ、すなわちHER1/EGFR、HER3およびHER4と協働するHER2レセプターの能力を遮断する(Agus et al (2002) Cancer Cell 2:127-37;Jackson et al (2004) Cancer Res 64:2601-9;Takai et al (2005) Cancer 104:2701-8;米国特許第6949245号)。癌細胞において、他のHERファミリレセプターと協働するHER2の能力が干渉されると、細胞シグナル伝達が遮断され、最後には癌細胞増殖の阻害および癌細胞の死に至りうる。HDIは、その作用様式が特有であるために、HER2を過剰発現しないものを含む様々な腫瘍において作用する能力を有する(Mullen et al (2007) Molecular Cancer Therapeutics 6:93-100)。
A4.6.1(ATCC HB 10709)およびB2.6.2(ATCC HB 10710)抗VEGF発現ハイブリドーマ細胞株は、米国培養細胞系統保存機関(ATCC)、10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209 USAに寄託され、維持されている。DNA29101-1276として同定されたATCC寄託物のヌクレオチド配列挿入物によってコードされるVEGF-Eポリペプチドを発現するクローン(米国特許第6391311号)は1998年3月5日に寄託され、ATCC、10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110-2209, USAにてATCC209653として維持された。
異なる化学療法剤又は生物学的な標的化剤と組み合わせてトラスツズマブ-MCC DM1 T−DM1を用いたインビトロ細胞培養試験を、多くのHER2増幅細胞株において実行した。データはChou & Talalay法を用いて分析し、各薬剤について倍数のIC50を設定して、各組合せについての併用インデックス(CI)値を決定した。0.7未満のCI値は相乗効果を意味し、0.7〜1.3のCI値は相加効果を意味し、そして、1.3を超えるCI値は拮抗作用を意味する。化学療法剤との組合せでは、T−DM1をドセタキセル又は5−FUと併用すると相加的又は相乗的な増殖抑制作用が生じたのに対して、ゲムシタビン又はカルボプラチンいずれかとの組合せは全く効果がないか、T-DM1と拮抗的であった。マウス異種移植片試験は、T−DM1をドセタキセル又は5−FUと併用すると個々の薬剤による治療と比べて目覚ましく腫瘍抑制作用が亢進されたという同じ結果を示した。T-DM1をカルボプラチンと併用するといずれかの薬剤単独の場合と比較して効果が亢進したのに対して、T−DM1とゲムシタビンとの組合せはT−DM1単独の場合より効果が低かった。細胞培養試験において、T-DM1をパーツズマブ、ラパチニブ又はGDC−0941のいずれかと組み合わせると相加的又は相乗的な増殖抑制作用が生じ、個々の薬剤によって治療した場合と比較してインビボでの腫瘍抑制作用が著しく亢進した。対照的に、コンジュゲートしていないトラスツズマブは、HER2上の同じエピトープの結合によってT−DM1の活性を中和した。抗体B20-4.1又は小分子阻害因子ABT−869のような抗血管形成剤とT−DM1との組合せを用いたインビボ試験により、B20-4.1と共に投与した最高用量のT−DM1(10又は15mg/kg)を除いて、試験したすべての組合せにより腫瘍抑制作用が亢進した。
乳癌マウス異種移植片モデルにおける抗VEGFマウス抗体B20-4.1(Liang et al (2006) Jour. Biol. Chem. 281:951-961)、ベバシズマブ代用物とトラスツズマブ−MCC−DM1との組合せにより、B20-4.1単独より大きな腫瘍抑制作用が生じた。これらの試験結果は、HER2陽性乳癌における異なる抗腫瘍療法と組み合わせたトラスツズマブ−MCC−DM1を含む治療投薬計画の将来の臨床評価に、相乗効果および論理的根拠を予測する理由となる。
カルボプラチン又は5−FUと併用したトラスツズマブ-MCC-DM1は、それぞれの薬剤単独による処置と比較して活性の亢進を示したのに対して、ゲムシタビンによる併用処置では腫瘍抑制作用の増加は生じなかった。
p110アイソフォームの小分子キナーゼパン阻害因子であるGDC−0941によってPI3キナーゼ経路を遮断すると、トラスツズマブ-DM1の活性が亢進した。
T-DM1をPI3K阻害因子GDC−0941と併用すると、変異したPI3Kを有するHER2増幅乳癌株:BT-474(K111N)、MDA−361.1(E545K)およびKPL4(H1047R)において抗腫瘍活性が亢進した。インビトロでの併用処置により細胞増殖の相加的又は相乗的な阻害、並びにアポトーシスの増加が生じた。同様に、MDA−MB−361.1およびFo5 HER2増幅異種移植片モデルでは、単独薬剤活性と比較して併用薬剤処置によりインビボ有効性が増加した。各薬剤のためのバイオマーカーの生化学的分析により、T−DM1およびGDC−0941によってホスホ-Aktおよびホスホ-ERKを阻害すると、GDC−0941によるRbおよびPRAS40のリン酸化が低減し、T−DM1による処置後の有糸***マーカーホスホ-ヒストンH3およびサイクリンB1のレベルが増加したことが示された。さらに、T−DM1処置によりこれら乳癌モデルでのアポトーシスが生じ、これは、23kDaのPARP-切断断片の出現、Bcl-XLレベルの減少、並びにカスパーゼ3及び7の活性化によって決定される。T−DM1へのGDC−0941の添加によりアポトーシス誘導がさらに亢進した。これらの試験により、HER2増幅乳癌での薬剤併用使用の合理性が裏付けられ、そして、トラスツズマブ又はラパチニブベースの治療法を進ませる疾患を有する患者のための新たな治療手段が提供される。
トラスツズマブ−MCC−DM1の化学療法剤との組合せのインビトロ有効性は、実施例2の細胞増殖アッセイ;Promega Corp., Madison, WIから市販されている発光細胞生存アッセイであるCellTiter-Glo(登録商標)によって測定した。この均質なアッセイ方法は、甲虫類ルシフェラーゼの組換え発現に基づき(米国特許第5583024号;米国特許第5674713号;米国特許第5700670号)、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するATPの定量化に基づいて、培養物中の生細胞の数を決定する(Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88;米国特許第6602677号)。CellTiter-Glo(登録商標)アッセイは、96か384のウェルフォーマットにて実行し、自動化ハイスループットスクリーニング(HTS)に準じた(Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404)。均一なアッセイ手順は、血清添加培地中で培養した細胞に単一試薬(CellTiter-Glo(登録商標)試薬)を直接添加することを含む。細胞洗浄、培地の除去および複数のピペッティング工程は必要ない。システムは、試薬の添加及び混合の10分後に384-ウェルフォーマット中僅か15細胞/ウェルを検出した。
例示的実施態様には、癌の治療のために組み合わせて用いられる化合物の同定方法であって、a) インビトロ腫瘍細胞株にトラスツズマブ−MCC−DM1(T-DM1)および化学療法剤を治療剤の組合せにより投与すること、及びb) 相乗的又は非相乗的な効果を測定することを含む方法が含まれる。1.3を超える併用指標(CI)値は拮抗作用を意味し、0.7〜1.3のCI値は加算効果を意味し、0.7未満のCI値は相乗的薬剤相互作用を意味する。
表1 SK-BR-3増殖−3日間
表2 BT-474-EEI増殖−3日間
表3 MDA-MB-175増殖−5日間
表3a MDA-MB-175増殖−5日間
図5は、用量反応のパーツズマブと併用した様々な一定用量のトラスツズマブ−MCC−DM1(T-DM1)、および様々な用量のパーツズマブ単独に対する、5日のBT-474インビトロ細胞生存度のプロット線を示す。図5は、BT−474細胞増殖に対する様々な用量のT−DM1と併用した一定用量のパーツズマブの効果を示す。パーツズマブにT−DM1を添加するとパーツズマブ単独のの効果が亢進される。
表4 BT-474増殖−5日間
図7aは、表7aに示すように、T−DM1、ラパチニブ、およびT−DM1とラパチニブの一定用量比併用に対する、3日のSK−BR−3インビトロ細胞生存度のプロット線を示す。IC10からIC90の平均CI値は0.793であり、これは相加作用を示す。
表7a SK-BR-3増殖−3日間
表8a BT−474増殖−3日間
図9は、一定用量のラパチニブと併用した変更用量のT−DM1(14nM、41nM、123nM、370nM、1111nM)、及び変更用量のT−DM1単独(0〜1000ng/ml)に対する、3日のBT−474−EEIインビトロ細胞生存度のプロット線を示す。T−DM1へラパチニブを添加すると、いずれかの薬剤単独と比較して大きな増殖抑制作用が生じる。
表18 5−FU+T−DM1:SK-BR-3増殖−3日間
表19 5−FU+T−DM1:BT-474増殖−3日間
表20 ゲムシタビン(GEM)+T−DM1:SK-BR-3増殖−3日間
表21 ゲムシタビン(GEM)+T−DM1:MDA-MD-361増殖−3日間
相加作用のブリス予測は図22において点線で表す。ブリス独立プロット線は、2つの単一化合物の組合せから算出した相加反応を示す。
表22 GDC−0941+T−DM1:KPL4増殖−3日間
表24 併用:KPL4増殖
図26は、T−DM1、GDC−0941、および一定用量比のT−DM1とGDC−0941の組合せによる処置後3日の、KPL4インビトロ細胞アポトーシス(プログラム細胞死)のプロット線を示す。T−DM1とGDC−0941の組合せにより、いずれかの薬剤単独と比較してアポトーシスが大きく亢進する。
表27 GDC−0941+T−DM1:MDA-MB-361増殖−3日間
表28 GDC-0941+T−DM1:MDA-MB-361増殖−3日間
表29 GDC-0941+T−DM1:BT-474増殖−3日間
表30 GDC-0941+T−DM1:BT-474増殖−3日間
表31 併用:AU565増殖
表32 併用:EFM192A増殖
表33 併用:HCC1954増殖
本発明の併用の有効性は、齧歯動物の癌細胞の同種異系移植片又は異種移植片を着床させて、腫瘍を併用にて処置することによってインビボで測定されてよい。細胞株、腫瘍細胞中の特定の突然変異の有無、トラスツズマブ−MCC−DM1と化学療法剤の投与、投薬計画及び他の要因に応じて、結果が変わりうることは予測される。被検体マウスを、薬剤(一又は複数)又はコントロール(ベヒクル)にて処置し、数週間以上モニターし、腫瘍倍加までの時間、ログ細胞障害及び腫瘍抑制を測定した(実施例3)。図10〜17および34〜37は、マウスにおける異種移植片腫瘍阻害によって、化学療法剤と組み合わせたトラスツズマブ−MCC−DM1の有効性を示す。
15mg/kg用量の単一薬剤T−DM1(5)は、15mg/kgのT−DM1と5mg/kgのB20-4.1の併用(8)とは有意には異ならない。この試験においてラパチニブとパーツズマブはベヒクルと異ならなかった。B20-4.1はベヒクルと比較して効果が増加する傾向を示した。T-DM1は単一薬剤としても効果的であった(p<0.01)。T−DM1のラパチニブとの併用は、ラパチニブ単独より有意に良好であったが(p<0.01)、T−DM1単独とは異ならなかった。T−DM1のパーツズマブとの併用は、パーツズマブ単独より有意に良好であったが(p<0.01)、T−DM1単独とは異ならなかった。T−DM1のB20-4.1との併用は、B20-4.1単独より有意に良好であったが(p<0.01)、T−DM1単独とは異ならなかった。
T−DM1とABT−869、5mg/kgとの併用は 2の部分的応答を示したが(8)、単一薬剤ABT−869、5mg/kg(4)よりかなり効果的ではない。T−DM1とABT−869、15mg/kgとの併用(9)は、単一薬剤ABT−869、15mg/kg(5)よりわずかに効果的である。5mg/kgで投与したABT-869は、エンドポイントまでの時間までベヒクルより有意に良好であったが(p<0.01)、腫瘍倍加までの時間はベヒクルとは異ならなかった。15mg/kgで投与したABT-869と7.5又は15mg/kgで投与したT-DM1は、腫瘍倍加および腫瘍エンドポイントいずれの時間までもベヒクルよりも有意に良好であった(p<0.01)。7.5mg/kgのT−DM1と5mg/kgのABT−869の併用は、7.5mg/kgのT−DM1の単一薬剤と異ならなかった。5mg/kgのABT−869単一薬剤と比較して、7.5mg/kgのT−DM1+5mg/kgのABT−869の併用は、腫瘍倍加までの時間は有意に良好であったが(p<0.01)、エンドポイントまでの時間は異ならなかった。7.5mg/kgのT−DM1と15mg/kgのABT−869の併用は、いずれかの単一薬剤よりも有意に良好であった(p<0.01)。15mg/kgのT−DM1+5mg/kgのABT−869の併用は15mg/kgのT−DM1単一薬剤と異ならなかった。5mg/kgのABT-869単一薬剤と比較して、15mg/kgのT−DM1と5mg/kgのABT−869の併用は、エンドポイントまでの時間は異ならなかったが、腫瘍倍加までの時間は有意に異なった(p<0.01)。15mg/kgのT−DM1+15mg/kgのABT−869の併用は、15mg/kgのABT−869単独より有意に良好であり、腫瘍倍加までの時間は15mg/kgのT−DM1単独より良好であった(p<0.01)。15mg/kgのT−DM1と15mg/kgのT−DM1+15mg/kgのABT−869のエンドポイントまでの時間は異ならなかった。
15mg/kgのT−DM1を投与した動物(3)は、6の部分応答(PR)および1の完全寛解(CR)となった。30mg/kgのドセタキセル単独を投与した動物(4)は2のPRであった。7.5mg/kgのT−DM1と30mg/kgのドセタキセルの併用を投与した動物(5)は10のPRであった。15mg/kgのT−DM1と30mg/kgのドセタキセルの併用を投与した動物(6)は、7のPRおよび3のCRの用量応答を示した。すべての単一薬剤群はベヒクル群とは有意に異なっていた(p<0.01)。7.5mg/kgのT−DM1+ドセタキセルの併用は、腫瘍倍加までの時間およびエンドポイントまでの時間のいずれも、いずれか単一薬剤よりも有意に良好であった(p<0.01)。7.5mg/kgのT−DM1群では客観的な応答はなく、ドセタキセル単一薬剤群では2の部分応答(PR)であった。7.5mg/kgのT−DM1とドセタキセルの併用により、9のPRおよび1の完全寛解(CR)が生じた。15mg/kgのT−DM1+ドセタキセルの併用は、腫瘍倍加までの時間およびエンドポイントまでの時間はいずれの単一薬剤よりも有意に良好であった(p<0.01)。単一薬剤15mg/kgのT−DM1処置により、5のPRおよび2のCRが生じた。15mg/kgのT−DM1+ドセタキセルの併用は、客観的な応答速度が7のPRおよび3のCRに増えた。この併用群のすべてのマウスは処置に対して客観的な応答を有した。
15mg/kgのT−DM1を投与した動物(3)は、6の部分応答(PR)および3の完全寛解(CR)であった。7.5mg/kgのT−DM1と100mg/kgのラパチニブの併用を投与した動物(5)は、4のPRおよび5のCRであった。15mg/kgのT−DM1と100mg/kgのラパチニブの併用を投与した動物(6)は、8のCRの用量応答を示した。すべての単一薬剤群は、腫瘍倍加までの時間およびエンドポイントまでの時間は共にベヒクルと有意に異なっていた(p<0.01)。ラパチニブと併用した7.5mg/kgで投与したT-DM1は、単一薬剤の7.5mg/kgのT−DM1又はラパチニブよりも有意に良好であった(p<0.01)。ラパチニブと併用して15mg/kgで投与したT-DM1は、ラパチニブ単一薬剤よりも有意に良好であった(p<0.01)。この併用は、単一薬剤の15mg/kgのT−DM1とは異ならなかった。
腫瘍倍加までの時間はカプラン-マイヤー統計学的分析によって2×Voとして測定した。腫瘍倍加までの時間と生存率分析は、ログ−ランク−p値によって定量化した。進行時間は、腫瘍体積が1000mm3に達する経過時間として測定し、腫瘍体積が1000mm3に達しない場合は生存時間として測定した。T-DM1をラパチニブと併用すると、単一薬剤処置と比較して腫瘍抑制作用が大きく亢進した。
GDC-0152はアポトーシスタンパク質の阻害因子であるカスパーゼの阻害因子である(Call et al (2008) The Lancet Oncology, 9(10): 1002-1011;Deveraux et al (1999) J Clin Immunol 19:388-398)。
ベヒクルを投与した動物(1)は、0の部分応答(PR)および0の完全寛解(CR)であった。25mg/kgのGDC−0941を投与した動物(2)は、0のPRおよび0のCRであった。50mg/kgのGDC−0941を投与した動物(3)は、1のPRおよび0のCRであった。100mg/kgのGDC−0941を投与した動物(4)は、0のPRおよび0のCRであった。3mg/kgのT−DM1のみを投与した動物(5)は、1(PR)および1(CR)であった。10mg/kgのT−DM1のみを投与した動物(6)は、8(PR)および1(CR)であった。3mg/kgのT−DM1と25mg/kgのGDC−0941の併用を投与した動物(7)は、5のPRおよび0のCRであった。3mg/kgのT−DM1と50mg/kgのGDC−0941の併用を投与した動物(8)は、3のPRおよび0のCRであった。3mg/kgのT−DM1と100mg/kgのGDC−0941の併用を投与した動物(9)は、3のPRおよび1のCRであった。10mg/kgのT−DM1と50mg/kgのGDC−0941の併用を投与した動物(10)は、9のPRおよび0のCRであった。10mg/kgのT−DM1と50mg/kgのGDC−0941の併用を投与した動物(11)は、7のPRおよび2のCRであった。10mg/kgのT−DM1と100mg/kgのGDC−0941の併用を投与した動物(12)は、9のPRおよび1のCRであった。
ベヒクルを投与した動物(1)は、0の部分応答(PR)および0の完全寛解(CR)であった。1.0mg/kgのGNE−390のみを投与した動物(2)は、0のPRおよび0のCRであった。2.5mg/kgのGNE−390のみを投与した動物(3)は、1のPRおよび0のCRであった。3mg/kgのT−DM1のみを投与した動物(5)は、1(PR)および1(CR)であった。3mg/kgのT−DM1のみを投与した動物(4)は、0のPRおよび0のCRであった。3mg/kgのT−DM1と25mg/kgのGNE−390の併用を投与した動物(5)は、3のPRおよび0のCRであった。3mg/kgのT−DM1と2.5mg/kgのGNE−390の併用を投与した動物(6)は、5のPRおよび1のCRであった。MDA−MB−361.1乳癌異種移植片モデルでは、GNE−390をT−DM1と併用すると、GNE−390又はT−DM1単独と比較して、部分応答及び完全寛解の腫瘍抑制応答数が有意に増加した。
本発明の薬学的組成物又は製剤には、トラスツズマブ−MCC−DM1、化学療法剤、及び一又は複数の薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤の組合せが含まれる。
本発明のトラスツズマブ−MCC−DM1と化学療法剤は、非溶媒和状態並びに水、エタノール等のような薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の双方を包含するものである。
適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性及び/又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等のような材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に依存する。溶媒は一般的には哺乳動物への投与が安全である(GRAS)と当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば,PEG400,PEG300)等とその混合物が含まれる。製剤はまた一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料剤、香味料及び薬物(つまり、本発明の化合物又はその薬学的組成物)を上品に提供するためあるいは薬学的製品(つまり医薬)の製造を補助するための他の既知の添加剤を含みうる。
投与される薬学的組成物(又は製剤)は薬剤を投与するために使用される方法に応じて様々な形に包装されうる。一般に、流通品は適切な形で薬学的製剤をそこに入れる容器を含む。適切な容器は当業者にはよく知られており、瓶(プラスチック又はガラス)、サッシェ(sachets)、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダー等のような材料を含む。容器はまた包装の内容物への軽率なアクセスを防止するために不正開封防止体を含みうる。また、容器には容器の内容物を記述するラベルが付着される。ラベルは適切な注意書きをまた含みうる。
薬学的製剤は好ましくは無菌である。特にインビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。かかる滅菌は滅菌濾過膜を通した濾過によって直ぐに達成される。
通常は、薬学的製剤は固形組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存されうる。
一般的な事項として、投与されるトラスツズマブ−MCC−DM1の用量当たりの最初の薬学的に有効な量は、一日当たり約0.01〜100mg/kg患者体重の範囲、すなわち一日当たり約0.1から20mg/kg患者体重で、使用される化合物の典型的な最初の範囲は0.3から15mg/kg/日である。
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG400を含む)及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
本発明の薬学的組成物の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド(例えばレシチン)、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合産物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート)が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はn-プロピルp-ヒドロキシ-ベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
単回投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療されるホストと特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約5から約95%(重量:重量)と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ1から1000mgの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約30mL/hrの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために溶液1ミリリットル当たり約3から500μgの活性成分を含みうる。
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に好ましくは0.5から20%、例えば0.5から10%、例えば約1.5%w/wの濃度で存在する。
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ;ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ;及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチラートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
本発明は、獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含有する動物用医薬組成物を更に提供する。獣医学的担体は該組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性であるか獣医学分野で許容可能であり活性成分と相容性のある固形、液体又はガス状物質でありうる。これらの動物用医薬組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路で投与されうる。
トラスツズマブ−MCC−DM1は、前悪性及び非腫瘍又は非悪性の過剰増殖性疾患とともに、腫瘍、癌及び腫瘍性組織を含む、過剰増殖性疾患又は障害の治療のために、他の化学療法剤と組み合わされて用いられてよい。ある実施態様では、トラスツズマブ−MCC−DM1は、薬学的併用製剤又は併用療法としての投薬計画において、抗過剰増殖性特性を有するか又は過剰増殖性疾患を治療するために有用である第二の化合物と組み合わされる。薬学的併用製剤又は投薬計画の第二化合物は好ましくは、トラスツズマブ−MCC−DM1に対して相補的な活性を有し、互いに悪影響を与えない。このような化合物は、意図する目的のために有効である量で適切に併用される。一実施態様では、本発明の組成物は、本明細書において記述されるような化学療法剤と組み合わせたトラスツズマブ−MCC−DM1を含む。実施例4および5はそれぞれ、T−DM1+パーツズマブおよびT−DM1+GDC−0941の臨床プロトコールである。
併用療法剤は同時の又は逐次の投与計画として投与されうる。逐次に投与される場合、併用剤は、二以上の投与で投与されうる。併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与と、好ましくは両方の(又は全ての)活性薬剤がその生物学的活性を同時に作用させる期間が存在している、何れかの順の連続投与を含む。
上記の同時投与される薬剤の何れかに対して適した投薬量は現在使用されるものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療との組み合わせた作用(相乗作用)のために低くされうる。
抗癌療法の具体的な実施態様では、トラスツズマブ−MCC−DM1は、本明細書中に記載されるホルモン剤又は抗体医薬を含む化学療法剤、並びに外科的治療法および放射線療法と組み合わされうる。トラスツズマブ−MCC−DM1および他の薬学的に活性な化学療法剤(一又は複数)の量と投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択されるであろう。
本発明の化合物は、治療される状態に適切な任意の経路によって投与されてよい。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、吸入、皮内、髄膜下、硬膜外および注入技術を含む)、経皮、直腸、経鼻、局所的(頬側および舌下を含む)、経膣、腹膜内、肺内及び鼻腔内が含まれる。また、局所投与は、経皮パッチ又はイオン泳動法装置といった経皮投与の使用を伴いうる。薬剤の製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton, PAにおいて述べられている。薬剤製剤の他の例は、Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NYにおいて見られる。局所の免疫抑制性治療のために、化合物は、灌流を含む病巣内投与によって、あるいは移植の前に移植片を阻害剤と接触させることによって投与されてよい。周知のことであるが、好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって異なってよい。化合物が経口投与される場合、丸薬、カプセル、錠剤などとして、薬学的に許容可能な担体、流動促進剤又は賦形剤にて調製されてよい。化合物が非経口的に投与される場合、後述されるように、薬学的に許容可能な非経口ベヒクル又は希釈剤によって、そして、単位用量注射用形態に調製されてよい。
(1)トラスツズマブ−MCC−DM1と(2)化学療法剤との治療剤の組合せは、限定するものではないがHER2経路の活性化に特徴があるものを含む疾患、状態および/または障害を治療するために有用である。したがって、本発明の他の態様は、HER2又はVEGFRレセプター1を標的化することによって治療されうる疾患又は状態の治療方法を含む。(1)トラスツズマブ−MCC−DM1と(2)化学療法剤との治療剤の組合せは、前悪性及び非腫瘍性又は非悪性の過剰増殖性疾患とともに、腫瘍、癌及び腫瘍性組織を含む、過剰増殖性疾患又は障害の治療のために、用いられてよい。
本発明の方法に従って治療されうる癌には、限定するものではないが、胸部、卵巣、子宮頸管、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞カルチノーマ、非小細胞肺カルチノーマ(NSCLC)、小細胞カルチノーマ、肺腺癌、骨、大腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞性カルチノーマ、未分化癌、乳頭カルチノーマ、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱カルチノーマ、肝臓カルチノーマ及び胆汁路、腎臓カルチノーマ、骨髄疾患、リンパ腫、線毛細胞、頬側(口腔)及び咽頭、唇、舌、咽頭、小腸、大腸-直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、及び白血病が含まれる。
本発明の他の態様は、本明細書に記載の疾患又は状態に罹患している哺乳動物、例えばヒトの該疾患又は状態の治療に用いるための、薬学的組成物又は治療上の組合せを提供する。また、本明細書中に記載の疾患及び症状に罹っている哺乳動物などの温血動物の該障害の治療のための医薬の調製における薬学的組成物の使用を提供する。
本発明の他の実施態様では、上述の疾患及び障害の処置に有用なトラスツズマブ−MCC−DM1を具備する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、トラスツズマブ−MCC−DM1を含む容器を具備する。キットは更に容器にあるか付随させられるラベル又はパッケージ挿入物を具備する。「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、使用法、用量、投与法、禁忌についての情報及び/又はかかる治療用製品の使用に関する注意書きを含む治療用製品の商業的パッケージに常套的に含まれる指示書を意味する。適切な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスター包装等を含む。該容器はガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成されうる。該容器は、症状を処置するのに効果的であるトラスツズマブ−MCC−DM1又はその製剤を収容し、無菌アクセスポートを有しうる(例えば、該容器は静脈内溶液バッグ又は皮下注射針により突き刺されうるストッパーを有しているバイアルでありうる)。組成物中の少なくとも一の活性剤はトラスツズマブ−MCC−DM1である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が例えば癌のような選択された症状を治療するために使用されることを示している。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、トラスツズマブ−MCC−DM1を含有する組成物が異常な細胞増殖から生じる疾患を治療するために使用できることをまた示しているであろう。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物を他の疾患の治療に使用できることもまた示している場合がある。あるいは、又は付加的に、製造品は、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第三容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望まれる他の材料を更に含みうる。
他の実施態様では、キットは、例えば錠剤又はカプセル剤のような、トラスツズマブ−MCC−DM1の固形経口形態を送達させるのに適している。かかるキットは好ましくは多くの単位投薬形態を含む。かかるキットは、その意図された使用順に配向された投薬量を持つカードを含みうる。かかるキットの例は「ブリスター包装」である。ブリスター包装は包装産業ではよく知られており、薬学的単位投薬形態を包装するために広く使用されている。所望される場合、記憶補助品が、例えば投薬量が投与されうる日を治療スケジュール中に示す数字、文字、又は他の印又はカレンダー挿入物の形態で提供されうる。
キットがトラスツズマブ−MCC−DM1の組成物と第二治療剤、すなわち化学療法剤を含む場合、キットは、別個の組成物を収容するための容器、例えば分割瓶又は分割フォイル小包を具備しうるが、別個の組成物は単一の分割されていない容器内に収容されてもよい。典型的には、キットは別個の組成物の投与のための指示書を含む。別個の成分が好ましくは異なった投薬形態(例えば経口と非経口)で投与され、異なった投薬間隔で投与される場合、又は併用される個々の成分の用量設定が処方医師によるのが望ましい場合に特に有利である。
トラスツズマブは、50mM リン酸カリウム/50mM 塩化ナトリウム/2mM EDTA、pH6.5中に20mg/mlでバッファ-交換によってHERCEPTIN(登録商標)から精製し、スクシンイミジル 4(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC、Pierce Biotechnology, Inc)の7.5〜10モル等価物、DMSO又はDMA(ジメチルアセトアミド)中20mM、6.7mg/mlにて処理した(米国公開特許2005/0169933;米国公開特許2005/0276812)。室温のアルゴン下で2〜4時間撹拌した後、反応混合物は、50mM リン酸カリウム/50mM 塩化ナトリウム/2mM EDTA、pH6.5にて平衡化したセファデックスG25カラムに濾過した。あるいは、反応混合物は、pH6の30mM クエン酸塩および150mM 塩化ナトリウムにてゲル濾過した。抗体を含む分画を貯蔵し、分析した。トラスツズマブ−SMCCは88%回収した。
上記の薬剤−リンカー中間生成物であるトラスツズマブ−MCCは、50mM リン酸カリウム/50mM 塩化ナトリウム/2mM EDTA、pH6.5にて10mg/mlの終濃度に希釈し、ジメチルアセトアミド中DM1の10mM溶液(5 SMCC/トラスツズマブ、7.37mg/mlと予測される1.7等価物)と反応させた。DM1は、アンサミトシン発酵産物(米国特許第6790954号;米国特許第7432088号)から調製され、結合のために誘導体化されてよい(米国特許第6333410号;RE39151)。反応物は、アルゴン下の室温で4〜およそ16時間撹拌した。コンジュゲート反応混合物は、pH6.5の1×PBSにてセファデックスG25ゲル濾過カラム(1.5×4.9cm)に濾過した。あるいは、反応混合物は、pH5の10mM 琥珀酸塩および150mM 塩化ナトリウムにてゲル濾過した。252nm及び280nmの吸光度によって測定すると、DM1/トラスツズマブ比率(p)は3.1であった。また、抗体に対する薬剤の比率(p)は質量分析によって測定されてよい。また、コンジュゲートは、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動によってモニターされてよい。凝集はレーザー光散乱分析によって評価されてよい。
一般的に、DM1とのトラスツズマブ−MCCのコンジュゲート反応により、付着しコンジュゲートしたDM1薬剤の数が異なる、すなわちpが1から約8の分布である薬剤負荷である抗体を含む不均質混合物となる。トラスツズマブ上の多くの異なる求核基、例えば終末リジンアミノ基がSMCCと反応しうる場合、トラスツズマブへのSMCCの異なる付着部位により、更なる次元の不均一性が存在する。ゆえに、トラスツズマブ−MCC−DM1は、単離され、精製された種間分子、並びに1から8の平均薬剤負荷の混合物を含み、このMCC−DM1はトラスツズマブ抗体の何れかの部位により付着している。
コンジュゲート反応からのトラスツズマブ−MCC−DM1の調製におけるトラスツズマブ抗体当たりのDM1薬剤部分の平均数は、質量分析、ELISAアッセイ、電気泳動法およびHPLCといった従来の手段によって特徴付けられうる。また、pに関するトラスツズマブ−MCC−DM1の定量的分布も決定されてよい。ELISAによって、ADCの特定の調製物におけるpの平均値が決定されてよい(Hamblett et al (2004) Clinical Cancer Res. 10: 7063-7070;Sanderson et al (2005) Clinical Cancer Res. 11: 843-852)。しかしながら、p(薬剤)値の分布は、抗体−抗原結合とELISAの検出限界によって識別されない。また、抗体−薬剤コンジュゲートの検出のためのELISAアッセイは、薬剤部分が抗体のどこに、例えば重鎖又は軽鎖の断片や特定のアミノ酸残基に付着しているかを決定しない。場合によって、pが他の薬剤負荷を有するトラスツズマブ−MCC−DM1からの特定の値である場合の均質なトラスツズマブ−MCC−DM1の分離、精製および特徴づけは、逆相HPLC又は電気泳動法といった手段によって達成されうる。
本発明の組合せの有効性は、以下のプロトコールを使用した細胞増殖アッセイによって測定した(Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza et al (2002) Cancer Res. 62: 5485-5488)。Cell-Titer Gloアッセイ試薬およびプロトコールは市販されている(Promega)。アッセイは、細胞に入り、細胞増殖に作用する化合物の能力を評価する。アッセイ原理は、細胞のATPを定量化することによって存在する生細胞の数を決定することである。Cell-Titer Gloはこの定量化のために使用する試薬である。それは、Cell-Titer Gloの添加により細胞溶解とルシフェラーゼ反応による発光シグナルの生成が生じる同種のアッセイである。発光シグナルは、存在するATPの量と比例している。
DMSOおよび培地プレート:ヌンクの96ウェル円錐形の底のポリプロピレンプレート(カタログ番号249946)。
細胞プレート:ファルコンの384-ウェル黒色、透明底(マイクロクリアー)、蓋付きのTCプレート(353962)。
細胞培養培地:RPMI又はDMEM高グルコース;ハムのF-12(50:50)、10%胎仔ウシ血清、2mM L−グルタミン。
Cell Titer-Glo:Promega(カタログ番号G7572)
1日目−細胞プレートへの播種。細胞を回収し、3日間のアッセイのために384ウェルの細胞プレートに1ウェルにつき54μlにつき1000〜2000細胞で細胞を播種する。37℃、5%CO2下で、一昼夜(約16時間)インキュベートする。
2日目−細胞への薬剤添加。化合物希釈物、DMSOプレート(9ポイントについて1:2段階希釈)。96ウェルプレートの2列目に20μlの化合物(小分子薬剤では10mMの貯蔵液)を加える。高精度培地プレート(1:50希釈)を用いて、合計9ポイントについてプレート(10μl+10μl 100%DMSO)全体にわたって1:2段階希釈を行った。異なる96ウェル培地プレートのすべてのウェルに147μlの培地を添加する。Rapidplateを用いて、DMSOプレートの各ウェルからのDMSO+化合物の3μlを培地プレート上の各々対応するウェルに移す。2薬剤併用試験のために、Rapidplateを用いて、DMSOプレートの各ウェルからのDMSO+化合物の1薬剤1.5μlを培地プレート上の各々対応するウェルに移す。次いで、もう1つの薬剤1.5ulを培地プレートへ移す。
細胞への薬剤添加、細胞プレート(1:10希釈)、6μlの培地+化合物を細胞に直接添加する(すでに細胞上に54μlの培地)。頻繁に開けられないインキュベーター中で37℃、5%CO2で3日間インキュベートする。
5日目−プレートを反応させる、Cell Titer Gloバッファを室温で解凍する。37℃および室温に平衡な温度からおよそ30分間細胞プレートを取り除く。Cell Titer GloバッファをCell Titer Glo基質に添加する(瓶から瓶へ)。30μlのCell Titer Glo試薬を各ウェルの細胞に加える。およそ30分間プレートシェーカ上に置く。PerkinElmer Envision(1ウェルにつき0.1秒)又はAnalyst HTプレート読み取り機(1ウェルにつき0.5秒)にて発光を読み取る。
1. 培地中におよそ104細胞(細胞株及び腫瘍種類については図1を参照)を含む100μlの細胞培養物の一定分量を、384ウェルの不透明な壁のプレートの各ウェルに置いた。
2. 培地を含むが細胞を含まないコントロールウェルを調製した。
3. 化合物を試験ウェルに加え、3〜5日間インキュベートした。
4. プレートを室温と平衡にしておよそ30分間置いた。
5. 各ウェルに存在する細胞培養培地の体積と等しい量のCellTiter-Glo試薬を添加した。
6. 内容物を軌道シェーカ上で2分間混合し、細胞溶解を誘導した。
7. プレートを室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定させた。
8. 発光は、RLU=相対的発光単位として記録し、グラフに記した。
あるいは、96ウェルのプレート中に細胞を最適密度で播き、試験化合物の存在下で4日間インキュベートした。その後、アラマーブルーTMをアッセイ培地に加え、細胞を6時間インキュベートした後、544nmの励起、590nmの発光で読み取った。EC50値は、S字状の用量応答曲線フィットを用いて算出した。
トランスジェニック実験に適する動物は、通常の市販元から入手することができる。雌CB−17SCIDベージュマウス(Charles River Laboratory)の各群の***脂肪パットに、3000000のKPL-4(Her2過剰発現)乳癌細胞をマトリゲルとともに移植した。雌胸腺欠損ヌードマウス(Charles River Laboratory or Harlan)の各群の***脂肪パッドに、2×2mm3断片のMMTV-Her2 Fo5トランスジェニック胸部腫瘍を移植した。0日目に、各腫瘍モデルに特化した計画に従って、マウス異種移植片に、薬剤、薬剤併用又はベヒクルを投与した。5−FU、ゲムシタビン、カルボプラチンおよびB20-4.1を腹膜内投与し、パーツズマブは示したように静脈内又は腹膜内投与し、トラスツズマブ−MCC−DM1とドセタキセルは静脈内投与し、ラパチニブ、GDC−0941およびABT−869は経管栄養により経口的に投与した。試験期間中、週に2回腫瘍サイズを記録した。マウスの体重も週に2回記録し、マウスを定期的に観察した。ウルトラCal IVカリパス(Model 54-10-111; Fred V. Fowler Co., Inc.; Newton, MA)を用いて腫瘍体積を二次元(長さおよび幅)で測定し、エクセルv.11.2(Microsoft Corporation; Redmond, WA)を用いて分析した。腫瘍阻害グラフは、KaleidaGraphバージョン3.6(Synergy Software; Reading, PA)を用いてプロットした。腫瘍体積は以下の式によって算出した:腫瘍サイズ(mm3)=(長い方の測定値×短い方の測定値2)×0.5。
腫瘍体積が2000mm3を上回わるか又は体重喪失が開始時の重量の20%以上であるマウスを、規定のガイダンスに従ってすぐに安楽死させた。
試験の終了時(EOS)の腫瘍増殖遅延の割合(%TGD)は、以下の式を用いて算出した:%TGD=100×(処置群のエンドポイントまでの中位時間−コントロール群のエンドポイントまでの中位時間)/コントロール群のエンドポイントの中位時間。
腫瘍発生(TI)は、試験終了時に各群に残っている測定可能な腫瘍の数を基に決定した。部分的な応答(PR)は、開始時の腫瘍体積と比較して腫瘍体積の50%超かつ100%未満の減少として定義し、3つの連続した測定値について観察した。完全寛解(CR)は、開始時の腫瘍体積と比較して腫瘍体積の100%の減少として定義し、3つの連続した測定値について観察した。データを分析し、p値はJMP統計ソフトウェア、バージョン5.1.2(SAS Institute; Cary, NC)によるダネットのt検定を使用して決定した。試験終了時の個々の腫瘍体積と平均腫瘍体積±SEM値は、JMP統計ソフトウェア、バージョン5.1.2を用いて算出した。体重データは、開始時の体重±SEMからの平均の変化の割合に基づいてグラフ化した。
従来の治療を受けていながら進行したHER2陽性の局所進行性又は転移性の乳癌を有する患者に静脈内投与したパーツズマブと併用したトラスツズマブ−MCC−DM1(T−DM1)の、安定性、耐容性及び有効性の第1b/II相、非盲検試験を設定し、併用の安全性と耐容性を特徴付けた。何れかの治療ラインにおいてトラスツズマブを既に摂取したか、又は進行した疾患のためにHER2標的治療と組み合わせて化学療法剤を摂取したか、又は最も最新の治療を受けたが進行した、HER2陽性の局所進行性又は転移性の乳癌を有する患者に、併用を3週間ごとに投与した。他の目的は、この計画においてT−DM1とパーツズマブの併用が投与される場合のT−DM1の薬物動態学を評価することである。他の目的は、この計画において投与されるT−DM1とパーツズマブの併用の有効性の事前評価をすることであり、これは、変更した固形腫瘍の治療効果判定基準(RECIST)、バージョン1.0を用いた調査者評価に基づいた客観的な応答速度によって測定される。この試験の二次目的は以下の通りである:(1) この計画において投与されるT−DM1とパーツズマブの併用を摂取した患者の無進行生存率(PFS)を推定すること;(2) この計画において投与されるT−DM1とパーツズマブの併用の応答の継続期間を評価すること;そして、(3) T−DM1に対する抗治療的抗体の開発を評価すること。
所定の用量レベルの患者は、DLT観察期間(T−DM1の第一用量の時間から21日間とする)中、試験薬剤の第一用量を摂取した後で比較的高い用量レベルでの患者の治療の前に、DLT(用量制限毒性)について観察される。DLT観察期間中にこれらの患者においてDLTが観察されなければ、次の用量レベルへの用量段階的拡大を進めてよい。
T-DM1は、20mmのフルオロ樹脂の積層ストッパーと反転式の灰色のプラスチック製キャップによるアルミニウム密閉を具備した20mlのI型USP/ヨーロッパ薬局方ガラスバイアルの使い捨ての凍結乾燥製剤として提供されてよい。8.0mLの注射用滅菌水(SWFI)にて再構成した後に、結果として生じる生成物は、10mM 琥珀酸ナトリウム、pH5.0、6%(w/v)スクロースおよび0.02%(w/v)ポリソルベート20中20mg/mLのT−DM1を含有する。各20mLのバイアルはおよそ172mgのT−DM1を含有し、160mgのT−DM1の運搬を可能とする。示された体積のT−DM1溶液をバイアル(一又は複数)から取り除き、IVバッグに加える。再構成されたT−DM1は、0.45%又は0.9%の塩化ナトリウム注射(最低250mLの体積)を含有するPVC又は無天然ゴム・無PVCのポリオレフィンバッグ(PO)に希釈される。0.45%塩化ナトリウムを含有するPVC又はPOバッグの使用が好まれる。0.9%の塩化ナトリウムを含有するPVC又はPOバッグが使われる場合、0.22μmインラインフィルターの使用が推奨される。バッグはゆっくりと逆さにして、溶液を混合する。0.9%又は0.45%の塩化ナトリウム注射、USPを含有するポリ塩化ビニル(PVC)又は無天然ゴム無PVCのポリオレフィン(PO)バッグ中で希釈される注入用T−DM1溶液は、短期間の間、2℃〜8℃(36°F〜46°F)で保存されてよい。
パーツズマブは、20mm L−ヒスチジン(pH6.0)、120mM スクロースおよび0.02%ポリソルベート20において調製される30mg/mlのパーツズマブを含有する使い捨ての製剤として提供される。各20ccのバイアルは、およそ420mgのパーツズマブ(14.0mL/バイアル)を含有する。示される体積のパーツズマブ溶液をバイアルから取り出し、注射用の0.9%塩化ナトリウム溶液の250ccのIVバッグに加える。バッグをゆっくりと逆さにして溶液を混合し、投与前に粒子及び変色について視覚的に調べる。0.9%塩化ナトリウムを含有するポリエチレン又は非PVCのポリオレフィンバッグ中で希釈される注入用パーツズマブの溶液は、短期間の間、2℃〜8℃(36°F〜46°F)で保存されてよい。
T−DM1およびパーツズマブの安全性および耐容性は、以下の一次安全性結果測定を使用して評価される:(1) 有害事象の発症、性質および重症度;(2) T−DM1および/またはパーツズマブの用量変更、用量遅延又は中止が生じるような、試験薬物投与中及び該投与後の有害現象又は物理的な所見および臨床検査室結果の変化;及び、(3) ECHO又はMUGAスキャンを含む心機能の変化(すなわち左室駆出分画率[LVEF]、分節性壁異常)。
以下のT−DM1およびパーツズマブの薬物動態学的パラメーターは、適切なときに、データが得るように、いずれかの非区画および/または集団方法を使用する試験治療を受けるすべての患者において決定する:(1) T−DM1(コンジュゲート)、総トラスツズマブ(DM1フリー及びDM1コンジュゲート)の血清濃度;(2) DM1フリーの血漿濃度;(3) 総曝露(濃度−時間曲線下の領域[AUC]);(4) 最大血清中濃度(Cmax);(5) 最小濃度(Cmin);(6) クリアランス;(7) 分布の体積;(8) 最終的な半減期;(9) T−DM1に対する抗治療的抗体。
変更RECIST, v1.0を用いた客観的な応答速度を有効性結果測定として評価する。この研究の二次有効性結果測定は以下の通りである:(1) PFS、試験治療開始から任意の原因による試験中(試験治療の最終投薬から30日以内)の疾患の進行又は死亡の最初の発生までの時間として定義され、これは調査者によって変更RECIST, v1.0を使用して腫瘍評価の概要が決定される;そして、(2) 応答の持続時間、任意の原因による試験中(試験治療の最終投薬から30日以内)の、調査者によって変更RECIST(v1.0)を使用して腫瘍評価の概要が決定される疾患進行の時間まで、又は死亡までの、文書化された客観的応答の最初の発生として定義される。
T−DM1は、2.4、3.0又は3.6mg/kgのIV用量で、3週間ごとを超えない頻度で投与される。いずれの患者も、2.4mg/kg程度の低いT−DM1用量に段階的に漸減してよい。3.0mg/kgで治療を始める患者のコホートにおいて生じる毒性に応じて、そして、3.0mg/kgのT−DM1が許容できることが確認される場合、患者は、その後のサイクルにおいて3週間ごとに3.6mg/kgのIVの用量に漸増されてよい。パーツズマブは、1サイクルの1日目に840mgIVの負荷用量で、その後のサイクルでは3週間ごとに420mgのIVで投与される。
この試験の一次有効性エンドポイントは調査者評価の客観的な応答であり、4週間隔以上の2つの連続的な事象において決定される完全もしくは部分的な応答として定められる。推定する客観的応答速度とともに対応する95%信頼区間も算出する。客観的な応答のために、妥当に基準値を超えない腫瘍評価を有する患者を不応答者として計数する。応答の持続時間およびPFSのために、経過観察を行わない患者のデータを、患者が進行していないことがわかっていた最後の日に打ち切って処理する。治療後腫瘍評価又は死のない患者のデータは、治療開始+1日の日に打ち切る。
従来のトラスツズマブベースの治療により進行したHER2陽性転移性の乳癌を有する患者への静脈内投与したT−DM1と経口投与したGDC−0941の併用の第Ib相、非盲検試験を設定し、併用の安全性、耐容性、薬物動態及び活性を特徴付けた。この試験の一次目的は以下の通りである:T−DM1を投与したときのGDC−0941の安全性および耐容性を評価すること;T−DM1を投与したときのGDC−0941のMTDを推定すること;T−DM1と併用して投与されるGDC−0941の推奨される第II相用量を同定すること;そして、T−DM1と併用して投与されるときのGDC−0941の観察される抗腫瘍活性を特徴付けること。薬物動態学的目的は以下の通りである:T−DM1の有無の下でのGDC−0941の薬物動態学の特徴を表すこと;そして、GDC−0941の相対的有無の下でのT−DM1の薬物動態学の特徴を表すこと。
GDC-0941はPO投与を目的とする乾燥粉末である。調製された薬剤品は、サイズ0の殻に封入され、色によって区別される2つの強度(15および50mg)の硬質ゼラチンカプセルで提供される。カプセル製剤に含まれる賦形剤は、微結晶性セルロースNF/EP、ラウリル硫酸ナトリウムNF/DP(50mgの強度のみ)、クエン酸無水のUSP/EP、クロスカルメロースナトリウムNF/EP、コロイド性二酸化ケイ素NF/EPおよびステアリン酸マグネシウム(ウシのものでない)NF/EPである。GDC-0941カプセルは、36 Fから46 F(2℃から8℃)の間の冷蔵温度で保存される。患者は、36 Fから46 F(2℃から8℃)の間の冷蔵温度で試験薬剤を保存するように指示される。
安全性、薬物動態、薬力学および有効性の結果測定は、実施例4にあるように統計的方法を含む方法によって決定され、評価される。
試験治療は3週サイクルで投与される。試験治療から臨床的利益を得る患者は、開発状況、薬剤有効性および他の因子に応じて、別の試験で生じうる複数のサイクルの治療の可能性を有する。
試験の用量漸増期では、参加している患者は、空腹時にサイクル1の第1日目にGDC−0941の一回量を摂取し、GDC−0941 PK投薬前及び投薬後の試料を採取し、そして、患者内の多様性を観察する。GDC−0941の開始用量は60mgのqdであり、これは第I相試験において用量制限毒性がなく、単一の薬剤として安全であることが決定されている用量である。サイクル1の1日目に、完全用量のT−DM1は、負荷用量なしで3.6mg/kgの90分にわたるIVにより投与される。この後にGDC−0941の投薬を行う。患者は、初めのT−DM1注入後の90分間モニターされる。次いで、GDC-0941は1日1回、合計14用量の後、第1サイクルのために1週間空ける。
その後の患者におけるGDC−0941の用量漸増は、進行又は不耐容が生じるまで続ける。続く試験治療サイクルは3週間の長さであり、各サイクルの1日目の最初に3.6mg/kgのT−DM1の30分のIV投与と、T−DM1注入の後に投与されるGDC−0941によるものであり、合計2週間続け、1週間休む。投薬は、進行又は不耐容が生じるまで続ける。T−DM1は30〜90分(±10)のIV注入として投与され、これは親の試験においてどれほどのT−DM1が許容されたかに依存する。90分の注入が十分に許容される場合、続く注入は30(±10)分にわたって供給されてよい。
Claims (12)
- ErbB2を発現している癌の治療のための医薬であって、治療上有効量のトラスツズマブ−MCC−DM1と治療上有効量のドセタキセルとを含み、トラスツズマブ−MCC−DM1とドセタキセルとが合剤としてかあるいは交互に哺乳動物に投与されるものである、医薬。
- 治療上有効量のトラスツズマブ−MCC−DM1と治療上有効量のドセタキセルが合剤として投与される、請求項1に記載の医薬。
- 治療上有効量のトラスツズマブ−MCC−DM1と治療上有効量のドセタキセルが交互に投与される、請求項1に記載の医薬。
- 哺乳動物にドセタキセルが投与され、続いて、トラスツズマブ−MCC−DM1が投与される、請求項3に記載の医薬。
- 医薬が、ErbB2を発現している癌を有するヒトにおよそ3週間隔で投与される、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬。
- トラスツズマブ−MCC−DM1が、ErbB2を発現している癌を有するヒトにおよそ1週から3週の間隔で投与される、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬。
- トラスツズマブ−MCC−DM1が、2.4、3.0又は3.6mg/kgの用量で、3週間ごとを超えない頻度で静脈内投与される、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬。
- 哺乳動物がHER2陽性患者である、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬。
- HER2陽性患者がトラスツズマブ又はラパチニブ療法を受けていた、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬。
- トラスツズマブ−MCC−DM1と、ドセタキセルと、一又は複数の薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤とを含有する薬学的組成物を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬。
- 二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶性セルロース、金属ステアリン酸塩類、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、炭酸マグネシウム、アスベストを含まないタルク、ステアロワットC、澱粉、澱粉1500、マグネシウムラウリル硫酸塩、酸化マグネシウムおよびこれらの組合せから選択される薬学的に許容可能な流動促進剤を含む、請求項10に記載の医薬。
- ErbB2を発現している乳癌の治療のための医薬の製造における治療剤の組合せの使用であって、該治療剤の組合せが合剤としてかあるいは交互に哺乳動物に投与されるものであり、治療上有効量のトラスツズマブ−MCC−DM1と治療上有効量のドセタキセルとを含む、使用。
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